BR112020019783A2 - Uso inovador de 2h-cromenos substituídos e seus derivados - Google Patents
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Abstract
uso inovador de 2h-cromenos substituídos e seus derivados. a presente invenção é direcionada ao uso de 2h-cromenos e seus derivados da fórmula (i) e/ou da fórmula (ii) r6-r5-r7o-r4-r3-r1-r2-o (i) r6-r5-r7o-r4-r1-r2-o (ii) em que r1 e r2 são, independentemente um do outro, h ou c1-11-alquila ou (ch2)n-oh em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou r1 e r2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que r3, r4, r5, e r6 são, independentemente um do outro, h ou c1-6-alquila ou c1-6-alcóxi, e r7 é h ou c1-6-alquila, como antioxidantes, especialmente em rações como ração para animais de estimação e ingredientes de ração como farelo de peixe, farelo de inseto e farelo de aves, bem como óleo contendo pufa, como óleo marinho, óleo microbiano, óleo fúngico, óleo de algas e óleo vegetal contendo pufa. a presente invenção é adicionalmente direcionada para os ingredientes de ração e ração para insetos, animais terrestres e aquáticos compreendendo tais 2h-cromenos e seus derivados da fórmula (i) e/ou da fórmula (ii).
Description
“USO INOVADOR DE 2H-CROMENOS SUBSTITUÍDOS E SEUS DERIVADOS”
[0001] A presente invenção é direcionada ao uso de um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) como antioxidante, em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1- 11-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que R3, R4, R5, e R6 são, independentemente um do outro, H ou C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi, e R7 é H ou C1-6-alquila.
[0002] Os compostos da presente invenção são eficazes como antioxidantes, de preferência, em ração ou ingredientes de ração. Os compostos da presente invenção são especialmente eficazes como antioxidantes em rações que compreendem proteínas e/ou derivado (ou derivados) de ácido graxo insaturado e em ingredientes de ração que compreendem proteínas e/ou derivado (ou derivados) de ácido graxo insaturado. “Derivados” são, por exemplo, os monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, bem como C1-6-alquil ésteres, como os metil e etil ésteres. Antecedentes da invenção
[0003] O farelo de peixe não modificado pode entrar em combustão espontânea com o calor gerado pela oxidação dos ácidos graxos poli-insaturados no farelo de peixe. No passado, os barcos-fábrica afundaram devido a esses incêndios. Regras estritas relativas ao transporte seguro de farelo de peixe foram postas em prática pelas autoridades e pela Organização Marítima Internacional (IMO [International Maritime Organization]). De acordo com a IMO, o farelo de peixe deve ser estabilizado com antioxidantes para evitar a combustão espontânea durante o transporte e armazenamento internacionais.
[0004] Os regulamentos de embarque das Nações Unidas para o Transporte de Mercadorias Perigosas (UN-TDG [United Nations for the Transport of Dangerous Goods]) atualmente permitem apenas etoxiquina e BHT como antioxidantes para estabilizar o farelo de peixe para transporte marítimo. Porém, a autorização da etoxiquina foi suspensa na União Europeia devido a questões de segurança e saúde.
[0005] O BHT deve ser adicionado em quantidades maiores para obter a mesma eficácia que a etoxiquina. Além disso, o BHT está atualmente sob avaliação de segurança pela ECHA e seu novo registro como aditivo para rações está pendente na Europa.
[0006] Portanto, há uma necessidade de substituir etoxiquina e BHT como um antioxidante. Descrição detalhada da invenção
[0007] Essa necessidade é atendida pela presente invenção, que é direcionada ao uso de um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) como antioxidante,
em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1- 11-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que R3, R4, R5, e R6 são, independentemente um do outro, H ou C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi, e R7 é H ou C1-6-alquila; e com as preferências para os substituintes R1 a R7 como determinado abaixo.
[0008] “Alquila” e “alcóxi” no contexto da presente invenção abrangem alquila linear e alquila ramificada e alcóxi linear e alcóxi ramificado, respectivamente.
[0009] Se um dos R1 e R2 é uma alquila com mais que 4 átomos C ou se um dos R1 e R2 é um grupo (CH2)n─OH com mais que 4 átomos C, o outro é, de preferência, H.
[0010] De preferência, R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1-4-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 4, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou C1-4-alquila, e R5 é H ou C1-4-alquila ou C1-4- alcóxi.
[0011] Com mais preferência, R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1-2-alquila ou (CH2)n─OH em que n é 1 ou 2, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou C1-2-alquila, e R5 é H ou C1-2-alquila ou C1-2-
alcóxi.
[0012] Ainda com mais preferência, R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou metila ou (CH2)─OH, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou metila ou etila, e R5 é H ou metila ou metóxi.
[0013] São especialmente preferenciais os compostos a seguir das fórmulas (1) a (7) (consulte também a Fig. 1), pelo qual, os compostos das fórmulas (1) a (5) são preparados e o composto da fórmula (1) é ainda mais preferencial:
pelo qual, “Et” = etila
[0014] Os compostos da presente invenção são eficazes como antioxidantes, de preferência, em ração ou ingredientes de ração.
[0015] Os exemplos não limitativos de ração são ração para animais de estimação, ração para animais aquáticos, ração para animais terrestres, como aves e porcos, e ração para insetos.
[0016] Os exemplos não limitativos de ingredientes de ração são farelo de aves, farelo de peixe, farelo de inseto e óleo contendo PUFA.
[0017] “PUFA(s)” significa ácido (ou ácidos) graxo poli- insaturado, como ácido docosa-hexaenoico (“DHA”) e/ou ácido eicosapentaenoico (“EPA”) e/ou ácido docosapentaenoico (“DPA”) e/ou ácido oleico e/ou ácido estearidônico e/ou ácido linoleico e/ou ácido alfa-linoleico (“ALA”) e/ou ácido gama- linoleico e/ou ácido araquidônico (“ARA”) e/ou os ésteres de todos os mesmos, pelo qual, o termo “ésteres” abrange monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, bem como C1-6-alquil ésteres, como especialmente os metil ésteres e os etil ésteres, pelo qual, os triglicerídeos são frequentemente dominantes.
[0018] DHA, EPA, ALA e ácido estearidônico são ácidos graxos de ômega-3, enquanto ácido linoleico, ácido gama- linoleico e ARA são ácidos graxos de ômega-6.
[0019] O termo “DPA” abrange dois isômeros, o ácido clupanodônico de ácido graxo de ômega-3 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z- ácido docosapentaenoico) e o ácido osbond de ácido graxo de ômega-6 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ácido docosapentaenoico).
[0020] De acordo com a invenção, o ácido graxo poli- insaturado (PUFA) é, de preferência, DHA e/ou EPA e/ou DPA e/ou qualquer éster dos mesmos, com mais preferência, o ácido graxo poli-insaturado (PUFA) é, de preferência, DHA e/ou EPA e/ou qualquer éster dos mesmos.
[0021] Os exemplos de óleos contendo PUFA são - óleo marinho, como de preferência, óleo de peixe, - biomassa microbiana que contém ácidos graxos poli- insaturados e/ou seus ésteres (“óleo microbiano”), de preferência, que contém altas quantidades de ácido docosa-hexaenoico (“DHA”) e/ou ácido eicosapentaenoico (“EPA”) e/ou ácido docosapentaenoico (“DPA”) e/ou seus ésteres, e - óleo que contém altas quantidades de PUFAs e/ou seus ésteres, de preferência, contendo altas quantidades de ácido docosa-hexaenoico (“DHA”) e/ou ácido eicosapentaenoico (“EPA”) e/ou ácido docosapentaenoico (“DPA”) e/ou seus ésteres, extraídos da biomassa microbiana, como fungos (“óleo fúngico”) ou algas (“óleo de algas”), e - óleo vegetal com quantidades relativamente altas de
PUFAs e/ou seus ésteres, (“óleo vegetal contendo PUFA”), como, por exemplo, óleo de semente de canola, óleo de linho/linhaça, óleo de cânhamo, óleo de semente de abóbora, óleo de prímula, óleo de semente de borragem, óleo de semente de groselha negra, óleo de espinheiro-amarelo ou espinho-cerval-marítimo, óleo de semente de chia, óleo de argônio e óleo de noz.
[0022] Desse modo, além disso, a presente invenção é (1) direcionada ao uso de um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) como antioxidante (ou antioxidantes) em rações, como especialmente ração para animais aquáticos, ração para animais terrestres como aves, porcos e animais domésticos e ração para insetos; bem como (2) direcionada ao uso de um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) como antioxidante (ou antioxidantes) em ingredientes de ração, como especialmente farelo de aves, farelo de peixe, farelo de inseto e óleo contendo PUFA, e (3) direcionada à ração, como especialmente ração para animais aquáticos, ração para animais terrestres como aves, porcos e animais domésticos, e ração para insetos, compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II), e (4) direcionada aos ingredientes de ração, como especialmente farelo de aves, farelo de peixe, farelo de inseto e óleo contendo PUFA, compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II).
[0023] Desse modo, a presente invenção é direcionada à ração para animais aquáticos compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) com as preferências como determinado acima.
[0024] A presente invenção também é direcionada à ração para insetos e animais terrestres, por exemplo, porcos, aves e animais domésticos, compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) com as preferências como determinado acima.
[0025] Os animais aquáticos no contexto da presente invenção abrangem crustáceos de criação, como camarão e espécies carnívoras de peixes de criação, como salmões, truta arco-íris, truta marrom (Salmo trutta) e dourada "sparus aurata".
[0026] Desse modo, a ração para animais aquáticos que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) é especialmente fornecida para animais aquáticos como citado acima. I. Ingredientes de ração
[0027] Os ingredientes de ração são amplamente classificados em grãos de cereais, farinhas de proteína, gorduras e óleos, minerais, aditivos de ração e diversas matérias-primas, como raízes e tubérculos. Antioxidantes adicionais
[0028] Os compostos das fórmulas (I) e/ou (II) podem ser usados em combinação com um ou mais outros antioxidantes como descrito abaixo.
[0029] Em uma modalidade da presente invenção, os ingredientes de ração da presente invenção compreendem adicionalmente uma mistura de 2-terc-butil-4-metoxifenol e 3-terc-butil-4-metoxifenol, que é conhecida pelo nome “HAB” (hidroxianisol butilado).
[0030] Em uma modalidade adicional da presente invenção,
os ingredientes de ração da presente invenção compreendem adicionalmente palmitato de ascorbila.
[0031] Em uma outra modalidade da presente invenção, os ingredientes de ração da presente invenção compreendem adicionalmente HAB e palmitato de ascorbila.
[0032] Em vez de palmitato de ascorbila, outros ésteres de ácido ascórbico, como os ésteres de ácido ascórbico com C12-20 alcanóis lineares, de preferência, os ésteres de ácido ascórbico com C14-18 alcanóis lineares, também podem ser usados, de modo que as modalidades adicionais da presente invenção sejam direcionadas aos ingredientes de ração que compreendem adicionalmente ésteres de ácido ascórbico com C12-20 alcanóis lineares, de preferência, ésteres de ácido ascórbico com C14-18 alcanóis lineares, com mais preferência, palmitato de ascorbila, pelo qual, opcionalmente o HAB também pode estar presente.
[0033] Os ingredientes de ração também podem compreender adicionalmente alfa-tocoferol e/ou gama-tocoferol, pelo qual, um éster de ácido ascórbico com um C12-20 alcanol linear com as preferências como determinado acima ou HAB ou ambos podem estar adicionalmente presentes.
[0034] Os próprios ingredientes de ração são descritos em mais detalhes abaixo.
1. Óleos contendo PUFA
[0035] No contexto da presente invenção, o termo “óleo contendo PUFA” abrange - óleo marinho, como especialmente óleo de peixe, - biomassa microbiana que contém ácidos graxos poli- insaturados (“PUFAs”), especialmente ácido docosa- hexaenoico (“DHA”) e/ou ácido eicosapentaenoico (“EPA”)
e/ou ácido docosapentaenoico (“DPA”) e/ou seus ésteres (“óleo microbiano”); - óleo que contém altas quantidades de PUFAs, especialmente contendo altas quantidades de DHA e/ou EPA e/ou DPA e/ou seus ésteres extraídos da biomassa microbiana como, por exemplo, fungos (“óleo fúngico”) ou algas (“óleo de algas”); - Óleo vegetal com quantidades altas de PUFAs e/ou seus ésteres, (“óleo vegetal contendo PUFA”), como, por exemplo, óleo de semente de canola, óleo de linho/linhaça, óleo de cânhamo, óleo de semente de abóbora, óleo de prímula, óleo de semente de borragem, óleo de semente de groselha negra, óleo de espinheiro- amarelo ou espinho-cerval-marítimo, óleo de semente de chia, óleo de argônio e óleo de noz.
[0036] O termo “DHA” não abrange apenas o ácido, mas também dos derivados do mesmo, como monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, bem como C1-6-alquil ésteres, como os metil e etil ésteres. O mesmo se aplica a “EPA” e “DPA” e todos os outros PUFAs.
[0037] Óleo de peixe e óleo de algas são ingredientes comuns de ração. Em vez de óleo de peixe e óleo de algas, também os outros óleos contendo PUFA nomeados acima podem ser usados como ingredientes de ração, isto é: - biomassa microbiana que contém PUFAs (“óleo microbiano”) - óleo que contém altas quantidades de PUFAs extraído da biomassa microbiana, como especialmente óleo fúngico, e - óleo vegetal com altas quantidades de PUFAs.
[0038] Os ingredientes de ração mencionados acima podem não ser apenas usados como uma alternativa do óleo de peixe e óleo de algas, mas também em adição.
[0039] Os exemplos de óleos contendo PUFA que são usados como ingredientes de ração são determinados abaixo em mais detalhes. Óleo marinho
[0040] Exemplos de óleos marinhos adequados incluem, sem limitação, óleo de peixe do Atlântico, óleo de peixe do Pacífico ou óleo de peixe do Mediterrâneo, ou qualquer mistura ou combinação destes.
[0041] Em exemplos mais específicos, um óleo de peixe adequado pode ser, sem limitação, óleo de pollock, óleo de bonito, óleo de sardinha europeia, óleo de tilápia, óleo de atum, óleo de badejo, óleo de linguado, óleo de peixe-espada, óleo de barracuda, óleo de bacalhau, óleo de savelha, óleo de sardinha, óleo de anchova, óleo de capelin, óleo de arenque, óleo de cavala, óleo de salmonídeo, óleo de atum e óleo de tubarão, incluindo qualquer mistura ou combinação destes.
[0042] Outros óleos marinhos adequados para uso aqui incluem, sem limitação, óleo de lula, óleo de peixe choco, óleo de polvo, óleo de krill, óleo de foca, óleo de baleia e semelhantes, incluindo qualquer mistura ou combinação destes.
[0043] Para estabilizar o óleo marinho, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 500 ppm, de preferência, que varia de 30 a 300 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 250 ppm, com base na quantidade do óleo marinho, é usualmente suficiente. O mesmo se aplica a outros óleos contendo PUFA como óleo microbiano, óleo de algas, óleo fúngico e óleo vegetal contendo PUFA.
[0044] Um exemplo comercialmente disponível de óleo marinho é o óleo de peixe “MEG-3” (Óleo de peixe Bleached 30S TG) de DSM Nutritional Products, LLC (EUA) cuja especificação e composição são mostradas nas Tabelas I e II abaixo: Tabela I
ANÁLISES ESPECIFICAÇÕES Cor Escala de Cor Gardner Máx. 6 Ácido Graxo Livre (como % Máx. 0,4 % de Oleico) Valor de p-Anisidina Máx. 12 (no momento da liberação) Valor de Peróxido Máx. 3 miliequivalentes/kg (no momento da liberação) % de Umidade Máx. 0,05 % Teste a Frio Permanece limpo a 0 °C por 3 horas Colesterol Relatório Atual TOTOX ((2 x Valor de Máx. 20 Peróxido) + (Valor de p- Anisidina))
[0045] O valor de peróxido é definido como a quantidade de oxigênio de peróxido por 1 quilograma de óleo. Tradicionalmente isso é expresso em unidades de miliequivalentes ou meq/kg.
[0046] A invernação faz parte do processamento de óleo de peixe e é realizada para remover a gordura sólida no óleo. O “teste a frio” é realizado para verificar se qualquer gordura sólida está presente e precipitada no óleo quando resfriada a 0 °C em um período de tempo específico. Nesse óleo de peixe (Código de Produto: FG30TG), qualquer tal precipitação é verificada por 3 horas a 0 °C. Tabela II Perfil de Ácido Graxo EPA (% de A) Min. 18 EPA mg/g (como TG) Min. 170 DHA (% de A) Min. 12 DHA mg/g (como TG) Min. 110 EPA + DHA (% de A) Min. 30 Ômega 3 Total (% de A) Min. 34 “TG” = triglicerídeo; “% de A” = “% de área” = porcentagem de área por GC com base em 24 análises de pico (significando que os 24 picos mais altos foram analisados) Óleo que contém altas quantidades de PUFAs, especialmente que contém altas quantidades de DHA e/ou EPA e/ou DPA e/ou seus ésteres, extraídos da biomassa microbiana como, por exemplo, fungos (“óleo fúngico”) ou algas (“óleo de algas”) Óleo de algas
[0047] “Óleo de algas” é um óleo que contém altas quantidades de DHA e/ou EPA e/ou DPA e/ou seus ésteres extraídos das algas como biomassa/fonte microbiana.
[0048] Um exemplo de óleo de algas é o “Óleo de algas que contém EPA+DPA” comercialmente disponível junto a DSM Nutritional Products, LLC (EUA) cuja composição é mostrada na Tabela III abaixo: Tabela III Perfil de Ácido Graxo Teor de DHA + EPA, mg/g de 587 mg/g óleo Teor de DHA, mg/g de óleo 401 mg/g Teor de EPA, mg/g de óleo 186 mg/g TOTOX ((2 x Valor de 5 Peróxido) + (Valor de p- Anisidina)) Ácido Graxo Livre 0,6 % Umidade < 0,05 %
[0049] Um exemplo adicional de um óleo bruto que contém altas quantidades de DHA e/ou EPA extraídos das fontes microbianas como, por exemplo, algas, é o óleo extraído da Biomassa de Algas Schizochytrium, cuja especificação é determinada na seguinte Tabela IV. Tabela IV Especificação Água (Produto Base) DHA + EPA, mg/g de óleo mínimo 500 mg/g mínimo 250 mg/g (pelo menos Teor de DHA, mg/g de óleo 25 % -> 40 %) mínimo 100 mg/g (pelo menos Teor de EPA, mg/g de óleo 10 % -> 25 %) Razão mínima EPA:DHA 1:4 Razão máxima EPA:DHA 1:1 TOTOX ((2 x Valor de máximo 35 Peróxido) + (Valor de p-
Especificação Água (Produto Base) Anisidina)) Ácido graxo livre máximo 5 % Umidade máximo 0,75 % DPA n-3 (ácido docosapentaenoico de < 6 ômega-3), % Ácido Araquidônico, % < 2 Esteárico, % < 2,5 Palmítico, % < 30 Vida de prateleira 6 meses a 25 °C Gordura Total Registro Gordura Bruta > 92 % Biomassa microbiana que contém ácidos graxos poli- insaturados (“PUFAs”), especialmente ácido docosa-hexaenoico e/ou ácido eicosapentaenoico e/ou ácido docosapentaenoico (“DPA”) e/ou seus ésteres
[0050] A biomassa compreende preferencialmente células que produzem PUFAs heterotroficamente. De acordo com a invenção, as células são, de preferência, selecionadas a partir de algas, fungos, particularmente leveduras, bactérias ou protistas. As células são mais preferencialmente algas microbianas ou fungos.
[0051] As células adequadas de leveduras produtoras de óleo são, em particular, cepas de Yarrowia, Candida, Rhodotorula, Rhodosporidium, Cryptococcus, Trichosporon e Lipomyces.
[0052] O óleo produzido por um microrganismo ou obtido a partir de uma célula microbiana é referido como “óleo microbiano”. O óleo produzido por algas e/ou fungos é referido como um óleo de algas e/ou um óleo fúngico, respectivamente.
[0053] Conforme usado neste documento, um “microrganismo” se refere aos organismos como algas, bactérias, fungos, protistas, leveduras e combinações destes, por exemplo, organismos unicelulares. Um microrganismo inclui, porém sem limitação, algas douradas (por exemplo, microrganismos do reino Stramenopiles); algas verdes; diatomáceas; dinoflagelados (por exemplo, microrganismos da ordem Dinophyceae incluindo membros do gênero Crypthecodinium, por exemplo, Crypthecodinium cohnii ou C. cohnii); microalgas da ordem Thraustochytriales; levedura (Ascomycetes ou Basidiomycetes); e fungos dos gêneros Mucor, Mortierella, incluindo, porém sem limitação, Mortierella alpina e Mortierella sect. schmuckeri, e Pythium, incluindo, porém sem limitação, Pythium insidiosum.
[0054] Em uma modalidade, os microrganismos do reino Stramenopiles podem, em particular, ser selecionados a partir dos seguintes grupos de microrganismos: Hamatores, Proteromonads, Opalines, Developayella, Diplophrys, Labrinthulids, Thraustochytrids, Biosecids, Oomycetes, Hypochytridiomycetes, Commation, Reticulosphaera, Pelagomonas, Pelagococcus, Ollicola, Aureococcus, Parmales, Diatoms, Xanthophytes, Phaeophytes (brown algae), Eustigmatophytes, Raphidophytes, Synurids, Axodines (including Rhizochromulinales, Pedinellales, Dictyochales), Chrysomeridales, Sarcinochrysidales, Hydrurales, Hibberdiales e Chromulinales.
[0055] Em uma modalidade, os microrganismos são do gênero Mortierella, gênero Crypthecodinium, gênero Thraustochytrium, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade adicional, os microrganismos são de Crypthecodinium Cohnii. Em uma modalidade adicional, os microrganismos são de Mortierella alpina. Ainda em uma modalidade adicional, os microrganismos são de Schizochytrium sp. Ainda em uma outra modalidade adicional, os microrganismos são selecionados a partir de Crypthecodinium Cohnii, Mortierella alpina, Schizochytrium sp. e misturas dos mesmos.
[0056] Ainda em uma modalidade adicional, os microrganismos incluem, porém sem limitação, microrganismos que pertencem ao gênero Mortierella, gênero Conidiobolus, gênero Pythium, gênero Phytophthora, gênero Penicillium, gênero Cladosporium, gênero Mucor, gênero Fusarium, gênero Aspergillus, gênero Rhodotorula, gênero Entomophthora, gênero Echinosporangium e gênero Saprolegnia.
[0057] Ainda em uma modalidade adicional, os microrganismos são de microalgas da ordem Thraustochytriales, que incluem, porém sem limitação,, os gêneros Thraustochytrium (as espécies incluem arudimentale, aureum, benthicola, globosum, kinnei, motivum, multirudimentale, pachydermum, proliferum, roseum, striatum); os gêneros Schizochytrium (as espécies incluem aggregatum, limnaceum, mangrovei, minutum, octosporum); os gêneros Ulkenia (as espécies incluem amoeboidea, kerguelensis, minuta, profunda, radiate, sailens, sarkariana, schizochytrops, visurgensis, yorkensis); aos gêneros Aurantiacochytrium; aos gêneros Oblongichytrium; aos gêneros Sicyoidochytium; aos gêneros Parientichytrium; aos gêneros Botryochytrium; e combinações dos mesmos. As espécies descritas em Ulkenia serão consideradas como membros do gênero Schizochytrium. Em outra modalidade, os microrganismos são da ordem Thraustochytriales. Ainda em outra modalidade, os microrganismos são de Thraustochytrium. Ainda em uma modalidade adicional, os microrganismos são de Schizochytrium sp.
[0058] Em algumas modalidades, o óleo pode compreender um óleo marinho. Os exemplos de óleos marinhos adequados são aqueles como determinado acima.
[0059] A biomassa de acordo com a invenção compreende, de preferência, células e, de preferência, consiste essencialmente em tais células, do táxon Labyrinthulomycetes (Labyrinthulea, fungos net slime, mofos-em-rede), em particular, aqueles da família de Thraustochytriaceae. A família Thraustochytriaceae (Thraustochytrids) inclui os gêneros Althomia, Aplanochytrium, Aurantiochytrium, Botryochytrium, Elnia, Japonochytrium, Oblongichytrium, Parietichytrium, Schizochytrium, Sicyoidochytrium, Thraustochytrium e Ulkenia. A biomassa particularmente compreende, de preferência, células dos gêneros Aurantiochytrium, Oblongichytrium, Schizochytrium ou Thraustochytrium, com mais preferência, do gênero Schizochytrium.
[0060] De acordo com a invenção, o ácido graxo poli- insaturado (PUFA) é, de preferência, DHA e/ou EPA e/ou seus ésteres como definido acima.
[0061] As células presentes na biomassa são, de preferência, distinguidas pelo fato de que contêm pelo menos 20 % em peso, de preferência, pelo menos 30 % em peso, em particular pelo menos 35 % em peso, de PUFAs, em cada caso com base na matéria seca celular.
[0062] Em uma modalidade muito preferencial da presente invenção, as células, em particular, emprega-se uma cepa Schizochytrium, que produz uma quantidade significativa de EPA e DHA, simultaneamente, em que DHA é, de preferência, produzido em uma quantidade de pelo menos 20 % em peso, de preferência, em uma quantidade de pelo menos 30 % em peso, em particular em uma quantidade de 30 a 50 % em peso, e EPA é produzido em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso, de preferência, em uma quantidade de pelo menos 10 % em peso, em particular em uma quantidade de 10 a 20 % em peso (em relação à quantidade total de lipídio como contido nas células, respectivamente).
[0063] As espécies preferenciais de microrganismos do gênero Schizochytrium, que produz EPA e DHA simultaneamente em quantidades significativas, como mencionado antes, são depositadas sob nº de Acesso de ATCC PTA-10208, PTA-10209, PTA-10210, ou PTA-10211, PTA-10212, PTA-10213, PTA-10214, PTA-10215.
[0064] As cepas de Schizochytrium que produzem DHA e EPA podem ser obtidas pela mutagênese consecutiva seguida da seleção adequada de cepas mutantes que demostra produção de EPA e DHA superior e uma razão específica entre EPA:DHA. Qualquer agente químico ou não químico (por exemplo, radiação ultravioleta (UV)) com capacidade para incluir alteração genética para a célula de levedura pode ser usado como o mutagênico. Esses agentes podem ser usados em separado ou em combinação entre si, e os agentes químicos podem ser usados puros ou com um solvente.
[0065] Os métodos para produzir a biomassa, em particular, uma biomassa que compreende células contendo lipídios, em particular, PUFAs, particularmente da ordem Thraustochytriales, são descritos em detalhes na técnica anterior (consultar, por exemplo, documentos WO 91/07498, WO 94/08467, WO 97/37032, WO 97/36996, WO 01/54510). Como regra, a produção ocorre por células sendo cultivadas em um fermentador na presença de uma fonte de carbono e de uma fonte de nitrogênio, juntamente a diversas substâncias adicionais, como minerais que permitem o crescimento dos microrganismos e a produção dos PUFAs. Nesse contexto, as densidades de biomassa de mais que 100 gramas por litro e taxas de produção de mais que 0,5 gramas de lipídio por litro por hora podem ser alcançadas. O processo é realizado, de preferência, no que é conhecido como um processo de batelada alimentada, isto é, as fontes de carbono e nitrogênio são alimentadas gradualmente durante a fermentação. Quando a biomassa desejada é obtida, produção de lipídio pode ser induzida por várias medidas, por exemplo, limitando-se a fonte de nitrogênio, a fonte de carbono ou o teor de oxigênio ou combinações das mesmas.
[0066] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, as células são cultivadas até que alcancem uma densidade de biomassa de pelo menos 80 ou 100 g/l, mais preferencialmente pelo menos 120 ou 140 g/l, em particular, pelo menos 160 ou 180 g/l (calculada como teor de matéria seca). Tais processos são, por exemplo, revelados no documento US 7.732.170.
[0067] De preferência, as células são fermentadas em um meio com baixa salinidade, em particular, de modo a evitar corrosão. Isso pode ser alcançado usando-se sais de sódio livre de cloro como a fonte de sódio em vez de cloreto de sódio, como, por exemplo, sulfato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de sódio e hidrogênio ou soda calcinada. De preferência, cloreto é usado na fermentação em quantidades de menos que 3 g/l, em particular, menos que 500 mg/l, especialmente de preferência, menos que 100 mg/l. Óleos vegetais contendo PUFA: Óleos vegetais com quantidades relativamente altas de PUFAs, especialmente com altas quantidades de DHA e/ou EPA como, por exemplo, óleo de semente de canola
[0068] As células vegetais podem, em particular, ser selecionadas a partir de células das famílias Brassicaceae, Elaeagnaceae e Fabaceae. As células da família Brassicaceae podem ser selecionadas a partir do gênero Brassica, em particular, de colza oleaginosa, colza silvestre e mostarda da Índia; As células da família Elaeagnaceae podem ser selecionadas a partir do gênero Elaeagnus, em particular, das espécies Oleae europaea; As células da família Fabaceae podem ser selecionadas a partir do gênero Glycine, em particular, das espécies Glycine max. Exemplos: - Óleo de semente de canola com um teor de DHA de pelo menos 9 % em peso, de pelo menos 12 % em peso, de pelo menos 15 % em peso ou de pelo menos 20 % em peso, com base no peso total do óleo de semente de canola; - Óleo de semente de canola com um teor de EPA de pelo menos 9 % em peso, de pelo menos 12 % em peso, de pelo menos 15 % em peso, ou de pelo menos 20 % em peso, com base no peso total do óleo de semente de canola.
[0069] Os exemplos de óleos vegetais contendo PUFA que contêm altas quantidades de PUFAs diferentes de EPA e/ou DHA e/ou DPA e/ou seus ésteres consistem em óleo de linho/linhaça, óleo de cânhamo, óleo de semente de abóbora, óleo de prímula, óleo de semente de borragem, óleo de semente de groselha negra, óleo de espinheiro-amarelo ou espinho- cerval-marítimo, óleo de semente de chia, óleo de argônio e óleo de noz.
2. Outros ingredientes de ração Carne de aves/Carne de frango
[0070] O farelo de aves é um produto com alto teor de proteína usado como um ingrediente de ração. É feita de partes fornecidas limpas e processadas de carcaças de aves e pode conter ossos, vísceras, ovos não desenvolvidos e algumas penas. A composição e qualidade de farelo de aves podem alterar de um lote para o outro.
[0071] O farelo de frango, como o farelo de aves, é feito de "partes limpas fornecidas trituradas secas da carcaça do de acordo com AAFCO e pode conter os mesmos ingredientes que o farelo de aves. O farelo de frango pode ter sua qualidade variada de lote para lote. O farelo de frango custa menos que a carne de músculo de frango e não tem a digestibilidade da carne de músculo de frango.
[0072] O farelo de aves contém, de preferência, não menos que 50 % em peso de proteína bruta, não menos que 5 % em peso de gordura bruta, não mais que 5 % em peso de fibra bruta, não mais que 40 % em peso de cinzas e não mais que 15 % em peso de água, cada uma com base no peso total do farelo de aves, pelo qual, a quantidade total de todos os ingredientes soma até 100 % em peso.
[0073] Com mais preferência, o farelo de aves contém de 50 a 85 % em peso de proteína bruta, e de 5 a 20 % em peso de gordura bruta, e de 1 a 5 % em peso de fibra bruta, e de 5 a 40 % em peso de cinzas, e de 5 a 15 % em peso de água, cada uma com base no peso total do farelo de aves, pelo qual, a quantidade total de todos os ingredientes soma até 100 % em peso.
[0074] Para estabilizar o farelo de aves, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 1000 ppm, de preferência, que varia de 30 a 700 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 500 ppm, com base na quantidade do farelo de aves, é usualmente suficiente.
[0075] As mesmas quantidades também se aplicam para o farelo de frango. Farinha de peixe
[0076] O farelo de peixe contém, de preferência, não menos que 50 % em peso de proteína bruta, e não mais que 20 % em peso de gordura bruta, e não mais que 10 % em peso de fibras brutas, e não mais que 25 % em peso de cinzas, e não mais que 15 % em peso de água, cada uma com base no peso total do farelo de peixe, pelo qual, a quantidade total de todos os ingredientes soma até 100 % em peso.
[0077] Com mais preferência, o farelo de peixe contém de 50 a 90 % em peso de proteína bruta e de 5 a 20 % em peso de gordura bruta, e de 1 a 10 % em peso de fibras brutas, e de 5 a 25 % em peso de cinzas, e de 5 a 15 % em peso de água, cada uma com base no peso total do farelo de peixe, pelo qual, a quantidade total de todos os ingredientes soma até 100 % em peso.
[0078] Para estabilizar farelo de peixe, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 2000 ppm, de preferência, que varia de 100 a 1500 ppm, com mais preferência, que varia de 300 a 1000 ppm, com base na quantidade do farelo de peixe, é usualmente suficiente.
[0079] O farelo de peixe é um produto comercial feito de peixe que é usado principalmente como um suplemento proteico em rações compostas, especialmente para alimentar peixes de criação, crustáceos, porcos e aves e animais de companhia como gatos e cães.
[0080] Uma porção do farelo de peixe é feita de ossos e vísceras que sobram do processamento de peixes usados para consumo humano, enquanto a maior porcentagem é fabricada a partir de pequenos peixes marinhos capturados na natureza. É um pó ou torta obtida por secagem do peixe ou das aparas de peixe, muitas vezes após o cozimento e depois triturado. Se o peixe usado for um peixe gordo, o mesmo é primeiramente pressionado para extrair a maior parte do óleo de peixe.
[0081] Os usos e a necessidade do farelo de peixe estão aumentando devido à crescente demanda por peixes, devido ao fato de que o peixe tem a melhor taxa de conversão alimentar de todos os animais de criação, pode ser bem produzido em países em desenvolvimento e tem um tamanho pequeno, ou seja, pode ser abatido para o preparo de um farelo, para que não haja necessidade de armazenar o peixe. Além disso, não há restrições religiosas no que diz respeito ao consumo de peixe, o peixe é uma fonte de proteínas de alta qualidade e de fácil digestão.
[0082] O farelo de peixe é feito por cozimento, prensagem,
secagem e trituração de peixe ou resíduos de peixe ao qual nenhuma outra matéria foi adicionada. O mesmo é um produto sólido a partir do qual a maior parte da água é removida e algum ou todo o óleo é removido. Cerca de quatro ou cinco toneladas de peixe são necessários para fabricar uma tonelada de farelo de peixe seco.
[0083] Dentre as várias maneiras de fabricar o farelo de peixe a partir do peixe bruto, a mais simples consiste em deixar o peixe secar no sol. Esse método ainda é usado em algumas partes do mundo em que as plantas de processamento não são disponíveis, porém o produto final é de qualidade insatisfatória em comparação com um feito pelos métodos modernos.
[0084] Atualmente, todo o farelo de peixe industrial é usualmente feito pelo seguinte processo:
[0085] Cozimento: Um fogão comercial é um longo cilindro com camisa de vapor, através do qual os peixes são movidos por uma rosca transportadora. Esse é um estágio crítico no preparo da farinha de peixe, visto que o cozimento incompleto significa que o líquido do peixe não pode ser espremido de forma satisfatória e o cozimento excessivo torna o material muito macio para a prensagem. Nenhuma secagem ocorre no estágio de cozimento.
[0086] Prensagem: Um tubo perfurado com pressão crescente é usado para esse processo. Esse estágio envolve remover algum óleo e alguma água do material e o sólido é conhecido como torta de prensa. O teor de água na prensagem é reduzido de 70 % a cerca de 50 % e o óleo é reduzido para 4 %.
[0087] Secagem: Se o farelo de peixe estiver mal seco, podem surgir bolores ou bactérias. Se secar demais, pode ocorrer queimação e isso reduz o valor nutricional da refeição.
[0088] Os dois tipos principais de secadores são:
[0089] Direto: Ar muito quente a uma temperatura de cerca de 500 °C é passado sobre o material enquanto o mesmo é girado rapidamente em um tambor cilíndrico. Esse é o método mais rápido, mas o dano por calor é muito mais provável se o processo não for controlado cuidadosamente.
[0090] Indireto: É usado um cilindro contendo discos aquecidos a vapor, que também faz o farelo rolar.
[0091] Trituração: Essa última etapa do processamento envolve a quebra de quaisquer protuberâncias ou partículas de osso.
[0092] O farelo de peixe deve ser transportado por longas distâncias em navios ou outros veículos até os diversos locais onde é utilizado.
[0093] O farelo de peixe não modificado pode entrar em combustão espontânea com o calor gerado pela oxidação dos ácidos graxos poli-insaturados no farelo de peixe. Portanto, o mesmo deve ser estabilizado por antioxidantes. Os compostos das fórmulas (I) e/ou (II) da presente invenção são especialmente vantajosos para esse propósito. Farelo de inseto
[0094] O farelo de inseto tem um alto teor de proteína e é, portanto, uma fonte valiosa de proteína.
[0095] Em geral, qualquer inseto pode ser fabricado para comer, mas os insetos de interesse especial no contexto da presente invenção abrangem moscas soldado-negro (espécie Hermetia, comumente chamada de BSF), larva-da-farinha (Tenebrio molitor), larva-da-farinha menor (Alphitobius diaperinus), grilo-doméstico (Acheta domesticus, gafanhotos (Locusta migratoria), cascudinho (Alphitobius diaperinus), baratas e moscas domésticas, pelo qual, moscas soldado-negro (espécies Hermetia, comumente chamada de BSF), larva-da- farinha (Tenebrio molitor) e larva-da-farinha menor (Alphitobius diaperinus) são mais preferenciais.
[0096] Para estabilizar o farelo de insetos, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 1000 ppm, de preferência, que varia de 30 a 700 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 500 ppm, com base na quantidade do farelo de insetos, é usualmente suficiente. II. Alimentação
[0097] Os compostos da fórmula (I) e/ou os compostos da fórmula (II) não são apenas adequados para estabilizar ingredientes de ração, como farelo de aves, farelo de peixe, farelo de inseto e óleo contendo PUFA, mas são antioxidantes eficazes para ração.
[0098] Ração (ou “alimentos para animais”) significa qualquer substância ou produto, incluindo aditivos, se processado, parcialmente processado ou não processado, destinados a serem usados para alimentação oral de animais.
[0099] A ração no contexto da presente invenção é a ração para animais aquáticos e para animais terrestres, bem como ração para insetos.
[0100] Para estabilizar a ração, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 500 ppm, de preferência, que varia de 30 a 300 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 250 ppm, com base na quantidade da ração, é usualmente suficiente. Antioxidantes adicionais
[0101] Os compostos das fórmulas (I) e/ou (II) podem ser usados em combinação com um ou mais outros antioxidantes como descrito abaixo.
[0102] Em uma modalidade da presente invenção, a ração da presente invenção compreende adicionalmente uma mistura de 2-terc-butil-4-metoxifenol e 3-terc-butil-4-metoxifenol, que é conhecida pelo nome “HAB” (hidroxianisol butilado).
[0103] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a ração da presente invenção compreende adicionalmente palmitato de ascorbila.
[0104] Em uma outra modalidade da presente invenção, a ração da presente invenção compreende adicionalmente HAB e palmitato de ascorbila.
[0105] Em vez de palmitato de ascorbila, outros ésteres de ácido ascórbico, como os ésteres de ácido ascórbico com C12-20 alcanóis lineares, de preferência, os ésteres de ácido ascórbico com C14-18 alcanóis lineares, também podem ser usados, de modo que as modalidades adicionais da presente invenção sejam direcionadas à ração que compreende adicionalmente ésteres de ácido ascórbico com C12-20 alcanóis lineares, de preferência, ésteres de ácido ascórbico com C14- 18 alcanóis lineares, com mais preferência, palmitato de ascorbila, pelo qual, opcionalmente o HAB também pode estar presente.
[0106] A ração também pode compreender adicionalmente alfa-tocoferol e/ou gama-tocoferol, pelo qual, um éster de ácido ascórbico com um C12-20 alcanol linear com as preferências como determinado acima ou HAB ou ambos podem estar adicionalmente presentes.
[0107] A própria ração é descrita em mais detalhes abaixo. Ração para aves
[0108] A ração para aves difere de região para região. Nas seguintes Tabelas V e VI, exemplos típicos para dietas na Europa e América Latina são determinados. Essas dietas incluem cereais, como trigo, centeio, maís/milho, minerais como NaCl, óleos vegetais, como óleo de soja, aminoácidos e proteínas. Tabela V: Dieta europeia Ingredientes (%) Período de Período de Partida (dia 0- Cultivo (dia 21) 22-36) Trigo 20,00 22,50 Centeio 12,00 12,00 Farinha de soja 34,00 28,50 Maís 27,00 28,50 Óleo Vegetal 3,10 4,20 NaCl 0,10 0,10 DL Metionina 0,24 0,24 L-Lisina 0,15 0,15 Calcário 0,85 0,85 Fosfato dicálcico 1,50 1,90 Mistura de Vitamina & 1,00 1,00 Mineral Cocidiostato (Avatec) 0,06 0,06 TiO2 - 0,10 Previsão calculada energia metabolizável 12,5 12,90
Ingredientes (%) Período de Período de Partida (dia 0- Cultivo (dia 21) 22-36) aparente, MJ/kg energia metabolizável 2986 3082 aparente, kcal/kg Proteína bruta, % 21,2 19,1 Metionina + Cisteína, % 0,89 0,83 Lisina, % 1,23 1,09 Cálcio, % 0,83 0,91 fósforo total, % 0,68 0,73 fósforo disponível, % 0,35 0,40
Tabela VI: Dieta da América latina Ingredientes (%) Partida Crescimento Milho 53,0 57,1 Farinha de soja 38,5 34,2 Cálcio 0,70 0,70 Fósforo 2,40 2,00 NaHCO3 0,23 0,24 NaCl 0,20 0,20 Metionina 0,30 0,10 Lisina 0,21 0,00 Óleo de soja 3,50 4,50 Pré-mistura 1,00 1,00 Provisão Calculada (%) Proteína bruta 22,4 20,4 energia metabolizável aparente, (MJ/kg) 12,7 13,2 energia metabolizável aparente, (kcal/kg) 3034 3154 Fósforo total 0,86 0,76
Ingredientes (%) Partida Crescimento Cálcio 1,00 0,85 Fósforo disponível 0,44 0,38 d-Lisina 1,25 0,98 d-Metionina + Cisteína 0,91 0,68 d-Treonina 0,77 0,71 Na 0,18 0,18 Cl 0,20 0,19 Ração de animal doméstico
[0109] As rações de animais domésticos são formuladas para satisfazer as especificações nutricionais usando combinações de múltiplos ingredientes para satisfazer a especificação nutricional alvejada.
[0110] O farelo de aves, por exemplo, é um ingrediente que é comumente encontrado em rações para Cão e Gato.
[0111] As especificações nutricionais para uma ração de gato ou cão completa e balanceada irão satisfazer ou exceder as diretrizes fornecidas por AAFCO (Associação Americana Oficial de Controle de Alimentos [American Association of Feed Control Officials]). A composição de ingrediente de ração para animais de estimação pode incluir qualquer ingrediente de ração legal, desse modo, o número de combinações não é infinito, mas próximo. Alguns exemplos de ingrediente usando em rações de cão e gato podem ser encontrados na Tabela VII abaixo: Tabela VII: Classe de Ingrediente/Ingrediente Taxas de uso 1 FARELOS DE ANIMAL 10-35 %
Classe de Ingrediente/Ingrediente Taxas de uso Frango Peru Pato Subproduto de Aves Cordeiro Veado Boi Porco Carne & Osso Peixe 2 FARELOS FRESCOS 3-20 % Frango Peru Pato Cordeiro Veado Boi Porco Peixe 3 PROTEÍNAS VEGETAIS 8-20 % Farinha de Soja Farinha de Glúten de Milho Proteína de Ervilha Proteína de Batata Conc/Isolados de Proteína de Soja 4 GRÃOS 0-70 %
Classe de Ingrediente/Ingrediente Taxas de uso Milho/Maís Trigo Arroz Marrom/Arroz de Fabricantes de Cerveja Farinha de Aveia/Grumos de Aveia Cevada Painço Milo/Sorgo Centeio Ração com Glúten de Milho Farelo de Trigo 5 FONTES DE FIBRA 2-8 % Polpa de beterraba Farelo de Milho Farelo de Trigo Celulose Bagaço de Tomate Fibra de Batata Fibra de Ervilha 6 GORDURAS & ÓLEOS 1 - 15 % Gordura Animal Gordura de Aves Gordura do Frango Sebo Bovino Óleo de Girassol óleo de canola
Classe de Ingrediente/Ingrediente Taxas de uso 7 MICRONUTRIENTES 0,10-1 % Vitaminas Minerais Outros (por exemplo, Fruto- oligossacarídeos (FOS) usados como um pré-biótico) 8 PALATABILIZANTES (SABORES) 0-5 % 9 Outros ingredientes não básicos Produto de Ovo Seco 1-15 % Óleo de peixe 0,5-2 % Farinha de peixe 1-4 % Linhaça 1-4 % Ervilhas Secas 5-30 % Grãos de Bico Secos 5-30 % Lentilhas Secas 5-10 % Batatas Secas 5-20 % Batatas Doces Secas 5-20 % Amido de Tapioca 5-15 % Amido de Batata 5-15 % Amido de Ervilha 5-15 %
[0112] Para estabilizar a ração para animais de estimação, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 500 ppm, de preferência, que varia de 30 a 300 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 250 ppm, com base na quantidade do ração para animais de estimação,
é usualmente suficiente. Ração para peixe
[0113] Um exemplo típico de ração para peixe compreende os seguintes ingredientes, pelo qual, todas as quantidades são determinadas em % em peso, com base no peso total da ração para peixe: - farelo de peixe em uma quantidade que varia de 5 a 15 % em peso, de preferência, farelo de peixe na dita quantidade que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) da presente invenção como antioxidantes; - hidrolisados de peixe em uma quantidade que varia de 0 a 5 % em peso; - proteínas vegetais em uma quantidade que varia de 30 a 45 % em peso; - aglutinantes, principalmente amido, em uma quantidade que varia de 9 a 12 % em peso; - microingredientes, como vitaminas, colina, minerais, mono fosfato de cálcio (“MCP”) e/ou aminoácidos em uma quantidade que varia de 3 a 6 % em peso; - óleo marinho em uma quantidade que varia de 5 a 10 % em peso, de preferência, óleo marinho na dita quantidade que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) da presente invenção como antioxidantes; - óleo vegetal em uma quantidade que varia de 20 a 25 % em peso, de preferência, óleo vegetal na dita quantidade que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) da presente invenção como antioxidantes;
e, pelo qual, a quantidade de todos os ingredientes soma até 100 % em peso.
[0114] Para estabilizar a ração para peixe, uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II) que varia de 10 a 1000 ppm, de preferência, que varia de 30 a 700 ppm, com mais preferência, que varia de 100 a 500 ppm, com base na quantidade da ração para peixe, é usualmente suficiente. Compostos Inovadores
[0115] Os compostos das fórmulas (3) e (5) são inovadores. Portanto, a presente invenção também é direcionada aos mesmos e sua síntese. Composto da fórmula (3) é uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b).
[0116] A síntese de composto da fórmula (3) é mostrada na Fig. 2. Composto da fórmula (3) é uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b), de preferência, na razão molar de 82:18.
[0117] O material de partida para o composto da fórmula (3), 6-hidroxi-2,2,5,7,8-pentametilcroman-4-ona, pode ser preparado de acordo com o documento US 2006/193797, Exemplo
1.
[0118] A presente invenção também é direcionada a um processo para a fabricação de uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b) compreendendo as seguintes etapas:
a) proteção opcional do grupo hidróxi do composto da fórmula (I) para obter o composto da fórmula (II),
e b) adição de Grignard de metila ao composto da fórmula (II) e eliminação de água para obter uma mistura de compostos das fórmulas (IIIa) e (IIIb); ou adição de Grignard de metila ao composto da fórmula (I) e eliminação de água para obter uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b), respectivamente;
e c) desproteção opcional dos compostos das fórmulas (IIIa) e (IIIb) para uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b)
. Etapa b):
[0119] O Grignard de metila pode ser adicionado ao composto da fórmula (II) (preferencial) ou ao composto da fórmula (I) (menos preferencial). No último caso (adição de Grignard de metila ao composto da fórmula (I)), o dobro da quantidade do reagente de Grignard de metila deve ser usado.
[0120] Se o Grignard de metila for adicionado ao composto da fórmula (I), uma mistura de compostos das fórmulas (IIIa) e (IIIb), em que R = H é obtido na etapa b), isto é, uma mistura de compostos da fórmula (3a) e (3b). Nesse case, a etapa c) não é executada. Etapa a):
[0121] O grupo hidróxi do composto da fórmula (I) é um grupo fenólico que pode ser protegido como éter, acetal ou éster, de preferência, como éter ou acetal, de acordo com os métodos do estado da técnica.
[0122] Os exemplos de tais grupos protetores de fenol são metil éteres; benzil éteres; silil éteres, como, por exemplo, trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tri-isopropilsilil e trietilsilil éteres; éteres de tetra-hidropirano (acetais); um acetal formado com metil éter de isopropileno (2-metoxi- 2-propanil acetal) e ésteres de pivaloíla. Etapa c):
[0123] O grupo fenólico protegido (“ou” no composto da fórmula (II)) pode ser desprotegido facilmente, isto é, pelos métodos do estado da técnica, para o grupo fenólico novamente.
[0124] A síntese de composto da fórmula (5) é mostrada na Fig. 3. O material de partida para o composto da fórmula (5), 6-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-ona (composto da fórmula (IV)), pode ser preparado de acordo com C. L. Lucas, B. Lygo, A. J. Blake, W. Lewis, C. J. Moody. Regioselectivity of the Claisen Rearrangement in meta-Allyloxy Aryl Ketones: An Experimental and Computational Study, and Application in the Synthesis of (R)-(−)-Pestalotheol D. Chem. Eur. J. 2011, 17, 1972–1978.
[0125] Uma modalidade adicional da presente invenção é um processo para a fabricação de composto da fórmula (5) que compreende as seguintes etapas: pelo qual, “Et” é etila, i) adição de Grignard de metila ao composto da fórmula
(IV) e eliminação de água para obter o composto da fórmula (1), e ii) eterificação do composto da fórmula (1) para obter o composto da fórmula (5) . Etapa ii)
[0126] A eterificação do composto da fórmula (1) para obter o composto da fórmula (5) é alcançada pela reação com um haleto de etila (de preferência, cloreto ou brometo) ou um carbonato, como carbonato de dietila ou carbonato de dimetila. Modalidades preferenciais da presente invenção
[0127] Os compostos da presente invenção especialmente adequados para estabilizar o farelo de peixe e, desse modo, impedir a combustão do farelo de peixe e preservar seu valor nutricional, são compostos das fórmulas (1), (3), (4), (5), (6) e (7), pelo qual, os compostos das fórmulas (1), (3), (4), (5) e (6) são preferenciais, compostos das fórmulas (1), (3) e (4) são mais preferenciais e o composto da fórmula (1) é o mais preferencial.
[0128] Os compostos especialmente adequados para estabilizar o farelo de aves são compostos das fórmulas (1)
e (2).
[0129] O composto especialmente adequado para estabilizar a ração para animais de estimação é o composto da fórmula (1). Óleo de peixe/óleo de algas
[0130] Os Fatores de Proteção de composto da fórmula (1) em óleo de peixe poderiam ser aprimorados pela adição de palmitato de ascorbila (“AP”) (consulte a Tabela 10 na parte experimental) indicando a possibilidade de combinar AP com todos os compostos das fórmulas (1) a (7) para melhorar a estabilidade oxidativa de matrizes contendo altas quantidades de ácidos graxos insaturados, como óleo de peixe.
[0131] Os polímeros são a combinação de compostos complexos gerados no final da cascata de oxidação de ácidos graxos insaturados e, indicam os níveis de oxidação completa da matriz. A geração de tais polímeros em óleo de peixe contendo esses compostos de antioxidante inovadores das fórmulas (1) a (7) pode ser reduzida consideravelmente quando AP foi adicionado como um composto de atuação sinergética (consulte a Tabela 11 na parte experimental).
[0132] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. Exemplos Exemplos 1-6: Síntese de compostos das fórmulas (1) a (5) e (7)
[0133] Composto da fórmula (6), 6-hidroxicoumarina, é comercialmente disponível, por exemplo, junto a Aldrich, nº de catálogo 642665.
[0134] As seguintes abreviaturas foram usadas: min minuto (ou minutos)
h hora (ou horas) DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DMF dimetilformamida MeOH metanol THF tetra-hidrofurano Exemplo 1: Síntese de composto da fórmula (1) (2,2,4- trimetil-2H-cromen-6-ol) Consulte a Fig. 4: Etapa 1: acetona, pirrolidina, acetonitrila; Etapa 2: 1) MeMgCl, THF, 2) HCl, pTsOH.
[0135] Para a etapa 1, um procedimento por Moody foi seguido (C. L. Lucas, B. Lygo, A. J. Blake, W. Lewis, C. J. Moody. Regioselectivity of the Claisen Rearrangement in meta-Allyloxy Aryl Ketones: An Experimental and Computational Study, and Application in the Synthesis of (R)-(−)-Pestalotheol D. Chem. Eur. J. 2011, 17, 1972–1978).
[0136] Etapa 2: Um frasco de sulfonação com 4 gargalos de 750 ml equipado com agitador mecânico, termômetro, 250 ml de funil adicional, entrada de argônio e condensador de refluxo foi inertizado com argônio e, então, carregado com MeMgCl (solução a 3,0 M em THF, 128 ml, 384 mmol, 2,4 mol equiv.) a 20 °C. Subsequentemente, uma solução de 6-hidroxi-2,2- dimetilcroman-4-ona (33,9 g, 160 mmol) em THF seco (160 ml) foi carregada no funil adicional. A solução foi, então, adicionada por 35 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 20 °C. A reação foi, então, aquecida sob refluxo por 3 h. MeMgCl adicional (solução a 3,0 M em THF, 32 ml, 96 mmol, 0,6 mol equiv.) foi adicionado. A reação foi aquecida sob refluxo por mais 1,75 h, então, resfriada à temperatura ambiente e ditada durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi lentamente extinta pela adição de HCl (4 M em água, 132 ml, 528 mmol, 3,3 mol equiv.) por 30 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 30 °C. O mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,30 g, 1,6 mmol, 1 % em mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (150 ml). Após a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml) e, então, concentradas em vácuo para gerar 32,8 g de produto bruto como óleo escuro. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia em coluna. O produto bruto foi diluído com EtOAc/tolueno/hexanos 15:15:70 (p/p) e, então, carregado em uma coluna de gel de sílica; eluente EtOAc/tolueno/hexanos 15:15:70 (p/p). As frações de produto combinadas foram concentradas e subsequentemente dissolvidas em EtOH (100 ml) e, então, filtradas. A solução foi concentrada até a secura, gerando 2,2,4-trimetil-2H-cromen-6-ol como cristais acastanhados (27 g, 92 % em peso por qRMN, 76 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (s, 6 H), 1,97 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 4,64 (s, 1 H, OH), 5,45 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,58-6,63 (m, 1 H), 6,65-6,72 (m, 2 H) ppm. Exemplo 2: Síntese de composto da fórmula (2) (2,2-dimetil- 2H-cromen-6-ol) Consulte a Fig. 5: Etapa 1: CuCl2, DBU (= 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), CH3CN; Etapa 2: PPh3AuNTf2, DCM
[0137] Etapa 1: Um frasco com 4 gargalos DE 500 ml com agitador magnético, termômetro e suprimento de argônio foi carregado com hidroquinona (22,1 g, 200 mmol, 1,0 mol equiv.) e dissolvido em acetonitrila (200 ml). A solução foi resfriada a 0-4 °C (banho de gelo) e DBU (66,5 g, 440 mmol, 2,2 mol equiv.) e cloreto de cobre (II) (0,080 g, 0,596 mmol, 0,3 % em mol) foram adicionados. Desse modo, 3-cloro-3- metilbut-1-ino (21 g, 200 mmol, 1,0 mol equiv.) foi adicionado em gotas em 20 min. Após agitação a 0-4 °C por 1,5 h, a reação bege-marrom foi extinta pela adição lenta a uma mistura de agitação vigorosa de HCl (100 ml, 25 % em água) e gelo (100 g). O acetato de etila (300 ml) foi adicionado e a fase de água foi extraída com acetato de etila (200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl (100 ml, 1 N em água), NaHCO3 sat. aq. (100 ml) e, por fim, salmoura (100 ml, 10 % de NaCl em água), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo (40 °C/15000-2000 Pa (150-20 mbar)). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna: A amostra foi diluída com pouco eluente e carregada em uma coluna de gel de sílica; gradiente de eluente heptano/EtOAc 90:10 a 80:20 (p/p). As frações puras foram combinadas, concentradas em vácuo (40 °C/20000-1000 Pa (200-10 mbar)) e secas sob alto vácuo a 40 °C, gerando 6,46 g de 4-((2-metilbut-3-in-2- il)oxi)fenol como cristais incolores (22 % de rendimento).
[0138] Etapa 2: Um frasco de 250 ml seco em forno com agitador magnético, termômetro e suprimento de argônio foi carregado com 4-((2-metilbut-3-in-2-il)oxi)fenol (6,4 g, 34,4 mmol, 1,0 mol equiv.), foi dissolvido em atmosfera de argônio em DCM seco (100 ml) e resfriado a 0 °C. Ph3PAuNTf2 (0,046 g, 0,062 mmol, 0,2 % em mol) foi adicionado e o banho de gelo foi removido. Após 100 min, uma outra porção de Ph3PAuNTf2 (0,25 g, 0,337 mmol, 1,0 % em mol) foi adicionada. Após 4 h, a solução escura foi concentrada em vácuo (40 °C/50000-2000 Pa (500-20 mbar)). O resíduo escuro foi purificado por cromatografia em coluna: A amostra foi diluída com pouco eluente e carregada em uma coluna de gel de sílica; gradiente de eluente heptano/EtOAc 95:5 a 70:30 (p/p). As frações puras foram combinadas, concentradas em vácuo (40 °C/20000-1000 Pa (200-10 mbar)) e secas sob alto vácuo a 40 °C, gerando 2,85 g de 2,2-Dimetil-2H-cromen-6-ol como cristais esbranquiçados (45 % de rendimento, mp 89-90 °C). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s, 6 H), 4,66 (s, 1 H, OH), 5,64 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 27,6 (2 C), 75,8 (1 C), 112,8 (1 C), 115,4 (1 C), 116,9 (1 C), 122,1 (2 C), 131,9 (1 C), 146,7 (1 C), 149,4 (1 C) ppm. Exemplo 3: Síntese de composto da fórmula (3) (2,2,4,5,7,8- hexametil-2H-cromen-6-ol) Consulte a Fig. 2: Etapa 1: Bn-Br, K2CO3, DMF; Etapa 2: 1) MeMgCl, THF; 2) HCl aq., pTsOH; Etapa 3: BCl3, DCM.
[0139] O material de partida, 6-hidroxi-2,2,5,7,8- pentametilcroman-4-ona, foi preparado como publicado no documento US 2006/193797, Exemplo 1.
[0140] Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 gargalos equipado com termômetro, condensador de refluxo, entrada de argônio, agitador magnético e banho de óleo foi carregado com 6-hidroxi-2,2,5,7,8-pentametilcroman-4-ona
(14,94 g, 63,8 mmol, 1,0 mol equiv,), K2CO3 (17,63 g, 127,6 mmol, 2,0 mol equiv,) e dissolvido em DMF (65 ml). O aparelho foi, então, inertizado com argônio. Subsequentemente, brometo de benzila (12,0 g, 70,2 mmol, 1,1 mol equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, então, 1 h a 40 °C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extinta lentamente com água (150 ml). EtOAc (150 ml) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x 50 ml), então, filtradas e concentradas em vácuo, gerando o produto bruto como sólido marrom. O produto bruto foi recristalizado pela dissolução em tolueno (19 g) a 55 °C e adição lenta de n- hexano (77 g) a 50-55 °C. Permitiu-se que a solução resfriasse à temperatura ambiente, sob a qual os cristais formados espontaneamente a 20 °C. A mistura foi resfriada a 0 °C por 1 h. Os cristais foram isolados por filtração; a torta de filtro foi lavada com o licor-mãe e, então, com pouco n-hexano frio. Os cristais foram secos em vácuo a 60 °C por 18 h, gerando 6-(benziloxi)-2,2,5,7,8-pentametilcroman- 4-ona como sólido incolor (14,7 g, 45,3 mmol, mp 89-90 °C). Uma segunda cultura de cristais foi obtida pela dissolução de licor-mãe concentrado em tolueno (4,5 g) e adição de n- hexano (19 g): 3,03 g de cristais de 6-(benziloxi)- 2,2,5,7,8-pentametilcroman-4-ona podem ser obtidos (~9,3 mmol, mp 88-89 °C); rendimento combinado: 85 %.
[0141] Etapa 2: Um frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 gargalos equipado com termômetro, condensador de refluxo, entrada de argônio, agitador magnético e banho de óleo foi carregado com 6-(benziloxi)-2,2,5,7,8-pentametilcroman-4-
ona (16,9 g, 52,0 mmol, 1,0 mol equiv.) e dissolvido em THF seco (104 ml). O aparelho foi, então, inertizado com argônio.
Subsequentemente, MeMgCl (3 M em THF, 26 ml, 78 mmol, 1,5 mol equiv.) foi adicionado em gotas em 45 min a 15-20 °C.
A reação foi, então, agitada por 4 h à temperatura ambiente. análise de HPLC indicou ~55 % de área de material de partida e ~35 % de área de produto de adição.
Nenhuma conversão adicional foi observada; provavelmente devido a restrições estéticas em torno da fração de cetona.
A mistura foi resfriada a 0 °C e HCl (4 M em água, 29 ml, 116 mmol, 2,2 mol equiv.) foi adicionado lentamente por 20 min a 0-10 °C.
O ácido p-toluenossulfônico (0,33 g, 1,7 mmol, 3 % em mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 30 min.
Após o resfriamento, água (100 ml) e Et2O (100 ml) foram adicionados.
A fase aquosa foi extraída com Et2O (2x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x 50 ml). As fases orgânicas foram concentradas em vácuo (60 °C/2600 Pa (26 mbar)). O resíduo foi dissolvido de novo em tolueno (25 ml) e EtOH (25 ml) e concentrado em vácuo (60 °C/2300 Pa (23 mbar)), gerando o produto bruto como óleo amarelo que cristalizou na vertical (18,24 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente tolueno/hexano 50:50 (p/p) até a eluição completa de produto, então, tolueno e, por fim, tolueno/EtOAc 95:5 (p/p) para recuperar o material de partida). As frações de produto foram combinadas, filtradas e concentradas em vácuo, gerando 6- (benziloxi)-2,2,4,5,7,8-hexametil-2H-cromeno em uma mistura de 82:18 com seu isômero de olefina como sólido incolor (5,46 g, 16,9 mmol, razão 82:18 de isômeros de olefina por HPLC, 33 % de rendimento).
[0142] As frações contendo material de partida foram combinadas, filtradas e concentradas para gerar 12,8 g de material de partida, que ainda continha algum tolueno, mesmo após secagem prolongada. 1H RMN (isômero principal, 300 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 4,73 (s, 2 H), 5,49 (q, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,31-7,46 (m, 3 H), 7,46-7,55 (m, 2 H) ppm.
[0143] Etapa 3: Um frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 gargalos equipado com termômetro, condensador de refluxo, entrada de argônio, agitador magnético e banho de gelo seco foi carregado com 6-(benziloxi)-2,2,4,5,7,8-hexametil-2H- cromeno (5,90 g, 18,3 mmol, mistura de 82:18 de isômeros de olefina, 1,0 mol equiv.) e dissolvido em diclorometano (100 ml). O aparelho foi, então, inertizado com argônio. Subsequentemente, a solução foi resfriada a –40 °C e BCl3 (1 M em DCM, 39,5 mmol, 2,1 mol equiv.) foi adicionada em gotas por 35 min. A mistura foi agitada por 4 h a –40 °C e, então, aquecida a –20 °C. Salmoura (11 ml) foi adicionada em gotas por 9 min, mantendo a temperatura entre –20 e –10 °C. A 0 °C, água (40 ml) foi adicionada. Uma suspensão formada, que foi filtrada e a torta foi lavada com DCM (50 ml). A fase aquosa do filtrado (2 fases) foi separada e extraída com DCM (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (3x 50 ml) e concentradas em vácuo (60 °C/2000 Pa (20 mbar)), gerando o produto bruto como óleo amarelo. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluição com hexanos/EtOAc 93:7 (p/p). As frações de produto continham razões variáveis de produto e isômero de olefina. As mesmas foram combinadas e concentradas em vácuo, gerando PM-cromenol e seu isômero como óleo amarelo (3,64 g, 86 % de rendimento, mp 66-67 °C). 1H RMN (isômero principal, 300 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 6 H), 2,16 (s, 3 H), 2,17 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 4,30 (s, 1 H), 5,50 (q, J = 1,3 Hz, 1 H) ppm. Exemplo 4: Síntese de composto da fórmula (4) (2,2,5,7,8- pentametil-2H-cromen-6-ol) Consulte a Fig. 6: Etapa 1: 1) NaBH4, MeOH, THF; 2) HCl, pTsOH.
[0144] Um frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 gargalos equipado com termômetro, condensador de refluxo, entrada de argônio, agitador magnético e banho de óleo foi carregado com 6-hidroxi-2,2,5,7,8-pentametilcroman-4-ona (9,36 g, 40,0 mmol, 1,0 mol equiv.) e dissolvido em THF (40 ml). O aparelho foi, então, inertizado com argônio. Subsequentemente, NaBH4 (1,51 g, 1,0 mol equiv.) foi adicionado seguido da adição cautelosa de MeOH (3,25 ml, 2,0 mol equiv.) à temperatura ambiente. Observou-se evolução e exotermicidade de gás. Após 5 h, NaBH4 adicional (0,76 g, 0,5 mol equiv.) e MeOH (1,6 ml, 1.0 mol equiv.) foram adicionados. Após 18 h, NaBH4 adicional (0,76 g, 0,5 mol equiv.) e MeOH (1,6 ml, 1.0 mol equiv.) foram adicionados. 2 h depois, HCl (4 M em água, 40 ml, 160 mmol, 4 mol equiv.) foi adicionado lentamente sob resfriamento leve com um banho de água. O ácido p-toluenossulfônico (0,76 g, 4,0 mmol, 10 % em mol) foi adicionado e aquecido sob refluxo por 1,5 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada em vácuo,
dissolvida de novo em EtOH (100 ml), filtrada e concentrada em vácuo (60 °C/2000 Pa (20 mbar)), gerando o produto bruto como óleo amarelo. O produto bruto foi recristalizado em tolueno (9 g) e diluído com n-hexano (18 g). A solução foi resfriada a 0 °C por 1 h e, então, filtrada. A torta foi lavada com o licor-mãe e subsequentemente com n-hexano (10 ml). Após a secagem (45 °C/2000 Pa (20 mbar), 2 h), o produto foi obtido como sólido incolor (3,3 g, mp 75-77 °C). Uma segunda cultura de cristais foi obtida a partir do licor- mãe concentrado (3,7 g); rendimento combinado: 83 %. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (s, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 4,22 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) ppm. Exemplo 5: Síntese de composto da fórmula (5) (6-etoxi-2,2,4- trimetil-2H-cromeno) Consulte a Fig. 3, 2a etapa.
[0145] Um frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 gargalos equipado com termômetro, condensador de refluxo, entrada de argônio, agitador magnético e banho de óleo foi carregado com 2,2,4-trimetil-2H-cromen-6-ol bruto (13,0 g, 74 % de área de pureza por HPLC, ~50,6 mmol, 1,0 mol equiv.) e dissolvido em DMSO (35 ml) e THF (70 ml) formando uma solução amarela. O aparelho foi inertizado com argônio. Subsequentemente, iodeto de etila (11 ml, 136,8 mmol, 2,7 mol equiv.) e K2CO3 (18,9 g, 136,8 mmol, 2,7 mol equiv.) foram adicionados. A suspensão foi, então, aquecida a 50 °C por 24 h e monitorada por HPLC. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água (100 ml) foi adicionada e diluída com dietil éter (100 ml). A fase aquosa foi extraída com dietila éter (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x 50 ml), concentradas em vácuo (50 °C/7000 Pa (70 mbar)), e secas adicionalmente a 50 °C/400 Pa (4 mbar). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluição com hexanos/iPr2O 96:4 (p/p). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para gerar um óleo amarelo, que foi dissolvido de novo em EtOH (100 ml), filtrado e, então, concentrado em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em EtOH (100 ml) e concentrado em vácuo (60 °C/2000 (20 mbar)), gerando EtO- TM-cromenol como óleo amarelado (11,0 g, 91 % em peso por qRMN, 45,9 mmol, 91 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (m, 6 H), sobreposto por 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,99 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,45 (q, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,65-6,77 (m, 3 H) ppm. Exemplo 6: Síntese de composto da fórmula (7) (2H-cromen-6- ol) Consulte a Fig. 7: Etapa 1: Ph3PAuNTf2, DCM.
[0146] O material de partida, 4-(prop-2-in-1-iloxi)fenol, foi preparado como descrito em J. C. Jaen, L. D. Wise, T. G. Heffner, T. A. Pugsley, L. T. Meltzer. Dopamine autoreceptor agonists as potential antipsychotics. 2. (Aminoalkoxy)-4H- 1-benzopyran-4-ones. J. Med. Chem. 1991, 34, 248–256.
[0147] Um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com agitador magnético e suprimento de argônio foi carregado com 6,5 g de 4-(prop-2-in-1-iloxi)fenol (43,8 mmol, 1,0 mol equiv.) sob argônio, dissolvido em DCM seco (100 ml) e resfriado sob agitação a 0-4 C. Subsequentemente, Ph3PAuNTf2 (0,058 g, 0,079 mmol, 0,18 % em mol) foi adicionado e a reação foi agitada por 40 min a 0-4 C (resfriada com um banho de gelo). Após 2 h, a solução de reação escura foi concentrada em vácuo (40 °C/20000-1000 Pa (200-10 mbar)). O resíduo escuro foi purificado por cromatografia em coluna: A amostra foi diluída com pouco EtOAc e carregada em uma coluna de gel de sílica; gradiente de eluente heptano/EtOAc 90:10 a 75:25 (p/p). As frações de produto puro foram combinadas, concentradas em vácuo (40 °C/20000-1000 Pa (200- 10 mbar)) e secas sob alto vácuo a 40 °C, gerando 4,8 g 2H- cromen-6-ol como um óleo (31,8 mmol, 98,2 % de pureza por qRMN, 73 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,72- 4,79 (m, 2 H), sobreposto por 4,76 (s l, 1H, OH), 5,82 (dt, J = 9,8, 3,6 Hz, 1 H), 6,37 (dt, J = 9,9, 1,6 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,55-6,63 (m, 1 H), 6,63-6,71 (m, 1 H) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 65,4 (1 C), 113,1 (1 C), 115,4 (1 C), 116,3 (1 C), 123,1 (1 C), 123,3 (1 C), 124,4 (1 C), 147,8 (1 C), 149,8 (1 C) ppm. Exemplo 7: Atividades antioxidantes em ração para animais de estimação, farelo de aves e farelo de peixe
[0148] Os compostos das fórmulas (1) a (7) foram testados e seus valores de eficácia de antioxidante (“VE”) em ração para animais de estimação, farelo de aves e/ou farelo de peixe determinados. Determinação do valor de eficácia “VE” de antioxidante
[0149] A estabilidade oxidativa foi avaliada usando um Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca). O ML OXIPRES® é projetado para monitorar a oxidação de produtos heterogêneos. O consumo de oxigênio resulta em uma queda de pressão que é medida por meio de transdutores de pressão. As amostras são aquecidas para acelerar o processo e encurtar o tempo de análise (Mikrolab Aarhus 2012).
[0150] Os pesos de amostra eram 50 g. Os mesmos foram carregados nos vasos de Oxipres e colocados dentro do vaso de pressão de aço inoxidável e vedados. Os vasos de pressão foram purgados com oxigênio puro e preenchidos a uma pressão de oxigênio inicial de 0,5 MPa (5 bar) e mantidos a 70 °C durante a medição (D. Ying, L. Edin, L. Cheng, L. Sanguansri, M. A. Augustin, LWT – Food Science and Technology 2015, 62, 1105-1111: “Enhanced oxidative stability of extruded product containing polyunsaturated oils”.).
[0151] A pressão de oxigênio foi registrada como função do tempo. Após a temperatura e carga de amostra aumentarem, a pressão no dispositivo aumenta em 10 horas. Posteriormente, a mesma está diminuindo. Consequentemente, a pressão de partida é considerada como a pressão após 10 horas. A análise termina após 130 horas a 70 °C. O consumo de oxigênio “O2” da amostra testada é calculado da seguinte forma: Pressão após 130 horas Consumo de O2 (como %) = 1 − [ Pressão após 10 horas ] Tabela 1: Desempenho de Oxipres das três matrizes Matriz 1 Matriz 2 Matriz 3 Ração de Farinha de Farinha de animal aves peixe doméstico Resultados de 25 % 32 % 31 % Oxipres – Consumo de O2 CV (= 19 % 13 % 9 % coeficiente de variação)
[0152] Um fator de proteção chamado de “VE” (Valor de Eficácia) foi desenvolvido para quantificar, com um número relativo, (em relação a BHT) o efeito antioxidante dos candidatos testados. VE foi calculado da seguinte forma: 1 VE candidato de AOX= (consumo de O2) candidatos de AOX / consumo de O2 BHT)
[0153] VE, em relação ao BHT (3,5-di-terc-butil-4- hidroxi-tolueno) (VE = 1), possibilita a comparação dos compostos de antioxidante em uma aplicação de ração definida. Aqui, a ração para animais de estimação, farelo de aves e farelo de peixe foram usados como aplicação de ração com a composição como determinado na seguinte Tabela 2. Tabela 2 Parâmetros analisados Quantidade Ração de Farinha de aves Farinha animal de doméstico peixe Matriz 1 Matriz 2 Matriz 3 Proteína Bruta g/100 g 24 56 68 Gordura total g/100 g 9,8 19,4 12,4 Ácidos graxos saturados g/100 g de 32,8 30,8 20,5 Gordura Ácidos graxos monoinsaturados g/100 g de 38,1 43,5 31,0 Gordura Ácidos graxos poli-insaturados g/100 g de 19,6 17,9 28,3 Gordura Ômega 3 g/100 g de 3,76 0,72 25,9 Gordura Ômega 6 g/100 g de 15,8 17,1 2,36 Gordura Ácidos graxos saturados g/100 g 3,21 5,97 2,55 Ácidos graxos monoinsaturados g/100 g 3,73 8,42 3,85 Ácidos graxos poli-insaturados g/100 g 1,91 3,45 3,50 Ômega 3 g/100 g 0,367 0,139 3,22 Ômega 6 g/100 g 1,55 3,32 0,294 Ômega 3 + 6 g/100 g 1,92 3,46 3,51 Ácidos graxos insaturados g/100 g 7,56 15,33 10,86
Parâmetros analisados Quantidade Ração de Farinha de aves Farinha animal de doméstico peixe Matriz 1 Matriz 2 Matriz 3 Teor de umidade % 8,0 4,8 7,3 atividade de água 0,49 0,42 0,53 pH 7,8 7,6 7,4
[0154] Os compostos das fórmulas (1) a (7) foram misturados, cada um, na matriz 1, 2 ou 3 (ração para animais de estimação, farelo de aves, farelo de peixe) em uma razão equimolar comparada ao BHT. Lotes de 200 g de ração foram produzidos a fim de manusear um mínimo de 30 mg de antioxidante. Em primeiro lugar, uma pré-diluição de 1 % do antioxidante com o material de ração foi feita. Desse modo, essa pré-diluição foi feita para o lote final, misturada, peneirada (1,25 mm de peneira) e misturada usando um misturador turbula®. Posteriormente, 55 g do lote final foram embalados em bolsas de polietileno e armazenados a 4 °C até o momento de ensaio de Oxipres. Amostras sobressalentes foram armazenadas a 4 °C. Os resultados são mostrados nas seguintes Tabelas 3-5. Um valor de eficácia ≥ 0,7 foi considerado como aceitável, um valor de eficácia ≥ o valor de eficácia de alfa-tocoferol considerado como satisfatório, e um valor de eficácia ≥ o valor de eficácia de BHT considerado como muito satisfatório.
[0155] Os resultados na ração para animais de estimação são mostrados na seguinte Tabela 3. Composto da fórmula (1) mostrou um valor de eficácia maior que alfa-tocoferol (VE = 0,77). Tabela 3
Composto da fórmula (1) 2,2,4-trimetil-2H-cromen- 6-ol VE em ração para animais de 0,97 estimação
[0156] Os resultados no farelo de aves são mostrados na seguinte Tabela 4. Os compostos das fórmulas (1) e (2) mostraram um valor de eficácia maior que alfa-tocoferol (VE = 0,74) e um valor de eficácia maior que BHT (VE = 1) em farelo de aves. Tabela 4 Composto da fórmula Composto da fórmula (2) (1) 2,2,4-trimetil-2H- 2,2-dimetil-2H-cromen- cromen-6-ol 6-ol VE em 1,10 1,11 farelo de aves
[0157] Os resultados no farelo de peixe são mostrados na seguinte Tabela 5. Os compostos das fórmulas (1), (3) e (4) mostraram um valor de eficácia maior que alfa-tocoferol (VE
= 0,88). O composto da fórmula (4), ainda mostrou um valor de eficácia maior que BHT (VE = 1) no farelo de peixe.
Apesar de os compostos das fórmulas (5), (6) e (7) mostrarem uma eficácia pior que alfa-tocoferol, seu desempenho ainda foi aceitável.
Tabela 5 Composto da Composto da Composto da Composto da Composto da Composto da fórmula (1) fórmula (3) fórmula (4) fórmula (5) fórmula (6) fórmula (7) 2,2,4- 2,2,5,7,8- 6-etoxi-2,2,4- 6- 2H-cromen-6- trimetil-2H- pentametil-2H- trimetil-2H- hidroxicoumarina ol cromen-6-ol cromen-6-ol cromeno
VE em 0,94 0,89 1,10 0,77 0,75 0,72 farelo de peixe
Exemplo 8: Atividades de antioxidante em óleo de peixe e óleo de algas
[0158] Composto da fórmula (1) foi testado. O óleo bruto, isto é, óleo sem qualquer antioxidante, e óleo que contém “MNT” foi usado como referência. Qualquer composto com atividade de antioxidante melhor que o óleo bruto indica que o mesmo tinha atividade de antioxidante. A comparação com MNT gera uma indicação sobre a quantidade do efeito antioxidante, em relação à atividade de MNT.
[0159] “MNT” são tocoferóis naturais misturados comercialmente disponíveis como, por exemplo, “Tocomix 70 IP” junto a AOM (Buenos Aires, Argentina). Tocomix 70 IP compreende d-alfa-tocoferol, d-beta-tocoferóis, d-gama- tocoferóis e d-delta-tocoferol, pelo qual, a quantidade total de tocoferóis é pelo menos 70,0 % em peso e a quantidade de não alfa-tocoferóis é pelo menos 56,0 % em peso.
[0160] Composto da fórmula (1) foi avaliado principalmente quanto a sua estabilidade oxidativa pelas medições de Índice de Estabilidade de Óleo.
[0161] Dois níveis diferentes de composto da fórmula (1) (0,5 e 2 mg/g) foram usados em 5 g de óleo de peixe natural (Código de Produto: FG30TG) e usados no Instrumento de Estabilidade Oxidativa a 80 ºC com a taxa de fluxo de ar de 40 psi. A solubilidade de diferentes quantidades e tipos de antioxidantes usados em OSI foi verificada antes e após a aplicação. O óleo de algas continha cerca de 1,6 mg/g de tocoferóis naturais misturados (MNT) antes do uso nesses experimentos enquanto o óleo de peixe não contém quaisquer antioxidantes. Composto da fórmula (1) foi usado nos Instrumentos de Estabilidade Oxidativa sob as mesmas condições usadas para avaliações de óleo de peixe. Além disso, o efeito sinérgico de composto da fórmula (1) com o palmitato de ascorbila (AP) foi determinado usando os valores de OSI. Os polímeros gerados no final do experimento foram determinados por LC. Resultados:
[0162] A solubilidade das quantidades de composto da fórmula (1) usado no estudo de estabilidade oxidativa é mostrada na Tabela 6. Tabela 6: Solubilidade de composto da fórmula (1) em óleo de peixe Composto Aparência Quantidade Solubilidade em óleo (mg/g) de peixe Temperatura 80̊°C ambiente composto Pó amarelo 0,5 Solúvel Solúvel da fórmula 2,0 Solúvel Solúvel (1) 2,0 Solúvel Solúvel
[0163] O Índice de Estabilidade de Óleo para o composto da fórmula (1) em níveis de 500 e 2000 ppm, em comparação com as mesmas quantidades de MNT, é mostrado na Tabela 7. Tabela 7: Estabilidade oxidativa de óleo de peixe FG30TG com o composto da fórmula (1) (SD = desvio padrão)
OSI (h) SD Bruto (FG30TG) 4,70 0,1 0,5 mg/g de composto da fórmula (1) 5,95 0,2 2 mg/g de composto da fórmula (1) 6,73 1,0 0,5 mg/g de MNT 6,93 0,2 2 mg/g de MNT 7,925 0,1
[0164] Os Fatores de Proteção de composto da fórmula (1) em óleo de peixe são mostrados na Tabela 8. Tabela 8: Fatores de Proteção de composto da fórmula (1) em óleo de peixe FG30TG Fator de Proteção (%) 0,5 mg/g de composto da fórmula (1) 25,26 2 mg/g de composto da fórmula (1) 41,58 0,5 mg/g de MNT 45,79 2 mg/g de MNT 66,84
[0165] A melhoria da estabilidade oxidativa do composto solúvel em óleo da fórmula (1) quando combinado com AP é mostrada na Tabela 9. Tabela 9: Melhoria do efeito de composto da fórmula (1) em óleo de peixe FG30TG usando AP (SD = desvio padrão) OSI (h) SD Bruto (FG30TG) 4,63 0,0 2 mg/g de composto da fórmula (1) 5,70 0,4 2 mg/g de composto da fórmula (1) + 0,5 mg/g 7,60 0,1 de AP 2 mg/g de MNT 8,03 0,9 2 mg/g de MNT + 0,5 mg/g de AP 15,25 1,5
[0166] Aprimoramentos dos Fatores de Proteção do composto solúvel em óleo da fórmula (1) com AP em óleo de peixe são mostrados na Tabela 10.
[0167] Os Fatores de Proteção de composto da fórmula (1) bem como MNT em óleo de peixe poderiam ser aprimorados pela adição de AP (consulte a Tabela 10) indicando a possibilidade de combinar AP com todos os compostos das fórmulas (1) a (7) para melhorar a estabilidade oxidativa de matrizes contendo altas quantidades de ácidos graxos insaturados como óleo de peixe. Tabela 10: Melhoria dos Fatores de Proteção de composto da fórmula (1) com AP em óleo de peixe FG30TG Fator de Proteção (%) 2 mg/g de composto da fórmula (1) 23,1 2 mg/g de composto da fórmula (1) + 64,1 0,5 mg/g de AP 2 mg/g de MNT 73,3 2 mg/g de MNT + 0,5 mg/g de AP 229,4
[0168] Os polímeros gerados no final do experimento de estabilização de óleo de peixe com o composto da fórmula (1) e AP são mostrados na Tabela 11. Tabela 11: Redução de polímeros em óleo de FG30TG com um composto (AP) sinérgico ao composto da fórmula (1) (SD = desvio padrão) Polímeros SD (%) Bruto (FG30TG) 43,97 3,7 2 mg/g de composto da fórmula (1) 34,67 3,4
Polímeros SD (%) 2 mg/g de composto da fórmula (1) + 32,65 1,0 0,5 mg/g de AP 2 mg/g de MNT 33,87 1,1 2 mg/g de MNT + 0,5 mg/g AP 12,72 2,6
[0169] Os polímeros são a combinação de compostos complexos gerados no final da cascata de oxidação de ácidos graxos insaturados e, indicam os níveis de oxidação completa da matriz. A geração de tais polímeros em óleo de peixe contendo o composto da fórmula (1) pode ser reduzida consideravelmente quando AP foi adicionado como um composto sinérgico (Tabela 11).
[0170] As Tabelas 12, 13 e 14 mostraram VP (valor de peróxido), p-AV (valor de p-anisidina) e DC (ácido dienoico conjugado em %) das amostras de óleo de peixe estabilizado com o composto da fórmula (1). Para o estudo de estabilidade de armazenamento, o composto da fórmula (1) foi usado em óleo de peixe apenas em 2 mg/g de nível. Em comparação com o mesmo nível de MNT, o composto da fórmula (1) mostrou PVs muito maiores que aqueles de MNT (Tabela 12). MNT tinha os valores VP menores. Não houve variação considerável em p-AV e DC (Tabelas 13-14) durante o armazenamento. Tabela 12: Variação de VP com o composto da fórmula (1) em FG30TG Inicial 4 6 8 11 13 17 dias dias dias dias dias dias Bruto 0,9 1,6 2,2 2,7 5,6 7,8 11,9
Inicial 4 6 8 11 13 17 dias dias dias dias dias dias (FG30TG) 2 mg/g de MNT 0,9 1,1 1,2 1,4 1,7 1,5 2,1 2 mg/g de 0,9 2 2,6 3,8 6,8 9,8 12,1 composto da fórmula (1)
Tabela 13: Variação de p-AV com o composto da fórmula (1) em FG30TG Inic 4 6 8 11 13 17 ial dia dia dia dias dias dias s s s Bruto (FG30TG) 9,9 9,8 9,9 10, 10,9 11,2 11,9 5 2 mg/g de MNT 9,9 10, 9,9 10, 10 9,8 10 3 1 2 mg/g de composto 9,9 4,4 7,2 6,8 7,6 8,1 8,5 da fórmula (1)
Tabela 14: Variação de DC com o composto da fórmula (1) em FG30TG Inic 4 6 8 11 13 15 ial dia dia dia dias dias dias s s s Bruto (FG30TG) 0,7 0,7 0,6 0,7 0,7 0,8 0,7 2 mg/g de MNT 0,7 0,7 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 2 mg/g de composto 0,7 0,8 0,8 0,9 0,9 0,8 0,8 da fórmula (1)
[0171] Os Índices de Estabilidade de Óleo de composto da fórmula (1) em óleo bruto de algas são mostrados na Tabela
15. Esse óleo de algas já continha cerca de 1,6 mg/g de MNT. A adição de 2 mg/g extras de MNT ao óleo de algas não melhorou os valores de OSI (Tabela 15). Tabela 15: Estabilidade oxidativa de óleo bruto de algas com o composto da fórmula (1) (SD = desvio padrão) OSI (h) SD Óleo bruto de algas 14,85 0,4 0,5 mg/g de composto da fórmula (1) 16,60 0,6 2 mg/g de composto da fórmula (1) 18,55 1,0 0,5 mg/g de MNT 15,95 0,1 2 mg/g de MNT 16,35 0,2 Resultados
[0172] O composto da fórmula (1) mostra propriedades antioxidantes em óleo de peixe e óleo de algas em níveis diferentes.
Claims (14)
1. Uso caracterizado por ser de um composto da fórmula (I) e/ou um composto da fórmula (II) como antioxidante em ração e/ou ingredientes de ração, em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1- 11-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que R3, R4, R5, e R6 são, independentemente um do outro, H ou C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi, e R7 é H ou C1-6-alquila.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula (I) e/ou no composto da fórmula (II), R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1-4-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 4, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou C1-4-alquila, e R5 é H ou C1-4-alquila ou C1-4-alcóxi, de preferência pelo qual no composto da fórmula (I) e/ou no composto da fórmula (II) R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1-2-alquila ou (CH2)n─OH em que n é 1 ou 2, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou C1-2-alquila, e R5 é H ou C1-2-alquila ou C1-2-alcóxi, com mais preferência, pelo qual no composto da fórmula (I) e/ou no composto da fórmula (II), R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou metila ou (CH2)─OH, R3, R4, R6 e R7 são, independentemente um do outro, H ou metila ou etila, e R5 é H ou metila ou metóxi.
3. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto das fórmulas (I) ou (II) é um dos compostos a seguir das fórmulas (1) a (7): .
4. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, o ingrediente de ração é farelo de aves ou farelo de peixe ou farelo de inseto ou um óleo contendo PUFA em que o óleo contendo PUFA é de preferência óleo marinho ou óleo microbiano ou óleo fúngico ou óleo de algas ou óleo vegetal contendo PUFA, de preferência, em que o óleo contendo PUFA é óleo marinho ou óleo de algas, com mais preferência, em que o óleo contendo PUFA é óleo de algas.
5. Ingrediente de ração caracterizado por compreender pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1- 11-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que R3, R4, R5, e R6 são, independentemente um do outro, H ou C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi, e R7 é H ou C1-6-alquila.
6. Ingrediente de ração, de acordo com a reivindicação 5, sendo o ingrediente de ração caracterizado por ser farelo de aves ou farelo de peixe ou farelo de inseto ou um óleo contendo PUFA em que o óleo contendo PUFA é de preferência óleo marinho ou óleo microbiano ou óleo fúngico ou óleo de algas ou óleo vegetal contendo PUFA, de preferência, em que o óleo contendo PUFA é óleo marinho ou óleo de algas, com mais preferência, em que o óleo contendo
PUFA é óleo de algas.
7. Ingrediente de ração, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 95 a 6, caracterizado pelo fato de que o óleo compreende adicionalmente uma mistura de 2-terc- butil-4-metoxifenol e 3-terc-butil-4-metoxifenol e/ou compreende adicionalmente ésteres de ácido ascórbico com C12-20 alcanóis lineares, de preferência, ésteres de ácido ascórbico com C14-18 alcanóis lineares, com mais preferência, palmitato de ascorbila e/ou compreende adicionalmente alfa-tocoferol e/ou gama- tocoferol.
8. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a ração é ração para animais aquáticos, ração para animais terrestres (de preferência, ração para aves, animais domésticos ou porcos) ou ração para insetos.
9. Ração para animais aquáticos ou animais terrestres ou insetos caracterizada por compreender pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou pelo menos um composto da fórmula (II), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, H ou C1- 11-alquila ou (CH2)n─OH em que n é um número inteiro de 1 a 6 ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo ceto, e em que R3, R4, R5, e R6 são, independentemente um do outro, H ou C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi, e R7 é H ou C1-6-alquila.
10. Ração, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser ração para animais de estimação, ração para aves ou ração para porcos.
11. 2,2,4,5,7,8-hexametil-2H-cromen-6-ol caracterizado por ser da fórmula (3) .
12. Processo para a fabricação de uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b) caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) proteção opcional do grupo hidróxi de composto da fórmula (I) para obter o composto da fórmula (II), e b) adição de Grignard de metila ao composto da fórmula
(II) e eliminação de água para obter uma mistura de compostos das fórmulas (IIIa) e (IIIb); ou adição de Grignard de metila ao composto da fórmula (I) e eliminação de água para obter uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b), respectivamente; e c) desproteção opcional dos compostos de éter das fórmulas (IIIa) e (IIIb) para uma mistura de compostos das fórmulas (3a) e (3b) .
13. 6-etoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno caracterizado por ser da fórmula (5) com Et sendo etila
.
14. Processo para a fabricação de composto da fórmula (5) com Et sendo etila caracterizado por compreender as seguintes etapas: EtO
O (5) i) adição de Grignard de metila ao composto da fórmula (IV) e eliminação de água para obter o composto da fórmula (1), e ii) eterificação do composto da fórmula (1) para obter o composto da fórmula (5) .
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