BR112020011381A2

BR112020011381A2 - composição para cuidado bucal

Info

Publication number: BR112020011381A2
Application number: BR112020011381-6A
Authority: BR
Inventors: Daniel Queiroz; Chantel Tester; Michael C. Giano; Rebecca CHEN; Robert J. Gambogi
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc.
Priority date: 2017-12-07
Filing date: 2018-11-29
Publication date: 2020-11-17
Also published as: AU2018381169B2; RU2020122227A; US20230201098A1; WO2019112868A1; JP7326279B2; BR112020011381A8; EP3720416A1; AU2018381169A1; RU2020122227A3; MA51009A; US20190175486A1; JP2021505612A; BR112020011381B1; MX2020005922A; CN111432794A; CA3083947A1; ZA202004108B

Abstract

São fornecidas composições que compreendem um veículo aceitável para uso bucal e um copolímero catiônico derivado da polimerização de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos contendo aminas, ou por copolimerização de monômeros de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos compreendendo amidas, seguida de desproteção para aminas. São fornecidos, também, usos de tais compostos na cavidade bucal para inibir a desmineralização de um dente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÃO PARA CUIDADO BUCAL".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições que com- preendem copolímeros de PVP catiônico para uso na composição para cuidado bucal a fim de evitar desmineralização. Em certas mo- dalidades, a presente invenção refere-se a copolímeros de vinilpirro- lidona contendo amina usados para fornecer benefícios de prevenção de desmineralização.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A cárie é uma das doenças mais prevalentes, afetando indivíduos no mundo todo. Ela é causada pela complexa relação en- tre biofilmes dentais (placa), hospedeiro e fermentação de açúcares dietários, que forma ácidos orgânicos. Essencialmente, os ácidos produzidos diminuem efetivamente o pH do microambiente para abai- xo de 5,5, resultando em dissolução ou desmineralização do esmalte. O ajuste rápido para pH quase neutro ocorre devido a alta capacida- de de tamponamento da saliva, resultando em remineralização na superfície do esmalte. Um desequilíbrio nos ciclos de desmineraliza- ção e remineralização, com mais tempo gasto na desmineralização, resulta em cárie.

[003] O flúor, conhecido pela prevenção e reparação da cárie dentária, é considerado como uma possível solução para regular a erosão dental. Recentemente, diferentes tipos de mi- cro/nanopartículas (hidroxiapatita, biovidro, partículas de sílica, etc.) também foram explorados por suas propriedades antierosão. Alguns cátions divalentes, como cálcio, zinco e estanoso, também têm sido usados para impedir a desmineralização.

[004] Embora o flúor tenha sido amplamente usado em produtos destinados ao consumidor, quase metade da população ainda sofre de cáries. As micro/nanopartículas mostram alguma eficácia na remi- neralização, mas elas são muito desafiadoras para formular em um enxaguatório bucal e a eficácia é altamente dependente do tempo de retenção sobre a superfície do esmalte. Por exemplo, biovidro, como aquele registrado sob o nome NOVAMIN, só pode ser preparado em formulações anidras. Os cátions divalentes também têm limitações em qualquer formulação ou experiência de consumidor, por exemplo o zinco tem um retrogosto amargo e o estanoso é conhecido por cau- sar um problema de produção de manchas nos dentes.

[005] Prevenir a desmineralização dos dentes está ganhando aten- ção rapidamente como uma estratégia válida para reduzir a ocorrência e/ou a progressão de cáries dentárias. Portanto, há sempre uma neces- sidade de desenvolver composições para cuidado bucal para evitar des- mineralização.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] De acordo com um aspecto, são descritas composições que compreendem um veículo aceitável para uso bucal e um copolí- mero catiônico derivado da polimerização de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos contendo aminas, ou por copolimerização de monômeros de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos que compreendem amidas, seguida de desproteção para aminas. Um outro aspecto está relacionado aos usos de tais compostos na cavi- dade bucal para inibir a desmineralização de um dente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[007] As composições da presente invenção podem compreen- der, consistir em, ou consistir essencialmente nos elementos e limita- ções essenciais da invenção aqui descrita, bem como quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. Para uso na presente invenção, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "ten-

do" ou "incluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo somente em".

[008] Para uso na presente invenção, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

[009] Exceto onde indicado em contrário, todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpreta- da como uma admissão de que seja técnica anterior em relação à presente invenção. Além disso, todos os documentos aqui incorpora- dos a título de referência, em sua totalidade, apenas estão aqui in- corporados até o ponto em que não sejam inconsistentes com este relatório descritivo.

[0010] Todas as porcentagens mencionadas neste relatório descriti- vo são porcentagens de quantidades, em peso (%, em peso), de sóli- dos/ativo, exceto onde especificamente mencionado em contrário.

[0011] A presente invenção se refere a copolímeros catiônicos de vinilpirrolidona usados para fornecer benefícios que incluem a minerali- zação e benefícios antierosão em formulações para cuidado bucal. Em certas modalidades, os copolímeros catiônicos usados na presente in- venção são descritos pela Fórmula I: (I) sendo que R1 é uma unidade de repetição contendo um grupo amina, em que "x" representa o número de unidades VP e é um número inteiro; "y" representa o número de unidades de R1 e é um número inteiro; e a razão entre "x" e "y" é de cerca de 1:99 a cerca de 99:1. As unidades de repeti- ção de x e y podem ser aleatoriamente distribuídas no copolímero da presente invenção.

[0012] Os copolímeros catiônicos de vinilpirrolidona (copolímeros de PVP catiônicos) são preparados via copolimerização de monômeros de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos contendo aminas, ou por copolimerização de monômeros de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos que compreendem amidas seguida de desprote- ção para aminas. Exemplos de monômeros contendo aminas adequa- dos incluem, por exemplo, o n-vinilftalimida (VPA), acrilato de 2-N- morfolinoetila, metilsulfato de metacriloilcolina, metacrilato de 2-N- morfolinoetila, metacrilato de 2-di-isopropilaminoetila, metacrilato de 2- aminoetila, metacriloil-L-lisina, N-[3-(N, N-dimetilamino)propil] metacri- lamida, N-(2-aminoetil)-metacrilamida, acrilato de 2-(N, N- dimetilamino)etila, metacrilato de 2-(N, N-dietilamino)etila, metacrilato de 2-(terc-butilamino)etila, metacrilato de 2-(N, N dimetilamino)etila, 2- acriloxietiltrimetilamônio e similares. Exemplos de monômeros contendo amidas adequados incluem n-vinilformamida (VF), N-(3- aminopropil)metacrilamida, N-(3-BOC-aminopropil)metacrilamida, N-[2- (N,N-dimetilamino)etil]metacrilamida, N-[3-(N,N-dimetilamino)propil] acri- lamida e similares.

[0013] Outros exemplos de monômeros contendo aminas inclu- em, por exemplo, monômeros contendo guanidínio, metacrilato de 3- guanidinopropila, N-(3-guanidinopropil)metacrilamida, arginina meta- crilamida, N-(diaminometileno)-2-metilprop-2-enamida, 1-(2- aminoetil)-1H-pirrol-2,5-diona e 1-(2-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1H-pirrol- 1-ila)etil)guanidina, combinações de dois ou mais dos mesmos e simi- lares.

[0014] Ainda outros exemplos de monômeros incluem, por exem- plo, monômeros que podem ser modificados após a polimerização, para exibir um grupo funcional de amina ou guanidina, como anidrido maleico seguido por uma reação de condensação com uma amina primária e/ou uma amina primária exibindo o grupo guanidina funcio- nal, por exemplo, espermidina e 1-(4-aminobutil) guanidina) respecti- vamente. Especificamente, para os monômeros contendo múltiplas aminas, uma amina estaria disponível para reatividade, enquanto a outra estaria protegida a fim de evitar a reticulação. Aqui, após a po- limerização ser concluída, a amina protegida seria desprotegida para exibir uma amina primária. Essa abordagem pode ser aplicada tam- bém a outros grupos funcionais contendo amina.

[0015] Alguns dos monômeros e as modificações pós-polimerização pode resultar em exibir uma carga elétrica positiva e negativa, ou zwitte- riônico.

[0016] De acordo com determinadas modalidades preferenciais, os copolímeros catiônicos de vinilpirrolidona são preparados via copoli- merização de monômeros de n-vinilpirrolidona (VP) com monômeros que compreendem grupos amina como n-vinilftalimida. Em outras mo- dalidades preferenciais, os copolímeros catiônicos de vinilpirrolidona são preparados via copolimerização de monômeros de n- vinilpirrolidona (VP) com monômeros catiônicos que compreendem amidas, como n-vinilformamida, seguido de desproteção para aminas. Conforme será entendido pelos versados na técnica, com relação à Fórmula I, a unidade de repetição R1 pode ser descrita como sendo derivada do monômero catiônico contendo uma amina ou um monô- mero catiônico contendo amida que foi desprotegido para formar uma amina conforme descrito na presente invenção. Por exemplo, em que R1 é uma unidade de repetição derivada de n-vinilftalimida, ou de n- vinilformamida que foi desprotegida.

[0017] Os copolímeros catiônicos para uso na presente invenção podem ser heterogêneos na distribuição dos monômeros R1 e podem variar na porcentagem, em peso, de cada unidade de repetição e a razão dos respectivos monômeros/unidades de repetição. Por exemplo, em certas modalidades, as unidades de repetição derivadas de vinilpirrolido- na e monômeros catiônicos (R1) são independentemente de cerca de 5 a cerca de 95% por peso do polímero, incluindo de cerca de 10 a cerca de 90%, 20 a cerca de 80%, 20 a cerca de 50%, 30 a cerca de 50%, 30 a cerca de 40%, 50 a cerca de 90%, 50 a cerca de 70%, 50 a cerca de 60%, 60 a cerca de 70% por peso do polímero. Em certas modalidades preferenciais, as unidades de repetição derivadas de vinilpirrolidona são de cerca de 60 a cerca de 80%, incluindo de cerca de 65 por cento por peso do polímero, ou de cerca de 70 a cerca de 90%, incluindo cerca de 85% por peso do polímero.

[0018] A razão entre unidades de repetição derivadas de vinilpir- rolidona para unidades de repetição derivadas de monômeros catiô- nicos (R1) é de cerca de 10:90 a cerca de 90:10, de cerca de 20:80 a cerca de incluindo 80:20, cerca de 30:70 a cerca de 70:30, cerca de 40:60 a cerca de 60:40 e cerca de 50:50. Em certas modalidades pre- ferenciais, a razão entre unidades de repetição derivadas de vinilpir- rolidona e unidades de repetição derivadas de monômeros catiônicos (R1) é de cerca de 50:50 a cerca de 70:30, incluindo de cerca de 60:30 a cerca de 70:30. Em certas modalidades preferenciais, a ra- zão entre unidades de repetição derivadas de vinilpirrolidona e uni- dades de repetição derivadas de monômeros catiônicos (R1) é de cerca de 70:30 a cerca de 90:10, incluindo cerca de 85:15.

[0019] Os copolímeros da presente invenção podem ter qualquer peso molecular adequado. Em certas modalidades, os polímeros têm um peso molecular médio de cerca de 10.000 a cerca de 1.000.000, incluindo de cerca de 10.000 a cerca de 750.000, de cerca de 10.000 a cerca de 500.000, de cerca de 10.000 cerca de 250.000, e cerca de

150.000. Em certas modalidades preferenciais, o peso molecular mé- dio é de cerca de 10.000 a cerca de 500.000, incluindo de cerca de

10.000 a cerca de 250.000. Em certas modalidades preferenciais, o peso molecular médio é de cerca de 10.000 a cerca de 250.000, in- cluindo cerca de 150.000.

[0020] Os copolímeros podem compreender agentes de reticulação. Agentes de reticulação adequados ao uso na presente invenção com- preendem ao menos dois sítios reativos que são eletrófilos, projetados para reagir facilmente com aminas. Quando o reticulador tem dois sítios reativos, é bifuncional e pode dessa forma e reagir com dois grupos amino, por exemplo, duas unidades catiônicas em diferentes cadeias de polímero. A distância entre os grupos reativos pode ser aumentada por uma porção espaçadora. Esse espaçador é muitas vezes uma cadeia alifática ou um construto de poliéter como poli ou oligoetileno glicóis. De preferência, o agente de reticulação é bi-, tri- ou tetrafuncional, embora bi- ou trifuncional seja preferencial e bifuncional seja da máxima prefe- rência. Exemplos típicos dessas funcionalidades de reticulação são és- teres reativos, aceptores de Michael e epóxidos. Agentes de reticulação adequados são conhecidos e incluem glicosaminoglicanos, como ácido hialurônico e sulfato de condroitina, glutaraldeído, glioxal, dietil esquara- to, diepóxidos, como éter diglicidílico, genipina, formaldeído. As molécu- las de reticulação preferenciais são derivados de éster de ácido sórbico, diepóxidos e derivados de acrilamidas, dietil esquarato (3,4-dietoxi-3 - ciclobutileno-1,2-diona) e seus análogos estruturalmente relacionados, éter 1,4-butanodiol diglicidílico, derivados de acrilamida e seus análogos estruturalmente relacionados. A maioria das moléculas de reticulação preferenciais são moléculas contendo fosfatos como tripolifosfato, piro- fosfato, hexametafosfato, ácido fítico, fosfato de inositol e similares. Ou- tros agentes de reticulação adequados podem incluir, mas não se limi- tam a, moléculas contendo sulfato, ácido cítrico e similares. Esses agentes de reticulação podem ser usados individualmente ou em com- binação uns com os outros. Em geral, é preferencial ter concentrações de polímero mais altas e concentrações de agente de reticulação mais baixas para obter uma composição da natureza desejada. É preferível minimizar a quantidade de reticulador usado. A razão molar entre o agente de reticulação para o polímero com base no número de grupos funcionais no agente de reticulação e no número de grupos amino acessíveis no polímero é, de preferência, 0,2:1 ou menos, com mais preferência 0,1:1 ou menos e, com a máxima preferência, 0,05:1 ou menos. A razão molar se baseia no número de grupos disponíveis para reticulação no reticulador e no polímero. Para o reticulador, dependerá da funcionalidade (bi-, tri-, tetrafuncional etc.) e do polímero para a acessibilidade dos grupos catiônicos.

[0021] As composições da presente invenção podem compreen- der de cerca de 0,01~10% dos polímeros catiônicos da presente in- venção. Em certas modalidades preferenciais, as composições com- preendem de cerca de 0,01 cerca de 5%, de cerca de 0,01 cerca de 3%, de cerca de 0,01 cerca de 2%, de cerca de 0,01 cerca de 1%, ou de cerca de 0,01 0,01 cerca de 0,05 0,5%, em peso, do polímero ca- tiônico da Fórmula I. Em certas modalidades preferenciais, a compo- sição compreende de cerca de 0,01 a cerca de 5%, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 3%, ou de cerca de 0,01 a cerca de 1%, em peso, do polímero catiônico de Fórmula I.

[0022] Qualquer um dentre uma ampla variedade de veículos aceitá- veis para uso bucal pode ser usado nas presentes composições. O veí- culo pode ser aquoso ou não aquoso. O veículo aquoso é, geralmente, água, embora misturas de água/álcool também possam ser empregadas. Em certas modalidades, é adicionada água até q.s. (Quantum Sufficit, termo em latim para "tanto quanto for necessário") da composição. Em certas modalidades, a fase aquosa compreende de cerca de 60% a cer- ca de 95% ou de cerca de 75% a cerca de 90%, em peso, da composi- ção. Em determinadas composições, água está presente em uma quan- tidade de cerca de 60% a cerca de 95%, em peso, ou de cerca de 75% a cerca de 90%. Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de um pó seco, uma goma de mas- car, um filme, ou um concentrado semissólido, sólido ou líquido. Nessas modalidades, por exemplo, a água é adicionada até q.s., conforme ne- cessário no caso de formulações concentradas líquidas ou em pó, ou a água pode ser removida usando-se procedimentos convencionais de evaporação conhecidos na técnica para produzir uma composição sob a forma de um pó seco. As formas evaporadas ou secas por congelamento são vantajosas para armazenamento e transporte.

[0023] Em algumas modalidades, álcool pode ser adicionado à composição. Qualquer um dentre uma variedade de alcoóis represen- tados pela Fórmula R3-OH, em que R3 é um grupo alquila tendo de 2 a 6 carbonos, pode ser usado na presente invenção. Exemplos de alcoóis adequados da fórmula R3-OH incluem etanol; n-propanol, iso- propanol; butanóis; pentanóis; hexanóis, e combinações de dois ou mais dos mesmos, e similares. Em certas modalidades, o álcool é ou compreende etanol.

[0024] Em algumas modalidades, o álcool pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10,0% v/v ou mais do total da composição, ou de cerca de 10,0% a cerca de 35,0% v/v do total da composição, ou de cerca de 15,0% a cerca de 30,0% v/v do total da composição, e pode ser de cerca de 20,0% a cerca de 25,0% v/v total da composição.

[0025] Em algumas modalidades, as composições podem com- preender um teor reduzido de álcool. A frase "teor reduzido" de álcool significa uma quantidade de um álcool R3-OH de cerca de 10% v/v ou menor, ou cerca de 5% v/v ou menor, ou cerca de 1,0% v/v ou menor, ou cerca de 0,1% v/v ou menor em volume do total da composição. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de alcoóis R3-OH.

[0026] As composições da presente invenção têm preferencial- mente um pH de cerca de 11 ou menos. Em certas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 3 a menos que 7, ou de cerca de 3,5 a menos que 7, ou de cerca de 3,5 a menos que 6,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,0.

[0027] Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, o pH da composição pode ser ajustado ou obtido com o uso de um tampão em uma quantidade eficaz para fornecer a composição com um pH igual ou inferior a 11. A composição pode, opcionalmente, compreender ao menos um agente modificador de pH, incluindo den- tre aqueles úteis à presente invenção agentes acidificantes para re- duzir o pH, agentes basificantes para aumentar o pH, e agentes tampão para controlar o pH dentro de uma faixa desejada. Por exem- plo, um ou mais compostos selecionados dentre agentes acidifican- tes, basificantes e tampões podem ser incluídos para fornecer um pH de cerca de 2 a cerca de 7, ou em várias modalidades de cerca de 3 a cerca de 6, ou de cerca de 4 a cerca de 5. Qualquer agente modifi- cador de pH aceitável para uso bucal pode ser usado incluindo, sem limitação, ácidos carboxílico e sulfônico, sais de ácido (por exemplo, citrato monossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc), hi- dróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, boratos, silicatos, imidazol e misturas dos mesmos. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz para manter a composição em uma faixa de pH aceitável para uso bucal. Em determinadas modalidades, ácidos inorgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição.

[0028] Em determinadas modalidades, ácidos orgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição. Ácidos orgânicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, áci-

do glicólico, ácido lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico e misturas dos mesmos sendo que, opcionalmente, o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, o ácido orgânico é ácido benzoico.

[0029] Em algumas modalidades, descobriu-se que sistemas tam- ponantes úteis são benzoato de sódio/ácido benzoico, ácido cítrico/citrato de sódio, ácido fosfórico/sódio/fosfato de potássio.

[0030] De modo geral, a quantidade de tampão ácido está entre cerca de 0,001% (ou cerca de 0,001% p/v) a cerca de 5,0% (ou cerca de 5,0% p/v) da composição. Em certas modalidades, o tampão está presente nas quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001% p/v) a 1,0% p/v (ou cerca de 1,0% p/v) da composição ou entre cerca de 0,100% (ou cerca de 0,100% p/v) a cerca de 1,0% (ou cerca de 1,0% p/v) da composição.

[0031] As composições da presente invenção podem compreen- der adicionalmente qualquer de uma variedade de ingredientes opci- onais, incluindo, mas não se limitando a, componentes oleosos, in- gredientes ativos, tensoativos adicionais, umectantes, solventes, fla- vorizantes, adoçantes, colorantes, conservantes, ajustadores de pH, tampões de pH e similares.

[0032] Qualquer um dentre uma variedade de componentes oleo- sos pode ser usado nas presentes composições. O componente ole- oso pode compreender qualquer um ou mais óleos, ou outros materi- ais que são insolúveis em água, ou substancialmente insolúveis em água, significando que sua solubilidade é menor que cerca de 1%, em peso, em água a 25°C ou, opcionalmente, menos que cerca de 0,1%. Em certas modalidades, o componente oleoso da presente in- venção compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, ao menos um óleo essencial, isto é, um material hidrofóbico concen-

trado natural ou sintético (ou combinação dos mesmos) de origem vegetal, em geral contendo compostos voláteis, ao menos um óleo flavorizante, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de óleos essenciais adequados, óleos flavorizantes, e suas quantidades, são descritos abaixo. Em determinadas modalidades, a composição compreende uma quantidade total de componente oleo- so de cerca de 0,05%, em peso, ou mais, cerca de 0,1%, em peso, ou mais, ou cerca de 0,2%, em peso, ou mais de componente oleoso.

[0033] Em certas modalidades, as composições da presente inven- ção compreendem óleos essenciais. Óleos essenciais são óleos aromá- ticos voláteis que podem ser sintéticos ou podem ser derivados de plan- tas por destilação, expressão ou extração, e que geralmente transpor- tam o aroma ou sabor da planta a partir da qual eles são obtidos. Óleos essenciais úteis podem proporcionar atividade antisséptica. Alguns des- ses óleos essenciais também agem como agentes flavorizantes. Óleos essenciais úteis incluem mas não se limitam a citra, timol, mentol, salici- lato de metila (óleo de gaultéria), eucaliptol, carvacrol, cânfora, anetol, carvona, o eugenol, isoeugenol aroma, limoneno, osimen, n-decila álco- ol, citronel, a-salpineol, acetato de metila, acetato de citronelila, metil eugenol, cineol, linalol, etilo linalaol, safrola vanilina, óleo de menta, óleo de hortelã-pimenta, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de sálvia, óleo de Alecrim, óleo de canela, óleo de pimenta, óleo de neolitsea, óleo de folha de cedro, gerianol, verbenona, óleo de anis, óleo de louro, benzal- deído, óleo de bergamota, óleo de amêndoas, clorotimol, aldeído cinâ- mico, óleo de citronela, óleo de cravo, alcatrão de hulha, óleo de euca- lipto, guaiacol, derivados de tropolona como hinoquitiol, óleo de lavan- da, óleo de mostarda, fenol, salicilato de fenila, óleo de pinho, óleo de pinho, óleo de sassafrás, óleo de lavanda espigão, estoraque, óleo de tomilho, bálsamo de tolu, óleo de terpentina, óleo de cravo e combina- ções dos mesmos.

[0034] Em determinadas modalidades, os óleos essenciais são selecionados do grupo que consiste em timol ((CH3)2CHC6H3(CH3)OH, também conhecido com isopropil-m-cresol), eucaliptol (C10H18O, também conhecido como cineol), mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), também conhecido como hexa-hidrotimol), sali- cilato de metila (C6H4OHCOOCH3, também conhecido como óleo de gaultéria), isômeros de cada um desses compostos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm timol. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm mentol. Em determinadas modalidades, a composição contém todos os qua- tro desses óleos essenciais.

[0035] Em determinadas modalidades, o timol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,6%, em peso por vo- lume, ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em determinadas modalidades, o eucaliptol pode ser empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,51%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0085% a cerca de 0,10%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,25%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0035% a cerca de 0,05%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,28%, em peso por volume, ou de cerca de 0,004% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, a quantidade total de todos esses óleos essenciais presentes nas composições reveladas pode ser de cerca de 0,0004% a cerca de 1,64%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0165% a cerca de 0,49%, em peso por volume, da composição.

[0036] Em certas modalidades, os compostos fornecedores de fluoreto podem estar presentes nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção. Esses compostos podem ser ligeiramen- te solúveis em água ou podem ser totalmente solúveis em água, e são caracterizados por sua capacidade de liberar, em água, íons de fluoreto ou íons contendo fluoreto. Os típicos compostos fornecedo- res de fluoreto são sais de fluoreto inorgânicos como sais solúveis de metal alcalino metal alcalino-terroso e metal pesado, por exemplo flu- oreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluoreto cú- prico, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, hexafluorossilicato de sódio, hexafluorossilicato de amônio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono e difluoro- fosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado. Os fluore- tos de amina, como N′-octadecil trimetileno diamina-N,N,N′-tris(2- etanol)-diidrofluoreto e 9-octadecenilamina-hidrofluoreto) podem, também, ser usados. Em certas modalidades, o composto fornecedor de fluoreto está geralmente presente em uma quantidade suficiente para liberar até cerca de 5%, ou de cerca de 0,001% a cerca de 2%, ou de cerca de 0,005% a cerca de 1,5% de fluoreto, em peso, da composição.

[0037] Em certas modalidades, os agentes redutores de sensibili- dade, como sais de potássio de nitrato e oxalato em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em peso por volume, da composi- ção, podem ser incorporados na presente invenção. Outros compostos liberadores de potássio também podem ser usados (por exemplo KCl). Altas concentrações de fosfatos de cálcio podem, também, proporcio- nar algum alívio adicional da sensibilidade. Acredita-se que esses agentes funcionem ou por meio da formação de um depósito mineral oclusivo sobre a superfície dental, ou através do fornecimento de po- tássio aos nervos no interior dos dentes, de modo a despolarizar os ditos nervos. Uma discussão mais detalhada sobre agentes redutores de sensibilidade adequados pode ser encontrada em US 2006/0013778, de Hodosh, e na patente US n° 6.416.745 de Markowitz et al., estando ambas aqui incorporadas, a título de referên- cia, em sua totalidade.

[0038] Em certas modalidades, compostos com benefícios anti- cálculo (por exemplo, vários carboxilatos, ácido poliaspártico etc.) podem ser incorporados à presente invenção. Também são úteis, como um agente anticálculo, os policarboxilatos poliméricos aniôni- cos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empre- gados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de amônio ou de metal alcalino (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio) solú- veis em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutraliza- dos. São preferenciais os copolímeros de anidrido ou ácido maleico de 1:4 a 4:1, em peso, com outro monômero polimerizável etilenica- mente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob a denomina- ção Gantrez 25 AN 139 (peso molecular 500.000), AN 119 (peso mo- lecular 250.000) e, de preferência, S-97 de grau farmacêutico (peso molecular 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

[0039] Agentes anticálculo adicionais podem ser selecionados do grupo que consiste em polifosfatos (incluindo pirofosfatos), e sais dos mesmos, ácido poliamino propano sulfônico (AMPS) e sais do mesmo; sulfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, fosfatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, difosfonatos bem como sais dessas subs- tâncias, ácido fosfonoalcano carboxílico bem como sais dessas substân- cias, polifosfonatos bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias; polipeptídeos; bem como misturas dos mesmos; polímeros carbóxi-substituídos; e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade, os sais são sais de metal alcalino ou de amônio.

Os polifosfatos são geralmente usados sob a forma de seus sais de me- tais alcalinos solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados, co- mo sal de potássio, de sódio, de amônio e misturas desses itens.

Os sais de polifosfato inorgânicos incluem tripolifosfato ou tetrapolifosfato de me- tal alcalino (por exemplo sódio), diácido de dialquil de metal (por exemplo dissódio), monoácido de trialquil de metal (por exemplo trissódio), potás- sio hidrogênio fosfato, sódio hidrogênio fosfato, hexametafosfato de metal alcalino (por exemplo sódio) e misturas dos mesmos.

Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos.

Em uma modalidade, os polifosfatos são aqueles produzidos pela FMC Corporation, os quais são conhecidos comercialmente sob os nomes comerciais Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) e Glass H (n≈21, hexametafosfato de sódio), e misturas dos mesmos.

Os sais de pirofosfa- to úteis à presente invenção incluem: pirofosfatos de metal alcalino, piro- fosfatos de di, tri e monopotássio ou sódio, sais de pirofosfato de di-álcali de metal, sais de pirofosfato de tetra-álcali de metal, e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade, o sal de pirofosfato é selecionado do gru- po que consistem em pirofosfato trissódico, di-hidrogênio pirofosfato dis- sódico (Na2H2P2O7), pirofosfato dipotássico, pirofosfato tetrassódico (Na4P2O7), pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7), e misturas dos mesmos.

Os sulfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina con- tém 2 ou mais átomos de carbono, bem como seus sais.

Os fosfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono.

Os fosfonatos de polivinila incluem o ácido polivinil fosfônico.

Difosfonatos e sais dessas substâncias incluem ácidos azoci- cloalcano-2,2-difosfônico e seus sais, íons de ácidos azocicloalcano-2,2- difosfônico e seus sais, ácido azaciclo-hexano-2,2-difosfônico, ácido aza- ciclopentano-2,2-difosfônico, ácido N-metil-azaciclopentano-2,3-

difosfônico, EHDP (ácido etano-1-hidróxi-1,1,-difosfônico), AHP (ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfônico), etano-1-amino-1,1-difosfonato, diclo- rometano-difosfonato, etc. Ácido fosfonoalcano carboxílico ou seus sais de metais alcalinos incluem PPTA (ácido fosfonopropano tricarboxílico), PBTA (ácido fosfonobutano-1,2,4-tricarboxílico), cada um como ácido ou sais de metais alcalinos. Os fosfatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono. Os polipeptí- deos incluem os ácidos poliaspártico e poliglutâmico.

[0040] Em determinadas modalidades, sais de zinco como cloreto de zinco, acetato de zinco ou citrato de zinco podem ser adicionados como um adstringente para uma sensação de "limpeza antisséptica", como um intensificador da proteção ao hálito, ou como um agente an- ticálculo em uma quantidade de cerca de 0,0025%, em peso por volu- me, a cerca de 0,75%, em peso por volume, da composição.

[0041] Qualquer um dentre uma variedade de tensoativos adicio- nais pode ser usado na presente invenção. Tensoativos adequados podem incluir tensoativos aniônicos, não iônicos, catiônicos, anfotéri- cos, zwitteriônicos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de tensoativos adequados são revelados, por exemplo, na Patente US n° 7.417.020, de Fevola, et al., que está aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[0042] Em determinadas modalidades, s composições da presente invenção compreendem um tensoativo não iônico. Os versados na téc- nica compreenderão que qualquer um dentre uma variedade de um ou mais tensoativos não iônicos incluem, mas não se limitam a, compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de nature- za hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Exemplos de tensoativos não iô- nicos adequados incluem, mas não se limitam a, alquil poliglicosídeos; alquil glicose aminas, copolímeros em bloco como copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno, por exemplo, poloxâmeros; óleos de rícino etoxilados hidrogenados disponíveis comercialmente, por exem- plo, sob o nome comercial de CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA); poli(óxido de etileno) de alquila, por exemplo, polissorbatos e/ou; etoxilatos de álcool graxo; condensados de poli(óxido de etileno) de al- quilfenóis; produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina; condensa- dos de óxido de etileno de alcoóis alifáticos; óxidos de amina terciária de cadeia longa; óxidos de fosfina terciária de cadeia longa; dialquilsul- fóxidos de cadeia longa; e misturas dos mesmos.

[0043] Tensoativos não iônicos exemplificadores são selecionados do grupo conhecido como copolímeros em bloco poli(oxietileno)- poli(oxipropileno). Esses copolímeros são conhecidos comercialmente como poloxâmeros e são produzidos em uma ampla gama de estruturas e pesos moleculares com teores de óxido de etileno variáveis. Esses po- loxâmeros não iônicos não são tóxicos e são aceitáveis como aditivos alimentares diretos. São estáveis e prontamente dispersíveis em siste- mas aquosos e são compatíveis com uma ampla variedade de formula- ções e outros ingredientes para preparações orais. Esses tensoativos devem ter um EHL (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) de entre cerca de 10 e cerca de 30 e, de preferência, entre cerca de 10 e cerca de 25. A título de exemplo, tensoativos não iônicos úteis na presente invenção incluem os poloxâmeros identificados como poloxâmeros 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em certas modalidades pre- ferenciais, a composição compreende o poloxâmero 407.

[0044] Em determinadas modalidades, as composições da inven- ção reivindicada compreendem menos que cerca de 9% de tensoativo não iônico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 3%

de tensoativos não iônicos. Em determinadas modalidades, a compo- sição da presente invenção é isenta de tensoativos não iônicos.

[0045] Em determinadas modalidades, as composições da pre- sente invenção também contêm ao menos um tensoativo à base de sulfato de alquila. Em determinadas modalidades, tensoativos à base de sulfato de alquila adequados incluem, mas não se limitam a, al- coóis com comprimento de cadeia carbônica em números pares, de C8 a C18, sulfatados, opcionalmente de C10 a C16 sulfatados, neutrali- zados com um sal básico adequado, como carbonato de sódio ou hi- dróxido de sódio e misturas dos mesmos, de modo que o tensoativo à base de sulfato de alquila tenha um comprimento de cadeia em nú- meros pares, de C8 a C18, opcionalmente C10 a C16,. Em determina- das modalidades, o alquilsulfato é selecionado do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, são usadas misturas disponíveis comercialmente de alquilsulfatos. Uma distribuição típica, em porcen- tagem, de alquilsulfatos por comprimento da cadeia de alquila do lau- ril sulfato de sódio (LSS) comercialmente disponível é conforme ex- posto a seguir: Componente alquila Porcentagem de cadeia Comprimento em LSS C12 >60% C14 20% a 35% C16 <10% C10 <1% C18 <1%

[0046] Outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consis- tindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosinato de miristoíla, sarcosinato de pal- mitoíla, sarcosinato de estearoíla e sarcosinato de oleoíla. O tensoa- tivo de sarcosinato pode estar presente nas composições da presente invenção em teores de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, em peso do total da composição.

[0047] Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção são substancialmente isentas de lauril sulfato de sódio. Para uso na presente invenção, o termo "substancialmente isento" significa menos de 2%, em peso da composição, de preferência menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,1%, menos que 0,05%, em peso da composição. Em determinadas modalidades, a composição da presente invenção é isenta de lauril sulfato de sódio.

[0048] Os tensoativos sintéticos zwitteriônicos úteis na presente invenção incluem derivados de amônio quaternário alifático, compos- tos à base de fosfônio e de sulfônio, em que os radicais alifáticos po- dem ser de cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituin- tes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo solubilizante em água aniônico, por exemplo, car- bóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato.

[0049] Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção in- cluem, mas não se limitam a, derivados de aminas alifáticas secundá- rias e terciárias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cer- ca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Exemplos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam a, alquilimino-diproprionatos, alquilanfoglicinatos (mono- ou di-), alquilanfoproprionatos (mono ou di),

alquilanfoacetatos (mono- ou di-), ácidos N-alquil [ácidos 3- aminopropriônicos, alquilpoliamino carboxilatos, imidazolinas fosforila- das, alquilbetaínas, alquilamidobetaínas, alquilamidopropilbetaínas, alquilsultaínas, alquilamido-sultaínas e misturas dos mesmos. Em de- terminadas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo que consiste em alquilamido propilbetaínas, anfoacetatos como auroanfoacetato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencio- nados. Uma discussão mais detalhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e anfotéricos pode ser encontrada na Patente US n°

7.087.650 de Lennon; Patente US n° 7.084.104, de Martin et al.; Pa- tente US n° 5.190.747, de Sekiguchi et al.; e Patente US n° 4.051.234, de Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

[0050] Em certas modalidades, as composições da invenção rei- vindicada compreendem menos que cerca de a 9% de tensoativo an- fotérico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 0,3% de tensoativos anfotéricos. Em certas modalidades, a composi- ção da presente invenção é isenta de tensoativos anfotéricos.

[0051] Tensoativos adicionais podem ser adicionados com o ten- soativo à base de sulfato de alquila para auxiliar na solubilização dos óleos essenciais, desde que esses tensoativos não afetem a biodis- ponibilidade dos óleos essenciais. Exemplos adequados incluem ten- soativos aniônicos, tensoativos não iônicos e tensoativos anfotéricos adicionais, bem como misturas dos mesmos. Entretanto, em determi- nadas modalidades, a concentração total de tensoativo (incluindo o tensoativo à base de sulfato de alquila por si só ou em combinação com outros tensoativos) para enxaguatórios bucais da presente in- venção não deve exceder ou deve ser cerca de 9% ou menos, opcio-

nalmente, a concentração total de tensoativo deve ser de cerca de 5% ou menos, opcionalmente, de cerca de 1% ou menos, opcional- mente, de cerca de 0,5% ou menos, em peso, do tensoativo ativo em peso da composição.

[0052] Em certas modalidades, um álcool de açúcar (umectante) é também adicionado às composições bucais da presente invenção. Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser sele- cionados a partir daqueles compostos multi-hidróxi-funcionais que são convencionalmente usados em produtos para uso bucal e ingerí- veis. Em determinadas modalidades, os um ou mais alcoóis de açú- car precisam ser um ou mais alcoóis de açúcar não metabolizáveis e não fermentáveis. Em modalidades específicas, os alcoóis de açúcar incluem, mas não se limitam a sorbitol, glicerol, xilitol, manitol, malti- tol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o ál- cool de açúcar é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xili- tol, ou misturas das mesmas. Em algumas modalidades, o álcool de açúcar é sorbitol. Em determinadas modalidades, a quantidade total dos um ou mais alcoóis de açúcar, que é adicionada para auxiliar efe- tivamente na dispersão ou dissolução do enxaguatório bucal ou de outros ingredientes, não deve exceder 50%, em peso, do total da composição. Opcionalmente, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder cerca de 30%, em peso por volume, da composi- ção total. Ou, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exce- der 25%, em peso por volume, do total da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0% a cerca de 24%, em peso por volume, ou de cerca de 1,5% a cerca de 22%, em peso por volume ou, de cerca de 2,5% a cerca de 20%, em peso por volume, da composição total.

[0053] Em certas modalidades, um solvente à base de poliol é adi-

cionado à composição. O solvente à base de poliol compreende um poliol ou álcool poli-hídrico selecionado do grupo que consiste em al- canos poli-hídricos (como propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol, hexi- lenoglicol, 1,3-propanodiol); ésteres de alcano poli-hídrico (dipropile- noglicol, etóxi diglicol); polialceno glicóis (como polietilenoglicol, poli- propilenoglicol) e misturas dos mesmos. Em determinadas modalida- des, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quanti- dade de 0% a cerca de 40%, em peso por volume, ou de cerca de 0,5% a cerca de 20%, em peso por volume ou de cerca de 1,0% a cer- ca de 10%, em peso por volume, da composição.

[0054] Adoçantes como aspartame, sacarina sódica (sacarina), sucralose, estévia, acessulfame-K e similares podem ser adicionados para melhorar o sabor em quantidades de cerca de 0,0001%, em peso por volume, a cerca de 1,0%, em peso por volume. Em determinadas modalidades preferenciais, o adoçante compreende sucralose.

[0055] Em certas modalidades, a composição compreende, adicio- nalmente, flavorizantes ou aromatizantes para modificar ou magnificar o sabor da composição ou para reduzir ou mascarar a forte "ardência" ou "queimação" de ingredientes como timol. Flavorizantes adequados inclu- em, mas não se limitam a, óleos flavorizantes como óleo de anis, anetol, álcool benzílico, óleo de menta, óleos de cítricos, vanilina e similares po- dem ser incorporados. Outros flavorizantes como óleos de cítricos, vanili- na e similares podem ser incorporados para fornecer mais variações de sabor. Nessas modalidades, a quantidade de óleo flavorizante adiciona- do à composição pode ser de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso por volume, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,3%, em peso por volume, da composição total. Os flavorizantes ou aromatizantes específicos, e outros ingredientes otimizadores de sabor empregados irão variar de- pendendo do sabor e da sensação específicos desejados. Os versados na técnica podem selecionar e customizar esses tipos de ingredientes para obter os resultados desejados.

[0056] Em certas modalidades, corantes alimentícios aprovados aceitáveis podem ser usados para fornecer uma cor agradável às composições da invenção. Estes podem ser selecionados de, mas não se limitando a, uma longa lista de corantes alimentares aceitáveis. Co- rantes adequados para este propósito incluem Amarelo FD&C n° 5, Amarelo FD&C n° 10, Azul FD&C n° 1 e Verde FD&C n° 3. Esses são adicionados em quantidades convencionais, tipicamente em quantida- des individuais de cerca de 0,00001%, em peso por volume a cerca de 0,0008%, em peso por volume, ou de cerca de 0,000035%, em peso por volume, a cerca de 0,0005%, em peso por volume, da composição.

[0057] Outros ingredientes convencionais podem ser usados nas composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção, in- clusive aqueles conhecidos e usados na técnica. Os exemplos desses ingredientes incluem espessantes, agentes de suspensão e amaciantes. Espessantes e agentes de suspensão úteis nas composições da presen- te invenção podem ser encontrados na Patente US n° 5.328.682, de Pul- len et al., aqui incorporada a título de referência em sua totalidade. Em determinadas modalidades, esses são incorporados em quantidades de cerca de 0,1%, em peso por volume, a cerca de 0,6%, em peso por vo- lume, ou cerca de 0,5%, em peso por volume, da composição.

[0058] Em determinadas modalidades, conservantes antimicrobi- anos podem ser adicionados à composição. Alguns conservantes an- timicrobianos que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, bactericidas catiônicos, como benzoato de sódio, polímeros policatiô- nicos de poliquatérnio (isto é, poliquatérnio-42: Po- li[oxietileno(dimetilimino)etileno (dimetilimino)dicloreto de etileno]), sais de amônio quaternário ou compostos de amônio quaternário, pa- rabenos (isto é, para-hidroxibenzoatos ou ésteres do ácido para- hidroxibenzoico), hidroxiacetofenona, 1,2-hexano diol, glicol caprilila,

clorexidina, alexidina, hexetidina, cloreto de benzalcônio, brometo de domifeno, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC), octenidina, bis- biguanidas, agentes iônicos de zinco ou estanho, extrato de toranja e misturas dos mesmos. Outros agentes antibacterianos e antimicrobi- anos incluem, mas não se limitam a: 5-cloro-2-(2,4-diclorofenóxi)- fenol, comumente denominado triclosan; 8-hidróxi quinolina e seus sais, compostos de cobre II, incluindo, mas não se limitando a, clore- to de cobre(II), sulfato de cobre(II), cloreto de cobre(II), fluoreto de cobre(II) e hidróxido de cobre(II); ácido ftálico e seus sais incluindo, mas não se limitando àqueles revelados na Patente US n°.

4.994.262, inclusive ftalato monopotássico de magnésio; sanguinari- na; salicilanilida; iodo; sulfonamidas; fenólicos; delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino; preparações de niacina; nistatina; extrato de maçã; óleo de tomilho; timol; antibióticos, como aumentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol, neomi- cina, canamicina, cloreto de cetilpiridínio e clindamicina; análogos e sais dos supracitados; salicilato de metila; peróxido de hidrogênio; sais metálicos de clorito; pirrolidona etil cocoil arginato; monocloroi- drato de lauroil etil arginato; e misturas de todos os itens acima men- cionados. Em outra modalidade, a composição compreende compos- tos microbicidas fenólicos e misturas dos mesmos. Os componentes microbicidas podem estar presentes em um teor de cerca de 0,001% a cerca de 20%, em peso, da composição para cuidado bucal. Em outra modalidade, os agentes microbicidas geralmente correspondem a de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso, das composições para cuidado bucal da presente invenção.

[0059] Outros agentes bactericidas podem ser aminoácidos básicos e sais. Outras modalidades podem compreender arginina.

[0060] Em certas modalidades, as composições podem incluir agen-

tes de branqueamento, agentes oxidantes, anti-inflamatórios, agentes quelantes, abrasivos, combinações dos mesmos, e similares.

[0061] Um agente branqueador pode estar incluído como ativo nas presentes composições. Os ativos adequados para branquea- mento são selecionados a partir do grupo que consiste em peróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, cloritos metálicos, polifosfa- tos, perboratos inclusive mono e tetra-hidratos, perfosfatos, percar- bonatos, peroxiácidos e persulfatos, como persulfatos de amônio, po- tássio, sódio e lítio, e combinações dos mesmos. Os compostos de peróxido adequados incluem peróxido de hidrogênio, peróxido de ureia, peróxido de cálcio, peróxido de carbamida, peróxido de mag- nésio, peróxido de zinco, peróxido de estrôncio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o composto de peróxido é peróxido de carbamida. Os cloritos metálicos adequados incluem clorito de cálcio, clorito de bário, clorito de magnésio, clorito de lítio, clorito de sódio e clorito de potássio. Os ativos de branqueamento adicionais podem ser hipoclorito e dióxido de cloro. Em uma modalidade, o clorito é clo- rito de sódio. Em outra modalidade, o percarbonato é percarbonato de sódio. Em uma modalidade, os persulfatos são oxonas. O teor dessas substâncias depende do oxigênio ou do cloro disponíveis, respectivamente, que a molécula é capaz de fornecer para alvejar a mancha. Em uma modalidade, os agentes branqueadores podem es- tar presentes em teores na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 40%, em outra modalidade de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em outra modalidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% e, em outra modalida- de, de cerca de 4% a cerca de 7%, em peso, da composição para cuidado bucal.

[0062] As composições da invenção podem conter um agente oxi- dante, como uma fonte de peróxido. Uma fonte de peróxido pode com- preender peróxido de hidrogênio, peróxido de cálcio, peróxido de car-

bamida, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a fonte de peróxido é peróxido de hidrogênio. Outros ativos de peróxido podem incluir aqueles que produzem peróxido de hidrogênio quando mistura- dos com água, como percarbonatos, por exemplo, percarbonatos de sódio. Em certas modalidades, a fonte de peróxido pode estar na mes- ma fase que uma fonte de íon estanoso. Em algumas modalidades, a composição compreende de cerca de 0,01% a cerca de 20% de uma fonte de peróxido, em outras modalidades de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em certas modalidades de cerca de 0,2% a cerca de 3%, e, em ou- tra modalidade, de cerca de 0,3% a cerca de 2,0% de uma fonte de pe- róxido, em peso, da composição bucal. A fonte de peróxido pode ser fornecida como íons livres, sais, complexados, ou encapsulados. É de- sejável que o peróxido na composição seja estável. O peróxido pode proporcionar uma redução na coloração, conforme medido pelo teste de ciclo de manchamento, ou outros métodos relevantes.

[0063] Agentes anti-inflamatórios podem, também, estar presentes nas composições da presente invenção. Esses agentes podem incluir, mas não se limitam a, agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID), oxicames, salicilatos, ácidos propiônicos, ácidos acéticos e fe- namatos. Esses AINEs incluem, mas não se limitam a cetorolaco, flurbi- profeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, cetoprofeno, fenoprofeno, piroxicam, nabumetona, aspirina, diflunisal, meclofenamato, ácido mefenâmico, oxi- fembutazona, fenil butazona e acetaminofeno. O uso de agentes anti- inflamatórios não esteroidais como o cetorolaco é reivindicado na Paten- te US n° 5.626.838. São apresentados, naquele documento, métodos para a prevenção e/ou o tratamento de carcinoma de célula escamosa primário e recorrente da cavidade bucal ou da orofaringe, mediante a administração tópica, às ditas cavidade bucal ou orofaringe, de uma quantidade eficaz de um agente anti-inflamatório não esteroidal (AINE).

Os agentes anti-inflamatórios esteroidais adequados incluem corticoeste- roides, como flucinolona e hidrocortisona.

[0064] As presentes composições podem, opcionalmente, conter agentes quelantes, também chamados de quelantes ou sequestran- tes, diversos dos quais também têm atividade anticálculo ou atividade aderente aos dentes. O uso de agentes quelantes nos produtos para cuidado bucal é vantajoso, devido a sua habilidade de complexação de cálcio, como encontrado nas paredes celulares de bactérias. Os agentes quelantes podem, também, perturbar o desenvolvimento de placa mediante a remoção do cálcio das pontes de cálcio que ajudam a manter intacta essa biomassa. Os agentes quelantes têm, também, a capacidade de formar complexos com íons metálicos e, portanto, ajudam a evitar seus efeitos adversos sobre a estabilidade ou a apa- rência dos produtos. A quelação de íons, como ferro ou cobre, ajuda a retardar a deterioração por oxidação dos produtos finais. Além dis- so, os quelantes podem, em princípio, remover manchas mediante a ligação às superfícies dos dentes, deslocando assim os resíduos de cor ou cromogênios que causam o manchamento. A retenção desses quelantes pode, também, impedir o acúmulo de manchas devido à perturbação dos sítios de ligação dos resíduos de cor sobre as super- fícies dentais. Consequentemente, quelantes podem ajudar a mitigar manchas e otimizar a limpeza. Um quelante pode auxiliar na otimiza- ção da limpeza, uma vez que a sílica fundida e os abrasivos limpam através de um mecanismo mecânico, enquanto o quelante pode aju- dar a fornecer limpeza química. Devido ao fato de que a sílica fundida é um bom limpador mecânico, mais manchas podem ser removidas, de modo que um quelante pode ser desejado para manter, suspen- der, ou se complexar com a mancha de modo que ela não é capaz de manchar novamente a superfície dental. Adicionalmente, o quelante pode revestir a superfície do dente para ajudar a prevenir novas manchas. Pode-se desejar adicionar quelantes às formulações con- tendo agentes antibacterianos catiônicos. Pode ser desejado se adi- cionar quelantes a formulações contendo estanoso. O quelante é ca- paz de ajudar a estabilizar o estanoso e manter uma maior quantida- de de estanoso biodisponível. O quelante pode ser usado em formu- lações estanosas que têm um pH acima de cerca de 4,0. Em algumas formulações, o estanoso pode ser estável sem a necessidade de um quelante, uma vez que o estanoso é mais estável com sílica fundida em comparação com a sílica precipitada.

[0065] Agentes quelantes adequados incluem compostos de fosfa- to solúveis, como fitatos e polifosfatos lineares que têm dois ou mais grupos fosfato, incluindo tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafos- fato, dentre outros. Os polifosfatos preferenciais são aqueles tendo um número de grupos fosfato n numa média de cerca de 6 a cerca de 21, como aqueles comercialmente conhecidos como Sodaphos (n≈6), He- xaphos (n≈13) e Glass H (n≈21). Outros compostos polifosforilados podem ser usados em adição a, ou em vez de, polifosfato, em particu- lar compostos de inositol polifosforilado como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(diidrogênio fosfato); mio-inositol tetraquis(diidrogênio fosfa- to), mio-inositol triquis(diidrogênio fosfato) e um sal de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial, para uso na presente invenção, o ácido fítico, também conhecido co- mo mio-inositol 1,2,3,4,5,6-hexaquis (diidrogênio fosfato) ou ácido he- xa-fosfórico de inositol, bem como seus sais de metal alcalino, de me- tal alcalino-terroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fita- to" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado. A quantidade de agente quelante nas composi- ções dependerá do agente quelante usado e, tipicamente, será de ao menos cerca de 0,1% a cerca de 20%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 10% e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 7%.

[0066] Ainda outros compostos de fosfato que são úteis na presente invenção por sua habilidade de ligar, solubilizar e transportar cálcio são os compostos de organofosfato ativos superficialmente, descritos acima como sendo agentes aderentes aos dentes úteis, incluindo mono-, di- ou triésteres de fosfato orgânico.

[0067] Outros agentes adequados com propriedades quelantes para uso no controle da placa, cálculo e mancha incluem polifosfona- tos descritos na Patente US n° 3.678.154, atribuída à Widder et al., Patente US n° 5.338.537, atribuída à White, Jr.; carbonila; polímero ou copolímero de ácido acrílico na Patente US n° 4.847.070, concedida em 11 de julho de 1989 à Pyrz et al., e na Patente US n° 4.661.341, concedida em 28 de abril de 1987 à Benedict et al., alginato de sódio na Patente US n° 4.775.525, concedida em 4 de Outubro de 1988 a Pera, polivinil pirrolidona nos documentos GB 741.315, WO 99/12517 e na Patente US n° 5.538.714, atribuída à Pink et al., e copolímeros de vinilpirrolidona com carboxilatos na Patente US n° 5.670.138 concedi- da a Venema et al.

[0068] Ainda outros agentes quelantes adequados ao uso na pre- sente invenção são os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses ma- teriais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de amônio ou de metal alcalino (por exem- plo, potássio e, de preferência, sódio) solúveis em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados. Os exemplos são copolímeros de anidrido ou ácido maleico de 1:4 a 4:1, com outro monômero polimeri- zável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de

1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob a de- nominação Gantrez® AN 139 (peso molecular 500.000), AN 119 (peso molecular 250.000) e S-97 de grau farmacêutico (peso molecular

70.000), junto à GAF Chemicals Corporation. Outros policarboxilatos po- liméricos operacionais incluem os copolímeros 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etila, metacrilato de hidróxi etila, n-Vinil 2-pirrolidona, ou etileno, este último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA n° 1103, peso molecular 10.000 e EMA grau 61, e copolímeros 1:1 de ácido acrílico com metil ou metacrilato de hidroxietila, acrilato de meti- la ou etila, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona. Policarboxilatos poli- méricos operacionais adicionais são apresentados na Patente US n°

4.138.477, concedida em 6 de fevereiro de 1979 a Gaffar, e na Patente US n° 4.183.914, concedida em 15 de janeiro de 1980 a Gaffar et al., e incluem copolímeros de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil vinílico; ácidos poliacrílicos, poliitacônicos e polimaleicos; e oli- gômeros sulfoacrílicos de PM tão baixo quanto 1.000, disponíveis como Uniroyal ND-2. Outros quelantes adequados incluem ácidos policarboxíli- cos, bem como sais dessas substâncias, descritos nas patentes US n°

5.015.467, concedida a Smitherman, n° 5.849.271 e 5.622.689, ambas concedidas a Lukacovic; como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicôni- co, ácido málico; ácido succínico e ácido dissuccínico, bem como sais dessas substâncias, como gluconato e citrato de sódio ou de potássio; combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcalino; tartarato dissódico; tartarato dipotássico; tartarato de potássio e sódio; hidrogênio tartarato de sódio; hidrogênio tartarato de potássio; forma ácida ou salina do mono- succinato de tartarato de sódio, disuccinato de tartarato de potássio, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, pode haver misturas ou combinações de agentes quelantes.

[0069] Os abrasivos adequados para uso na presente invenção podem incluir, mas não se limitam a: perlite, sílica como areia ou quartzo, vidro jateado, carbureto de silício, ilmenita (FeTiO3), óxido de zircão, silicato de zircão, topázio, TiO2, cal precipitada, giz, farinha de pedra-pomes, zeólitos, talco, caulim, diatomito, óxido de alumínio,

silicatos, ortofosfato de zinco, bicarbonato de sódio (bicarbonato de sódio), partículas de plástico, alumina, alumina hidratada, carbonato de cálcio, pirofosfato de cálcio, e misturas dos mesmos. O abrasivo de sílica pode ser uma sílica natural amorfa incluindo terra diatomá- cea; ou uma sílica amorfa sintética tal como uma sílica precipitada; ou um gel de sílica, como um xerogel de sílica; ou misturas dos mesmos.

[0070] Geralmente, uma quantidade de abrasivo adequada para uso na composição da invenção será determinada empiricamente para fornecer um nível aceitável de limpeza e de polimento, de acordo com as técnicas conhecidas na técnica. Em uma modalidade, uma composi- ção da presente invenção inclui um abrasivo. Em uma modalidade, uma composição inclui um abrasivo à base de sílica. Em uma modalidade, um abrasivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 0,001%, em peso, a 30%, em peso. Em uma modalidade, um abrasivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 1%, em peso, a 15%, em peso. Em uma modalidade, um abrasivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 4% a 10%, em peso.

[0071] Outros ingredientes ativos e/ou inativos úteis para cuidado bucal, e outros exemplos dos mesmos, podem ser encontrados nas Patentes US n° 6.682.722 de Majeti et al. e 6.121.315 de Nair et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[0072] As composições da presente invenção podem ser produzi- das de acordo com qualquer uma dentre uma variedade de métodos aqui revelados e conhecidos na técnica. As composições descritas acima podem ser preparadas mediante a combinação dos componen- tes desejados em um recipiente adequado e a mistura dos mesmos sob condições ambientes em quaisquer meios de mistura convencio- nais conhecidos na técnica, como um propulsor mecanicamente agita-

do, pá, e similares.

[0073] Os compostos e composições da presente invenção po- dem ser usados na cavidade bucal. De acordo com determinadas modalidades, a presente invenção compreende inibir, prevenir e/ou tratar a desmineralização dos dentes colocando-se a superfície dental em contato com uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, a presente invenção compreende inibir ou evitar a desmineralização dos dentes colocando-se a superfície do dente em contato com uma composição da presente invenção.

[0074] Em cada um dos métodos acima, a composição do método reivindicado pode ser introduzida na superfície do dente por meio de qualquer um de variedade de métodos. Em determinadas modalida- des, a composição é introduzida na cavidade bucal e aplicada à su- perfície por um usuário, como um enxaguatório bucal ou colutório. Em determinadas modalidades, a composição é introduzida na cavi- dade bucal e aplicada à superfície como uma pasta de dentes em um artigo para limpeza dos dentes, por exemplo, uma escova de dentes. As composições da presente invenção podem ser adicionalmente in- troduzidas através da boca e aplicadas à superfície do dente, como uma goma, pastilha, tira dissolvível, ou similares.

[0075] Além disso, a etapa de contato dos métodos da presente invenção pode compreender o contato da superfície do dente com a composição durante qualquer quantidade de tempo adequada. Em certas modalidades, a etapa de contato compreende o contato da su- perfície durante menos que trinta segundos. Em determinadas moda- lidades, a etapa de contato compreende o contato da superfície com a composição durante trinta segundos ou mais, por exemplo, durante cerca de trinta segundos, durante cerca de quarenta segundos, du- rante cerca de um minuto, ou durante mais que um minuto. Exemplos

Exemplo 1

[0076] Um copolímero catiônico de vinilpirrolidona (copolímero PVP catiônico) foi preparado via copolimerização de monômero de n- vinilpirrolidona (VP) com monômero de n-vinilftalimida (VPA) seguido de hidrazinólise de VPA para vinilamina. O copolímero resultante é re- ferido como PVP-PVAmina.

[0077] Resumidamente, uma mistura de álcool isopropílico (IPA, 105 g) e ácido acético (0,05 g) foi aquecida até aproximadamente 82°C em um frasco de fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio e agitação sua- ve. Uma solução iniciadora que consiste em IPA (125 g) e uma mistura de VPA (30 g), VP (70 g) e VAZO 67 (0,4 g, Chemours Inc.) foi adiciona- da gradualmente ao longo de 90 minutos. A temperatura de reação subiu durante a polimerização para 85 a 86°C e mantida nessa temperatura durante mais uma hora antes de esfriar até 80°C. O hidrato de hidrazina (200 g) foi então adicionado à mistura de reação e a temperatura foi mantida a 80°C durante um período adicional de 2,5 horas. A solução foi diluída com metanol (600 g) e sólidos de ftalidrazina foram removidos por filtração a vácuo. O extrato foi destilado para concentrar a solução final para aproximadamente 100 g. O polímero foi então precipitado a partir de tetra-hidrafurano, filtrada e submetido a secagem a vácuo durante al- gumas horas. A composição prevista do polímero é 64,8%, em peso, de VP/35,2%, em peso, de VPA com base na titulação para ponto final de pH 5,0 (2,03 meq/g de titulação). Todos os produtos químicos foram ad- quiridos junto à Sigma Aldrich, exceto onde especificado em contrário. Exemplo 2

[0078] A eficácia antierosão de PVP-PVAmina sintetizada no Exemplo 1 foi comparada com os homopolímeros de PVP comercial- mente disponíveis (Sigma Aldrich – n° de catálogo PVP10, PVP4, PVP360) mediante a medição da alteração de pH devido à dissolução do pó de hidroxiapatita (HAP) em solução de ácido cítrico. Soluções de tratamento foram preparadas dissolvendo os homopolímeros de PVP ou copolímero de PVP-PVAmina em água e ajuste do pH com o uso de ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.

[0079] Resumidamente, antes do tratamento, 100 mg de hidroxi- apatita cerâmica, Tipo I, 20 µm (Bio-Rad Labs, Inc. – n° de catálogo 158-2000) foi incubada durante 2 horas a 37°C em saliva artificial ((Northeast Laboratory, Waterville, ME, EUA – n° de catálogo T0300) para permitir a formação de película salivar. O pó HAP revestido de película foi submetido a uma mistura de tratamento de dez minutos de ponta a ponta com 10 mL de solução de tratamento designada. As partículas tratadas foram subsequentemente filtradas com o uso de um filtro de membrana de policarbonato com tamanho de poro de 5 µm, 25 mm de diâmetro (membranas com ranhuras gravadas What- man® Nuclepore™ – n° de catálogo 110613) e enxaguada com água deionizada antes da dispersão em 25 mL de solução de ácido cítrico a 1%, em peso, pH 3,8. O valor de pH em massa da solução de ácido cítrico foi registrado a cada 30 segundos por 10 minutos. A eficácia de prevenção à erosão foi medida a partir da magnitude do aumento de pH desde o basal, com aumentos menores de pH indicando disso- lução mais lenta e maior eficácia.

[0080] As Tabelas 1 e 2 mostram as composições das várias solu- ções de tratamento. A Tabela 1 lista soluções com homopolímeros de PVP, enquanto a Tabela 2 lista soluções com copolímeros de PVP- PVAmina. Em algumas das soluções, o fluoreto de sódio (NaF) ou tripoli- fosfato de sódio (PPi) foram adicionados para determinar se os efeitos sinérgicos poderiam ser encontrados quando íons de fluoreto ou de fos- fato estavam na solução de tratamento. As tabelas também mostram controles positivos (100 ppm de NaF em água) e controles negativos (água).

Tabela 1: Protótipo de fórmulas de homopolímeros de PVP usados no estudo de prevenção à erosão manual. As concentrações são menciona- das em % em peso. Ingrediente A2 B2 C2 D2 E2 F2 G2 H2 PVP (peso mole- - - 2,000 2,000 - - - - cular médio de

10.000) PVP (peso mole- - - - - 2,000 2,000 - - cular médio de

40.000) PVP (peso mole- - - - - - - 2,000 2,000 cular médio de

360.000) Fluoreto de sódio - 0,0221 - - - - - - Água, ajustador 100 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. de pH pH N/A 4,2 4,2 7,0 4,2 7,0 4,2 7,0 Obs.: concentração convertida para % por peso presumindo a densidade aparente do produto de 1,000 g/ml. A2 = água (controle negativo) B2 = 100 ppm de F, pH = 4,2 (controle positivo) C2 = PVP-10K, pH 4,2 D2 = PVP-10K, pH 7,0 E2 = PVP-40K, pH 4,2 F2 = PVP-40K, pH 7,0 G2 = PVP-360K, pH 4,2 H2 = PVP-360K, pH 7,0

Tabela 2. Protótipo de fórmulas de PVP-PVAmina usado no estudo de prevenção à erosão manual. As concentrações são mencionadas em % em peso. Ingrediente A2 B2 I2 J2 K2 L2 M2 PVP-PVAmina - - 3,086 3,086 - 3,086 3,086 Tripolifosfato de - - - - 1,266 1,266 1,266 sódio (PPi) Fluoreto de só- - 0,0221 - 0,0221 - - 0,0221 dio Água, ajustador 100 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. de pH pH N/A 4,2 6,8 6,8 - 6,8 6,8 Obs.: concentração convertida para % por peso presumindo a densidade aparente do produto de 1,000 g/ml. A2 = água (controle negativo) B2 = 100 ppm F, pH 4,2 (controle positivo) I2 = PVP-PVAmina, pH 6,8 J2 = PVP-PVAmina + 100 ppm F, pH 6,8 K2 = PPi L2 = PVP-PVAmina + PPi, pH 6,8 M2 = PVP-PVAmina + PPi + 100 ppm F, pH 6,8

[0081] A Tabela 3 resume a eficácia de prevenção à erosão das soluções de tratamento a partir das Tabelas 1 e 2.

Tabela 3: Resultados do estudo de prevenção da erosão manual das fórmulas de protótipo de homopolímeros de PVP e copolímeros de PVP-PVAmina, dado como o aumento de pH da solução em massa a partir do basal (Δ pH). Formulação ΔpH A2 0,29 B2 0,09 C2 0,26

Formulação ΔpH D2 0,29 E2 0,28 F2 0,28 G2 0,30 H2 0,28 I2 0,23 J2 0,04 K2 0,22 L2 0,13 M2 0,04

[0082] A Tabela 3 mostra que as soluções de tratamento contendo apenas PVP (C2 a H2) oferecem a prevenção à erosão insignificante quando comparada à água isoladamente (ΔpH de 0,29 para água ver- sus 0,26 a 0,30 para soluções de tratamento de PVP). A solução de tratamento com PVP-PVAmina (I2) foi superior na prevenção à erosão de água por si só, enquanto a solução de PVP-PVAmina com tripoli- fosfato de sódio (PPi), solução L2, foi superior na prevenção à erosão para PPi por si só. As soluções de tratamento mostrando a maior efi- cácia de prevenção de erosão foram aquelas de PVP-PVAmina com- binada com fluoreto (J2) ou tanto com fluoreto quanto com fluoreto e íons de fosfato (M2). Estas soluções de tratamento superou o controle positivo (B2).

[0083] Assim, em resumo, soluções de tratamento que compre- endem copolímero de PVP PVP-PVAmina são melhores na preven- ção à erosão do que soluções compreendendo polímeros de PVP. Exemplo 3

[0084] Um segundo copolímero catiônico de vinilpirrolidona (copolí- mero PVP catiônico) foi preparado via copolimerização de monômero de n-vinilpirrolidona (VP) com monômero n-vinilformamida (VF) seguido de desproteção por hidrólise cáustica aquosa. O copolímero resultante é também chamado de PVP-PVAmina.

[0085] Resumidamente, uma solução de álcool isopropílico (IPA, 80 g) e água (360 g) foi aquecida até aproximadamente 82°C em um fras- co de fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio e agitação suave. Foi adicionada uma solução inicial do iniciador VAZO 56 (1 g, Chemours Inc.) em água (20 g). Em seguida, uma solução de monômero/iniciador consistindo em VF (60 g), VP (340 g), VAZO 56 (3 g) e água (36 g) foi adicionada gradualmente ao longo de 120 minutos. O pH da solução foi verificado periodicamente e uma solução de fosfato monossódico (~20% em água) foi adicionado conforme necessário para manter um pH de 6-6,5. Durante a polimerização, a temperatura subiu para 83 a 84°C e mantida nessa temperatura por um período adicional de 30 mi- nutos antes de ser resfriada a 73°C. Uma solução promotora de hepta- hidrato FeSO4 (0,01 g) em água (5 g) foi então adicionada, seguida de uma solução de busca de iniciador de 70% hidroperóxido T-butila (0,75 g de) diluído em água (5 g). A temperatura de reação mantida a 77°C por 20 minutos. Uma segunda solução foi então adicionada, seguido de uma solução de ativação de ácido isoascórbico (1 g) em água (10 g). A temperatura mantida por um período adicional de 20 minutos e então deixada para resfriar naturalmente. A solução de polímero foi então dilu- ída com água (900 g) e purificada de um dia para outro por diálise (cas- sete de diálise Slide-A-Lyzer G2, MWCO = 2k) contra um peso igual de água. VF foi hidrolisado por adição de bissulfito de sódio (2 g de dissol- vido em 5 g de água) e o aquecimento a 80°C por 4 horas em um frasco de fundo redondo. A solução de polímero foi então resfriada, de um dia para outro e purificado novamente por diálise. O polímero final foi isola- do por precipitação em acetona e secagem a vácuo a 50°C de um dia para outro. A composição teórica do polímero foi de 85% por peso VP/15% VF, correspondendo a 2,11 meq/g de titulação para titulação para um endpoint de pH de 5,0. O título real necessário foi de 1,2 meq/g. Todos os produtos químicos foram adquiridos junto à Sigma Al- drich, exceto onde especificado em contrário. Exemplo 4

[0086] A influência da PVP-PVAmina sintetizada no Exemplo 3 na remineralização de hidroxiapatita foi avaliada com o uso de um méto- do de autotitulação com base em composição constante. As soluções de tratamento compreendendo PVP-PVAmina foram comparadas às soluções de tratamento compreendendo um homopolímero de PVP disponível comercialmente. As soluções de tratamento foram prepa- radas mediante a dissolução de homopolímero de PVP ou copolímero de PVP-PVAmina em água e ajustar o pH para 4,2 com o uso de áci- do clorídrico ou hidróxido de sódio.

[0087] Resumidamente, antes do tratamento, 50 mg de hidroxiapati- ta cerâmica, Tipo I, 20 µm (Bio Rad Labs, Inc. – n° de catálogo 158-2000) foi embebida de um dia para outro em 10 mL de saliva artificial integral (Northeast Laboratory, Waterville, ME, EUA – n° de catálogo T0300) para formar uma camada de película. A hidroxiapatita revestida com película foi, então, submetida a um tratamento de dez minutos, filtrada, enxagua- da e adicionada a uma solução de saliva artificial (1 mM CaCl2, 0,6 mM KH2PO4, pH = 7,4). O pH e atividade de cálcio foram medidos e mantidos em um nível constante por autotitulação (Metrohm Titrando). A maior efi- cácia de remineralização foi correlacionada a maiores volumes de solu- ção titulante adicionado para manter a composição constante.

[0088] A Tabela 4 mostra as composições das várias soluções de tratamento. Em algumas das soluções, foi adicionado fluoreto de sódio (NaF) para determinar se os efeitos sinérgicos poderiam ser encontra- dos quando havia íons de fluoreto na solução de tratamento. As tabe- las mostram também os controles positivos (0,0221 NaF em água) e os controles negativos (água).

Tabela 4. Protótipos de fórmulas de PVP-PVAmina usadas em expe- rimentos de composição constantes. As concentrações são menciona- das em % por peso. *Polímero Plasdone K-29/32, disponível junto à Ashland, um homopolímero solúvel em água comercialmente disponí- vel de N-vinil-2-pirrolidona com um peso molecular típico de 58.000 Dáltons. Ingrediente A2 B2 C4 D4 E4 F4 G4 H4 PVP-PVAmina - - - - 1,000 1,000 5,000 5,000 PVP* - - 0,850 0,850 - - - - Fluoreto de - 0,0221 - 0,0221 - 0,0221 - 0,0221 sódio Água, ajusta- 100 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. dor de pH pH N/A 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

[0089] A Tabela 5 resume os resultados dos experimentos de com- posição constante das soluções de tratamento da Tabela 4. Tabela 5: Resultados de experimentos de composição constantes da- dos como o volume titulante final (em ml) após 30 minutos de autotitu- lação. Formulação Volume titulante final (média ± SE, mL) A2 8,3 ± 0,6 B2 25,0 ± 2 C4 9,4 ± 0,09 D4 26,8 ± 0,6 E4 12,2 ± 0,4 F4 31,0 ± 2 G4 12,1 ± 0,7 H4 25,3 ± 0,7

[0090] A tabela mostra que o volume de titulação final das solu- ções de tratamento contendo apenas PVP (C4) oferece eficácia de remineralização insignificante quando comparada à água isoladamen- te (8,3 mL para água versus 9,4 mL para soluções de tratamento de

PVP). Para soluções de tratamento com PVP-PVAmina isoladamente (E4, G4), o volume de titulação final aumenta para cerca de 12 ml. Quando o fluoreto é adicionado às soluções de tratamento de PVP- PVAmina, a eficácia de remineralização aumenta em até 24% em re- lação ao tratamento com fluoreto isoladamente (B2). Exemplo 5

[0091] A eficácia de remineralização in vitro de protótipo de fórmulas de PVP-PVAmina foi avaliada com base em ciclo de cinco dias de remi- neralização e desmineralização. A PVP-PVAmina usada neste exemplo foi sintetizado no Exemplo (3).

[0092] Resumidamente, vinte e quatro amostras de esmalte hu- mano moído e polido foram desmineralizadas para criar lesões artifi- ciais sem cavidades. As lesões artificiais foram formadas através de imersão de amostras em uma solução de desmineralização e a su- perfície de lesão do basal variou 25 a 45 unidades de número de du- reza Vickers (NMV). A microdureza de superfície inicial foi medida em cada amostra com o uso de um equipamento para testes de microdu- reza Shimadzu. As vinte e quatro amostras foram divididas em quatro grupos de seis, com os quatro grupos sendo equilibrados pela micro- dureza de superfície inicial das amostras.

[0093] Os quatro grupos de tratamento foram submetidos a uma série de tratamentos seguidos de etapas de remineralização e des- mineralização. Os quatro grupos de tratamento usaram as formula- ções C4, D4, E4 e F4 da Tabela 4 do Exemplo 4. Resumidamente, C4 era 0,85% homopolímero de PVP, D4 era 0,85% PVP com 100 ppm F, E4 era 1% PVP-PVAmina e F4 era 1% PVP-PVAmina com 100 ppm F.

[0094] A etapa de remineralização usaram saliva artificial (130 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 0,9 mM KH2PO4, 25 mM tampão de BTP, 2,2 g/L mucina porcina, pH=7), enquanto a etapa de desmineralização usou áci-

do láctico (0,1 M ácido láctico, 0,2% em peso Carbopol, 50% saturada com hidroxiapatita, pH = 5,0). O regime diário, seguido por cinco dias, é dado na Tabela 6. Tabela 6: Regime diário para estudo de ciclo de remineralização- desmineralização em cinco dias. *No início do estudo, o primeiro tra- tamento é precedido por uma hora de molho em saliva artificial. ** No dia cinco do estudo, o tratamento final é seguido por uma hora de imersão em saliva artificial. 00:02 Tratamento* 01:28 Molho de saliva artificial 00:02 Tratamento 01:28 Molho de saliva artificial 02:00 Desafio de ácido láctico 01:30 Molho de saliva artificial 00:02 Tratamento 01:28 Molho de saliva artificial 00:02 Tratamento 15:58 Molho de saliva artificial de um dia para o outro**

[0095] Depois de cinco dias, as amostras foram avaliadas quanto a mudança em microdureza de superfície (ΔSMH) medido com o uso de um equipamento para testes de microdureza Shimadzu, em unida- des de número de rigidez de Vickers (NMV). A maior eficácia de remi- neralização foi correlacionada com um maior aumento da microdureza de superfície. A Tabela 7 mostra a mudança na microdureza de super- fície após cinco dias de tratamento. Tabela 7: Mudança na microdureza de superfície após o ciclo de remi- neralização e desmineralização de cinco dias. Tratamentos Δ SMH (NMV) C4 1±2 D4 13 ± 11 E4 2±2 F4 36 ± 10

[0096] A Tabela 7 mostra que após 20 tratamentos ao longo de cinco dias, foi observado um aumento da microdureza de superfície das amostras de esmalte tratadas com PVP-Amina com 100 ppm F. O tratamento com 1% em peso de fluoreto de PVP-PVAmina (F4) re- sultou em um ΔSMH 1,8x maior do que o tratamento com o homopo- límero de PVP e fluoreto (D4). Exemplo 6

[0097] Foram preparadas soluções de 1% em peso de PVP- PVAmina sintetizada no Exemplo 3 e diluídas em formulações de en- xaguatório bucal comercialmente disponíveis ou experimentais, e sua estabilidade testada após (i) equilíbrio em temperatura ambiente, (ii) equilíbrio a 40°C e (iii) ciclo de congelamento e descongelamento. As formulações testadas são apresentadas na Tabela 8 e representam formulações contendo fluoreto e não contendo fluoreto, formulações com álcool e isentas de álcool e formulações isentas de álcool com e sem tensoativos aniônicos. Todas as soluções eram inicialmente ho- mogêneas. A falha de estabilidade foi identificada como a perda des- sa homogeneidade, por exemplo devido à formação de um precipita- do. Após um armazenamento de pelo menos 22 semanas à tempera- tura ambiente ou a 40°C, apenas as formulações contendo o tensoa- tivo lauril sulfato de sódio apresentaram falha de estabilidade. Além disso, todas as soluções preparadas a partir de formulações comerci- almente disponíveis, inclusive aquelas que contêm tensoativo aniôni- co, tinham estabilidade aceitável após três ciclos de congelamento e descongelamento de 24 horas a -10°C e 24 horas a 25°C.

Tabela 8: Formulação de enxaguatório bucal comercialmente disponí- vel usado para testar a estabilidade de PVP-PVAmina Nome do produto País de Contém Contém Contém origem álcool fluoreto tensoativo lauril sulfa- to de sódio Enxaguatório bucal Estados Não Não Sim LISTERINE ZERO Unidos da América Enxaguatório bucal Alemanha Não Sim Sim

LISTERINE ZERO Enxaguatório bucal Estados Sim Não Não LISTERINE COOL Unidos da MINT América Enxaguatório bucal Reino Uni- Sim Sim Não LISTERINE TOTAL do

CARE ENAMEL

GUARD Enxaguatório bucal NA Não Não Não experimental

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada por compreender um veículo aceitável para uso bucal e um copolímero catiônico que tem unidades de repetição derivadas de n-vinilpirrolidona (VP) e unidades de repe- tição derivadas de monômeros contendo aminas ou guanidina.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada por o dito copolímero ser descrito pela Fórmula I abaixo: (I) em que x e y são números inteiros em uma razão de 1:99 a cerca de 99:1, as unidades de repetição x e y são distribuídas de modo aleató- rio, e R1 é uma unidade de repetição contendo um grupo amina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- da por R1 ser derivado de um composto de monômero selecionado do grupo que consiste em n-vinil ftalimida, acrilato de 2-N-morfolinoetila, me- tilsulfato de metacriloilcolina, metacrilato de 2-N-morfolinoetila, metacrila- to de 2-di-isopropilaminoetila, metacrilato de 2-aminoetila, metacriloil-L- lisina, N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]metacrilamida, N-(2-aminoetil) meta- crilamida, acrilato de 2-(N,N-dimetilamino)etila, metacrilato de 2-(N,N- dietilamino)etila, metacrilato de 2-(terc-butilamino)etila, metacrilato de 2- (N,N-dimetilamino)etila, 2-acriloxietiltrimetilamônio e similares.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zada por R1 ser derivada de n-vinil ftalimida.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- da por R1 ser uma unidade de repetição derivada de um monômero ca- tiônico que compreende uma amida seguida de desproteção da amida para uma amina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracte- rizada por o dito monômero catiônico que compreende uma amida ser selecionado do grupo que consiste em n-vinilformamida, N-(3- aminopropil)metacrilamida, N-(3-BOC-aminopropil)metacrilamida, N- [2-(N,N-dimetilamino)etil]metacrilamida, N-[3-(N,N- dimetilamino)propil] acrilamida e similares.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- da por o monômero catiônico auxiliar compreendendo uma amida ser n- vinilformamida.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- da por compreender de cerca de 0,01% a cerca de 5% do dito copolíme- ro catiônico.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- da por compreender adicionalmente flúor.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada por compreender adicionalmente tripolifosfato de sódio.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada por estar em uma forma selecionada do grupo que consiste em um colutório, enxaguatório bucal, nebulizador bucal, creme den- tal, gel dental, gel subgengival, mousse, espuma, produto para cuida- dos com dentaduras, dentifrício, pastilhas, concentrado e tablete mastigável.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, carac- terizada por ser um colutório compreendendo água e pelo menos um tensoativo selecionado do grupo que consiste em tensoativos aniôni- cos, catiônicos, não iônicos e zwitteriônicos, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, carac- terizada por compreender adicionalmente pelo menos um óleo essen- cial selecionado do grupo que consiste em mentol, timol, eucaliptol,

salicilato de metila e combinações de dois ou mais dos mesmos.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, carac- terizada por compreender adicionalmente flúor.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 13, carac- terizada por compreender adicionalmente tripolifosfato de sódio.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada por o dito copolímero ter um peso molecular ponderal médio de cerca de 10.000 a cerca de 1.000.000.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracte- rizada por o dito copolímero ter um peso molecular ponderal médio de cerca de 10.000 a cerca de 1.000.000.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, carac- terizada por o dito copolímero ter um peso molecular ponderal médio de cerca de 10.000 a cerca de 500.000.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada por ser substancialmente isenta de lauril sulfato de sódio.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizada por ser substancialmente isenta de lauril sulfato de sódio.

21. Método para inibir a desmineralização de um dente, caracterizado por colocar uma superfície dental em contato com uma composição conforme definida na reivindicação 1.

22. Método para inibir a desmineralização de um dente, caracterizado por colocar uma superfície dental em contato com uma composição conforme definida na reivindicação 13.

23. Método para inibir a desmineralização de um dente, caracterizado por colocar uma superfície dental em contato com uma composição conforme definida na reivindicação 14.