BR112020012095A2 - método de provisão de terapia com celiprolol a um paciente - Google Patents

Abstract

A presente descrição refere-se ao campo do tratamento de uma doença órfão, em particular ao tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular (vEDS). Mais especificamente, a presente descrição refere-se a novos regimes de dosagem de titulação ascendente (por exemplo, regimes de dosagem escalonada) eficazes para o tratamento de pacientes com vEDS com celiprolol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE PROVISÃO DE TERAPIA COM CELIPROLOL A UM PACIENTE". Referência Cruzada ao Pedido Relacionado

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Europeu Nº. 17306890.9 depositado em 21 de dezembro de 2017 e do Pedido U.S. N°. 16/184,922 depositado em 8 de novembro de 2018, ambos os quais aqui incorporados por referência em sua totalidade. Fundamentos

[002] A presente descrição refere-se ao campo do tratamento de uma doença órfão, em particular ao tratamento de síndrome de Ehlers- Danlos vascular (vEDS). Mais especificamente, a presente descrição refere-se a novos regimes de dosagem de titulação ascendente (por exemplo, regimes de dosagem escalonada) eficazes para o tratamento de pacientes com vEDS com celiprolol. Fundamentos

[003] Síndrome de Ehlers-Danlos vascular (vEDS) é uma condição genética secundária a mutação dentro do gene COL3A1. Tipicamente, vEDS tem an herança dominante autossômica. As variantes mais comuns COL3A1 resultam ou nas substituições de glicina dentro da hélice tripla que codifica pró-colágeno ou no truncamento de variantes de sítio de união. Ambas são responsáveis por um rompimento de montagem adequada das fibrilas de pró-colágeno de tipo II com um efeito negativo dominante. A quantidade de colágeno de tipo III maduro é assim dramaticamente reduzida, que por sua vez resulta é uma perda importante de resistência mecânica de órgãos ocos, especialmente artérias e intestino. Clinicamente, vEDS é caracterizada por quatro critérios de diagnósticos principais e nove menores (Beighton e outros, (1998) Am J Med Genet, 77:31-37). Vascular EDS Vascular é tipicamente clinicamente silenciosa até os últimos anos de adolescência. Complicações de órgão agudo e espontânea começam a ocorrer durante a idade adulta e se repetem em intervalos de tempo imprevisíveis. Acidentes arteriais, também chamados de eventos arteriais, são as complicações mais comuns na vEDS (por exemplo, rupturas vasculares, dissecações vasculares), seguido pelas perfurações do intestino e acidentes respiratórios (por exemplo, pneumotórax).

[004] Expectativa de vida é reduzida com vEDS a uma media de 51 anos devido em parte à morbidade associada a essa desordem, especialmente morbidade associada a acidentes ou eventos arteriais. No período dos últimos dez anos, consciência da doença significativamente aumentou e gerenciamento do paciente melhorou, especialmente na redução de acidentes arteriais agudos.

[005] Intervenção médica para melhorar o resultado de paciente com vEDS tem feito uma etapa importante com a publicação dos resultados da experiência de BBEST (Ong e outros, (2010) Lancet, 376:1476-1484). Nessa experiência, uma administração final de 200 mg duas vezes por dia (BID) de celiprolol a pacientes com ou um fenótipo de vEDS, ou com vEDS molecularmente provido, mostrou uma redução de 35% na morbidade e mortalidade durante um acompanhamento de 5 anos. No entanto, devido à fragilidade de pacientes com vEDS, e a incapacidade de determinar a eficácia do tratamento com celiprolol por uma medição secundária tal como pressão sanguínea, na experiência de BBEST, tratamento foi iniciado com uma dose diária de 100 mg de celiprolol. A experiência de BBEST revelou um regime titulação ascendente para pacientes, em que o paciente recebeu uma dosagem diária inicial de 100 mg de celiprolol pelos primeiros 6 meses; então, dosagem foi aumentada (titulada ascendente) por um adicional de 100 mg de celiprolol por dia a cada 6 meses, alcançando uma dosagem máxima diária de 400 mg. Correspondentemente, alcançando uma dosagem máxima diária de 400 mg (200 mg BID) foi assim apenas alcançado a 18 meses. Como um resultado, um período de titulação ascendente muito longo (por exemplo, período de escalação longa) de 18 meses era necessário até que a dose-alvo fosse atingida. Esse período de titulação ascendente muito longo foi justificado pelo risco de efeitos adversos e de intolerância a celiprolol. No entanto, vEDS é uma doença que afeta adultos jovens com um alto risco de acidentes arteriais repetidos e imprevisíveis (por exemplo, rupturas vasculares, dissecações vasculares) os quais necessitam ótima proteção vascular tão precoce quanto possível no diagnóstico de vEDS possível, que não é compatível com um período de escalonamento de doses ou titulação ascendente de 18 meses, como relatado na experiência de BBEST.

[006] Assim permanece uma necessidade clínica insatisfeita de estratégias de tratamento aperfeiçoadas e métodos de tratamento de um paciente com vEDS. Sumário

[007] A presente descrição provê estratégias e métodos de tratamento aperfeiçoados de administração de doses mais altas deeliprolol a um paciente com vEDS de um modo que resulta na sobrevivência livre do evento aperfeiçoado e sobrevivência global aperfeiçoada, elimina ou minimiza os eventos adversos e intolerância a celiprolol, por provisão de períodos de tempo de escalonamento de doses e de titulação ascendente mais curtos

[008] A presente descrição provê, inter alia, regimes de escalonamento de dos otimizados, e regimes de titulação ascendente, aperfeiçoados para a administração de celiprolol a pacientes tendo síndrome de Ehlers-Danlos vascular. Os regimes escalonamento de doses e regimes de titulação ascendente da presente descrição proveem celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a pacientes com vEDS em uma quantidade (por exemplo, uma quantidade crescente) tal que uma dosagem de pelo menos 400 mg por dia é alcançada no período de três meses de início de tratamento com celiprolol. Os métodos providos aqui proveem novos regimes de tratamento para o tratamento de vEDS, que resulta na sobrevivência global aperfeiçoada e sobrevivência livre de evento aperfeiçoada.

[009] Em uma concretização, a presente descrição provê um método de provisão ou administração de terapia com CELIPROLOL a um paciente com vEDS compreendendo a provisão ou administração ao paciente de uma dosagem diária inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pela duração de um primeiro período de tempo; seguido por provisão ao paciente de uma segunda dosagem diária de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pela duração de um segundo período de tempo; seguido por provisão de ao paciente de uma terceira dosagem diária de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pela duração de um terceiro período de tempo; e seguido por provisão ao paciente de uma quarta dosagem diária de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, o método ulteriormente compreende provisão ao paciente de uma quinta dosagem diária de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a quarta dosage diária, ou qualquer dosagem diária além da quarta dosagem diária, é considerada uma dosagem de manutenção.

[0010] Em algumas concretizações, a dosagem diária inicial é cerca de 100 mg de celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a segunda dosagem diária é cerca de 200 mg de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a terceira dosagem diária é cerca de 300 mg de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a quarta dosagem diária é cerca de 400 mg de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, a quinta dosagem diária é maior do que 400 mg de celiprolol (por exemplo, 500 mg or 600 mg), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0011] Em algumas concretizações, o primeiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o segundo período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o terceiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias.

[0012] Em uma concretização, a presente descrição provê um método de provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente que necessita do mesmo em um regime de escalonamento de doses inicial, o método compreendendo a provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 100 mg por cerca de um mês; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 200 mg por cerca de um mês; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 300 mg por cerca de um mês; e seguindo por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem de cerca de 400 mg.

[0013] Em uma outra concretização, a presente descrição provê regime de escalonamento de doses para a provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente para o tratamento de vEDS, em que o método compreende a provisão ou a administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente em uma primeira dose diária de cerca de 100 mg por cerca de um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma segunda dosagem diária de cerca de 200 mg por um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma terceira dosagem diária de cerca de 300 mg por cerca de um mês do regime do escalonamento de doses; e seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma quarta dosagem diária de cerca de 400 mg, em que o paciente é provido ou é administrado celiprolol para o tratamento de síndrome de Ehler-Danlos vascular.

[0014] Em um aspecto, a descrição provê métodos para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular. Os métodos incluem administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a uma dosagem de cerca de 100 mg uma vez que diariamente durante um mês e aumentou por cerca de 100 mg/dia a cada mês durante um período de cerca de 3 mês para alcançar uma dosagem de cerca de 400 mg por dia. Por exemplo, o paciente é administrado celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a uma dosagem de cerca de 100 mg por dia por cerca de um mês, pelo menos uma dosagem de cerca de 200 mg por dia por cerca de um mês, pelo menos uma dosagem de cerca de 300 mg por dia por cerca de um mês, e pelo menos uma dosagem de cerca de 360 mg, tal como uma dose de pelo menos 400 mg (por exemplo, cerca de 200 mg duas vezes por dia), do fim do terceiro mês.

[0015] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de uma dosagem inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de 100 mg por dia ao paciente e administração de uma dose subsequente de celiprolol,

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de pelo menos 400 mg por dia (por exemplo, 200 mg duas vezes por dia) ao paciente no período de 90 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos 200 mg por dia é administrada ao paciente no período de 30 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos 300 mg por dia é administrada ao paciente no período de 60 dias da dose inicial.

[0016] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de pelo menos 400 mg por dia (por exemplo, 200 mg duas vezes por dia) celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente no período de 120 dias (por exemplo, no período de 90 dias) da dosagem inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a dosagem inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é de 100 mg por dia.

[0017] Em uma concretização, a presente descrição provê um método para o tratamento de vEDS em um paciente que necessita do mesmo, o método compreendendo a administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente em uma primeira dose diária de 100 mg por um mês; seguido por administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente uma dosagem diária de 200 mg por um mês; seguido por administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente uma dosagem diária de 300 mg por um mês; and seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente uma dosagem diária de 400 mg, desse modo tratamento de vEDS.

[0018] Em uma concretização, a presente descrição provê o uso de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de vEDS, em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a um paciente tendo vEDS em uma primeira dose diária de 100 mg por 1 mês, seguido por uma dose diária de 200 mg por 1 mês, seguido por uma dose diária de 300 mg por 1 mês, and seguido por uma dose diária de 400 mg.

[0019] Em algumas concretizações, a dosagem de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é reduzido (por exemplo, reduzido por 100 mg por dia) se quaisquer sinais de intolerância ao fármaco (por exemplo, inchaço, fadiga, ou sintomas como a gripe) são experimentados pelo paciente durante a titulação ascendente ou acompanhamento.

[0020] Em algumas concretizações, o método ulteriormente inclui administração de uma dosagem de pelo menos 500 mg por dia (por exemplo, pelo menos 600 mg por dia). Em algumas concretizações, a dosagem é aumentada para pelo menos 500 mg por dia depois do período de escalonamento de doses ou titulação ascendente por 3 meses.

[0021] Em algumas concretizações, a dosagem diária inicial é cerca de 91,25 mg de celiprolol ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a segunda dosagem diária é cerca de 182,5 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a terceira dosagem diária é cerca de 273,75 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a quarta dosagem diária é cerca de 365 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, a quinta dosagem diária é maior do que 365 mg de celiprolol (por exemplo, cerca de 450 mg or cerca de 550 mg), ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0022] Em algumas concretizações, o primeiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o segundo período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o terceiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias.

[0023] Em uma concretização, a presente descrição provê um método de provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente que necessita do mesmo em um regime de escalonamento de doses inicial, o método compreendendo a provisão ou a administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 91,25 mg de celiprolol por um mês; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 182,5 mg de celiprolol pro um mês; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 273,75 mg de celiprolol por um mês; e seguindo por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma dosagem diária de cerca de 365 mg de celiprolol.

[0024] Em uma outra concretização, a presente descrição provê regime de escalonamento de doses para a provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente para o tratamento de vEDS, em que o método compreende a provisão ou a administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente em uma primeira dose diária de cerca de 91,25 mg de celiprolol por um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma segunda dosagem diária de cerca de 182,5 mg de celiprolol por um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma terceira dosagem diária de cerca de 273,75 mg de celiprolol por um mês do regime do escalonamento de doses; e seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente a uma quarta dosagem diária de cerca de 365 mg de celiprolol, em que o paciente é provido ou é administrado celiprolol para o tratamento de síndrome de Ehler-Danlos vascular.

[0025] Em um aspecto, a descrição provê métodos para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular. Os métodos incluem administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a uma dosagem de cerca de 91,25 mg de celiprolol uma vez que diariamente durante um mês e aumentou por cerca de 91,25 mg/dia de celiprolol a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar uma dosagem de cerca de 365 mg por dia celiprolol. Por exemplo, ao paciente é administrado celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a uma dosagem de cerca de 91,25 mg de celiprolol por dia por um mês, pelo menos uma dosagem de cerca de 182.5 mg de celiprolol por dia por um mês, pelo menos uma dosagem de cerca de 273,75 mg de celiprolol por dia por um mês, and pelo menos uma dosagem de cerca de 330 mg de celiprolol, tal como dose de pelo menos cerca de 365 mg (por exemplo, cerca de 182.5 mg duas vezes por dia), do fim do terceiro mês.

[0026] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de uma dosagem inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de cerca de 91,25 mg de celiprolol por dia ao paciente e administração de uma dose subsequente de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de pelo menos cerca de 365 mg de celiprolol por dia (por exemplo, cerca de 182,5 mg de celiprolol duas vezes por dia) ao paciente no período de 90 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos cerca de 182,5 mg de celiprolol por dia é administrada ao paciente no período de 30 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos cerca de 273,75 mg de celiprolol por dia é administrada ao paciente no período de 60 dias da dose inicial.

[0027] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de pelo menos cerca de 365 mg por dia (por exemplo, cerca de 182,5 mg duas vezes por dia) celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente no período de 120 dias (por exemplo, no período de 90 dias) da dosagem inicial de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a dosagem inicial de celiprolol é cerca de 91,25 mg por dia, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0028] Em uma concretização, a presente descrição provê um método para o tratamento de vEDS em um paciente que necessita do mesmo, o método compreendendo a administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente em uma primeira dose diária de cerca de 91,25 mg de celiprolol por cerca de um mês; seguido por administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente uma segunda dosagem diária de cerca de 182.5 mg de celiprolol por cerca de um mês; seguido por administração de celiprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente uma terceira dosagem diária de cerca de 273,75 mg de celiprolol por cerca de um mês; e seguido por provisão ou administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente de uma quarta dosagem diária de cerca de 365 mg de celiprolol, desse modo tratamento de vEDS.

[0029] Em uma concretização, a presente descrição provê o uso de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de vEDS, em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada a um paciente tendo vEDS em uma primeira dose diária de cerca de 91,25 mg de celiprolol por cerca de 1 mês, seguido por uma segunda dose diária de cerca de 182,5 mg de celiprolol por cerca de 1 mês, seguido por uma terceira dose diária de cerca de 273,75 mg de celiprolol por cerca de 1 mês, e seguido por uma quarta dose diária de cerca de 365 mg de celiprolol.

[0030] Em algumas concretizações, a dosagem de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é reduzido (por exemplo, reduzido por cerca de 91,25 mg de celiprolol por dia) se quaisquer sinais de intolerância ao fármaco (por exemplo, inchaço, fadiga, os sintomas como a gripe) são experimentados pelo paciente durante a titulação ascendente ou acompanhamento.

[0031] Em algumas concretizações, o método ulteriormente inclui administração de uma dosagem de pelo menos cerca de 456 mg por dia (por exemplo, pelo menos cerca de 547,5 mg por dia) celiprolol. Em algumas concretizações, a dosagem é aumentada para pelo menos cerca de 456 mg por dia celiprolol depois do período de escalonamento de doses ou titulação ascendente por 3 meses.

[0032] Em algumas concretizações, depois do início cerca de período de escalonamento de doses ou titulação ascendente por 3 meses, o paciente é provido ou é administrado uma dosagem diária de cerca de 365 mg de celiprolol ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de síndrome de

Ehler-Danlos vascular por pelo menos um ano, dois anos, três anos, quatro, anos, cinco anos, cinco anos e nove meses ou seis anos.

[0033] Em algumas concretizações, o celiprolol ou seu sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato de celiprolol.

[0034] Em algumas concretizações, a dosagem diária inicial é cerca de 100 mg de cloridrato de celiprolol. Em algumas concretizações, a segunda dosagem diária é cerca de 200 mg de cloridrato de celiprolol. Em algumas concretizações, a terceira dosagem diária é cerca de 300 mg de cloridrato de celiprolol. Em algumas concretizações, a quarta dosagem diária é cerca de 400 mg de cloridrato de celiprolol. Em outras concretizações, a quinta dosagem diária é maior do que 400 mg (por exemplo, cerca de 500 mg or cerca de 600 mg) cloridrato de celiprolol.

[0035] Em algumas concretizações, o primeiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o segundo período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias. Em algumas concretizações, o terceiro período de tempo é cerca de um mês, cerca de 30 dias, ou cerca de 28 dias.

[0036] Em uma concretização, a presente descrição provê um método de provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente que necessita do mesmo em um regime de escalonamento de doses, o método compreendendo a provisão ou a administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma dosagem diária de 100 mg por um mês; seguido por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma dosagem diária de 200 mg por um mês; seguido por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma dosagem diária de 300 mg por um mês; e seguindo por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma dosagem de 400 mg.

[0037] Em uma outra concretização, a presente descrição provê regime de escalonamento de doses para a provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente para o tratamento de vEDS, em que o método compreende a provisão ou a administração de cloridrato de celiprolol ao paciente em uma primeira dose diária de cerca de 100 mg (por exemplo, uma vez diariamente) por cerca de um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma segunda dosagem diária de cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 200 mg uma vez por dia ou cerca de 100 mg duas vezes diariamente) por cerca de um mês do regime do escalonamento de doses; seguido por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma terceira dosagem diária de cerca de 300 mg (por exemplo, cerca de 300 mg uma vez por dia, cerca de 150 mg duas vezes diariamente ou cerca de 100 mg três vezes diariamente) por cerca de um mês do regime do escalonamento de doses; and seguido por provisão ou administração de cloridrato de celiprolol ao paciente a uma quarta dosagem diária de cerca de 400 mg (por exemplo, cerca de 400 mg uma vez por dia, cerca de 200 mg duas vezes diariamente, cerca de 133 mg três vezes diariamente ou cerca de 100 mg quatro vezes diariamente), em que o paciente é provido ou é administrado celiprolol para o tratamento de síndrome de Ehler-Danlos vascular.

[0038] Em um aspecto, a descrição provê métodos para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular. Os métodos incluem administração de cloridrato de celiprolol a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que cloridrato de celiprolol é administrado a uma dosagem de 100 mg por dia (por exemplo, uma vez por dia) no período de um mês and aumentou por 100 mg/dia a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar uma dosagem de 400 mg por dia. Por exemplo, o paciente é administrada cloridrato de celiprolol a uma dosagem de

100 mg por dia por um mês, pelo menos uma dosagem de 200 mg por dia por um mês, pelo menos uma dosagem de 300 mg por dia por um mês, and pelo menos uma dosagem de 360 mg, tal como dose de pelo menos 400 mg (por exemplo, 200 mg duas vezes por dia), a partir do fim do terceiro mês.

[0039] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de uma dosagem inicial de cloridrato de celiprolol de 100 mg por dia (por exemplo, uma vez por dia) ao paciente e administração de uma dose subsequente de cloridrato de celiprolol de pelo menos 400 mg por dia (por exemplo, 200 mg duas vezes por dia) ao paciente no período de 90 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos 200 mg por dia é administrada ao paciente no período de 30 dias da dose inicial. Em algumas concretizações, uma dosagem de pelo menos 300 mg por dia é administrada ao paciente no período de 60 dias da dose inicial.

[0040] Em um aspecto, a descrição provê um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que necessita do mesmo. Esse método inclui administração de pelo menos 400 mg por dia (por exemplo, 200 mg duas vezes por dia) cloridrato de celiprolol ao paciente no período de 120 dias (por exemplo, no período de 90 dias) da dosagem inicial de cloridrato de celiprolol. Em algumas concretizações, a dosagem inicial de cloridrato de celiprolol é de 100 mg por dia.

[0041] Em uma concretização, a presente descrição provê um método para o tratamento de vEDS em um paciente que necessita do mesmo, o método compreendendo a administração de cloridrato de celiprolol ao paciente em uma primeira dose diária de 100 mg por um mês; seguido por administração de cloridrato de celiprolol ao paciente uma segunda dosagem diária de 200 mg por um mês; seguido por administração de cloridrato de celiprolol ao paciente uma terceira dosagem diária de 300 mg por um mês; e seguido por administração de cloridrato de celiprolol ao paciente uma quarta dosagem diária de 400 mg, desse modo tratamento de vEDS.

[0042] Em uma concretização, a presente descrição provê o uso de cloridrato de celiprolol para o tratamento de vEDS, em que cloridrato de celiprolol é administrado a um paciente tendo vEDS em uma primeira dose diária de cerca de 100 mg por cerca de 1 mês, seguido por uma segunda dose diária de cerca de 200 mg por cerca de 1 mês, seguido por uma terceira dose diária de cerca de 300 mg por cerca de 1 mês, and seguido por uma quarta dose diária de cerca de 400 mg.

[0043] Em algumas concretizações, depois do início cerca de período de escalonamento de doses ou titulação ascendente por 3 meses, ao paciente é provido ou é administrado uma quarta dosagem diária de cerca de 400 mg de cloridrato de celiprolol para o tratamento de síndrome de Ehler-Danlos vascular por pelo menos um ano, dois anos, três anos, quatro, anos, cinco anos, cinco anos e nove meses seis anos.

[0044] Em algumas concretizações, a dosagem de cloridrato de celiprolol é reduzida (por exemplo, reduzido por cerca de 100 mg por dia) se quaisquer sinais de intolerância ao fármaco (por exemplo, inchaço, fadiga, ou sintomas como a gripe) são experimentados pelo paciente durante a titulação ascendente ou acompanhamento.

[0045] Em algumas concretizações, o método ulteriormente inclui administração de uma dosagem de pelo menos 500 mg por dia (por exemplo, pelo menos 600 mg por dia) cloridrato de celiprolol. Em algumas concretizações, a dosagem é aumentada para pelo menos 500 mg por dia depois do período de escalonamento de doses ou titulação ascendente por 3 meses.

[0046] Em algumas concretizações, o paciente é um paciente humano. Em algumas concretizações, o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho. Em algumas concretizações, o paciente é um paciente adulto. Em algumas concretizações, o paciente é um paciente pediátrico.

[0047] Em algumas concretizações, o método é iniciado assim que (ou logo depois) vEDS é diagnosticada. Em algumas concretizações, o método é iniciado quando o paciente tem 15 anos de idade.

[0048] Em algumas concretizações, o paciente é diagnosticado com base em um fenótipo de vEDS, ou com base em um teste molecular de vEDS (por exemplo, o paciente é determinado como tendo vEDS com base em um ou mais testes genéticos tal como um teste que determina que o paciente tem uma substituição de glicina dentro da variante de sítio de união ou hélice tripla).

[0049] Em algumas concretizações, o paciente tem uma mutação de a COL3A1. Em algumas concretizações, o paciente tem uma substituição de glicina dentro da variante de sítio de união ou hélice tripla. Em algumas concretizações, o paciente tem substituições missense para glicina na sequência de (Gly-X-Y)n de repetição da hélice tripla de colágeno, ou variantes de sítio de união que levam a pular exon em fase. Em algumas concretizações, o paciente tem uma substituição de glicina dentro da hélice tripla (Grupo I). Em algumas concretizações, o paciente tem uma variante de sítio de união, deleção de inserções em quadro ou duplicação (Grupo II). Em algumas concretizações, o paciente tem uma variante que leva a haploinsuficiência (Grupo III).

[0050] Em algumas concretizações, o paciente anteriormente tinha um evento relacionado a vEDS agudo (por exemplo, um evento arterial tal como ruptura ou dissecação, uma ruptura intestinal ou uterino) antes da dose inicial de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0051] Em algumas concretizações, métodos da presente descrição como providos aqui resultam em eventos adversos proveram aqui resultado em menos eventos vasculares adversos (por exemplo, uma ruptura ou dissecação arterial) em um paciente com vEDS do que os métodos anteriores para a provisão de celiprolol para o tratamento de vEDS, tal método incluindo titulação ascendente para uma dose de pelo menos 400 mg por dia durante 18 meses. Em algumas concretizações, métodos da presente descrição proveem sobrevivência maior global (por exemplo, durante um período de acompanhamento de cinco anos) em comparação com o método correspondente que inclui titulação ascendente para uma dose de pelo menos 400 mg por dia durante 18 meses. Breve Descrição dos Desenhos

[0052] A Figura 1: Fluxograma do paciente. Abreviações: EDS: síndrome de Ehlers-Danlos; Gr I: Grupo I (Glicina missense); Gr II: Grupo II (variantes de sítio de união, inserções/deleções, duplicações), Gr III: Grupo III (haploinsuficiência); V: visita de acompanhamento com investigação vascular.

[0053] A Figura 2: Análise de sobrevivência de Kaplan-Meier de n=144 pacientes com EDS vascular tratados com celiprolol. A. Sobrevivência de paciente total: 71,6%; 95% CI [51.0%; 92.1%]. B. Sobrevivência de acordo com o tipo de variante (Grupo I versus Grupo II versus Grupo III). Grupo I: 65,1%; 95% CI [39,5%; 90,7%] versus Grupo II: 89,6%; 95% CI [79,9%; 99,3%] versus Grupo III: 100%.

[0054] A Figura 3: Análise de sobrevivência de Kaplan-Meier de pacientes com variantes missense de Glicina e variantes de sítio de união, deleções, inserções e duplicações (Grupos I e II; n=132 pacientes), de acordo com tratamento com celiprolol. A. Sobrevivência de acordo com tratamento com celiprolol (pacientes tratados versus pacientes não tratados (isto é, nenhum tratamento, não aderente, intolerante a celiprolol, celiprolol não iniciou e pacientes tomando um outro fármaco do que celiprolol): No fim do acompanhamento,

sobrevivência foi de 80,7%, 95% CI [67,8%-93,6%] naqueles tratados com celiprolol versus 48,5%, 95% de CI [19,7%–77,4%] naqueles não tratados. Classificação de log: Tratado (n=110) versus Não tratado (n=22), p=0.0002. B. Sobrevivência de acordo com dose diária de celiprolol: No fim do acompanhamento, sobrevivência foi de 85%, 95% de CI [70,5%–99,5%] naqueles pacientes tratados por celiprolol 400 mg/dia, 62,8%, 95% de CI [39,7%-86,0%] naqueles tomando celiprolol de 100 – 300 mg/dia, 40,0% 95% de CI [0,2%-79,8%] no grupo não tratado (B). Análise de sobrevivência de classificação de long entre os 3 grupos: p<0.0001.

[0055] A Figura 4: Avaliação da classificação aterial clínica através de todo o acompanhamento.

[0056] A Figura 5: A. Rate of pacientes and hospitalizations durante the study. B. Taxa de hospitalizações para o evento arterial agudo e depois da introdução sistemática de celiprolol. Descrição Detalhada

[0057] A presente descrição provê um método de provisão de terapia com CELIPROLOL a um paciente com vEDS, em que o método está associado a um regime de dosagem de escalonamento que mitiga eventos adversos e intolerância associada ao uso de celiprolol, bem como a provisão de melhor sobrevivência total e sobrevivência livre de evento, e melhor corresponde o desenvolvimento de tolerância aos efeitos potencialmente adversos do fármaco com aumentos na dosagem. Ao contrário do uso de celiprolol para o tratamento de hipertensão, em que titulação de dosagem e eficácia de dosagem podem ser monitoradas por medição de mudanças de pressão sanguínea, a fragilidade de pacientes com vEDS, e a incapacidade de determinar a eficácia do tratamento com celiprolol por uma medição secundária tal como pressão sanguínea, levou a uma carência de diretrizes fisiológicas para titualação ascendente apropriada e estratégias de escalonamento de doses para essa população de paciente. A presente descrição leva em contra isso com novos métodos de titulação ascendente e de escalonamento de doses para o tratamento de vEDS eficaz.

[0058] Em uma concretização da presente descrição, um método é provido provisão ou administração de terapia com CELIPROLOL a um paciente, o método compreendendo a provisão ou administração de uma dosagem diária inicial de celiprolol (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ao paciente pela duração de um primeiro período de tempo; seguido por provisão ou administração de uma segunda dosagem diária de celiprolol (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ao paciente por um segundo período de tempo; seguido por provisão ou administração de uma terceira dosagem diária de celiprolol (or um seu sal farmaceuticamente aceitável) ao paciente por um terceiro período de tempo; e seguido por provisão ou administração de uma quarta dosagem diária de celiprolol (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ao paciente depois disso. Os períodos de escalonamento de doses mais longos relatados anteriormente são menos do que ótimos para benefício de paciente com vEDS que resulta do atraso na administração de uma dosagem terapêutica total de 18 meses.

[0059] No regime de escalonamento de doses descrito aqui, a primeira dosagem diária é cerca de 91,25 mg (por exemplo, cerca de 91,25 mg uma vez por dia) celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, durante o mês inicial, os 30 dias iniciais, ou os 28 dias iniciais; a segunda dosagem diária é cerca de 182,5 mg (por exemplo, cerca de 182,5 mg uma vez por dia, cerca de 91,25 mg duas vezes diariamente) celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, durante o segundo mês, os segundos 30 dias, ou os segundos 28 dias; a terceira dosagem diária é cerca de 273,75 mg (por exemplo, cerca de 273,75 mg uma vez por dia, cerca de 136.88 mg duas vezes diariamente, cerca de 91,25 mg três vezes diariamente) celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, durante o terceiro mês; and a quarta dosagem diária é cerca de 365 mg diariamente (por exemplo, cerca de 365 mg uma vez por dia, cerca de 182,5 mg duas vezes diariamente) celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. O método da presente descrição pode ulteriormente compreender as etapas adicionais do período de titulação ascendente/escalonamento de doses de três meses, para ulteriormente aumentar a dose diária de celiprolol administrada ao paciente. De acordo com uma concretização particular, um ou dois aumentos de dosagens adicionais são realizadas depois do período de titulação ascendente/escalonamento de doses, para alcançar uma dosagem diária de maior do que 365 mg, tais como, por exemplo, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg de celiprolol ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de celiprolol é a quantidade de peso do sal que provê a quantidade afirmada de celiprolol. Por exemplo, 200 mg do sal de HCl de celiprolol (cloridrato de celiprolol) provê e é equivalente para 182,5 mg de celiprolol.

[0060] Em algumas concretizações, provido é celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente, em que o tratamento começa com 80 a 110 mg (por exemplo, cerca de 91,25 mg) diariamente celiprolol ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de celiprolol e aumentos para 300 a 440 mg (por exemplo, cerca de 365 mg) diariamente celiprolol ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de celiprolol durante os seis meses. Em algumas concretizações, provido é um método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de a um paciente que necessita do mesmo uma dose diária de 80 a 110 mg (por exemplo, cerca de 91.25 mg) de celiprolol ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de celiprolol e aumento da dose diária de 300 até 440 mg (por exemplo, cerca de 365 mg) no período de seis meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento da dose de 80 a 110 mg diariamente (por exemplo, cerca de 91,25 mg) é feito no período de dois meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 170 a 210 mg (por exemplo, cerca de 182.5 mg) é feito no período quatro meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 260 a 310 mg (por exemplo, cerca de 273.75 mg) é feito no período seis meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 260 a 310 mg (por exemplo, cerca de 273,75 mg) é feito no período quatro meses.

[0061] Em algumas concretizações, provido é cloridrato de celiprolol para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente, em que o tratamento com cloridrato de celiprolol se inicia com 90 a 110 mg (por exemplo, cerca de 100 mg) diariamente e aumenta para 360 to 440 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) diariamente no período de seis meses. Em algumas concretizações, é provido um método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração a um paciente que necessita do mesmo de uma dose diária de 90 a 110 mg (por exemplo, cerca de 100 mg) de cloridrato de celiprolol e aumentando a dose diária de 360 até 440 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) no período de seis meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 90 a 110 mg (por exemplo, cerca de 100 mg) é feito no período dois meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 180 220 mg (por exemplo, cerca de 200 mg) é feito no período quatro meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 270 a 330 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) é feito no período seis meses. Em algumas concretizações, pelo menos um aumento de dose diária de 270 a 330 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) aumento de dose diária é feito no período quatro meses.

[0062] No regime de escalonamento de doses descrito primeiro, a primeira dosagem diária é cerca de 100 mg durante o mês inicial, os 30 dias iniciais, ou os 28 dias iniciais; a segunda dosagem diária é cerca de 200 mg (por exemplo, 200 mg uma vez por dia, 100 mg duas vezes- diariamente) durante o segundo mês, os segundos 30 dias, ou os segundos 28 dias; a terceira dosagem diária é cerca de 300 mg (por exemplo, 300 mg uma vez por dia, 150 mg duas vezes por dia, 100 mg três vezes por dia) durante o terceiro mês; e a quarta dosagem diária é cerca de 400 mg diariamente (por exemplo, 400 mg uma vez por dia, 200 mg duas vezes por dia). O método da presente descrição pode ulteriormente compreende as etapas adicionais depois do período de titulação ascendente/escalonamento de doses, para ulteriormente aumentar a dose diária de celiprolol administrada ao paciente. De acordo com uma concretização particular, um ou dois aumentos de dosagens adicionais são realizados depois do período de titulação ascendente/escalonamento de doses, para alcançar uma dosagem diária de maior do que 400 mg, tais como, por exemplo, 500 mg ou 600 mg de celiprolol.

[0063] No regime de escalonamento de doses descrito, a primeira dosagem diária é cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 100 mg uma vez por dia) cloridrato de celiprolol durante o mês inicial, os 30 dias iniciais, ou os 28 dias iniciais; a segunda dosagem diária é cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 200 mg uma vez por dia, cerca de 100 mg duas vezes por dia) cloridrato de celiprolol durante o segundo mês, os segundos 30 dias, ou os segundos 28 dias; a terceira dosagem diária é cerca de 300 mg (por exemplo, cerca de 300 mg uma vez por dia, cerca de 150 mg duas vezes por dia, cerca de 100 mg três vezes por dia) cloridrato de celiprolol durante o terceiro mês; e a quarta dosagem diária é cerca de 400 mg diariamente (por exemplo, cerca de 400 mg uma vez por dia, cerca de 200 mg duas vezes por dia) cloridrato de celiprolol. O método da presente descrição pode ulteriormente compreender as etapas adicionais depois do período de titulação ascendente/escalonamento de doses, para ulteriormente aumentar a dose diária de celiprolol administrada ao paciente. De acordo com uma concretização particular, um ou dois aumentos de dosagens adicionais são realizados depois do período de titulação ascendente/escalonamento de doses, para alcançar uma dosagem diária de maior do que 400 mg, tais como, por exemplo, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg de cloridrato de celiprolol.

[0064] Cada período de tempo associado a uma dosagem diária particular é cerca de um mês. Em algumas concretizações, o período de tempo está associado a uma dosagem particular durante o escalonamento de doses ou titulação ascendente é cerca de um mês, cerca de 30 dias, or cerca de 28 dias.

[0065] Embora a presente descrição exemplifique escalonamento de dose regimes de titulação ascendente tendo doseagem particular que aumenta ao longo do tempo, a presente descrição ulteriormente contempla etapas de titulação ascendente e escalonamento de doses adicionais na mesma quantidade de tempo, tal que a dosagem diária aumenta nas etapas menores e mais frequentemene. De fato, se desejado, cada dose por um período de tempo particular pode ser incrementalmente maior do que a dosagem anterior, ou a dosem pode escalar, por exemplo, cada semana, a cada duas semanas, a cada 3 semanas.

[0066] Em certas concretizações, a dosagem diária de celiprolol é uma vez por dia. Em outras concretizações, a dosagem diária de celiprolol é duas vezes por dia. Em ainda outras concretizações, a dosagem diária é três vezes por dia (three oral administrations diariamente).

[0067] De acordo com uma concretização, a presente descrição pertence a um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de celiprolol a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada a uma dosagem de 100 mg diariamente durante um mês e aumentou por etapas de 100 mg/dia a cada mês durante o período de 3 meses para alcançar uma dosagem de 400 mg por dia.

[0068] De acordo com uma concretização, a presente descrição pertence a um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de celiprolol a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada a uma dosagem de 91,25 mg diariamente durante um mês e aumentou por etapas de 91,25 mg/dia a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar uma dosagem de 91,25 mg por dia de celiprolol.

[0069] Como usado aqui, o termo "compreender" ou "incluir" destina-se a significar que as composições e os métodos incluem os elementos relatados, mas não excluindo outros. "Consiste essencialmente de" quando usado para definir composições e os métodos, significarão excluir outros elementos de qualquer significância essencial à combinação. Por exemplo, uma composição que consiste essencialmente dos elementos como definida aqui não excluiria outros elementos que não materialmente afetam a(s) característica(s) nova(s) e básica(s) da invenção reivindicada. "Consiste de" significaria excluir mais do que quantidade em traços de outros ingredientes e etapas de método substanciais relatados. Concretizações definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo desta descrição.

[0070] O termo "cerca de" quando usado antes de um valor numérico indica que o valor pode variar dentro de uma faixa razoável, tais como ± 10%, ± 5%, e ± 1%. A expressão "cerca de x" inclui o valor "x."

[0071] As formas singular "um", «uma », «o » e « a » incluem referências plural a não ser que o contexto claramenet dita de outra maneira. Assim, por exemplo, referência à "mutação" inclui uma pluralidade de mutações.

[0072] Como usado aqui, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem se a qualquer redução de um ou mais sintoma (s) associados a EDS vascular, tais como, por exemplo, uma redução da ocorrência e/ou da severidade de acidentes ou eventos cardiovasculares, e/ou um aumento na sobrevivência que resulta da administração de celiprolol sozinho ou combinado com uma ou mais outras terapias.

[0073] Celiprolol (brand names Cardem®, Selectol®, Celipres®, Celipro®, Celol®, Cordiax®, Dilanorm®, EdsivoR) é uma medicação na classe de beta-bloqueadores que é única de outros em sua classe tanto em suas aplicações farmacológicas e clínicas. Sua fórmula química é N'-(3-Acetil-4-(3-((1,1-dimetiletil)amino)-2-hidroxipropoxi)fenil)-N,N- dietiluréia, seu número CAS é 56980-93-9 e número do Banco do Fármaco é DB04846.

[0074] De acordo com uma concretização da presente descrição, celiprolol é administrada a uma dose de 100 mg duas vezes por dia durante o segundo mês de tratamento.

[0075] Quando da realização de qualquer um dos métodos acima da presente descrição, sinais de intolerância de celiprolol podem aparecer, especialmente durante o período de titulação. Mais frequentemente, intolerância leva a fadiga excessiva. De acordo com a presente descrição, a dose of celiprolol é reduzida no caso de sinais de intolerância durante escalonamento de doses ou titulação ascendente, ou durante qualquer acompanhamento. De acordo com uma concretização particular, a redução de doses é uma redução de 100 mg/dia (por exemplo, uma paciente que mostra sinais de intolerância a uma dose diária de mg/dia será dada uma dose reduzida de 300 mg/dia, etc.). De acordo com uma concretização particular, a redução de doses é uma redução de cerca de 91,25 mg/dia (por exemplo, uma paciente que mostra sinais de intolerância a uma dose diária of de de 365 mg/dia será dada uma dose reduzida de cerca de 273,75 mg/dia, etc.) de celiprolol ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, a redução de doses é uma redução de cerca de 100 mg/dia (por exemplo, uma paciente que mostra sinais de intolerância a uma dose diária de cerca de 400 mg/dia será dada uma dose reduzida de 300 mg/dia, etc.) de cloridrato de celiprolol.

[0076] Os inventores demostravam que os ótimos efeitos de celiprolol para a prevenção de acidentes cardiovasculares em pacientes com vEDS são obtidos em pacientes os quais tomam pelo menos 360 mg/dia de celiprolol. De acordo com uma concretização da presente descrição, celiprolol é assim administrado a uma dose a ou acima de 360 mg/dia no fim do período de titulação.

[0077] De acordo com uma concretização do método acima, ilustrado na parte experimental abaixo, celiprolol é administrado a uma dose de 200 mg duas vezes por dia no fim do período de titulação de três meses.

[0078] Opcionalmente, o método da presente descrição pode ulteriormente compreender as etapas adicionais do período de titulação de três meses, para ulteriormente aumentar a dose de celiprolol administrada ao paciente. De acordo com uma concretização particular, um ou dois aumentos de dose são realizados depois do período de titulação de três meses, para alcançar a dose diária de 500 mg ou 600 mg de celiprolol. Situações que podem justificar tais aumentos são complicações arteriais agudas, recorrência não controlada de complicações arteriais dentro da mesma hospitalização, ou estabilização de paciente depois da(s) complicação(ões) arterial(ais) aguda(s).

[0079] Como mencionado acima, EDS vascular é tipicamente clinicamente silenciosa até o final da adolescência. No entanto, a fim de melhorar evitar o risco de acidentes ou eventos arteriais (por exemplo, rupturas vasculares, dissecações vasculares), perfurações intestinais, e/ou acidentes respiratórios (pneumotórax) no final da adolescência e nos adultos jovens, é preferível iniciar o tratamento assim que possível no diagnóstico de vEDS, por exemplo, quando o paciente é 10 anos ou mais velho. Portanto, de acordo com uma concretização do método da descrição, o tratamento é iniciado (i) no diagnóstico de EDS vascular, se o paciente tiver 10 ou mais velho, ou (ii) quando o paciente é 10 anos de idade, se vEDS fosse anteriormente diagnosticado, ou (iii) no diagnóstico EDS vascular, se o paciente for menos do que 10 com uma história de evento arterial.

[0080] Em algumas concretizações, celiprolol é administrado em uma composição farmacêutica compreendendo celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é para a administração oral. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é uma formulação de comprimido, tal como um comprimido revestido com película. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é uma formulação de liberação imediata, tal como uma formulação de comprimido de liberação imediata. Em algumas concretizações, cada comprimido compreende cerca de 182,5 mg de celiprolol or cerca de 200 mg de cloridrato de celiprolol.

[0081] Em algumas concretizações, a dose de partida de celiprolol administrada ao paciente é uma metade de comprimido (91,25 mg) uma vez por dia, que é titulado para cima em incrementos na metade cada mês a uma dose total de 2 comprimidos (365 mg) por dia. Em algumas concretizações, a dose diária entre uma metade de comprimido e 2 comprimidos podem ser ajustados com base na tolerância do paciente. Em algumas concretizações, a dose diária pode ser dada uma vez que por dia ou dividida em duas vezes por dia de administração dosada com base na tolerância de paciente. Para a dose de metade do comprimido, a dose pode ser dividida em partes iguais usando-se um partidor de comprimido.

[0082] Em algumas concretizações, celiprolol não é administrado dentro de um período de uma de uma refeição. Em algumas concretizações, celiprolol não é administrada uma hora antes, ou duas horas depois de uma refeição.

[0083] Em algumas concretizações, celiprolol não é co- administrado com itraconazol, suco de toranja, suco de laranja, clortalidona, hidroclorotiazida, teofilina, ou rifampicina. Em algumas concretizações, celiprolol não é coadministrado com um substrato de MATE1, MATE2-K, BCRP, ou transportador de P-gp. Em algumas concretizações, celiprolol não é coadministrado com bloqueadores de canal de cálcio tais como fenilalquilamina e benzotiazepina, agentes hipotensivos, ou fármacos antidiabéticos (hipoglicêmicos). Em algumas concretizações, quando coadministrados com um ou mais dos agentes, tal como itraconazol, a dosagem de celiprolol é reduzida.

[0084] Em algumas concretizações, celiprolol não é co- administrado com anestesia geral. Em algumas concretizações, anestesia não é administrada dentro de cerca de 24 horas da última dos de celiprolol. Em algumas concretizações, anestesia não é administrada dentro de cerca de 48 horas da última dose de celiprolol.

[0085] Em algumas concretizações, celiprolol não é administrada a um paciente tendo um ou mais das seguintes condições: choque cardiogênico, falha cardíaca descompensada, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio cardíaco maior do que o primeiro grau, badicardia severa, diminuição renal severa com depuração de creatinina menos do que cerca de 15 mL/minuto, hipotensão, ou hipersensibilidade a celiprolol.

[0086] Em algumas concretizações, quando o tratamento com celiprolol é descontinuado, é descontinuado depois de redução gradual da dosagem durante um período de pelo menos uma semana, tais como uma a duas semanas.

[0087] Em algumas concretizações, provido é cloridrato de celiprolol para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que está recebendo uma dose diária de 360 a 440 mg de cloridrato de celiprolol e tendo uma necessidade de cessar o tratamento, em que a dose diária de cloridrato de celiprolol é reduzida para não mais do que cerca de 100 mg a dia. Em algumas concretizações, provido é um método para cessar o tratamento de cloridrato de celiprolol em um paciente que está recebendo a 360 to 440 mg dose diária of cloridrato de celiprolol and tendo uma necessidade de cessar o tratamento, compreendendo reducing a dose diária de cloridrato de celiprolol para não mais do que cerca de 100 mg a dia. Em algumas concretizações, a redução continua por pelo menos 5 dias. Em algumas concretizações, a redução continua por pelo menos 7 dias. Em algumas concretizações, a redução continua por pelo menos 10 dias.

[0088] Em algumas concretizações, é provido

[0089] Um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a uma dose de 100 mg uma vez que diariamente durante um mês and aumentou por 100 mg/dia a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar uma dose de 400 mg por dia.

[0090] O método de 1 acima, em que durante o segundo mês, celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a uma dose de 100 mg duas vezes por dia.

[0091] O método de 1 ou 2 acima, em que no caso de sinais de intolerância durante a titulação ascendente ou acompanhamento, a dose de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é reduzida.

[0092] O método de 3 acima, em que a dose diária de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é reduzido por 100 mg.

[0093] O método de qualquer uma de 1-4 acima, em que no fim do período de titulação, celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada a uma dose superior a 360 mg/dia.

[0094] O método de qualquer uma de 1-5 acima, em que no fim do período de titulação, celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a uma dose de 200 mg duas vezes por dia.

[0095] O método de qualquer uma de 1-6 acima, em que depois do período de titulação de três meses, um ou dois aumentos de dose adicionais são realizados para alcançar a dose diária de 500 mg ou 600 mg.

[0096] O método de qualquer uma de 1-7 acima, em que o paciente tem de 15 anos de idade ou mais velho.

[0097] O método de qualquer uma de 1-7 acima, em que o tratamento é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticado, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.

[0098] Um método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de um paciente que necessita do mesmo uma dose diária de 90 a 110 mg de cloridrato de celiprolol e aumentando uma dose diária de 360 até 440 mg durante seis meses.

[0099] Um método de tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, compreendendo a administração de cloridrato de celiprolol a um paciente que necessita do mesmo, em que o tratamento começa com um período de titulação em que cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 100 mg por dia durante cerca de um mês and aumentou por cerca de 100 mg/dia a cada mês durante um período de cerca de 3 meses para alcançar a dose de cerca de 400 mg por dia.

[00100] O método de 11 acima, em que durante o segundo mês, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 100 mg duas vezes por dia.

[00101] O método de 11 ou 12 acima, em que no caso de sinais de intolerância durante a titulação ascendente ou acompanhamento, a dose de cloridrato de celiprolol é reduzida.

[00102] O método de 13 acima, em que a dose diária de cloridrato de celiprolol é reduzido por cerca de 100 mg.

[00103] O método de qualquer uma de 11-14 acima, em que no fim do período de titulação, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose superior a 360 mg/dia.

[00104] O método de qualquer uma de 11-15 acima, em que no fim do período de titulação, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 400 mg por dia.

[00105] O método de qualquer uma de 11-16 acima, em que depois do período de titulação de três meses, um ou dois aumentos de dose adicionais são realizados para alcançar uma dose diária de cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg.

[00106] O método de qualquer uma de 11-17 acima, em que o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho.

[00107] O método de qualquer uma de 11-17 acima, em que o tratamento é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticada, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.

[00108] A método para cessar o tratamento de cloridrato de celiprolol em um paciente que está recebendo uma dose diária de 360 a 440 mg de cloridrato de celiprolol e tendo uma necessidade de cessar o tratamento, compreendendo a redução de uma dose diária de cloridrato de celiprolol para não mais do que cerca de 100 mg a dia.

[00109] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, em que o tratamento com celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável começa com um período de titulação durante o qual celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado a uma dose de 100 mg uma vez que diariamente durante um mês e aumentou por 100 mg/dia a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar a dose de 400 mg por dia.

[00110] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de 21 acima, em que durante o segundo mês, celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado a uma dose de 100 mg duas vezes por dia.

[00111] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de 21 ou 22 acima, em que no caso de sinais de intolerância durante a titulação ascendente ou acompanhamento, a dose de celiprolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é reduzida.

[00112] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de 23 acima, em que a dose diária de celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é reduzido por 100 mg.

[00113] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de qualquer um de 21 a 24 acima, em que no fim do período de titulação, celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado a uma dose superior a 360 mg/dia.

[00114] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, for o uso de qualquer um de 21 a 25 acima, em que no fim do período de titulação, celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada a uma dose de 200 mg duas vezes por dia.

[00115] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de qualquer um de 21 a 26 acima, em que depois do período de titulação de três meses, um ou dois aumentos de dose adicionais são realizados para alcançar uma dose diária de 500 mg ou 600 mg.

[00116] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de qualquer um de 21 a 27 acima, em que o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho.

[00117] Celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso de qualquer um de 21 a 28 acima, em que o tratamento com celiprolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticada, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.

[00118] Cloridrato de celiprolol para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente, em que o tratamento com cloridrato de celiprolol se inicia com 90 a 110 mg diariamente e aumenta para 360 a 440 mg diariamente durante seis meses.

[00119] Cloridrato de celiprolol para o uso de 30 acima, em que pelo menos um aumento de dose diária de 90 a 110 mg é feito no período dois meses.

[00120] Cloridrato de celiprolol para o uso de 30 ou 31 acima, em que pelo menos um aumento de dose diária de 180 a 230 mg é feito no período quatro meses.

[00121] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 30 a 32 acima, em que pelo menos um aumento de dose diária de 270 - 330 mg é feito no período seis meses.

[00122] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 30 a 33 acima, em que pelo menos um aumento de dose diária de 270 - 330 mg é feito no período quatro meses.

[00123] Cloridrato de celiprolol para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente, em que o tratamento com cloridrato de celiprolol começa com um período de titulação durante o qual cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 100 mg por dia durante um mês e aumentou por 100 mg/dia a cada mês durante um período de cerca de 3 meses para alcançar a dose de cerca de 400 mg por dia.

[00124] Cloridrato de celiprolol para o uso de 35 acima, em que durante o segundo mês, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 200 mg por dia.

[00125] Cloridrato de celiprolol para o uso de 35 ou 36 acima, em que no caso de sinais de intolerância durante a titulação ascendente ou acompanhamento, a dose de cloridrato de celiprolol é reduzida.

[00126] Cloridrato de celiprolol para o uso de 37 acima, em que a dose diária de cloridrato de celiprolol é reduzida por cerca de 100 mg.

[00127] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 35 a 38 acima, em que no fim do período de titulação, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose superior a 360 mg/dia.

[00128] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 35 a 39 acima, em que no fim do período de titulação, cloridrato de celiprolol é administrado a uma dose de cerca de 400 mg por dia.

[00129] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 35 a 40 acima, em que depois do período de titulação de três meses, um ou dois aumentos de dose adicionais são realizados para alcançar uma dose diária de cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg.

[00130] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer um de 35 à acima, em que o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho.

[00131] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 35 a 41 acima, em que o tratamento com cloridrato de celiprolol é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticada, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.

[00132] Cloridrato de celiprolol para o uso de qualquer uma de 35 a 43 acima, em que o paciente não é co-administrado com itraconazol.

[00133] Cloridrato de celiprolol para o uso no tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular em um paciente que está recebendo uma dose diária de 360 a 440 mg de cloridrato de celiprolol e tendo uma necessidade de cessar o tratamento, em que a dose diária de cloridrato de celiprolol é reduzida para não mais do que cerca de 100 mg a dia.

[00134] Cloridrato de celiprolol para o uso de 45 acima, em que a redução continua por pelo menos 5 dias.

[00135] Cloridrato de celiprolol para o uso de 46 acima, em que a redução continua por pelo menos 7 dias.

[00136] Cloridrato de celiprolol para o uso de 46 acima, em que a redução continua por pelo menos 10 dias.

[00137] Outras características da descrição também se tornaram evidentes no curso da descrição que segue dos ensaios biográficos que foram realizados no quadro da descrição e que proveem com o suporte experimental necessário, sem limitar seu escopo. Exemplos

[00138] A fim de ulteriormente caracterizar o efeito protetor de celiprolol na vEDS, os inventores realizaram um acompanhamento de uma grande coorte de paciente durante um período de 17 meses. A seguir são exemplos de métodos da descrição. É entendido que várias outras concretizações podem ser praticadas, dada a descrição geral provida acima. Metodologia Pacientes

[00139] Todos os pacientes com vEDS clinicamente e molecularmente diagnosticados que foram ativamente seguidos clinicamente no French National Referral Centre for Rare Vascular Diseases (HEGP, AP-HP, Paris, France) entre janeiro 2000 e março 2017 foram triados para a participação. Durante a avaliação inicial do primeiro membro da família afetado procurando atenção médica para sintomas relacionados com vEDS (índice de caso), história médica familiar foi registrada e investigação foi realizada nos parentes de primeiro grau sempre que possível. Uma base de dados para vEDS foi criada em nossa instituição em 2011. A totalidade de dados clínicos relevantes de cada paciente com vEDS seguido por nosso centro foi inserido nessa base de dados retrospectivamente a partir do ano 2000 até 2011, e prospectivamente depois disso até 15 de março de 2017. A base de dados contém todo o histórico disponível relacionado com a patologia antes da investigação inicial obtida durante o acompanhamento ou através das visitas sistêmicas ou aquelas causadas por um novo evento clínico. Assim, a ocorrência de quaisquer eventos arterial agudo, gastrointestinal, pulmonar e outros eventos relacionados com vEDS foi sistematicamente registrada. No caso da morte durante acompanhamento, o tempo e a causa de morte foram inseridos na base de dados. Esse estudo foi formalmente aprovado pelo comitê de ética IDF (IRB registro #00001072) e a base de dados foi mantida em conformidade a legislação Francesa sobre a privacidade do paciente.

Projeto de Estudo

[00140] Todos os pacientes com vEDS beneficiaram a partir do monitoramento arterial do corpo total padronizado por Ultrassom Doppler (DUS) e angiograma CT e/ou MRA. Tais investigações foram realizados na linha de base (avaliação inicial no diagnóstico molecular) e foram repeticas a cada 12 a 15 meses nos pacientes assintomáticos. Para os eventos arteriais que ocorreram antes do diagnóstico molecular, localização de segmentos arteriais foi recuperada a partir dos relatórios ou exames de hospitalização e de imagem, quando disponíveis. No caso de um evento agudo arterial, leitos/segmentos arteriais sintomáticos foram monitorados por qualquer meio de diagnostico e terapêutico necessário (angiograma CT, DUS, angiografia no caso de embolização). Entre a investigação fiscalização rotineira, pacientes foram vistos para consultas ambulatoriais a cada 6 a 9 meses, exceto durante o diagnóstico molecular e titulação ascendente de dose de celiprolol. Para o gerenciamento otimizado de emergências arterial, gastrointestinal, e pulmonar, a pacientes foram dados acesso direto à equipe médica de nosso centro. Administração de Celiprolol

[00141] Desde a publicação da experiência de BBest em 2011, todos os pacientes incluídos seguido por nosso centro e não já tratados com celiprolol foram oferecidos a trocar para celiprolol. Pacientes os quais não fazem parte da experiência e os quais foram diagnosticados durante ou desde a terminação da experiência de BBest foram tratados com celiprolol partindo no diagnóstico molecular. Início de administração dosada de celiprolol foi de 100 mg uma vez por dia e aumentou por 100 mg/dia a cada mês durante um período de 3 meses para alcançar a dose de 400 mg/dia (200 mg duas vezes por dia) (cloridrato de celiprolol). No caso de sinais de intolerância (fadiga, tontura) durante a titulação ascendente ou acompanhamento, a dose de celiprolol foi reduzida por 100 mg/dia até que a dose mais alta tolerada fosse conseguida. Ajustes de dose foram feitos sempre que necessários através do acompanhamento do paciente se intolerância fosse suspeita. De acordo com o protocolo de tratamento da experiência de BBEST, pacientes foram titulados ascendente a uma dose máxima de 200 mg duas vezes por dia.

[00142] Aderência a medicação foi verificada por entrevista aberta dos pacientes a cada visita de acompanhamento. Baixa aderência a medicação foi considerada se pacientes admitissem não estar tomando seu medicamento regularmente a qualquer momento de seu acompanhamento. Pacientes foram considerados intolerantes a celiprolol no caso de refusal para seguir a prescrição mesmo em uma dose mínima de 100 mg/dia. A pacientes tomando um outro beta- bloqueador foram oferecidos a mudar para celiprolol, mas essa mudança não foi obrigatória, especialmente se pacientes tivessem estado clinicamente silenciosos até o diagnóstico molecular enquanto sob um outro betabloqueador. Se um evento arterial agudo ocorreu, pacientes foram uma vez novamente oferecidos a mudar para celiprolol. Para alcançar números significativos para permitir análise comparativa, pacientes intolerantes, pacientes não tomando celiprolol, pacientes tomando um outro betabloqueador e pacientes não aderentes foram fundidos em um outro grupo ulteriormente chamado de "não tratado". Progressão Arterial

[00143] A fim de avaliar a morbidade arterial sobre uma linha de tempo longa em pacientes com períodos de acompanhamento diferentes, uma classificação arterial empírica foi projetada para cada indivíduo. Acidentes arteriais foram pesados como se segue: 10 pontos para rupturas arteriais localizados no abdômen/torax/cabeça/pescoço ou para fístulas de carótida-carvenosas; 5 pontos para rupturas arteriais de membro inferior e superior bem como fístulas atério-venosas,

2 pontos para dissecações (qualquer localização) e 1 ponto para dissecações silenciosas, aneurismas e aneurismas falsos quando diagnosticados durante um evento arterial agudo. A classificação de progressão arterial foi calculado para cada paciente no hora do investigação inicial, por isso história de quantificação de acidentes arteriais sintomáticos na linha base. Eventos arteriais clínicos que ocorrem aqui em seguida (isto é, durante o acompanhemtno até o fim do estudo) foram então adicionados à classificação inicial. De acordo com sua classificação inicial, pacientes foram divididos em 4 níveis de progressão clínica : muito baixo (classificação 0-1 ponto); baixo (classificação de 2-8 pontos); médio (classificação de 9-19 pontos) or alto (classificação ≥ 20 pontos). Genética

[00144] Depois de avaliação de referência inicial e avaliação clínica, pacientes sofreram testagem molecular quanto a uma variante COL3A1 depois do consentimento informado por escrito. As modalidades de análise molecular foram relatadas em detalhes anteriores (Frank M e outros Eur J Hum Genet. 2015; Dec;23(12):1657-64). Depois da identificação de uma mutação patogênica, pacientes foram organizados por tipo de variante, com relação a diferenças esperadas nos resultados. Para esse estudo, pacientes foram divididos em quatro grupos: pacientes com uma substituição de glicina durante a hélice tripla (Grupo I), pacientes com variantes de sítio de união (Grupo II), pacientes com variantes que levam a haploinsuficiência (Grupo III), e pacientes com variantes localizados em porções de COL3A1 que codificam as partes C- e N-terminais da proteína, bem como substituições de não Glicina durante a hélice tripla (Grupo IV). Para esse relatório, nós não levamos em consideração a poucos pacientes com as variantes do Grupo IV, uma vez que sua causalidade é apenas sugerida e não foi definitivamente provada.

Análise Estatística

[00145] Dados quantitativos foram expressos como número, mediana, primeiro e terceiro quartis; dados qualitativos foram expressos como número e percentagem. Parâmetros qualitativos foram comparados com o teste de Chi-square ou teste exato do Fisher quando apropriado. Variáveis quantitativas foram comparadas com os testes de Wilcoxon-Mann-Whitney ou de Kruskal Wallis, quando apropriado. Associações entre sobrevivência ou tempo até que o evento e pacientes complacentes fossem examinados usando a curva de Kaplan–Meier curve e teste de classifcação de Log foi usado para avaliar a signicância. Um modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para avalia fatores previstos. Dados foram censurados se um pacienet ainda estivesse vivo (ou sem evento) na data final de coleta de dados (em 15 de maço de 2017). Todos os testes tinham dois lados, e significância foi admitida a p<0.0. Análises estatísticas foram feitas com software SAS versão 9.2 (Institute INC, Cary, NC, USA) e software XLSTAT versão 2016.4 (Addinsoft). Resultados Pacientes

[00146] Entre janeiro 2000 e março 2017, n=144 pacientes com EDS vascular molecularmente confirmada foram encontrados elegíveis para a participação nesse estudo (Figura 1). Uma maioria (n=90) tinha mutações missense de glicina (Grupo I), outras tinham variantes de união (n=42, Grupo II) e n=12 tinham variantes que levam a haploinsuficiência (Grupo III). Pacientes foram seguidos por uma duração média de 5,30 [3,20; 8,45] anos. O acompanhamento documentado mais longo foi de 20 anos, e metade dos pacientes (55,6%) tinham um acompanhamento >5 anos. As características de pacientes de acordo com o tratamento na linha de base são relatadas na Tabela 1. Como esperado, pacientes eram jovens (34,5 anos no diagnóstico) tinha baixo índice de massa de corpo (21,2 Kg/m2) e valores de pressão sanguínea normal.

Havia uma leve predominância feminina (60,4%). Quase 2/3 dos pacientes eram casos indexados tipicamente referidos para a investigação de diagnóstico devido a fragilidade vascular não usual.

Assim, globalmente, muitos pacientes (n=98, 68,1%) experimentaram um evento relacionado a doença antes do acompanhamento.

Mais do que metade (51,4%) tinha um evento arterial como a primeira complicação relacionada a doença, enquanto que, uma primeira ruptura digestiva ocorreu em 22,9% dos casos, pneumotórax ou hemopneumotórax sendo menos frequente (n=15; 10,4%) (Tabela 1). Não há diferença nas características iniciais dos pacientes dependendo do tipo de intervenção médica, exceto aqueles (n=8, idade no diagnóstico molecular 55,5 anos) os quais foram deixados nas medicações outras que não celiprolol, principalmente por causa da estabilidade clínica na combinação de fármacos na hora da inclusão no estudo de coorte.

Tabela 1: Características de linha de base de n=144 pacientes com EDS vascular de acordo com o tratamento.

Características do paciente N = 144 N = 104 N = 26 N=8 N=6 P valor N (%) ou mediano [IQR] Todos os pacientes Celiprolol sozinho Celiprolol + Um outro fármaco Outros fármacos Nenhum tratamento Sexo 0,4201 Feminino 87 (60,4) 66 (63,5) 12 (46,2) 5 (62,5) 4 (66,7) Masculina 57 (39,6) 38 (36,5) 14 (53,8) 3 (37,5) 2 (33,3) Idade 34,5 [25,0;42,5] 32,5 [24,0;40,5] 38,0 [33,0;45,0] 55,5 [41,0;67,5] 31,0 [15,0;51,0] 0,0005 no diagnóstico molecular Estado 0,0632 Caso de índice 91 (63,2) 67 (64,4) 19 (73,1) 4 (50,0) 1 (16,7) 43/51 Relativo 53 (36,8) 37 (35,6) 7 (26,9) 4 (50,0) 5 (83,3) Tipo de variante 0,0491 Grupo I 90 (62,5) 58 (55,8) 22 (84,6) 5 (62,5) 5 (83,3) Grupo III 42 (29,2) 36 (34,6) 4 (15,4) 1 (12,5) 1 (16,7) Grupo III 12 (8,33) 10 (9,62) 0 2 (25,0) 0 Característica de linha de base BMI (kg/m2) 21,2 [19,0;23,7] 21,0 [19,0;23,0] 22,9 [20,5;26,1] 22,6 [17,3;28,4] 20,6 [19,0;22,5] 0,2415 SBP (mmHg) 114,0 [106,0;123,0] 113,0 [105,0;121,0] 120,0 [112,0;126,0] 112,5 [107,0;131,0] 113,5 [104,0;120,0] 0,2145 DBP (mmHg) 70,0 [65,0;78,0] 70,0 [64,0;76,0] 74,0 [65,0;83,0] 75,0 [68,0;85,0] 69,0 [68,0;76,0] 0,2837 Taxa cardíaca (bpm) 72,0 [64,0;81,5] 73,0 [65,0;83,0] 71,0 [65,0;79,0] 64,5 [57,5;69,0] 65,5 [59,0;76,0] 0,0920 Hidrória médica (Pacientes com pelo menos um evento) Total 98 (68,1) 69 (66,3) 21 (80,8) 6 (75) 2 (33,3) 0,1319 n pacientes 227 162 47 14 4 n eventos 74 (51,4) 50 (48,1) 19 (73,1) 3 (37,5) 2 (33,3) 0,0752

Características do paciente N = 144 N = 104 N = 26 N=8 N=6 P valor N (%) ou mediano [IQR] Todos os pacientes Celiprolol sozinho Celiprolol + Um outro fármaco Outros fármacos Nenhum tratamento Eventos arteriais 156 105 39 9 3 n pacientes 33 (22,9) 27 (26,0) 3 (11,5) 3 (37,5) 0 0,1603 n eventos 47 39 4 4 0 Eventos gastrointestinais 15 (10,4) 11 (10,6) 2 (7,69) 1 (12,5) 1 (16,7) 0,7937 n pacientes 24 18 4 1 1 n eventos Eventos pulmonares n pacientes n eventos Tempo de acompanhamento (ano) 5,30 [3,20;8,45] 5,15 [3,10;8,35] 7,15 [4,90;11,3] 3,55 [2,90;6,05] 4,30 [1,30;5,20] 0,0123

44/51 Teste de Chi-square ou teste exato de Fisher (f) quanto a variáveis qualitativas e teste de Mann-Whitney quanto a variáveis quantitativas.

Abreviações: BMI: índice de massa de corpo; DBP: pressão sanguínea diastólica; IQR: faixa interquartile; SBP: pressão sanguínea sistólica Grupo I: Variantes missense de glicina; Grupo II: variantes de sítio de união, inserções-deleções, duplicações; Grupo III: variantes que levam a haploinsuficiência.

Intervenção Médica

[00147] Na investigação inicial, 50% dos pacientes não foram tratados regularmente e apenas 33,3% tomaram celiprolol. Outros fármacos cardiovasculares fármacos estavam também sendo tomados na linha de base, predominantemente beta-bloqueadores (12,5%) e/ou bloqueadores de receptor de bloqueadores de receptor de angiotensina II (ARBs) ou inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACEIs) (6,9%). Pelo fim do período do estudo, quase todos os pacientes (90,3%) foram tratados com celiprolol sozinho ou em combinação. A proporção de pacientes que toma ACEIs/ARBs aumentava com a idade ao máximo de 20,1%. Indicações comuns eram hipertensão arterial e isquemia renal com hipertensão reno-vascular. Uma vez que a dose máxima tolerada de celiprolol foi alcançada, n=90 (62,5%) pacientes permaneceram a dosagem idêntica através de seus períodos de acompanhamento respectivo. Outro aumento de dose foi possível em n=32 (22,2%) de pacientes. Apenas n=5 (3,47%) pacientes exigiam redução de dose devido a fadiga e/ou tontura.

[00148] Para pacientes tomando celiprolol, a duração de tratamento média para todos os pacientes foi de 5,2 [3,0; 7,3] anos (min-max 0,5 – 13,5). Durante seu acompanhamento respectivo, n=120/144 (83,3%) pacientes foram considerados aderente a celiprolol ou a 400 mg/dia (n=92; 63,9%), ou a doses <400 mg/dia (n=28; 19,4%). A dose média de celiprolol através de todo o acompanhamento foi de 400 mg/dia [333; 400] em pacientes na dose total, e 217 mg/dia [200; 300] em pacientes a doses mais baixas. Uma minoria de pacientes (n=14; 9,7%) foram relatados não aderentes em algum ponto de seu acompanhamento, n=7 (4,9%) tinham um outro beta-bloqueador, e n=2 (1,4%) declararam-se como intolerante a celiprolol ou recusou-se a tomar com medo de intolerância. Dose média de celiprolol nos pacientes não aderentee era menor do que nos pacientes aderentes: 200 mg/dia [200; 300] versus 378 mg/dia [233; 400], respectivamente.

Sobrevivência de Paciente

[00149] Durante o período de tempo e 17 anos do estudo, n=17 (11,8%) pacientes morreram em uma idade relativamente jovem (35 [26- 41]). Ruptura arterial foi a causa mais comum de morte (n=12, 70,6%), seguido por perfuração intestinal (n=2, 11,8%), as três mortes restantes não estando relacionadas com vEDS.

[00150] Sobrevivência de pacientes foi respectivamente 98,6% a 1 ano, 92% a 5 anos, e 82,7% a 10 anos de acompanhamento. Sobrevivência de paciente total foi de 71,6% 95% de CI [51,0%–92,1%] (Figura 2A). Devido ao número baixo de mortes, uma idade média de sobrevivência não poderia ser determinada. Sobrevivência de paciente não significativamente difere entre grupos de mutações. Notavelmente, nenhuma morte ocorreu em pacientes do Grupo III (haplo-insuficiência) (Figura 2B). Pacientes de índice foram consistentemente mais sintomáticos durante um tempo do que os parentes.

[00151] Comparação de pacientes mortos com sobreviventes demonstrou uma associação significativa entre celiprolol e sobrevivência (Tabela 2). Por causa da influência do tipo de mutação, nós restringimos nossa análise para os n=132 pacientes com as mutações dos Grupos I e II, aqueles conhecidos como as formas mais severas da doença. Essa seleção foi também justificada pelo alto número de parentes no grupo III (10 parentes vs 2 casos de índice), seu fenótipo mais suave e sua duração mais curta de acompanhamento (3,2 vs 6,3 anos, p<0,01). Nesse grupo mais homogêneo de n=132 pacientes, aqueles não tratados com celiprolol, tinham um resultado significativamente pior do que pacientes tratados (Figura 3A): sobrevivência foi de 80,7%, 95% de CI [67,8%-93,6%] naqueles tratados com celiprolol versus 48,5%, 95% de CI [19,7%–77,4%] naqueles não tratados (p<0,001). Além do mais, em pacientes aderentes, a sobrevivência foi designificativamente aperfeiçoada em pacientes tomando celiprolol a 400 mg/dia, quando em comparação com pacientes com doses mais baixos ou com pacientes tendo nunca foram tratados com celiprolol (Figura 3B). Preditores independentes de sobrevivência determinada por um modelo de riscos por etapas de Cox tinham uma idade no diagnóstico molecular <34 anos (p<0,0001), duração de tratamento com celiprolol >6 anos (p=0,01) e ingestão deceliprolol a 400 mg/d (p=0,01) (Tabela 3). Tabela 2: Características de pacientes os quais morreram durante o acompanhamento em comparação com pacientes sobreviventes.

Pacientes Pacientes falecidos Vivo Valor de P N=17 N=127 N (%) ou média N (%) ou média [Q1;Q3 [Q1;Q3] Sexo Masculina 9 (52,9%) 48 (37,8%) 0,2304 Feminino 8 (47,1%) 79 (62,2%) Idade no início do 28,0 [21,0;38,0] 35,0 [26,0;43,0] 0,0765 acompanhamento Idade na morte ou no último 35,0 [26,0;41,0] 41,0 [33,0;50,0] 0,0496 acompanhamento Estado Caso de 13 (76,5%) 78 (61,4%) 0,2268 índice 4 (23,5%) 49 (38,6%) Parente Tipo de variante Grupo I 13 (76,5%) 77 (60,6%) 0,5802 Grupo II 4 (23,5%) 38 (29,9%) Grupo III 0 12 (9,45%) Tratamento com celiprolol Sim 9 (52,9%) 111 (87,4%) 0,0017 f Não 8 (47,1%) 16 (12,6%)

[00152] Teste de Chi square ou teste exato de Fisher (f) para variáveis qualitativas e teste de Mann-Whitney para variáveis quantitativas. Valor em negrito indica p<0,05.

Tabela 3: Análise de sobrevivência multivariada ajustada para fatores de diagnóstico (modelo de Cox) em n=132 pacientes (Grupos I e II).

Fator Razão de risco [95% de CI] Valor de P Estado Parente/ Índice 0,145 [0,030; 0,700] 0,0162 Gênero Masculino/ Feminino 0,920 [0,260; 3,251] 0,8973 Idade a diagnóstico ≥41 anos/<25 anos 0,001 [0,0001 ; 0,022] < 0,0001 34 -41 anos/<25 anos 0,001 [0,0001 ; 0,029] < 0,0001 25 -34 anos/<25 anos 0,039 [0,004 ; 0,345] 0,0036 Duração de tratamento ≥6 anos/<6 anos 0,058 [0,010 ; 0,352] 0,0020 Tratamento com celiprolol [0,009; Dose total/ Nenhuma 0,048 0,249] 0,0003 Metade de dose/ Nenhuma 0,303 [0, 071; 1, 292] 0,1065 Tipo de variante Grupo II/ Grupo I 0,459 [0, 098; 2, 148] 0,3224 Método em etapas Estado Parente/ Índice 0,196 [0,047 ; 0,814] 0,0249 Idade a diagnóstico ≥41 anos/<25 anos 0,001 [0,0001 ; 0,024] <0,0001 34 -41 anos/<25 anos 0,001 [0,0001 ; 0,034] <0,0001 25 -34 anos/<25 anos 0,046 [0,005 ; 0,405] 0,0056 Duração de tratamento ≥6 anos/<6 anos 0,058 [0,011 ; 0,314] 0,0010 Tratamento com celiprolol Dose total/ Nenhum 0,060 [0,013; 0,277] 0,0003 Metade de dose/ Nenhuma 0,305 [0,078; 1,184] 0,0862 Eventos arteriais

[00153] Nenhuma investigação inicial, 74 de cada 144 pacientes (51,4%), tinham uma história de evento arterial agudo ou lesões arteriais detectadas a CTA e/ou DUS, em uma idade média 33,0 anos ([27,0; 40,5]; min-max.: 13-70) (Tabela 1). Quase 1/5 (22,7%) relataram dois eventos arteriais sintomáticos e n=11 (8,3%) pacientes apresentaram um terceiro evento arterial antes do diagnóstico. Como uma consequência da tendência de recrutamento principalmente com base nos sintomas iniciais ou complicações para pacientes com EDS vascular, casos de índice tinham uma história mais alta de eventos médicos anteriores do que seus parentes de primeiro grau (82,4% vs 43,4%, p<0,0001) apesar de sua idade mais jovem (33 vs, 41 anos, p=0,001).

[00154] Combinados com defeitos arteriais secundário identificados no contexto desses eventos arteriais sintomáticos, um total de n=398 lesões arteriais foram identificados em n=74 pacientes. Os mais comuns foram dissecações dissecções (70,1%), seguido por aneurisma e falso aneurisma (20,4%), ruptura arterials (6,0%), e fístula carvenosa de carótida espontânea direta (2,5%). As localizações mais comuns de defeitos arteriais eram a aorta abdominal e suas ramificações (artérias digestiva e renal) (37,2%), artérias carótida e vertebral (29,4%), e artérias ilíaca e femoral (26,6%). Localizações incomuns eram aorta toráxica, artérias coronária, e artérias periférica dos membros superior e inferior.

[00155] Durante o acompanhamento, todos os pacientes do Grupo III permaneceram clinicamente silenciosos. Acidentes arteriais ocorreram em pacientes dos Grupos I e II, totalmente n=237 novos defeitos arteriais em n=66 pacientes, 87 deles sendo sintomáticos em n=43 pacientes. Entre esses, 15 levaram a morte, outros foram medicamente ou cirurgicamente tratados. Para avaliar qualitivamente e quantitativamente a severidade de lesões arteriais, nós projetamos uma classificação arterial levando em consideração o tipo número e localizações de lesões arteriais observada em CTA e/ou DUS (vide métodos). A distribuição dessa classificação arterial mostrou aquela maioria dos pacientes (73%) estavam no grupo inferior na linha de base (Figura 4). No fim do acompanhamento uma maioria dos pacientes permaneceu em seus grupos de progressão respectivos: muito baixo 75% (51/68), baixo 71,4% (20/28) e média 70% (20/28), indicando estabilidade clínica em mais do que dois terços de pacientes. Efeito de celiprolol sobre a incidência de eventos arteriais agudos

[00156] Um total de 87 novos eventos arteriais (sintomáticos) ocorreram em 43 pacientes, isto é, menos do que 30% de pacientes. Para cada um destes pacientes, nós observamos de 1 a 5 novos eventos arteriais, com uma média de 1,7 ± 1,02 eventos durante um período de acompanhamento de 5,3 anos. Na hora da ocorrência do novo evento arterial, 33 de cada desses 43 pacientes foram tratados por celiprolol sozinho (n=28) ou em combinação com um outro fármaco (n=5), porporções que não foram diferentes daquelas do grupo inteiro (104/144 e 26/104, respectivamente). Não foi possível avaliar se o fármaco tinha um efeito no atraso desses eventos arteriais ocorreram e/ou se estivesse associados a uma severidade diminuída ou localizações diferentes. A incidência cumulativa de um primeiro e um segundo novo evento arterial durante o acompanhemtno foi de 56,8% (95% de CI [45,7; 70,5]) and 29,8% (95% de CI [17,6; 50,4]), respectivamente. A idade média de ocorrência desse primeiro e segundo novo evento arterial foi de 37 (95% de CI[35 ;42]) anos e 48 (95% de CI[42 ;65]) anos, respectivamente, sem efeito identificável de celiprolol.

[00157] Quando nós olhamos para o número cumulativo de hospitalizações durante a sobrevivência completa. As hospitalizações para tanto acidentes arteriais sintomáticos quanto monitoramento arterial nos pacientes clinicamente silenciosos, paralelo ao número total de pacientes (Figura 5A). De modo interessante, apesar de nenhuma mudança nos padrões de monitoramente de paciente, as taxas de hospitalizações com a prescrição generalizada de celiprolol que parte 2011 apesar um aumento constante de pacientes seguido por nosso centro. Notavelmente, número total de hospitalizações para acidentes arteriais agudos diminuíram, bem comore hospitalizações atuaus de pacientes com acidentes arteriais sintomáticos repetidos. Observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre a taxa de hospitalizações para o evento arterial agudo antes e depois de 2011 (OR 1,72, 95% CI [1,0670 – 2,7620], p=0,0257), que sugere um efeito positivo de celiprolol na ocorrência e/ou severidade desses novos eventos arteriais (Figura 5B).

[00158] Os dados mostram que pacientes tratados com celiprolol tinham uma melhor sobrevivência do que os outros. A redução observada na mortalidade foi dependente de dose, 400 mg/dia de celiprolol HCl é melhor do que uma administração de dose menor, e doses totais de celiprolol a pacientes com vEDS com períodos de escalonamento de doses e titulação ascendente de cerca de três meses proviam benefícios de tratamento melhorados, tal como sobrevivência total, sem aumento significativo em intolerância a celiprolol e efeitos colaterais.

[00159] Embora a descrição exposta acima fosse descrita a título de ilustração e exemplos para as finalidades de claridade de entendimento, as descrições e exemplos não seriam interpretados como limitantes do escopo da descrição. A descrição de toda a patente e da literatura científica relatada aqui são expressamente incorporadas em sua totalidade por referência.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo de 80 até 100 mg de dose diária de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e aumentando a dose diária to 360 to 440 mg durante seis meses.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 80 a 100 mg é feito no período dois meses.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 170 a 210 mg é feito no período quatro meses.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 260 a 310 mg é feito no período seis meses.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 260 a 310 mg é feito no período quatro meses.

6. Método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo uma dose diária inicial de cerca de 91,25 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por cerca de 1 mês, seguido por administração ao paciente de uma segunda dose diária de cerca de 182,5 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por cerca de 1 mês, seguido por administração ao paciente de uma terceira dose diária de cerca de 273,75 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por cerca de 1 mês, seguido por pro administração ao paciente de uma quarta dose diária de cerca de 365 mg de celiprolol, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a segunda dose diária é administrada duas vezes por dia.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a quarta dose diária é administrada duas vezes por dia.

9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quarta diariamente é administrada por pelo menos 1 ano.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quarta diariamente é administrada por pelo menos 5 anos.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho.

12. Método de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que o tratamento é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticada, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.

13. Método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo uma dose diária de 90 a 110 mg de cloridrato de celiprolol e aumentando uma dose diária de 360 até 440 mg durante seis meses.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 90 a 110 mg é feito no período dois meses.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 180 a 230 mg é feito no período quatro meses.

16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 270 a 330 mg é feito no período seis meses.

17. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aumento de dose diária de 270 a 330 mg é feito no período quatro meses.

18. Método para o tratamento de síndrome de Ehlers-Danlos vascular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo uma dose diária inicial de cerca de 100 mg de cloridrato de celiprolol por cerca de 1 mês, seguido por administração ao paciente de uma segunda dose diária de cerca de 200 mg de cloridrato de celiprolol por cerca de 1 mês, seguido por administração ao paciente de uma terceira dose diária de cerca de 300 mg de cloridrato de celiprolol por cerca de 1 mês, seguido por administração ao paciente de uma quarta dose diária de cerca de 400 mg de cloridrato de celiprolol.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dose diária inicial é administrada a cerca de 100 mg uma vez por dia.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a segunda dose diária é administrada a cerca de 100 mg duas vezes por dia.

21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a quarta dose diária é administrada at cerca de 200 mg duas vezes por dia.

22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a quarta diariamente é administrada por pelo menos 1 ano.

23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a quarta diariamente é administrada por pelo menos 5 anos.

24. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o paciente tem 15 anos de idade ou mais velho.

25. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tratamento é iniciado assim que EDS vascular é diagnosticada, ou quando o paciente tem 10 anos de idade.