BR112020015743A2 - Derivados de tiofeno não fundido e seus usos - Google Patents

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Eric MELDRUM
Benoît de Chassey
Peter Machin
Karine Fabienne Malagu
Paul Colin Michael Winship
Jean-Laurent Paparin
Mark Chambers
Jamie David Knight
Roberta LANARO
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Enyo Pharma
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma nova classe de derivados de tiofeno não fundido e seus usos no tratamento de doenças como infecção, câncer, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, distúrbios de armazenamento de ferro e distúrbios inflamatórios.

Description

DERIVADOS DE TIOFENO NÃO FUNDIDO E SEUS USOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se ao campo da medicina, em particular a derivados de tiofeno não fundido e seus usos no tratamento de doenças como infecção, câncer, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, distúrbios de armazenamento de ferro e distúrbios inflamatórios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os vírus são pequenos agentes infecciosos que se replicam apenas dentro de células vivas de outros organismos. Eles podem infectar todos os tipos de formas de vida, de animais e plantas a microrganismos, incluindo bactérias e arqueas. Dentre eles, sabe-se que mais de 400 espécies de vírus são responsáveis por doenças em humanos, muitas delas levando a patologias graves e eventualmente à morte. Em particular, o HIV foi classificado como sexta maior causa de morte em todo o mundo em 2012, com 1,5 milhão de mortes por ano (WHO, Ficha informativa Nº 310, 2014). Os vírus sazonais da influenza são responsáveis pela gripe que afeta aproximadamente 20% da população mundial e causa 250.000 a 500.000 mortes por ano (OMS, Ficha informativa nº 211, 2014). Dentre outros exemplos, as Hepatites B e C são responsáveis por cerca de 1,4 milhão de mortes por ano e os Papilomavírus humanos são responsáveis pelo câncer do colo do útero, o segundo câncer de mulher mais comum no mundo, levando a 270.000 mortes em 2012 (OMS, Ficha informativa, 2016).
[003] Como os vírus usam vias metabólicas vitais dentro das células hospedeiras para se replicar, eles são difíceis de eliminar sem o uso de fármacos que causam efeitos tóxicos nas células hospedeiras em geral. As abordagens médicas mais eficazes para doenças virais são as vacinas para fornecer imunidade à infecção e fármacos antivirais que interferem seletivamente na replicação viral. As vacinas são muito eficazes em vírus estáveis para uso preventivo. No entanto, as vacinas são de uso limitado no tratamento de um paciente que já foi infectado. Eles também são difíceis de implantar com sucesso contra vírus que sofrem mutação rápida, como a influenza (cuja vacina é atualizada todos os anos) e o HIV. Os fármacos antivirais podem ser particularmente úteis nesses casos.
[004] Os fármacos antivirais são uma classe de medicamentos usados especificamente para o tratamento de infecções virais. Os fármacos antivirais não destroem seus patógenos alvo, mas inibem seu desenvolvimento. Os fármacos antivirais podem ter como alvo qualquer estágio do ciclo de vida viral: ligação a uma célula hospedeira, liberação de genes virais e possivelmente enzimas na célula hospedeira, replicação de componentes virais usando mecanismos de células hospedeiras, reunião de componentes virais em partículas virais completas e liberação de partículas virais para infectar novas células hospedeiras. Os fármacos antivirais mais comuns são análogos de nucleosídeos que bloqueiam a replicação do vírus. A maioria dos fármacos antivirais é usada para infecções virais específicas, enquanto os fármacos antivirais de espectro amplo são eficazes contra uma ampla gama de vírus.
[005] Logo após o desenvolvimento de fármacos antivirais, a resistência apareceu. A resistência a fármacos antivirais pode ser definida como uma suscetibilidade reduzida a um fármaco por meio de uma resposta de tratamento minimamente eficaz ou completamente ineficaz para prevenir doenças associadas de um vírus em particular. A resistência a fármacos antivirais continua sendo um grande obstáculo à terapia antiviral, uma vez que se desenvolveu para quase todos os fármacos antivirais específicos e eficazes. Por exemplo, existem dois grupos principais de fármacos antivirais disponíveis para tratamento e profilaxia da influenza: Os inibidores de M2 (amantadina e rimantadina) e os inibidores de neuraminidase (oseltamivir e zanamivir). Apesar da eficácia desses fármacos na redução da morbimortalidade e mortalidade relacionadas à influenza, a emergência de resistência a fármacos impõe uma limitação crítica à sua aplicação e suscitou uma necessidade urgente de desenvolver novos fármacos anti-influenza contra as formas resistentes.
[006] Assim, hoje em dia existe uma forte necessidade de desenvolvimento de novos fármacos antivirais e, em particular, de fármacos antivirais de espectro amplo. A presente invenção procura atender a essas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece um novo composto de fórmula (I). R4 R1 R5
N S R3 R2 O (I), em que: R1 representa: uma arilcicloalquila fundida, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila ou um (C1-C6)alquiloxi opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor, e um hidroxi, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila e uma arila opcionalmente substituída; R2 representa: um hidrogênio,
um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor, e uma arila opcionalmente substituída, ou uma cicloalquila opcionalmente substituída; R3 representa: um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado, selecionado no grupo que consiste em: uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano, uma heteroarila, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, e uma carbociclila ou heterociclila em ponte de 5 a 10 membros, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor ou por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte e opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquila)2, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1- dióxido e um (C1-C6)alquiloxi,
uma -NH-heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila, uma -N((C1-C6)alquila)- heterocicloalquila ou um -NH ((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido opcionalmente substituído por uma hidroxila, uma (C1-C6)alquila, um (C1- C6)alquiloxi ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um hidroxi, um -CN, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um flúor, um hidroxi, um (C1-C6)alquiloxi , um -NR7R8 com R7 e R8 são independentemente um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um –NHCOR9, um - NHCO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e um heterociclo, um -NHCOR9, um -NHCO2R9ou um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila e uma heterocicloalquila, uma heterocicloalquila em ponte, um heterocicloalquiloxi, um cicloalquiloxi, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido ou uma espiroheterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi, um hidroxi, uma cetona, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquiloxi, ou uma (C1-C6)alquila ou uma (C2-C6)alquenila, opcionalmente substituída por um anel de 5 a 10 membros, conforme definido acima, ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; R4 representa: um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; e um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado selecionado no grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, uma cicloalquila e uma heterocicloalquila, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um hidroxi, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor; e R5 representa: um hidrogênio, ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor; e os estereoisômeros e os sais farmacêuticos do mesmo.
[008] A presente invenção refere-se adicionalmente a um composto de fórmula (I) conforme definido na presente invenção, para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e um distúrbio neurodegenerativo.
[009] Em uma modalidade particular da fórmula (I), R1 representa: uma arilcicloalquila fundida opcionalmente substituída selecionada em um grupo que consiste em uma indanila, uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila e uma 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenila, preferencialmente uma indanila e uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila, mais preferencialmente uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalenila.
[010] Em uma modalidade muito particular da fórmula (I), R1 é .
[011] Em uma modalidade particular adicional da fórmula (I), R3 representa: uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, selecionada preferencialmente a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano ou uma heteroarila, a referidas arila, arila fundida ou heteroarila são opcionalmente substituídas por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquila em ponte, opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi ou uma cetona, um tiaheterocicloalquil-1,1-dioxido, um heterocicloaciloxi ou um cicloaciloxi; um (C1-C6)alquiloxi ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquiloxi, um halogênio, preferencialmente um flúor ou um cloro, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituída por uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1-dióxido ou um (C1-C6)alquiloxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -N ((C1-C6)alquil)-heterocicloalquila ou um -NH((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidroxi, um -CN, uma (C1-C6)alquila substituída por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; e um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila.
[012] Em uma modalidade preferencial, R3 representa: uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila,
uma -NH-tetrahidropiranila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N(CH3)(C1-C6)alquila) opcionalmente substituída por uma tetrahidropiranila, uma ciclohexila, uma morfolinila opcionalmente em ponte opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidroxi ou um (C1-C6)alquiloxi, uma azetidinila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquiloxi, uma pirrolidina-2-ona, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano ou um 8 oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, um (C1-C6)alquiloxi, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquiloxi, um halogênio, preferencialmente um flúor e um cloro, um hidroxi, um -CN, um -SO2-CH3, uma 1,1-dioxo-1,2-tiazolidina, um ciclobutiloxi ou um tetrahidropiraniloxi, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor; e uma (C1-C6)alquila substituída por uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, um 8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano ou uma tetrahidropiranila.
[013] Em uma modalidade mais particular da fórmula (I), R2 representa: um hidrogênio, um halogênio, preferencialmente cloro, e uma (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, preferencialmente ciclopropila.
[014] Em uma modalidade preferencial, R2 representa um hidrogênio.
[015] Em uma modalidade particular adicional da fórmula (I), R4 representa um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio.
[016] Em uma modalidade preferencial, um composto de fórmula (I) é selecionado no grupo que consiste em compostos da tabela A.
[017] Outro objetivo da invenção é um composto de fórmula (I) conforme definido acima para uso como medicamento. Um objetivo adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme definido acima e um excipiente farmacêutico aceitável. Em outra modalidade particular adicional, a presente invenção refere-se ainda a um composto da presente invenção, para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo.
[018] Preferencialmente, a doença é uma infecção viral. Em uma modalidade particular, a infecção viral é uma infecção por um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em Alphaviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Papovaviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Polyomaviridae, Reoviridae, Retroviridae, Rhabdoviridae, e Tobamoviruses.
[019] Em uma modalidade particular adicional, a infecção bacteriana é uma infecção por uma bactéria selecionada a partir do grupo que consiste em Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella denitrificans, Kingella indologenes, Kingella kingae, Kingella oralis, Legionella pneumophila, Moraxella bovis, Moraxella catarrhalis, Moraxella lacunata, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Mycobacterium species, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus agalactiae, Gardnerella vaginitis, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Vibrio vulnificus, Clostridium botulinum, Corynebacterium diptheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, e Staphylococcus saccharolyticus.
[020] Em uma modalidade particular adicional, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer de mama, um câncer de pulmão, em particular NSCLC, um melanoma, um câncer colorretal, um câncer de astrocitoma, um câncer de fígado, leucemia, em particular leucemia mieloide aguda, um câncer gástrico, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer cervical, um câncer de pâncreas e um câncer de ovário.
[021] Em uma modalidade particular adicional, a doença metabólica é selecionada a partir do grupo que consiste em Diabetes mellitus, em particular Diabetes mellitus da proteína NEET, resistência à insulina, deficiência de insulina, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), intolerância à glicose, obesidade, lipodistrofia, doença cardíaca coronária, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipoglicemia, hiperglicemia, disfunção das células beta ou hiperinsulinemia, síndrome de Wolfram, síndrome de Wolfram, em particular síndrome de Wolfram da proteína NEET, síndrome do ovário policístico, deficiência de piruvato desidrogenase, osteodistrofia hereditária de Albright, cistinose, intolerância à frutose, síndrome de Walker-Warburg, hipobetalipoproteinemia, síndrome de Alström e cirrose.
[022] Em uma modalidade particular adicional, a doença cardiovascular é selecionada no grupo que consiste em lesão miocárdica, isquemia, lesão de isquemia-reperfusão e hipertensão.
[023] Em uma modalidade particular adicional, a doença ou distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), lúpus eritematoso sistêmico, fibrose cística, psoríase, artrite infecciosa e esclerose múltipla.
[024] Em uma modalidade particular adicional, o distúrbio ou doença de armazenamento de ferro é selecionado a partir do grupo que consiste em Deficiência de Ferroportina, Hemocromatose Hereditária, incluindo Hemocromatose Hereditária devido a mutações HFE e Hemocromatose Hereditária devido a mutações no receptor de transferrina 2, Hemocromatose Juvenil, incluindo Hemocromatose Juvenil devido a mutações de hepcidinas e Hemocromatose juvenil devido a mutações de hemojuvelina, Sobrecarga de Ferro, incluindo Sobrecarga de Ferro Africana, Sobrecarga de Ferro secundária a atransferrinemia e Sobrecarga de Ferro secundária a aceruloplasminemia, Talassemia, Síndromes Mielodisplásicas, Anemias Dieseritropoiéticas Congênitas, Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Deficiências de Enzima de Glóbulos Vermelhos e Múltiplas Transfusões Sanguíneas.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
[025] A figura 1 representa a alteração de HBA1c em camundongos modelo diabéticos tratados com um composto da invenção (composto nº 16).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[026] De acordo com a presente invenção, os termos abaixo têm os seguintes significados: Os termos mencionados na presente invenção com prefixos como, por exemplo, C1-C3, C1-C6 ou C2-C6 também podem ser usados com números mais baixos de átomos de carbono, como C1-C2, C1-C5 ou C2-C5. Se, por exemplo, o termo C1-C3 for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto correspondente pode compreender de 1 a 3 átomos de carbono, especialmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Se, por exemplo, o termo C1-C6 for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto correspondente pode compreender de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Se, por exemplo, o termo C2-C6 for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto correspondente pode compreender de 2 a 6 átomos de carbono, especialmente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[027] O termo "alquila" refere-se a um grupo alifático saturado, linear ou ramificado. O termo "(C1-C3)alquila" significa mais especificamente metila, etila, propila ou isopropila. O termo "(C1-C6)alquila" significa mais especificamente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila ou hexila. Em uma modalidade preferencial, a "alquila" é uma metila, uma etila, uma propila, uma isopropila ou uma terc-butila, mais preferencialmente uma metila.
[028] O termo "alquenila" refere-se a um grupo alifático insaturado, linear ou ramificado compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "(C2-C6)alquenila" significa mais especificamente etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila ou hexenila.
[029] O termo "alcoxi" ou "alquiloxi" corresponde ao grupo alquila conforme definido acima, ligado à molécula por uma ligação -O- (éter). (C1- C3)alcoxi inclui metoxi, etoxi, propiloxi e isopropiloxi. (C1-C6)alcoxi inclui metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi. Em uma modalidade preferencial, o "alcoxi" ou "alquiloxi" é um metoxi.
[030] O termo "cicloalquila" corresponde a um grupo de alquila mono-, bi- ou tri-cíclico saturado ou insaturado, compreendendo entre 3 e 20 átomos de carbono. Também inclui grupos de cicloalquila fundidos, em ponte ou conectados por espiro. O termo "cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo "cicloalquila" também pode se referir a uma carbociclila em ponte de 5 a 10 membros, como biciclo[2,2,1]heptanila, biciclo[2,2,2]octanila, biciclo[1.1.1]pentanila ou adamantila, preferencialmente biciclo[2,2,1]heptanila. Em uma modalidade preferencial, a "cicloalquila" é uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou uma ciclohexila.
[031] O termo "heterocicloalquila" corresponde a um grupo de cicloalquila saturado ou insaturado conforme definido acima, compreendendo adicionalmente pelo menos um heteroátomo, como átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Também inclui grupos de heterocicloalquila fundidos, em ponte ou conectados por espiro. Grupos representativos de heterocicloalquila incluem, sem limitação, 3-dioxolano, benzo[1,3]dioxolila, azetidinila, oxetanila, pirazolinila, piranila, tiomorfolila, pirazolidinila, piperidila, piperazinila, 1,4- dioxanila, imidazolinila, pirrolinila, pirrolidinila, piperidinila, imidazolidinila, morfolinila, 1,4-ditianila, pirrolidinila, oxozolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, di- hidropiranila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, e tetrahidrotiofenila. O termo "heterocicloalquila" também pode se referir a uma heterociclila em ponte de 5 a 10 membros, como 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptanila e 8-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]octanila. Em uma modalidade particular, também pode se referir a grupos heterocicloalquila conectados por espiro ou grupos espiro-heterocicloalquila, como por exemplo oxetanila conectada por espiro com azetidinila ou piperidinila. Numa modalidade preferida, o grupo heterocicloalquila é azetidinila, oxetanila, piranila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e oxetanila conectado por espiro com azetidinila ou piperidinila.
[032] O termo "arila" corresponde a hidrocarbonetos aromáticos mono ou bicíclicos com 6 a 12 átomos de carbono. Por exemplo, o termo "arila" inclui fenila, bifenila ou naftila. Em uma modalidade preferencial, a arila é uma fenila.
[033] O termo "heteroarila", conforme usado na presente invenção, corresponde a um grupo aromático, mono ou policíclico compreendendo entre 5 e 14 átomos e compreendendo pelo menos um heteroátomo, como átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de tais grupos de heteroarila mono e policíclico podem ser: piridinila, tiazolila, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, triazinila, tiantrenila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxantinila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, indolinila, isoindolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzoisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benzotienila, benzotiazolila, isatinila, di-hidropiridila, pirimidinila, s-triazinila, oxazolila, ou tiofuranila. Em uma modalidade preferencial, o grupo de heteroarila é uma piridinila, furanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e isoxazolila.
[034] Os termos "arilheterocicloalquila fundida" e "arilcicloalquila fundida" correspondem a um grupo bicíclico no qual uma arila conforme definida acima está ligada à heterocicloalquila ou à cicloalquila como definido acima por pelo menos dois carbonos. Em outros termos, a arila compartilha uma ligação de carbono com a heterocicloalquila ou a cicloalquila. Uma arilheterocicloalquila fundida é, por exemplo, um benzodioxol (fenila fundida a um dioxol), um isobenzofurano ou uma benzomorfolina (fenila fundida a uma morfolina). Uma arilcicloalquila fundida é, por exemplo, uma indanila, uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalenila (também chamada de tetralinila) ou uma 6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulenila (fenil-C7-cicloalquila fundida). O termo "bicicloalquila fundida" corresponde a um grupo bicíclico no qual uma cicloalquila conforme definido acima está ligada à cicloalquila conforme definido acima por pelo menos dois carbonos. Uma bicicloalquila fundida é, por exemplo,
uma biciclo[4.1.0]heptanila.
[035] O termo "halogênio" corresponde a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente um flúor, cloro ou bromo.
[036] A expressão "substituído por pelo menos" significa que o radical é substituído por um ou vários grupos da lista.
[037] A expressão "opcionalmente substituído" significa, sem nenhuma outra precisão, opcionalmente substituído por um hidroxi, um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencial e opcionalmente substituída por pelo menos um flúor ou um (C 1- C6)alcoxi opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencial e opcionalmente substituído por pelo menos um flúor.
[038] Os "estereoisômeros" são compostos isoméricos que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas diferem nas orientações tridimensionais de seus átomos no espaço. Os estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereoisômeros, isômeros Cis-trans e E-Z, conformadores e anômeros. Em uma modalidade preferencial da invenção, os estereoisómeros incluem diastereoisômeros e enantiômeros. Os compostos enantiômeros podem ser preparados a partir do composto racêmico usando qualquer método de purificação conhecido por um técnico no assunto, como métodos de análise LC/MS e HPLC quiral e métodos de purificação SFC quiral, como os revelado nos exemplos (Exemplo A - Química, Tabela 1 e Tabela 3).
[039] Os "sais farmaceuticamente" incluem sais ácidos inorgânicos e orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico e similares. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, maleico, metanossulfônico e similares. Exemplos adicionais de sais de adição de ácidos farmaceuticamente inorgânicos ou orgânicos incluem os sais farmaceuticamente listados em J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 e em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use editado por P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth 2002. Em uma modalidade preferencial, o sal é selecionado a partir do grupo que consiste em maleato, cloridrato, bromidrato e metanossulfonato. Os "sais farmaceuticamente" também incluem sais básicos inorgânicos e orgânicos. Exemplos representativos de bases inorgânicas adequadas incluem sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal de amônio. Exemplos representativos de sais adequados com uma base orgânica incluem, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina. Em uma modalidade preferencial, o sal é selecionado a partir do grupo que consiste em sal de sódio e potássio.
[040] Conforme usado na presente invenção, os termos "tratamento", "tratar" ou "tratando" se referem a qualquer ato destinado a melhorar o estado de saúde dos pacientes, como terapia, prevenção, profilaxia e retardo de uma doença, em particular uma infecção, preferencialmente uma infecção viral. Em certas modalidades, esses termos se referem à melhoria ou erradicação da doença, ou sintomas associados a ela. Em outras modalidades, este termo se refere a minimizar a propagação ou agravamento da doença, resultante da administração de um ou mais agentes terapêuticos a um indivíduo com essa doença.
[041] Conforme usado na presente invenção, os termos "indivíduo", "sujeito" ou "paciente" são intercambiáveis e se referem a um animal, preferencialmente a um mamífero, ainda mais preferencialmente a um humano, incluindo adulto, criança, recém-nascido e humano no estágio pré-natal. No entanto, o termo "indivíduo" também pode se referir a animais não humanos,
em particular mamíferos como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas e primatas não humanos, entre outros.
[042] Os termos "quantia", "quantidade" e "dose" são usados na presente invenção de forma intercambiável e podem se referir a uma quantificação absoluta de uma molécula.
[043] Conforme usado na presente invenção, os termos "princípio ativo", "ingrediente ativo" e "ingrediente farmacêutico ativo" são equivalentes e se referem a um componente de uma composição farmacêutica com um efeito terapêutico.
[044] Conforme usado na presente invenção, o termo "efeito terapêutico" se refere a um efeito induzido por um ingrediente ativo ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, capaz de impedir ou retardar o aparecimento ou o desenvolvimento de uma doença ou distúrbio, ou curar ou atenuar os efeitos de uma doença ou distúrbio.
[045] Conforme usado na presente invenção, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantia de um princípio ativo ou de uma composição farmacêutica que impede, remove ou reduz os efeitos deletérios da doença, particularmente doença infecciosa. É óbvio que a quantia a ser administrada pode ser adaptada pelo técnico no assunto de acordo com o indivíduo a ser tratado, com a natureza da doença, etc. Em particular, as doses e o regime de administração podem ser em função da natureza, do estágio e da gravidade da doença a ser tratada, bem como do peso, idade e saúde global do indivíduo a ser tratado, bem como do julgamento do médico.
[046] Conforme usado na presente invenção, o termo "excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer ingrediente, exceto ingredientes ativos que estão presentes em uma composição farmacêutica. Sua adição pode ter como objetivo conferir uma consistência particular ou outras propriedades físicas ou gustativas ao produto final. Um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável deve ser desprovido de qualquer interação, em particular química, com os ingredientes ativos.
[047] O termo "modulador", conforme usado na presente invenção, refere- se a uma molécula, um produto químico ou uma substância que tem como alvo, adicionada, aplicada ou ativa a outra, para modular uma reação ou impedir uma alteração indesejada. Conforme usado na presente invenção, o termo "modulador" refere-se a qualquer molécula ou composto com um efeito na ligação do cluster de Fe-S pela proteína NEET. O "modulador", conforme usado na presente invenção, pode ser um estabilizador ou um desestabilizador. O termo "estabilizador", conforme usado na presente invenção, refere-se a qualquer composto, produto químico ou substância capaz de estabilizar a ligação entre o cluster de Fe-S e a proteína NEET. Particularmente, um estabilizador reduz a taxa de dissociação de ferro (Fe) ou retarda a liberação de Fe-S ligado. Em uma modalidade preferencial, um composto da invenção conforme revelado na presente invenção pode ser um "estabilizador" quando é capaz de aumentar o tempo necessário para atingir a perda de ligação do cluster de Fe-S de 50% em mais de 25%. O termo "desestabilizador", conforme usado na presente invenção, refere-se a qualquer composto, produto químico ou substância capaz de desestabilizar a ligação entre o cluster de Fe-S e a proteína NEET. Particularmente, um desestabilizador aumenta a taxa de dissociação de ferro (Fe). Em uma modalidade preferencial, um composto da invenção conforme revelado na presente invenção pode ser um "desestabilizador" quando é capaz de diminuir o tempo necessário para atingir a perda de ligação do cluster de Fe- S de 50% em mais de 25%. O efeito do modulador pode ser determinado pelo protocolo detalhado no Exemplo B3. Compostos
[048] A presente invenção fornece novos compostos de interesse terapêutico.
[049] De acordo com a invenção, um composto tem a seguinte fórmula (I): R4 R1 R5
N S R3 R2 O (I), em que: R1 representa: um anel de 3 a 10 membros, saturado ou insaturado, que é uma arilcicloalquila fundida, o referido anel de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila ou um (C1-C6)alquiloxi opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor, e um hidroxi, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou um (C1-C6)alquila e uma arila opcionalmente substituída, R2 representa: um hidrogênio, um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor, e uma arila opcionalmente substituída, ou uma cicloalquila opcionalmente substituída; R3 representa: um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado, selecionado no grupo que consiste em: uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano, uma heteroarila, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, e uma carbociclila ou heterociclila em ponte de 5 a 10 membros, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor ou por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte e opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1- dióxido e um (C1-C6)alquiloxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)- heterocicloalquila ou um -NH((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido opcionalmente substituído por uma hidroxila, uma (C1-C6)alquila, um (C1- C6)alquilóxi ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um hidroxi, um -CN, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um flúor, um hidroxi, um (C1-C6)alquiloxi, um -NR7R8 com R7 e R8 são independentemente, um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um –NHCOR9, um - NHCO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e um heterociclo, um -NHCOR9, um -NHCO2R9 ou um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila e uma heterocicloalquila, uma heterocicloalquila em ponte, um heterocicloalquiloxi, um cicloalquiloxi, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido ou uma espiroheterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi, um hidroxi, uma cetona, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquiloxi, ou uma (C1-C6)alquila ou uma (C2-C6)alquenila, opcionalmente substituída por um anel de 5 a 10 membros, conforme definido acima, ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; R4 representa: um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; e um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado selecionado no grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, uma cicloalquila e uma heterocicloalquila, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um hidroxi, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor; e R5 representa: um hidrogênio, ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor, e e os estereoisômeros e os sais farmacêuticos do mesmo.
[050] Em uma modalidade particular, R1 representa uma arilcicloalquila fundida opcionalmente substituída por pelo menos um radical conforme acima definido selecionado em um grupo que consiste em uma indanila opcionalmente substituída, uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila opcionalmente substituída e uma 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenila opcionalmente substituída, preferencialmente uma indanila opcionalmente substituída e uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila opcionalmente substituída.
[051] Por exemplo, a arilcicloalquila fundida opcionalmente substituída de R1 pode compreender um radical selecionado em um grupo que consiste em: , , , , , e .
[052] Alternativamente, a arilcicloalquila fundida opcionalmente substituída de R1 pode compreender um radical selecionado em um grupo que consiste em: , , , , e .
[053] Em um aspecto particular, R1 é ou um radical substituído do mesmo.
[054] Em uma modalidade particular adicional, R2 representa um hidrogênio, um halogênio, preferencialmente um cloro, um bromo ou um flúor, mais preferencialmente um cloro, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencial e opcionalmente substituída por pelo menos um flúor, preferencialmente uma metila, uma difluorometila ou uma trifluorometila, uma (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, mais preferencialmente ciclopropila ou ciclo-hexila, ainda mais preferencialmente uma ciclopropila, ou uma arila opcionalmente substituída, preferencialmente uma fenila. Em um aspecto particular, R2 é um hidrogênio. Em outro aspecto particular, R2 é um cloro. Em um aspecto particular adicional, R2 é uma cicloalquila, preferencialmente uma ciclopropila.
[055] Em uma modalidade preferida, R1 é uma arilcicloalquila fundida conforme definido acima e R2 é um hidrogênio, um cloro ou uma metila, mais preferencialmente um hidrogênio.
[056] De acordo com a presente invenção, R3 representa: um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado, selecionado no grupo que consiste em: uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano, uma heteroarila, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, e uma carbociclila ou heterociclila em ponte de 5 a 10 membros, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor ou por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte e opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1- dióxido e um (C1-C6)alquiloxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)- heterocicloalquila ou um -NH ((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido opcionalmente substituído por uma hidroxila, uma (C1-C6)alquila, um (C1- C6)alquilóxi ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um hidroxi, um -CN, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um flúor, um hidróxi, um (C1-C6)alquilóxi , um -NR7R8 com R7 e R8 sendo independentemente um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um –NHCOR9, um - NHCO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e um heterociclo, um -NHCOR9, um -NHCO2R9 ou um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila e uma heterocicloalquila, uma heterocicloalquila em ponte, um heterocicloalquiloxi, um cicloalquiloxi, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido ou uma espiroheterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquiloxi, um hidroxi, uma cetona, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquiloxi, ou uma (C1-C6)alquila ou uma (C2-C6)alquenila, opcionalmente substituída por um anel de 5 a 10 membros, conforme definido acima, ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e R1, R2, R4, e R5 são conforme definidos na presente invenção.
[057] Em uma modalidade particular, R3 representa uma arila opcionalmente fundida a um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano ou um tetrahidrofurano, as referidas arila, arila fundida ou heteroarila são opcionalmente substituídas por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquila em ponte, opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi ou uma cetona, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido, um heterocicloalquilóxi ou um cicloalquilóxi; um (C1-C6)alquilóxi ou uma (C1-C6)alquila, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquilóxi, um halogênio, preferencialmente um flúor ou um cloro, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituída por uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1-dióxido ou um (C1-C6)alquiloxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)-heterocicloalquila ou um -NH((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidroxi,
um -CN, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, e um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila.
[058] Em uma modalidade particular adicional, R3 representa uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, preferencialmente um flúor ou um cloro, um (C1-C6)alquiloxi, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou por um (C1-C6)alquiloxi, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquila)2, opcionalmente substituída por uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, um tiocicloalquil-1,1- dióxido, uma hidroxila ou um (C1-C6)alquilóxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila ou uma -N((C1-C6)alquil)- heterocicloalquila ou um -NH ((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido opcionalmente substituído por uma hidroxila, uma (C1-C6)alquila, um (C1- C6)alquilóxi ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um hidroxi, um -CN, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um flúor, um hidróxi, um (C1-C6)alquilóxi, um -NR7R8 com R7 e R8 sendo independentemente um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um –NHCOR9, um - NHCO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e um heterociclo, um -NHCOR9, um -NHCO2R9 ou um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila e uma heterocicloalquila, uma heterocicloalquila em ponte, um heterocicloalquiloxi, um cicloalquiloxi, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido ou uma espiroheterocicloalquila, opcionalmente substituída por um (C1- C6)alquilóxi, um halogênio, uma cetona (C=0) ou uma C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquiloxi.
[059] Em uma modalidade particular adicional, R3 representa uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, uma 1,1-dioxo-1,2-tiazolidina, um -NH-tetrahidropiranila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N(CH3)(C1-C6)alquila) opcionalmente substituída por uma tetrahidropiranila, uma ciclohexila, uma morfolinila opcionalmente em ponte opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidroxi ou um (C1-C6)alquiloxi, uma azetidinila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquilóxi, uma pirrolidin-2-ona, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano ou um 8 oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, um (C1-C6)alquiloxi, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquiloxi, um halogênio, preferencialmente um flúor e um cloro, um hidroxi, um -CN, um -SO2-CH3,
um ciclobutiloxi ou um tetrahidropiraniloxi, e uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor e uma (C1-C6)alquila substituída por uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, um 8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano ou uma tetrahidropiranila.
[060] Em uma modalidade preferencial, R3 é uma fenila, isto é, uma fenila não substituída. Em uma modalidade alternativa, R3 é uma piridinila ou uma pirimidinila.
[061] Em um aspecto, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um cloro, um flúor ou um bromo, uma metila, uma difluorometila, uma trifluorometila, um hidroxi, um ciano(-CN), um metoxi, um difluorometoxi, um trifluorometoxi, um isopropiloxi, um tertiobutiloxi, um ciclobutiloxi, um etoxi, propiloxi ou butiloxi substituído por um metoxi -O-(CH2)2-4-OCH3) ou por um hidroxi (-O-(CH2)2-OH), um -SO2-CH3 e um NHCOR7 com 7 sendo uma metila. Em outro aspecto, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por um heterociclo opcionalmente em ponte, preferencialmente uma azetidinila, uma morfolinila, uma morfolinila em ponte, uma piperidinila, uma piperazinila, uma tetrahidropiranila, uma pirrolidina-2-ona, uma 1,1-dioxo-1,2-tiazolidina ou azetidinila ou piperidinila conectados por espiro com uma oxetanila, mais preferencialmente uma azetidinila, uma tetrahidropiranila, uma morfolinila, um 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, ou um 8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, sendo o referido heterociclo opcionalmente substituído por um metoxi, um etoxi, um hidroxi, uma metila opcionalmente substituída por um metoxi, um halogênio, preferencialmente um flúor. Em um aspecto muito particular, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por uma azetidinila opcionalmente substituída por um metoxi ou uma morfolinila opcionalmente em ponte (por exemplo, ligada à fenila pelo nitrogênio) opcionalmente substituída por uma ou duas metilas. Em outro aspecto muito particular, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por um heterociclo em ponte, preferencialmente um 6- oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano e um 8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.
[062] Em um aspecto adicional, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por uma (C1-C6)alquila substituída por um heterociclo, preferencialmente uma -CH2-morfolinila.
[063] Em um aspecto adicional, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por uma -NH-(C1- C6)alquila ou um -N-((C1-C6)alquila)2, opcionalmente substituído por uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1-dióxido ou um (C1-C6)alquiloxi, preferencialmente uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por uma -NH-CH2- azetidinila, uma -NH-(CH2)2-OCH3, um -NH-(CH2)3-OCH3, um -NH-(CH2)4-OCH3, uma -NH-CH2-tetrahidropiranila, uma -N(CH3)-CH2tetrahidropiranila, uma-NH- (CH2)-ciclo-hexila, uma -NH-CH(CH2OH)-tetrahidropiranila, uma NH- CH2hidroxitetrahidropiranila, um -NH-(CH2)4-OH, -N(CH3)-(CH2)2-OCH3, uma - N(CH3)-CH2-tetrahidropiranila e NH-CH2-tiacicloalquil-1,1-dióxido.
[064] Em um aspecto adicional, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por uma -NH- heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)- heterocicloalquila ou -NH((C1-C6)alquila)-tiacicloalquil-1,1-dióxido,
opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, uma hidroxila, uma (C1- C6)alquiloxia ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, preferencialmente uma -NH-tetrahidropiranila, uma -NH-tetrahidrofuranila, uma -NH-oxetanila, uma -NH-piperidinila opcionalmente substituída por um - CO-CH3, uma -NH-azetidinila opcionalmente substituída por uma -CO-CH3, uma - N(CH3)-azetidinila opcionalmente substituída por um -CO-CH3, uma -N(CH3)- tetrahidropiranila e uma -NH-ciclo-hexila, mais preferencialmente uma -NH- tetrahidropiranila.
[065] Em uma modalidade preferencial adicional, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por um (C1-C6)alquiloxi, preferencialmente um metoxi, um etoxi, um propoxi, um butoxi, um pentoxi, um difluorometoxi, um trifluorometoxi, opcionalmente substituído por um radical selecionado no grupo que consiste em uma hidroxila, um metoxi, um -NHCO2R9, com R9 sendo uma metila, um –NR7R8 com R7 e R8 sendo um hidrogênio, um -CO2R6 com R6 sendo uma metila e um heterociclo, preferencialmente uma tetrahidropiranila ou uma oxetanila, preferencial e opcionalmente substituída por um grupo que consiste em uma hidroxila, um metoxi, uma tetrahidropiranila e uma oxetanila. Em um aspecto adicional, R3 é uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, substituída por um heterocicloalquiloxi, preferencialmente um tetrahidropiraniloxi ou um cicloalquiloxi, preferencialmente um ciclobutiloxi.
[066] Em um aspecto particular adicional, R3 é uma arila fundida a um dioxol, preferencialmente um benzo[1,3]dioxol opcionalmente substituído por pelo menos um flúor, uma arila fundida a uma morfolina, preferencialmente uma benzo[1,3]morfolina opcionalmente substituída por uma metila, uma arila fundida a um dioxano, uma arila fundida a um tetrahidrofurano opcionalmente substituído por pelo menos uma metila, uma arila fundida a um tetrahidropirano. Preferencialmente, a arila é uma fenila.
[067] Em um aspecto particular adicional, R3 é uma heteroarila, preferencialmente uma piridinila, uma pirimidinila, uma furanila, uma pirazolila ou uma benzoisoxazolila, sendo a referida heteroarila opcionalmente substituída por pelo menos um radical conforme revelado acima, por exemplo, selecionado no grupo que consiste em um metoxi, uma metila e uma morfolinila.
[068] Em um aspecto particular, R3 é um radical selecionado no grupo que consiste em: , ; , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[069] Em outro aspecto particular adicional, R3 é um radical selecionado no grupo que consiste em: , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , e .
[070] Em um aspecto particular adicional, R3 é um radical selecionado no grupo que consiste em: , , , e .
[071] Em um aspecto particular adicional, R3 é uma cicloalquila, preferencialmente uma ciclohexila, opcionalmente substituída por uma alquil (C1-C6)alquila, preferencialmente uma metila ou um halogênio, preferencialmente um flúor. Em um aspecto particular adicional, R 3 é uma cicloalquila em ponte, preferencialmente uma biciclo[1.1.1]pentanila, opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, preferencialmente uma metila ou um halogênio, preferencialmente um flúor.
[072] Em um aspecto particular adicional, R3 é uma (C1-C6)alquila, preferencialmente uma terc-butila ou uma metila substituída por uma fenila (isto é, uma benzila).
[073] Em uma modalidade particular, R4 representa: um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; ou um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado selecionado no grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, uma cicloalquila e uma heterocicloalquila, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um hidróxi, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor,
e R1, R2, R3, e R5 são conforme definidos na presente invenção.
[074] Em uma modalidade, o anel de 5 a 10 membros é selecionado de modo a ser um (bio)isóstero de um grupo carboxila.
[075] Em uma modalidade preferencial, R4 representa uma heteroarila, preferencialmente uma tetrazolila, uma arila opcionalmente substituída por um hidroxi, preferencialmente uma fenila substituída por um hidroxi ou um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6), preferencialmente uma etila. Em uma modalidade mais preferida, R4 representa um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio, isto é -COOH.
[076] Em uma modalidade particular, R5 representa um hidrogênio.
[077] Em uma modalidade preferida, o composto de acordo com a presente invenção é selecionado no grupo que consiste em compostos da tabela A abaixo: Tabela A: Composto nº 3 Composto nº 7 Composto nº 8 Composto nº 16 Composto nº 17 Composto nº 19 Composto nº 49 Composto nº 52 Composto nº 51
Composto nº 53 Composto nº 56 Composto nº 55
Composto nº 58 Composto nº 64 Composto nº 57
Composto nº 68 Composto nº 65 Composto nº 67
Composto nº 86 Composto nº 70 Composto nº 69
Composto nº 89
Composto nº 93 Composto nº 94
Composto nº 101 Composto nº 123 Composto nº 122
Composto nº 125 Composto nº 126 Composto nº 124
Composto nº 128 Composto nº 127 Composto nº 129
Composto nº 132 Composto nº 131 Composto nº 130
Composto nº 134 Composto nº 133 Composto nº 135
Composto nº 136 Composto nº 137 Composto nº 138
Composto nº 139 Composto nº 140 Composto nº 141
Composto nº 142 Composto nº 144 Composto nº 143
Composto nº 145 Composto nº 146 Composto nº 147
Composto nº 148 Composto nº 149 Composto nº 150
Composto nº 151 Composto nº 153 Composto nº 152
Composto nº 154 Composto nº 155 Composto nº 156
Composto nº 158 Composto nº 157 Composto nº 159
Composto nº 161 Composto nº162 Composto nº 160
Composto nº 164 Composto nº 165 Composto nº 163
Composto nº 166 Composto nº 168 Composto nº 167
Composto nº 169 Composto nº 170 Composto nº 171
Composto nº 172 Composto nº 174 Composto nº 194
Composto nº 175 Composto nº 176 Composto nº 177
Composto nº 178 Composto nº 180 Composto nº 179
Composto nº 183 Composto nº 181 Composto nº 182
Composto nº 184 Composto nº 185 Composto nº 186
Composto nº 187 Composto nº 188 Composto nº 189
Composto nº 191 Composto nº 192 Composto nº 190
Composto nº 193
[078] Um aspecto particular da presente invenção refere-se a qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos compostos conforme revelado acima e a qualquer enantiômero ou diastereoisômero dos compostos conforme revelado acima.
[079] Um aspecto mais particular refere-se a qualquer enantiômero dos compostos conforme revelado acima. Esses enantiômeros podem ser obtidos a partir do composto carboxilato correspondente que é purificado por SFC quiral (em particular o método de purificação SFC quiral da tabela 3) para gerar um primeiro composto carboxilato enantiômero eluente e um segundo composto carboxilato enantiômero eluente seguido por uma etapa de desproteger o carboxilato para gerar o enantiômero correspondente 1 e 2. O primeiro composto carboxilato enantiômero corresponde ao primeiro composto eluído a partir do SFC quiral. O segundo composto carboxilato enantiômero corresponde ao segundo composto eluído a partir do SFC quiral. Após a etapa de desproteção, o primeiro composto carboxilato enantiômero gera o chamado "primeiro enantiômero" e o segundo composto carboxilato enantiômero gera o chamado "segundo enantiômero". Esses enantiômeros também podem ser obtidos a partir da mistura racêmica correspondente que é purificada por SFC quiral (em particular o método de purificação SFC quiral da tabela 3) para gerar um primeiro composto de enantiômero eluente e um segundo composto enantiômero. O primeiro composto enantiômero corresponde ao primeiro composto eluído a partir do SFC quiral. O segundo composto enantiômero corresponde ao segundo composto eluído a partir do SFC quiral.
[080] Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos seguintes enantiômeros: o segundo enantiômero do composto nº 16: composto nº 157; o primeiro enantiômero do composto nº 151: composto nº 171; e o primeiro enantiômero do composto nº 152: composto nº 175 e segundo enantiômero do composto nº 152: composto nº 174. Usos terapêuticos de compostos
[081] Conforme ilustrado por exemplos, os inventores demonstraram o interesse terapêutico dos novos compostos da invenção.
[082] Por conseguinte, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou veterinária compreendendo um novo composto de acordo com a invenção. Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um veículo ou excipiente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. A presente invenção refere-se ao uso de um novo composto de acordo com a invenção como um fármaco ou medicamento. A invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um novo composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo com necessidade do mesmo. A invenção também se refere ao uso de um novo composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto de acordo com a invenção para uso como um fármaco.
[083] A presente invenção refere-se a um novo composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro,
envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Refere-se adicionalmente ao uso de um novo composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Finalmente, refere-se a um método para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um novo composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo em necessidade do mesmo.
[084] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença infecciosa, preferencialmente uma doença viral, em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de uma doença infecciosa, preferencialmente uma doença viral. A presente invenção refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção como um agente anti- infeccioso, preferencialmente um agente antiviral. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença infecciosa, preferencialmente uma infecção viral. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, para o uso no tratamento de uma doença infecciosa, preferencialmente uma infecção viral.
[085] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de um câncer em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de um câncer. A presente invenção refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção como um agente antitumoral. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, para o uso no tratamento de um câncer.
[086] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de um distúrbio ou doença metabólica. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença metabólica. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de um distúrbio ou doença metabólica.
[087] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de uma doença cardiovascular. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença cardiovascular. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, para o uso no tratamento de uma doença cardiovascular.
[088] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de uma doença ou distúrbio inflamatório. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório.
[089] A presente invenção também se refere a uma composição fitossanitária compreendendo um composto de acordo com a invenção. Também se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção como um agente fitossanitário. Deste modo, o composto de acordo com a invenção. Refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma planta contra infecção, especialmente infecção por vírus, compreendendo o contato da planta com uma quantidade eficiente de um composto de acordo com a invenção.
[090] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de envelhecimento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Agentes antivirais
[091] A presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção como um agente antiviral. A presente invenção também se refere a um composto da presente invenção para uso no tratamento de infecções virais, o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções virais e a um método para o tratamento de uma infecção viral em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ao indivíduo.
[092] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da presente invenção como uma ferramenta de pesquisa, especialmente para o estudo de infecções virais. Refere-se adicionalmente a um método para bloquear a infecção viral em uma célula, tecido ou indivíduo.
[093] O agente viral pode ser um vírus de DNA ou um vírus de RNA. O agente viral pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em Alphaviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Papovaviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Polyomaviridae, Reoviridae, Retroviridae, Rhabdoviridae e Tobamoviruses.
[094] Em uma modalidade, o Alphaviridae é selecionado a partir do grupo que consiste no vírus da Floresta de Barmah, vírus Middelburg, vírus Ndumu, vírus Bebaru, vírus Chikungunya, vírus Mayaro, vírus O'nyong'nyong, vírus Ross River, vírus da Floresta de Semliki, vírus Sindbis, Vírus Una, vírus da encefalite equina oriental, vírus Tonate, vírus da encefalite equina venezuelana, vírus Cabassou, vírus Everglades, vírus Mosso das Pedras, vírus Mucambo, vírus Parmana, vírus Pixuna, vírus do Rio Negro, vírus Trocara, vírus Aura, vírus Babanki, Kyzylagach vírus, vírus Ockelbo, vírus Whataroa, vírus da doença do sono, vírus da doença pancreática de Samon, vírus da foca-elefante do sul e vírus da encefalite equina ocidental; preferencialmente selecionado a partor do grupo que consiste no vírus da floresta de Barmah, vírus Chikungunya, vírus Mayaro, vírus O'nyong'nyong, vírus Ross River, vírus da Floresta de Semliki, vírus Sindbis, vírus Una, vírus da encefalite equina oriental, vírus Tonate, vírus da encefalite equina venezuelana e vírus da encefalite equina ocidental.
[095] Em uma modalidade, o Flaviviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em vírus da dengue, vírus da hepatite C, vírus da encefalite japonesa, vírus do Nilo Ocidental, vírus da febre amarela, vírus da Zika, vírus da encefalite transmitida por carrapatos, vírus da doença da floresta de Kyasanur, vírus da encefalite do vale Murray e vírus da encefalite de Saint Louis.
[096] Em uma modalidade, o Hepadnaviridae é selecionado a partir do grupo que consiste no vírus da Hepatite B.
[097] Em uma modalidade, o Herpesviridae é selecionado a partir do grupo que consiste no vírus Herpes Simplex 1 (HSV-1), vírus Herpes Simplex 2 (HSV-2), vírus Varicella zoster (VZV), vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), Roseolovírus (HHV-6A e 6B), HHV-7 e herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV).
[098] Em uma modalidade, o Orthomyxoviridae é selecionado a partir do grupo que consiste no vírus da Influenza A, vírus da Influenza B, vírus da Influenza C, Isavírus, Thogotovirus e Quaranjavirus, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste no vírus da Influenza A e no vírus da Influenza B. Em uma modalidade, o vírus da Influenza A é selecionado a partir os subtipos constituídos por H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2, e H10N7.
[099] Em uma modalidade, o Papovaviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em Papilomavírus (HPC) e Poliomavírus, especialmente vírus Simian 40, poliomavírus de células Merkel, poliomavírus da tricodisplasia spinulosa, poliomavírus BK, poliomavírus JC e poliomavírus humano 7.
[0100] Em uma modalidade, o Paramyxoviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em Rubulavírus, Morbillivírus, Pneumovírus, Metapneumovírus, Avulavírus, Ferlavírus, Henipavírus e Respirovírus. Em uma modalidade particular, o Paramyxoviridae é o vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da parainfluenza humana (HPIV), especialmente HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 ou HPIV-4, vírus sincicial respiratório (RSV), em particular vírus sincicial respiratório humano (HRSV), vírus da cinomose canina, vírus da cinomose do focinho, morbilivírus cetáceo, vírus da doença de Newcastle, vírus da peste bovina, vírus da peste bovina, vírus de Hendra e vírus Nipah.
[0101] Em uma modalidade, o Picornaviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Piscevirus, Rhinovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Techovirus e Tremovirus. Em uma modalidade particular, o Picornaviridae é um rinovírus, por exemplo, um Rinovírus A, um Rinovírus B ou um Rinovírus C.
[0102] Em uma modalidade, o Retroviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em Alpharetrovirus; especialmente vírus da leucose aviária e vírus do sarcoma de Rous; Betaretrovírus, especialmente vírus de tumor mamário de camundongo; Gammaretrovírus, especialmente vírus da leucemia murina e vírus da leucemia felina; Deltaretrovírus, especialmente vírus da leucemia bovina e vírus T-linfotrópico humano; Epsilonretrovírus, especialmente vírus do sarcoma dérmico de Walleye; Lentivírus, especialmente vírus da imunodeficiência humana 1 e vírus da imunodeficiência felina; Spumavírus, especialmente vírus espumoso de Simian.
[0103] Em uma modalidade, o Rhabdoviridae é selecionado a partir do grupo que consiste em vesiculovírus, especialmente vírus de estomatite vesicular, lisavírus, vírus da raiva, efemerovírus, novirhabdovírus, citorrabdovírus e nucleorrhabdovírus.
[0104] Em uma modalidade preferencial, o agente viral de acordo com a invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em Herpesviridae, como o vírus Varicella-zoster (VZV), vírus Epstein-Barr (EB), vírus Herpes simplex do tipo 1 (HSV-1), Herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi (KSHV), vírus murino γ-HV68 murino (y-MHV68) ou citomegalovírus humano (HCMV); Hepadnaviridae como o vírus da hepatite B (HBV); Papovaviridae como o papilomavírus humano tipo 16 (HPV16); Parvoviridae como o parvovírus humano B19; Polyomaviridae como o vírus Simian 40; Os retrovirídeos possuem o vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-1) ou o vírus da imunodeficiência símia tipo 1 (SIV 1); Orthomyxoviridae como o vírus da Influenza A; Flaviviridae como o vírus da dengue ou vírus da hepatite C; Picornaviridae como Poliovirus, Coxsakievirus B3 (CVB3) ou Coxsakievirus B4 (CVB4); Reoviridae como Rotavirus; Alphaviridae como o vírus Sindbis; Tobamovírus, como o vírus do mosaico do tabaco; Rhabdoviridae, como o vírus da estomatite vesicular. Mais preferencialmente, o agente viral de acordo com a invenção é um vírus da influenza. Ainda preferencialmente, o agente viral de acordo com a invenção é um vírus da influenza A ou B, ainda mais preferencialmente um vírus da influenza A.
[0105] Em outra modalidade preferencial, o agente viral de acordo com a invenção apresenta uma resistência antiviral a fármacos antivirais clássicos. Os termos "resistência antiviral", "resistência a agentes antivirais" ou "resistência a fármacos antivirais", conforme usado na presente invenção, são equivalentes e se referem à capacidade dos vírus de resistir aos efeitos de um agente antiviral usado anteriormente para tratá-los. A resistência antiviral pode ser definida como uma suscetibilidade reduzida a um fármaco por meio de uma resposta de tratamento minimamente eficaz ou completamente ineficaz para prevenir doenças associadas de um vírus em particular.
[0106] Em uma modalidade, o composto da invenção pode ser usado em combinação com outro fármaco antiviral, por exemplo e não exaustivamente, um agente selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de neuraminidase, inibidores de M2, inibidores da RNA polimerase, interferons (moduladores do sistema imunológico interferon alfa-2a e interferon alfa-2a PEGuilado (Pegasys) e interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna)), vacina antiviral, polipeptídeos antigênicos ou anticorpos neutralizantes direcionados a um polipeptídeo antigênico viral. Agentes antibacterianos
[0107] A presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção como um agente antibacteriano. A presente invenção também se refere a um composto da presente invenção para uso no tratamento de infecções bacterianas, o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas e a um método para o tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ao indivíduo.
[0108] As bactérias podem ser bactérias gram-negativas e gram-positivas, preferencialmente uma bactéria infecciosa. Tais bactérias gram-positivas incluem, mas não estão limitadas a, espécies de Pasteurella, espécies de
Staphylococci e espécies de Streptococcus.
[0109] Exemplos específicos de bactérias incluem, mas sem limitação, Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella denitrificans, Kingella indologenes, Kingella kingae, Kingella oralis, Legionella pneumophila, Moraxella bovis, Moraxella catarrhalis, Moraxella lacunata, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Mycobacterium species, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus agalactiae, Gardnerella vaginitis, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Vibrio vulnificus, Clostridium botulinum, Corynebacterium diptheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, ou Staphylococcus saccharolyticus.
[0110] Em uma modalidade particular, a bactéria é uma Mycobacterium, por exemplo, espécies de Mycobacterium são selecionadas a partir do grupo que consiste em M. africanum, M. bovis, M. bovis BCG, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. orygis, M. pinnipedii, M. suricattae, M. tuberculosis, M. avium, M. avium paratuberculosis, M. avium silvaticum, M. avium “hominissuis”, M. colombiense, M. indicus pranii, M. asiaticum, M. gordonae, M. gastri and M. kansasii, M. hiberniae, M. nonchromogenicum, M. terrae, M. triviale, M. ulcerans, M. pseudoshottsii, M. shottsii, M. triplex, M. genavense, M. florentinum, M. lentiflavum, M. palustre, M. kubicae, M. parascrofulaceum, M. heidelbergense, M. interjectum, M. simiae, M. bohemicum, M. botniense, M. branderi, M. celatum, M. chimaera, M. conspicuum, M. cookie, M. doricum, M. farcinogenes, M. haemophilum, M. heckeshornense, M. intracellular, M. lacus, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. marinum, M. monacense, M. montefiorense, M. murale, M. nebraskense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. shimoidei, M. szulgai, M. tusciae, M. xenopi, M. yongonense, M. intermedium, M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. fortuitum, M. fortuitum subsp. Acetamidolyticum, M. boenickei, M. peregrinum, M. porcinum, M. senegalense, M. septicum, M. neworleansense, M. houstonense, M. mucogenicum, M. mageritense, M. brisbanense, M. cosmeticum, M. parafortuitum, M. austroafricanum, M. diernhoferi, M. hodleri,M. neoaurum, M. frederiksbergense, M. aurum, M. vaccae, M. chitae, M. fallax, M. confluentis, M. flavescens, M. madagascariense, M. phlei, M.
smegmatis, M. goodie, M. wolinskyi, M. thermoresistibile, M. gadium, M. komossense, M. obuense, M. sphagni, M. agri, M. aichiense, M. alvei, M. arupense, M. brumae, M. canariasense, M. chubuense, M. conceptionense, M. duvalii, M. elephantis, M. gilvum, M. hassiacum, M. holsaticum, M. immunogenum, M. massiliense, M. moriokaense, M. psychrotolerans, M. pyrenivorans, M. vanbaalenii, M. pulveris, M. arosiense, M. aubagnense, M. caprae, M. chlorophenolicum, M. fluoroanthenivorans, M. kumamotonense, M. novocastrense, M. parmense, M. phocaicum, M. poriferae, M. rhodesiae, M. seoulense, e M. tokaiense, preferably Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, ou Mycobacterium ulcerans.
[0111] Em outra modalidade preferencial, a bactéria de acordo com a invenção apresenta uma resistência antiviral a fármacos antibacterianos clássicos. Os termos "resistência antibacteriana", "resistência a agentes antibacterianos" ou "resistência a fármacos antibacterianos", conforme usado na presente invenção, são equivalentes e dizem respeito à capacidade da bactéria de resistir aos efeitos de um agente antibacteriano usado anteriormente para tratá-la. A resistência antibacteriana pode ser definida como uma suscetibilidade reduzida a um fármaco por meio de uma resposta de tratamento minimamente eficaz ou completamente ineficaz para prevenir doenças associadas de uma bactéria em particular.
[0112] Em uma modalidade, o composto da invenção pode ser usado em combinação com outro fármaco antibacteriano. Moduladores de proteínas NEET
[0113] Os compostos da presente invenção são capazes de modular proteínas NEET. Em particular, os compostos podem ser um estabilizador de proteínas NEET. Alternativamente, os compostos podem ser um desestabilizador de proteínas NEET.
[0114] A família de proteínas NEET inclui três classes de proteínas codificadas pelos genes CISD1, CISD2 e CISD3.
[0115] O gene CISD1 codifica a proteína mitoNEET. Foi anteriormente chamado de C10orf70 ou ZCD1 ou MDS029. O gene que codifica a proteína é descrito nas bases de dados GeneCards GCID GC10P058269; HGNC: 30880; Entrez Gene: 55847; e UniGene: Hs.370102. A proteína é descrita no UniProtKB como: Q9NZ45. As sequências de referência de aminoácidos e nucleotídeos de mitoNEET são reveladas em GenPept e Genbank sob NP_060934.1 e NM_018464.4, respectivamente.
[0116] O gene CISD2 codifica a proteína NAF-1 (fator 1 de autofagia para privação de nutrientes). Foi chamado anteriormente de WFS2 ou ZCD2 e também é chamado de Miner1, ERIS (proteína pequena do retículo endoplasmático intermembranar) e mitoNEET 1. O gene que codifica a proteína é descrito nas bases de dados GeneCards GCID GC04P102868; HGNC: 24212; Entrez Gene: 493856; e UniGene: Hs.444955. e Hs.745013. A proteína é descrita no UniProtKB como: Q8N5K1. As sequências de referência de aminoácidos e nucleotídeos de NAF-1 são reveladas em GenPept e Genbank sob NP_001008389.1 e NM_001008388.4, respectivamente.
[0117] O gene CISD3 codifica a proteína Miner2. Também é chamada de proteína 2 relacionada ao mitoNEET ou proteína NEET interna mitocondrial localizada na matriz mitocondrial (MiNT). O gene que codifica a proteína é descrito nas bases de dados GeneCards GCID GC17P038730; HGNC: 27578; Entrez Gene: 284106; e UniGene: Hs.713595. A proteína é descrita no UniProtKB como ID P0C7P0. As sequências de referência de aminoácidos e nucleotídeos de Miner2 são reveladas em GenPept e Genbank sob NP_001129970.1 e NM_001136498.1, respectivamente. As proteínas NEET são importantes para a saúde e a doença humanas. Por exemplo, eles estão envolvidos na oncologia
(Holt et al, 2016, J Cell Sci, 129, 155-165; Bai et al, 2015, Proc Natl Acad Sci USA, 112, 3698-3703; Tamir et al, 2014, Proc. Natl Acad Sci USA, 111, 5177-5182; Sohn et al., 2013, Proc Natl Acad Sci USA, 110, 14676-14681; Darash-Yahana et al, 2016, Proc Natl Acad Sci USA, 113, 10890-10895), especialmente apoptose e autofagia; em desordens e doenças metabólicas (Tamir et al., 2015, Biochim Biophys Acta, 1853, 1294-1315; Takahashi et al., Journal of Pharmacology and experimental therapeutics, 2015, 352, 338-345); doenças cardiovasculares (Du et al., 2015, Cell Biol Int, 39, 816-823; Habener et al., 2016, PLoS One, 11, e0156054); doenças e distúrbios inflamatórios (Taminelli et al., 2008, Biochem Biophys Res Commun, 365, 856-862); distúrbios de armazenamento de ferro (REF); envelhecimento (Chen et al, 2009, Genes Dev, 23, 1183-1194) e doenças ou distúrbios neurodegenerativos (He et al, 2016, Sci Rep, 6, 35205). Estudos demonstraram um papel da mitoNEET e NAF-1 na regulação da homeostase celular de ferro, cálcio e ERO, e um papel fundamental das proteínas NEET em processos críticos, como proliferação de células cancerígenas e crescimento de tumores, homeostase de lipídios e glicose na obesidade e diabetes, controle de autofagia, longevidade em camundongos e senescência em plantas (Tamir et al., 2015, Biochim Biophys Acta, 1853, 1294-1315). A regulação anormal das proteínas NEET resultou em múltiplas condições de saúde. Por exemplo, o uso incorreto de NAF-1 causa a síndrome de Wolfram 2. O NAF-1 também está funcionalmente ligado à regulação da autofagia no câncer e no envelhecimento. Cânceres
[0118] Os compostos da presente invenção são capazes de matar células tumorais. Além disso, os compostos da presente invenção também são capazes de modular proteínas NEET (Holt et al, 2016, J Cell Sci, 129, 155-165; Bai et al, 2015, Proc Natl Acad Sci USA, 112, 3698-3703 ; Tamir et al, 2014, Proc Natl Acad Sci USA, 111, 5177-5182; Sohn et al, 2013, Proc Natl Acad Sci USA, 110, 14676-
14681; Darash-Yahana et al, 2016, Proc Natl Acad Sci USA 113, 10890-10895). As proteínas NEET estão envolvidas na regulação da apoptose/autofagia na biologia do câncer. Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da presente invenção como um agente antitumoral. A presente invenção também se refere a um composto da presente invenção para uso no tratamento de um câncer, o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer e a um método para o tratamento de câncer um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.
[0119] Em um aspecto, o câncer pode ser um tumor sólido ou um câncer hematopoiético. Por exemplo, o câncer pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em câncer ósseo, câncer gastrointestinal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer orofaríngeo, câncer de laringe, carcinoma de glândula salivar, câncer de tireóide, câncer de pulmão, câncer de cabeça ou pescoço, câncer de pele, câncer de células escamosas, melanoma, câncer uterino, câncer cervical, carcinoma endometrial, câncer vulvar, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata, câncer do sistema endócrino, sarcoma de tecidos moles, câncer de bexiga, câncer de rim, glioblastoma e vários tipos de câncer do sistema nervoso central, linfoma e leucemia. Em uma modalidade preferencial, o câncer é um câncer de mama, em particular um câncer de mama triplo negativo, câncer de próstata e câncer de ovário. Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer de mama.
[0120] Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de câncer é um modulador de mitoNEET e/ou de NAF-1. Em um aspecto, o composto é um modulador de mitoNEET. Em outro aspecto, o composto é um modulador de NAF-1. Em um aspecto adicional, o composto é um modulador de mitoNEET e de NAF-1.
[0121] Neste aspecto, o composto da presente invenção pode ser combinado com radioterapia, imunoterapia, hormonoterapia ou quimioterapia, todos bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Distúrbios e doenças metabólicas
[0122] As proteínas NEET estão envolvidas em distúrbios e doenças metabólicas (Tamir et al., 2015, Biochim Biophys Acta, 1853, 1294-1315). Por conseguinte, a presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de um distúrbio ou doença metabólica. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença metabólica. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de um distúrbio ou doença metabólico.
[0123] As doenças e distúrbios metabólicos são selecionados no grupo que consiste em diabetes mellitus, resistência à insulina, deficiência de insulina, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), intolerância à glicose, obesidade, lipodistrofia, doença cardíaca coronária, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipoglicemia, hiperglicemia, disfunção das células beta ou hiperinsulinemia, síndrome de Wolfram, em particular síndrome de Wolfram de CISD1-3, síndrome dos ovários policísticos, deficiência de piruvato desidrogenase, osteodistrofia hereditária de Albright, cistinose, intolerância à frutose, síndrome de Walker-Warburg, hipobetalipoproteinemia, síndrome de Alström e cirrose.
[0124] Em um aspecto, a doença ou distúrbio metabólico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes, em particular diabetes tipo I ou diabetes tipo II, aterosclerose, obesidade, neuropatias diabéticas, doenças de armazenamento lisossômico, resistência severa à insulina, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, Síndrome de Rabson-Mendenhall, hanseníase, diabetes lipoatrófico, insuficiência renal aguda e crônica, insuficiência renal crônica em estágio final, glomerulonefrite, nefrite intersticial, pielonefrite, glomerulosclerose e diabetes lipoatrófico, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatohepatite não alcoólica lipodistrofia, doença cardíaca coronária, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipoglicemia, hiperglicemia, disfunção de células beta ou hiperinsulinemia, síndrome de Wolfram, síndrome dos ovários policísticos, deficiência de piruvato desidrogenase, osteodistrofia hereditária Albright, síndrome de Walker , hipobetalipoproteinemia, síndrome de Alström e cirrose.
[0125] Em outro aspecto, a doença ou distúrbio metabólico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em deficiência de ativador/gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglucoaminúria, doença de armazenamento de éster de colesteril, deficiência crônica de hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, doença de Gaucher (tipos I, II e III), ganliosidose GM1, incluindo infantil, tardio infantil/juvenil e adulto/crônico), síndrome de Hunter (MPS II), mucolipidose II, doença de armazenamento de ácido siálico livre infantil (ISSD) Deficiência de hexosaminidase juvenil A, doença de Krabbe, deficiência de lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, síndrome de Hurler, síndrome de Scheie, síndrome de Hurler-Scheie, síndrome de Sanfilippo, Morquio tipo A e B, Maroteaux-Lamy, síndrome de Sly, mucolipidose, deficiência múltipla de sulfato, Doença de Niemann-Pick, lipofuscinoses ceróides neuronais, doença CLN6, doença de Jansky-Bielschowsky, picnodisostose, doença de Sandhoff,
doença de Schindler facilidade e doença de Tay-Sachs ou Wolman.
[0126] Em uma modalidade preferencial, distúrbios e doenças metabólicas podem ser selecionados no grupo que consiste em diabetes mellitus, resistência à insulina, obesidade e síndrome de Wolfram.
[0127] Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de doenças ou distúrbios metabólicos é um modulador de mitoNEET, NAF-1 e/ou de MiNT. Em particular, pode ser um modulador de uma combinação de proteínas NEET, como mitoNEET e NAF-1, mitoNEET e MiNT, NAF-1 e MiNT ou mitoNEET, NAF-1 e MiNT. Alternativamente, pode ser um modulador de mitoNEET, NAF-1 ou MiNT.
[0128] O composto da presente invenção pode ser combinado com outros fármacos conhecidos por seus usos no tratamento de doenças ou distúrbios metabólicos. Doenças cardiovasculares
[0129] Foi revelado que as proteínas NEET estão envolvidas em doenças e distúrbios cardiovasculares (Du et al, 2015, Cell Biol Int, 39, 816-823; Habener et al, 2016, PLoS One, 11, e0156054; Tamir et al, 2015, Biochim Biophys Acta, 1853, 1294-1315). Portanto, a presente invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de uma doença cardiovascular. A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença cardiovascular. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, para o uso no tratamento de uma doença cardiovascular.
[0130] Em um aspecto, a doença cardiovascular é selecionada a partir do grupo que consiste em lesão miocárdica, Isquemia, lesão de isquemia-
reperfusão e hipertensão. Em uma modalidade, a doença cardiovascular é lesão do miocárdio.
[0131] Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de uma doença cardiovascular é um modulador de mitoNEET e/ou de NAF-1. Em um aspecto, o composto é um modulador de mitoNEET. Em outro aspecto, o composto é um modulador de NAF-1. Em um aspecto adicional, o composto é um modulador de mitoNEET e de NAF-1.
[0132] O composto da presente invenção pode ser combinado com outros fármacos conhecidos por seus usos no tratamento de doenças ou distúrbios cardiovasculares. Doenças inflamatórias
[0133] Foi revelado que as proteínas NEET estão envolvidas em inflamação (Tamir et al., 2015, Biochim Biophys Acta, 1853, 1294-1315).
[0134] Em um aspecto, a doença ou distúrbio inflamatório pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), lúpus eritematoso sistêmico, fibrose cística, psoríase, artrite infecciosa e esclerose múltipla.
[0135] Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios é um modulador de nitoNEET.
[0136] Em uma modalidade particular, a doença ou distúrbio inflamatório é fibrose cística (Taminelli et al., 2008, Biochem Biophys Res Commun, 365, 856- 862). Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de fibrose cística é um modulador de mitoNEET.
[0137] O composto da presente invenção pode ser combinado com outros fármacos conhecidos por seus usos no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios. Distúrbios do armazenamento de ferro
[0138] As proteínas NEET estão envolvidas na homeostase do ferro. Os compostos da presente invenção são capazes de modular a ligação da proteína NEET ao ferro, por exemplo, ao estabilizar e desestabilizar essa ligação.
[0139] Por conseguinte, a presente invenção refere-se a um composto da presente invenção para uso no tratamento de um distúrbio de armazenamento de ferro, o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de armazenamento de ferro e a um método para o tratamento de um distúrbio de armazenamento de ferro em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.
[0140] O distúrbio ou doença de armazenamento de ferro pode estar associada a uma deficiência de ferro ou a uma sobrecarga de ferro.
[0141] Os distúrbios ou doenças de armazenamento de ferro incluem, mas sem limitação, Deficiência de Ferroportina, Hemocromatose Hereditária, incluindo Hemocromatose Hereditária devido a mutações HFE e Hemocromatose Hereditária devido a mutações no receptor de transferrina 2, Hemocromatose Juvenil, incluindo Hemocromatose Juvenil devido a mutações de hepcidinas e Hemocromatose juvenil devido a mutações de hemojuvelina, Sobrecarga de Ferro, incluindo Sobrecarga de Ferro Africana, Sobrecarga de Ferro secundária a atransferrinemia e Sobrecarga de Ferro secundária a aceruloplasminemia, Talassemia, Síndromes Mielodisplásicas, Anemias Dieseritropoiéticas Congênitas, Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Deficiências de Enzima de Glóbulos Vermelhos e Múltiplas Transfusões Sanguíneas. Envelhecimento e doenças neurodegenerativas
[0142] Sabe-se que as proteínas NEET estão envolvidas no envelhecimento (Chen et al, 2009, Genes Dev, 23, 1183-1194) e em doenças e distúrbios neurodegenerativos (He et al, 2016, Sci Rep, 6, 35205). Portanto, o composto da presente invenção pode ser usado para o tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Por conseguinte, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. A invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento de envelhecimento ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo.
[0143] Em uma modalidade, o composto da presente invenção usado para o tratamento de envelhecimento ou tratamento ou prevenção de danos causados pelo envelhecimento. Opcionalmente, o composto da presente invenção usado para o tratamento de envelhecimento é um modulador de NAF-
1.
[0144] Em outra modalidade, o composto da presente invenção usado para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. A doença neurodegenerativa pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em Leucodistrofia Adrenal, doença de Alexander, doença de Alper, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, doença de Batten, encefalopatia espongiforme bovina, doença de Canavan, paralisia cerebral, degeneração corticobasal, Creutzfeldt-Jakob, insônia fatal familiar, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência por corpos de Lewy, neuroborreliose, doença de Machado-Joseph, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose múltipla, narcolepsia, doença de Niemann Pick, doença de Parkinson, Doença de Pelizaeus-Merzbacher, Doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de príons, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Refsum, Doença de Sandhoff, Doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária a anemia perniciosa, Doença de Spielmeyer-Vogt- Sjogren-Batten, Ataxia espinocerebelosa , atrofia muscular espinhal, Doença de Steele-Richardson-Olszewski, Tabes dorsalis e encefalopatia tóxica. Preferencialmente, a doença ou distúrbio neurodegenerativo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica.
[0145] A doença ou distúrbio neurodegenerativo também inclui lesões no sistema nervoso central (CNS).
[0146] Opcionalmente, o composto da presente invenção usado no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo é um modulador de mitoNEET.
[0147] O composto da presente invenção pode ser combinado com outros fármacos conhecidos por seus usos no tratamento de doenças ou distúrbios neurodegenerativos. Composição farmacêutica
[0148] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção. A composição compreende adicionalmente pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0149] Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende adicionalmente pelo menos outro princípio ativo, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em um agente antiviral, um agente anticancerígeno, um antibiótico ou uma molécula destinada a tratar doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, envelhecimento, doenças musculares, doenças neurodegenerativas ou distúrbios de armazenamento de ferro. Preferencialmente, o outro princípio ativo é um agente antiviral. Mais preferencialmente, o outro princípio ativo é um agente antiviral contra um vírus da influenza, preferencialmente um vírus da influenza A.
[0150] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende adicionalmente um agente antiviral, por exemplo e não exaustivamente, um agente selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de neuraminidase, inibidores de M2, inibidores da RNA polimerase, interferons (moduladores do sistema imunológico interferon alfa-2a e interferon alfa-2a PEGuilado (Pegasys) e interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna)), vacina antiviral, polipeptídeos antigênicos ou anticorpos neutralizantes direcionados a um polipeptídeo antigênico viral.
[0151] A invenção também se refere à composição farmacêutica da invenção para uso no tratamento de uma doença. A invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um indivíduo. A invenção refere-se adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada ao referido indivíduo que sofre da referida doença.
[0152] O indivíduo de acordo com a invenção é um animal, preferencialmente um mamífero, ainda mais preferencialmente um humano. No entanto, o termo "indivíduo" também pode se referir a animais não humanos, em particular mamíferos, como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas, burros, coelhos, furões, gerbos, hamsters, chinchilas, ratos, camundongos, porquinhos da índia e primatas não humanos, entre outros, que tem necessidade de tratamento.
[0153] O indivíduo humano de acordo com a invenção pode ser um humano no estágio pré-natal, um recém-nascido, uma criança, uma bebê, um adolescente ou um adulto.
[0154] Em uma modalidade preferencial, o indivíduo foi diagnosticado com uma doença. Preferencialmente, o indivíduo foi diagnosticado com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em infecções virais, infecções bacterianas, cânceres, doenças ou distúrbios metabólicos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças ou distúrbios inflamatórios, distúrbios de armazenamento de ferro, envelhecimento e doenças ou distúrbios neurodegenerativos. Os métodos de diagnóstico destas doenças são bem conhecidos pelo técnico no assunto.
[0155] O composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrado por qualquer via de administração convencional. Em particular, o composto ou a composição farmacêutica da invenção pode ser administrado por uma administração por via tópica, entérica, oral, parentérica, intranasal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intratumoral, subcutânea ou intraocular e similares.
[0156] Em particular, o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser formulado para uma administração por via tópica, entérica, oral, parentérica, intranasal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intratumoral, subcutânea ou intraocular e similares.
[0157] Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrado por via entérica ou parentérica de administração. Quando administrado de maneira parenteral, o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente administrada por via de administração intravenosa. Quando administrado de maneira entérica, o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente administrado por via de administração oral.
[0158] A composição farmacêutica compreendendo a molécula é formulada de acordo com a prática farmacêutica padrão (Lippincott Williams & Wilkins, 2000 e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nova York) conhecida por um técnico no assunto.
[0159] Para administração oral, a composição pode ser formulada em formas de dosagem oral convencionais, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e preparações líquidas, como xaropes, elixires e gotas concentradas. Podem ser utilizados veículos ou diluentes sólidos não tóxicos o que inclue, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, magnésio, carbonato e similares. Para comprimidos, também são necessários aglutinantes, que são agentes que conferem qualidades coesivas aos materiais em pó. Por exemplo, amido, gelatina, açúcares como lactose ou dextrose e gomas naturais ou sintéticas podem ser usadas como aglutinantes. Também são necessários desintegrantes nos comprimidos para facilitar a quebra do mesmo. Os desintegrantes incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas e polímeros reticulados. Além disso, lubrificantes e deslizantes também são incluídos nos comprimidos para evitar a adesão ao material do comprimido nas superfícies do processo de fabricação e para melhorar as características de fluxo do material em pó durante a fabricação. O dióxido de silício coloidal é mais comumente usado como deslizante e compostos como o talco ou os ácidos esteáricos são mais comumente usados como lubrificantes.
[0160] Para administração transdérmica, a composição pode ser formulada na forma de pomada, creme ou gel e penetrantes ou detergentes adequados podem ser usados para facilitar a permeação, como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida e dimetilformamida.
[0161] Para administração transmucosa, podem ser utilizados sprays nasais, supositórios retais ou vaginais. O composto ativo pode ser incorporado em qualquer uma das bases de supositórios conhecidas por métodos conhecidos na técnica. Exemplos de tais bases incluem manteiga de cacau, polietilenoglicóis (carbowaxes), monoestearato de sorbitano polietileno e misturas destes com outros materiais compatíveis para modificar o ponto de fusão ou a taxa de dissolução.
[0162] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas para liberar o fármaco ativo substancialmente imediatamente após a administração ou em qualquer tempo ou período de tempo predeterminado após a administração.
[0163] Preferencialmente, o tratamento com o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção começa não mais que um mês, preferencialmente não mais que uma semana, após o diagnóstico da doença. Em uma modalidade mais preferencial, o tratamento começa no dia do diagnóstico.
[0164] O composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrado como uma dose única ou em doses múltiplas.
[0165] Preferencialmente, o tratamento é administrado regularmente, preferencialmente entre todos os dias e todos os meses, mais preferencialmente entre todos os dias e a cada duas semanas, mais preferencialmente entre todos os dias e todas as semanas, ainda mais preferencialmente o tratamento é administrado todos os dias. Em uma modalidade particular, o tratamento é administrado várias vezes ao dia, preferencialmente 2 ou 3 vezes ao dia, ainda mais preferencialmente 3 vezes ao dia.
[0166] A duração do tratamento com o composto de acordo com a invenção ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente compreendida entre 1 dia e 20 semanas, mais preferencialmente entre 1 dia e 10 semanas, ainda mais preferencialmente entre 1 dia e 4 semanas, ainda mais preferencialmente entre 1 dia e 2 semanas. Em uma modalidade particular, a duração do tratamento é de cerca de 1 semana. Alternativamente, o tratamento pode durar enquanto a doença persistir.
[0167] A quantidade de composto de acordo com a invenção ou de composição farmacêutica de acordo com a invenção a ser administrada deve ser determinada por um procedimento padrão bem conhecido pelos técnicos no assunto. Os dados fisiológicos do paciente (por exemplo, idade, tamanho e peso) e as vias de administração devem ser levados em consideração para determinar a dosagem adequada, de modo que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja administrada ao paciente.
[0168] Em uma modalidade preferencial, a dose total de composto para cada administração do composto de acordo com a invenção ou da composição farmacêutica de acordo com a invenção está compreendida entre 0,00001 e 1 g, preferencialmente entre 0,01 e 10 mg.
[0169] A forma das composições farmacêuticas, a via de administração e a dose de administração do composto de acordo com a invenção, ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção, podem ser ajustadas pelo técnico no assunto, de acordo com o tipo e a gravidade da doença e com o paciente, em particular idade, peso, sexo e condição física geral. Kit e uso de um kit
[0170] A presente invenção também se refere ao uso combinado de um composto da presente invenção com pelo menos outro ingrediente ativo, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em um agente antiviral, um agente anticancerígeno, um agente anti-apoptótico, um agente anti-autofagia, um agente indutor de autofagia, um antibiótico, um agente antiparasitário, um agente antifúngico ou uma molécula destinada a tratar doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças hepáticas, envelhecimento, doenças musculares ou doenças metabólicas para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doenças infecciosas, em particular doenças virais, doenças ou distúrbios metabólicos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças inflamatórias, distúrbios de armazenamento de ferro, envelhecimento e doenças neurodegenerativas.
[0171] A presente invenção também se refere a um produto que compreende um composto da presente invenção e outro ingrediente ativo, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial, em particular para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doenças infecciosas, em particular doenças virais, doenças ou distúrbios metabólicos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças inflamatórias, distúrbios de armazenamento de ferro, envelhecimento e doenças neurodegenerativas. Preferencialmente, o outro princípio ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em um agente antiviral, um agente anticancerígeno, um agente antapoptótico, um agente anti-autofagia, um agente indutor de autofagia, um antibiótico, um agente antiparasitário, um agente antifúngico ou uma molécula destinada ao tratamento de câncer, doenças infecciosas, em particular doenças virais, doenças ou distúrbios metabólicos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças inflamatórias, distúrbios de armazenamento de ferro, envelhecimento e doenças neurodegenerativas. Preferencialmente, o outro ingrediente ativo é um antiviral.
[0172] Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção serão descritos nos exemplos a seguir, que devem ser considerados ilustrativos e não limitativos.
EXEMPLOS EXEMPLO A - QUÍMICA Abreviações Aq Aquoso br s Singleto largo CDCl3 Clorofórmio deuterado d Dubleto DAD Detector de matriz de diodos DCM Diclorometano (cloreto de metileno) Dd Dubleto de dubletos ddd Dubleto de dubletos de dubletos DIPEA N, N-Diisopropiletilamina DMF N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dq Dubleto de quartetos dt Dubleto de tripletos
EtOAc acetato de etila Et2O Éter dietílico EtOH Etanol g Grama(s) h Hora(s) HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronium hexaflurofosfato HCl ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alta pressão i-PrOH Isopropanol LC/MS Cromatografia líquida/espectrometria de massa LiOH Hidróxido de lítio m Multipleto M Molar MeCN Acetonitrila MeOH Álcool metílico MgSO4 Sulfato de magnésio min Minuto(s) mmol Millimol MHz MegaHertz MS Espectrometria de massa N Normal NaHCO3 Bicarbonato de sódio NH4Cl Cloreto de amônio NMR Ressonância magnética nuclear p para PDA Matriz de fotodiodo pH -log [H+] ppm Partes por milhão q Quadrupleto quin Quintupleto RP-HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa Rt Tempo de retenção RT temperatura ambiente s Simpleto t Tripleto td Tripleto de dupletos TFA Ácido trifluoroacético tert- Terciário THF Tetrahidrofurano Esquemas Sintéticos Gerais
[0173] Os compostos da invenção podem ser preparados utilizando as transformações sintéticas ilustradas nos Esquemas I-V. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos procedimentos descritos na presente invenção, por procedimentos da literatura ou por procedimentos que seriam bem conhecidos de um especialista na técnica de química orgânica. Salvo indicação em contrário, todas as soluções aquosas são saturadas.
[0174] Os métodos para a preparação dos compostos do ácido 2- benzamidotiofeno-3-carboxílico 5 da invenção, contendo várias substituições nas posições 4 e 5 do tiofeno e nas benzamidas, estão ilustrados no Esquema I. No Esquema I, etapa a, o 2-aminotiofeno-3-carboxilato estrutura 3 pode estar comercialmente disponível ou sintetizado a partir de cianoacetato 2 comercialmente disponível e cetonas acíclicas 1 em uma reação de 3 componentes usando enxofre e uma base adequada.
Essa reação, chamada reação de Gewald (conforme descrito em Ber., 1966,99, 94-100), pode ser realizada usando, por exemplo, um dos procedimentos descritos no Exemplo nº 1 ou por métodos conhecidos por um técnico no assunto (por exemplo, Eur.
J.
Med.
Chem., 2016,123, 31-47) para fornecer os compostos à base de 2- aminotiofeno-3-carboxilato 3. Os 2-aminotiofenos 3 podem reagir com cloreto de benzoila substituído, como descrito no Esquema I, etapa b, usando condições como as descritas no Exemplo nº 1, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J.
Med.
Chem., 2013,56(24), 10118-10131) para gerar derivados 4 de 2-(benzamido)tiofeno-3-carboxilato.
Os cloretos de acila podem ser comercialmente disponíveis ou sintetizados conforme descrito por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J.
Med.
Chem., 2016, 59(13), 6201-6220). No Esquema I, etapa c, o éster de derivados 4 de 2-(4- aminobenzamido)tiofeno-3-carboxilato pode ser hidrolisado aos ácidos 2-(4- aminobenzamido)tiofeno-3-carboxílico 5 usando condições como aquelas descritas no Exemplo nº 1 ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J.
Med.
Chem., 2013, 56(24), 10118-10131). Esquema I:
[0175] Os métodos para a preparação de cetonas acíclicas 1 utilizadas no Esquema 1, etapa a, são ilustrados no Esquema II. No Esquema II, etapa d, a amida de Weinreb 7 pode ser sintetizada a partir de ácido carboxílico 6 comercialmente disponível, utilizando, por exemplo, um dos procedimentos descritos na Preparação nº 1, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, Organic Letters, 2012, 14, 5518-5521). As cetonas acíclicas 1 podem ser sintetizadas a partir de amida de Weinreb 7 usando condições como as descritas na Preparação nº 1, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, Synthesis, 2018, 50, 4949-4957). Esquema II:
[0176] Os métodos para preparação de compostos 10 de ácido 2- benzamido-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico da invenção contendo várias substituições na posição 4 do tiofeno e nas benzamidas são ilustrados nos Esquemas III e IV. No Esquema III, etapa f, os compostos 8 2-amino-5-cloro- tiofeno-3-carboxilato podem ser sintetizados a partir de derivados 3 de 2- aminotiofeno-3-carboxilato disponíveis comercialmente, ou preparados através da ciclização de Gewald descrita no Esquema I, etapa a, usando, por exemplo, o procedimento descrito no Exemplo nº 3, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2008, 45, 201-207). Os 2-aminotiofenos 8 podem reagir com cloreto de benzoila substituído, como descrito no Esquema III, etapa g, usando condições como as descritas no Exemplo nº 1, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J. Med. Chem., 2013,56(24), 10118-10131) para gerar derivados 9 de 2-(benzamido)-5-cloro-tiofeno-3-carboxilato. No Esquema III, etapa h, o éster de derivados de 2-(4-benzamido)-5-cloro-tiofeno-3-carboxilato 9 pode ser hidrolisado nos ácidos 2-(4-benzamido)-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico 10 usando condições como aquelas descritas no Exemplo nº 1 ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J. Med. Chem., 2013, 56(24), 10118- 10131). Esquema III:
[0177] Métodos alternativos para preparação de compostos de ácido 2- benzamido-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico 10 da invenção contendo várias substituições na posição 4 do tiofeno e nas benzamidas são ilustrados no Esquema IV. No Esquema IV, etapa i, os compostos de 2-(benzamido)-5-cloro- tiofeno-3-carboxilato 9 podem ser sintetizados a partir de derivados de 2- (benzamido)tiofeno-3-carboxilato 4, preparados como descrito no Esquema I, etapa b (R1 = H), usando condições como aquelas descritas no Exemplo nº 5. Esquema IV:
[0178] Os compostos de estrutura geral 4 podem ser modificados posteriormente na síntese, como descrito no Esquema V. 2-Aminotiofenos 3 podem reagir com cloreto de halobenzoíla como descrito no Esquema V, etapa b, usando, por exemplo, condições semelhantes descritas no Esquema I, etapa b.
No Esquema V, etapa k, a 4-halobenzamida 13 pode reagir com uma amina como descrito no Exemplo nº 9 e Exemplo nº 72, por exemplo, ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J.
Med.
Chem., 2016, 59, 3489-3498). No Esquema V, etapa c, o éster de derivados de 2-(4- aminobenzamido)tiofeno-3-carboxilato 14 pode ser hidrolisado nos ácidos 2-(4- aminobenzamido)tiofeno-3-carboxílico 15 usando condições como aquelas descritas no Exemplo nº 1 ou por métodos conhecidos de um técnico no assunto (por exemplo, J.
Med.
Chem., 2013, 56(24), 10118-10131). Esquema V:
Métodos Analíticos
[0179] Todos dados de 1H RMN foram coletados em um Bruker Avance 400MHz equipado com sonda QNP de 5mm ou instrumentos de sonda Bruker Avance III 400MHz, 5mm BBFO Plus e mudanças químicas são cotadas em partes por milhão (ppm). Dados de LC/MS são referenciados às condições de LC/MS usando o número de método fornecido na Tabela 1. Dados são referenciados às condições de HPLC usando o número de método fornecido na Tabela 1. Tabela 1. Métodos de análise LC/MS e SFC Quiral Método Condições Condição de análise por LC/MS: Coluna: Acquity UPLC BEH Shield RP18 1,7µm, 100 x 2,1mm mais cartucho de guarda, mantido a 40 °C. Fase móvel: MeCN em A água (com 10 mM de bicarbonato de amônio), de 5% a 95% em 6 minutos; Vazão: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-400 nm. Waters DAD + Waters SQD2, quadrupolo único UPLC-MS Condição de análise por LC/MS: Coluna: Acquity UPLC HSS C18 1,8µm, 100 x 2,1mm mais cartucho de guarda, mantido a 40 °C. Fase móvel: MeCN (0,1% de B ácido fórmico) em água (0,1% de ácido fórmico), de 5% a 95% em 6 minutos; Vazão: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-400 nm. Waters DAD + Waters SQD2, quadrupolo único UPLC-MS Condição de análise por LC/MS: Coluna: Acquity UPLC HSS C18 1,8µm, 100 x 2,1mm mais cartucho de guarda, mantido a temp. Fase móvel: MeCN (ácido C fórmico a 0,1%) em água (ácido fórmico a 0,1%), de 5% a 95% em 8 minutos; Vazão: 0,4 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-400 nm. Waters DAD + Waters SQD2, quadrupolo único UPLC-MS Condição de análise por LC/MS: Coluna: Acquity UPLC BEH Shield RP18 1,8µm, 100 x 2,1mm mais cartucho de guarda, mantido a temp. Fase móvel: MeCN em D água (com 10 mM de bicarbonato de amônio), de 5% a 95% em 8 minutos; Vazão: 0,4 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-400 nm. Waters DAD + Waters SQD2, quadrupolo único UPLC-MS Condição de análise por LC/MS: Coluna: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 µm, 100 × 2,1 mm, mantidos a 40 °C. Fase móvel: MeCN (ácido fórmico a 0,1%) em água E (ácido fórmico a 0,1%), de 5% a 95% em 8 minutos; Vazão: 0,4 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 200-500nm. Acquity i-Class (bomba quaternária/detector de PDA) + Espectrômetro de Micro Massa Quattro Condição de análise SFC Quiral: Coluna: Celulose LUX-3,5 µm, 4,6x250 mm, 120 F bar, mantida a 40 °C. Fase móvel: 35/65 MeOH (0,1% DEA)/CO2 dentro de 5 minutos; Vazão: 5,0 ml/min
Método Condições Condição de análise SFC Quiral: Coluna: Celulose LUX-3 5 µm, 4,6x250 mm, 120 G bar, mantida a 40 °C. Fase móvel: 40/60 MeOH (0,1% DEA)/CO2 dentro de 5 minutos; Vazão: 5,0 ml/min Condição de análise SFC Quiral: Coluna: YMC Amilose-C 5 µm, 4,6x250 mm, 120 H bar, mantida a 40 °C. Fase móvel: 30/70 IPA (0,1% DEA)/CO2; Vazão: 5,0 ml/min Métodos de purificação
[0180] Para os procedimentos gerais, os compostos intermediários e finais podem ser purificados por qualquer técnica ou combinação de técnicas conhecidas pelos técnicos no assunto. Alguns exemplos que não são limitantes incluem a cromatografia flash com uma fase sólida (ou seja, sílica gel, alumina, etc.) e um solvente (ou combinação de solventes, ou seja, heptano, EtOAc, DCM, MeOH, MeCN, água, etc.) que elui os compostos desejados; A purificação RP- HPLC foi realizada no sistema de purificação Agilent Technologies 1260 Infinity e no Espectrômetro de Massa de Quadrupolo Único Agilent série 6120 (ver a Tabela 2 para algumas condições não limitantes); recristalização a partir de um solvente apropriado (ou seja, MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOAc, tolueno, etc.) ou combinação de solventes (ou seja, EtOAc/heptano, EtOAc/MeOH, etc.); precipitação a partir de uma combinação de solventes (ou seja, DMF/água, DMSO/DCM, EtOAc/heptano, etc.); trituração com um solvente apropriado (ou seja, EtOAc, DCM, MeCN, MeOH, EtOH, i-PrOH, n-PrOH, etc.); extrações dissolvendo um composto em um líquido e lavando com um líquido apropriadamente imiscível (ou seja, DCM/água, EtOAc/água, DCM/NaHCO3 saturado, EtOAc/NaHCO3 saturado, DCM/HCl aquoso a 10%, EtOAc/HCl aquoso a 10%, etc.); destilação (ou seja, simples, fracionária, Kugelrohr, etc.). As descrições dessas técnicas podem ser encontradas nas seguintes referências: Gordon, A. J. e Ford, R. A. “The Chemist’s Companion”, 1972; Palleros, D. R. “Experimental Organic Chemistry”, 2000; Still, W. C., Kahn e M. Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43(14), 2923-2925; Yan, B. “Analysis and Purification Methods in
Combinatorial Chemistry” 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. e Percy, J. M. “Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2ª Edição”, 1999. Tabela 2. Métodos de purificação RP-HPLC Método Condições A Condição de purificação RP-HPLC: Coluna Waters Xbridge Phenyl 10 µm, 100x19mm. Fase móvel: MeOH em água (bicarbonato de amônio a 0,1%); Vazão: 20 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-400 nm. Amostra injetada em DMSO, gradiente não linear de 23 min a partir de 5% a 100% de MeOH, centrada em um gradiente focado específico B Condição de purificação RP-HPLC: Coluna XSELECT CSH Prep C18 5µm, 19x250mm. Fase móvel: MeCN em água (ácido fórmico a 0,1%); Vazão: 20 ml/min; Comprimento de onda: DAD de 210-260 nm. Amostra injetada em DMSO (+ ácido fórmico e água opcional), gradiente não linear de 22 min a partir de 10% a 95% de MeOH, centrada em um gradiente focado específico
[0181] Purificação SFC quiral é referenciada às condições de SFC usando o número de método fornecido na Tabela 3. Tabela 3. Métodos de purificação SFC quiral Método Condições Condição de purificação SFC Quiral: Coluna: Celulose LUX-3 5 µm, 10x250 mm, A 120 bar, mantida a 40 °C. Fase móvel: 35/65 MeOH (0,1% DEA)/CO2; Vazão: 15 ml/min Preparações e Exemplos
[0182] Todos os materiais de partida estão disponíveis comercialmente em Sigma-Aldrich (incluindo Fluka e Discovery CPR) ou Acros, salvo indicação em contrário após o nome químico. Os nomes dos reagentes/reactantes são indicados no frasco comercial ou gerados pelas convenções da IUPAC ou pelo ChemDraw 16.0. Nenhuma das condições e reagentes específicos mencionados na presente invenção deve ser interpretada como limitante do escopo da invenção e são fornecidas apenas para fins ilustrativos. Exemplo nº 1. Ácido 2-benzamido-4-indan-5-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 3)
[0183] A uma solução de 5-acetilindano (CAS: 4228-10-8, 1,00 g, 6,24 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado cianoacetato de etila (CAS: 105-56-6, 0,66 ml, 6,24 mmol), enxofre (CAS: 7704-34-9, 200 mg, 6,24 mmol) e morfolina (CAS: 110-91-8, 1,6 ml, 18,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas e depois deixada arrefecer até a RT.
Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre EtOAc e salmoura.
As duas fases foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-40% em isohexano) proporcionou 2- amino-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il) tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo pálido (155 mg, rendimento 9%). A uma solução de 2-amino-4- (2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (155 mg, 0,54 mmol) em DCM (7,0 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 280 µl, 1,62 mmol) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4, 75 µl, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 horas.
A reação foi diluída com DCM.
A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução aquosa de HCI 1N e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-30% em isohexano) proporcionou 2-benzamido-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il) tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido branco (211 mg, quant. de rendimento). 2-benzamido- 4-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (211 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). À solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 113 mg, 2,69 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 16 horas.
A mistura foi deixada arrefecer até RT e repartida entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1N. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-benzamido-4-indan-5-il- tiofeno-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (119 mg, rendimento 61%). 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,93 (br s, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,22-7,09 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 2,88 (t, J=7,3 Hz, 4H), 2,09-2,01 ppm (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,84 min; MS m/z: 364 [M + H]+. Exemplo nº 2. Ácido 2-benzamido-4-indan-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 7)
[0184] A uma solução de 1-indan-2-il-etanona (CAS: 3982-85-3, 1,00 g, 6,24 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado cianoacetato de etila (CAS: 105-56-6, 0,66 ml, 6,24 mmol), enxofre (CAS: 7704-34-9, 200 mg, 6,24 mmol) e morfolina (CAS: 110-91-8, 1,6 ml, 18,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 3 horas e depois a 80 °C por 16 horas. A reação foi deixada arrefecer até RT. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre EtOAc e salmoura. As duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-40% em isohexano) proporcionou 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila como um óleo amarelo (461 mg, rendimento 24%). A uma solução de 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (300 mg, 1,04 mmol) em DCM (7,0 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 550 µl, 3,13 mmol) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4, 150 µl, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 horas. A reação foi diluída com DCM. A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução aquosa de HCI 1N e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-30% em isohexano) proporcionou 2-benzamido-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo (375 mg, rendimento 92%). 2-benzamido-4-(2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (375 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). À essa solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 201 mg, 4,79 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 40 °C por 16 horas. A mistura foi deixada arrefecer até RT e repartida entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1N. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-benzamido-4-indan-2-il- tiofeno-3-carboxílico como um sólido amarelo (33 mg, rendimento 10%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,70 (br s, 1H), 12,66 (br s, 1H), 7,99 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,03 ppm (dd, J=7,5, 15,7 Hz, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,86 min; MS m/z: 364 [M + H]+. Exemplo nº 3. Ácido 2-benzamido-5-cloro-4-indan-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 8)
[0185] A uma solução de 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (sintetizada de acordo com o procedimento descrito no
Exemplo nº 2, 300 mg, 1,04 mmol) em clorofórmio (5,0 ml) a -5 °C foi adicionado N-clorossuccinimida (CAS: 128-09-6, 167 mg, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada à -5 ºC por 1 hora.
A reação foi diluída com DCM e vertida em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (5%). As duas fases foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-20% em isohexano) proporcionou 2-amino-5-cloro- 4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido roxo (130 mg, rendimento 39%). A uma solução de 2-amino-5-cloro-4-(2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (130 mg, 0,40 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 210 µl, 1,21 mmol) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4, 70 µl, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 horas.
A reação foi diluída com DCM.
A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução aquosa de HCI 1N e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-30% em isohexano) proporcionou 2-benzamido- 5-cloro-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo (170 mg, rendimento 99%). 2-benzamido-5-cloro-4-(2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (160 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). À solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 79 mg, 1,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 35 °C por 16 horas.
A mistura foi deixada arrefecer até RT e repartida entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1N.
As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO 4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-benzamido-5-cloro-4-indan-2-il-tiofeno-3- carboxílico como um sólido amarelo pálido (30 mg, rendimento 20%). 1H NMR
(DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,95 (br s, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 4H), 7,06 (br s, 1H), 4,55 (tt, J=9,7, 9,7 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=10,4, 15,1 Hz, 2H), 3,10 ppm (dd, J=9,4, 15,2 Hz, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,06 min; MS m/z: 398 [M+H]+. Exemplo nº 4. Ácido 2-benzamido-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 16)
[0186] A uma solução de 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1, 56 g, 5,18 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 2,7 ml, 15,5 mmol) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4, 0,90 ml, 7,76 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 horas. A reação foi diluída com DCM. A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução aquosa de HCI 1N e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-20% em isohexano) proporcionou 2-benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila como um sólido branco (1,10 g, rendimento 55%). 2- benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (300 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). À solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 155 mg, 3,70 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 35 °C por 16 horas. A mistura foi deixada arrefecer até RT. A reação foi particionada entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1N e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-
benzamido-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido branco (146 mg, rendimento 52%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,66 (br s, 1H), 12,63 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,78-7,66 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,71- 3,62 (m, 1H), 3,13 (dd, J=3,5, 16,0 Hz, 1H), 2,96-2,77 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,90-1,79 ppm (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,93 min; MS m/z: 378 [M+H]+. Exemplo nº 5. Ácido 2-benzamido-5-cloro-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 17)
[0187] A uma solução agitada de 2-benzamido-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparada como descrito no Exemplo nº 4, 300 mg, 0,74 mmol) em clorofórmio (10,0 ml) foi adicionado N-clorossuccinimida (CAS: 128-09-6, 119 mg, 0,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 horas. Adicionalmente, foi adicionado N- clorossuccinimida (197 mg, 1,48 mmol). A reação foi agitada à RT por 96 horas e depois foi aquecida a 60 °C por 24 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até RT. A reação foi particionada entre DCM e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (5%). As duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-25% em isohexano) proporcionou 2-benzamido-5-cloro-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo (325 mg, quant. de rendimento). 2-benzamido-5-cloro-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (305 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). À essa solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 145 mg, 3,47 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 40 °C por 16 horas. A mistura foi deixada arrefecer até RT e repartida entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1N. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-benzamido-5-cloro-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido amarelo pálido (74 mg, rendimento 26%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14,00 (br s, 1H), 12,48 (s, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J=7,4, 7,4 Hz, 2H), 7,15- 7,09 (m, 4H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,10 min; MS m/z: 412 [M+H]+. Exemplo nº 6. Ácido 2-benzamido-4-indan-1-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 19)
[0188] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 2 usando 1-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)etanona (CAS: 703-77-5) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 6%). 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,61 (br s, 1H), 7,95 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,64 (dd, J=7,3, 7,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,03 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,53 – 2,47 (m, 1H,parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,05 - 1,94 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,90 min; MS m/z: 364 [M+H]+. Exemplo nº 7. Ácido 2-benzamido-5-cloro-4-indan-1-il-tiofeno-3-
carboxílico (composto nº 49)
[0189] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 5 usando 2-benzamido-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)tiofeno-3-carboxilato de etila 2-benzamido-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 6) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 1%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,64 (br s, 1H), 7,99 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,30 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 6,90 (br s, 1H), 3,14 - 2,95 (m, 2H), 2,51 - 2,29 (m, 2H), um próton obscurecido pelo pico da água. LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,08 min; MS m/z: 398 [M+H]+. Exemplo nº 8. Ácido 2-benzamido-5-ciclopropil-4-indan-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 51)
[0190] A uma solução de 2-benzamido-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparada como descrito no Exemplo nº 2, 500 mg, 1,28 mmol) em clorofórmio (10,0 ml) foi adicionado N-clorossuccinimida (CAS: 128-08-5, 455 mg, 2,55 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 1 hora e depois deixada arrefecer até a RT. A reação foi diluída com DCM. A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio 1N e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-25% em isohexano) proporcionou 2-benzamido-5-bromo-4-(2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido laranja pálido (283 mg, rendimento 47%). O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml) e água (1,0 ml) e depois ciclopropiltrifluoroborato de potássio (CAS: 1065010-87-8, 147 mg, 1,20 mmol) e Cs2CO3 (CAS: 534-17-8, 392 mg, 1,20 mmol) foram adicionados.
A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, antes da adição de RuPhos Pd G2 (CAS: 1375325-68-0, 93 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 95 °C por 20 horas.
A mistura de reação foi deixada arrefecer até RT, diluída com EtOAc e lavada com salmoura.
A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-25% em isohexano) proporcionou 2- benzamido-5-ciclopropil-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo pálido (240 mg, rendimento 92%, pureza ~70%). O resíduo foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (3,0 ml). A esta solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 117 mg, 2,78 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante a noite.
A mistura foi deixada arrefecer até RT.
A reação foi diluída com EtOAc e solução aquosa de HCl 1N.
As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método B) proporcionou Ácido 2- benzamido -5-ciclopropil-4-indan-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (70 mg, rendimento 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,56 (br s, 1H), 12,64 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,76 - 7,64 (m, 3H), 7,31 - 7,18 (m, 4H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 3,48 (dd, J=10,5, 15,1 Hz, 2H), 3,24 - 3,11 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,77 - 0,70 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,12 min; MS m/z: 404 [M+H]+. Exemplo nº 9. Ácido 2-[[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)benzoil]amino]-4-
tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 52)
[0191] 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (Preparação nº 2, 300 mg, 0,62 mmol), 4- aminotetrahidropirano (CAS: 38041-19-9, 94 mg, 0,93 mmol), RuPhos Pd G2 (CAS: 1375325-68-0, 96 mg, 0,12 mmol) e Cs2CO3 (CAS: 534-17-8, 303 mg, 0,93 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (5,0 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A reação foi aquecida a 70 °C por 20 horas e depois foi deixada arrefecer até a RT. A reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-60% em isohexano) proporcionou 2-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo (240 mg, rendimento 77%). 2-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamido)-4- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (240 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml), MeOH (3,0 ml) e água (2,4 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 100 mg, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à 40 °C durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura e depois diluída com EtOAc. A reação foi lavada sequencialmente com solução aquosa de HCl 1N e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2-[[4- (tetrahidropiran-4-ilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (70 mg, rendimento 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,71 (br s, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (br s, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 4H), 6,73 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,47 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,79 (t, J=10,5 Hz, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,44 (dt, J=2,0, 11,5 Hz, 2H), 3,09 (dd, J=4,0, 16,2 Hz, 1H), 2,90 - 2,67 (m, 3H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,89 (d, J=12,4 Hz, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,76 min; MS m/z: 477 [M+H]+. Exemplo nº 10. Ácido 2-[[4-(3-metoxiazetidin-1-il)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 53)
[0192] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de 3-metoxi-azetidina (CAS: 148644-09-4) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 16%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,86 (br s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,18 - 4,14 (m, 2H), 3,77 (dd, J=4,0, 8,9 Hz, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,09 (dd, J=4,4, 16,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,76 (dd, J=11,2, 16,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,86 min; MS m/z: 463 [M+H]+. Exemplo nº 11. Ácido 4-indan-1-il-2-[[4-(tetrahidropiran-4- ilamino)benzoil]amino]tiofeno-3-carboxílico (composto nº 55)
[0193] A uma solução de 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 6, 2,00 g, 6,96 mmol) em DCM (50,0 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 1,6 ml, 9,05 mmol) e cloreto de 4-bromobenzoíla (CAS: 586-75-4, 2,00 g, 9,05 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite.
A mistura resultante foi diluída com DCM e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de HC1 2N e salmoura.
A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-30% em isohexano) proporcionou 2-(4- bromobenzamido)-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo (2,45 g, rendimento 74%). O composto do título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo # 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)tiofeno-3- carboxilato de etila e 4-aminotetrahidropirano (CAS: 38041-19-9) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 29%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 13,52 (br s, 1H), 12,42 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,03 (t, J=7,1 Hz, 1H), 3,89 (td, J=3,3, 11,7 Hz, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 1H), 3,45 (dt, J=1,7, 11,5 Hz, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,05 - 1,88 (m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,69 min; MS m/z: 463 [M+H]+. Exemplo nº 12. Ácido 4-indan-1-il-2-[(4-morfolinobenzoil)amino]tiofeno-3- carboxílico (composto nº 56)
[0194] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 11 usando 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparada como descrito no Exemplo nº 6) e morfolina (CAS: 110-91-8) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 26%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,49 (br s, 1H), 12,35 (s, 1H), 7,72 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,24 - 7,03 (m, 6H), 6,13 (s, 1H), 4,94 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,97 - 1,87 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,03 min; MS m/z: 449 [M+H]+. Exemplo nº 13. Ácido 4-indan-1-il-2-[[4-(3- metoxipropilamino)benzoil]amino]tiofeno-3-carboxílico (composto nº 57)
[0195] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 11 usando 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 6) e 3-metoxipropan-1-amina (CAS: 5332-73-0) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 30%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,55 (br s, 1H), 12,46 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 6,70 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,64 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,04 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (q, J=6,1 Hz, 2H), 2,99 - 2,81 (m, 2H), 2,50 - 2,46 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,05 - 1,95 (m,
1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,07 min; MS m/z: 451 [M+H]+. Exemplo nº 14. Ácido 4-indan-1-il-2-[[4-(3-metoxi-azetidin-1- il)benzoil]amino]tiofeno-3-carboxílico (composto nº 58)
[0196] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 11 usando 2-amino-4-(2,3-di-hidro-1H- inden-1-il) tiofeno-3-carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 6) e cloridrato de 3-metoxi-azetidina (CAS: 148644-09-1) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 29%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14,04 (br s, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32 - 7,11 (m, 5H), 6,54 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,15 (dd, J=6,5, 8,4 Hz, 2H), 3,75 (dd, J=3,8, 8,8 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,03 - 1,93 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,82 min; MS m/z: 449 [M+H]+. Exemplo nº 15. Ácido 2-[[4-(3-metoxipropilamino)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 64)
[0197] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 3- metoxipropan-1-amina (CAS: 5332-73-0) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 5%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,45 (br s,
1H), 12,35 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 4H), 6,73 - 6,67 (m, 3H), 6,63 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 1H), 3,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (q, J=6,3 Hz, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,77 (dd, J=11,3, 16,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 3H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,09 min; MS m/z: 465 [M+H]+. Exemplo nº 16. Ácido 2-[[4-(2-metoxietilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2- il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 65)
[0198] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 2- metoxietanamina (CAS: 109-85-3) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 16%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,46 (br s, 1H), 12,44 (s, 1H), 7,68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,77 - 6,71 (m, 3H), 6,65 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 5H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,08 (dd, J=3,4, 16,5 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,76 min; MS m/z: 451 [M+H]+. Exemplo nº 17. Ácido 2-[[4-(tetrahidropiran-3-ilamino)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 67)
[0199] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de tetrahidro-2H-piran-3-amina (CAS: 120811-32-7) como materiais 1 de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 3%). H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,48 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,77 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=2,7, 11,1 Hz, 1H), 3,75 (td, J=3,9, 10,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=10,6, 10,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,46 (m, 4H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,09 min; MS m/z: 477 [M+H]+. Exemplo nº 18. Ácido 2-[(4-morfolinobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno- 3-carboxílico (composto nº 68)
[0200] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e morfolina (CAS: 110-91-8) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,51 (br s, 1H), 12,42 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 4H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 5H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,08 (dd, J=3,4, 16,7 Hz, 1H), 2,92 - 2,73 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,83 min; MS m/z: 463 [M+H]+. Exemplo nº 19. Ácido 2-[[4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 69)
[0201] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e tetrahidropiran-4-ilmetanamina (CAS: 130290-79-8) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 18%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,51 (br s, 1H), 12,65 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,66 - 6,53 (m, 4H), 3,79 (dd, J=2,8, 11,1 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,21 (t, J=11,4 Hz, 2H), 3,00 (d, J=16,2 Hz, 1H), 2,93 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,83 - 2,62 (m, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,60 (d, J=13,1 Hz, 2H), 1,15 (dq, J=4,0, 12,1 Hz, 2H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,08 min; MS m/z: 491 [M+H]+. Exemplo nº 20. Ácido 2-[(3-morfolinobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno- 3-carboxílico (composto nº 70)
[0202] A uma solução agitada de ácido 3-morfolinobenzóico (CAS: 215309- 00-5, 500 mg, 2,41 mmol) em DCM (10,0 ml) a 0 ºC foi adicionado DMF (10 µl, 0,12 mmol) e cloreto de oxalila (CAS: 79-37-8, 0,21 ml, 2,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida à RT e agitada a RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar cloreto de 3-morfolinobenzoíla como um óleo amarelo (337 mg, rendimento 62%). O resíduo (337 mg, 1,49 mmol) foi então adicionado a uma solução agitada de 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1, 300 mg, 1,00 mmol) e DIPEA (CAS: 7087-68-5, 0,52 ml, 2,99 mmol) em DCM (10,0 ml). A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite. A reação foi diluída com DCM e fase orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de HC1 1N e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-50% em isohexano) proporcionou 2-(3-morfolinobenzamido)-4- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo (328 mg, rendimento 67%). 2-(3-morfolinobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (320 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em THF (6,0 ml) e MeOH (6,0 ml) e água (6,0 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 137 mg, 3,26 mmol). A mistura de reação foi agitada à 40 °C durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura e depois diluída com EtOAc. A reação foi lavada sequencialmente com solução aquosa de HCl 1N e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Trituração com MeOH proporcionou Ácido 2-[(3-morfolinobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (220 mg, rendimento 73%). 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,69 (br s, 1H), 12,54 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 4H), 3,66 (dd, J=10,4, 10,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 4H), 3,12 (dd, J=3,0, 16,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 3H), 2,19 (d, J=11,6 Hz, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 3,07 min; MS m/z: 463 [M+H]+. Exemplo nº 21. Ácido 2-[(4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina-7- carbonil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 86)
[0203] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20, usando ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-7-carboxílico (CAS: 532391-89-2) e 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 19%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 13,52 (br s, 1H), 12,39 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (br s, 4H), 6,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,64 (dd, J=9,7, 9,7 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,13 (d, J=17,0 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 2,19 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,83 min; MS m/z: 449 [M+H]+. Exemplo nº 22. Ácido 2-[(2-morfolinopirimidina-5-carbonil)amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 89)
[0204] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20, usando ácido 2-morfolinopirimidina-5-carboxílico (CAS: 253315-05-8) e 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (Preparação nº 1) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 12%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,75 (br s, 1H), 8,89 (s, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 4H), 3,77 - 3,66 (m, 5H), 3,11 (dd, J=3,3, 16,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,77 min; MS m/z: 465 [M+H]+. Exemplo nº 23. Ácido 2-[[3-(3-metoxiazetidin-1-il)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 93)
[0205] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 11, usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de 3-bromobenzoíla (CAS: 1711-09-7) e cloridrato de 3-metoxi-azetidina (CAS: 148644-09-1) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 7%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14,00 (br s, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 4H), 6,98 (t, J=1,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,67 (m, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,69 (dd, J=4,2, 8,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,10 (dd, J=3,7, 16,2 Hz, 1H), 2,90 - 2,69 (m, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,99 min; MS m/z: 463 [M+H]+. Exemplo nº 24. Ácido 2-[[3-(2-metoxietilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2- il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 94)
[0206] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 11, usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de 3-bromobenzoíla (CAS: 1711-09-7) e 2-metoxietanamina (CAS: 109-85-3) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 8%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,67
(br s, 1H), 7,31 - 7,06 (m, 8H), 6,87 (dd, J=2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,77 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 1H), 3,53 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,09 (dd, J=3,9, 16,4 Hz, 1H), 2,93 - 2,69 (m, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método A) Rt = 2,97 min; MS m/z: 451 [M+H]+. Exemplo nº 25. Ácido 2-[[4-(2-metoxietoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 101)
[0207] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20, usando ácido 4-(2-metoxietoxi)benzóico (CAS: 27890-92-2) e 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 10%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,60 (br s, 1H), 12,60 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (dd, J=3,0, 16,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,77 (m, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método B) Rt = 3,81 min; MS m/z: 452 [M+H]+. Exemplo nº 26. Ácido 2-benzamido-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]annulen-7-il)tiofeno-3-carboxílico (composto nº 122)
[0208] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]annulen-7-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 3) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 56%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,53 (br s, 1H), 12,49 (br s, 1H), 7,82 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,06 - 6,96 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 3,58 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 4H), 2,07 (t, J=10,7 Hz, 2H), 1,25 (dd, J=12,7, 24,2 Hz, 2H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,91 min, MS m/z: 392 [M+ H]+. Exemplo nº 27. Ácido 2-benzamido-4-tetralin-6-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 123)
[0209] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 1 usando 1- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etan-1-ona (CAS: 7369-63-3) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 7%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 4H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), dois prótons trocáveis não observados. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,92 min; MS m/z: 378 [M+H]+. Exemplo nº 28. Ácido 2-benzamido-4-tetralin-1-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 124)
[0210] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4, usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 4) como um material de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 38%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,92
(br s, 1H), 8,01 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 3H), 7,26 (br s, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 6,96 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 2,92 - 2,73 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,00 min, MS m/z: 378 [M+ H]+. Exemplo nº 29. Ácido 2-[(4-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-6-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 125)
[0211] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 1 usando 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etan-1-ona (CAS: 7369-63-3) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (CAS: 403-43-4) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 4%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,45 (br s, 1H), 8,05 (dd, J=5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 2,76 - 2,73 (m, 4H), 1,79 (s, 4H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,97 min; MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 30. Ácido 2-[(4-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-1-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 126)
[0212] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 4) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (CAS: 403-43-0) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 11%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,70 (br s, 1H), 12,60 (br s, 1H), 8,03 (dd, J=5,4, 8,7 Hz, 2H), 7,52 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 6,94 (d, J=7,5
Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,90 (t, J=4,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,70 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,98 min; MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 31. Ácido 2-[[3-metoxi-4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 127)
[0213] 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1, 250 mg, 0,83 mmol), ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico (CAS: 56256-14-5, 287 mg, 1,24 mmol), iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínia (CAS: 14338-32-0, 339 mg, 1,33 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (CAS: 1122-58-3, 30 mg, 0,24 mmol) foram suspensos em MeCN (10 ml). Foi adicionada trietilamina (CAS: 121-44-8, 0,23 ml, 1,66 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até RT e em seguida diluída com diluída com DCM e solução aquosa de HCl 1N. As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e passadas através de um separador de fases. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-25% em ciclohexano) para proporcionar 2-(4-bromo-3-metoxibenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo (380 mg, rendimento 89%). O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromo-3- metoxibenzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila e tetrahidropiran-4-ilmetanamina (CAS: 130290-79-8) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 26%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,54 (br s, 1H), 12,47 (br s, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 5,97 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,31 (t, J=11,5 Hz, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,18 - 3,08 (m, 3H), 2,94 - 2,78 (m, 3H), 2,18 (d, J=10,9 Hz, 1H), 1,97 - 1,77 (m, 2H), 1,67 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 2H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,94 min, MS m/z: 521 [M+ H]+. Exemplo nº 32. Ácido 2-[[4-(ciclo-hexilmetilamino)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 128)
[0214] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e ciclohexanometilamina (CAS: 3218-02-8) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7,71 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,73 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,70 - 6,62 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,15 - 3,10 (m, 1H), 3,00 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,17 (d, J=12,6 Hz, 1H), 1,87 - 1,59 (m, 7H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), dois prótons trocáveis não observados. LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,47 min, MS m/z: 489 [M+ H]+. Exemplo nº 33. Ácido 2-[(2-morfolinobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno- 3-carboxílico (composto nº 129)
[0215] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 2-(morfolin-4- il)benzóico (CAS: 42106-48-9) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 10%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,38 (br s, 1H), 13,12 (br s, 1H), 7,83 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,82 (br s, 4H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 3,00 (br s, 4H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,82 -2,75 (m, 1H), 2,17- 2,13 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,62 min, MS m/z: 463 [M+ H]+. Exemplo nº 34. Ácido 2-[[2-(morfolinometil)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 130)
[0216] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 2-[(morfolin-4- il)metil]benzóico (CAS: 868543-19-5) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 80%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,44 (br s, 2H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,45 (m, 3H), 7,12 - 7,07 (4H, m), 6,81 (s, 1H), 3,78 (br s, 2H), 3,66
- 3,55 (m, 1H), 3,42 (br s, 4H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 2H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,43 (br s, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método E) Rt = 3,67 min, MS m/z: 475 [M-H]-. Exemplo nº 35. Ácido 2-[[4-[(2-hidroxi-1-tetrahidropiran-4-il- etil)amino]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 131)
[0217] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 2- amino-2-(oxan-4-il)etan-1-ol (CAS: 889949-63-7) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 5%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,20 (br s, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,34 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,34 - 3,26 (m, 3H), 3,13 (dd, J=3,2, 16,3 Hz, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,17 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,67 (t, J=13,2 Hz, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,18 min; MS m/z: 521 [M+H]+. Exemplo nº 36. Ácido 2-[[4-[metil (tetrahidropiran-4- ilmetil)amino]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 132)
[0218] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e metil[(oxan-4-il)metil]amina (CAS: 439081-52-4) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 24%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,47 (br s, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 5H), 6,88 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,36 - 3,28 (m, 4H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,16 - 3,09 (m, 4H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,57 (d, J=12,3 Hz, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,00 min; MS m/z: 505 [M+H]+. Exemplo nº 37. Ácido 2-[[4-(4-hidroxibutilamino)benzoil]amino]-4-tetralin- 2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 133)
[0219] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 4- aminobutan-1-ol (CAS: 13325-10-5) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 14%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,45 (br s, 1H), 12,41 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,72 - 6,68 (m, 3H), 6,63 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,45 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 3H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,77 (dd, J=11,3, 16,0 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,65 - 1,49 (m, 4H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,60 min, MS m/z: 465 [M+ H]+.
Exemplo nº 38. Ácido 2-[[3-hidroxi-4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 134)
[0220] A uma solução agitada de ácido 2-[[3-metoxi-4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (Exemplo nº 31, 100 mg, 0,19 mmol) em DCM (3,0 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro em DCM (CAS: 10294-33-4, 1,0 M, 0,58 ml, 0,58 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos, deixada aquecer à RT e agitada à RT por 20 horas. A reação foi resfriada pela adição de MeOH (5,0 ml) e água (5,0 ml) a 0 °C e a reação foi deixada aquecer à RT. A reação foi entre particionada entre DCM e uma solução aquosa de HCl 1N. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM/MeOH (9:1) (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método B) proporcionou ácido 2-[[3-hidroxi-4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido amarelo (30 mg, rendimento 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,77 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,38 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 4H), 3,21 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 3H), 2,34 - 2,06 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 3H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 4,97 min; MS m/z: 507 [M+H]+. Exemplo nº 39. Ácido 2-[[4-(4-metoxibutilamino)benzoil]amino]-4-tetralin- 2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 135)
[0221] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 4- metoxibutan-1-amina (CAS: 34039-36-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 30%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,45 (br s, 1H), 12,40 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 4H), 6,77 - 6,71 (m, 3H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 3,63 (dd, J=9,9, 9,9 Hz, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,29 (s, 3H), 3,21 - 3,07 (m, 3H), 2,95 - 2,76 (m, 3H), 2,17 (d, J=11,8 Hz, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 4H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,93 min; MS m/z: 479 [M+H]+. Exemplo nº 40. Ácido 2-[[4-[(4-hidroxitetrahidropiran-4- il)metilamino]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 136)
[0222] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 4- (aminometil)oxan-4-ol (CAS: 783303-73-1) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 29%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,47 (br s, 1H), 12,39 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,51 - 6,45 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 5H), 3,20 - 3,08 (m,
3H), 2,95 - 2,72 (m, 3H), 2,18 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,54 (d, J=13,6 Hz, 2H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,26 min; MS m/z: 507 [M+H]+. Exemplo nº 41. Ácido 2-[[3,5-dimetoxi-4-(tetrahidropiran-4- ilmetilamino)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 137)
[0223] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 31, usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), ácido 4-bromo-3,5- dimetoxibenzóico (CAS: 56518-42-4) e tetrahidropiran-4-ilmetanamina (CAS: 130290-79-8) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 53%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,79 (br s, 1H), 12,70 (br s, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,05 (s, 6H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 3,49 - 3,46 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 3,40 (t, J=11,7 Hz, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,07 - 2,89 (m, 3H), 2,30 (d, J=10,9 Hz, 1H), 2,01 - 1,81 (m, 2H), 1,72 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 2H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,03 min, MS m/z: 551 [M+ H]+. Exemplo nº 42. Ácido 2-[[4-[(1,1-dioxotian-4-il)metilamino]benzoil]amino]- 4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 138)
[0224] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 4- (aminometil)-1lambda6-tiane-1,1-diona (CAS: 476660-77-2) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 15%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 5H), 6,71 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,89 (br s, 1H), 3,19 - 3,02 (m, 8H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 3H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,69 min, MS m/z: 539 [M+ H]+. Exemplo nº 43. Ácido 2-[[4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 139)
[0225] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 6-oxa- 3-azabiciclo[3.1.1]heptano (CAS: 112461-31-1) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 43%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,53 (br s, 1H), 12,50 (br s, 1H), 7,87 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=3,9, 5,5 Hz, 4H), 6,97 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,80 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,72 - 3,56 (m, 5H), 3,21 (dd, J=6,7, 14,3 Hz, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,95 (d, J=8,7 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,62 min; MS m/z: 475 [M+H]+. Exemplo nº 44. Ácido 2-[[4-[(1S, 4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- il]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 140)
[0226] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (CAS: 31560-06-2) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 64%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 13,61 (br s, 1H), 12,79 (br s, 1H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 4H), 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,76 (d, J=22,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,58 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 2,18 (d, J=11,6 Hz, 1H), 1,99 (dd, J=9,7, 24,3 Hz, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,67 min; MS m/z: 475 [M+H]+. Exemplo nº 45. Ácido 2-[[4-[(1R, 4R)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- il]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 141)
[0227] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (CAS: 601515-79-1) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 61%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 13,12 (br s, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,78 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (d, J=21,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,53 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,89 - 2,71 (m, 3H), 2,14 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,93 (dd, J=9,6, 24,5 Hz, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,67 min; MS m/z: 475 [M+H]+. Exemplo nº 46. Ácido 2-[[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 142)
[0228] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (CAS: 54745-74-3) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 25%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,12 (br s, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 7,04 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,62 (d, J=11,4 Hz, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,99 (d, J=9,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 5H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,85 min, MS m/z: 489 [M+ H]+. Exemplo nº 47. Ácido 2-[[4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 143)
[0229] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e (2S)-2- metilmorfolina (CAS: 74572-13-7) como materiais de partida (sólido branco,
rendimento 38%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,55 (br s, 1H), 12,49 (br s, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 3,99 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 4H), 2,56 - 2,52 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,17 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,2 Hz, 3H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,96 min; MS m/z: 477 [M+H]+. Exemplo nº 48. Ácido 2-[[4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 144)
[0230] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (CAS: 904316-92-3) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 14%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 13,50 (br s, 1H), 7,82 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 5H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 3H), 3,52 (d, J=10,7 Hz, 2H), 3,14 (dd, J=3,5, 16,5 Hz, 1H), 2,93 - 2,72 (m, 3H), 2,19 - 2,15 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 4H), 1,84 - 1,76 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,92 min; MS m/z: 489 [M+H]+. Exemplo nº 49. Ácido 2-[[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 145)
[0231] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 4) e (3R)-3- metilmorfolina (CAS: 74572-04-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 37%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,54 (br s, 1H), 12,69 (br s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 4H), 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H), 4,01 (dd, J=2,7, 10,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,51 (m, 5H), 3,19 - 3,09 (m, 2H), 2,94 - 2,72 (m, 3H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,3 Hz, 3H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,92 min; MS m/z: 477 [M+H]+. Exemplo nº 50. Ácido 2-[[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 146)
[0232] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e (3S)-3- metilmorfolina (CAS: 350595-57-2) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 37%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,83 (br s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 5H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,89 (dd, J=3,2, 11,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 3H), 3,50 - 3,36 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 3H), 2,06 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H). LC/MS (tabela 1, método C) R t = 5,92 min; MS m/z: 477 [M+H]+. Exemplo nº 51. Ácido 2-[[4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 147)
[0233] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e (2R)-3- metilmorfolina (CAS: 790184-33-7) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 50%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,53 (br s, 1H), 12,48 (br s, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 3,99 (dd, J=2,4, 11,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,12 (dd, J=2,8, 16,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,80 (m, 4H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,1 Hz, 3H), um próton obscurecido pelo pico de DMSO. LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,87 min, MS m/z: 477 [M+ H]+. Exemplo nº 52. Ácido 2-[[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 148)
[0234] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cis- (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (CAS: 6485-55-8) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 19%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,56 (br s, 1H), 12,50 (br s, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 3,88 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 3H), 3,12 (dd, J=3,1, 16,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 3H), 2,47 (dd, J=10,9, 12,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,23
(d, J=6,2 Hz, 6H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,22 min; MS m/z: 491 [M+H]+. Exemplo nº 53. Ácido 2-[[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4- il]benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 149)
[0235] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de cis-(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolina (CAS: 154596-17-5) como materiais de partida (sólido amarelo, rendimento 58%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,56 (br s, 1H), 12,49 (br s, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (d, J=11,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 3H), 2,47 (dd, J=10,8, 12,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,2 Hz, 6H). LC/MS (tabela 1, método C) R t = 6,18 min; MS m/z: 491 [M+H]+. Exemplo nº 54. Ácido 2-[[4-(3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6- il)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 150)
[0236] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 9 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e cloridrato de 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano (CAS: 1860028-23-3) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 32%). 1H NMR (DMSO-d6,
400MHz): δ = 13,03 (br s, 1H), 7,71 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,10 - 6,99 (m, 5H), 6,67 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,30 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,07 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,57 (m, 3H), 3,01 (dd, J=3,4, 16,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,60 (m, 4H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,65 min; MS m/z: 475 [M+H]+. Exemplo nº 55. Ácido 2-[(4-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 151) .
[0237] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (CAS: 403-43-0) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 38%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,64 (br s, 1H), 12,57 (s, 1H), 8,05 (dd, J=5,3, 8,6 Hz, 2H), 7,53 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 3H), 2,17 - 2,20 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,02 min, MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 56. Ácido 2-[[4-(difluorometoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 152) .
[0238] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-(difluorometoxi)benzoíla (CAS: 57320-63-5) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 47%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,65 (br s, 1H), 12,60 (br s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J=73,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,67 (dd, J=10,4, 10,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=3,1, 16,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,99 min, MS m/z: 444 [M+H]+. Exemplo nº 57. Ácido 4-tetralin-2-il-2-[[4- (trifluorometoxi)benzoil]amino]tiofeno-3-carboxílico (composto nº 153)
[0239] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoíla (CAS: 36823-88-8) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 9%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,14 (br s, 1H), 8,11 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,16 - 7,14 (m, 4H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,13 (dd, J=3,0, 16,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 3H), 2,18 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,28 min, MS m/z: 460 [M-H]-. Exemplo nº 58. Ácido 2-[(4-metoxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 154) .
[0240] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-metoxibenzoíla (CAS: 100-07-2) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 65%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,61 (br s, 1H), 12,60 (br s, 1H), 7,95 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,13 (d, J=15,4 Hz, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 3H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,78 min, MS m/z: 408 [M+H]+. Exemplo nº 59. Ácido 2-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 155)
[0241] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzoíla (CAS: 3535-37-3) como materiais de partida (sólido branco, rendimento 59%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,65 (br s, 1H), 12,60 (br s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,26 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,15 (br s, 4H), 6,84 (s, 1H), 3,94 - 3,92 (m, 6H), 3,70 - 3,63 (m, 1H), 3,12 (dd, J=3,0, 15,4 Hz, 1H), 2,91 - 2,77 (m, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,72 min, MS m/z: 438 [M+H]+. Exemplo nº 60. Ácido 2-benzamido-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico, enantiômero 1 (composto nº 156)
[0242] 2-benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo # 4, 161 mg, 0,40 mmol) foi purificado por SFC quiral (Tabela 3 , Método A) para gerar 2- benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila, enantiômero 1 como um sólido amarelo (58 mg, rendimento 36%) e 2- benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila, enantiômero 2 como um sólido amarelo (70 mg, rendimento 44%). SFC quiral (tabela 1, método F) Rt = 2,37 min; e.e. 98,5%, primeiro enantiômero eluente e Rt = 3,35 min; e.e. 94,7%, segundo enantiômero eluente.
A uma solução agitada de 2-benzamido-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (enantiômero 1, 58 mg, 0,14 mmol) em THF (1,2 ml) e MeOH (1,2 ml) foi adicionado LiOH aq. (1 M, 30 mg, 0,71 mmol). A mistura de reação foi agitada à 50 °C por 16 horas.
A mistura foi arrefecida até RT e depois particionada entre DCM e solução aquosa de HCl 1N.
As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por RP-HPLC (Tabela 2, Método A) proporcionou Ácido 2- benzamido-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico, enantiômero 1 como um sólido branco (31 mg, rendimento 57%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,65 (br s, 1H), 12,59 (br s, 1H), 7,99 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,79-7,66 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,12 (dd, J=3,4, 16,2 Hz, 1H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,91 min; MS m/z: 378 [M+H]+. SFC quiral (tabela 1, método G) Rt = 3,6 min; e.e. 100%, primeiro enantiômero eluente.
Exemplo nº 61. Ácido 2-benzamido-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico, enantiômero 2 (composto nº 157)
[0243] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 60, usando 2-benzamido-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila, enantiômero 2 (preparado como descrito no Exemplo nº 60) como um material de partida (sólido branco, rendimento 38%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,65 (br s, 1H), 12,59 (br s, 1H), 7,99 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,79-7,66 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,71- 3,62 (m, 1H), 3,12 (dd, J=3,4, 16,2 Hz, 1H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,86 min; MS m/z: 378 [M+H]+. SFC quiral (tabela 1, método G) Rt = 3,92 min; e.e. 100%, segundo enantiômero eluente. Exemplo nº 62. Ácido 4-tetralin-2-il-2-[[4- (trifluorometil)benzoil]amino]tiofeno-3-carboxílico (composto nº 158)
[0244] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla (CAS: 329-15-7) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,70 (br s, 1H), 12,81 (br s, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 3H), 2,16
- 2,09 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,20 min, MS m/z: 446 [M+H]+. Exemplo nº 63. Ácido 2-[(2-metoxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 159)
[0245] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 2-metoxibenzoíla (CAS: 21615-34-9) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 40%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,43 (br s, 1H), 13,20 (br s, 1H), 8,13 (dd, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,08 (dd, J=3,0, 16,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,76 (dd, J=11,3, 16,0 Hz, 1H), 2,12 (dd, J=2,0, 11,8 Hz, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,89 min, MS m/z: 408 [M+H]+. Exemplo nº 64. Ácido 2-[(2-hidroxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 160)
[0246] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 38, usando ácido 2-[(2-metoxibenzoil)amino]-4-tetralin- 2-il-tiofeno-3-carboxílico (Exemplo nº 63) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 55%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,20 (br s, 2H), 11,66 (br s, 1H), 8,01 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,13 - 6,98
(m, 6H), 6,78 (s, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 3H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,79 min, MS m/z: 394 [M+H]+. Exemplo nº 65. Ácido 2-[(4-clorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 161)
[0247] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-clorobenzoíla (CAS: 122-01-0) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,64 (br s, 1H), 12,77 (br s, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,12 -7,10 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,24 min, MS m/z: 410 [M-H]-. Exemplo nº 66. Ácido 2-[(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 162)
[0248] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 3-fluoro-4-metoxibenzoíla (CAS: 3907-15-1) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 43%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,65 (br s,
1H), 12,95 (br s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,43 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,70 - 3,73 (m, 1H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,89 min, MS m/z: 426 [M+H]+. Exemplo nº 67. Ácido 2-[(2-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 163)
[0249] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 2-fluorobenzoíla (CAS: 393-52-2) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 30%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), dois prótons trocáveis não observados. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,93 min, MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 68. Ácido 2-[(4-fluoro-3-metoxi-benzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 164)
[0250] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-fluoro-3-metoxibenzoíla (CAS: 82846-19-3) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 8%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,64 (br s, 1H), 12,90 (br s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 4H), 6,85 - 6,82 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,11 (dd, J=3,0, 16,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,17 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,96 min, MS m/z: 426 [M+H]+. Exemplo nº 69. Ácido 2-[(4-metilsulfonilbenzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 165)
[0251] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-(metanossulfonil)benzoíla (CAS: 40913-92-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 28%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8,17 - 8,12 (m, 4H), 7,13 - 7,09 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 3H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) R t = 5,39 min, MS m/z: 456 [M+H]+. Exemplo nº 70. Ácido 2-[(4-metilbenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 166)
[0252] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 4-metilbenzoíla (CAS: 874-60-2) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,66 (br s, 1H), 12,71 (br s, 1H), 7,89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,13 (dd, J=2,8, 15,9 Hz, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,10 min, MS m/z: 392 [M+H]+. Exemplo nº 71. Ácido 2-[(3-clorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 167)
[0253] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 3-clorobenzoíla (CAS: 618-46-2) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 33%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,70 (br s, 1H), 12,79 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,71 - 3,74 (m, 1H), 3,12 (dd, J=3,2, 16,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 3H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,29 min, MS m/z: 412 [M+H]+. Exemplo nº 72. Ácido 2-[[4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoil]amino]-4-tetralin- 2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 168)
[0254] A uma solução agitada de 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2, 150 mg, 0,31 mmol) em dioxano (5,0 ml) foi adicionado pirrolidin-2-ona (CAS: 616-45-5, 33 mg, 0,38 mmol), Xantphos (CAS: 161265-03-8, 179 mg, 0,31 mmol), Cs2CO3 (CAS: 534-17-8, 168 mg, 0,52 mmol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (CAS: 51364-51-3, 12 mg, 0,013 mmol). A mistura de reação foi selada sob nitrogênio e aquecida à 80 °C por 3 horas.
A mistura de reação foi em seguida arrefecida até RT e o solvente removido sob pressão reduzida.
Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-100% em isohexano) proporcionou 2-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (80 mg, rendimento 63%), que foi dissolvido em uma mistura de THF (3 ml), EtOH (3 ml) e água (1 ml). À reação foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 33 mg, 1,38 mmol) e a reação foi agitada à RT por 20 horas.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi acidificada para pH 3 usando solução aquosa de HC1 2N.
O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e seco à vácuo para proporcionar ácido 2-[[4-(2-oxopirrolidin- 1-il)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (42 mg, rendimento 55%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,66 (br s, 1H), 12,72 (br s, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 3,96 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 3,13 (dd, J=3,0, 16,3 Hz, 1H), 2,95 - 2,79 (m, 3H), 2,62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,55 min; MS m/z: 461 [M+H]+. Exemplo nº 73. Ácido 2-[(3-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 169)
[0255] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e cloreto de 3-flurobenzoíla (CAS: 1711-07-5) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,62 (br s, 1H), 13,22 (br s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 3H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,01 min, MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 74. Ácido 2-[[3-(difluorometoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 170)
[0256] A uma solução de 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1, 125 mg, 0,41 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionado ácido 3-(difluorometoxi)benzóico (CAS: 4837-19-8, 117 mg, 0,62 mmol), iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (CAS: 14338-32-8, 170 mg, 0,66 mmol), trietilamina (CAS: 121-44-8, 0,12 ml, 0,82 mmol) e DMAP (CAS: 1122-58-3, 915 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 70 °C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-100% em isohexano) para proporcionar 2-(3-(difluorometoxi)benzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (130 mg, rendimento 66%),
que foi dissolvido em uma mistura de THF (3 ml), EtOH (3 ml) e água (1 ml). A esta solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 33 mg, 1,38 mmol) e a mistura de reação foi agitada à RT por 20 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionada água e a mistura foi acidificada para pH 3 usando solução aquosa de HC1 2N. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e seco à vácuo para proporcionar ácido 2-[[3-(difluorometoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno- 3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (30 mg, rendimento 24%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,69 (br s, 1H), 12,79 (br s, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,52 (dd, J=1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J=73,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,08 (dd, J=3,4, 16,4 Hz, 1H), 2,88 - 2,74 (m, 3H), 2,14 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H). LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,09 min, MS m/z: 444 [M+H]+. Exemplo nº 75. Ácido 2-[(4-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico, enantiômero 1 (composto nº 171)
[0257] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 60 usando 2-(4-fluorobenzamido)-4- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 55) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 6%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14,62 (br s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J=8,9, 8,9 Hz, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 3,10 (dd, J=3,4, 16,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,73 (dd, J=11,3, 16,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,95 min; MS m/z: 396 [M+H]+. SFC quiral (tabela 1, método H) Rt = 5,69 min; e.e. 98,8%, primeiro enantiômero eluente. Exemplo nº 76. Ácido 2-[(4-fluorobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico, enantiômero 2 (composto nº 172)
[0258] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 61 usando 2-(4-fluorobenzamido)-4- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 55) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 47%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,64 (br s, 1H), 12,62 (br s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,49 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,11 - 7,09 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,08 (dd, J=3,2, 16,2 Hz, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,73 (dd, J=11,4, 16,0 Hz, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,95 min; MS m/z: 396 [M+H]+. SFC quiral (tabela 1, método H) Rt = 7,59 min; e.e. 98,6%, segundo enantiômero eluente. Exemplo nº 77. Ácido 2-[[4-(difluorometoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico, enantiômero 2 (composto nº 174)
[0259] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 61 usando 2-(4- (difluorometoxi)benzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 56) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 55%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,67 (br s, 1H), 13,02 (br s, 1H), 8,05 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J=73,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,13 (dd, J=3,4, 16,2 Hz, 1H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,82 (dd, J=11,5, 16,2 Hz, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,99 min, MS m/z: 442 [M-H]-. SFC quiral (tabela 1, método H) Rt = 3,4 min, MS m/z: 442 [M-H]-, segundo enantiômero eluente. Exemplo nº 78. Ácido 2-[[4-(difluorometoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico, enantiômero 1 (composto nº 175)
[0260] O composto título foi então sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 60 usando 2-(4- (difluorometoxi)benzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila (preparado como descrito no Exemplo nº 56) como um material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 42%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,39 (br s, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J=73,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,13 (dd, J=3,7, 16,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,80 (dd, J=11,6, 15,9 Hz, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,95 min, MS m/z: 442 [M-H]-. SFC quiral (tabela 1, método H) Rt = 2,6 min, MS m/z: 442 [M-H]-, primeiro enantiômero eluente. Exemplo nº 79. Ácido 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carbonilamino)-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 176)
[0261] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de tionila (CAS: 7719- 09-7) e ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico (CAS: 4442-54-0) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 78%). 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): δ = 12,88 (br s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 4H), 3,69 - 3,64 (m, 1H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,85 min, MS m/z: 436 [M+H]+. Exemplo nº 80. Ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbonilamino)-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 177)
[0262] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 74 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 2,3-di- hidrobenzofuran-5-carboxílico (CAS: 76429-73-7) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 65%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,57 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 4H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,68 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,39 - 3,25 (m, 3H), 3,11 (dd, J=3,3, 16,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 3H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 3,80 min, MS m/z: 420 [M+H]+.
Exemplo nº 81. Ácido 2-[[4-(ciclobutoxi)benzoil]amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 178)
[0263] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de tionila (CAS: 7719- 09-7) e ácido 4-ciclobutilbenzóico (CAS: 62577-95-1) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 94%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,70 (br s, 1H), 13,06 (br s, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 6H), 6,74 (s, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,09 (dd, J=3,7, 16,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 3H), 2,50 - 2,44 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 2,17 - 2,02 (m, 3H), 1,88 - 1,61 (m, 3H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,42 min, MS m/z: 448 [M+H]+. Exemplo nº 82. Ácido 2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-carbonil)amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 179)
[0264] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de tionila (CAS: 7719- 09-7) e ácido 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxílico (CAS: 123656- 34-8) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 96%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,97 (br s, 1H), 12,69 (br s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,14
- 3,12 (m, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,14 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,48 - 1,46 (m, 6H). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,25 min, MS m/z: 448 [M+H]+. Exemplo nº 83. Ácido 2-[(4-isopropoxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (composto nº 180)
[0265] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 4-(propan-2- iloxi)benzóico (CAS: 13205-46-4) como materiais de partida (sólido amarelo pálido, rendimento 82%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,16 (br s, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1; método D) Rt = 4,04 min, MS m/z: 436 [M+H]-. Exemplo nº 84. Ácido 2-(cromano-6-carbonilamino)-4-tetralin-2-il-tiofeno- 3-carboxílico (composto nº 181)
[0266] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de tionila (CAS: 7719- 09-7) e ácido 3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-carboxílico (CAS: 103203-84-5) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 94%). 1H NMR (DMSO-
d6, 400MHz): δ = 12,89 (br s, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,24 (dd, J=5,0, 5,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,09 (dd, J=3,4, 16,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 5H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), um próton trocável não visível. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 6,08 min, MS m/z: 434 [M+H]+. Exemplo nº 85. Ácido 2-[(4-tetrahidropiran-4-iloxibenzoil)amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 182)
[0267] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1), cloreto de tionila (CAS: 7719- 09-7) e ácido 4-(oxan-4-iloxi)benzóico (CAS: 851048-51-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 90%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,68 (br s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,09 (dd, J=3,4, 16,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,13 (dd, J=2,3, 11,8 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,84 - 1,58 (m, 3H), um próton trocável não observado. LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,96 min, MS m/z: 478 [M+H]+. Exemplo nº 86. Ácido 2-[(4-cianobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (composto nº 183)
[0268] A uma solução agitada de 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2, 150 mg, 0,31 mmol) em DMF (3,0 ml) sob nitrogênio foi adicionado cianeto de zinco (CAS: 557-21-1, 181 mg, 1,54 mmol) e Pd(PPh3)4 (CAS: 14221-01-4, 537 mg, 0,46 mmol). A reação foi aquecida à 140 °C por 18 horas.
O solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-100% em isohexano) proporcionou Ácido 2-(4-cianobenzamido)- 4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxílico (90 mg, 21%), que foi dissolvido em THF (3,0 ml), EtOH (3,0 ml) e H2O (1,0 ml). À essa solução foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (CAS: 1310-66-3, 18 mg, 0,74 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 18 horas.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com água (3 ml) e acidificado até pH 3 usando solução aquosa de HC1 2N.
A mistura foi extraída com EtOAc (x2) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO 4. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia de fase reversa em um cartucho de pressão KP-C18-HS (eluindo com MeCN a 0- 100% em água (bicarbonato de amônio a 0,1%), taxa de fluxo: 50 ml/min) proporcionou ácido 2-[(4-cianobenzoil)amino]-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico como um sólido amarelo pálido (20 mg, rendimento 23%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,68 (br s, 1H), 12,70 (br s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 4H), 7,13 - 7,10 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,08 (dd, J=3,1, 16,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 3H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método D) Rt = 3,91 min, MS m/z: 401 [M-H]-. Exemplo nº 87. Ácido 2-[[4-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)benzoil]amino]-4- tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (composto nº 184)
[0269] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 72 usando 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 2) e 1,1- dióxido de isotiazolidina (CAS: 5908-62-4) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 51%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,61 (br s, 1H), 12,52 (br s, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 3,87 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 3H), 3,08 (dd, J=3,1, 16,2 Hz, 1H), 2,88 - 2,68 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H). LC/MS (tabela 1, método D) Rt = 3,74 min, MS m/z: 495 [M-H]-. Exemplo nº 88. Ácido 2-benzamido-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxílico (composto nº 185)
[0270] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando 2-amino-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de metila (Preparação nº 5) e cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 18%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,62 (br s, 1H), 13,06 (br s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,24 - 7,13 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,91 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,56 -2,53 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO). LC/MS (tabela 1, método C) Rt = 5,74 min; MS m/z: 376 [M+H]+. Exemplo nº 89. Ácido 2-(piridina-2-carbonilamino)-4-tetralin-2-il-tiofeno-3- carboxílico (Composto nº 186)
[0271] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 74 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido piridina-2-carboxílico (CAS: 98-98-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 14%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,33 (br s, 1H), 13,01 (br s, 1H), 8,65 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J=1,6, 7,7 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J=1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,97 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,65 (dd, J=11,1, 16,3 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,63 min; MS m/z: 379 [M+H]+. Exemplo nº 90. Ácido 2-[(5-Metoxipiridina-2-carbonil)amino]-4-tetralin-2- il-tiofeno-3-carboxílico (Composto nº 187)
[0272] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 74 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 5-metoxipiridina-2- carboxílico (CAS: 29082-92-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 48%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,44 (br s, 1H), 13,05 (br s, 1H), 8,51 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,83 (dd, J=11,2, 16,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,71 min; MS m/z: 409 [M+H]+. Exemplo nº 91. Ácido 2-[(4-terc-Butoxibenzoil)amino]-4-tetralin-2-il- tiofeno-3-carboxílico (Composto nº 188)
[0273] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 74 usando 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1) e ácido 4-(terc- butóxi)benzoico (CAS: 13205-47-5) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 54%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,59 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,22 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,08 (dd, J=3,0, 16,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 6,44 min; MS m/z: 450 [M+H]+. Exemplo nº 92. Ácido 2-Benzamido-4-(7-fluorotetralin-2-il)tiofeno-3- carboxílico (Composto nº 189)
[0274] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando ácido 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carboxílico (CAS: 1314902-19-6, preparado de acordo com o Composto nº 1.10 no documento WO201608411) como um material de partida (sólido branco, rendimento 24%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,69 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,15 (dd, J=5,9, 9,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,10 (dd, J=3,5, 16,3 Hz, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 3H), 2,13 (d, J=12,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,88 min; MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 93. Ácido 2-Benzamido-4-(5-fluorotetralin-2-il)tiofeno-3-
carboxílico (Composto nº 190)
[0275] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 92 usando 5-fluoro-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (CAS: 93742-85-9) como o material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 58%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,68 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 8,00 - 7,98 (m, 2H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,21 (dd, J=7,7, 14,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,16 (dd, J=3,7, 17,0 Hz, 1H), 2,98 - 2,71 (m, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,87 min; MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo n° 94. Ácido 2-Benzamido-4-(6-fluorotetralin-2-il)tiofeno-3- carboxílico (Composto n° 191)
[0276] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 92 usando 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (CAS: 703-67-3) como o material de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 12%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,63 (s, 1H), 12,56 (s, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,07 (dd, J=3,6, 16,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,13 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,87 min; MS m/z: 396 [M+H]+. Exemplo nº 95. Ácido 2-(Biciclo[1.1.1]pentano-3-carbonilamino)-4-tetralin-
2-il-tiofeno-3-carboxílico (Composto nº 192)
[0277] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (CAS: 22287-28-1) e 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato etílico (Preparação nº 1) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 11%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12,14 (s, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,77 (dd, J=11,4, 16,0 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,16 - 2,11 (m, 7H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), um próton trocável não observado. LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt = 5,66 min; MS m/z: 368 [M+H]+. Exemplo nº 96. Ácido 2-[(3-Fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)amino]- 4-tetralin-2-il-tiofeno-3-carboxílico (Composto n° 193)
[0278] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 20 usando ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1- carboxílico (CAS: 146038-53-1) e 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato etílico (Preparação nº 1) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 5%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13,63 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 2,79 (dd, J=11,2, 16,2 Hz, 1H), 2,51 (d, J=2,6 Hz, 6H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Método D) Rt = 3,68 min; MS m/z: 386 [M+H]+.
Exemplo nº 97. Ácido 2-Benzamido-4-tetralin-5-il-tiofeno-3-carboxílico (Composto nº 194)
[0279] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo nº 4 usando cloreto de benzoíla (CAS: 98-88-4) e ácido 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (CAS: 4242-18-6) como materiais de partida (sólido esbranquiçado, rendimento 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,12 (br s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,12 (br s, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,89 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 4H). LC/MS (Tabela 1, Método C) Rt= 5,81 min; MS m/z: 376 [M-H]-. Preparação nº 1. 2-amino-4- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de etila Etapa A. N-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida
[0280] Uma solução de ácido tetralin-2-carboxílico (2,00 g, 11,35 mmol) foi dissolvida em DMF (18 ml), foi tratada com DIPEA (CAS: CAS: 7087-68-5, 5,9 ml, 34,05 mmol), HATU (CAS: 148893-10-1, 6,47 g, 17,02 mmol) e cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (CAS: 6638-79-5, 1,44 g, 14,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e salmoura e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (x3), seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-20% de EtOAc em iso-hexano) proporcionou N-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carboxamida como um óleo (2,50 g, quant. de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7,11 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,96-1,84 ppm (m, 1H). Etapa B. 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila
[0281] A uma solução agitada de N-metóxi-N-metil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (Preparação nº 1, 2,50 g, 11,40 mmol) em éter dietílico (30 ml) foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio em Et2O (CAS: 75-16-1, 3,0 M, 9,5 ml, 28,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada à RT durante 1,5 horas. A reação foi resfriada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO 4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo (2,45 g, 14,06 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml) e, em seguida, cianoacetato de etila (CAS: 105-56- 6, 1,5 ml, 14,06 mmol), enxofre (CAS: 7704-34-9, 451 mg, 14,06 mmol) e morfolina (CAS: 110-91-8, 3,7 ml, 42,18 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas e depois foi deixada para arrefecer até a RT. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-20%
de EtOAc em isohexano) proporcionou 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il) tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido branco (1,56 g, rendimento 37%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7,14 - 7,06 (m, 4H), 6,11 (br s, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,15 - 2,77 (m, 4H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H). Preparação nº 2. 2-(4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila
[0282] A uma solução de 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)tiofeno-3-carboxilato de etila (Preparação nº 1, 1,20 g, 3,98 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado DIPEA (CAS: 7087-68-5, 1,7 ml, 9,95 mmol) e cloreto de 4- bromobenzoíla (CAS: 586-75-4, 1,09 g, 4,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 20 horas. A mistura resultante foi dividida entre DCM e solução aquosa saturada de NaHCO3. As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-20% de EtOAc em isohexano) proporcionou 2- (4-bromobenzamido)-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo (1,15 g, rendimento 60%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12,55 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H). Preparação nº 3. 2-amino-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-7- il)tiofeno-3-carboxilato de etila
[0283] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito na Preparação nº 1, usando o ácido 6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anuleno-7-carboxílico (CAS: 1400229-72-2) como um material de partida (3,0 g, rendimento 72%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,05 (br s, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,99 - 2,79 (m, 5H), 2,27 - 2,07 (m, 3H), 1,42 (t, J=6,9 Hz, 3H). Preparação nº 4. 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)tiofeno-3- carboxilato de etila
[0284] A uma solução agitada de N-metóxi-N-metil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-1-carboxamida (4,8 g, 21,9 mmol, preparada como descrito na Preparação nº 1, Etapa A, começando com ácido 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno- 1-carboxílico, CAS: 1914-65-4) em Et2O (50 ml) a 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução de brometo de metilmagnésio em Et2O (CAS: 75-16-1, 3,0 M, 14,6 ml, 43,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos, deixada para aquecer à RT e agitada à RT por 1,5 horas. A reação foi novamente arrefecida a 0 °C e foi adicionado brometo de metilmagnésio adicional em Et2O (3,0 M, 6,5 ml, 18,0 mmol). A reação foi deixada para aquecer até RT e agitada durante mais 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C e resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar
1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etan-1-ona como um óleo amarelo (2,8 g, rendimento 73%). Dissolveu-se 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etan-1-ona (1,0 g, 5,74 mmol) em tolueno (20 ml). Foram adicionados cianoacetato de etila (CAS: 105-56-6, 0,61 ml, 5,74 mmol), acetato de amônio (CAS: 631-61-8, 310 mg, 4,02 mmol) e ácido acético (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 20 horas, deixada para arrefecer até a RT e então dividida entre EtOAc e salmoura.
As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.
O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-25% de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar etil 2-ciano-3- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)but-2-enoato como um óleo incolor (1,02 g, rendimento 66%). O resíduo foi dissolvido em etanol (20 ml) e, em seguida, foram adicionados morfolina (CAS: 110-91-8, 0,75 ml, 8,61 mmol) e enxofre (CAS: 7704-34-9, 202 mg, 6,31 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 24 horas, seguida pela adição de outra alíquota de enxofre (150 mg, 4,73 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 24 horas adicionais, arrefecida à RT e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-30% de EtOAc em ciclohexano) proporcionou 2-amino-4-(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il) tiofeno-3-carboxilato de etila como um óleo amarelo (466 g, rendimento 27%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7,16 - 7,03 (m, 4H), 6,06 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H). Preparação nº 5. 2-amino-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila
Etapa A. 2-(3,4-Di-hidronaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0285] A uma solução agitada de diisopropilamina (CAS: 108-18-9, 0,64 ml, 4,54 mmol) em THF (8,0 ml) sob nitrogênio a -78 °C, foi lentamente adicionada uma solução de n-BuLi em hexanos (CAS: 109-72-8, 2,5 M, 1,8 ml, 4,54 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Foi adicionada uma solução de β-tetralona (CAS: 530-93-8, 0,5 ml, 3,78 mmol) em THF (7,0 ml), lentamente, mantendo uma temperatura interna, durante a adição, <-60 °C. A mistura de reação foi agitada à -78 °C por 1 hora. Uma solução de N-fenil- bis(trifluorometanossulfonimida (CAS: 37595-74-7, 1,62 g, 4,54 mmol) em THF (7,0 ml) foi adicionada lentamente, mantendo uma temperatura interna, durante a adição, <-60 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 2 horas e depois deixada para esquentar até a RT durante a noite. A mistura resultante foi resfriada com EtOAc e água e as duas fases foram separadas. A fase aquosa separada foi extraída com EtOAc (x2) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-3% de EtOAc em ciclo- hexano) proporcionou trifluorometanossulfonato de 3,4-di-hidronaftalen-2-il como um óleo incolor (859 mg, rendimento 82%). A trifluorometanossulfonato de 3,4-di-hidronaftalen-2-il (859 mg, 3,09 mmol), bis(pinacolato)diboro (CAS: 73183-34-3, 1,18 g, 4,63 mmol), Pd (dppf) Cl2 (CAS : 72287-26-4, 23 mg, 0,03 mmol) e acetato de potássio (CAS: 127-08-2, 606 mg, 6,17 mmol) sob nitrogênio, foi adicionado THF (20 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 80 ºC por 20 horas. A mistura de reação foi arrefecida à RT, diluída com DCM e filtrada através de uma pastilha Celite®. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-5% de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar o 2-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo incolor (470 g, rendimento 59%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,21 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 4H), 2,75 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,42 - 2,36 ( m, 2H), 1,31 (s, 12H). Etapa B. 2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)tiofeno-3-carboxilato de metila
[0286] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, CAS: 7646-69-7, 530 mg, 13,3 mmol) em 1,2-dimetoxietano (50 ml) a 0 ºC sob nitrogênio foi adicionado 4-cloroacetoacetato de etila ( CAS: 638-07-3, 1,6 ml, 13,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida à RT e agitada a esta temperatura por 30 minutos. A mistura resultante foi arrefecida a 0 °C e, em seguida, foi adicionado isotiocianato de Fmoc (CAS: 199915-38-3, 3,74 g, 13,3 mmol). A mistura de reação foi deixada para esquentar até a RT e agitada à RT por 5 horas. A mistura foi resfriada com água e depois dividida entre DCM e salmoura. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-70% de EtOAc em isohexano) proporcionou 2-(((((9H- fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4-oxo-4,5-di-hidrotiofeno-3-carboxilato de metila como um sólido laranja (3,74 g, rendimento 71%). A uma solução de 2- ((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4-oxo-4,5-di-hidrotiofeno-3- carboxilato de metila (250 mg, 0,63 mmol) em DCM (3,0 ml) foi adicionada trietilamina (CAS: 121-44-8, 0,13 ml, 0,95 mmol) e, gota a gota, anidrido trifluorometanossulfônico (CAS: 358-23-6, 0,12 ml, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 1 hora e, então foi diluída com DCM e água. As duas fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o 2-(((((9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonil)amino)-4- ((trifluorometil))sulfonil)óxi)tiofeno-3-carboxilato de metila como um sólido marrom (390 mg, quant. de rendimento) que foi utilizado sem mais purificações. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 10,52 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,55 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,30 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). Etapa C. 2-amino-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila
[0287] 2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)tiofeno-3-carboxilato de metila (Preparação n° 5, Etapa B, 165 mg, 0,31 mmol), 2-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (Preparação n° 5, Etapa A, 96 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 11 mg, 0,016 mmol) e fosfato de potássio tribásico (CAS: 7778- 53-2, 199 mg, 0,94 mmol) foram suspensos em THF (2,0 ml) e água (0,2 ml). A mistura de reação foi desgaseificada, colocada sob nitrogênio e depois agitada à RT por 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada através de uma pastilha Celite® e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-20% de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar 2-((((9H-fluoren-9-
il)metóxi)carbonil)amino)-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila como um sólido branco (104 mg, rendimento 65%). 2-((((9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonil)amino)-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila (104 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DCM (2,0 ml) e então adicionou-se morfolina (CAS: 110-91-8, 90 µl, 1,02 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 72 horas e então os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0-20% de EtOAc em isohexano) proporcionou o 2-amino-4-(3,4-di-hidronaftalen-2-il)tiofeno-3- carboxilato de metila como um sólido rosa (50 mg, rendimento 86%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,18 - 7,05 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 6,09 - 6,05 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,47 (dt, J=1,2, 7,9 Hz, 2H). EXEMPLO B - BIOLOGIA EXEMPLO B1 - Efeito antiviral
[0288] O efeito antiviral dos compostos da invenção foi testado em linhagens celulares A549 infectadas com H1N1 (influenza A/New Caledonia/20/99). O IC50 é relatado na Tabela 1 a seguir. Os resultados mostram que os compostos da presente invenção apresentam um efeito antiviral. Tabela 1: Composto IC50 (µM) Composto IC50 (µM) Composto IC50 (µM) Nº 16 0,0111 Nº 17 0,0383 Nº 19 0,067 Nº 7 0,1442 Nº 8 0,1867 Nº 3 0,28 Nº 49 0,13 Nº 51 0,052 Nº 52 0,0004 Nº 53 0,004 Nº 55 0,0338 Nº 56 0,11 Nº 57 0,076 Nº 58 0,1 Nº 64 0,0033 Nº 65 0,004 Nº 67 0,002 Nº 68 0,052 Nº 69 0,003 Nº 70 0,0075 Nº 86 0,002 Nº 89 0,24 Nº 93 0,008 Nº 94 0,002 Nº 101 0,0446 Nº 122 0,744 Nº 123 0,133 Nº 124 0,237 Nº 125 0,237 Nº 126 0,237 Nº 127 0,0018 Nº 128 0,0008 Nº 129 0,460 Nº 130 0,560 Nº 131 0,110 Nº 132 0,002 Nº 133 0,050 Nº 134 0,024 Nº 135 0,003 Nº 136 0,030 Nº 137 0,0042 Nº 138 0,022
Nº 139 0,015 Nº 140 0,0035 Nº 141 0,0027 Nº 142 0,0003 Nº 143 0,004 Nº 144 0,004 Nº 145 0,032 Nº 146 0,0005 Nº 147 0,008 Nº 148 0,024 Nº 149 0,029 Nº 151 0,002 Nº 152 0,002 Nº 153 0,0004 Nº 154 0,0027 Nº 155 0,003 Nº 156 0,185 Nº 157 0,007 Nº 158 0,007 Nº 159 0,100 Nº 160 0,147 Nº 161 0,016 Nº 162 0,004 Nº 163 0,043 Nº 164 0,008 Nº 165 0,900 Nº 166 0,039 Nº 167 0,075 Nº 168 0,011 Nº 169 0,162 Nº 170 0,018 Nº 171 0,006 Nº 172 0,617 Nº 150 0,001 Nº 174 0,0003 Nº 175 0,014 Nº 176 0,076 Nº 179 0,029 Nº 178 0,122 Nº 177 0,035 Nº 180 0,0003 Nº 181 0,002 Nº 182 0,003 Nº 83 0,462 Nº 184 0,032 Nº 185 0,260 Nº 186 0,134 Nº 187 0,015 Nº 188 0,015 Nº 189 0,178 Nº 190 0,008 Nº 191 0,046 Nº 192 0,347 Nº 193 0,315 Materiais e Métodos
[0289] As células A549 humanas (80.000 células/poço em uma placa de 96 poços) foram tratadas com uma faixa de concentração de compostos de teste e imediatamente infectadas pelo vírus H1N1 A/New Caledonia/20/99 (isolado clínico) em MOI de 0,1 em DMEM/1% de penicilina/estreptomicina suplementada com 0,25 µg/ml de tripsina TPCK (Sigma) e incubada a 37 °C em 5% de CO2. 48 horas após a infecção, os sobrenadantes (25 µl) foram coletados e transferidos para uma placa de fundo plano preta de 96 poços, misturados com 25 µl de PBS com Ca++/Mg++ (Thermo Fisher) e 50 µl de solução estoque de hidrato de sal de sódio do ácido 2′-(4-metilumbeliferil)-α-D-N-acetilneuramínico (20 µM, MUNANA, Sigma). As placas foram incubadas por 1h a 37 °C e a reação foi parada pela adição de 100 µL de Solução de Parada (glicina a 0,1 M, pH 10,7 / 25% de etanol). A quantidade de produto fluorescente liberado pela hidrólise de MUNANA (4-MU) foi medida em um espectrofotômetro Tecan com comprimentos de onda de excitação e emissão de 365 e 450 nm, respectivamente.
EXEMPLO B2 - Efeito antitumoral Resultados
[0290] A citotoxicidade foi testada para compostos da invenção em cinco linhagens celulares diferentes, nomeadamente, LXFL 1121, MAXF 401, MMXF L- 636, PRXF PC-3M e UXF 1138, que são respectivamente carcinoma de células grandes do pulmão, adeno-carcinoma da mama, mieloma múltiplo, adeno- carcinoma da próstata e sarcoma uterino.
[0291] O IC50 é fornecido na tabela 2 a seguir Tabela 2: IC50 absoluto (µM) Composto Linhagem celular Nº 16 LXFL 1121 0.878 MAXF 401 0.507 MMXF L-363 0.357 PRXF PC-3M 0.485 UXF 1138 0.324
[0292] Portanto, os compostos têm uma citotoxicidade contra células tumorais e podem ser utilizados no tratamento de câncer. Materiais e Métodos Manuseio de Compostos
[0293] Uma solução estoque de trabalho dos compostos de teste foi preparada em DMSO a uma concentração de 33 mM ou 8,25 mM, e pequenas alíquotas foram armazenadas a -20°C. Em cada dia de um experimento, uma alíquota congelada da solução estoque de trabalho foi descongelada e armazenada à temperatura ambiente antes e durante o tratamento.
[0294] Todas as etapas de manuseio de líquidos foram realizadas usando a plataforma Tecan Freedom EVO 200. Primeiro, diluições em série de duas vezes da solução estoque de trabalho de DMSO a 33 mM foram realizadas em DMSO. As diluições de DMSO foram então diluídas 1:22 no meio de cultura de células em uma placa de diluição intermediária. Finalmente, 10 µl retirados da placa de diluição intermediária foram transferidos para 140 µl/poço da placa de ensaio final. Assim, as diluições em série de DMSO foram diluídas 1:330 com meio de cultura de células e a concentração de DMSO no ensaio foi de 0,3% v/v. Linhagens celulares de tumor
[0295] As linhagens celulares utilizadas neste estudo foram derivadas de tumores sólidos, bem como de malignidades hematológicas.
[0296] As linhagens celulares eram rotineiramente passadas uma ou duas vezes por semana e mantidas em cultura por até 20 passagens. A maioria das linhagens celulares foi cultivada a 37 °C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 em meio RPMI 1640 (HEPES a 25 mM, com L-glutamina, Nº FG1385, Biochrom, Berlim, Alemanha) suplementada com 10% (v/v) de soro fetal de bezerro (Sigma, Taufkirchen, Alemanha) e 0,05 mg/mL de gentamicina (Life Technologies, Karlsruhe, Alemanha). Ensaio de monocamada à base de iodeto de propídio
[0297] Um ensaio de monocamada à base de iodeto de propídio modificado (PI) foi usado para avaliar a atividade anticâncer dos compostos. Resumidamente, as células foram colhidas de culturas de fase exponencial, contadas e plaqueadas em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano a uma densidade celular de 4.000 a 40.000 células/poço, dependendo da taxa de crescimento da linhagem celular. A densidade de semeadura individual para cada linhagem celular garante condições de crescimento exponencial ao longo de todo ou pelo menos a maior parte do período de tratamento. Após um período de recuperação de 24 h, para permitir que as células retomassem o crescimento exponencial, foram adicionados 10 μl de meio de cultura (6 poços de controle/linhagem celular/placa) ou de meio de cultura com compostos de teste. Compostos foram aplicados em dez concentrações em incrementos de 2 vezes em duplicados até 25 µM ou 100 µM e o tratamento continuou por quatro dias. Após quatro dias de tratamento, as células foram, em seguida, lavadas com 200 µl de PBS para remover as células mortas e os detritos; então, 200 µl de uma solução contendo 7 µg/ml de iodeto de propídio (PI) e 0,1% (v/v) de Triton X-100 foram adicionados. Após um período de incubação de 1 a 2 horas à temperatura ambiente, a fluorescência (FU) foi medida usando o Leitor de Placas Multimodo Enspire (excitação λ = 530 nm, emissão λ = 620 nm) para quantificar a quantidade de células viáveis ligadas. Avaliação de dados
[0298] Um ensaio foi considerado totalmente avaliável se os seguintes critérios de controle de qualidade foram atendidos: fator Z' calculado na placa de ensaio 0,5 razão controle/fundo > 3,0 coeficiente de variação nos poços de controle de crescimento 30%
[0299] Os efeitos do fármaco foram expressos em termos da porcentagem do sinal de fluorescência, obtida por comparação do sinal médio nos poços tratados com o sinal médio dos controles não tratados (expressos pelo valor teste versus controle, valor T/C [%]): 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑓𝑙𝑢𝑜𝑟𝑒𝑠𝑐ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑜 𝑔𝑟𝑢𝑝𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑜 T [%] = 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑓𝑙𝑢𝑜𝑟𝑒𝑠𝑐ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑜 𝑔𝑟𝑢𝑝𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑒 ⋅ 100
C
[0300] Os valores de IC relatados refletem a concentração do composto de teste que alcança T/C = 50%. O cálculo foi realizado por ajuste de curva não linear de 4 parâmetros. EXEMPLO B3 - Moduladores de proteínas NEET
[0301] O efeito modulador nas proteínas NEET codificadas pelos genes humanos CISD1, CISD2 e CISD3 pelos compostos da invenção foi testado e é relatado abaixo. Particularmente, a função bioquímica das proteínas NEET é medida pela estabilidade da ligação ao agregado Fe-S das proteínas NEET purificadas.
[0302] Sabe-se que a capacidade de ligação ao agregado Fe-S de proteínas NEET é coordenada por quatro aminoácidos em um trecho de 16 (três cisteínas e uma histidina). Como a labilidade do agregado Fe-S de proteínas NEET é sensível ao ambiente, as medidas de estabilidade do agregado são uma das medidas de interações de proteínas NEET com pequenas moléculas e compostos. A estabilidade do agregado 2Fe-2S/proteína NEET pode ser avaliada monitorando-se o decaimento na absorvância do seu pico característico de 458 nm (característica do agregado 2Fe-2S oxidado) ao longo do tempo. Cada proteína NEET (mitoNEET, NAF-1 e Miner 2) foi testada quanto à sua ligação ao Fe-S na ausência ou presença de um composto de acordo com a invenção (vide tabela 3 abaixo). A taxa de liberação do agregado (tempo em minutos para alcançar 50% de perda do agregado Fe-S ligado) foi comparada para cada proteína NEET na presença de um dos compostos da invenção (em uma razão molar 1:3 proteína:composto) em relação a cada proteína sozinha.
[0303] No pH 6, todas as três proteínas NEET (mitoNEET, NAF-1 e Miner 2) têm uma taxa característica de perda do agregado Fe-S ligado que pode ser medida pela diminuição de absorvância no comprimento de onda 458 nm ao longo do tempo, usando um espectrofotômetro. Assim, o tampão Bis-Tris (Bis- Tris a 100 mM pH 6, Nacl a 100 mM) foi usado em pH 6 para diluir o DMSO (amostra em branco: tampão Bis-Tris pH 6, DMSO a 66 µM), DMSO e uma das três proteínas NEET (amostra de controle: tampão Bis-Tris pH 6, DMSO a 66 µM, proteína NEET purificada a 20 µM) ou DMSO, uma das três proteínas NEET e um composto da invenção (amostra teste: tampão Bis-Tris pH 6, DMSO a 66 µM, proteína NEET purificada a 20 µM, composto a 60 µM da invenção).
[0304] Foi preparada uma mistura de reação contendo DMSO diluído no tampão Bis-Tris com ou sem um composto da invenção. A proteína NEET purificada foi o último componente adicionado à mistura de reação que foi então aliquotada em 4 repetições em placas de 96 poços. A absorvância no comprimento de onda 458 nm foi obtida em intervalos de 5 minutos a 37 °C com um espectrofluorímetro. O tempo de corrida do ensaio para o produto do gene CISD2 (NAF-1) foi de 500 minutos e 180 minutos para ambos o produto do gene CISD 1 (mitoNEET) e o produto do gene CISD3 (Miner 2).
[0305] Além do monitoramento do tempo, o agregado de Fe-S residual ligado à proteína NEET foi medido no ponto final do ensaio de espectrometria para cada amostra teste e comparado com os dados da amostra de controle (tabela 3 entre parênteses). Essa ligação residual é medida pela porcentagem diferencial entre a absorvância 458 nm no tempo zero e a absorvância 458 nm no final do experimento (ou seja, respectivamente, 500 ou 180 minutos, conforme descrito acima), mostrando a porcentagem de proteína NEET ainda capaz de se ligar a um agregado Fe-S. Tabela 3: Tempo (em minutos) para alcançar 50% Agregado residual ligado no final do de perda de agregado ligado experimento (absorvância percentual (absorvância 458 nm) (dados de 458 nm no tempo zero) (dados de controle do veículo entre parênteses) controle do veículo entre parênteses) Composto Produto Produto do Produto do Produto do Produto do Produto do do gene gene CISD3 gene CISD1 gene CISD2 gene CISD3 gene CISD1 CISD2 (DMSO (mitoNEET) (NAF-1) (Miner2) (mitoNEET) (NAF-1) 11%) Nº 16 35 (80) 35 (310) 35 (60) 0% (16%) 4% (3%) 11% (11%)
[0306] A análise da absorvância permite determinar o tempo durante o qual é atingida uma perda de 50% de agregado Fe-S ligado (ou seja, uma diminuição da absorvância de 50% a 458 nm) para cada amostra teste e cada amostra de controle (tabela 3 entre parênteses). Os dados são então comparados para determinar se o composto da invenção estabiliza ou desestabiliza a ligação da proteína NEET/agregado Fe-S.
[0307] Os desestabilizadores aprimoram a liberação do agregado Fe-S ligado (ou seja, diminuem o tempo necessário para atingir 50% de perda ligada ao agregado Fe-S em mais de 25% para a amostra teste em comparação com a amostra de Controle). Como ilustrado na tabela 3, nas concentrações testadas, os desestabilizantes do Produto do gene CISD1 (mitoNEET), Produto do gene CISD2 (NAF-1), Produto do gene CISD3 (Miner2) é o composto nº 16. EXEMPLO B4 - Os compostos inibem a ativação de NFkB em resposta à estimulação de TNFa
[0308] Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua capacidade de inibir NFκB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Tabela 4 Compostos NFκB EC50 (µM) Nº 16 0,08 Nº 17 0,18 Nº 57 0,08 Nº 19 0,20 Nº 124 0,91 Nº 86 0,04 Nº 140 0,04 Nº 180 0,05 Nº 94 0,09 Nº 151 0,09 Nº 152 0,16 Nº 162 0,2 Materiais e Métodos Construção de uma linhagem celular repórter NFB
[0309] O constructo de repórter NFB foi feito pela clonagem de 5 elementos responsivos NFB a montante de um gene repórter NanoLuciferase, flanqueado por sequências genômicas de AAVS1.
[0310] O elemento responsivo NFB fundido com NanoLuciferase e sinal tardio de poli(A) SV40 foi amplificado a partir de pNL3.2- NFB -Nluc (Promega) usando os iniciadores NFKB-NLUC-F e NFKB-NLUC-R e inserido por In-fusion (TaKaRa) no plasmídeo doador de AAVS1 SA-2A-puro-pA (Hockemeyer et al., Nat Biotechnol. 2009, 27, 851-7) digerido por Sal1. O pCRISPR AAVS1-T2 que expressa um RNA guia (gRNA) para alvejar o AAVS1 humano (sequência alvo T2) foi construído através da inserção de iniciadores hibridados com AAVS1-T2A em pLentiCRISPR v2-blast (Sanjana et al., Nat Methods. 2014, 11, 783-4) digerido por Bsmb1. Sequências de oligonucleotídeos NFKB-NLUC-F: ggctctatggGTCGACGGCCTAACTGGCCGGTACC (SEQ ID NO: 1) NFKB-NLUC-R: agcttagtactGTCGACGATCAGCGGAAGAGCGCCCA (SEQ ID NO: 2) AAVS1-T2A-1 CACCGGGGGCCACTAGGGACAGGAT (SEQ ID NO: 3) AAVS1-T2A-2 AAACATCCTGTCCCTAGTGGCCCCC (SEQ ID NO: 4)
[0311] As células A549 foram transfectadas pelos plasmídeos e a puromicina selecionada por 5 dias (1 µg mL − 1). Então, os clones foram obtidos limitando a diluição e selecionados para maximizar a indução de NFkB- NanoLuciferase dependente de TNF. Ensaio de repórter NFB
[0312] As células repórter foram semeadas em uma placa de 96 poços durante a noite com DMEM incluindo 10% de FBS. Os compostos de teste foram adicionados em concentrações variáveis. As células foram então tratadas com 4 ng/ml de TNF (Peprotech, ref E251) em DMEM + 10% de FBS. O ensaio de luciferase NanoGlo (Promega) foi realizado 6 horas depois. A luminescência foi medida usando um espectrofluorímetro Spark 20M (Tecan). Os valores foram normalizados para a luminescência medida em células não tratadas. EXEMPLO B5 – Compostos da invenção diminuem a glicemia em um modelo de camundongos diabéticos
[0313] Composto nº 16 foi testado em um modelo de camundongos diabéticos. Como mostrado na Figura 1, o composto nº 16 é capaz de reduzir a hemoglobina glicada, HbA1C, após um mês de tratamento. Portanto, este composto pode ser útil no tratamento da diabetes.
Materiais e Métodos
[0314] Camundongos machos db/db (BKS.Cg-m 1/1 Leprdb/J) com 6 semanas no momento da chegada foram obtidos de Janvier (França) e aclimatados ao seu novo ambiente. Os animais foram alojados em grupos de 2 em uma sala com controle de luz, temperatura e umidade (um ciclo de 12 horas claro/escuro, com luzes apagadas às 16:00; 23 +/- 1°C; 50% de umidade relativa). Todos os animais tiveram acesso livre à ração padrão Purina 5008 (LabDiet) e água da torneira de qualidade doméstica.
[0315] O estudo foi iniciado em camundongos com 8 semanas de idade. Três dias antes da primeira dosagem, uma amostra de sangue foi coletada para determinação dos níveis basais de glicose no sangue e hemoglobina A1c (HbA1c). Com base nesses níveis de HbA1c basais e de glicose alimentada no sangue, os camundongos foram estratificados em grupos de tratamento (n = 10) recebendo veículo (CMC (1,5% P/V) Sigma (ref.C9481), Tween 80 (0,25% V/V) Sigma (ref.59924) em água) ou Composto nº 16 administrado por via oral, como a seguir: 7mg/kg, PO BID (duas vezes por dia) 20mg/kg, PO BID (duas vezes por dia) 40mg/kg PO QD (uma vez ao dia)
[0316] Durante o período experimental, o peso corporal e a ingestão de alimentos e água foram medidos diariamente pela manhã.
[0317] Os animais foram terminados após um total de 28 dias de dosagem. Amostras de sangue terminal foram coletadas da veia do plexo orbital para medições de HbA1c no sangue, conforme descrito anteriormente (Fosgerau et al. (2013) Diabetes Obes Metab 15:62–71).

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (I): R4 R1 R5
N S R3 R2 O (I), em que: R1 representa: uma arilcicloalquila fundida, opcionalmente substituída por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila ou um (C1-C6)alquiloxi opcionalmente substituídos por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor, e um hidróxi, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e uma arila opcionalmente substituída; R2 representa: um hidrogênio, um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor, uma arila opcionalmente substituída, ou uma cicloalquila opcionalmente substituída; R3 representa:
um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado, selecionado no grupo que consiste em: uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano, uma heteroarila, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, e uma carbociclila ou heterociclila em ponte de 5 a 10 membros, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: um halogênio, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor ou por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte e opcionalmente substituída por uma (C1-C6)alquila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituídas por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1- dióxido e um (C1-C6)alquilóxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -NH-cicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)- heterocicloalquila ou um -NH((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido opcionalmente substituído por uma hidroxila, uma (C1-C6)alquila, um (C1- C6)alquilóxi ou um -CO-R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um hidróxi, um -CN, um -CO-R6 ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi opcionalmente substituído por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em um halogênio, preferencialmente um flúor, um hidróxi, um (C1-C6)alquilóxi, um -NR7R8 com R7 e R8 sendo, independentemente, um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, um –NHCOR9, um - NHCO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila, e um heterociclo, um -NHCOR9, um -NHCO2R9 ou um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila, e uma heterocicloalquila, uma heterocicloalquila em ponte, um heterocicloalquilóxi, um cicloalquilóxi, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido ou uma espiroheterocicloalquila, opcionalmente substituídos por uma (C1- C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi, um hidróxi, uma cetona, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituídos por um (C1-C6)alquilóxi, ou uma (C1-C6)alquila ou uma (C2-C6)alquenila, opcionalmente substituídas por um anel de 5 a 10 membros, conforme definido acima, ou um -CO2R6 com R6 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; R4 representa: um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio ou uma (C1-C6)alquila; e um anel de 5 a 10 membros, saturado ou insaturado selecionado no grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, uma cicloalquila e uma heterocicloalquila, o referido anel de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um hidróxi, um halogênio ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituído por pelo menos um flúor; e R5 representa: um hidrogênio, ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor; e os estereoisômeros e os sais farmacêuticos do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa: uma arilcicloalquila fundida opcionalmente substituída selecionada em um grupo que consiste em uma indanila, uma 1,2,3,4-tetraidronaftalenila e uma 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenila, preferencialmente uma indanila e uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila, mais preferencialmente uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalenila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é: .
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R3 representa uma arila opcionalmente fundida a uma heterocicloalquila, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em um dioxol, uma morfolina, um dioxano, um tetrahidropirano e um tetrahidrofurano ou uma heteroarila, as referidas arila, arila fundida ou heteroarila são opcionalmente substituídas por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquila em ponte, opcionalmente substituídas por uma (C1-C6)alquila, um (C1-C6)alquilóxi ou uma cetona, um tiaheterocicloalquil-1,1-dióxido, um heterocicloalquilóxi ou um cicloalquilóxi; um (C1-C6)alquilóxi ou uma (C1-C6)alquila, opcionalmente substituídos por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquilóxi, um halogênio, preferencialmente um flúor ou um cloro, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N-((C1-C6)alquil)2, opcionalmente substituídas por uma heterocicloalquila, uma cicloalquila, uma hidroxila, um tiocicloalquil-1,1-dióxido ou um (C1-C6)alquilóxi, uma -NH-heterocicloalquila, uma -N((C1-C6)alquil)-heterocicloalquila ou um -NH((C1-C6)alquil)-tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidróxi, um -CN, uma (C1-C6)alquila substituída por uma heterocicloalquila opcionalmente em ponte ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; e um -SO2R9, com R9 sendo uma (C1-C6)alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R3 representa: uma fenila, uma piridinila ou uma pirimidinila, preferencialmente uma fenila, opcionalmente substituídas por pelo menos um radical selecionado no grupo que consiste em: uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, uma -NH-tetrahidropiranila, uma -NH-(C1-C6)alquila ou uma -N(CH3)(C1-C6)alquila) opcionalmente substituídas por uma tetrahidropiranila, uma ciclohexila, uma morfolinila opcionalmente em ponte opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um tiacicloalquil-1,1-dióxido, um hidróxi ou um (C1-C6)alquilóxi, uma azetidinila opcionalmente substituída por um (C1-C6)alquilóxi, uma pirrolidin-2-ona, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano ou um 8 oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]octano, um (C1-C6)alquilóxi, opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, preferencialmente um flúor, ou um (C1-C6)alquilóxi, um halogênio, preferencialmente um flúor e um cloro, um hidróxi, um -CN, um -SO2-CH3, uma 1,1-dioxo-1,2-tiazolidina, um ciclobutilóxi ou um tetrahidropiranilóxi, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio, preferencialmente opcionalmente substituída por pelo menos um flúor; e uma (C1-C6)alquila substituída por uma morfolinila opcionalmente substituída por pelo menos uma metila, um 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, um 8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano ou uma tetrahidropiranila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R2 representa: um hidrogênio, um halogênio, preferencialmente um cloro, e uma (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, preferencialmente ciclopropila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa um hidrogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 representa um -CO2R10 com R10 sendo um hidrogênio.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado no grupo que consiste em compostos da tabela A.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em uma infecção, preferencialmente uma infecção viral ou bacteriana, um câncer, uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, um distúrbio inflamatório, uma doença/distúrbio de armazenamento de ferro, envelhecimento e uma doença ou distúrbio neurodegenerativo.
13. Composto para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é uma infecção viral.
14. Composto para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção por um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em Alphaviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Papovaviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Polyomaviridae, Reoviridae, Retroviridae, Rhabdoviridae e Tobamoviruses.
15. Composto para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: a infecção bacteriana é uma infecção por uma bactéria selecionada a partir do grupo que consiste em Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia,
Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella denitrificans, Kingella indologenes, Kingella kingae, Kingella oralis, Legionella pneumophila, Moraxella bovis, Moraxella catarrhalis, Moraxella lacunata, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Mycobacterium species,Corynebacterium ulcerans, Streptococcus agalactiae, Gardnerella vaginitis, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Vibrio vulnificus, Clostridium botulinum, Corynebacterium diptheriae, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis e Staphylococcus saccharolyticus; o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer de mama, um câncer de pulmão, em particular NSCLC, um melanoma, um câncer colorretal, um câncer de astrocitoma, um câncer de fígado, leucemia, em particular leucemia mieloide aguda, um câncer gástrico, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer cervical, um câncer de pâncreas e um câncer de ovário; a doença metabólica é selecionada a partir do grupo que consiste em Diabetes mellitus, resistência à insulina, deficiência de insulina, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), intolerância à glicose, obesidade, lipodistrofia, doença cardíaca coronária, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipoglicemia, hiperglicemia, disfunção das células beta ou hiperinsulinemia, síndrome de Wolfram, em particular síndrome de Wolfram de CISD1-3, síndrome do ovário policístico, deficiência de piruvato desidrogenase, osteodistrofia hereditária de Albright, cistinose, intolerância à frutose, síndrome de Walker- Warburg, hipobetalipoproteinemia, síndrome de Alström e cirrose; a doença cardiovascular é selecionada no grupo que consiste em lesão miocárdica, isquemia, lesão de isquemia-reperfusão e hipertensão; ou a doença ou distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), lúpus eritematoso sistêmico, fibrose cística, psoríase, artrite infecciosa e esclerose múltipla; ou o distúrbio ou doença de armazenamento de ferro é selecionado a partir do grupo que consiste em Deficiência de Ferroportina, Hemocromatose Hereditária, incluindo Hemocromatose Hereditária devido a mutações no HFE e
Hemocromatose Hereditária devido a mutações no receptor de transferrina 2, Hemocromatose Juvenil, incluindo Hemocromatose Juvenil devido a mutações de hepcidinas e Hemocromatose juvenil devido a mutações de hemojuvelina, Sobrecarga de Ferro, incluindo Sobrecarga de Ferro Africana, Sobrecarga de Ferro secundária a atransferrinemia e Sobrecarga de Ferro secundária a aceruloplasminemia, Talassemia, Síndromes Mielodisplásicas, Anemias Diseritropoiéticas Congênitas, Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Deficiências de Enzima de Glóbulos Vermelhos e Múltiplas Transfusões de Sangue.
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