BR112020010720A2

BR112020010720A2 - composição tópica, método de desinfecção de superfícies, uso da composição e uso de composto

Info

Publication number: BR112020010720A2
Application number: BR112020010720-4A
Authority: BR
Inventors: Khushbu Agarwal; Vijay Ramchandra Gadgil; Balu Kunjupillai; Amitabha MAJUMDAR
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 2017-12-18
Filing date: 2018-12-17
Publication date: 2020-11-10
Also published as: US20200316050A1; EP3727316A1; BR112020010720B1; EP3727316B1; CN111683649A; WO2019121548A1; MX2020006280A

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição tópica que compreende um composto da fórmula I: em que R é um grupo cicloalquila com número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila na faixa de 4 a 6.

Description

“COMPOSIÇÃO TÓPICA, MÉTODO DE DESINFECÇÃO DE SUPERFÍCIES, USO DA COMPOSIÇÃO E USO DE COMPOSTO” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição tópica e, mais especificamente, a uma composição tópica para benefício antimicrobiano.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As pessoas geralmente tentam cuidar bem de si próprias para usufruir de estilo de vida saudável. Isso frequentemente inclui cuidar de suas superfícies externas, como a pele, couro cabeludo, cabelos e cavidade oral. Uma das formas em que as pessoas tentam cuidar de suas superfícies externas é utilizando composições tópicas que fornecem diversos benefícios, tais como couro cabeludo livre de caspa, cabelo forte e espesso, cavidade oral livre de cáries, mau odor e benefícios antimicrobianos, ou seja, mantendo superfícies externas livres de micro-organismos, tais como bactérias e alguns fungos.

[003] Muitos, quando não todos os problemas enfrentados pelas pessoas são associados à exposição a micro-organismos como bactérias e alguns fungos. A caspa, por exemplo, é associada a micro-organismos fúngicos. Ao mesmo tempo, cáries dentárias e mau odor são também geralmente associados à presença de bactérias na cavidade oral. Além disso, existem bactérias, por exemplo, como Escherichia coli (E. coli) e Staphylococcus aureus (S. aureus), que são comumente encontradas sobre as superfícies da pele humana. Embora essas bactérias não sejam patogênicas, ainda que estejam presentes sobre a pele, elas podem tornar-se patogênicas, mesmo se entrarem no corpo humano por meio da ingestão.

[004] As pessoas geralmente desejam, portanto, livrar-se ou pelo menos minimizar a exposição a micro-organismos daninhos ou que podem tornar-se daninhos. Uma forma em que as pessoas tentam obter isso é por meio de aplicação de compostos antimicrobianos após a instalação de infecções. Por outro lado, outra forma é deixar sobre as superfícies externas, tais como a pele, quantidade mínima de um composto que induza a geração de peptídeos antimicrobianos (AMPs), por exemplo, como psoriasina da pele.

[005] AMPs formam parte integral do próprio sistema de defesa da pele. AMPs foram descobertos inicialmente em insetos e animais e, desde a sua descoberta inicial, AMPs são considerados antimicrobianos promissores.

AMPs possuem natureza onipresente e tipicamente exibem amplo espectro de atividade contra bactérias invasoras, fungos, vírus englobados e parasitas (Braff e Gallo, 2006). AMPs são geralmente peptídeos curtos e, em seres humanos, relata-se a presença de cerca de 90 AMPs diferentes.

[006] Poucas referências são encontradas no estado da técnica com descrições de compostos como niacinamida para geração de AMPs.

[007] WO 2015/172801 (Unilever, 2015) descreve um novo uso de niacinamida para acionar a geração de AMPs sobre a pele. Ela possui aplicação no aumento da imunidade da pele, couro cabeludo e cavidade oral contra ataque por micro-organismos.

[008] Apesar das tecnologias existentes, as pessoas frequentemente buscam novas tecnologias que forneçam benefício antimicrobiano aprimorado por meio da geração de AMPs, de forma a aumentar a imunidade da pele, couro cabeludo e cavidade oral.

[009] Existe, portanto, a necessidade de fornecer novas tecnologias, tais como compostos e uma composição tópica que compreende esses compostos e forneçam maior benefício antimicrobiano por meio da geração de AMPs.

[0010] É, portanto, objetivo da presente invenção fornecer uma composição tópica que compreende compostos que forneçam maior benefício antimicrobiano por meio da geração de AMPs mediante aplicação à pele humana.

[0011] Comprovou-se que um composto da fórmula I fornece benefício antimicrobiano quando aplicado à pele humana por meio da geração de AMPs, de forma a satisfazer um ou mais dos objetos mencionados acima.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0012] Em primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição tópica que compreende 0,001 a 10% em peso de um composto da fórmula I:

O NH R

N Fórmula I em que R é um grupo cicloalquila com número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila na faixa de 4 a 6.

[0013] Em segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um método de desinfecção de superfícies que compreende a etapa de aplicação à superfície de uma composição de acordo com primeiro aspecto, em que a superfície é uma superfície externa do corpo humano.

[0014] Em terceiro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição de acordo com primeiro aspecto para obter benefício antimicrobiano quando aplicado a uma superfície externa do corpo humano.

[0015] Em quarto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição de acordo com primeiro aspecto para induzir a geração de AMPs quando aplicada a uma superfície externa do corpo humano.

[0016] Em quinto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da Fórmula I:

O NH R

N Fórmula I em que R é um grupo cicloalquila com o número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila na faixa de 4 a 6, para obter benefício antimicrobiano quando aplicado a uma superfície externa do corpo humano.

[0017] Qualquer característica de um aspecto da presente invenção pode ser utilizada em qualquer outro aspecto da presente invenção. A palavra “que compreende” destina-se a indicar “que inclui”, mas não necessariamente “que consiste de” ou “composto de”. Em outras palavras, as etapas ou opções relacionadas não necessitam ser exaustivas. Exceto nos exemplos operativos e comparativos, ou quando indicado explicitamente em contrário, todos os números do presente relatório descritivo que indicam quantidades de material ou condições de reação, propriedades físicas de materiais e/ou uso devem ser compreendidos como modificados pela expressão “cerca de”. Compreende-se que faixas numéricas expressas no formato “de x a y” incluem x e y. Quando, para uma característica específica, diversas faixas preferidas forem descritas no formato “de x a y”, compreende- se que todas as faixas que combinam os diferentes extremos também são contempladas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0018] Em primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição tópica que compreende um composto da fórmula I:

O NH R N

Fórmula I em que R é um grupo cicloalquila com número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila na faixa de 4 a 6.

[0019] Exemplos de compostos da fórmula I incluem um composto no qual a quantidade total de átomos de carbono no grupo cicloalquila é: - 4, ou seja, N-ciclobutil nicotinamida; - 5, ou seja, N-ciclopentil nicotinamida; e - 6, ou seja, N-ciclo-hexil nicotinamida.

[0020] O composto preferido da fórmula I é qualquer um dentre os três compostos mencionados acima. O composto da fórmula I de maior preferência é aquele em que o número de átomos de carbono no grupo cicloalquila é de 5, ou seja, N-ciclopentil nicotinamida.

[0021] A composição compreende de 0,001 a 10%, preferencialmente de 0,002 a 8%, de maior preferência 0,005 a 8%, de preferência ainda maior de 0,01 a 6% e, preferência ainda maior, de 0,05 a 5% de preferência ainda maior de 0,1 a 4% em peso, de preferência ainda maior de 0,5 a 3% e, de preferência superior, 1 a 1,5% em peso de um composto da fórmula I.

[0022] Preferencialmente, a composição compreende adicionalmente pelo menos um ingrediente selecionado a partir de niacinamida, picolinamida e isonicotinamida. Preferencialmente, o ingrediente selecionado é niacinamida.

[0023] Niacinamida, também conhecida como nicotinamida, é uma forma de amida de ácido nicotínico. É uma vitamina encontrada em alimentos. Ela é também utilizada como suplemento alimentar. Niacinamida possui a estrutura química a seguir:

Niacinamida

[0024] Picolinamida e isoniacinamida são os isômeros de niacinamida e possuem as estruturas a seguir: Picolinamida Isonicotinamida

[0025] Quando presente, a composição compreende de 0,001 a 10%, preferencialmente de 0,005 a 8%, de maior preferência 0,01 a 6%, de preferência ainda maior de 0,05 a 5%, de preferência ainda maior de 0,1 a 4% em peso, de preferência ainda maior de 0,5 a 3% e, de preferência ainda maior, de 1 a 1,5% de niacinamida, picolinamida ou isonicotinamida.

[0026] Caso mais de um desses três compostos estejam presentes ao mesmo tempo, a quantidade total desses compostos que podem ser compreendidos na composição varia de 0,001 a 10%, preferencialmente de 0,005 a 8%, de maior preferência 0,01 a 6%, de preferência ainda maior de 0,05 a 5%, de preferência ainda maior de 0,1% a 4% em peso, de preferência ainda maior de 0,5 a 3% e, de preferência ainda maior, de 1 a 1,5% em peso.

ESQUEMA PREFERIDO DE SÍNTESE DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I

[0027] Em primeiro lugar, é preparada uma solução de ácido nicotínico em diclorometano anidro (DCM). Nesta solução, anidrido propilfosfônico (T3P, em etanol), trietanolamina (TEA) e cicloalquilamina é adicionado a 0 °C sob atmosfera inerte. A cicloalquilamina pode ser selecionada a partir de ciclobutilamina, ciclopentilamina e ciclo-hexilamina. É de preferência superior ciclopentilamina. A mistura de reação é agitada em seguida a cerca de 25 °C por 6 a 24 horas, de maior preferência 8 a 20 horas e, de preferência superior, de 10 a 14 horas. Após o término da reação, conforme preferencialmente monitorado por meio de Cromatografia de Camada Fina (TLC), a massa de reação é preferencialmente repartida entre DCM e água. As camadas são separadas em seguida e a camada aquosa é novamente extraída em 10% de metanol e/ou DCM. O extrato combinado é lavado em seguida com água, solução de salmoura e Na 2SO4 seco. O solvente é evaporado em seguida até secar. Por fim, o produto bruto é purificado para obter um composto puro da fórmula 1.

[0028] A composição preferencialmente compreende ainda uma base cosmeticamente aceitável. A base cosmeticamente aceitável encontra-se preferencialmente na forma de creme, loção, gel ou emulsão.

[0029] As composições podem ser preparadas utilizando base emulsificante ou não emulsificante cosmeticamente aceitável diferente. Uma base altamente apropriada é creme. Cremes evanescentes são especialmente preferidos. Bases de cremes evanescentes compreendem geralmente uma mistura de ácido graxo e sabão. Bases de cremes evanescentes fornecem sensação fosca altamente apreciada à pele. Ácidos graxos C12 a C20 são especialmente preferidos em bases de creme evanescente, de preferência ainda maior ácidos graxos C14 a C18. De preferência superior, os ácidos graxos são ácido esteárico, ácido palmítico ou suas misturas. O ácido graxo é frequentemente ácido hirístico, que é substancialmente (geralmente de 90 a 95% em peso) uma mistura de 45% de ácido esteárico e 55% de ácido palmítico. A inclusão de ácido esteárico e seu sabão para preparar composições de acordo com a presente invenção encontra-se, portanto, dentro do escopo da presente invenção. O ácido graxo na composição encontra-se preferencialmente presente em quantidade de 5 a 20%, de maior preferência de 6 a 19% e, de preferência ainda maior, de 7 a 17% em peso da composição.

Sabões na base de creme evanescente incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, como sais de sódio ou potássio e, de preferência superior, estearato de potássio. O sabão da base de creme evanescente encontra-se geralmente presente em quantidade na faixa de 0,1 a 10%, de maior preferência de 0,1 a 3% em peso da composição. Geralmente, as composições tópicas com base em creme evanescente são preparadas tomando-se quantidade desejada de matéria graxa total e mistura com hidróxido de potássio em quantidades desejadas. O sabão é normalmente formado in situ durante a mistura.

[0030] Base cosmeticamente aceitável especialmente apropriada é aquela que compreende uma emulsão de água em óleo que compreende óleos de silicone como a fase contínua. As emulsões de água em óleo compreendem preferencialmente uma mistura de elastômero de silicone reticulado.

[0031] A inclusão de misturas de elastômero de silicone em emulsão de água em óleo pode ser utilizada como base cosmeticamente aceitável para a preparação das composições de acordo com a presente invenção. Embora possam ser utilizados fluidos de silicone, elastômeros de silicone que são reticulados são especialmente preferidos. Ao contrário de polímeros de fluidos de silicone, as propriedades físicas de elastômeros são tipicamente dependentes da quantidade de retículas e não peso molecular. A capacidade de inchaço de elastômeros de silicone torna-os espessantes ideais para fases de óleo. Os elastômeros possuem sensação macia e muito suave quando aplicados à pele ou aos cabelos. Eles podem ser também utilizados como agentes de fornecimento para fragrâncias, vitaminas e outros aditivos em composições cosméticas. Misturas de elastômeros de silicone apropriados ou géis que são disponíveis comercialmente e apropriados para inclusão na composição de acordo com a presente invenção e considerados como fornecendo a estabilidade aprimorada são: Mistura de Elastômeros Orgânicos de Silicone Dow Corning® EL-8051 IN (nome INCI: polímero cruzado de neopentanoato de isodecila (e) dimeticone/bis-isobutil PPG-20), EL-8050 (nome INCI: polímero cruzado de isododecano (e) dimeticone/bis-isobutil PPG 20), DC9040, DC9041, DC9045 (polímero cruzado de dimeticone), DC9506, DC9509 (polímero cruzado de dimeticone vinil dimeticone) e Shin-Etsu KSG- 15, KSG-16 e KSG-17 (polímero cruzado de dimeticone vinil dimeticone).

Prefere-se adicionalmente que a composição compreenda de 5 a 50% em peso de elastômero de silicone.

[0032] Água e/ou álcool podem ser também utilizados como base cosmeticamente aceitável. Álcool pode ser álcool mono ou póli-hídrico. Álcoois mono-hídricos são frequentemente de cadeia curta, o que indica que eles contêm até seis carbonos e, na prática, são mais frequentemente etanol ou, às vezes, isopropanol. Álcoois póli-hídricos comumente compreendem etileno ou propileno glicol ou pode ser empregado um homólogo tal como dietileno glicol.

[0033] A base cosmeticamente aceitável é normalmente de 10 a 99,9%, preferencialmente de 50 a 99% em peso da composição.

[0034] Preferencialmente, a composição compreende adicionalmente agentes clareadores da pele. Exemplos de agentes clareadores da pele que podem ser utilizados na composição incluem ácido 12- hidroxiesteárico, extrato de aloe, lactato de amônio, arbutin, ácido azelaico, ácido kójico, butil hidróxi anisol, butil hidróxi tolueno, ésteres de citrato, derivados de 3-difenil propano, ácido 2,5-di-hidroxibenzoico e seus derivados, ácido elágico, extrato de funcho, 1-ascorbato de glucopiranosila, ácido glucônico, ácido glicólico, extrato de chá verde, hidroquinona, 4-hidroxianisol e seus derivados, derivados de ácido 4-hidróxi benzoico, ácido hidroxicaprílico,

extrato de limão, ácido linoleico, ascorbil fosfato de magnésio, extrato de raiz de amora, derivados de 2,4-resorcinol, derivados de 3,5-resorcinol, ácido salicílico, vitaminas como vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, ácido dicarboxílico, derivados de resorcinol, ácido hidroxicarboxílico como ácido láctico e seus sais, tais como lactato de sódio e suas misturas.

[0035] Preferencialmente, a composição compreende adicionalmente um ou mais filtros solares. Qualquer filtro solar que possa ser adequadamente utilizado com a base pode ser adicionado. Filtros solares UVA e UVB podem ser ambos preferencialmente adicionados.

[0036] A composição de acordo com a presente invenção pode compreender preferencialmente um filtro solar UV-A que é dibenzoilmetano ou seus derivados. Derivados de dibenzoilmetano preferidos são selecionados a partir de 4-terc-butil-4’-metoxidibenzoilmetano, 2-metildibenzoilmetano, 4- metildibenzoilmetano, 4-isopropildibenzoilmetano, 4-terc-butildibenzoilmetano, 2,4-dimetildibenzoilmetano, 2,5-dimetilbenzoilmetano, 4,4’-di- isopropildibenzoilmetano, 2-metil-5-isopropil-4’-metoxidibenzoilmetano, 2-metil- 5-terc-butil-4’-metoxidibenzoilmetano, 2,4-dimetil-4’-metoxidibenzoilmetano ou 2,6-dimetil-4-terc-butil-4’-metoxidibenzoilmetano. O derivado de dibenzoilmetano de preferência superior é 4-terc-butil-4’- metoxidibenzoilmetano. A composição de acordo com a presente invenção compreende de 0,1 a 10%, de maior preferência de 0,2 a 5%, de preferência ainda maior de 0,4 a 3% em peso de dibenzoilmetano ou seu derivado com base no peso total da composição, incluindo todas as faixas ali somadas.

[0037] A composição pode também compreender preferencialmente um filtro solar orgânico UV-B selecionado a partir da classe de ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido difenil acrílico e seus derivados. Exemplo não limitador ilustrativo de filtros solares UV-B que são disponíveis comercialmente e úteis para inclusão na composição de acordo com a presente invenção são Octilsalato®, Homossalato®, NeoHelipan®, Octocrileno®, Oxibenzona® ou Parsol MCX®. O filtro solar UV-B é, de preferência superior, 4-metóxi cinamato de 2-etil-hexila, que é disponível comercialmente como Parsol MCX®. O filtro solar orgânico UV-B é preferencialmente incluído na composição em 0,1 a 10%, de maior preferência de 0,1 a 7% em peso da composição. Observou-se que a presença de um filtro solar UV-B orgânico como 4-metóxi cinamato de 2-etil-hexila causa ainda rápida degradação do filtro solar de UV-A dibenzoilmetano na presença de radiação UV. Conclui-se que a presença do composto de éster de ácido rosmarínico é muito eficaz na estabilização da composição, mesmo quando estiverem presentes filtros solares UV-B.

[0038] Bloqueadores solares inorgânicos úteis são também preferencialmente utilizados na presente invenção. Estes incluem, por exemplo, óxido de zinco, óxido de ferro, sílica, tal como sílica pirogênica, e dióxido de titânio.

[0039] A composição pode compreender adicionalmente conservantes para proteger contra o crescimento de micro-organismos potencialmente daninhos. Conservantes tradicionais apropriados para as composições de acordo com a presente invenção são alquil ésteres de ácido para-hidroxibenzoico. Outros conservantes que entraram em uso mais recentemente incluem derivados de hidantoína, sais de propionato e uma série de compostos de amônio quaternário. Os conservantes particularmente preferidos são fenoxietanol, metil parabeno, propil parabeno, imidazolidinil ureia, desidroacetato de sódio, álcool benzílico, alcano dióis, de preferência superior 1,2-octano diol e fenoxietanol. Os conservantes deverão ser selecionados com relação ao uso da composição e possível incompatibilidade entre os conservantes e outros ingredientes. Os conservantes são preferencialmente empregados em quantidades que variam de 0,01% a 2% em peso da composição.

[0040] Diversos outros materiais opcionais podem ser formulados nas composições. Estes podem incluir: antimicrobianos, tais como 2-hidróxi- 4,2’,4’-triclorodifeniléter (triclosan), 2,6-dimetil-4-hidroxiclorobenzeno e 3,4,4’- triclorocarbanilida; partículas esfoliantes e fricção tais como polietileno e sílica ou alumina; agentes refrigerantes, tais como mentol; agentes para acalmar a pele, tais como aloe vera; e corantes.

[0041] Além disso, as composições podem compreender adicionalmente 0 a 10% em peso de opacificantes e perolizantes, tais como diestearato de etileno glicol, dióxido de titânio ou Lytron® 621 (copolímero de estireno/acrilato); todos os quais são úteis para aprimorar a aparência ou as propriedades do produto.

[0042] Diluentes diferentes de água que podem ser utilizados na composição incluem emolientes líquidos ou sólidos, solventes, umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um desses tipos de veículos, que podem ser utilizados isoladamente ou na forma de misturas de um ou mais veículos, são os seguintes.

[0043] Preferencialmente, a composição compreende emolientes.

Exemplos de emolientes que podem estar presentes incluem álcool estearílico, monorricinoleato de glicerila, óleo de marta, álcool cetílico, isoestearato de isopropila, ácido esteárico, palmitato de isobutila, estearato de isocetila, álcool oleílico, laurato de isopropila, laurato de hexila, oleato de decila, octadecan-2- ol, álcool isocetílico, álcool eicosanílico, álcool beenílico, palmitato de cetila, óleos de silicone tais como dimetilpolissiloxano, sebacato de di-n-butila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, estearato de butila, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de palma, óleo de canola, óleo de semente de açafrão, óleo de primavera noturna, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de abacate, óleo de semente de gergelim, óleo de coco, óleo de Arachis, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, geleia de petróleo, óleo mineral, miristato de butila, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropila, lactato de laurila, lactato de miristila, oleato de decila e miristato de miristila.

[0044] Preferencialmente, a composição compreende solventes tais como álcool etílico, isopropanol, acetona, monoetil éter de etileno glicol, monobutil éter de dietileno glicol, monoetil éter de dietileno glicol e suas misturas.

[0045] Convenientemente, a composição pode compreender preferencialmente ingredientes tais como bactericidas, vitaminas, ativos antiacne, antirrugas, antiatrofia da pele e de reparo da pele, ativos de reparo de barreira da pele, ativos suavizantes cosméticos não esteroidais, agentes e aceleradores de bronzeamento artificial, estimulantes do sebo, inibidores do sebo, antioxidantes, inibidores da protease, agentes de firmeza da pele, agentes anti-irritação, inibidores do crescimento capilar, inibidores da 5-alfa reductase, amplificadores de enzimas descamadoras, agentes antiglicação e suas misturas.

[0046] A composição pode compreender preferencialmente pós, tais como giz, talco, greda de pisoeiro, caulim, amido, gomas, sílica coloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas de tetra-alquil e/ou trialquil aril amônio, silicato de magnésio e alumínio quimicamente modificado, argila de montmorilonita organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, sílica pirogênica, polímero de carboxivinila, carboximetil celulose de sódio, monoestearato de etileno glicol e suas misturas.

[0047] As composições de acordo com a presente invenção podem compreender ampla variedade de outros componentes opcionais. O CTFA Personal Care Ingredient Handbook, segunda edição, 1992, que é integralmente incorporado ao presente como referência, descreve ampla variedade de ingredientes de cuidados pessoais e farmacêuticos não limitadores, comumente utilizados na indústria de cuidados com a pele e apropriados para uso nas composições de acordo com a presente invenção.

Exemplos incluem: antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes tamponadores, corantes, espessantes, polímeros, adstringentes, fragrâncias, umectantes, agentes opacificantes, condicionadores, agentes de ajuste do pH, extratos naturais, óleos essenciais, sensibilizadores da pele, agentes suavizantes da pele e agentes de cura da pele.

[0048] A composição pode também compreender um ou mais dos ingredientes a seguir, tais como cloreto de benzetônio (BEC), cloreto de benzalcônio (BKC), cloroxilenol, piritiona de zinco (ZPT), creatina e creatinina.

[0049] A composição encontra-se preferencialmente na forma de composição de enxágue ou manutenção, preferencialmente composição de manutenção.

[0050] Composição de enxágue indica preferencialmente uma composição que se destina/necessita ser removida do corpo por meio de lavagem com solvente, preferencialmente água após a aplicação da composição, tal como composição de lavagem das mãos e composição de lavagem do rosto.

[0051] Composição de manutenção indica preferencialmente composição que não necessita ser removida do corpo humano após a aplicação da composição, tal como creme para a pele, loção corporal, sanitizador das mãos e desodorantes.

[0052] Quando a composição encontrar-se na forma de composição de manutenção, a composição pode apresentar-se na forma de desodorante, sanitizador das mãos, loção, creme e pulverização corporal.

[0053] A composição de acordo com a presente invenção pode compreender preferencialmente uma base desodorante convencional como veículo cosmeticamente aceitável. Como desodorante, indica-se um produto no meio propelente, roll-on ou bastão que é utilizado para benefício desodorante pessoal, tal como aplicação na área das axilas que pode ou não conter ativos antitranspirantes.

[0054] Composições desodorantes podem apresentar-se geralmente na forma de sólidos firmes, sólidos moles, géis, cremes e líquidos e são liberados utilizando-se aplicadores apropriados para as características físicas da composição. Composições desodorantes que são fornecidas por meio de roll-ons geralmente compreendem um veículo líquido. Esse veículo líquido pode ser hidrofóbico ou compreende uma mistura de líquidos hidrofílicos e hidrofóbicos. Eles podem apresentar-se na forma de emulsão ou microemulsão. O veículo líquido ou a mistura de veículos frequentemente constitui de 30 a 95% e, em muitos casos, 40 a 80% em peso da composição.

Veículos líquidos hidrofóbicos podem comumente compreender um ou mais materiais selecionados a partir das classes químicas de siloxanos, hidrocarbonetos, álcoois alifáticos ramificados, ésteres e éteres que possuem ponto de fusão de não mais de 25 °C e ponto de ebulição de pelo menos 100 °C. Veículos hidrofílicos líquidos que podem ser empregados em composições do presente compreendem comumente água e/ou álcool mono ou póli-hídrico ou homólogos miscíveis em água. Álcoois mono-hídricos são frequentemente de cadeia curta, o que indica que eles contêm até seis carbonos e, na prática, são mais frequentemente etanol ou, às vezes, isopropanol. Álcoois póli-hídricos comumente compreendem etileno ou propileno glicol ou pode ser empregado um homólogo, tal como dietileno glicol. Além destes, podem ser adicionados outros veículos e componentes apropriados para a composição desodorante.

[0055] Quando a composição apresentar-se na forma de sanitizador das mãos, a base cosmeticamente aceitável pode compreender álcool e água. Os álcoois de preferência superior são álcool etílico e ácido isopropílico. Mesmo uma mistura de dois ou mais álcoois pode ser preferencialmente utilizada na composição sanitizadora das mãos. A quantidade de álcool encontra-se preferencialmente na faixa de 50 a 95%, de maior preferência 60 a 80% e, de preferência superior, 65 a 80% em peso da composição sanitizadora das mãos.

[0056] Em segundo aspecto, a presente invenção também fornece um método de limpeza ou desinfecção de superfícies, que compreende as etapas de aplicação da composição de acordo com o primeiro aspecto no caso de composição de manutenção, em que a superfície é uma superfície externa do corpo humano. Este método compreende opcionalmente uma etapa adicional de remoção ao menos parcial da composição da superfície, caso se encontre na forma de composição de enxágue. Preferencialmente, a etapa de remoção ao menos parcial da composição é conduzida em menos de cinco minutos após a etapa de aplicação da composição sobre uma superfície externa do corpo humano. Preferencialmente, o método é não terapêutico.

[0057] Em terceiro aspecto, a presente invenção fornece adicionalmente o uso da composição de acordo com primeiro aspecto para obter benefício antimicrobiano quando aplicada a uma superfície externa do corpo humano. Benefício antimicrobiano indica preferencialmente a capacidade de matar ou pelo menos causar redução substancial dos micróbios causadores de doenças comuns. Os organismos gram-positivos causadores de doenças comuns incluem Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus spp. Alguns dos organismos gram-negativos causadores de doenças comuns incluem Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella e Shigella. Escherichia coli e Salmonella podem causar severas doenças gastrointestinais. A composição de acordo com a presente invenção fornece benefícios antimicrobianos aprimorados quando aplicada sobre uma superfície externa do corpo humano.

[0058] A composição de acordo com a presente invenção fornece benefícios antimicrobianos prolongados/de longa duração.

[0059] Em quarto aspecto, a presente invenção também fornece o uso de uma composição de acordo com primeiro aspecto para induzir a geração de AMPs quando aplicada a uma superfície externa do corpo humano.

[0060] Em quinto aspecto, a presente invenção também fornece o uso de um composto da Fórmula I:

O NH R

[0061] Superfícies externas do corpo humano incluem a pele, couro cabeludo, cabelos e cavidade oral.

[0062] Concluiu-se, por meio da presente invenção, que um composto da fórmula I ativa queratinócitos, que são as células principais da epiderme da pele para fornecer os benefícios de acordo com a presente invenção, ou seja, induzir a secreção de AMPs. Isso causa ampliação da proteção contra germes. A composição que compreende um composto da fórmula I fornece, portanto, proteção para o corpo contra infecções por meio de amplificação da própria defesa do corpo. Em outras palavras, um composto da fórmula I prepara a superfície do corpo para proteção contra germes. A vantagem é que ele fornece proteção de longa duração, por exemplo, até 24 horas de proteção contra germes.

[0063] O uso da composição de acordo com a presente invenção pode destinar-se preferencialmente à higiene das mãos.

[0064] O uso pretendido da composição pode destinar-se a fins terapêuticos ou não terapêuticos. O uso pretendido preferido da composição de acordo com a presente invenção é, entretanto, não terapêutico e/ou cosmético.

[0065] A presente invenção também fornece o uso de uma combinação de um composto da fórmula I e pelo menos um composto selecionado a partir de niacinamida, picolinamida e isonicotinamida para induzir a geração de AMPs. As preferências com relação à composição de acordo com a presente invenção aplicam-se igualmente a esse uso de acordo com a presente invenção.

[0066] A presente invenção será agora demonstrada por meio dos exemplos não limitadores a seguir.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

[0067] Síntese de compostos da fórmula I em que o número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila é de 5, ou seja, N-ciclopentil nicotinamida:

MATERIAIS

[0068] Ácido nicotínico (catálogo Sigma n° C115002), anidrido propilfosfônico (T3P; Aldrich, Catálogo n° 87801), diclorometano anidro (DCM; Sigma, catálogo n° 270997), trietanolamina, acetato de etila, metanol e sulfato de sódio anidro.

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

[0069] A uma solução agitada de ácido nicotínico (1 g, 8,12 mmol,

1 equiv.) em DCM anidro (10 vol), anidrido propilfosfônico (T3P), (3,87 g, solução a 50% em EtOAc, 12,18 mmol, 1,5 equiv.), TEA (2,46 g, 24,3 mmol, 3 equiv.) e ciclopentilamina (0,76 g, 8,93 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi mantida em agitação em seguida a cerca de 25 °C por cerca de 12 horas. Após o término da reação, conforme monitorado por meio de Cromatografia de Camada Fina (TLC), a massa de reação foi repartida entre DCM e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída em 10% MeOH/DCM. O extrato combinado foi lavado com água e solução de salmoura e seco (Na2SO4). O solvente foi evaporado até secar; o produto bruto foi purificado por Biotage Isolera em eluição com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para gerar o composto final na forma de líquido espesso incolor (1,15 g, rendimento de 75%) e com pureza de 97,72%.

[0070] Experimento in vitro que demonstra a geração de psoriasina; peptídeo antimicrobiano, por queratinócitos humanos após tratamento com N-ciclopentil nicotinamida, ou seja, composto da fórmula I, na presença ou ausência de niacinamida.

O EXPERIMENTO FOI REALIZADO UTILIZANDO O PROTOCOLO A SEGUIR

[0071] Etapa 1: células de queratinócitos da pele primários neonatais humanos (NHEK) foram obtidas por meio da Lonza®. O experimento foi realizado com as células mencionadas acima com passagem de 3 a 4. Em seguida, as células foram semeadas (35.000 células/cavidade) em uma placa com 24 cavidades com meio de crescimento de queratinócitos (KGM) obtido por meio da Invitrogen®. A placa foi incubada em seguida a 37 ± 2 °C em um incubador de CO2 por 48 horas.

[0072] Etapa 2: após 48 horas de incubação, induziu-se diferenciação celular por meio de substituição de meios por KGM novo suplementado com 2 mM de solução de cloreto de cálcio. Isso foi então seguido por incubação a 37 ± 2 °C em um incubador de CO2 por 48 horas.

[0073] Etapa 3: em seguida, as células foram tratadas com concentração diferente (conforme indicado na Tabela 1 abaixo) de N-ciclopentil nicotinamida, com meios de crescimento de queratinócitos suplementados com 2 mM de solução de cloreto de cálcio.

TABELA 1 N-ciclopentil nicotinamida Exemplo Niacinamida (µg/ml) (µg/ml) A - - B - 200 C - 500 1 200 - 2 400 -

[0074] Etapa 4: após o tratamento acima, as células foram novamente incubadas a 37 ± 2 °C em um incubador de CO 2 por 72 horas.

[0075] Etapa 5: após 72 horas de incubação, o sobrenadante de cultivo celular de cada cavidade foi coletado em um tubo estéril. As amostras foram armazenadas em seguida a -80 °C até o uso para teste de secreção de psoriasina por meio do método ELISA padrão utilizando o kit ELISA de psoriasina obtido por meio da Circulx® (n° CY-8073). No experimento atual, psoriasina foi utilizada como marcador de AMP.

[0076] Etapa 6: o método ELISA foi realizado utilizando 100 µl de sobrenadante de cultivo celular de cada amostra.

[0077] Os dados são expressos em termos de alteração de dobra com relação ao controle (sem tratamento: Exemplo A). A alteração de dobra dos níveis de psoriasina no caso de controle (Exemplo A) é considerada igual a uma dobra. Qualquer alteração de dobra em psoriasina obtida devido a tratamentos descritos em todos os demais exemplos foi de mais de uma dobra de alteração obtida do controle. O Exemplo C, por exemplo, exibe a alteração de dobra como sendo de 1,4 dobra, ou seja, 0,4 dobra acima de 1 dobra obtida a partir do controle. De forma similar, o Exemplo 5 exibe a alteração de dobra como sendo de 2,84 dobras, ou seja, 1,84 dobra acima de 1 dobra obtida a partir do controle.

[0078] Os resultados encontram-se resumidos na Figura 2 abaixo.

TABELA 2 Exemplos Alteração de Dobra A 1 B 0,9 C 1,4 1 2,06 2 2,84

[0079] É evidente a partir da tabela acima que N-ciclopentil nicotinamida fornece alteração de dobra muito melhor na geração de psoriasina em comparação com o controle. Quando utilizada na mesma concentração, ou seja, 200 µg/ml, N-ciclopentil nicotinamida (Exemplo 1) fornece alteração de dobra muito melhor de psoriasina em comparação com niacinamida (Exemplo B). Quando N-ciclopentil nicotinamida é utilizada em concentração, ou seja, 400 µg/ml (Exemplo 2), ela fornece alteração de dobra de psoriasina de até 2,84. Por outro lado, concentração mais alta de niacinamida, ou seja, 500 µg/ml (Exemplo C), demonstrou alteração de dobra igual a apenas 1,4. N-ciclopentil nicotinamida fornece, portanto, geração aprimorada de AMPs, de forma a fornecer benefício antimicrobiano aprimorado.

[0080] Por fim, o composto da fórmula I, mediante aplicação à pele humana, fornece benefício antimicrobiano por meio da geração de AMPs em comparação com controle (sem tratamento) e em comparação com a geração de AMPs por compostos conhecidos, tais como niacinamida. Além disso, uma combinação de composto da fórmula I e um composto selecionado a partir de niacinamida, picolinamida, isonicotinamida e suas misturas fornece geração sinérgica de AMPs.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA caracterizada por compreender 0,001 a 10% em peso de um composto da fórmula I:

O

NH

R

2. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo número total de átomos de carbono do grupo cicloalquila ser de 5.

3. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender adicionalmente 0,001 a 10% em peso de pelo menos um ingrediente selecionado a partir de niacinamida, picolinamida e isonicotinamida.

4. COMPOSIÇÃO TÓPICA de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo ingrediente ser niacinamida.

5. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender adicionalmente uma base cosmeticamente aceita.

6. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pela composição encontrar-se na forma de composição de enxágue.

7. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pela composição encontrar-se na forma de composição de manutenção.

8. MÉTODO DE DESINFECÇÃO DE SUPERFÍCIES caracterizado por compreender as etapas de aplicação à superfície de uma composição conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a superfície é uma superfície externa do corpo humano.

9. MÉTODO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela composição encontrar-se na forma de composição de enxágue e o método compreender uma etapa adicional de remoção ao menos parcial da composição.

10. MÉTODO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela etapa de remoção ao menos parcial da composição ser conduzida em menos de cinco minutos após a etapa de aplicação da composição sobre uma superfície externa do corpo humano.

11. USO DA COMPOSIÇÃO conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por obter benefício antimicrobiano quando aplicada sobre uma superfície externa do corpo humano.

12. USO DA COMPOSIÇÃO conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada por induzir secreção de peptídeos antimicrobianos (AMPs) quando aplicada sobre uma superfície externa do corpo humano.

13. USO DE COMPOSTO da Fórmula I:

O

NH

R

N Fórmula I em que R é um grupo cicloalquila com o número total de átomos de carbono no grupo cicloalquila na faixa de 4 a 6, caracterizado por obter benefício antimicrobiano quando aplicado a uma superfície externa do corpo humano.