BR112020017739A2 - Compostos que modulam a função do receptor ampa - Google Patents

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Paul Beswick
Lewis Pennicott
Tristan REUILLON
Irina Chuckowree
Carolina Villalonga-Barber
Roderick Alan Porter
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Abstract

a invenção proporciona compostos da fórmula (i): em que a1, a2, r2, r4, b1, b2, x, x1, n, a e b são como definidos no relatório descritivo, para composições farmacêuticas compreendendo os compostos e os compostos para utilização como medicamentos. os compostos potencializam a função do receptor ampa e espera-se que sejam úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, no tratamento de distúrbios depressivos, distúrbios de humor e disfunção cognitiva associada a distúrbios neuropsiquiátricos, como a esquizofrenia.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “COMPOSTOS QUE MODULAM A FUNÇÃO DO RECEPTOR AMPA”
[0001] Esta invenção se relaciona com compostos da fórmula (I) aqui definidos; com composições farmacêuticas compreendendo os compostos. Mais especificamente, a invenção se relaciona com compostos que são úteis como moduladores do receptor de glutamato AMPA (ácido α-amino-3-hidróxi-5-metil- 4-isoxazol propiônico). A invenção também se relaciona com utilizações dos compostos e métodos de tratamento que empregam os compostos, particularmente no tratamento ou prevenção de doenças ou condições nas quais a potencialização do receptor AMPA é benéfica, por exemplo, no tratamento de doenças neurológicas ou neuropsiquiátricas, particularmente o tratamento de distúrbios depressivos, distúrbios de humor e disfunção cognitiva associada a distúrbios neuropsiquiátricos, como a esquizofrenia. A invenção compreende adicionalmente métodos para a preparação dos compostos e intermediários utilizados na preparação dos compostos.
ANTECEDENTES
[0002] O glutamato é o principal mediador neurotransmissor excitatório no cérebro dos mamíferos e está envolvido na rápida comunicação ponto a ponto (sináptica) entre neurônios. As funções do glutamato são mediadas através de três tipos de canais de íons de ação rápida; os subtipos de cainato, AMPA e N-metil-D-aspartato (NMDA); e pelos receptores metabotrópicos acoplados à proteína G mais modulatórios (mGlu1-8).
[0003] Os receptores AMPA são tetraméricos, compreendendo quatro subunidades (GluA1-GluA4) (Traynelis et al., Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function; Pharmacol. Rev. 2010, 62, 405–496). Os receptores AMPA funcionais podem ser formados de homotetrâmeros ou heterotetrâmeros. Os receptores nativos são quase exclusivamente heteroméricos, o que leva a uma diversidade de composição das subunidades dos receptores no cérebro humano.
[0004] Estudos da estrutura de raios X do canal ligado à membrana mostram que o receptor AMPA compreende (1) um domínio amino terminal (ATD), que está envolvido na montagem de subunidades e é o local de ação de várias moléculas que modulam a função do receptor AMPA; (2) um domínio de ligação ao ligando (LBD) incluindo dois segmentos polipeptídicos S1 e S2, que ligam glutamato; (3) um domínio transmembranar (TMD) contendo um canal iônico formador de poros; e (4) um domínio intracelular no terminal C. Além das várias permutações de subunidades, uma camada adicional de complexidade é criada pela existência de várias variantes de
“splicing” (variantes flip e flop) e sítios para modificação pós-translacionais (Seeburg et al.; “RNA editing of brain glutamate receptor channels: mechanism and physiology.” Brain Res Brain Res Rev. 1998, 26: 217–229). A edição do RNA resulta em um resíduo de arginina (R) carregado positivamente substituindo a glutamina (Q) codificada genomicamente na alça reentrante M2 da subunidade GluA2, restringindo assim o fluxo de Ca2+ através do canal e essencialmente tornando o receptor permeável a apenas Na+ e K+, considerado crucial para a função sináptica e plasticidade do adulto (Sommer et al.; “RNA editing in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gated channels”; Cell 1991, 105: 11–19; e Seeburg et al.; "Genetic manipulation of key determinants of ion flow in glutamate receptor channels in the mouse." Brain Res. 2001, 907, 233–243). Estudos estruturais extensos foram realizados em construtos de LBD (Sobolevsky et al., Nature, 2009, 462, 745-756).
[0005] Os receptores AMPA são os receptores ionotrópicos de glutamato mais altamente expressos no cérebro e são responsáveis pela maioria da transmissão sináptica rápida. A despolarização celular mediada pelo receptor AMPA leva ao influxo de cálcio através de receptores NMDA e à indução de plasticidade sináptica (Derkach et al., 2007, Nat. Rev. Neurosci., 8:101-113).
[0006] A plasticidade sináptica é o processo celular subjacente ao aprendizado e à memória. Os receptores AMPA são transportados ativamente para sinapses em resposta à ativação neuronal e uma correlação funcional disto é que eles desempenham um papel crucial na potencialização de longo prazo, a correlação eletrofisiológica da plasticidade sináptica (Malinow et al., Annual Review of Neuroscience, 2002, 25, 103-126).
[0007] Anormalidades nas neurotransmissões glutamatérgicas estão associadas a uma variedade de distúrbios do SNC e as alterações na função dos subtipos de canais de íons glutamato cainato, AMPA e/ou NMDA têm sido exploradas como alvos terapêuticos. Destes subtipos de canais iônicos, os receptores AMPA interagem muito estreitamente com os receptores NMDA e em conjunto estão associados à plasticidade sináptica.
[0008] Os moduladores de AMPA também podem produzir efeitos em medições eletrofisiológicas in vivo, como potencialização a longo prazo, correntes induzidas por AMPA e taxas de disparo neuronal (Hampson et al., Psychopharmacology (Berl). 2009, 202(1-3), 355-69). A observação de que a expressão do receptor AMPA aumenta após o aprendizado de uma tarefa comportamental (Cammarota et al., Neurobiol. Learn. Mem., 1995, 64, 257 - 264) ou após exposição a um único estímulo indutor de medo (Liu et al., Nature neuroscience, 2010, 13(2), 223-31) enfatiza ainda mais a importância dos receptores AMPA em relação à aprendizagem, memória e plasticidade sináptica.
[0009] Tendo em conta o papel fundamental dos receptores AMPA na plasticidade sináptica subjacente à cognição, espera-se que os moduladores de receptores AMPA sejam úteis na potenciação da função cognitiva. Os moduladores do receptor AMPA também podem ser úteis no tratamento de disfunção cognitiva associada a distúrbios médicos (por exemplo, disfunção cognitiva associada a distúrbios psicóticos, distúrbios depressivos ou distúrbios neurodegenerativos). Os moduladores do receptor AMPA podem ser úteis no tratamento de, por exemplo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, depressão ou ansiedade, particularmente no tratamento de disfunção cognitiva associada a estes distúrbios.
[0010] Embora tenha sido demonstrado que a potencialização de receptores AMPA promove a cognição, também se descobriu que a potencialização de AMPA por determinados compostos está ligada a efeitos convulsivos e convulsões indesejáveis (Yamada Exp. Opin. Investig. Drugs, 2000, 9, 765-777). A ativação direta de receptores AMPA usando agonistas do receptor aumenta o risco de superestimulação e a indução de efeitos convulsivos. Isto levou à investigação sobre o desenvolvimento de potenciadores alostéricos do receptor AMPA (ou seja, local de ligação não glutamato) como um meio de aumentar a neuroplasticidade e, assim, tratar vários distúrbios neuropsiquiátricos (Kalivas et al., Neuropsychopharmacology, 2008; 33:2).
[0011] Moduladores alostéricos positivos (PAM) do receptor AMPA (AMPA-PAM) estabilizam o receptor AMPA em sua conformação ativa após a ligação ao glutamato, resultando em aumento das correntes sinápticas, promovendo assim a transmissão e plasticidade sináptica (Mellor. “The AMPA receptor as a therapeutic target: current perspectives and emerging possibilities.” Future Med. Chem. 2010, 2, 877–891; e O'Neill et al., "AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers". Idrugs, 2007, 10, 185–192). Os moduladores alostéricos positivos (PAM) são fármacos dependentes do uso e, como tal, agem apenas quando o glutamato endógeno é liberado. A potencialização de PAM dos receptores AMPA pode, portanto, reduzir o risco de efeitos secundários indesejáveis associados à potencialização de AMPA, como convulsões.
[0012] A potencialização do receptor AMPA utilizando PAM mostrou efeitos benéficos, incluindo aumento da afinidade do ligando para o receptor (Arai et al., Neuroreport. 1996, 7, 221, 1-5.); dessensibilização reduzida do receptor e desativação reduzida do receptor (Arai et al., 2000, 58, 802-813); e facilitar a indução de LTP in vivo (Staubli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91(1), 1158- 1162). A eficácia de vários PAM de receptores AMPA em modelos pré-clínicos e clínicos de distúrbios psiquiátricos, como a esquizofrenia, é descrita em (Morrow et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2006, 9(5), 571-579).
[0013] Cerca de 1% da população sofre de esquizofrenia em algum momento da sua vida. Sintomas como paranoia e/ou ouvir vozes podem ser razoavelmente bem tratados pelos medicamentos existentes. No entanto, os medicamentos conhecidos têm pouco efeito sobre outros sintomas da doença, incluindo falta de motivação, função social prejudicada e, principalmente, cognição prejudicada. A disfunção cognitiva se manifesta como dificuldades com atenção, memória e resolução de problemas e resulta em pacientes com "nevoeiro cerebral". Estes sintomas em grande parte não tratados permanecem uma enorme barreira para a retomada de uma vida "normal" totalmente funcional para os indivíduos afetados.
[0014] O reconhecimento da necessidade clínica não atendida na esquizofrenia desencadeou a iniciativa de Pesquisa de Medição e Tratamento para Melhorar a Cognição na Esquizofrenia (MATRICS, do inglês “Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia”) patrocinada pelo NIH e pela FDA, que traçou o caminho regulatório para tratamentos para o comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia (CIAS). A maioria das abordagens terapêuticas para o tratamento do comprometimento cognitivo na esquizofrenia concentrou-se no sistema de glutamato com o objetivo de aumentar diretamente ou indiretamente a função do receptor NMDA (Field et al., Trends Mol. Med., 2011, 17, 689-98). As abordagens diretas para aumentar a função do receptor NMDA incluem inibidores do transportador de glicina tipo 1 (GlyT1) (por exemplo, R1678, Roche). As abordagens indiretas incluem moduladores alostéricos positivos (PAM) mGluR2, PAM mGluR5, agonistas de mGluR2/3 (por exemplo, pomaglumetad metionil, LY2140023 Lilly) e inibidores da D- aminoácido oxidase. No entanto, permanece a necessidade de novas terapias que melhorem o desempenho cognitivo em sujeitos com esquizofrenia e outras condições do SNC.
[0015] Estudos clínicos demonstraram que a cetamina fornece alívio rápido dos sintomas da depressão, geralmente em questão de minutos. Esta descoberta gerou um interesse significativo em investigação, porque antidepressivos convencionais, como os ISRS, geralmente levam semanas ou até meses para mostrar efeitos antidepressivos. Estudos iniciais também sugerem que a cetamina pode ter o potencial de fornecer potentes efeitos antidepressivos de ação rápida, mesmo em pacientes tradicionalmente difíceis de tratar com depressão grave resistente ao tratamento (Berman et al.; Antidepressant effects of ketamine in depressed patients; Biol. Psychiatry. 2000, 47(4), 351–354). Mais recentemente, Daly et al., JAMA Psychiatry, 2018, 75(2),139-148) relatam um estudo de fase 2 mostrando que a administração intranasal de escetamina foi eficaz em pacientes com depressão resistente ao tratamento e que o início dos efeitos foi rápido e sustentado. No entanto, a cetamina tem vários efeitos secundários, incluindo propriedades alucinógenas e viciantes, o que tornaria provável o abuso do fármaco. É assim improvável que a cetamina seja amplamente adotada como tratamento para a depressão.
[0016] Recentemente, verificou-se que os efeitos antidepressivos observados com a cetamina são atribuíveis a um metabólito da cetamina, (2R,6R)-hidroxinorcetamina, e que esse metabólito atua como um potenciador do receptor AMPA.
Nos modelos de camundongos, o metabolito fornece efeitos rápidos antidepressivos que persistem por pelo menos três dias (Zanos et al., “NMDA receptor inhibition-independent antidepressant actions of a ketamine metabolite.” Nature, 4 de maio, 2016), Aleksandrova et al.,(J. Psychiatry.
Neurosci., 2017; 42(4), 222-229) também indica que os receptores AMPA desempenham um papel fundamental na mediação dos efeitos antidepressivos da cetamina e sugere que agentes que melhoram a função dos receptores AMPA podem ser benéficos no tratamento de depressão.
[0017] Por conseguinte, os potenciadores do receptor AMPA podem ser úteis no tratamento de, por exemplo, distúrbio depressivo (por exemplo, distúrbio depressivo maior, distúrbio depressivo persistente (distimia) ou distúrbios depressivos induzidos por substâncias/medicamentos), ansiedade ou distúrbios bipolares. Os potenciadores do receptor AMPA podem ser particularmente úteis no tratamento de distúrbios depressivos resistentes ao tratamento, por exemplo, no tratamento da depressão resistente a terapias antidepressivas convencionais, incluindo, mas não limitado a, antidepressivos tricíclicos, MAOI e/ou SSRI.
[0018] S47445 é um AMPA-PAM tricíclico da fórmula: S47445
[0019] Este composto é descrito como um AMPA-PAM seletivo e mostra efeitos pró-cognitivos em modelos de roedores, além de proporcionar efeitos neuroprotetores. Se afirma que o composto está em ensaios clínicos para o tratamento de distúrbio depressivo maior e doença de Alzheimer (Bretin et al.; “Pharmacological characterisation of S 47445, a novel positive allosteric modulator of AMPA receptors”; PLoS ONE. 2017, 12(9), e0184429).
[0020] Goffin et al., descreve determinados 1,1- dióxidos de 3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina substituídos por 7-fenóxi como AMPA-PAM (J. Med. Chem., 2018, 61 (1) 251–264).
[0021] O documento WO2009/147167 divulga determinados derivados de indano que são descritos como potenciadores de receptores AMPA.
[0022] WO2007/107539, WO2008/053031, WO2008/148832, WO2008/148836 e Ward et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 78–94 divulgam determinados derivados de pirazol como potenciadores dos receptores AMPA.
[0023] O documento WO2010/150192 descreve determinados derivados de isopropilsulfonamida como potenciadores de receptores AMPA. Este pedido de patente descreve o composto PF-4958242 como exemplo 4. Foi relatado que PF-4958242 forneceu uma janela terapêutica relativamente estreita entre os efeitos pró-cognitivos e a atividade pró-convulsiva(J.
Med. Chem., 2015, 58(10), 4291-4308).
[0024] WO2009062930; WO2009053448; WO2009038752; WO2007107539; Ward et al., British Journal of Pharmacology, 2010, 160, 181–190, 2010; e Ward et al., British Journal of Pharmacology, 2017, 174, 370–385, descrevem determinados compostos que são considerados potenciadores do receptor AMPA.
[0025] Ainda existe a necessidade de compostos que potenciam os receptores AMPA para, por exemplo, proporcionar um efeito pró-cognitivo. Existe também a necessidade de potenciadores de receptores AMPA que possuam uma ampla janela terapêutica entre os efeitos pró-cognitivos desejáveis e o aparecimento de efeitos secundários indesejáveis, particularmente atividade pró-convulsiva.
[0026] Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos que potenciam os receptores AMPA. Tais compostos podem ser úteis para o tratamento de doenças associadas a distúrbios glutamatérgicos, por exemplo, como aqui descrito, incluindo, mas não se limitando, ao uso dos compostos no tratamento de distúrbio depressivo maior, distúrbios bipolares ou doença de Alzheimer. Os compostos podem ser úteis para melhorar a função cognitiva e/ou plasticidade sináptica e/ou um desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória, particularmente quando associada a distúrbios do sistema nervoso central (SNC). Em particular, os compostos podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas ou neuropsiquiátricas. Mais particularmente, os compostos podem ser úteis para o tratamento de comprometimento cognitivo associado a uma doença neurológica ou neuropsiquiátrica.
BREVE SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[0027] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) A1 é N ou CR1; A2 é N ou CR3; e em que apenas um de A 1 e A2 pode ser N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA1 e -C(O)NRA1RB1; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA2 e -C(O)NRA2RB2;
R3 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3- 4 cicloalquila, -C1-4 alquila-ORA3 e -C(O)NRA3RB3; cada X é independentemente H ou F, desde que pelo menos um X seja F; B1 e B2 são independentemente CH ou N; R4 é halo; X1 é O ou CH2; RA1, RB1, RA2, RB2, RA3 e RB3 são cada um independentemente selecionados de: H e C 1-4 alquila; a é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; a + b é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2; com as seguintes condições: (i) R1, R2 e R3 não são todos H; (ii) quando A1 é N, pelo menos um de R 2 e R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iii)quando A2 é N, pelo menos um de R 1 e R2 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; e (iv) quando A1 é CR1, R1 é -CH2OH e B1 é N, então R2 não é H.
[0028] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(I)
A1 é N ou CR1;
A2 é N ou CR3;
e em que apenas um de A 1 e A2 pode ser N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila-
ORA1 e -C(O)NRA1RB1;
R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila-
ORA2 e -C(O)NRA2RB2;
R3 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-
4 cicloalquila, -C1-4 alquila-OH e -C(O)NRA3RB3;
cada X é independentemente H ou F, desde que pelo menos um X seja F;
B1 e B2 são independentemente CH ou N;
R4 é halo;
X1 é O ou CH2;
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3 e RB3 são cada um independentemente selecionados de: H e C 1-4 alquila; a é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; a + b é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2; com as seguintes condições: (i) R1, R2 e R3 não são todos H; (ii) quando A1 é N, pelo menos um de R 2 e R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iii)quando A2 é N, pelo menos um de R 1 e R2 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iv) quando A1 é CR1, R1 é -CH2OH e B1 é N, então R2 não é H; e (v) quando A1 é CR1, R1 é -CN e B2 é N, então R2 não é H.
[0029] Também é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional pode ser um ou mais agentes utilizados no tratamento de uma condição do SNC, por exemplo, uma condição neurológica ou psiquiátrica, em particular agentes terapêuticos utilizados para o tratamento de condições psicóticas, como esquizofrenia e condições relacionadas. A terapêutica adicional pode ser um ou mais agentes utilizados no tratamento de distúrbios depressivos (por exemplo, distúrbios depressivos maiores. Agentes terapêuticos adicionais que podem ser utilizados em conjunto com os compostos da invenção são apresentados na Descrição Detalhada da invenção abaixo.
[0031] Também é fornecido um composto da invenção para utilização como medicamento.
[0032] Também é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento de distúrbios glutamatérgicos, especialmente distúrbios glutamatérgicos modulados por um receptor AMPA.
[0033] Também é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento de uma condição que é modulada por um receptor AMPA. Adequadamente, o composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição na qual a função do receptor AMPA é limitada.
[0034] Também são fornecidos métodos de tratamento de uma condição que é modulada por um receptor AMPA em um sujeito em necessidade do mesmo, por administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao sujeito.
[0035] Um composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de uma condição na qual a potencialização de um receptor AMPA é benéfica. Por conseguinte, pode ser que o composto da invenção seja para utilização no aumento da plasticidade sináptica em um sujeito. Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento de um desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória em um sujeito.
[0036] Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) associados a uma alteração em uma ou mais funções cognitivas, plasticidade sináptica ou desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória.
Por exemplo, um composto da invenção pode ser para utilização no tratamento de qualquer um dos distúrbios do sistema nervoso central (SNC) divulgados aqui, incluindo distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos, por exemplo, uma condição selecionada de esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, síndrome de Down e outros distúrbios do desenvolvimento neurológico, doenças dos neurônios motores (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica), ataxia, depressão respiratória e distúrbios auditivos (por exemplo,
perda auditiva e zumbido). Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento de distúrbio obsessivo-compulsivo, dependência ou distúrbios de humor (incluindo distúrbios depressivos maiores e distúrbios bipolares). Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo, por exemplo, o tratamento de um distúrbio depressivo que é resistente a terapias antidepressivas convencionais. Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo ou distúrbio do humor (por exemplo, um distúrbio depressivo maior, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio disruptivo da desregulação do humor, anedonia ou ideação suicida (pensamentos suicidas)).
[0037] Também é fornecido um composto da invenção para utilização na alteração da função cognitiva, particularmente para a potencialização da função cognitiva, em um sujeito.
Mais particularmente, é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento de uma deficiência cognitiva.
Ainda mais particularmente, é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento de deficiência cognitiva associada com uma doença ou uma condição. Pode ser que um composto da invenção seja para utilização no tratamento de deficiência cognitiva associada a um distúrbio psiquiátrico ou neurológico, por exemplo, qualquer um dos distúrbios psiquiátricos ou neurológicos aqui descritos.
[0038] Em uma modalidade particular, é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento da disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os resultados do aprendizado de reversão subcrônico induzido por PCP em estudo com ratos Lister Hooded fêmeas descrito nos Exemplos em que um dos compostos exemplificados, UoS26478 foi testado em comparação com a risperidona. A figura mostra a % média dos pressionamentos corretos da alavanca na fase inicial e na fase de reversão do estudo (n = 9-10 por grupo). "veh" se refere a veículo salino, "scPCP" se refere a fenciclidina subcrônica. "+3,0", "+10" e "+30" se refere à dose (mg/kg) de UoS26478 administrado oralmente aos ratos. "Risp" se refere à risperidona e esta foi administrada I.P. na dose de 0,1 mg/kg).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0039] Dada a seguir, estão as definições dos termos utilizados neste pedido. Qualquer termo não definido no presente documento assume o significado normal, como o perito na técnica entenderia o termo.
[0040] A referência aqui a um "composto da invenção" é uma referência a qualquer um dos compostos aqui divulgados, incluindo compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) ou um seu sal, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer um dos Exemplos listados no presente documento.
[0041] O termo Cm-n se refere a um grupo com m a n átomos de carbono.
[0042] O termo "halo" se refere a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, o termo se refere a flúor ou cloro.
[0043] O termo "C1-4 alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila e terc-butila.
[0044] O termo "C1-4 haloalquila" se refere a um grupo C1-4 alquila substituído por pelo menos um átomo de halogênio escolhido independentemente em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia C1-4 alquila. Por exemplo, C1-4 haloalquila pode-se referir a clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, cloroetila (por exemplo, 1-cloroetila ou 2-cloroetila), tricloroetila
(por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila), fluoroetila (por exemplo, 1-fluoroetila ou 2-fluoroetila), trifluoroetila (por exemplo, 1,2,2-trifluoroetila ou 2,2,2- trifluoroetila), cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila. Um grupo C1-4 haloalquila pode ser um grupo C1-4 fluoroalquila, ou seja um grupo C1-4 alquila substituído com pelo menos um átomo de flúor (por exemplo, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila, em particular trifluorometila).
[0045] O termo "-C1-4 alquila-ORAx", onde x = 1, 2 ou 3, se refere a um grupo C1-4 alquila substituído por um grupo -ORAx. Exemplos de grupos -C1-4 alquila-ORAx incluem –CH2OH, –CH2OMe, –CH2OEt, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH(OH)CH3, - CH(OMe)CH3, –CH2CH(OH)CH3 ou –CH2CH(OMe)CH3.
[0046] O termo "C3-4 cicloalquila" inclui um sistema de anel hidrocarboneto saturado contendo 3 ou 4 átomos de carbono (ciclopropila ou ciclobutila).
[0047] O grupo R4 (quando presente) pode estar localizado em qualquer átomo de carbono no anel central da fórmula (I). Por exemplo, quando B1 e/ou B2 são CH, um grupo R4 pode estar presente no carbono representado por B1 e/ou B2.
[0048] Nos compostos da invenção, apenas um de A1 e A2 pode ser N. Assim A 1 pode ser CR1 e A2 pode ser CR3; ou A1 pode ser N e A2 é CR3; ou A1 pode ser CR1 e A2 é N. No entanto, A1 e A2 não são ambos N em conjunto.
[0049] Uma ligação que termina em “ " ou "*" representa que a ligação está conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação terminando dentro de uma estrutura cíclica e não terminando em um átomo da estrutura em anel representa que a ligação pode ser conectada a qualquer um dos átomos na estrutura em anel onde permitido por valência.
[0050] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção na medida em que esses compostos possam formar sais. Estes podem incluir a adição de ácido e sais de base dos compostos. Estes podem ser adição de ácido e sais básicos dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Os sais podem ser formados usando métodos bem conhecidos.
[0051] Os compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo “solvato” é utilizado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo “hidrato” é empregue quando o referido solvente é água.
[0052] Incluídos dentro do escopo da invenção estão complexos como clatratos, complexos de inclusão de fármacos em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J. Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
[0053] A seguir todas as referências a compostos da invenção incluem referências a sais, solvatos e complexos destes e a seus solvatos e complexos ou sais.
[0054] Os compostos da invenção podem existir em uma única forma de cristal ou em uma mistura de formas de cristal ou podem ser amorfos, todas essas formas sendo abrangidas pela presente invenção. Assim, os compostos da invenção destinados a uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou filmes por métodos como precipitação, cristalização, liofilização ou secagem por aspersão ou secagem por evaporação. A secagem por micro- ondas ou radiofrequência pode ser usada para este efeito.
[0055] Determinados compostos da invenção são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange a utilização de todos os isômeros ópticos dos compostos da invenção. Quando um composto tem um estereocentro, ambos os estereoisômeros (R) e (S) são contemplados pela invenção, igualmente misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são contempladas pelo presente pedido. Onde o composto é um único estereoisômero, os compostos ainda podem conter outros enantiômeros como impurezas. Portanto, um único estereoisômero não tem necessariamente um excesso enantiomérico (e.e.) de 100%, mas poderia ter um e.e. ou d.e. de pelo menos 85%. Formas enantiomericamente puras são um aspecto particular da invenção. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais quando necessário, incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
[0056] Os compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% por volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20% e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato produz a mistura enriquecida.
[0057] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (verdadeiro racemato) referido acima, em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
[0058] Embora ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o verdadeiro racemato. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na técnica - ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
[0059] A presente invenção também inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis das fórmulas (I) a (VII) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
[0060] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P e enxofre, tal como 35S.
[0061] Certos compostos isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[0062] A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, ou seja, 2H, pode originar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[0063] A substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor pelo substrato.
[0064] Compostos isotopicamente marcados podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos usando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregue.
[0065] Os compostos da invenção podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da invenção incluem todas essas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas, e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, no entanto, abrangidas pelos compostos da invenção.
[0066] Os pró-fármacos dos compostos da invenção também são contemplados dentro do escopo da invenção. Um pró-fármaco é um composto que atua como precursor de um fármaco que, após administração a um sujeito, sofre conversão por processos metabólicos ou outros processos químicos para produzir um composto da fórmula (I) a (VII) aqui definido.
Por exemplo, um grupo –OH pode ser convertido em um éster ou um carbamato, que após administração a um sujeito passará a ser reconvertido no grupo hidroxila livre. Exemplos de pró- fármacos e seus usos são bem conhecidos (por exemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66,1- 19). Os pró-fármacos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos ou por reação separada do composto purificado com um agente de esterificação adequado.
[0067] Os termos "tratando" ou "tratamento" se referem a qualquer efeito benéfico no tratamento ou melhoria de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; abrandamento da taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica.
O termo "tratamento" e suas conjugações incluem prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença.
[0068] Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para atingir um objetivo declarado (por exemplo,
atingir o efeito para o qual é administrada, tratar uma doença, reduzir a atividade enzimática, aumentar a atividade enzimática ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento,
prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença,
que também pode ser referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma "redução" de um sintoma ou sintomas significa diminuição da gravidade ou frequência do(s) sintoma(s) ou eliminação do(s) sintoma(s). Uma
"quantidade profilaticamente eficaz" de um fármaco é uma quantidade de um fármaco que, quando administrada a um sujeito, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo,
impedindo ou atrasando o início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição ou reduzindo a probabilidade de início (ou recorrência) de uma lesão,
doença, patologia ou condição ou seus sintomas.
O efeito profilático total não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer apenas após a administração de uma série de doses.
Assim, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.
As quantidades exatas dependerão do objetivo do tratamento e serão determináveis por um perito na técnica, utilizando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0069] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser inicialmente estimada de ensaios de cultura de células. As concentrações alvo serão as concentrações do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de alcançar o efeito terapêutico aqui descrito, conforme medido usando os métodos aqui descritos ou conhecidos na técnica.
[0070] Quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais usando métodos conhecidos. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi considerada eficaz em animais. A dosagem em seres humanos pode ser ajustada monitorizando a eficácia do composto e ajustando a dosagem para cima ou para baixo, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a máxima eficácia em seres humanos com base nos métodos descritos acima e em outros métodos está dentro das capacidades do perito na técnica.
[0071] As dosagens podem variar dependendo dos requisitos do paciente e do composto utilizado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos secundários adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da perícia do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens mais pequenas que são menores do que a dose ótima do composto. Subsequentemente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até ser alcançado o efeito ótimo sob circunstâncias.
[0072] As quantidades e intervalos da dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficazes para a indicação clínica particular a ser tratada. Isto irá fornecer um regime terapêutico que é compatível com a gravidade do estado da doença do indivíduo.
[0073] Um regime de tratamento profilático ou terapêutico é adequadamente aquele que não causa toxicidade substancial e ainda é eficaz no tratamento dos sintomas clínicos demonstrados pelo paciente em particular. Esta determinação de um regime de dosagem é geralmente com base em uma avaliação do composto ativo, considerando fatores tais como a potência composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, a presença e gravidade de efeitos secundários adversos, o modo preferido de administração e o perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0074] Em toda a descrição e reivindicações do presente relatório descritivo, as palavras "compreendem" e "contêm" e suas variações significam "incluindo, mas não se limitando a" e não se destinam a (e não) excluem outras frações, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
Ao longo da descrição e das reivindicações do presente relatório descritivo, o singular abrange o plural salvo exigido de outra forma pelo contexto. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deverá ser entendida com contemplando tanto pluralidade como singularidade, salvo exigido de outra forma pelo contexto.
[0075] Os traços, entidades, características, compostos, frações químicas ou grupos descritos em conjunção com um aspecto, modalidade ou exemplo particular da invenção, deverão ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito no presente documento, salvo quando for incompatível com o mesmo. Todas as características reveladas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos acompanhantes) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim revelado, podem ser combinadas em qualquer combinação, salvo combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades anteriores. A invenção se estende a qualquer característica nova, ou qualquer combinação nova, das características divulgadas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos acompanhantes) ou a qualquer etapa nova, ou qualquer combinação nova, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgado.
[0076] A atenção do leitor é dirigida a todas as publicações e documentos que foram depositados ao mesmo tempo em que ou antes do presente relatório descritivo em conexão com o presente pedido e que estão abertos à inspeção pública com este relatório descritivo, e os conteúdos de tais publicações e documentos são incorporados no presente documento por referência.
Compostos
[0077] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (II)
[0078] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (III)
[0079] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(IV)
[0080] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (V), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (V) Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (VI)
[0081] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é da fórmula (VII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(VII)
[0082] Compostos particulares da invenção incluem, por exemplo, compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou (VII), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que, salvo indicação em contrário, cada de R1, R2, R3, R4, A1, A2, B1, B2, X, X1, a, b e n tem qualquer um dos significados aqui definidos antes ou em qualquer um ou mais dos parágrafos (1) a (58) em seguida: (1) O grupo CX é -CHF2 ou -CF3.
(2) O grupo CX é -CF3.
(3) A1 é CR1.
(4) A1 é CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila-ORA1 e -C(O)NRA1RB1.
(5) A1 é CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH, -C1-3 alquila-OMe, -C(O)NH2; -C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2.
(6) A1 é CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH, - C1-3 alquila-OMe, -C(O)NH2; -C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2.
(7) A1 é CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, metila, etila, -CH2F, -CH2OH, -CH2OMe, -C(O)NH2; - C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2.
(8) A1 é CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, metila, -CH2F e -CH2OH (por exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, metila e -CH2F).
(9) A1 é CR1 e R1 é -CN.
(10) A1 é CR1 e R1 é metila ou etila, preferencialmente metila.
(11) A1 é CR1 e R1 é -CH2F.
(12) A1 é CR1 e R1 é -CH2OH.
(13) A1 é CR1 e R1 é H.
(14) A1 é N.
(15) A1 é N e A2 é CR3.
(16) A1 é N, R2 é metila ou etila, e A 2 é CH.
(17) R2 é selecionado do grupo que consiste em: C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA2 e -C(O)NRA2RB2.
(18) R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila e -C1-4 alquila-ORA2.
(19) R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, C 1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila- OMe.
(20) R2 é selecionado do grupo que consiste em: C 1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila- OMe.
(21) R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, C 1-3 alquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila-OMe.
(22) R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, metila, etila, -CH2OH e -CH2OMe.
(23) R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, metila e -CH2OH.
(24) R2 é selecionado do grupo que consiste em: metila e -CH2OH.
(25) R2 é H.
(26) A2 é N.
(27) A2 é N e A1 é CR1.
(28) A2 é N, A1 é CR1, e R1 é como definido em qualquer um de (3) a (13) acima.
(29) A2 é N, A1 é CR1, e R1 é metila ou -CH2F.
(30) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila-ORA3 e -C(O)NRA3RB3.
(31) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila-OH e -C(O)NRA3RB3 (32) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-ORA3 e - C(O)NRA3RB3.
(33) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-OH e - C(O)NRA3RB3 (34) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila e -C1-3 alquila-ORA3.
(35) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila e -C1-3 alquila-OH.
(36) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 fluoroalquila e -C1-3 alquila-OH.
(37) A2 é CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, -CH2F e -CH2OH.
(38) A2 é CR3 e R3 é H.
(39) B2 é CH.
(40) B1 e B2 são ambos N.
(41) B1 é N e B2 é CH.
(42) B1 e B2 são ambos CH.
(43) R4 é F.
(44) n é 0 ou 1.
(45) N é 0 ou 1 e R4 é F.
(46) n é 0.
(47) N é 1 e R4 é F.
(48) X1 é CH2.
(49) X1 é O.
(50) a + b é 1, 2 ou 3.
(51) a + b é 1 ou 2.
(52) O grupo da fórmula: é selecionado do grupo que consiste em: por exemplo, um grupo selecionado de:
(53) O grupo da fórmula:
é selecionado de:
(54) O grupo da fórmula:
é
(55) O grupo da fórmula:
é
(56) O grupo da fórmula:
é selecionado do grupo que consiste em:
, , , , ,
, , , , , ,
, , e .
(57) O grupo da fórmula: é selecionado do grupo que consiste em: , , , , e .
(58) quando A1 é N, R2 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (por exemplo, R2 é metila ou etila).
[0083] Em determinadas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (I) em que: A1 é N ou CR1; A2 é N ou CR3; e em que apenas um de A 1 e A2 pode ser N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, metila, fluorometila e hidroximetila; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, metila e hidroximetila; R3 é selecionado de H, fluorometila e hidroximetila.
cada X é F; B1 é CH ou N; B2 é CH; X1 é O ou CH2; a é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; a + b é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0; com as seguintes condições: (i) R1, R2 e R3 não são todos H; (ii) quando A1 é N, pelo menos um de R2 e R3 é metila; e (iii)quando A2 é N, pelo menos um de R1 e R2 é metila (iv) quando A1 é CR1, R1 é hidroximetila e B1 é N, então R2 não é H.
[0084] De preferência, nesta modalidade, o grupo da fórmula: é selecionado de:
[0085] Em determinadas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (I) em que B1 é N; B2 é CH; e R1 não é H.
[0086] Em determinadas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (I) em que B1 é N; B2 é CH;
[0087] R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -C1-3 alquila-OH, -C1-3 alquila-OMe, -C(O)NH2; -C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2; e
[0088] R2 é selecionado de qualquer um de (17) a (25) acima. De preferência nesta modalidade, n é 0.
[0089] Em determinadas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (I) em que B1 é N; B2 é CH;
[0090] R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila-OMe; e
[0091] R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila-OMe. De preferência nesta modalidade, n é 0.
[0092] Em determinadas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (I) em que B1 é N; B2 é CH;
[0093] R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, metila e -CH2F; e
[0094] R2 é selecionado de H e metila.
[0095] De preferência nesta modalidade, n é 0 ou n é 1 e R4 é F, mais preferencialmente n é 0.
[0096] Em determinadas modalidades nos compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI) e (VII) n é 0.
[0097] Em determinadas modalidades no composto de fórmula (I) B1 e B2 são ambos CH e n é 0.
[0098] Em determinadas modalidades nos compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) n é 0 e B1 é CH.
[0099] Em determinadas modalidades nos compostos das fórmulas (I), (II) e (III), n é 0 e o grupo da fórmula: é selecionado de: e . De preferência, nestas modalidades B1 são B2 são CH.
[00100] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (IV) R1 não é H.
[00101] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (IV) R1 não é H (por exemplo, R 1 é como definido em qualquer de (4) a (12) acima); e A2 é CH ou N (de preferência A 2 é CH).
[00102] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (IV) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-2 fluoroalquila, -C1-2 alquila-ORA1 e -C(O)NRA1RB1; RA1 e RB1 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, metila e etila, de preferência H e metila; e A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00103] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (IV) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-2 fluoroalquila, -C1-2 alquila-OH e -C(O)NH(Me); e
[00104] A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00105] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (IV) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, fluorometila e hidroximetila; e
[00106] A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00107] Nas cinco modalidades acima do composto da fórmula (IV) n é de preferência 0. Mais preferencialmente, n é 0 e B1 é CH.
[00108] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (V) R1 e R2 não são H.
[00109] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (V) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-2 alquila, C1-2 fluoroalquila, -C1-2 alquila-ORA1 e - C(O)NRA1RB1;
R2 é C1-2 alquila; RA1 e RB1 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, metila e etila, de preferência H e metila; e A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00110] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (V) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C1-2 alquila, C1-2 fluoroalquila, -C1-2 alquila-OH e - C(O)NH(Me); R2 é C1-2 alquila; A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00111] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (V) R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, metila, fluorometila e hidroximetila; R2 é C1-2 alquila; A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00112] Nas quatro modalidades acima do composto da fórmula (V) n é de preferência 0. Mais preferencialmente, n é 0 e B1 é CH.
[00113] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (VI) A1 é selecionado de N e CR1 (de preferência CR1); R1 é selecionado do grupo que consiste em: CN, C 1-2 alquila, C1-2 fluoroalquila, -C1-2 alquila-OH e -C(O)NH(Me); e
A2 é CH.
[00114] De preferência, nesta modalidade do composto da fórmula (VI) n é 0. Mais preferencialmente, n é 0 e B1 é CH.
[00115] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (VII) R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-2 alquila; e A2 é CH ou N, de preferência CH.
[00116] De preferência, nestas modalidades do composto da fórmula (VII) n é 0. Mais preferencialmente, A2 é CH, n é 0 e B1 é CH.
[00117] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (VII) R2 é H, A2 é CH, n é 0 e B1 é CH.
[00118] Pode ser que em qualquer uma das modalidades dos compostos das fórmulas (I), (IV), (V), (VI) e (VII) no presente documento a + b seja 1, 2 ou 3, de preferência a + b seja 1 ou 2.
[00119] De preferência, em qualquer uma das modalidades dos compostos das fórmulas (I), (IV), (V), (VI) e (VII) no presente documento, o grupo da fórmula:
é selecionado de:
[00120] Em determinadas modalidades, no composto da fórmula (V), o grupo da fórmula: é selecionado do grupo que consiste em: , , , , e .
[00121] Adequadamente nesta modalidade A2 é CH; e n é 0.
[00122] Adequadamente nesta modalidade, A 2 é CH; n é 0 e B1 é CH.
[00123] Em outra modalidade, é proporcionado um composto da fórmula (I) selecionado de: , , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , , , , , , e .
[00124] Sem pretender estar limitado pela teoria, pensa-se que os compostos da invenção potenciam receptores AMPA agindo como moduladores alostéricos positivos (PAM) do receptor AMPA. Um "modulador alostérico" é um agente que modula indiretamente os efeitos de um agonista ou agonista inverso em um receptor. Os moduladores alostéricos se ligam a um sítio distinto daquele do sítio de ligação do agonista ortostérico. Geralmente moduladores alostéricos induzem uma alteração conformacional dentro da estrutura proteica do receptor. Um "modulador alostérico positivo" (PAM) induz uma amplificação do efeito do agonista ortostérico, quer por aumento da afinidade de ligação ou da eficácia funcional do agonista ortostérico para o receptor alvo. Por conseguinte, é esperado que os compostos da invenção potenciem o efeito dos receptores AMPA quando o glutamato endógeno é liberado.
Os compostos da invenção têm pouco ou nenhum efeito sobre as correntes do canal em si e são capazes apenas de aumentar o fluxo de íons através do receptor na presença do ligante endógeno de glutamato. Por conseguinte, um composto da invenção pode potenciar os receptores AMPA, por exemplo, (i) diminuir a taxa à qual o receptor dessensibiliza na presença continuada de glutamato; e/ou (ii) diminuir a taxa na qual o receptor desativa após a remoção do glutamato; e/ou (iii) potenciar ou prolongar as correntes sinápticas glutamatérgicas, promovendo assim a transmissão e plasticidade sinápticas (por exemplo, potenciação de longo prazo (LTP) das sinapses). Os compostos preferidos potencializam os efeitos do receptor AMPA (por exemplo, melhorando a cognição) sem corromper significativamente as informações espaciais e temporais.
[00125] Pensa-se que os compostos da invenção se ligam ao eixo duplo do dímero do domínio de ligação ao ligando GluA2 (LBD) que é formado por resíduos que atuam como 'dobradiças' entre os dois domínios estruturais de cada LBD. Os moduladores que se ligam neste local podem agir para retardar a desativação do receptor, estabilizando o dímero de concha na sua conformação ligada ao glutamato de fenda fechada e/ou dessensibilização lenta, estabilizando a interface do dímero (Ward et al., British Journal of Pharmacology, 2010, 160 181–190).
[00126] A ativação do receptor AMPA pelo glutamato abre o poro do canal iônico, permitindo o fluxo interno de sódio, resultando na despolarização da membrana neuronal.
Esta alteração na carga intracelular libera o cátion Mg2+ do canal receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), permitindo a passagem de Ca2+ através do poro do receptor NMDA no neurônio pós-sináptico e desencadeando cascatas de transdução de sinal dependentes de Ca2+, tráfego de receptores AMPA extrassinápticos e homômeros GluA1 de alta condutividade para a densidade pós-sináptica, levando à indução de formas de plasticidade sináptica (Passafaro et al.; “Subunit- specific temporal and spatial patterns of AMPA receptor exocytosis in hippocampal neurons.” Nat Neurosci 2001, 4, 917–926).
[00127] A potencialização dos receptores AMPA pelos compostos da invenção pode ser avaliada medindo o influxo de íons cálcio através de receptores AMPA mediante exposição do receptor ao glutamato na presença de um composto de teste.
Um desses ensaios é o ensaio de influxo de íons de cálcio descrito nos Exemplos, utilizando células que expressam subunidades GluR2 flip do receptor AMPA humano (GluA2 flip) que formam receptores homotetraméricos AMPA funcionais. As subunidades GluA2 flip são altamente expressas no tecido cerebral cortical e subcortical (Ward et al., 2010, ibid).
Os Exemplos mostram que os compostos da invenção são potenciadores potentes de receptores AMPA na presença do ligante glutamato.
[00128] Os efeitos de um composto da invenção in vitro também podem ser determinados usando neurônios de glutamato derivados de células-tronco pluripotentes induzíveis humanas (iPSC) (por exemplo, iCell® GlutaNeurons ex. Cellular Dynamics International) utilizando eletrofisiologia em matriz multielectrodo. Um método análogo é descrito em Dage et al., (“Pharmacological characterisation of ligand- and voltage-gated ion channels expressed in human iPSC-derived forebrain neurons”, Psychopharmacology. 2014, 231(6):1105– 1124).
[00129] Espera-se que os compostos da invenção melhorem a cognição. O efeito na cognição pode ser avaliado in vivo usando modelos conhecidos de cognição comportamental. Por exemplo, um modelo de reconhecimento de objeto novo (NOR), como descrito em Ennaceur et al., (Behav.
Brain Res.1988, 31, 47–59). O teste se baseia na tendência natural de um rato de explorar novidades e envolve dois testes. No primeiro (T1), o rato é exposto a dois objetos idênticos por um breve período de tempo (3 min). Após um atraso (intervalo entre ensaios: ITI), o rato é colocado de volta na câmara com um dos objetos familiares encontrados na primeira fase e um novo objeto adicional (T2). Os roedores normalmente passam mais tempo explorando o novo objeto sobre o objeto familiar, que é interpretado como refletindo a memória do roedor para o objeto familiar e seu desejo de explorar um novo objeto. Como a tarefa depende da preferência do roedor por novidade, ela não requer nenhum aprendizado de regras e, portanto, nenhum pré-treinamento. A dificuldade da tarefa pode ser aumentada aumentando o atraso entre T1 e T2.
Em uma variante deste método, a perda de memória no rato pode ser induzida utilizando um agente farmacológico, por exemplo, fenciclidina subcrônica, em vez do atraso no intervalo entre ensaios (ITI). Alguns dos compostos aqui exemplificados foram testados no modelo NOR e exibiram uma dose eficaz mínima no teste NOR inferior a 10 mg/kg, quando administrados oralmente.
[00130] Adequadamente, os compostos da invenção proporcionam uma ampla janela terapêutica entre os efeitos pró-cognitivos desejáveis e efeitos secundários indesejáveis, particularmente efeitos pró-convulsivos que podem resultar da superativação dos receptores AMPA.
[00131] O potencial de um composto para induzir efeitos convulsivos pode ser determinado usando uma variedade de modelos. Por exemplo, a susceptibilidade pró- convulsiva in vitro pode ser avaliada usando fatias de hipocampo de eletrofisiologia neuronal de roedores para avaliar os efeitos potencialmente convulsivos de um composto em diferentes concentrações. A susceptibilidade de um composto de induzir o disparo repetitivo é um substituto in vitro da atividade convulsiva.
[00132] Os potenciais efeitos pró-convulsivos in vivo podem ser avaliados usando, por exemplo, um teste de limite máximo de eletrochoque (MEST). No teste MEST, a aplicação corneana de corrente elétrica (CC de aproximadamente 60-70 mA, duração de 0,1 ms) no rato induz convulsões tônicas e tônicas-clônicas completas. De modo a avaliar o potencial de um composto para reduzir a atividade do limiar de convulsões, os ratos são pré-tratados com composto, veículo salino ou picrotoxina como controle positivo 30 min antes do teste.
Modelos para avaliar os efeitos convulsivos de compostos são conhecidos e descritos em, por exemplo, Ward et al., J. Med.
Chem. 2011, 54, 78–94, and Loscher et al., Epilepsy Res.
1991, 8: 79-84.
[00133] Adequadamente, o composto da invenção não mostra nenhuma atividade pró-convulsiva no teste MEST em doses que são pelo menos 50 vezes maiores que a dose mínima eficaz no teste NOR. Por exemplo, não são observados efeitos pró-convulsivos no teste MEST em doses que são 75 vezes maiores, ou de preferência 100 vezes maiores que a dose eficaz mínima no teste NOR.
[00134] Os compostos da invenção têm adequadamente um perfil favorável de metabolismo do fármaco e farmacocinético (DMPK), por exemplo, baixa eliminação, biodisponibilidade oral alta, penetração no cérebro alta e uma meia-vida proporcionando uma duração da ação razoável após a administração do composto.
[00135] Adequadamente, os compostos da invenção exibem uma baixa eliminação intrínseca in vitro (CLi) na presença de microssomas de fígado de rato, cão e/ou humano.
Por exemplo, os compostos da invenção têm preferencialmente uma CLi inferior a 100 µL/min/kg em microssomas de rato e humano. A CLi pode ser medida usando métodos conhecidos, como os ilustrados nos Exemplos.
[00136] A glicoproteína P humana (P-gp, MDR1) é altamente expressa na barreira hematoencefálica e representa uma barreira à penetração no cérebro para substratos da P- gp. Os compostos com uma alta susceptibilidade de efluxo pela P-gp podem exibir baixa penetração da barreira hematoencefálica, resultando em baixa concentração cerebral, possivelmente subterapêutica, do composto.
[00137] Compostos adequados da invenção exibem uma taxa de efluxo menor que 5, preferencialmente menor que 2 quando medidos em um ensaio de efluxo usando a linha de células renais caninas Madin-Darby (MDCK) transfectada com MDR1 humano, como descrito em Feng et al., “Drug Metabolism and Disposition”, The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 36 (2), 2008, 268-275. Os compostos da invenção exibem adequadamente uma alta permeabilidade da membrana, por exemplo, no PAMPA, ensaio descrito em Feng et al.
[00138] As propriedades biológicas dos compostos podem ser avaliadas utilizando os métodos aqui descritos, incluindo os Exemplos. As propriedades dos compostos também podem ser avaliadas usando a metodologia e a cadeia de avaliação descritas em Ward et al., 2010 ibid, por exemplo, Figura 6.
Composições Farmacêuticas
[00139] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00140] Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de composições farmacêuticas adequadas são descritas em, por exemplo, “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988; e "Remington: The science and Practice of Pharmacy", 20ª Edição, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000.
[00141] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, na forma de comprimidos, rebuçados, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, na forma de cremes, pomadas, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, na forma de uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou na forma de um supositório para dosagem retal). Adequadamente, o composto da invenção é administrado oralmente, por exemplo, na forma de uma forma de dosagem de comprimido, cápsula, grânulo ou pó.
[00142] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica.
Assim, as composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes de enchimento, ligantes, corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes. Os excipientes farmacêuticos adequados para a preparação de formas de dosagem são bem conhecidos, por exemplo, como descrito no “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, sétima edição, Rowe et al.
[00143] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos irá geralmente conter, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar desde cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.
Utilizações Terapêuticas e Aplicações
[00144] A seção Antecedentes aqui fornece informações sobre a potencialização de receptores AMPA e os potenciais benefícios terapêuticos que se espera que surjam a partir deles. Deve ser entendido que esta divulgação também é considerada parte da Descrição Detalhada da Invenção.
[00145] Os compostos da invenção potenciam receptores AMPA. Por conseguinte, um composto da presente invenção para utilização no tratamento de uma condição que é modulada por um receptor AMPA.
[00146] Adequadamente, o composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição na qual a função do receptor AMPA é limitada. Por conseguinte, o composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de uma condição na qual a potencialização de um receptor AMPA é benéfica.
[00147] Adequadamente, um composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição na qual a neurotransmissão glutamatérgica é disfuncional. Por conseguinte, pode ser que um composto da invenção seja para utilização no tratamento de uma condição neurológica ou psiquiátrica associada à disfunção do glutamato. Tais distúrbios glutamatérgicos são conhecidos e incluem uma ou mais das condições aqui descritas.
[00148] Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento de disfunção cognitiva. A disfunção cognitiva pode surgir como resultado de, por exemplo, envelhecimento ou como efeito de uma doença ou condição. Em particular, um composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de disfunção cognitiva associada a uma doença neuropsiquiátrica. Pode ser que um composto da invenção seja para utilização no tratamento de condições em que a potencialização a longo prazo (LTP ou plasticidade sináptica) foi prejudicada, por exemplo, no tratamento da doença de Huntington, por exemplo, para melhorar a plasticidade sináptica e/ou a memória em um sujeito com doença de Huntington.
[00149] Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) associados a uma alteração em uma ou mais funções cognitivas, plasticidade sináptica ou desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória.
[00150] Pode ser que o composto da invenção seja para utilização no tratamento de disfunção cognitiva associada a um distúrbio neurológico ou uma condição neuropsiquiátrica, por exemplo, disfunção cognitiva associada a um distúrbio glutamatérgico.
[00151] A referência a "disfunção cognitiva" ou "comprometimento cognitivo" é utilizada aqui indistintamente e se refere a uma perda ou comprometimento de funções intelectuais, incluindo mas não se limitando a um ou mais de memória, raciocínio, resolução de problemas, recuperação verbal, concentração, atenção, velocidade de processamento, função executiva, cognição social, aprendizado verbal, aprendizado visual e percepção.
[00152] Um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de comprometimento cognitivo, por exemplo, comprometimento da atenção, orientação, memória, distúrbios da memória, amnésia, distúrbios amnésicos, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, comprometimento da memória associado à idade, distúrbios de aprendizagem da função de linguagem e distúrbios de atenção.
[00153] Os moduladores de receptores AMPA demonstraram ser benéficos em modelos pré-clínicos de outras doenças, por exemplo, distúrbios depressivos (Quirk et al.: “a novel positive allosteric modulator of AMPA receptors”; CNS Drug Rev., 2002, 8, 255–282,; e O'Neill et al., “AMPA receptor potentiators: application for depression and Parkinson's disease”; Curr. Drug Targets, 2007, 8, 603–620); doença de Huntington (Simmons et al., “Up-regulating BDNF with an ampakine rescues synaptic plasticity and memory in Huntington's disease knockin mice.” Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 2009, 106, 4906–4911); acidente vascular cerebral (Dicou et al., “Positive allosteric modulators of AMPA receptors are neuroprotective against lesions induced by an NMDA agonist in neonatal mouse brain.” Br. Res, 2003, 970,
221-225) e doença de Parkinson (Bloss et al., “Behavioural and biological effects of chronic S18986, a positive AMPA receptor modulator, during aging.” Exp Neurol., 2008, 210: 109-117).
[00154] Um composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de uma ou mais das condições listadas abaixo, por exemplo, as listadas nos 5 pontos abaixo. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser para utilização no tratamento de uma ou mais funções cognitivas melhoradas e/ou plasticidade sináptica e/ou um desequilíbrio no comprometimento cognitivo da neurotransmissão excitatória/inibitória associado a uma ou mais das seguintes condições: • psicose e distúrbios psicóticos, por exemplo, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, doenças esquizofreniformes, psicose reativa breve, esquizofrenia de início infantil, distúrbios do "espectro da esquizofrenia", como distúrbios da personalidade esquizoide ou esquizotípica, psicose aguda, psicose alcoólica, psicose induzida por fármacos, autismo (incluindo distúrbio de Asperger e distúrbio de Rett), delírio, mania (incluindo mania aguda), psicose maníaco-depressiva, alucinação, psicose endógena, psicossíndrome orgânica, distúrbios paranoicos e delirantes, psicose puerperal e psicose associada a doenças neurodegenerativas, como a doença de
Alzheimer;
• distúrbios relacionados a substâncias; por exemplo,
selecionado a partir de abuso de substâncias, dependência de substâncias, intoxicação por substâncias, abstinência de substâncias, distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à anfetamina, distúrbios relacionados à cannabis, distúrbios relacionados à cocaína e distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados aos opioides (por exemplo, dependência de opioides, abuso de opioides, intoxicação por opioides, abstinência de opioides ou distúrbio psicótico induzido por opioides);
• doenças neurodegenerativas, por exemplo, selecionadas da doença de Alzheimer; esclerose lateral amiotrófica;
doença do neurônio motor; distúrbios motores; doença de
Parkinson; demência na doença de Parkinson; demência na doença de Huntington; parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias; neurodegeneração após acidente vascular cerebral, paragem cardíaca, bypass pulmonar, lesão cerebral traumática, lesão medular ou hipóxia perinatal; e doenças desmielinizantes, tais como esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica;
• depressão, por exemplo, depressão bipolar (incluindo tipo I e tipo II), depressão unipolar, episódios depressivos graves únicos ou recorrentes com ou sem características psicóticas, características catatônicas, características melancólicas, características atípicas (por exemplo, letargia, excesso de alimentação/obesidade, hipersonia) ou início pós-parto, distúrbio afetivo sazonal e distimia, ansiedade relacionada à depressão, depressão psicótica; e • um distúrbio selecionado de síndrome de estresse pós- traumático, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, distúrbios induzidos por fármacos (por exemplo, distúrbios induzidos por fenciclidina, cetamina, opiáceos, cannabis, anfetaminas, anestésicos dissociativos, anfetamina, cocaína e outros psicoestimulantes); coreia de Huntington; discinesia tardia; distonia; mioclonia; espasticidade; obesidade; acidente vascular cerebral; disfunção sexual; distúrbios do sono, incluindo narcolepsia e outras condições resultantes de distúrbios do sono; enxaqueca; neuralgia trigeminal, perda auditiva; zumbido, dano ocular, retinopatia, degeneração macular; e dor (incluindo dor aguda e crônica, dor intensa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática).
[00155] Nas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento do comprometimento cognitivo associado a qualquer uma das condições listadas acima. Por exemplo, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de comprometimento cognitivo associado ou resultante de acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada a Aids, demência de múltiplos infartos, demência alcoólica, demência relacionada ao hipotireoidismo e demência associada a outros distúrbios degenerativos tais como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrófica, delírio, trauma de depressão, traumatismo craniano, envelhecimento, neurodegeneração, estados induzidos por fármacos, agentes neurotóxicos, autismo, síndrome de Down, psicose, tratamento pós-eletroconvulsivo; distúrbios de ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, agitação, tensão, abstinência social ou emocional em pacientes psicóticos, distúrbio de pânico e distúrbio obsessivo-compulsivo), demência persistente induzida por substância, distúrbio amnésico persistente induzido por substância ou distúrbio psicótico induzido por substância.
[00156] Por conseguinte, uma modalidade fornece um composto da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição neurológica ou neuropsiquiátrica. Por exemplo, um composto da invenção pode ser para utilização no tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica,
esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, dependência e distúrbios de humor (incluindo distúrbios depressivos maiores e distúrbio bipolar). Em particular, o composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de disfunção cognitiva associada a qualquer uma dessas condições.
[00157] Em uma modalidade particular, é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento da esquizofrenia. Por exemplo, um composto da invenção pode ser para utilização no tratamento de um subtipo de esquizofrenia selecionado de esquizofrenia do tipo paranoico, tipo desorganizado, tipo catatônico, tipo indiferenciado e tipo residual.
[00158] A avaliação dos efeitos cognitivos dos compostos em humanos que sofrem de esquizofrenia pode ser avaliada usando métodos conhecidos, por exemplo, o uso da MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) é uma bateria padronizada para uso em adultos com esquizofrenia (Buchanan et al., “A summary of the FDA-NIMH-MATRICS workshop on clinical trial design for neurocognitive drugs for schizophrenia.” Schizophr. Bull. 2005;31(1):5–19).
Distúrbios Depressivos
[00159] Conforme divulgado na seção Antecedentes, foi demonstrado que a cetamina é eficaz no tratamento da depressão e que os efeitos da cetamina são atribuíveis à potencialização do receptor AMPA por um metabólito da cetamina (ver, por exemplo, Zanos 2016 ibid). Por conseguinte, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de distúrbios depressivos, particularmente distúrbios depressivos maiores.
[00160] O distúrbio depressivo maior (MDD) (também conhecido como depressão clínica, depressão maior, depressão unipolar, distúrbio unipolar ou depressão recorrente) é definido na International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) como um distúrbio mental caracterizado por um humor baixo generalizado e persistente, acompanhado por baixa autoestima e por uma perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Os distúrbios depressivos também incluem formas mais leves de depressão, incluindo, por exemplo, distúrbios de humor. O distúrbio depressivo pode ser um distúrbio depressivo hereditário e/ou um distúrbio depressivo induzido por reação a fatores de estresse ambientais ou biológicos, por exemplo, eventos agudos da vida, exposição infantil à adversidade ou estresse causado pelos sinais ou sintomas de uma condição médica, por exemplo, depressão que surge da dor em um sujeito. Os distúrbios depressivos também podem estar associados a ou serem causados por outras condições médicas, por exemplo, distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos, distúrbios alimentares, distúrbios de ansiedade ou distúrbios de personalidade. O distúrbio depressivo pode ser um distúrbio depressivo agudo, um distúrbio depressivo recorrente ou um distúrbio depressivo crônico.
[00161] Nas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo selecionado de distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico (distúrbio depressivo persistente), depressão atípica, depressão melancólica, depressão psicótica, depressão psicótica, depressão catatônica, depressão pós- parto (PPD), síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), distúrbio afetivo sazonal (SAD), depressão dupla, distúrbio depressivo da personalidade (DPD), depressão breve recorrente (RBD), distúrbio depressivo menor, distúrbio bipolar, depressão bipolar, distúrbio depressivo induzido por medicação/substância (incluindo induzido por álcool e induzido por benzodiazepina), depressão pós-esquizofrênica e um distúrbio depressivo causado por ou associado a outra condição médica (por exemplo, depressões causadas por ou associadas a demência, distúrbio metabólico, esclerose múltipla, câncer, dor crônica, quimioterapia e/ou estresse crônico. Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo que tem um componente de ansiedade associado ou distúrbio de ansiedade. Por exemplo, o tratamento de um distúrbio depressivo descrito aqui com um distúrbio de ansiedade associado, como descrito aqui (por exemplo, selecionado a partir de um distúrbio de pânico, distúrbio de pânico com agorafobia, uma fobia social, uma fobia específica (por exemplo, uma fobia animal ou ambiental), distúrbios de distresse pós-traumático, um distúrbio de estresse agudo, um distúrbio obsessivo- compulsivo (TOC) e ataques de pânico).
[00162] Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio de humor. Os distúrbios de humor são condições nas quais o humor de um paciente muda para depressão (geralmente com ansiedade associada) e/ou euforia. Os distúrbios de humor podem ser agudos ou recorrentes e geralmente são desencadeados por eventos ou situações estressantes. Exemplos de distúrbios de humor incluem episódios maníacos (por exemplo, hipomania, mania com sintomas psicóticos ou mania sem sintomas psicóticos); um distúrbio afetivo bipolar (por exemplo, depressão maníaca ou doença maníaco-depressiva, psicose ou reação); um episódio depressivo (por exemplo, episódio depressivo leve, moderado ou grave); um distúrbio depressivo recorrente; distúrbios persistentes do humor (por exemplo, ciclotimia ou distimia); ou anedonia.
[00163] Vários sintomas estão associados a distúrbios depressivos e distúrbios de humor, como MDD, por exemplo, sentimentos persistentes de ansiedade ou tristeza, sentimentos de desamparo, desesperança, pessimismo, inutilidade, baixa energia, inquietação, irritabilidade, fadiga, perda de interesse em atividades ou passatempos prazerosos, sono excessivo, excessos na alimentação, perda de apetite, insônia, pensamentos de suicídio e tentativas de suicídio. A presença, gravidade, frequência e duração desses sintomas variam caso a caso. Em algumas modalidades, um paciente pode ter pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco destes sintomas.
[00164] O efeito de um composto da invenção em um distúrbio depressivo ou distúrbio de humor pode ser avaliado usando métodos conhecidos. Modelos de depressão in vivo adequados incluem, por exemplo, os modelos animais descritos em Zanos et al 2016 ibid incluindo o ensaio do desamparo aprendido e o teste de cheiro da urina feminina após estresse crônico leve. Em humanos, o efeito de um composto em distúrbios depressivos ou de humor pode ser avaliado por, por exemplo, uma melhoria nos sintomas de um paciente usando um sistema de pontuação ou classificação clínica adequado,
como uma escala de classificação de sintomas de depressão.
A referência a uma "escala de classificação de sintomas de depressão" se refere a qualquer um de vários questionários padronizados, instrumentos clínicos ou inventário de sintomas utilizados para medir sintomas e gravidade dos sintomas em distúrbios depressivos. Tais escalas de classificação são frequentemente usadas em estudos clínicos para definir os resultados do tratamento, com base nas alterações do(s) ponto(s) de entrada do estudo até ao(s) ponto(s) final(ais). Exemplos de escalas de classificação de sintomas de depressão incluem, entre outros, o Autorrelato do Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva (QIDS- SRi6), a Escala de Classificação da Depressão de 17 Itens de Hamilton (HRSDn), o Inventário de 30 Itens de Sintomatologia da Depressão (IDS-C30), Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) ou Inventário de Classificação de Depressão de Beck. Estas escalas de classificação podem envolver o autorrelato do paciente ou a classificação do clínico.
[00165] Geralmente, uma redução de 50% ou mais na pontuação da escala de classificação da depressão durante o curso de um ensaio clínico (ponto de partida até o ponto final) é frequentemente considerada uma resposta favorável para a maioria das escalas de classificação dos sintomas da depressão, embora reduções de % mais baixas possam proporcionar um benefício e são contempladas aqui.
Geralmente, "remissão" em estudos clínicos de depressão se refere à obtenção de, ou abaixo de, uma pontuação numérica específica em uma escala de classificação de sintomas de depressão (por exemplo, menor ou igual a 7 na HRSD17; ou menor ou igual a 5 na QIDS-SRie; ou menor ou igual a 10 na MADRS).
[00166] Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição depressiva ou distúrbio de humor (por exemplo, como aqui descrito), em que o composto fornece um efeito rápido na condição depressiva ou distúrbio de humor. Por exemplo, em que o composto da invenção fornece um efeito clinicamente significativo na condição ou distúrbio no período de 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 ou 36 horas após a administração do composto a um sujeito. O efeito clínico do composto pode ser avaliado usando uma escala de classificação de sintomas de depressão adequada.
[00167] Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição depressiva ou distúrbio de humor (por exemplo, como aqui descrito), em que o composto fornece um efeito sustentado sobre a condição ou distúrbio após a administração do composto ao sujeito. Por exemplo, em que o composto fornece um efeito clinicamente significativo na condição ou distúrbio que persiste 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração do composto a um sujeito. O efeito clínico do composto pode ser avaliado usando uma escala de classificação de sintomas de depressão adequada.
[00168] Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo resistente ao tratamento. Nesta modalidade, o distúrbio depressivo pode ser qualquer um dos distúrbios depressivos aqui descritos.
[00169] A depressão resistente ao tratamento (TRD), às vezes referida como depressão refratária, ocorre em sujeitos que sofrem de um distúrbio depressivo que não responde ou responde mal a um ou mais tratamentos farmacológicos padrão para o distúrbio depressivo. Exemplos de tratamentos farmacológicos padrão para o distúrbio depressivo, incluem antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamina oxidase (MAOI), inibidores seletivos da reabsorção da serotonina (ISRS), inibidores da reabsorção da serotonina-norepinefrina (SNRI), cetamina, escetamina ou outros moduladores de NMDA, inibidores da absorção dupla e tripla, fármacos ansiolíticos, antidepressivos atípicos e/ou tratamentos antipsicóticos. A TRD também pode ocorrer em indivíduos com um distúrbio depressivo que são pouco responsivos ou não responsivos a um ou mais tratamentos não farmacológicos do distúrbio depressivo (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).
[00170] Um sujeito resistente ao tratamento pode ser identificado como aquele que não experimenta o alívio de um ou mais sintomas de depressão (por exemplo, sentimentos persistentes de ansiedade ou tristeza, sentimentos de desamparo, desesperança, pessimismo) apesar de se submeter a um ou mais, de preferência 2 ou mais, tratamentos farmacológicos padrão ou não farmacológicos, como dois, três ou quatro fármacos antidepressivos diferentes. Um sujeito resistente ao tratamento também pode não apresentar uma redução de 50% nos sintomas depressivos após 2 ciclos de um tratamento farmacológico padrão para o distúrbio depressivo.
Ideação suicida
[00171] Em algumas modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de ideação suicida.
O comportamento suicida é uma das principais causas de lesões e morte no mundo. A ideação suicida, ou pensamentos suicidas, é frequentemente associada a ou causada por distúrbios depressivos e distúrbios de humor. Por conseguinte, em determinadas modalidades é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento ou prevenção de ideação suicida. Pode ser que um composto da invenção seja para utilização no tratamento ou prevenção de ideação suicida em um sujeito com um distúrbio depressivo ou um distúrbio de humor. Exemplos de condições depressivas ou distúrbios de humor são como aqui descritos.
[00172] Os efeitos de um composto da invenção podem ser avaliados utilizando um sistema de pontuação clínica adequado, por exemplo, uma escala de classificação de ideação suicida adequada para a medição da gravidade da ideação suicida. Estas escalas de classificação de sintomas de ideação suicida incluem, entre outras, Escala para Ideação Suicida (SSI), Formulário de Nível de Suicídio (SSF) ou Escala de Classificação da Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS).
Ansiedade
[00173] Em modalidades, um composto da invenção é para utilização no tratamento de um distúrbio de ansiedade.
Ansiedade é um sentimento de apreensão ou medo que persiste devido à percepção de um indivíduo de estresse persistente e incessante. A ansiedade é tipicamente acompanhada de vários sintomas físicos, incluindo espasmos, tremores, tensão muscular, dores de cabeça, sudorese (por exemplo, suores noturnos), boca seca ou dificuldade em engolir. Algumas pessoas também relatam tontura, frequência cardíaca rápida ou irregular, falta de ar, aumento da frequência respiratória, fadiga, náusea, diarreia ou necessidade frequente de urinar quando estão ansiosos. Fadiga, humor irritável, dificuldades para dormir, diminuição da concentração, problemas sexuais ou pesadelos também são comuns. Algumas pessoas são mais sensíveis ao estresse e, portanto, são mais propensas a desenvolver distúrbios de ansiedade. A propensão a sucumbir a ataques de ansiedade pode ser devida a predisposição genética ou por exposição anterior (por exemplo, na infância) a determinados estresses. A ansiedade também pode ser induzida ou associada a condições médicas, por exemplo, dor, especialmente em pacientes que sofrem com dor crônica.
[00174] Exemplos de distúrbios de ansiedade incluem distúrbio de ansiedade de separação, mutismo seletivo, fobia específica, distúrbio de ansiedade social (fobia social), distúrbio do pânico, ataque de pânico, agorafobia, distúrbios do estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade induzida por substâncias/medicamentos, distúrbio de ansiedade devido a outro distúrbio médico (por exemplo, depressão), outro distúrbio de ansiedade especificado ou distúrbio de ansiedade não especificado. Como mencionado acima, o distúrbio de ansiedade pode estar associado a ou ser causado por um distúrbio depressivo.
[00175] O efeito de um composto da invenção no tratamento de um distúrbio de ansiedade pode ser avaliado usando uma escala de classificação de sintomas de ansiedade adequada. Estas escalas são bem conhecidas e incluem, por exemplo, questionários padronizados, instrumentos clínicos ou inventários de sintomas utilizados para medir sintomas e gravidade dos sintomas na ansiedade. Exemplos de escalas de classificação de sintomas de ansiedade incluem, entre outros, Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI), Escala de Avaliação de Ansiedade Hamilton (HAM-A), Inventário de Ansiedade Beck (BAI) e Escala de Ansiedade do Hospital de Ansiedade e Depressão (HADS-A). Estas escalas de classificação podem envolver o autorrelato do paciente ou a classificação do clínico. Geralmente, uma redução de 50% ou mais na pontuação da escala de classificação de ansiedade ao longo de um ensaio clínico (ponto de partida até o ponto final) é normalmente considerada uma resposta favorável, embora reduções mais baixas também possam ser benéficas e sejam contempladas.
[00176] Os efeitos de um composto da invenção no tratamento de distúrbios depressivos, distúrbios de humor e distúrbios de ansiedade também podem ser avaliados usando modelos pré-clínicos adequados. Por exemplo, em um teste de natação forçada em roedores; um modelo da alimentação suprimida pela novidade, um modelo de desamparo aprendido ou um modelo crônico de estresse leve e interação social. Estes modelos são bem conhecidos e descritos em, por exemplo, Wang et al., “The Recent Progress in animal models of depression” Prog. Neuro-Psychopharm. Biol Psych. 2017 vol. 77, 99-109; Duman, Vit. Horm. 2010 vol. 82,1-21 ou WO 2017/165877.
Depressão Respiratória
[00177] Verificou-se que os potenciadores do receptor AMPA são úteis no tratamento da depressão respiratória em modelos pré-clínicos (Dai et al; “A brain-targeted ampakine compound protects against opioid-induced respiratory depression.” Eur. J. Pharmacol, 2017, 809:122-9). Por conseguinte, em outra modalidade, é fornecido um composto da invenção para utilização no tratamento ou prevenção de depressão respiratória em um sujeito. Por exemplo, um composto da invenção pode ser para utilização no tratamento de depressão respiratória, em que a depressão respiratória está associada ao efeito de álcool, um opiáceo, um opioide (por exemplo, fentanil) ou um barbitúrico no sujeito. Em outra modalidade, um composto da invenção é para utilização no tratamento ou prevenção de depressão respiratória associada a uma condição associada à apneia central do sono, apneia central do sono induzida por acidente vascular cerebral, obstrutiva, apneia do sono resultante da doença de Parkinson, síndrome de hipoventilação congênita, síndrome da morte súbita infantil, síndrome de Retts, respiração de Cheney-Stokes, praga de Ondines, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Prader-Willi, lesão medular, lesão cerebral traumática ou afogamento.
[00178] Também é fornecido um método de tratamento de qualquer uma das condições anteriores em um sujeito em necessidade do mesmo por administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao sujeito.
[00179] Também é fornecido na utilização de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para qualquer uma das condições anteriores.
[00180] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para utilização na terapia de uma condição é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um sujeito, particularmente um ser humano, os sintomas da condição ou para retardar a progressão da condição.
[00181] A referência a um "sujeito" ou "paciente" no presente documento se refere a, por exemplo, um mamífero de sangue quente, por exemplo, um ser humano, primata não humano, vaca, cavalo, porco, cabra, ovelha, cachorro, gato,
coelho, camundongo ou rato. De preferência o sujeito é um ser humano.
[00182] O tamanho da dose para finalidades terapêuticas ou profiláticas de um composto da invenção irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
[00183] Ao utilizar um composto da invenção para finalidades terapêuticas ou profiláticos, ele será geralmente administrado de modo que uma dose diária no intervalo, por exemplo, uma dose diária selecionada de 0,001 mg/kg a 20 mg/kg, 0,005 mg/kg a 15 mg/kg ou 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, se necessário em doses divididas. Em geral, serão administradas doses mais baixas quando se emprega uma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa ou intraperitoneal, será geralmente usada uma dose na gama, por exemplo, dos 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal. A dose diária administrada oralmente pode ser, por exemplo, uma dose diária total selecionada de 0,1 mg a 1000 mg, 0,5 mg a 1000 mg, 1 mg a 500 mg ou 1 mg a 250 mg. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,1 mg a 1000 mg, de preferência cerca de 0,5 mg a 500 mg de um composto da presente invenção.
Combinações
[00184] O composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou pode ser coadministrado juntamente com outro agente terapêutico a um sujeito. Os compostos da invenção podem ser utilizados em coadministração com um ou mais outros fármacos ativos conhecidos por serem úteis no tratamento de uma doença (por exemplo, um fármaco útil no tratamento de uma das doenças ou condições aqui descritas, tal como uma condição do SNC).
[00185] Por "coadministração", se entende que um composto da invenção é administrado ao mesmo tempo, antes ou após a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A coadministração pretende incluir a administração simultânea ou sequencial do composto e do agente terapêutico adicional. Assim, o composto da invenção pode ser combinado, quando desejado, com outros agentes terapêuticos. Para administração simultânea, o composto da invenção e o agente terapêutico podem compreender uma única composição farmacêutica. Em alternativa, o composto da invenção e o agente terapêutico adicional podem estar compreendidos em duas composições farmacêuticas separadas, que podem ser administradas ao sujeito simultaneamente ou sequencialmente.
[00186] O composto da invenção e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados ao sujeito utilizando a mesma via de administração ou por diferentes vias de administração. Por exemplo, o composto da invenção e agente terapêutico adicional pode ser administrado oralmente como uma única composição farmacêutica ou como duas composições separadas. Em alternativa, o composto da invenção pode ser administrado ao sujeito oralmente e o agente terapêutico pode ser administrado por uma via de administração diferente, por exemplo, parentericamente. As administrações ao sujeito podem ocorrer substancialmente em simultâneo ou sequencialmente.
[00187] A coadministração inclui a administração de um agente ativo no período de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48 horas ou 1 semana de um segundo agente ativo.
A coadministração inclui a administração de dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, no período de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos entre si), ou sequencialmente em qualquer ordem.
Agente Terapêutico Adicional
[00188] O agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente terapêutico adequado para utilização no tratamento ou profilaxia de qualquer uma das condições aqui descritas. Por exemplo, quando o composto da invenção é para utilização no tratamento de uma condição neurológica, psiquiátrica, distúrbio depressivo ou distúrbio de humor, o composto da invenção pode ser coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de antidepressivos, antipsicóticos, fármacos para Alzheimer e agentes antiansiedade.
[00189] Por conseguinte, um composto da invenção pode ser coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de: antipsicóticos típicos, por exemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona ou loxapina; antipsicóticos atípicos, por exemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, amissulprida, ziprasidona, paliperidona ou bifeprunox; anticolinérgicos, por exemplo, benzotropina, biperideno, prociclidina ou triexifenidil; agonistas de nicotina-acetilcolina, por exemplo, ispronicina, vareniclina e MEM 3454; inibidores da colinesterase, por exemplo, donepezila e galantamina anti-histamínicos, por exemplo, difenidramina;
dopaminérgicos, por exemplo, amantadina;
inibidores da reabsorção de serotonina, por exemplo,
citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina ou venlafaxina;
inibidores duplos da reabsorção de serotonina/noradrenalina (SNRI), por exemplo, venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano ou levomilnacipran;
inibidores de reabsorção tripla (serotonina,
norepinefrina, inibidores da reabsorção de dopamina, SNDRI),
por exemplo, mazindol, nefazodona ou sibutramina inibidores da reabsorção de noradrenalina
(norepinefrina), por exemplo, reboxetina;
Antagonistas do receptor NK-1, por exemplo, aprepitanto ou maropitanto antagonistas do fator de liberação de corticotropina
(CRF),
antagonistas de α-adrenoreceptor;
antidepressivos tricíclicos, por exemplo,
amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina,
nortriptilina ou trimipramina, doxepina, trimipramina,
dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina,
nortriptilina, protriptilina, amoxapina ou desipramina;
inibidores de monoamina oxidase, por exemplo,
isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, selegilina ou tranilcipromina;
antidepressivos atípicos, por exemplo, bupropiona,
lítio, nefazodona, trazodona ou viloxazina;
outros antidepressivos, por exemplo, bupropiona,
mianserina, mirtazapina ou trazodona;
ansiolíticos, por exemplo, benzodiazepínicos (por exemplo, alprazolam ou lorazepam e outros abaixo),
barbitúricos (por exemplo, secobarbital, pentobarbital,
butabarbital, fenobarbital ou amobarbital);
potenciadores cognitivos, por exemplo, inibidores da colinesterase (tais como tacrina, donepezil, rivastigmina ou galantamina;
estimulantes, por exemplo, metilfenidato, formulações de anfetamina ou pemolina;
estabilizadores do humor, por exemplo, lítio, valproato de sódio, ácido valproico, divalproex, carbamazepina,
lamotrigina, gabapentina, topiramato ou tiagabina;
Antagonistas do receptor NMDA, por exemplo, memantina,
cetamina e escetamina;
benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam,
clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam,
halazepam, lorazepam, oxazepam ou prazepam; e
Agonistas ou antagonistas do receptor 5-HT1A, por exemplo, buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona.
[00190] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da invenção e outro agente terapêutico para utilização no tratamento conjunto de uma condição que é modulada por um receptor AMPA.
[00191] A coadministração de um composto da invenção com outro agente terapêutico pode ser benéfica na prevenção ou redução dos efeitos secundários negativos associados ao outro agente terapêutico. Por exemplo, determinados agentes terapêuticos podem afetar a função cognitiva em um sujeito.
Por conseguinte, um aspecto adicional da invenção fornece um composto da invenção para utilização no tratamento da disfunção cognitiva resultante da administração de outro agente terapêutico a um sujeito.
[00192] Nestas duas últimas modalidades, o agente terapêutico pode ser qualquer um dos agentes terapêuticos que não sejam o composto da invenção aqui descrito, por exemplo, um agente antipsicótico.
[00193] Em uma modalidade específica, é fornecido um composto da invenção e outro agente terapêutico para utilização no tratamento conjunto da esquizofrenia, em que o outro agente terapêutico é um antipsicótico típico (por exemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina,
flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona ou loxapina) ou um antipsicótico atípico (por exemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, amissulprida, ziprasidona, paliperidona, bifeprunox ou talnetanto). Nesta modalidade, o tratamento conjunto fornece um tratamento de comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia.
[00194] Em outra modalidade, é fornecido um composto da invenção e um antidepressivo para utilização no tratamento conjunto de uma condição depressiva (por exemplo, um distúrbio depressivo maior). O antidepressivo pode ser qualquer antidepressivo que não seja um modulador do receptor AMPA da invenção. Por exemplo, um composto da invenção pode ser para utilização com um antidepressivo no tratamento conjunto de um distúrbio depressivo, em que o antidepressivo é selecionado a partir de um antidepressivo tricíclico, um inibidor da monoamina oxidase, um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, um inibidor da reabsorção de serotonina-norepinefrina, um modulador de NMDA, um inibidor de absorção dupla ou tripla, um fármaco ansiolítico e um antidepressivo atípico.
[00195] Também é contemplado um composto da invenção e um tratamento não farmacológico de uma condição depressiva para utilização no tratamento conjunto de uma condição depressiva (por exemplo, um distúrbio depressivo maior). O tratamento não farmacológico de uma condição depressiva pode ser, por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana)
[00196] Em toda a descrição e reivindicações do presente relatório descritivo, as palavras "compreendem" e "contêm" e suas variações significam "incluindo, mas não se limitando a" e não se destinam a (e não) excluem outras frações, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
Ao longo da descrição e das reivindicações do presente relatório descritivo, o singular abrange o plural salvo exigido de outra forma pelo contexto. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deverá ser entendida com contemplando tanto pluralidade como singularidade, salvo exigido de outra forma pelo contexto.
[00197] Os traços, entidades, características, compostos, frações químicas ou grupos descritos em conjunção com um aspecto, modalidade ou exemplo particular da invenção, deverão ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito no presente documento, salvo quando for incompatível com o mesmo. Todas as características reveladas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos acompanhantes) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgado, podem ser combinadas em qualquer combinação, salvo combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades anteriores. A invenção se estende a qualquer característica nova, ou qualquer combinação nova, das características divulgadas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos acompanhantes) ou a qualquer etapa nova, ou qualquer combinação nova, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgado.
[00198] A atenção do leitor é dirigida a todas as publicações e documentos que foram depositados ao mesmo tempo em que ou antes do presente relatório descritivo em conexão com o presente pedido e que estão abertos à inspeção pública com este relatório descritivo, e os conteúdos de tais publicações e documentos são incorporados no presente documento por referência.
Síntese
[00199] O perito na técnica apreciará que a adaptação dos métodos conhecidos na técnica pode ser aplicada na fabricação dos compostos da presente invenção.
[00200] Por exemplo, o perito na técnica estará imediatamente familiarizado com os livros de texto padrão, como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou edições posteriores), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5ª edição ou posterior) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 ou edições posteriores), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 ou edições posteriores), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 ou edições posteriores), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie e DM Smith (Longman) (1982 ou edições posteriores), etc., e suas referências como um guia.
[00201] O químico experiente exercerá julgamento e habilidade quanto à sequência mais eficiente de reações para síntese de um determinado composto alvo e empregará grupos de proteção conforme necessário. Isto irá depender inter alia de fatores como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato específico. Claramente, o tipo de química envolvido influenciará a escolha do reagente que é usado nas referidas etapas de síntese, a necessidade e o tipo de grupos de proteção que são empregues, e a sequência para realizar as etapas de proteção / desproteção. Estes e outros parâmetros de reação serão evidentes para o perito por referência a livros de texto padrão e aos exemplos aqui fornecidos.
[00202] Grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto da invenção. Isto pode ser alcançado por métodos convencionais, por exemplo, como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), e suas referências.
[00203] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por acoplamento de um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IX): em que: Lg1 é halo, por exemplo, Cl; X2 é um ácido borônico ou um seu éster; A1, A2, R2, R4, B1, B2, X, X1, n, a e b são como definidos aqui.
[00204] A reação de acoplamento é realizada adequadamente como uma reação de acoplamento Suzuki na presença de um catalisador adequado (por exemplo, um catalisador de paládio ou níquel) e uma base adequada (por exemplo, um carbonato de metal alcalino, fosfato, alcóxido ou hidróxido ou uma amina orgânica).
[00205] A preparação de compostos representativos é ilustrada nos Esquemas 1 a 6 abaixo.
Esquema 1: Reagentes e condições: (i) a) Amida, NaH (dispersão a 60% em óleo mineral), DMF, 0 °C, 30 min; b) (1), 0 °C até TA, 18 h, 90-99%; (ii) a) Amida, NaH (dispersão a 60% em óleo mineral), DMF, 0 °C, 30 min; b) (2), MsCl, DIPEA, DCM, 0 °C à TA, 16 h 76%; (iii) (Bpin) 2, KOAc, Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano ou DMSO, 80-90 oC, 4-5 h 23-95%.
Esquema 2: Reagentes e condições: (i) Acrilamida,
pTsOH·H2O, tolueno, refluxo, 48 h, 31%; (ii) NBS, CCl 4,
refluxo, 18 h, 32%; (iii) PhOP(O)Cl 2, 165-170 °C, 30 min,
36-77%; (iv) DIBAL-H, DCM, 0 °C até TA, 18 h, 23-78%; (v)
(E)-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-pent-3-en-2-ona, NaOEt, EtOH,
refluxo, 18 h, 73%; (vi) NaOH, THF, EtOH, 50 °C, 24 h, 80%;
(vii) MeNH2, HATU, DIPEA, DMF, TA, 72 h, 26%; (viii) BH 3,
THF, 0 °C até TA, 16 h, 100%.
Esquema 3: Reagentes e condições: (i) Ar-Cl, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, MeCN or 1,4-dioxano, H2O, 95 °C/3 h ou 135-145 °C/15-30 min, 29-94%; (ii) Deoxo-Fluor®, DCM, 0 °C até TA, 2-72 h, 43-98%.
Reação – (i) Reação – (ii) Éster Ar-Cl Produto Rendimento Produto Rendimento borônico (%) (%) 8 17 32 54 49 49 8 21 33 35 50 71 8 23 34 41 - - 8 25 35 56 51 98 8 27 36 94 52 72 8 29 37 62 - - 8 30 38 31 - - 8 31 39 59 - - 9 17 40 29 - - 9 21 41 42 53 62 9 27 42 57 54 92
9 31 43 53 - -
10 21 44 87 - -
11 21 45 85 - -
12 21 46 50 55 43
12 27 47 53 56 63
12 31 48 84 - -
Esquema 4: Reagentes e condições: (i) acetato de amônio,
(diacetoxi-iodo)benzeno, TEMPO, MeCN:H 2O (9:1), TA, 18 h,
48%.
Esquema 5: Reagentes e condições: (i) TMPMgCl·LiCl, DMF, THF, -78 °C até TA, 16 h, 34%; (ii) (8), Pd(PPh3)2Cl2, Na2CO3, MeCN, H2O, 145 °C, 20 min, 48%; (iii) NaBH 4, MeOH, TA, 3 h, 25%; (iv) MeI, NaH (dispersão a 60% em óleo mineral), THF, TA, 18 h, 56%.
Esquema 6: Reagentes e condições: (i) MeI, K2CO3, DMF, TA, 18 h, 91%; (ii) DMF-DMA, DMF, 120 °C, 24 h, 86%; (iii) NaIO4, THF, H2O, TA, 2 h, 14%; (iv) Deoxo-Fluor®, DCM, 0 °C até TA, 16 h, 48%; (v) DIBAL-H, DCM, 0 °C até TA, 2 h, 83%; (vi) (8), Pd(PPh3)2Cl2, Na2CO3, MeCN, H2O, 135 °C, 15 min, 49%.
[00206] Os compostos da fórmula (I) em que A 1 é N também podem ser preparados pela ciclização de um composto da fórmula (X) com um composto da fórmula (XI): (X) (XI)
em que R2, R4, B1, B2, X, X1, n, a e b são como definidos aqui.
[00207] Os compostos representativos podem ser preparados de acordo com o Esquema 7 abaixo: Esquema 7: Reagentes e condições: (i) a) Pirrolidin-2- ona, NaH (dispersão a 60% em óleo mineral), DMF, 0 °C, 30 min; b) (63), 0 °C até TA, 16 h, 82%; (ii) NH2OH·HCl, K2CO3, EtOH, refluxo, 16 h, 76%; iii) Ac2O, 10% Pd/C, H2, AcOH, TA, 24 h, 84%; (iv) (E)-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-3-penten-2-ona, NaOEt, EtOH, refluxo, 18 h, 74%.
[00208] Determinados intermediários utilizados na preparação de compostos da invenção são novos e formam uma característica adicional da invenção. Por conseguinte, também é fornecido um composto da fórmula (XII) ou (XIII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(XII) (XIII) em que A2, B1, B2, R4, X, X1, a, b, e n têm qualquer dos valores aqui definidos.
Exemplos de compostos das fórmulas (XII) e XIII) incluem um composto selecionado de
, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00209] Por exemplo, um composto selecionado de: e ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
MODALIDADES ADICIONAIS
[00210] Também são divulgadas as seguintes cláusulas numeradas como modalidades adicionais que ilustram a invenção:
1. Um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) A1 é N ou CR1; A2 é N ou CR3; e em que apenas um de A 1 e A2 pode ser N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA1 e -C(O)NRA1RB1; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA2 e -C(O)NRA2RB2; R3 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3- 4 cicloalquila, -C1-4 alquila-ORA3 e -C(O)NRA3RB3; cada X é independentemente H ou F, desde que pelo menos um X seja F; B1 e B2 são independentemente CH ou N;
R4 é halo; X1 é O ou CH2; RA1, RB1, RA2, RB2, RA3 e RB3 são cada um independentemente selecionados de: H e C 1-4 alquila; a é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; a + b é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2; com as seguintes condições: (i) R1, R2 e R3 não são todos H; (ii) quando A1 é N, pelo menos um de R 2 e R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iii) quando A2 é N, pelo menos um de R 1 e R2 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; e (iv) quando A1 é CR1, R1 é -CH2OH e B1 é N, então R2 não é H.
2. O composto da cláusula 1, em que o grupo -CX3 é - CF3.
3. O composto da cláusula 1 ou cláusula 2, em que B 2 é CH.
4. O composto da cláusula 1, em que o composto é da fórmula (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(III)
5. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que n é 0.
6. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 5, em que B1 é N.
7. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 5, em que B1 é CH.
8. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 7, em que A1 é N ou CR1 e R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH, -C1-3 alquila-OMe, -C(O)NH2; -C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2.
9. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 8, em que A1 é CR1 e R1 é CN.
10. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 9, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, C 1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila-OMe.
11. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 10, em que A2 é N ou CR3 e R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 fluoroalquila e -C1-3 alquila-OH.
12. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 7, em que o grupo da fórmula: é selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , e .
13. O composto da cláusula 1 selecionado de:
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , e .
14. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13, para utilização como medicamento.
16. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13 para utilização no tratamento de uma condição que é modulada por um receptor AMPA.
17. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13, para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo ou de humor.
18. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13, para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo resistente ao tratamento.
19. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13, para utilização no tratamento de disfunção cognitiva.
20. O composto para a utilização da cláusula 19, em que a disfunção cognitiva está associada a um distúrbio neurológico ou neuropsiquiátrico.
21. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13 para utilização no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central associado a uma alteração em uma ou mais funções cognitivas, plasticidade sináptica ou um desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória.
22. Um composto para a utilização da cláusula 20 ou cláusula 21, em que o distúrbio é selecionado de: esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, um distúrbio depressivo, um distúrbio neurodegenerativo (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington ou doença de Parkinson), um distúrbio do desenvolvimento neurológico, uma doença do neurônio motor (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica), ataxia, depressão respiratória e um distúrbio auditivo.
23. Um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 13 para utilização no tratamento de disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.
24. Um composto para a utilização de qualquer uma das cláusulas 15 a 23, em que o composto é coadministrado a um sujeito com um agente terapêutico adicional.
25. Um composto para a utilização da cláusula 24, em que o agente terapêutico adicional é selecionado de um antipsicótico e um antidepressivo.
26. Um composto selecionado de: e
EXEMPLOS Em todo este relatório descritivo, estas abreviações têm os seguintes significados:
Ac = acetila
Aq. = aquoso
(Bpin)2 = Bis(pinacolato)diboro
DCM = diclorometano
Deoxo-Fluor® = solução de trifluoreto de bis(2-
metoxietil)aminoenxofre
DIBAL-H = hidreto de di-isobutilalumínio
DIPEA= N,N-di-isopropiletilamina
DMA = dimetilacetamida
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
Et = etila
EtOAc = acetato de etila h = horas
HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-
b]piridínio
HEPES = Ácido (4-(2-hidroxietil)-1-
piperazinaetanossulfônico
KOAc = acetato de potássio
Me = metila
MeCN = acetonitrila min = minutos mol = mole
MsCl = cloreto de mesila NBS = N-bromossuccinimida Pd(dppf)Cl2 = 1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)2Cl2 = dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) PhOP(O)Cl2 = diclorofosfato de fenila pTsOH = ácido para-tolueno sulfônico Rt = tempo de retenção TA = temperatura ambiente Sat. = saturado TEMPO = (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxila TMPMgCl·LiCl = Complexo de cloreto de 2,2,6,6- tetrametilpiperidinilmagnésio cloreto de lítio THF = tetraidrofurano Os solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos de fornecedores comerciais e utilizados como recebidos, a menos que descrito de outra forma. Todas as reações foram realizadas à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário.
Os dados LCMS foram registrados em uma HPLC Waters 2695 usando um detector UV Waters 2487 e um LCQ ESI-MS Thermo. As amostras foram eluídas através de uma coluna Phenomenex Luna
3μ C18 50 mm × 4,6 mm, utilizando água e acetonitrila acidificada por ácido fórmico a 0,1% a 1,5 mL/min e detectadas a 254 nm.
Os métodos empregues foram: Método de 4 minutos O gradiente empregue foi: Tempo % Água + 0,1% de % MeCN + 0,1% de (minutos) ácido fórmico ácido fórmico 0,0 65 35 3,5 10 90 3,9 10 90 4,0 65 35 Método de 7 minutos O gradiente empregue foi: Tempo % Água + 0,1% de % MeCN + 0,1% de (minutos) ácido fórmico ácido fórmico 0,0 70 30 5,0 10 90 6,0 10 90 6,5 70 30 7,0 70 30 Método de 10 minutos
O gradiente empregue foi: Tempo % Água + 0,1% de % MeCN + 0,1% de (minutos) ácido fórmico ácido fórmico 0,0 95 5 8,0 5 95 8,5 5 95 9,0 95 5 9,5 95 5 A RMN também foi usada para caracterizar os compostos finais. Os espectros de RMN foram registrados a 400, 500 ou 600 MHz em um espectrômetro Varian VNMRS 400, 500 ou 600 MHz (a 30 °C), usando solvente isotópico residual (CHCl 3, δH = 7,27 ppm, DMSO δH = 2,50 ppm, MeOH δH = 3,31 ppm) como referência interna. Os desvios químicos são cotados em partes por milhão (ppm). As constantes de acoplamento (J) são registradas em Hertz.
1-[(4-Bromofenil)metil]pirrolidin-2-ona (3) A uma solução de pirrolidin-2-ona (1,3 mL, 16,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (0,77 g, 19,2 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante cerca de 30 min.
Foi então adicionado brometo de 4-bromobenzila (1) (4,00 g,
16,0 mmol) em porções ao longo de 5 min.
A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante
16 horas.
A mistura reacional foi extinta com água, diluída com EtOAc (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura
(3 x 100 mL), seca (MgSO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida, O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (50 g, sílica) eluindo com petróleo:
EtOAc (1:1). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo límpido incolor (3,74 g, 90%). Rf 0,29 (1:3 acetato de etila : petróleo); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H),
3,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,00 (p,
J = 7,6 Hz, 2H); LCMS (método de 7 minutos) produto a Rt =
2,83 min e ES+ m/z 254,28, 256,13 [M+H]+ (isótopo Br)
1-[[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8)
O frasco contendo 1-[(4-bromofenil)metil]pirrolidin-2-
ona (3) (3,74 g, 14,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,61 g,
22,1 mmol), acetato de potássio (4,33 g, 44,2 mmol) e
Pd(dppf)Cl2 (538 mg, 0,74 mmol) foi evacuado e carregado com nitrogênio 3 vezes.
Dimetilsulfóxido (40 mL) foi adicionado aos sólidos e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas.
Foi permitido que a mistura reacional fosse arrefecida até à temperatura ambiente onde foi diluída com
EtOAc (100 mL) e extraída com salmoura (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (40 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a
50:50). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro límpido (4,2 g, 95%); Rf 0,39 (1:1 acetato de etila : petróleo); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78
(d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H),
3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,99 (p,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (s, 12H); LCMS (método de 7 minutos)
produto a Rt = 3,52 min e ES+ m/z 302,11 [M+H]+
4-[(4-Bromofenil)metil]morfolin-3-ona (4)
A uma solução de morfolin-3-ona (2,22 g, 22,0 mmol) em
N,N-dimetilformamida (25 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (967 mg, 24,2 mmol) em porções.
A mistura reacional foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 minutos antes da adição em porções de brometo de 4-
bromobenzila (1) (5,00 g, 20,0 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente onde foi agitada durante 4 horas.
A reação foi extinta com água desionizada (2 mL), diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO 4,
filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (5,5 g, 97%); 1H RMN
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,90 – 3,79
(m, 2H), 3,32 – 3,19 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 1,80 min e ES+ m/z 269,96, 271,92 [M+H]+
(isótopo de Br)
4-[[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil]metil]morfolin-3-ona (9)
O frasco contendo 4-[(4-bromofenil)metil]morfolin-3-
ona (4) (5,5 g, 20,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,76 g,
30,5 mmol), acetato de potássio (5,99 g, 61,1 mmol) e
Pd(dppf)Cl2 (744 mg, 1,02 mmol) foi evacuado e carregado com nitrogênio 3 vezes.
Dimetilsulfóxido (55 mL) foi adicionado aos sólidos e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Foi permitido que a mistura reacional fosse arrefecida até à temperatura ambiente onde foi diluída com EtOAc (250 mL) e extraída com salmoura (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a 40:60, NOTA: sinal de UV muito fraco). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,3 g, 78%). R f 0,39 (1:1 acetato de etila : petróleo); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,90 – 3,75 (m, 2H), 3,29 – 3,13 (m, 2H), 1,33 (s, 12H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 2,41 min e ES+ m/z 318,08 [M+H]+ 4-[(4-Bromofenil)metil]-1,4-oxazepan-3-ona (5) A uma solução de 1,4-oxazepan-3-ona (400 mg, 3,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (181 mg, 4,52 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 minutos.
Brometo de 4-bromobenzila (1) (912 mg, 3,65 mmol) foi então adicionado em porções e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente onde foi agitada durante
16 horas.
A mistura reacional foi extinta com água (2 mL) e concentrada até à secura.
O resíduo foi retomado em EtOAc
(50 mL) e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL) e depois com solução salina saturada (1 x 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO 4), filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,07 g, 99%) como um sólido branco; 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,31 (s,
2H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 – 3,37 (m, 2H), 1,91 –
1,80 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 0,53 min e ES+ m/z 284,04, 286,01 [M+H]+ (isótopo de Br)
4-[[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil]metil-1,4-oxazepan-3-ona (10)
A bis(pinacolato)diboro (1,43 g, 5,65 mmol),
Pd(dppf)Cl2 (138 mg, 0,19 mmol) e 4-[(4-bromofenil)metil]-
1,4-oxazepan-3-ona (5) (1,07 g, 3,77 mmol) sob nitrogênio foi adicionado acetato de potássio (1,11 g, 11,3 mmol),
seguido por dimetilsulfóxido seco (10 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash eluído com petróleo: EtOAc (90:10 a 50:50). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,04 g, 84%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,43 – 3,36 (m, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 2H), 1,35 (s, 12H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 2,20 min e ES+ m/z 332,14 [M+H]+ 4-[(4-Bromofenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona (6) A uma solução de 1,4-oxazepan-5-ona (400 mg, 3,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (181 mg, 4,52 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 minutos.
Brometo de 4-bromobenzila (1) (912 mg, 3,65 mmol) foi então adicionado em porções e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente onde foi agitada durante
16 horas.
A mistura reacional foi extinta com água (2 mL) e concentrada até à secura.
O resíduo foi retomado em EtOAc
(50 mL) e este foi lavado com água (2 x 50 mL) e depois com solução salina saturada (1 x 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido oleoso branco (1,12 g, 96%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)
δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,55
(s, 2H), 3,84 – 3,75 (m, 2H), 3,63 – 3,54 (m, 2H), 3,44 –
3,37 (m, 2H), 2,86 – 2,79 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 1,50 min e ES+ m/z 284,04, 286,01 [M+H]+
(isótopo de Br)
4-[[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil]metil-1,4-oxazepan-5-ona (11)
A bis(pinacolato)diboro (1,28 g, 5,03 mmol),
Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0,17 mmol) e 4-[(4-bromofenil)metil]-
1,4-oxazepan-5-ona (6) (1,12 g, 3,35 mmol) sob nitrogênio foi adicionado acetato de potássio (0,99 g, 10,05 mmol),
seguido por dimetilsulfóxido seco (10 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). Esta foi lavada com salmoura (3 x 50 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash eluído com petróleo: EtOAc (90:10 a 50:50).
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (694 mg, 63%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,85 – 3,76 (m, 2H), 3,58 – 3,51 (m, 2H), 3,44 – 3,35 (m, 2H), 2,88 – 2,80 (m, 2H), 1,35 (s, 12H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 2,11 min e ES+ m/z 332,14 [M+H]+ 1-[(5-Bromo-2-piridil)metil]pirrolidin-2-ona (7) A uma mistura de (5-bromo-2-piridil)metanol (2) (5,0 g, 26,6 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (5,56 mL, 31,9 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,37 mL, 30,6 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e após agitação durante 16 horas foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. O óleo amarelo foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavado com solução sat. aq.
de NaHCO3, seco sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo) (1,38 g, 34,6 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) arrefecido a 0 °C foi adicionada pirrolidin-2-ona (2,63 mL, 34,6 mmol) lentamente (evolução de gás). A mistura reacional foi agitada durante mais uns 30 minutos a esta temperatura. O mesilato bruto em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional mantendo a temperatura abaixo de 25 oC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material residual diluído com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO 3 sat. aq.
(30 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (5,4 g, 76%); R f 0,19 (100% acetato de etila); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,05 (p, J = 7,6 Hz, 2H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a Rt = 0,63 min e ES+ m/z
255,11, 257,13 [M+H]+ (isótopo de Br)
1-[[5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-
piridil]metil]pirrolidin-2-ona (12)
A 1-[(5-bromo-2-piridil)metil]pirrolidin-2-ona (7)
(510 mg, 2,00 mmol), bis(pinacolato)diboro (761 mg, 3,00 mmol) e acetato de potássio (588 mg, 6,00 mmol) sob nitrogênio foi adicionado Pd(dppf)Cl 2 (73 mg, 0,10 mmol),
seguido por 1,4-dioxano (14 mL) seco e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 5 horas.
A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc
(100 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto como óleo marrom líquido.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash eluído com gasóleo: EtOAc (50:50 a 0:100), depois 100%
EtOAc a 10% MeOH em EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom claro (138 mg, 23%); 1H RMN
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,87 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,38 (t, J
= 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,07 – 1,98 (m,
2H), 1,35 (s, 12H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t
= 0,40 min e ES+ m/z 302,96 [M+H]+
2-Hidróxi-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidropiridina-5-
carboxilato de etila (14)
Uma mistura de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila
(13) (14,8 mL, 101 mmol), acrilamida (4,5 g, 63,3 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (0,16 g, 0,82 mmol)
em tolueno (60 mL) foi sujeita a refluxo durante cerca de 48 horas com remoção azeotrópica da água com um aparelho de
Dean-Stark.
A mistura reacional foi então concentrada até um pequeno volume por destilação lenta de tolueno à pressão atmosférica.
Foi adicionado tolueno (60 mL) e novamente a mistura reacional foi concentrada através de destilação lenta de tolueno.
Depois de repetir esta operação três vezes,
a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo.
O material bruto foi dissolvido em EtOAc e o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo (12 g). O material em bruto foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (SiO 2, 25 g),
gradiente de eluente 100% de DCM a 9:1 DCM:MeOH.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro
(4,6 g. 31%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,28 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 2,85 – 2,72 (m, 2H), 2,65 – 2,53 (m, 2H), 1,33
(t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t
= 1,17 min e ES+ m/z 238,07 [M+H]+
6-Hidróxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etila (15)
Uma solução de 2-hidróxi-6-(trifluorometil)-3,4-di-
hidropiridina-5-carboxilato de etila (14) (2,8 g, 11.8 mmol)
e N-bromossucinimida (2,1 g, 11,8 mmol) em tetracloreto de carbono (25 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite.
O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia flash
(24 g de sílica gel, gradiente de eluente: de petróleo:EtOAc
9:1 a 1:1. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida e repurificadas por cromatografia em coluna
(SiO2, 10 g, eluente petróleo:EtOAC 9:1 a 1:1). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (890 mg,
32%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,01 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,44 min e ES+ m/z 236,09 [M+H]+
6-Cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etila (16)
Uma mistura de 6-hidróxi-2-(trifluorometil)piridina-3-
carboxilato de etila (15) (890 mg, 3,78 mmol) e diclorofosfato de fenila (0,85 mL, 5,68 mmol) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 30 min a 170 oC.
A mistura reacional foi vertida em gelo, agitada durante 20 min e diluída com acetato de etila (50 mL). O pH foi ajustado para 10, por adição de uma solução sat. aq. de bicarbonato de sódio (50 mL) e em seguida a camada orgânica foi separada,
lavada com água, seca sobre Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 12 g, eluição com gradiente de 100% petróleo até 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo transparente
(650mg, 68%; 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,09 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 2,02 min e ES+ m/z 254,04, 256,02 [M+H] +
(isótipo de Cl)
[6-Cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (17)
A uma solução de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-
carboxilato de etila (16) (650 mg, 2,56 mmol) em DCM (50 mL)
a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução de 1 M em tolueno) (7,69 mL, 7,69 mmol) e a mistura foi deixada lentamente aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Hidreto de diisobutilalumínio
(solução de 1 M em tolueno) (7,69 mL, 7,69 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0 °C e deixada lentamente aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 72 horas.
A mistura reacional foi extinta com sal de Rochelle sat. aq. e agitada durante 30 min antes de se concentrar a solução.
O produto foi então extraído em EtOAc (3 x 30 mL),
as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura
(50 mL), secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado para deixar um óleo transparente.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 10 g, eluição com gradiente de 10% de EtOAc em petróleo a 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (350 mg, 64%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,39 min e ES+ m/z 212,22, 214,22 [M+H] + (isótopo de Cl).
4-Metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1H-piridina-3- carboxilato de etila (19) A uma solução de malonato monoamida de etila (18) (2,34 g, 17,9 mmol) e (E)-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-pent-3-en-2-ona (3,00 g, 17,9 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado etóxido de sódio (solução de 21% em peso em etanol) (6,3 mL, 92,7 mmol) e a mistura foi aquecida até 85 °C durante a noite.
Foi adicionado HCl aquoso a 2 M (15 mL) à mistura reacional, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (MgSO4), filtradas e solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja (3,6 g,
73%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,07 (s, 1H), 4,51
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 2,20 min e ES+ m/z
249,97 [M+H]+
2-Cloro-4-metil-6-(trifluorometil)piridina-3-
carboxilato de etila (20)
Uma mistura de 4-metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1H-
piridina-3-carboxilato de etila (19) (1,56 g, 6,26 mmol) e diclorofosfato de fenila (3,27 mL, 21,9 mmol) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 30 min a 165 oC.
A mistura reacional foi vertida em gelo, agitada durante 20 min e diluída com acetato de etila (50 mL). O pH foi ajustado para 10 por adição de NaHCO3 sat.
Aq. (50 mL) e em seguida a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre
Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo marrom que foi purificado por cromatografia flash (25 g de sílica gel, gradiente de eluente: 100% de petróleo a 50% de
EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (615 mg, 36%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-
d) δ 7,49 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H),
1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 3,03 min e ES+ m/z 268,09 [M+H]+
[2-Cloro-4-metil-6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol
(21)
A uma solução de 2-cloro-4-metil-6-
(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etila (20) (800 mg, 2,99 mmol) em DCM (25 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução de 1 M em tolueno) (8,97 mL,
8,97 mmol) e a mistura foi deixada lentamente a agitar à temperatura ambiente.
Após cerca de uma hora foi adicionado mais hidreto de diisobutilalumínio (solução de 1 M em tolueno) (8,97 mL, 8,97 mmol) e a reação foi então deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi extinta com sal de Rochelle sat. aq. e agitada durante 30 min.
O produto foi então extraído em DCM (3 x 35 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO 4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (525 mg, 78%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)
δ 7,47 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,60 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
Ácido 2-cloro-4-metil-6-(trifluorometil)piridina-3- carboxílico (22) A uma solução de 2-cloro-4-metil-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etila (20) (488 mg, 1,82 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) e etanol (0,50 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,0 M em H2O) (3,65 mL, 3,65 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois aquecida até 50 °C durante mais umas 24 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, foi adicionada água (10 mL) e a solução lavada com EtOAc (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl aquoso (1,0 M) até pH neutro e o produto foi extraído em EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO 4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (370 mg, 80%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 2,43 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,55 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
2-Cloro-N,4-dimetil-6-(trifluorometil)piridine-3- carboxamida (23) A uma solução de HATU (523 mg, 1,38 mmol) em N,N- dimetilformamida (25 mL) foi adicionada uma solução de metila amina (2,0 M em THF) (1,88 mL, 3,76 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (0,44 mL, 2,5 mmol) e ácido 2-cloro-4- metil-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (22) (300 mg, 1,25 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material residual diluído com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), NaHCO 3 sat aq. (30 mL), seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo laranja claro. O impuro foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com salmoura (15 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um sólido laranja. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 10 g, eluição com gradiente de 10% de EtOAc em petróleo a 50% de
EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (84 mg, 26%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,79 min e ES+ m/z 253,09 [M+H]+ [4-Cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metanol (25) A uma solução de etil-4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato (24) (510 mg, 2,0 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução de 1 M em tolueno) (6,0 mL, 6,0 mmol). A mistura foi lentamente deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinta com sal de Rochelle sat. aq. e agitada durante 30 min antes de se concentrar a solução. O produto foi então extraído em EtOAc (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO 4) e o solvente foi evaporado para deixar um óleo transparente.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 10 g, eluição com gradiente de 10% de EtOAc em petróleo a 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (96 mg, 23%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,01 (s, 1H), 4,92 (s, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 0,44 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
[2-Cloro-6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (27) A uma solução de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxílico (26) (1,07 g, 4,74 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) a 0 °C foi adicionado borano (solução de 1,0 M em tetraidrofurano) (9,49 mL, 9,49 mmol) gota a gota e a mistura foi deixada lentamente aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionado borano (1,0 M em tetraidrofurano) (3,0 mL, 3,0 mmol) à mistura reacional e agitada durante mais 16 horas.
A mistura reacional foi extinta com metanol (0,2 mL) e agitada durante 30 min antes de se concentrar a solução. O resíduo foi então diluído com água (30 mL) e então extraído em EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO 4) e o solvente evaporado para deixar um óleo transparente. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 25 g, eluição com gradiente de 10% de EtOAc em petróleo a 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,02 g, 100%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 0,62 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
2-Cloro-4-metil-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonitrilo (29) Uma mistura de 2-hidróxi-4-metil-6- (trifluorometil)nicotinonitrila (28) (200 mg, 0,99 mmol) e diclorofosfato de fenila (0,52 mL, 3,46 mmol) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 30 min a 170 oC. A mistura reacional foi vertida em gelo, agitada durante 20 min e diluída com acetato de etila (20 mL). O pH foi ajustado para 10 por adição de NaHCO 3 sat. aq. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre MgSO 4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo transparente (177 mg, 77%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60 (s, 1H), 2,71 (s, 3H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a Rt = 0,60 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
Exemplo 1: 1-[[4-[5-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)- 2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (32) Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (334 mg, 1,11 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (38 mg, 0,055 mmol), [6-cloro-2-(trifluorometil)-3- piridil]metanol (17) (235 mg, 1,11 mmol) e carbonato de sódio (353 mg, 3,33 mmol) em acetonitrila (15 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 20 min. A reação foi diluída com água (30 mL) e extraída em EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO 4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido bege (400 mg) que foi purificado por cromatografia em coluna (12 g, sílica) com eluição em gradiente de 80% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc. As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (210 mg, 54%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,29 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,01 (p, J = 7,6 Hz,
2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,67 min e ES+ m/z 351,17 [M+H]+
Exemplo 2: 1-[[4-[3-(Hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(33)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (200 mg,
0,66 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (23 mg, 0,03 mmol), [2-cloro-4-metil-6-(trifluorometil)-3-
piridil]metanol (21) (149 mg, 0,66 mmol) e carbonato de sódio
(211 mg, 1,99 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,50 mL)
foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO 4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2,
4 g, gradiente de eluição: 50% de EtOAc em petróleo a 100%
de EtOAc). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (85 mg, 35%); 1H
RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,52 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,51
(s, 2H), 3,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (t, J
= 8,1 Hz, 2H), 2,09 – 1,94 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 1,79 min e ES+ m/z 365,10 [M+H]+
Exemplo 3: N,4-Dimetil-2-[4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]fenil]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida
(34)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (90 mg,
0,30 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (10 mg, 0,010 mmol), 2-cloro-N,4-dimetil-6-
(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (23) (75 mg, 0,30 mmol) e carbonato de sódio (95 mg, 0,90 mmol) em acetonitrila
(8 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 145 °C durante 20 min.
A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com 10%
de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro
(51mg, 41%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,74 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,46
(q, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,77 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz,
2H), 2,04 – 1,98 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,79 min e ES+ m/z 392,08 [M+H]+
Exemplo 4: 1-[[4-[3-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-
2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (36)
Foi dividida em dois frascos para micro-ondas uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (245 mg, 0,81 mmol),
dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (28,5 mg, 0,041 mmol), [2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (27)
(172 mg, 0,81 mmol) e carbonato de sódio (258 mg, 2,44 mmol)
em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-
ondas a 140 °C durante 15 min.
As misturas reacionais foram combinadas, diluídas com água (30 mL) e extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4),
filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com EtOAc : petróleo 1:1 a
100% de EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (268 mg, 94%); 1H RMN (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
4,77 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46
(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,06 – 1,99 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,55 min e ES+ m/z 351,11 [M+H]+
Exemplo 5: 4-Metil-2-[4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]fenil]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila
(37)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (165 mg,
0,55 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)
(19,2 mg, 0,03 mmol), 2-cloro-4-metil-6-
(trifluorometil)piridina-3-carbonitrilo (29) (120 mg, 0,55 mmol) e carbonato de sódio (174 mg, 1,64 mmol) em acetonitrila (8 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos foram secos
(MgSO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com 10% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (125 mg, 62%); 1H
RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,62 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,32
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz, 2H),
2,10 – 1,96 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t
= 2,33 min e ES+ m/z 360,10 [M+H]+
Exemplo 6: 1-[[4-[5,6-Dimetil-2-
(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(38)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (100 mg,
0,33 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)
(11,6 mg, 0,020 mmol), 4-cloro-5,6-dimetil-2-
(trifluorometil)pirimidina (30) (70 mg, 0.33 mmol) e carbonato de sódio (105 mg, 1,00 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (30 mL), depois extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada duas vezes por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com EtOAc : petróleo 1:1 a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor (56 mg). Este óleo foi recristalizado a partir de Et 2O/petróleo para fornecer o composto do título como um sólido branco (36 mg, 31%);
1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,32 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,38
(s, 3H), 2,04 (p, J = 7,8 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 2,29 min e ES+ m/z 350,14 [M+H]+
Exemplo 7: 2-[4-[(2-Oxopirrolidin-1-il)metil]fenil]-6-
(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (39)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (110 mg,
0,37 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (13 mg, 0,020 mmol), 2-cloro-6-trifluorometilnicotinonitrila
(31) (75 mg, 0,37 mmol) e carbonato de sódio (116 mg, 1,10 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 145 °C durante 30 min.
A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (4 g, sílica) eluindo com 50% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo transparente (75 mg, 59%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,10 – 2,00 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 2,17 min e ES+ m/z 346,09 [M+H]+ Exemplo 8: 4-[[4-[5-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)- 2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (40) Uma mistura de 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]morfolin-3-ona (9) (80 mg, 0,25 mmol), [6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (17) (59 mg, 0,28 mmol), carbonato de sódio (80 mg, 0,76 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (8,9 mg, 0,010 mmol) em acetonitrila (4 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min. A reação foi diluída com água (10 mL), o solvente orgânico foi evaporado e o produto foi extraído em EtOAc (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificada duas vezes por cromatografia em coluna (ISCO Combiflash, 4 g de sílica) eluindo com EtOAc : petróleo (50:50 a 100:0).
As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (27 mg, 29%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,89 – 3,83 (m, 2H), 3,31 (t, J = 5,0 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,49 min e ES+ m/z 367,22 [M+H]+ Exemplo 9: 4-[[4-[3-(Hidroximetil)-4-metil-6- (trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (41) Uma mistura de 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]morfolin-3-ona (9) (150 mg, 0,47 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (16 mg, 0,02 mmol), [2-cloro-4-metil-6-(trifluorometil)-3-
piridil]metanol (21) (106 mg, 0,47 mmol) e carbonato de sódio
(150 mg, 1,42 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,50 mL)
foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4),
filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 4 g; eluição em gradiente de 50% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (75 mg, 42%); 1H
RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,68
(s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,90 – 3,82 (m, 2H), 3,36 – 3,27 (m,
2H), 2,63 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t =
0,40 min e ES+ m/z 381,09 [M+H]
Exemplo 10: 4-[[4-[3-(Hidroximetil)-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (42)
Uma mistura de 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]morfolin-3-ona (9) (180 mg,
0,57 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (20 mg, 0,030 mmol), [2-cloro-6-(trifluorometil)-3-
piridil]metanol (27) (120 mg, 0,57 mmol) e carbonato de sódio
(180 mg, 1,70 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL)
foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (30 mL) e extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4),
filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (119 mg, 57%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)
δ 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H),
4,68 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32
(t, J = 5,2 Hz, 2H); LCMS (método de 7 minutos) produto a R t
= 1,14 min e ES+ m/z 367,10 [M+H]+
Exemplo 11: 2-[4-[(3-Oxomorfolin-4-il)metil]fenil]-6-
(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (43)
Uma mistura de 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]morfolin-3-ona (9) (100 mg,
0,32 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,020 mmol), 2-cloro-6-trifluorometilnicotinonitrila
(31) (65 mg, 0,32 mmol) e carbonato de sódio (100 mg, 0,95 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 135 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2,
10 g; eluição em gradiente de 100% de petróleo a 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor que solidifica após repouso (63 mg, 53%); R f 0,52 (1:1 acetato de etila :
petróleo); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,28 (s, 2H),
3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 5,1 Hz, 2H); LCMS
(método de 7 minutos) produto a R t = 3,11 min e ES+ m/z 362,07
[M+H]+
Exemplo 12: 4-[[4-[3-(Hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]-1,4-oxazepan-3-ona
(44)
Uma mistura de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,020 mmol),
carbonato de sódio (99 mg, 0,93 mmol), 4-[[4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-1,4-
oxazepan-3-ona (10) (123 mg, 0,37 mmol) e [2-cloro-4-metil-
6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (21) (70 mg, 0,31 mmol)
em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e irradiada em um reator de micro-
ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água
(30 mL), depois extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (25 g, sílica)
eluindo com EtOAc : petróleo 1:1 a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor que solidifica após repouso (110 mg, 87%);
1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H),
4,68 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49
– 3,43 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,95 – 1,87 (m, 2H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a R t = 1,72 min e ES+ m/z 395,12
[M+H]+
Exemplo 13: 4-[[4-[3-(Hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]-1,4-oxazepan-5-ona
(45)
Uma mistura de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,02 mmol),
carbonato de sódio (99 mg, 0,93 mmol), 4-[[4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-1,4-
oxazepan-5-ona (11) (123 mg, 0,37 mmol) e [2-cloro-4-metil-
6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (21) (70 mg, 0,31 mmol)
em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e irradiada em um reator de micro-
ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água
(30 mL), depois extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (25 g, sílica)
eluindo com EtOAc : petróleo 1:1 a 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor que solidifica em repouso para um sólido branco gumoso (104 mg,
85%);
1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H),
4,67 (s, 2H), 3,88 – 3,78 (m, 2H), 3,69 – 3,62 (m, 2H), 3,50
– 3,40 (m, 2H), 2,91 – 2,79 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a R t = 1,66 min e ES+ m/z 395,13
[M+H]+
Exemplo 14: 1-[[5-[3-(Hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-
ona (46)
Uma mistura de 1-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-2-piridil]metil]pirrolidin-2-ona (12)
(138 mg, 0,46 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (16,0 mg, 0,02 mmol), [2-
cloro-4-metil-6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (21)
(103 mg, 0,46 mmol) e carbonato de sódio (145 mg, 1,37 mmol)
em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-
ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água
(10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (4 g,
sílica) eluindo com 50% de EtOAc em PE a 100% de EtOAc e depois 5% de MeOH em EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (84 mg, 50%); 1H
RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,90 (s, 1H), 8,11 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71
(s, 4H), 3,48 (t, J = 7,2, Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,47 (t,
J = 8,4 Hz, 2H), 2,14 – 2,04 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 1,07 min e ES+ m/z 366,22 [M+H]+
Exemplo 15: 2-[6-[(2-Oxopirrolidin-1-il)metil]-3-
piridil]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (48)
Um frasco contendo 1-[(5-bromo-2-
piridil)metil]pirrolidin-2-ona (7) (1,0 g, 3,92 mmol),
bis(pinacolato)diboro (1,19 g, 4,7 mmol) e acetato de potássio (1,15 g, 11,8 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi evacuado e carregado com nitrogênio 3 vezes.
Foi adicionado
Pd(dppf)Cl2 (143 mg, 0,20 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 95 °C durante 26 horas.
A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, 2-cloro-6-
trifluorometilnicotinonitrila (31) (810 mg, 3,92 mmol),
carbonato de sódio (1,25 g, 11,8 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (143 mg,
0,20 mmol) e água (10 mL) foram adicionados e o frasco da reação foi evacuado e carregado com nitrogênio 3 vezes.
A mistura reacional foi aquecida a 95 °C durante 3 horas.
Foi permitido que a mistura reacional fosse arrefecida até à temperatura ambiente onde foi diluída com salmoura (50 mL)
e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,
filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (40 g de sílica,
petróleo: EtOAc, 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro que solidificou em um sólido após repouso para dar um sólido bege (1,2 g, 84%); R f
0,17 (100% de acetato de etila); 1H RMN (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 – 8,27 (m,
2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,71 (s, 2H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 8,1 Hz,
2H), 2,09 (p, J = 7,6 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos)
produto a Rt = 1,78 min e ES+ m/z 347,23 [M+H]+
Exemplo 16: 1-[[4-[5-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)-
2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (49)
A 1-[[4-[5-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2-
piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (32) (80 mg, 0,23 mmol)
em diclorometano (4 mL), arrefecido em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota trifluoreto de [bis(2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(84 µL, 0,46 mmol). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.
Foi adicionado mais trifluoreto de [bis (2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(84 µL, 0,46 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 horas.
A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO 3 sat. aq. (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM
(2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com MgSO 4 e concentradas sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (10% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (43 mg, 49%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-
d) δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,67 (d,
J = 46,7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,07 – 1,96 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 2,58 min e ES+ m/z 353,11 [M+H]+
Exemplo 17: 1-[[4-[3-(Fluorometil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(50)
A uma solução de 1-[[4-[3-(hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(33) (66 mg, 0,18 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C foi adicionado trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno) (100 µL, 0,54 mmol). A reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionado trifluoreto de [bis (2- metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno) (52 µL, 0,28 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas.
A mistura reacional foi extinta por adição de NaHCO 3 sat.
aq. (5 mL) e as camadas foram separadas usando um separador de fases. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 4 g, eluição com gradiente: 10% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (47 mg, 71%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,57 (d, J = 8,3, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3, 2H), 5,43 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,13 – 1,88 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 2,58 min e ES+ m/z 367,08 [M+H]+ Exemplo 18: 1-[[4-[5-(Fluorometil)-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (51)
A 1-[[4-[5-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)pirimidin- 4-il]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (35) (62 mg, 0,18 mmol) em DCM (4 mL), arrefecido em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno) (65 µL, 0,35 mmol). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO 3 sat. aq.
(5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com MgSO 4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (petróleo: EtOAc, gradiente 10:90 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (61 mg, 98%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,05 (p, J = 7,6 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 2,11 min e ES+ m/z 354,12 [M+H]+
O material de partida, 1-[[4-[5-(hidroximetil)-2-
(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(35) foi preparado do modo seguinte:
(35)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (130 mg,
0,43 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (15 mg, 0,02 mmol), [4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-
il]metanol (25) (92 mg, 0,43 mmol) e carbonato de sódio (137 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água (30 mL) e extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica)
eluindo com 100% de EtOAc.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (85 mg, 56%); 1H RMN (500
MHz, Clorofórmio-d) δ 9,11 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,53 (s, 2H),
3,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,04 (p,
J = 7,7 Hz, 2H); LCMS (método de 7 minutos) produto a R t =
2,32 min e ES+ m/z 352,04 [M+H]+
Exemplo 19: 1-[[4-[3-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)-
2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (52)
A 1-[[4-[3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2-
piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (36) (102 mg, 0,29 mmol) em DCM (4 mL), arrefecido em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota trifluoreto de [bis(2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(107 µL, 0,58 mmol). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias.
A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO3 sat. aq. (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL),
secas com MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (petróleo : EtOAc, 1:1 a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (74 mg, 72%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,10
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J =
7,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 47,3 Hz,
2H), 4,53 (s, 2H), 3,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,47 (t, J =
8,1 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (método de 7 minutos) produto a R t = 3,26 min e ES+ m/z 353,07 [M+H]+
Exemplo 20: 4-[[4-[3-(Fluorometil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (53)
A uma solução de 4-[[4-[3-(hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (41)
(40 mg, 0,11 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C foi adicionado trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (solução de
50% em peso em tolueno) (58 µL, 0,32 mmol). A reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Foi adicionado mais trifluoreto de [bis (2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(30 µL, 0,16 mmol) e a reação foi agitada durante mais 2 horas.
A mistura reacional foi extinta por adição de NaHCO 3 sat. aq. (5 mL), as camadas foram separadas usando um separador de fases e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 4 g, eluição com gradiente de
10% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (25 mg, 62%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,62
– 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,7
Hz, 2H), 5,43 (d, J = 47,6 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,27 (s,
2H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
2,63 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 2,44 min e ES+ m/z 383,10 [M+H]+
Exemplo 21: 4-[[4-[3-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)-
2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (54)
A 4-[[4-[3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2-
piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (42) (80 mg, 0,22 mmol)
em DCM (4 mL), arrefecido em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre
(solução de 50% em peso em tolueno) (243 µL, 0,66 mmol). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias.
A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO 3 sat. aq.
(5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com MgSO 4 e concentradas sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (50% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (74 mg, 92%); R f
0,28 (1:1 acetato de etila : petróleo); 1H RMN (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
5,45 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,87
(t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 5,1 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 0,56 min e ES+ m/z 369,07 [M+H]+
Exemplo 22: 1-[[5-[3-(Fluorometil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-
ona (55)
A uma solução de 1-[[5-[3-(hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-
ona (46) (70 mg, 0,19 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C foi adicionado trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno) (70 µL, 0,38 mmol). A reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO 3 sat. aq.
(5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com MgSO 4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 4 g, eluição com gradiente de 50% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (30 mg, 43%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 47,6 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,2 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,71 min e ES+ m/z 368,22 [M+H]+ Exemplo 23: 1-[[5-[3-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)- 2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-ona (56)
A 1-[[5-[3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2-
piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-ona (47) (44 mg, 0,13 mmol) em DCM (4 mL), arrefecido em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota trifluoreto de [bis(2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(46 µL, 0,25 mmol). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias.
A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e extinta por adição de NaHCO3 sat. aq. (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL),
secas com MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (petróleo: EtOAc, gradiente 10:90 a 0:100). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (28 mg, 63%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ
8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99
(dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,71 (s,
2H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz, 2H),
2,13 – 2,03 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t
= 1,63 min e ES+ m/z 354,22 [M+H]+
O material de partida 1-[[5-[3-(Hidroximetil)-6-
(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidin-2-
ona (47) foi preparado do modo seguinte:
(47)
Uma mistura de 1-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-2-piridil]metil]pirrolidin-2-ona (12)
(95 mg, 0,31 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,020 mmol), [2-
cloro-6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (27) (66 mg, 0,31 mmol) e carbonato de sódio (100 mg, 0,94 mmol) em acetonitrila (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-
ondas a 140 °C durante 15 min.
A reação foi diluída com água
(30 mL) e extraída em EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (10 g, sílica) eluindo com MeOH : EtOAc (0:100 a 5:95). As frações desejadas foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor que solidificou em repouso para um sólido esbranquiçado (59 mg,
53%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,79 (s, 1H), 8,20
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H),
4,68 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz,
2H), 2,13 – 2,04 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,58 min e ES+ m/z 352,23 [M+H]+
Exemplo 24: 4-Metil-2-[4-[(3-oxomorfolin-4-
il)metil]fenil]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila
(57)
A uma solução de 4-[[4-[3-(hidroximetil)-4-metil-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]morfolin-3-ona (41)
(30 mg, 0,079 mmol) em acetonitrila (0,45 mL) e água (0,050 mL) foi adicionado (diacetoxi-iodo)benzeno (55 mg, 0,17 mmol), TEMPO (0,62 mg, 0,0039 mmol) e acetato de amônio (24 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida.
A mistura reacional foi diluída com água desionizada (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre
MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (5 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (15 mg,
48%); Rf 0,24 (1:1 acetato de etila : petróleo); 1H RMN (500
MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (s,
1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,29 (s, 2H),
3,94 – 3,81 (m, 2H), 3,38 – 3,26 (m, 2H), 2,75 (s, 3H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a R t = 0,57 min e ES+ m/z 376,06
[M+H]+
Exemplo 25: 1-[[4-[4-(Hidroximetil)-6-
(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(61)
A uma solução de 2-[4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]fenil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carbaldeído
(60) (38 mg, 0,11 mmol) em álcool metílico (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado boro-hidreto de sódio
(10 mg, 0,26 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em água desionizada (3 mL) e DCM (3 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,
filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (5 g de sílica,
EtOAc: MeOH, 100:0 a 95:5). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (10 mg, 25%); R f
0,14 (100% de acetato de etila); 1H RMN (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 1,9 Hz,
2H), 4,49 (s, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H),
2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,11 – 1,91 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,40 min e ES+ m/z 351,09 [M+H]+
O material de partida (60) foi preparado como em seguida:
2-Cloro-6-(trifluorometil)piridina-4-carbaldeído (59)
A uma solução de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (58)
(2,0 g, 11,0 mmol) in tetraidrofurano (40 mL) à temperatura ambiente foi adicionado gota a gota complexo de cloreto de
2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnésio cloreto de lítio (1 M em THF/tolueno) (13,2 mL, 13,2 mmol). Após agitação durante
1 hora à temperatura ambiente, a mistura reacional escura foi arrefecida a -78 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de N,N-dimetilformamida (1,71 mL, 22,0 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -78 °C e depois foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente onde foi agitada durante 16 minutos adicionais.
A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (75 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (25 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a
90:10). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja (830 mg, 34%); R f 0,21 (5:95 MeOH:acetato de etila);
1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,12 (s, 1H), 8,03 (s,
1H), 7,95 (s, 1H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t =
2,27 min e ES+ m/z 242,02, 244,01 [M+MeOH+H]+ (isótopo de Cl)
2-[4-[(2-Oxopirrolidin-1-il)metil]fenil]-6-
(trifluorometil)piridina-4-carbaldeído (60)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (100 mg,
0,33 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (12 mg, 0,020 mmol), 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina-4-
carbaldeído (59) (70 mg, 0,33 mmol) e carbonato de sódio
(106 mg, 1,00 mmol) em acetonitrila (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 145 °C durante 20 min.
A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10 g de sílica, EtOAc:MeOH, 100:0 a 95:5). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (65 mg, 48%);
Rf 0,44 (5:95 MeOH:acetato de etila); 1H RMN (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 10,20 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,54
(s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H),
2,10 – 1,96 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t
= 2,33 min e ES+ m/z 349,06 [M+H]+
Exemplo 26: 1-[[4-[4-(Metoximetil)-6-(trifluorometil)- 2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (62) A uma solução de 1-[[4-[4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (61) (17 mg, 0,05 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (5,6 mg, 0,15 mmol). A mistura reacional amarela foi agitada durante 30 minutos antes da adição de iodometano (9,0 µL, 0,15 mmol).
A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser extinta com MeOH (100 µL) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (5 g de sílica, petróleo: EtOAc, 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma goma amarela (11 mg, 56%); R f 0,16 (100% de acetato de etila); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 3,01 min e ES+ m/z 365,09 [M+H]+
Exemplo 27: 1-[[4-[4-Metil-6-
(trifluorometil)pirimidin-2-il]fenil]metil]pirrolidin-2-ona
(67)
Uma mistura de ácido acético; 4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]benzamidina (66) (99 mg, 0,36 mmol), (E)-1,1,1-
trifluoro-4-metóxi-3-penten-2-ona (50 mg, 0,30 mmol) e etóxido de sódio (24 mg, 0,36 mmol) em etanol (500 µL) foram aquecidas a 70 °C durante 18 horas.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10 g de sílica, petróleo:
EtOAc, 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor que solidificou após repouso
(75 mg, 74%); Rf 0,25 (8:2 acetato de etila: petróleo); 1H
RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,38 – 7,34 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
2,69 (s, 3H), 2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,01 (p, J = 7,5 Hz,
2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a R t = 0,66 min e ES+ m/z 336,11 [M+H]+
O material de partida (66) foi preparado como em seguida:
4-[(2-Oxopirrolidin-1-il)metil]benzonitrila (64) A uma solução de pirrolidin-2-ona (0,79 mL, 10,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (489 mg, 12,2 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante cerca de 30 min.
Foi então adicionado 4-(bromometil)benzonitrila (63) (2,0 g, 10,2 mmol) em porções ao longo de 5 min e a mistura reacional deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi extinta com água e diluída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas (MgSO 4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida, produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage, 25 g) eluindo com EtOAc : petróleo (50:50 a 100:0). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,72 g, 82%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)) δ 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,05 (p, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (método de 7 minutos) produto a R t = 1,27 min e ES+ m/z 201,11 [M+H]+
N'-Hidróxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamidina
(65)
A 4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzonitrila (64)
(660 mg, 3,30 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (687 mg, 9,89 mmol) seguido por carbonato de potássio (1,37 g, 9,89 mmol) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 horas.
Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com salmoura (50 mL) e extraído extensivamente em
DCM (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas
(MgSO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma espuma branca (745 mg, 76%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 7,63 (d,
J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H),
4,36 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 8,0 Hz,
2H), 1,98 – 1,86 (m, 2H);
LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,31 min e ES+ m/z 234,12 [M+H]+
Ácido acético; 4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]benzamidina (66)
A N'-hidróxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-
il)metil]benzamidina (65) (740 mg, 3,17 mmol) em ácido acético (20 mL) foi adicionado anidrido acético (0,45 mL,
4,76 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida foi adicionado paládio a 10% em carbono (101 mg) e a mistura foi hidrogenada (1 bar de hidrogênio) a 25 °C durante 24 horas.
O catalisador foi separado por filtração e lavado com ácido acético/metanol.
O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido bege (945 mg, 84%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,30 –
3,19 (m, 2H), 2,34 – 2,24 (m, 2H), 2,01 – 1,89 (m, 2H), 1,81
(s, 3H); LCMS (método de 7 minutos) produto a R t = 0,45 min e ES+ m/z 218,23 [M+H]+
Exemplo 28: 1-[[4-[6-(Difluorometil)-3-(hidroximetil)-
2-piridil]fenil]metil]pirrolidin-2-ona (74)
Uma mistura de 1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]pirrolidin-2-ona (8) (185 mg, 0,61 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol), [2-cloro-6-(difluorometil)-3- piridil]metanol (73) (119 mg, 0,61 mmol) e carbonato de sódio (195 mg, 1,84 mmol) em acetonitrila (3 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas a 135 °C durante 15 min. A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída em EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO 4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2, 10 g; eluição em gradiente de 10% de EtOAc em petróleo a 100% de EtOAc).
As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (105 mg, 49%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,03 – 1,97 (m, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,01 min e ES+ m/z 333,09 [M+H]+ O material de partida (73) foi preparado como em seguida:
2-Cloro-6-metil-piridina-3-carboxilato de metila (69) A uma solução de ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3- carboxílico (68) (5,0 g, 29,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (12,1 g, 87,4 mmol) seguido por iodometano (5,4 mL, 87,4 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e a suspensão foi filtrada. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo restante foi retomado em EtOAc (150 mL). A solução foi lavada com água (75 mL) e salmoura (75 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título deixado como um óleo amarelo (5,0g, 91%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,59 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 1,14 min e ES+ m/z 186,19 [M+H]+ 2-Cloro-6-[(E)-2-(dimetilamino)vinil]piridina-3- carboxilato de metila (70)
A uma mistura de 2-cloro-6-metil-piridina-3-carboxilato de metila (69) (5,0 g, 26,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionado acetal de dimetila de N,N- dimetilformamida (8,9 mL, 67,4 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante a noite. Foi adicionado acetal de dimetila de N,N-dimetilformamida (4,3 mL, 32,3 mmol) e o aquecimento continuado a 120 °C durante 3 horas adicionais.
A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo laranja foi retomado em EtOAc (100 mL) e a solução foi lavada com água (80 mL) e salmoura (80 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja (6,2g, 86%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (s, 6H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,92 min e ES+ m/z o íon de massa desejado não foi observado.
2-Cloro-6-formil-piridina-3-carboxilato de metila (71)
Uma solução de periodato de sódio (9,95 g, 46,5 mmol)
em água (25 mL) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-
[(E)-2-(dimetilamino)vinil]piridina-3-carboxilato de metila
(70) (5,6 g, 23,2 mmol) em tetraidrofurano (80 mL) à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante cerca de
2 horas e depois extinta com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com mais água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO 4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. (3,9 g). O material em bruto foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (SiO 2, 25 g; eluição com gradiente de 100% de petróleo a 50% de EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido laranja (838 mg, 14%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ
10,04 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS (método de 4 minutos) produto a
Rt = 0,97 min e ES+ m/z 200,17 [M+H]+
2-Cloro-6-(difluorometil)piridina-3-carboxilato de metila (72)
A uma solução de 2-cloro-6-formil-piridina-3-
carboxilato de metila(71) (200 mg, 1,0 mmol) em DCM (5 mL)
a 0 oC foi adicionado trifluoreto de [bis(2-
metoxietil)amino]enxofre (solução de 50% em peso em tolueno)
(0,46 mL, 2,51 mmol). A mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite.
A mistura reacional foi extinta com NaHCO 3 sat. aq.,
as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo claro.
O óleo foi purificado por cromatografia em coluna (10 g, SiO2; eluição com gradiente de 100% de petróleo a 80% de
EtOAc em petróleo). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (113 mg, 48%); 1H RMN (500
MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LCMS
(método de 4 minutos) produto a Rt = 2,30 min e ES+ m/z 222,09
[M+H]+
[2-Cloro-6-(difluorometil)-3-piridil]metanol (73) A uma solução de 2-cloro-6-(difluorometil)piridina-3- carboxilato de metila (72) (170 mg, 0,77 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução de 1 M em tolueno) (2,3 mL, 2,3 mmol) e a mistura foi deixada lentamente aquecer até à temperatura ambiente.
Após 2 horas a mistura reacional foi extinta com sal de Rochelle sat. aq. e agitada durante 30 min antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O produto foi então extraído com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre (MgSO 4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo transparente que solidifica após repouso (130 mg, 83%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H); LCMS (método de 4 minutos) produto a Rt = 0,70 min e ES+ m/z 194,13 [M+H]+
DADOS BIOLÓGICOS Ensaio de Influxo de Íons de Cálcio AMPA
A capacidade dos compostos da invenção para potenciar a resposta mediada pelo receptor de glutamato foi determinada utilizando corante fluorescente indicador de cálcio.
As placas de 96 poços foram preparadas contendo monocamada confluente de células HEK 293 que expressavam de forma estável a subunidade GluR2 flip (não editada) do receptor AMPA humano (obtida da GlaxoSmithKline). Estas células formam receptores homotetraméricos AMPA funcionais.
O meio de cultura de tecidos nos poços foi descartado e os poços foram lavados três vezes com tampão padrão para a linha celular (NaCl a 145 µM, KCl a 5 mM, MgCl2 a 1 mM, CaCl2 a 20 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanossulfônico (HEPES) a 2 mM, glicose a 5,5 mM, pH 7,3). As placas foram então incubadas durante 60 minutos no escuro com 2 µM de corante Calcium 6 (Molecular Devices). Após a incubação, cada poço foi lavado três vezes com tampão (80 µL).
Os compostos da invenção foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de estoque de 10 mM. Estas soluções foram diluídas adicionalmente com DMSO.
Cada diluição (4 µL) para outra placa de composto e foi adicionado tampão (200 µL). Uma placa de estímulo agonista (glutamato) foi preparada dissolvendo o glutamato de sódio em água para dar uma concentração de 100 mM. Esta solução foi diluída com tampão para dar uma concentração final de
500 µM e distribuída em outra placa de 96 poços (200 µL/poço).
A placa de células foi então transferida para um leitor de placas de imagem por fluorescência, como o Flexstation 3 (Molecular Devices). A fluorescência da linha de base foi obtida durante um período de 10 a 240 segundos e em seguida foram adicionados 40 µL de cada placa contendo um composto da invenção preparado em solução tampão padrão. Os volumes foram escolhidos para dar uma gama final de concentração de 40 µM a 4 pM. A fluorescência foi então lida durante um período de 4 minutos. As atividades dos compostos foram determinadas pela medição do pico de fluorescência após a última adição. A atividade também pode ser expressa em relação ao aumento da fluorescência induzida pela ciclotiazida na sua resposta máxima (ou seja, superior a 40 µM).
Eliminação Intrínseca (CLi) A eliminação intrínseca in vitro de determinados compostos foi medida em hepatócitos de ratos e humanos utilizando o seguinte ensaio.
Foram incubados 5 µL de microssomas (20 mg/mL, Corning BV) diluídos em 95 µL de PBS (pH 7) contendo DMSO a 0,2% e 4 µM de artigo de teste a 37 ºC com agitação a 1000 rpm antes da adição de 100 µL de NADPH a 4 mM em PBS pré-aquecido
(concentrações finais: microssomas a 0,5 mg/mL, artigo de teste a 2 µM, DMSO a 0,1% e NADPH a 2 mM). Após mistura completa, a amostra T = 0 (40 µL) foi imediatamente extinta em metanol gelado contendo 2 µM de padrão interno (Carbamazepina). Três amostras adicionais foram extintas da mesma forma aos 3, 9 e 30 min. As amostras foram incubadas em gelo durante 30 min antes da centrifugação a 4000 rpm+ durante 200 min. O sobrenadante foi analisado através de LCMS e as razões da área do pico do artigo de teste: carbamazepina calculadas para determinar a taxa de depleção do substrato.
Dados Biológicos A tabela abaixo mostra a % média de resposta no ensaio de influxo de íons de cálcio AMPA descrito acima a uma concentração de 10 µM do composto de teste Exemplo # % Média de (Composto #) Estrutura resposta a 10 µM Exemplo 1 33 (32)
Exemplo 2 41 (33)
Exemplo 3 4 (34)
Exemplo 4 9 (36)
Exemplo 5 99 (37)
Exemplo 6 29 (38)
Exemplo 7 21 (39)
Exemplo 8 14 (40)
Exemplo 9 14 (41)
Exemplo 10 3 (42)
Exemplo 11 11 (43)
Exemplo 12 9
(44)
Exemplo 13 5 (45)
Exemplo 14 5 (46)
Exemplo 15 6 (48)
Exemplo 16 28 (49)
Exemplo 17 111 (50)
Exemplo 18 5 (51)
Exemplo 19 70 (52)
Exemplo 20 112 (53)
Exemplo 21 16 (54)
Exemplo 22 93 (55)
Exemplo 23 9 (56)
Exemplo 24 39 (57)
Exemplo
25 8
(61)
Exemplo 26 4 (62)
Exemplo 27 27
(67) Exemplo 28 2 (74) Ensaio de Eletrofisiologia
[0418] A capacidade dos compostos da invenção para aumentar as correntes mediadas por AMPA foi demonstrada usando eletrofisiologia in vitro em grampo de tensão da célula inteira.
[0419] As culturas neuronais do hipocampo primárias foram preparadas utilizando um procedimento interno semelhante ao de Nunez (JoVE. 2008, DOI: 10.3791/895) de crias de rato (P0-P1) e registros de eletrofisiologia foram feitos 2-4 semanas após a colheita.
[0420] Os neurônios dissociados foram semeados em placas de cultura contendo lamínulas revestidas com poli-D-lisina e laminina, e mantidas a 37 oC com 5% CO2 em atmosfera umidificada. As células foram cultivadas em meio neurobasal suplementado com soro bovino fetal (2%), glicose a 45%
(0,4%), piruvato de Na (1 mM), HEPES (10 mM), suplemento B- 27 isento de soro 50X (1%), penicilina-estreptomicina (1%) e glutamax (1%). As células foram alimentadas no dia 3, dia 5 e depois a cada três dias, por substituição de metade do volume por meio preparado na hora. A partir do dia 5, o meio foi suplementado com arabinosídeo de citosina (Ara-C, 4 µg/mL) para evitar a proliferação de células da glia.
[0421] Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para produzir soluções estoque de 10 mM. No dia das gravações, elas foram diluídas na solução extracelular de gravação até à concentração final desejada, mantendo uma concentração final de DMSO de 0,3% (v/v). A solução extracelular (NaCl a 145 mM, KCl a 2,5 mM, MgCl2, a 1,2 mM, CaCl2 a 1,5 mM, HEPES a 10 mM, D-glicose a 10 mM, 310 mOsm, pH ajustado para 7,35 com NaOH) foi suplementada com os seguintes bloqueadores de canais iônicos na altura das gravações: TTX (1 µM), (-)-bicuculina (10 µM), (+)- maleato de MK801 (0,5 µM), estricnina (1 µM).
[0422] Para as gravações, as lamínulas foram transferidas para um sistema de gravação de 200 µL de volume RSC200 (RSC200, Biologics), que foi continuamente perfundido com tampão extracelular a uma taxa de fluxo regulada (1,5 mL/min). A configuração de patch-clamp de células inteiras foi obtida usando pipetas de eletrodos de vidro de borossilicato de resistência de 3-8 MΩ quando preenchidas com uma solução intracelular contendo 80 mM de CsCl, 80 mM de CsF, 10 mM de HEPES (300 mOsm, pH ajustado para 7,3 usando CsOH). As correntes foram registradas à temperatura ambiente usando um amplificador de patch-clamp (Axopatch 200B) com filtro passa-baixo de 2 kHz e subsequentemente digitalizadas a 50 kHz com o software de aquisição de dados Digidata 1322A/D e pClamp 10 (Axon Instruments, EUA).
[0423] As células fixadas foram mantidas com um potencial de retenção de -70 mV e as correntes registradas em varreduras de 15 s. As respostas correntes foram evocadas pela aplicação de 3 s de 30 µM de s-AMPA a cada 57 s antes e durante a coaplicação do composto de teste. Apenas células com correntes estáveis para quatro aplicações de s-AMPA isoladamente (variação <20% entre a primeira e a quarta aplicações) foram usadas para o teste de compostos. Os compostos foram testados em concentrações variáveis entre 10 e 10000 nM, com apenas uma concentração aplicada por célula.
[0424] Os dados foram analisados por avaliação das alterações de três parâmetros (área sob a curva, pico e corrente ativada por AMPA estável) na presença do composto de teste expresso como porcentagem dos mesmos parâmetros antes da adição do composto. A concentração efetiva mínima foi a concentração do composto de teste que resultou em uma mudança estatisticamente significativa no parâmetro sendo monitorizado (área sob a curva, pico e corrente ativada por AMPA estável).
[0425] Os compostos UoS26495, UoS21365, UoS26417, UoS21372, UoS21424, UoS21472, UoS26366 e UoS26478 aqui exemplificados foram testados neste ensaio com uma concentração efetiva mínima (MEC) inferior a 10 µM.
Ensaios In Vivo Ensaio NOR
[0426] Alguns dos compostos exemplificados (UoS21365 e UoS26478) foram testados no ensaio de Reconhecimento de Objeto Novo (NOR), análogo ao descrito em Ennaceur et al., (Behav. Brain Res.1988, 31, 47–59) e exibem uma dose efetiva mínima de menos de 10 mg/kg.
Aprendizagem reversa subcrônica induzida por PCP
[0427] A tarefa de aprendizagem reversa é um ensaio in vivo da função cognitiva que pode ser de particular relevância para a esquizofrenia (Abdul-Monim et al., Behav.
Brain Res. 2006, 169, 263–273). Os ratos são treinados ao longo de várias semanas para pressionar uma alavanca contingente com um taco leve para uma recompensa alimentar (alavanca sob uma luz ou alavanca não sob uma luz). Para a tarefa de reversão, primeiro os ratos recebem uma sessão de treinamento de 30 min com uma contingência constante em relação à luz. Isto é seguido por uma sessão de 5 min chamada "tarefa inicial", na qual a contingência é a mesma que para a sessão operante anterior. Após a tarefa inicial, há uma "tarefa de reversão" de 5 min, na qual a contingência é revertida. As respostas sobre as alavancas corretas e incorretas na tarefa inicial e de reversão são registradas.
Uma vez o desempenho é estável, o treinamento é interrompido e um déficit cognitivo é induzido nos ratos através da administração subcrônica de fenciclidina (PCP) seguida de pelo menos 7 dias de lavagem (como controle, alguns ratos recebem solução salina em vez de PCP). Os efeitos cognitivos dos fármacos podem ser testados com a administração aguda do fármaco em teste antes da tarefa de reversão, com sessões iniciais e de reversão como acima. A risperidona, um antipsicótico atípico, é usada como controle positivo, conhecido por atenuar o déficit cognitivo.
[0428] Um dos compostos aqui exemplificados, "UoS26478" foi testado de modo agudo em doses de 3,0, 10 e 30 mg/kg (por via oral, 30 min ptt) em comparação com risperidona (0,1 mg/kg, ip, 60 min ptt) em ratos tratados com fenciclidina subcrônica (scPCP) (2 mg/kg, ip duas vezes ao dia por sete dias, seguidos por pelo menos um período de lavagem de 7 dias) para restaurar o desempenho na tarefa de aprendizado de reversão.
[0429] Os resultados são mostrados na Figura 1. Os dados na Figura 1 mostram média ± s.e.m. % de respostas corretas da alavanca (n = 9-10) e foram analisadas por ANOVA e teste post-hoc LSD.
O composto da invenção, UoS26478, mostrou um aumento significativo a 10 e 30 mg/kg nas respostas corretas em comparação com scPCP mais veículo na fase reversa; #P<0,05
- ##P<0,01. O composto a 3 mg/kg e veículo mostrou uma redução significativa na porcentagem de respostas corretas na fase reversa em comparação com os ratos que não tiveram déficit cognitivo induzido por scPCP (scSalino + veículo)
*P<0,05, **P< 0,01.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) caracterizado por A1 ser N ou CR1; A2 ser N ou CR3; e em que apenas um de A 1 e A2 pode ser N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA1 e -C(O)NRA1RB1; R2 é selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, -C1-4 alquila- ORA2 e -C(O)NRA2RB2; R3 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3- 4 cicloalquila, -C1-4 alquila-OH e -C(O)NRA3RB3; cada X é independentemente H ou F, desde que pelo menos um X seja F; B1 e B2 são independentemente CH ou N; R4 é halo; X1 é O ou CH2;
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3 e RB3 são cada um independentemente selecionados de: H e C 1-4 alquila; a é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; a + b é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0, 1 ou 2; com as seguintes condições: (i) R1, R2 e R3 não são todos H; (ii) quando A1 é N, pelo menos um de R 2 e R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iii)quando A2 é N, pelo menos um de R 1 e R2 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; (iv) quando A1 é CR1, R1 é -CH2OH e B1 é N, então R2 não é H; e (v) quando A1 é CR1, R1 é -CN e B2 é N, então R2 não é H.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo -CX3 ser -CF3.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por B2 ser CH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o grupo da fórmula:
ser selecionado de:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser da fórmula (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (III)
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por n ser 0.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por B1 ser N.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por B1 ser CH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por A1 ser N ou CR1 e R1 ser selecionado do grupo que consiste em: H, CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH, -C1-3 alquila-OMe, -C(O)NH2; -C(O)NHMe e -C(O)N(Me)2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por A1 ser CR1 e R1 ser CN.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por R2 ser selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, -C1-3 alquila-OH e -C1-3 alquila-OMe.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por A2 ser N ou CR3 e R3 ser selecionado do grupo que consiste em: H, C1-3 fluoroalquila e -C1-3 alquila-OH.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por A2 ser CH.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o grupo da fórmula: ser selecionado do grupo que consiste em: , , , , ,
, , , , , , , , e .
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o grupo da fórmula: ser selecionado do grupo que consiste em: , , , , e , por exemplo, selecionado de: e .
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado por ser selecionado a partir de:
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , e .
17. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização como medicamento.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de uma condição que é modulada por um receptor AMPA.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo ou de um distúrbio de humor.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo resistente ao tratamento.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de disfunção cognitiva.
23. Composto para a utilização, conforme definida na reivindicação 22, caracterizado por a disfunção cognitiva estar associada a um distúrbio neurológico ou neuropsiquiátrico.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central associado a uma alteração em uma ou mais funções cognitivas, plasticidade sináptica ou um desequilíbrio na neurotransmissão excitatória/inibitória.
25. Composto para a utilização, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 19, 20, 21, 23 ou 24, caracterizado por a condição ou distúrbio ser selecionado de: esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, um distúrbio depressivo, um distúrbio neurodegenerativo (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington ou doença de Parkinson), um distúrbio do desenvolvimento neurológico, uma doença do neurônio motor (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica), ataxia, depressão respiratória e um distúrbio auditivo.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para utilização no tratamento de disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.
27. Composto para a utilização, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado por o composto ser coadministrado a um sujeito com um agente terapêutico adicional.
28. Composto para a utilização, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o agente terapêutico adicional ser selecionado de um antipsicótico e um antidepressivo.
29. Composto selecionado de um composto da fórmula (XII) ou (XIII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (XII) (XIII) caracterizado por A2, B1, B2, R4, X, X1, a, b, e n serem como definidos na reivindicação 1.
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