ITMI20102215A1 - Derivati di 1,2,4-benzotiadiazin 1,1-diossido, loro preparazione e loro impiego come modulatori allosterici del recettore ampa - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“DERIVATI DI 1 ,2,4-BENZOTIADIAZIN 1 ,1-DIOSSIDO, LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO COME MODULATORI ALLOSTERICI DEL RECETTORE AMPAâ€
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda derivati di 1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido che si sono mostrati efficaci come modulatori allosterici del recettore AMPA, trovando pertanto particolare applicazione nel trattamento di disordini mnemocognitivi attribuibili ad un’alterazione della neurotrasmissione glutamatergica, quali disturbi dell’età , dell'ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive, schizofrenia, disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo.
STATO DELLA TECNICA
L-glutammato à ̈ il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Studi fisiopatologici hanno dimostrato chiaramente che un deficit nella neurotrasmissione glutamatergica à ̈ strettamente associata allo sviluppo di diverse patologie neurodegenerative come I’Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). I recettori ionotropici del glutammato sono suddivisi in tre sottotipi a seconda della loro selettiva risposta verso specifici agonisti: acido a-ammino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) e Kainato. Tra questi, il recettore AMPA sembra quello implicato maggiormente nei fenomeni fisiologici di eccitazione neuronaie e in particolare nei processi di memorizzazione. È stato infatti notato che il fenomeno dell’apprendimento à ̈ correlato ad un aumento del “binding†dell’AMPA verso il suo recettore nell’ippocampo, una delle regioni più importanti per i processi mnemocognitivi. Quando attivati dal glutammato, i canali ionici del recettore AMPA permettono agli ioni sodio (Na<+>) e agli ioni Calcio (Ca<++>) di passare direttamente attraverso il canale.
Le correnti del canale ionico attivate dal glutammato sono transienti, infatti questi canali ionici vanno incontro ad uno stato refrattario, chiamato desensitizzazione, in cui il glutammato à ̈ legato al recettore.
È pertanto sentita l’esigenza di intervenire sul recettore AMPA al fine di inibire la desensitizzazione, nei casi in cui à ̈ desiderabile un potenziamento della neurotrasmissione glutamatergica, ad esempio in patologie quali disturbi dell'età , dell’ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive e schizofrenia, oppure al fine di incrementare la desensitizzazione, nei casi in cui à ̈ desiderabile diminuire la neurotrasmissione glutamatergica, ad esempio in patologie quali disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo. Scopo della presente invenzione à ̈ quindi sopperire a tale esigenza.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Tale scopo à ̈ stato raggiunto mediante un composto di formula I:
R3 R2
suo enantiomero, diastereoisomero, o sale con un acido o una base farmaceuticamente accettabile, in cui:
J, se presente, Ã ̈ H,
R1 ed R2 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, alchiie C1-C3oppure alchile C1-C3sostituito da almeno un alogeno,
R3 à ̈ un gruppo eterociclico o arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico 0 biciclico, avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -COOH, -NO2, -OY1, -COOY1, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile CrC6lineare o ramificato,
R4 à ̈ H, alchile CrC6lineare o ramificato, alogeno, -CN, -N02, -OY1, -COOY1, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile CrC6lineare 0 ramificato, oppure R4 à ̈ Z1, -OZ1, OCOZ1 o -OCNZ1, dove Z1 à ̈ un gruppo eterociclico o arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico o biciclico avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico o arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile C1-C6 lineare o ramificato.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del composto di formula (I) comprendente la fasi di:
a) alogenazione in posizione 3 del composto di formula (i)
Ο
(i)
b) condensazione per reazione con B(OH)2R3, e
c) ciclizzazione per reazione con R1COH.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso del composto di formula (I) come modulatore allosterico del recettore AMPA nel trattamento di disordini mnemocognitivi attribuibili ad un’alterazione della neurotrasmissione glutamatergica, quali disturbi dell’età , dell’ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive, schizofrenia, disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo.
Come sarà evidente dalla seguente descrizione dettagliata, si à ̈ infatti trovato che il composto di formula (I) agisce come modulatore allosterico del recettore AMPA, intervenendo sulle correnti sinaptiche indotte dal glutammato.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata, nonché dagli Esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo e dall’annessa Figura, in cui à ̈ mostrato un grafico con le % del potenziamento delle correnti indotte da Kainato in presenza di concentrazioni crescenti del composto ottenuto secondo l’Esempio 1. Ciascuna barra rappresenta la media dei dati ± l’errore standard (E.S.) da 4-6 cellule (neuroni corticali di ratto).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione à ̈ pertanto relativa ad un composto di formula I:
n n
R3 R2
(I)
suo enantiomero, diastereoisomero, o sale con un acido o una base farmaceuticamente accettabile, in cui:
J, se presente, Ã ̈ H,
R1 ed R2 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, alchile C1-C3oppure alchile C1-C3sostituito da almeno un alogeno,
R3 à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico o biciclico avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico o arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -COOH, -N02l-OY1 , -COOY1 , -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile CrC6 lineare o ramificato,
R4 à ̈ H, alchile Ci-C6lineare 0 ramificato, alogeno, -CN, -NO2, -OY1 , -COOY1 , -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C6 lineare o ramificato, oppure R4 à ̈ Z1 , -OZ1 , -OCOZ1 o -OCNZ1 , dove Z1 à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico o biciclico avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico o arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C6 lineare 0 ramificato.
Tra gli acidi farmaceuticamente accettabili sono adatti acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosfonico, acido acetico, acidi trifluoroacetico, acido lattico, acido piruvico, acido maionico, acido succinico, acido glutarico, acido fumarico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido ascorbico, acido metansulfonico, ed acido canforico.
Tra le basi farmaceuticamente accettabili sono adatte sodio idrossido, potassio idrossido, trietilammina, e terz-butilammina.
Preferibilmente, l’invenzione concerne un composto di formula (I):
O Ω
R3 R2
(I)
suo enantiomero, diastereoisomero, 0 sale con un acido o una base farmaceuticamente accettabile, in cui:
J, se presente, Ã ̈ H,
R1 ed R2 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H 0 alchile C1-C3,
R3 à ̈ un gruppo eterociclico o arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico aromatico 0 alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -COOH, -NO2, -OY1, -COOY1, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C3,
R4 à ̈ H, alchile CrC6lineare o ramificato, alogeno, -CN, -N02, -OY1, -COOY1, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile CrC6lineare 0 ramificato.
Più preferibilmente, l’invenzione concerne un composto di formula I:
R4
.JJ
R1
R3 R2
(l)
suo enantiomero, diastereoisomero, o sale con un acido o una base farmaceuticamente accettabile, in cui:
J, se presente, Ã ̈ H,
R1 Ã ̈ H o alchile C1-C3,
R2 Ã ̈ H,
R3 Ã ̈ un gruppo eterociclico o arilico a 5 o 6 membri oppure un gruppo eterociclico o arilico a 5 o 6 membri sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OY1, -COOY1 e -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H o alchile Ci-C3, e R4 Ã ̈ alogeno, alchile CrC3, -NO2, -OY1, -COOY1 o -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H o alchile CrC3.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il composto ha formula (I) in cui R3 Ã ̈ un anello aromatico a 5 o 6 membri comprendente almeno un eteroatomo.
All’interno di tale forma di realizzazione preferita, i seguenti composti sono ulteriormente preferiti:
1) 7-cloro-5-(3-furil)-3-metiI-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido o o
2) 7-cloro-3-metiI-5-tien-3-il-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
^-<s>(2)
3) 7-cloro-5-(2-furil)-3-metiI-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
4) 7-cloro-5-(2-furil)-3-etil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
(4)
5) 7-cloro-5-(2-furil)-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
O O
6) 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
CI
(6)
7) 7-cloro-3-metil-5-tien-2-il-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
Cl
H
Secondo un’altra forma di realizzazione preferita, il composto ha formula (I) in cui R3 à ̈ un anello aromatico a 5 o 6 membri sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra -OY1 , -COOY1 e -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C3.
All’interno di tale forma di realizzazione preferita, i seguenti composti sono ulteriormente preferiti:
8) acido 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-iI) benzoico
O O
r i
v
(8)
9) 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il)anilina
O O
CI
N CH3
H
NH2
(9)
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del composto di formula (I) come sopra descritto comprendente le fasi di:
a) alogenazione in posizione 3 del composto di formula (i)
O
(i)
b) condensazione per reazione con B(OH)2R3, e
c) ciclizzazione per reazione con R1COH.
Secondo una forma di realizzazione, nel procedimento dell’invenzione, la fase c) à ̈ effettuata prima della fase b).
In particolare, il composto di formula (i)
o
\\/NK
NH
(i)
à ̈ alogenato in posizione 3 a formare il composto (ii)
dove X Ã ̈ un alogeno scelto tra cloro, iodio e bromo.
Successivamente, il composto (ii) Ã ̈ sottoposto ad una reazione di Suzuki-coupling con un acido boronico di formula B(OH)2R3 a dare il prodotto (iii):
\\ NK
Infine, il composto (iii) Ã ̈ ciclizzato mediante reazione con R1COH a formare il composto di formula (I).
Alternativamente, il composto (ii)
à ̈ dapprima ciclizzato mediante reazione con R1COH a formare il composto di formula (iv):
o o
Ri
(iv)
e successivamente sottoposto ad una reazione di Suzuki-coupling con un acido boronico di formula B(OH)2R3 a dare il composto di formula (I).
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso dei composto di formula (I) come modulatore allosterico del recettore AMPA nel trattamento di disordini mnemocognitivi attribuibili ad un’alterazione della neurotrasmissione glutamatergica, quali disturbi dell’età , dell'ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive, schizofrenia, disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo.
Come si vedrà meglio dagli Esempi seguenti, il composto di formula (I) si à ̈ infatti sorprendentemente mostrato in grado di intervenire sull’attività del recettore AMPA, in alcuni casi potenziando le correnti sinaptiche indotte dal glutammato e minimizzando la desensitizzazione, così da trovare particolare vantaggiosa applicazione nel trattamento di patologie quali disturbi dell’età , dell’ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive e schizofrenia, in altri casi riducendo le correnti sinaptiche indotte dal glutammato e incrementando la desensitizzazione, così da trovare particolare vantaggiosa applicazione nel trattamento di patologie quali disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo.
Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) ed adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Si riportano di seguito Esempi di preparazione dei composti secondo la presente invenzione, nonché esempi di valutazione della loro efficacia, forniti a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPI
Esempio 1.
Preparazione di 7-cloro-5-(3-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1,2,4-benzotiadiazin 1,1-diossido
Fase a) di preparazione di 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide:
Ω
Ad una soluzione di 5-cloro-2-amminobenzensolfonamide (1.0 mmoi) in 3 mi di DMF sotto agitazione magnetica, era aggiunta goccia goccia una soluzione di Cl-I (1.5 mmoi) in 3 mi di acido acetico glaciale. La miscela à ̈ stata lasciata sotto agitazione per 48h a temperatura ambiente. Successivamente la miscela era neutralizzata con una soluzione di NaOH 5M ed estratta 3 volte con etilacetato. La fase organica ottenuta era disidratata con Na2S04anidro e il solvente evaporato. Tramite cromatografia in colonna (etilacetato/etere di petrolio) si otteneva il composto puro (resa molare 72%).
P.F. 184-186 °C da etere di petrolio
IR(nujol) 3401 , 3363, 3267, 2725, 1598, 1612, 1300, 1147cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, DMSO) 6= 5.89 (s, broad, 2H), 7.60 (d, J=2.4Hz, 1 H), 2.95 (m, 2H), 7.65 (s, broad, 2H), 7.90 (d, J=2.4H, 1 H)
GC-MS (70eV) m/z = 332 (100)[M+], 315 (70), 251 (75), 124 (35).
HRMS-ESI: cale, per C6H7CIIN202S [M+H]<+>333.5539; trovato: 333.5541
Fase b) di preparazione di 5-cIoro-3-(3-furil)-2-amminobenzensoIfonamide
Ad una soluzione di 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide (1.0 mmoi) e di acido 3-furanilboronico (1.1mmol) in acqua/diossano, erano aggiunti palladio tetrakis (trifenilfosfina) (5%moI.) e Na2C03(10 mmoi). La miscela di reazione à ̈ posta a riflusso per 3h. Successivamente la miscela era neutralizzata con HCI dii. e si procedeva all'estrazione con etilacetato. Le fasi organiche combinate erano disidratate con Na2S04anidro ed evaporate. Il solido risultante era purificato mediante cromatografia ottenendo il composto puro (resa molare 98%).
P.F. 81-83°C da etere di petrolio
IR(nujoI) 3393, 3283, 2348, 1633, 1303, 1322, 1113, 1073 cm<'1>
Ή NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 5.10 (s, broad, 4H), 6.56 (s, 1 H),7.32 (d, J=2.5Hz, 1 H); 7.57 (app. t, J=1.5Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.75 (d, J=2.5Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 6=110.6, 120.5, 122.5, 123.0, 126.0, 134.4, 140.6, 141.5, 144.3
GC-MS (70eV) m/z = 272 (84)[M+], 191 (67), 163 (60), 128 (100), 101 (30) HRMS-ESI: cale, per C10HIOCIN203S [M+H]<+>273.7154; trovato: 273.7156 Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-(3-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido (1)
O O
Ad una soluzione di 5-cloro-3-(3-furil)-2-amminobenzensolfonamide (1.0 mmol) in isopropanolo posta sotto agitazione magnetica, erano aggiunti acetaldeide (4.0 mmol) e etilacetato saturato con HCI (3-4 gtt). La miscela di reazione era mantenuta a 65°C per circa due ore. Successivamente la miscela era concentrata al rotavapor e, dopo aggiunta di acqua, si procedeva all’estrazione con etilacetato. Le fase organica era poi disidratata con Na2S04ed evaporata al rotavapor, ottenendo il composto (1) puro (resa molare 99%).
P.F. 183-185°C da etere di petrolio
IR(nujol) 3337, 3283, 2730, 2358, 1571 , 1328, 1296, 1167, 1085 cnrT<1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 6= 1.54 (d, J=6.1 , 3H), 4.65 (s, broad, 1H), 4.69 (s, 1 H) 5.03 (s, broad, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.5Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.58 (app.t, 1.35, 1H), 7.63 (s, 1H)
<13>C NMR (400MHz, CDCl3) 6=20.9, 62.5, 110.3, 120.6, 121.7, 123.3, 133.5, 136.5, 137.8, 138.9, 140.6, 144.4
GC-MS (70eV) m/z = 298 (100) [M+], 283 (57), 192 (98), 163 (55), 128 (77), 101 (35)
HRMS-ESI: cale, per Ci2H12CIN203S [M+H]<+>299.7527; trovato: 299.7527 Esempio 2.
Preparazione di 7-cloro-5-tien-3il-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
Fase b) di preparazione di 5-cloro-3-tien-3il-2-ammino-benzensolfonamide
O
Partendo dal composto della fase a) dell’Esempio 1 , ossia 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide, si procedeva come descritto nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l’acido 3-tiofenboronico in luogo dell’acido 3-furanilboronico (resa molare= 89%).
P.F. 174-176°C da etere di petrolio
IR(nujol) 3365, 3288, 2723, 2359, 1619, 1559, 1300, 1143 crn<1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5= 4.97 (s, broad, 2H), 5.03 (s, broad, 2H), 7.17 (d, J=4.8Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.38 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.78 (d, J= 2.3Hz, 1H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 122.6, 124.3, 126.3, 127.0, 127.5, 127.8, 134.6, 136.5, 136.9, 141.0
GC-MS (70eV) m/z = 288 (62)[M+], 283 (57), 207 (70), 172 (100), 145 (15) HRMS-ESI: cale, per C10H10CIN2O2S2 [M+H]<+>289.7810; trovato: 289.7808.
Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-tien-3il-3-metil-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase b) si procedeva come nella fase c) dell’Esempio 1 ottenendo il composto (2) puro (resa molare = 98%).
P.F. 140-142°C da esano
IR(nujol) 3391, 3196, 2359,1593, 1318, 1305, 1161 , 1134 cm<'1>
<1>H NMR (200MHz, CDCI3) Î ́= 1.52 (d, J= 6.1Hz, 3H), 4.55 (d, J= 12.9Hz, 1 H), 4.71 (s, broad, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=4.9Hz,1.3Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4Hz, 1 H); 7.39 (dd, J=1.3Hz, 2.9Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.59 (d, J= 2.4Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 122.6, 124.3, 126.3, 127.0, 127.5, 127.8, 134.6, 136.5, 136.9, 141.0
GC-MS (70eV) m/z =314 (76)[M+], 299 (45), 207 (57), 173 (100), 145 (25) HRMS-ESI: cale, per C^HìzCINsOaSz [M+H]<+>315.8183; trovato: 315.8186.
Esempio 3.
Preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
Fase b) di preparazione di 5-cloro-3-(2-furil)-2-amminobenzensolfonamide
Partendo dal composto della fase a) dell'Esempio 1 , ossia 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide, si procedeva come descritto nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l’acido 2-furanilboronico in luogo dell’acido 3-furanilboronico (resa molare= 90%).
P.F. 146-148°C da esano
IR(nujol) 3393, 3353, 3253, 2723, 2359, 1626, 1330, 1157, 1136 cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 5.04 (s, broad, 2H), 5.62 (s, broad, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.66 (d, J=3.3Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.1Hz, 1H)<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5=108.9, 111.8, 120.3, 122.6, 127.3, 132.2, 140.2, 142.7, 150.4
GC-MS (70eV) m/z = 272 (84) [M+], 191 (30), 163 (32), 128 (100), 101 (23) HRMS-ESI: cale, per C10H10CIN2O3S [M+H]<+>273.7154; trovato: 273.7158 Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase b) si procedeva come nella fase c) dell’Esempio 1 ottenendo il composto (3) puro (resa molare = 98%).
P.F. 195-197°C da etere petrolio
IR(nujol) 3385, 3262, 2359, 1619, 1585, 1559, 1330, 1300, 1143 erri<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.62 (d, J= 6.1Hz, 3H), 4.51 (d, J= 13Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, broad), 6.56 (dd, J= 1.8Hz, 3.3Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 3.4Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 3.4Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 1 ,3Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 2.3Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5=21.1, 62.4, 108.9, 111.9, 118.9, 123.2, 123.9, 124.0, 131.1 , 137.6, 142.7, 150.5
GC-MS (70eV) m/z = 298 (100) [M+], 283 (67), 255 (17), 192 (52), 164 (35), 128 (68)
HRMS-ESI: cale, per C12H12CIN203S [M+H]<+>299.7527 ; trovato: 299.7529 Esempio 4.
Preparazione di 7-cIoro-5-(2-furil)-3-etil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-etil-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
O O
Cl
CH3
H
(4)
Ad una soluzione di 5-cIoro-3-(2-furil)-2-amminobenzensolfonamide (1 .00 mmol), ottenuto come da fase b) dell’Esempio 3, in isopropanolo (10 mi) erano aggiunti, sotto agitazione magnetica, propionaldeide (5 mmol) ed etilacetato saturato con HCI (3-4 gtt). La miscela di reazione era mantenuta a 65°C per circa due ore, successivamente si concentrava al rotavapor e si aggiungeva acqua. Dopo estrazione con etilacetato, le fase organica era disidratata con Na2S04anidro ed evaporata al rotavapor per ottenere il composto (4) puro (resa molare 97%).
P.F. 148-1 50°C da etere petrolio
IR(KBr) 3404, 3300, 2924, 2853, 1735, 1588, 1489, 1333, 1168 cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.14 (t, J=7.5, 3H), 1.90 (m, 2H), 4.51 (s, broad, 1H), 4.91 (m, 1H) 5.93 (s, broad, 1 H), 6.56 (dd, J= 1.8Hz, 3.3Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.4Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.4Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5=8.8, 28.1 , 67.1, 108.9, 111.9, 118.9, 123.0, 123.9, 124.1 , 131.1 , 137.7, 142.6, 150.6
GC-MS (70eV) m/z = 312 (30) [M+], 283 (100), 192 (20), 156 (15), 128 (25) HRMS-ESI: cale, per C13H14CIN203S [M+H]<+>313.7793; trovato 313.7794 Esempio 5.
Preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-etil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
CI
H
(5)
Ad una soluzione di 5-cloro-3-(2-furil)-2-amminobenzensolfonamide (1 .00 mmol), ottenuto come da fase b) dell’Esempio 3, in isopropanolo (10 mi) erano aggiunti, sotto agitazione magnetica, formaldeide (3 mmol) ed etilacetato saturato con HCI (3-4 gtt). La miscela di reazione era mantenuta a 65°C per circa due ore, successivamente si concentrava al rotavapor e si aggiungeva acqua. Dopo estrazione con etilacetato, le fase organica era disidratata con Na2S04anidro ed evaporata al rotavapor. Il prodotto era poi purificato tramite cromatografia in colonna (etilacetato/etere di petrolio) ottenendo il composto (5) puro (resa molare 53%).
P.F. 204-206 °C da etere petrolio
IR(KBr) 3439, 3325, 2926, 2853, 2354, 1724, 1496, 1462, 1344, 1165 cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 4.71 (s, broad, 1 H), 4.90 (s, 2H), 6.06 (s, broad, 1 H), 6.57 (dd, J= 1.8Hz, 3.3Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.4Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3.4Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1 .4Hz, 1 H) 7.58 (d, J=2.4Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5= 55.4, 109.0, 111.9, 119.1 , 123.2, 124.2, 124.9, 131.2, 137.6, 142.7, 150.5
GC-MS (70eV) m/z = 284 (100) [M+], 255 (30), 207 (76), 192 (74), 156 (34), 128 (64)
HRMS-ESI: cale, per C-nHioCIN203S [M+H]<+>285.7261 ; trovato 285.7264 Esempio 6.
Preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-iodo-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
O O
C!
N Λ ru
'3
H
Una soluzione di 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide (1.00 mmol), ottenuto come da fase a) dell’Esempio 1, in anidride acetica (10ml) era mantenuta ad una temperatura di 100°C per 2 ore. Successivamente, si aggiungeva acqua (10ml) e la miscela di reazione veniva neutralizzata. Dopo estrazione con etilacetato la fase organica veniva disidratata con Na2S04 anidro ed evaporata al rotavapor. Il prodotto era poi purificato tramite cromatografia in colonna (etilacetato/etere di petrolio) ottenendo il composto puro (resa molare 93%).
P.F. 234-236 °C da etere petrolio
IR(nujol) 3376, 3266, 2379, 1629, 1585, 1559, 1330 cm<†̃1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.90 (s, 1H), 6.01 (s, broad, 1H) 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.3Hz, 1H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5= 29.7, 104.1, 130.7, 136.0, 137.8 140.9, 142.7, 176.8
GC-MS (70eV) m/z = 356 (86) [M+], 315 (100), 251 (96), 124 (65), 88 (54)
HRMS-ESI: cale, per C8H7CIIN2O2S [M+H]<+>357.5753; trovato 357.5756
Fase b) di preparazione di 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-1,2,4-benzotiadiazin 1,1-diossido
o o
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase c) si procedeva come nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l'acido 2-furanilboronico in luogo dell’acido 3-furanilboronico. Si otteneva il composto (6) puro (resa molare = 83%). P.F. 120-123°C da esano
IR 3382, 3261 , 2921 , 1580, 1170, 1137
NMR<1>H NMR (400MHz, Acetonede) Î ́= 1.92 (s, 3H), 6.54 (dd, J=1.9 Hz, 3.3Hz, 1 H), 6.95 (d, J= 3.4Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.5Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 2.5Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, Acetoned6) Î ́= 29.4, 110.6, 112.0, 129.0, 130.6, 131.2, 132.1 , 133.4, 140.2, 143.3, 149.0, 169.7
GC-MS (70eV) m/z = 296 (100) [M+], 255 (40), 191 (92), 198 (98)
HRMS-ESI: cale, per C12H10CIN2O3S [M+H]<+>297.7368; trovato 297.7370 Esempio 7.
Preparazione di 7-cloro-5-tien-2iI-3-metil-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido
Fase b) di preparazione di 5-cloro-3-tien-2il-2-amminobenzensolfonamide
Partendo dal composto della fase a) dell’Esempio 1, ossia 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide, si procedeva come descritto nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l’acido 2-tiofenboronico in luogo dell'acido 3-furanilboronico (resa molare= 91%).
P.F. 80-82 °C da esano
IR(KBr) 3368, 3268, 2920, 2851, 2371 , 1720, 1615, 1458, 1319, 1144 cm<_1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 5.16 (s, broad, 2H), 5.2 (s, broad, 2H), 7.22 (m, 2H),7.39 (d, J=2.4Hz, 1 H), 7.45 (dd, J= 4.9Hz, 4.8Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.4Hz, 1H)<13>C NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 122.3, 124.3, 126.2, 127.1 , 127.5, 127.6, 127.9, 135.3, 136.9, 141.3
GC-MS (70eV) m/z = 288 (67) [M+], 207 (100), 172 (95), 145(17)
HRMS-ESI: cale, per C10H10CIN2O2S2 [M+H]<+>289.7810; trovato: 289.7812 Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-tien-2il-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido
O O
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase b) si procedeva come nella fase c) dell’Esempio 1 ottenendo il composto (7) puro (resa molare = 99%).
P.F. 171-173°C da esano
IR(KBr) 3405, 3314, 3031, 2927, 2359, 1580, 1485, 1340, 1171 , 1142 cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.51 (d, J= 6.1Hz, 3H), 4.69 (d, J= 12.8Hz, 1H), 4.97 (s, broad, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=4.9Hz, 4.8Hz 1 H), 7.58 (d, J= 2.3Hz, 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 6= 29.6, 62.4, 123.0, 123.2, 124.0, 127.3, 127.4, 127.5, 128.0, 134.5, 136.6, 138.9
GC-MS (70eV) m/z = 314 (100) [M+], 299 (65), 207 (67), 172 (90), 145 (21), 128(16)
HRMS-ESI: cale, per C12Hi2CIN202S2[M+H]<+>315.8183; trovato: 315.8188 Esempio 8.
Preparazione di acido 3-(7-cloro-3-metil-1,1-diossido-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il)benzoico
Fase b) di preparazione di acido S'-cloro-SX amminosulfonil ^'-ammino-l.l'-bifenil-4-carbossiIico
Partendo dal composto della fase a) dell’Esempio 1 , ossia 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide, si procedeva come descritto nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l’acido 4-carbossifenilboronico in luogo dell’acido 3-furanilboronico (resa molare= 95%).
P.F. 216-218°C da etere di petrolio
IR(KBr) 3485, 3373, 3275, 2359, 1691 , 1609, 1307, 1148 crn<1>
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5= 4.97 (s, broad, 4H), 7.22 (d, J=2.4Hz, 1 H),7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.4Hz , 1 H), 8.01 (d, J=8.1 Hz 2H)
<13>C NMR (400MHz, CD3OD) Î ́= 122.1 , 128.1 , 128.7, 130.1 , 130.2, 130.5, 131.6, 131.8, 134.2, 134.8, 142.5, 143.3, 169.4
HRMS-ESI: caie, per C13H12CIN204S [M+H]<+>327.7628; trovato: 327.7629
Fase c) di preparazione di acido 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il)benzoico
O O
A
HO O
(8)
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase b) si procedeva come nella fase c) dell’Esempio 1 ottenendo il composto (8) puro (resa molare = 97%).
P.F. 264-266°C da esano
IR(KBr) 3456, 3420, 2960, 2924, 1702, 1595, 1488, 1261 , 1097, 1018 cm<1>
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) Î ́= 1.30 (d, J=6.0Hz, 3H), 4.82 (s, broad, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.33 (s, broad, 1H), 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.37 (d, J=2.3Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.8Hz 2H)
<13>C NMR (400MHz, CD3OD) 5= 32.7, 63.7, 122.4, 124.0, 124.9, 129.7, 131.5, 133.9, 134.1, 140.1 , 140.4, 170.4
HRMS-ESI: cale, per C15H14CIN204S [M+H]<+>353.8001 ; trovato: 353.8004 Esempio 9.
Preparazione di 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-iI)anilina
Fase c) di preparazione di 7-cloro-5-iodo-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1,2,4-benzotiadiazina 1 ,1 -diossido
Ad una soluzione di 5-cloro-3-iodo-2-amminobenzensolfonamide (1.0 mmol), ottenuta come da fase a) dell’Esempio 1 , in isopropanolo posta sotto agitazione magnetica, erano aggiunti acetaldeide (4.0 mmol) ed etilacetato saturato con HCI (3-4 gtt). La miscela di reazione era mantenuta a 65°C per circa 2h e successivamente sì estraeva con etilacetato. Le fase organica era disidratata con Na2S04e si otteneva il composto puro (resa molare 98%).
P.F. 230-232°C da esano
IR 3378, 3266, 2924, 1580, 1170, 1137
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.58 (d, J= 6.1Hz, 3H), 4.32 (s, broad, 1H), 4.84 (s, broad, 1 H), 5.14 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.2Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.2Hz, 1 H) GC-MS (70eV) m/z =358 (77) [M+], 343 (100), 252 (80), 125 (35)
HRMS-ESI: cale, per C8H9CIIN2O2S [M+H]<+>359.5912; trovato: 359.5914
Fase b) di preparazione di 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il)anilina
Utilizzando il composto ottenuto nella precedente fase c) si procedeva come nella fase b) dell’Esempio 1 utilizzando in questo caso l’acido 3-aminofenil boronico in luogo dell’acido 3-furanilboronico. Si otteneva il composto (9) puro (resa molare = 50%).
P.F.86-88 °C da etere di petrolio
IR(KBr): 3400, 3312, 3021 , 2920, 2379, 1590, 1485, 1340cm<'1>
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) Î ́= 1.46 (d, J=6.1Hz, 3H), 3.80 (s, broad, 2H), 4.49 (s, broad, 1H), 4,67 (s, broad, 2H), 5.01 (m, 1 H), 6.60 (s,1H); 6.68 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.0Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0Hz, 1H) 7.69 (d, J=2.4Hz 1 H)
<13>C NMR (400MHz, CDCI3) 5=20.9, 62.5, 115.1 , 115.3, 118.4, 122.7, 123.1 , 123.3, 130.4, 130.8, 133.7, 136.8, 138.5, 147.4
GC-MS (70eV) m/z =323 (95)[M+], 308[75], 280(17) 216 (51), 181 (100), 154 (34) HRMS-ESI: cale, per C14Hi5CIN302S [M+H]<+>324.8052; trovato: 324.8053 Esempio 10.
Valutazione dell’attività farmacologica dei composti dell’invenzione
Gli studi farmacologici sono stati condotti utilizzando la tecnica del patch-clamp su culture primarie di neuroni corticali.
Le culture neuronali primarie sono state ottenute da ratti Sprague-Dawley di un giorno di vita. Le cellule sono state disperse con tripsina (0.24 mg/ml) e piastrate ad una densità di 10<6>cellule/ml su capsule Petri da 35mm pretrattate con poli-L-lisina (10 pg/ml). Le cellule sono state coltivate in Eagle’s Basai Medium con aggiunta di 10% di siero fetale bovino, 2mM di glutammina e 100 pg/ml di gentamicina e conservate in incubatore a 37°C in 5% di anidride carbonica.
Per prevenire la proliferazione astrogliare, la citosina arabinofuranoside à ̈ stata aggiunta (1-10 Ï…Îœ) alle colture dopo 24h dopo la piastratura.
Le registrazioni di patch-clamp sono state effettuate su una singola cellula dopo 7 giorni in cultura utilizzando la tecnica del voltage-clamp in configurazione wholecell (Hamill, O.P. Marty, A. Neher, e. Sackmann, B. Sigworth, f. J. (1981): Improved patchclamp techniques for high-resolution current recording from celi and cell-free membrane patches. Pflugers Arch, 85-100). Gli elettrodi di vetro in borosilicato sono stati ottenuti con un “vertical puller†(PB-7, Narishige, Japan) e avevano una resistenza di 5-7 MOhm, quando riempiti di soluzione intracellulare. Le correnti sono state amplificate con un amplificatore Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster City, CA), filtrate a 5 KHz, e digitalizzate a 10KHz utilizzando il software pClamp (Axon Instruments, Foster City, CA).
Nelle soluzioni intracellulari erano presenti: KCl 140mM, MgCI23mM, EGTA 5mM, HEPES 5mM, ATP-Na 2mM, e sono state portate a pH 7.3 con KOH. Le cellule sono state continuamente perfuse con una soluzione esterna contente: NaCI 145mM, KCl 5mM, CaCI2 1 mM, HEPES 5mM, glucosio 5mM, saccarosio 20Mm, e portata a pH 7.4 con NaOH.
I composti testati sono stati solubilizzati in DMSO e diluiti alla concentrazione finale in soluzione extracellulare (il DMSO alla concentrazione finale à ̈ meno di 0.1%). Il Kainato (SIGMA) à ̈ stato dissolto nella soluzione extracellulare. Tutte le sostanze sono state applicate direttamente per gravità attraverso un sistema di perfusione '†̃Y-tube"( Murase, K, Ryu, P.D., Randic, M. (1989) Excitatory and inhibitory amino acids and peptide-induced responses in acutely isolated rat spinai dorsal horn neurons. Neurosci Lett 103, 56-63).
I dati elettrofisiologici sono stati analizzati con il software pCLAMP 6.3 (Axon Instrument).
I composti dell’invenzione si sono rivelati dei potenti modulatori allosterici della risposta mediata dall'attivazione dei recettori AMPA-kainato. Le correnti evocate dall'applicazione di acido kainico (KA) sono state significativamente modificate dai composti dell’invenzione, come mostrato in Tabella 1 di seguito, dove sono riportate le variazioni delle percentuali delle correnti KA su neuroni corticali di ratto in presenza di alcuni composti dell'invenzione alla concentrazione di 10 Î1⁄4Îœ. I valori sono espressi come media ± E.S. (n=4-6).
In particolare, i dati della Tabella 1 mostravano che il composto (1) risultava essere uno dei più attivi, pertanto à ̈ stato ulteriormente studiato. Infatti, il composto (1 ) aumentava di circa 360 volte la corrente indotta da Kainato e agiva quindi da modulatore allosterico positivo, come anche i composti 2, 3 e 5. I composti 1 , 2, 3 e 5 intensificavano, quindi, l'attivazione del canale.
I composti 1 , 2, 3 e 5 presentavano quindi la capacità , anche a concentrazioni molto basse (10Î1⁄4Îœ), di potenziare la corrente indotta da Kainato. Tali composti erano dunque vantaggiosamente utilizzati nelle patologie, quali disturbi dell'età , dell’ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive e schizofrenia.
Agivano invece come modulatori allosterici negativi i composti 4 e 6, che inducevano una diminuzione della attività del canale. I composti 4 e 6 modulavano l'attività del recettore AMPA, aumentando la desensitizzazione e quindi diminuendo la corrente indotta da Kainato. Tali composti trovavano applicazione nelle patologie in cui vi à ̈ una iperattivazione del recettore AMPA, come nei disturbi ossessivo-compulsivi e nel bipolarismo.
Tabella 1
Variazione della corrente
Composto
indotta da Kainato, %
(1) 358±80
(2) 214±41
(3) 80±16
(4) -32±12
(5) 20±5
(6) -21 ±9
Come detto, il composto (1) sì era mostrato particolarmente attivo e pertanto era stato ulteriormente studiato. In particolare, in Figura 1 , à ̈ riportato un grafico che mostra i dati della dose/risposta del composto (1) della presente invenzione, dal quale à ̈ stato possibile calcolare una EC50 di 1.1 Î1⁄4Îœ e una EC2X (intesa come concentrazione a cui potenzia 2 volte le correnti del recettore AMPA) pari a 500nM. Ciò significa che il composto (1) della presente invenzione presentava una capacità di agire come modulatore allosterico positivo del recettore AMPA vantaggiosamente già a bassissime concentrazioni, ossia mostrava un’elevata attività di potenziamento delle correnti indotte da Kainato già a concentrazioni di 1 Î1⁄4Îœ.
Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti mediante i composti della presente invenzione. Infatti, si à ̈ osservato che il composto di formula (I) agisce come modulatore allosterico del recettore AMPA, in alcuni casi potenziando le correnti sinaptiche indotte dal glutammato e minimizzando la desensitizzazione, così da trovare particolare vantaggiosa applicazione nel trattamento di patologie quali disturbi dell’età , dell’ansietà , patologie neurodegenerative progressive, patologie depressive e schizofrenia, in altri casi riducendo le correnti sinaptiche indotte dal glutammato e incrementando la desensitizzazione, così da trovare particolare vantaggiosa applicazione nel trattamento di patologie quali disturbi ossessivo-compulsivi e bipolarismo.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composto di formula I: R4 .JJ R1 R3 R2 (I) suo enantiomero, diastereoisomero, o sale con un acido o una base farmaceuticamente accettabile, in cui: J, se presente, à ̈ H, R1 ed R2 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, alchile C1-C3 oppure alchile C1-C3 sostituito da almeno un alogeno, R3 à ̈ un gruppo eterociclico o arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico o biciclico avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico o arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -COOH, -N02, -OY1 , -COOY1 , -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile CrC6lineare o ramificato, R4 à ̈ H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeno, -CN, -N02, -OY1 , -COOY1 , -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile CrC6lineare o ramificato, oppure R4 à ̈ Z1 , -OZ1 , -OCOZ1 o -OCNZ1 , dove Z1 à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico o biciclico, aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico 0 biciclico avente almeno un anello aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico o arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OH, -CN, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H 0 alchile C-|-C6lineare o ramificato.
- 2. Composto di rivendicazione 1 , in cui: J, se presente, à ̈ H, R1 ed R2 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H o alchile C1-C3, R3 à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico, dove detto gruppo eterociclico à ̈ monociclico aromatico o alifatico, comprendente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo, e detto gruppo arilico à ̈ monociclico aromatico, oppure à ̈ un gruppo eterociclico 0 arilico sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile CrC3, alogeno, -OH, -CN, -COOH, -NO2, -OY1 , -COOY1 , -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C3, R4 à ̈ H, alchile CrC6lineare 0 ramificato, alogeno, -CN, -NO2, -OY1, -COOY1, -NY1Y2, -(S02)NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H o alchile CrC6lineare 0 ramificato.
- 3. Composto di rivendicazione 2, in cui: J, se presente, à ̈ H, R1 à ̈ H o alchile C1-C3, R2 à ̈ H, R3 à ̈ un gruppo eterociclico o arilico a 5 o 6 membri oppure un gruppo eterociclico 0 arilico a 5 0 6 membri sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra alchile C1-C3, alogeno, -OY1 , -COOY1 e -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C3, e R4 à ̈ alogeno, alchile C-i-Ca, -N02, -OY1 , -COOY1 o -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile CrC3.
- 4. Composto di rivendicazione 3, scelto tra: 1 ) 7-cloro-5-(3-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido O O 2) 7-cloro-3-metil-5-tien-3-il-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1,1-diossido O O 3) 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido O O 4) 7-doro-5-(2-furil)-3-etil-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido O O 5) 7-cloro-5-(2-furil)-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1-diossido 6) 7-cloro-5-(2-furil)-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido O O CHo 7) 7-cloro-3-metil-5-tien-2-il-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin 1 ,1 -diossido O O CHo
- 5. Composto di rivendicazione 1, in cui R3 à ̈ un anello aromatico a 5 o 6 membri sostituito con almeno un gruppo sostituente scelto tra -OY1, -COOY1 e -NY1Y2, dove Y1 e Y2 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H o alchile C1-C3.
- 6. Composto di rivendicazione 5, scelto tra: 8) acido 3-(7-cioro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2/-/-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il) benzoico o o 9) 3-(7-cloro-3-metil-1 ,1-diossido-3,4-diidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-5-il)anilina O O CI CH3 H NH2
- 7. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I) di rivendicazione 1 comprendente le fasi di: a) alogenazione in posizione 3 del composto di formula (i) (i) b) condensazione per reazione con B(OH)2R3, e c) ciclizzazione per reazione con R1 COH.
- 8. Procedimento di rivendicazione 7, in cui la fase c) Ã ̈ effettuata prima della fase
- 9. Composto di formula (I) di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per l’uso come modulatore allosterico del recettore AMPA nel trattamento di disordini mnemocognitivi attribuibili ad un’alterazione della neurotrasmissione glutamatergica.
- 10. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 ed adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili. (VIL/Pa)
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