BR112020010216A2 - inibidores de dopamina-¿-hidroxilase - Google Patents

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Alexander Beliaev
Tino Rossi
Pedro Nuno Leal Palma
Patrício Manuel Vieira Araujo Soares Da Silva
Rui Pinto
Francisco Cardona
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Abstract

Esta invenção refere-se a: (a) compostos de fórmula Ia (com R1, R4 a R6, n e A como aqui definido) e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como inibidores de dopamina-ß-hidroxilase; (b) composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos; (c) a utilização de tais compostos, sais ou solvatos em terapia; (d) métodos terapêuticos de tratamento utilizando tais compostos, sais ou solvatos; e (e) processos e intermediários úteis para a síntese de tais compostos.

Description

"INIBIDORES DE DOPAMINA-Β-HIDROXILASE". CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se a: (a) compostos e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como inibidores de dopamina-β-hidroxilase; (b) composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos; (c) a utilização de tais compostos, sais ou solvatos em terapia; e (d) métodos terapêuticos de tratamento utilizando tais compostos, sais ou solvatos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A enzima dopamina-β-hidroxilase (DβH), também conhecida como dopamina β-mono-oxigenase, é expressa no sistema nervoso periférico e central (SNC). A DβH catalisa a hidroxilação específica de dopamina (DA) para produzir norepinefrina, também conhecida como noradrenalina (NA). Como tal, os inibidores de DβH podem inibir a biossíntese de NA, limitando a sua concentração e aumentando os níveis de DA.
[003] Nos últimos anos, o interesse no desenvolvimento de inibidores de DβH centrou-se na hipótese de que a inibição desta enzima pode proporcionar melhorias clínicas significativas em doentes que sofrem de distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão ou insuficiência cardíaca crónica. A justificativa para a utilização de inibidores de DβH é baseada na sua capacidade de inibir a biossíntese de NA, o que é conseguido por meio de hidroxilação enzimática de DA. A redução da biossíntese de NA por meio de inibição da DβH pode amortecer diretamente a função do nervo simpático, a ativação do qual é a principal manifestação clínica da insuficiência cardíaca congestiva (Parmley, W.W., Clin. Cardiol., 18: 440-445, 1995). Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva têm concentrações elevadas de noradrenalina no plasma (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659- 1666, 1982), descarga simpática central aumentada (Leimbach, W.N.
et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) e extravasamento de noradrenalina cardiorrenal aumentado (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966). A exposição prolongada e excessiva do miocárdio a noradrenalina pode levar a regulação negativa de β1-adrenoceptores cardíacos, remodelação do ventrículo esquerdo, arritmias e necrose, todos os quais podem diminuir a integridade funcional do coração. Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva que têm elevadas concentrações de noradrenalina no plasma também têm o prognóstico a longo prazo mais desfavorável (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). De maior significância é a observação de que as concentrações de noradrenalina no plasma já são elevadas em doentes assintomáticos sem insuficiência cardíaca evidente e pode predizer mortalidade e morbidade futuras (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). Um impulso simpático ativado não é, assim, meramente um marcador clínico da insuficiência cardíaca congestiva, mas pode contribuir para o agravamento progressivo da doença.
[004] Os inibidores de DβH também podem apresentar atividade no SNC, se atravessarem a barreira hematoencefálica (BBB).
[005] Diversos inibidores da DβH foram assim até agora referidos na literatura. Verificou-se que os exemplos da primeira e segunda geração iniciais, tal como dissulfiram (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) e dietilditiocarbamato (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) ou ácido fusárico (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) e alquiltioureias ou tioureias aromáticas (Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) têm baixa potência, apresentaram fraca seletividade para DβH e provocaram efeitos secundários tóxicos. Verificou-se que a terceira geração de inibidores de DβH, contudo, tem muito maior potência, tal como, por exemplo, nepicastat (RS-25560-197, IC50 9 nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), o qual foi desenvolvido para ensaios clínicos iniciais. Embora este tenha sido desenvolvido inicialmente para indicações periféricas (hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva), uma descoberta importante foi que se verificou que o nepicastat atravessa a BBB, e foi, desse modo, capaz de provocar efeitos centrais, bem como periféricos.
[006] O nepicastat e os seus análogos são divulgados no documento WO 95/29165. Além disso, os documentos WO 2004/033447 e WO 2008/136695 divulgam inibidores de DβH que têm elevada potência e acesso ao cérebro significativamente reduzido, dando origem a inibidores de DβH potentes e perifericamente seletivos. Contudo, estes compostos são também difíceis de sintetizar, requerendo muitos etapas na via sintética, tornando-os caros para fabricar. Em particular, os compostos potentes divulgados no documento WO 2008/136695 são fracamente solúveis e apresentam níveis melhorados de exposição quando administrados com refeições ricas em gordura. Uma revisão do mecanismo, substratos e inibidores de DβH, é dada por Beliaev, A., et al. em Current Enzyme Inhibition, 5, 27-43, 2009.
[007] Os documentos WO2018/056854 e WO2018/056855 divulgam inibidores de DβH que são úteis para o tratamento de estados amenizados pela inibição de DβH dentro do SNC. Comparados com os compostos de fórmula Ia da presente invenção, os compostos dos documentos WO2018/056854 e WO2018/056855 têm diferentes substituintes na posição R6. Além disso, os subtítulos para o Etapa 3 do Exemplo 80 do documento WO2018/056854 e o Etapa 3 do Exemplo 3 do documento WO2018/056855 divulgam incorretamente o nome químico (S)-1-benzil-6-(3,5-difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3(5H)-tiona ao invés do nome verdadeiro do composto (S)-1- butil-6-(3,5-difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)- tiona (sublinhado nosso).
[008] Assim, permanece um requisito clínico não satisfeito de um inibidor potente, não tóxico e perifericamente seletivo de DβH, o qual poderia ser utilizado para o tratamento de determinados distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de DβH com semelhante ou ainda maior potência que o nepicastat, mas desprovido de efeitos no SNC (i. e., incapaz de atravessar eficazmente a BBB), apresentando ainda um longo tempo de permanência na periferia de modo a proporcionar uma longa duração da inibição de DβH iria proporcionar uma melhoria significativa em relação a todos os compostos inibidores de DβH descritos assim até agora na técnica anterior. Além disso, tais compostos seriam, de um modo preferido, biodisponíveis oralmente, altamente solúveis e mais fáceis e baratos de sintetizar.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção proporciona um composto de fórmula Ia, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável: em que:
[0010] R1 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado ou cicloalquila C3-C6;
[0011] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0012] R5 é hidrogênio;
[0013] ou R4 e R5 combinam-se, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, para formar um anel ciclopropilo;
[0014] R6 é -COOH, -CHO, ou -(CH2)m-X,
[0015] em que:
[0016] m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode estar opcionalmente substituída com ;
[0017] X é hidróxi, alcóxi C1-C3, ciano, - N=CH(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo metila, fenila, -SO2- R7, -NR8R9,
[0018] -CO2R10, -CH(CO2R10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14;
[0019] em que:
[0020] R7 é alquila C1-C3;
[0021] R8 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0022] R9 é hidrogênio,
[0023] alquila C1-C4 opcionalmente substituído com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6, fenila, heterociclila com 5 ou 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila,
[0024] cicloalquila C3-C6,
[0025] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[0026] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[0027] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[0028] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N- dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um
[0029] grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros;
[0030] R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0031] R11 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0032] R12 é hidrogênio,
[0033] alquila C1-C4 opcionalmente substituído com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metilsulfonila, alcóxi C1-C2, dimetilamino, cicloalquila C3-C6, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila e heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo t-Boc ou com um ou dois substituintes de fluoro,
[0034] cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, hidroximetila e oxo,
[0035] ciano,
[0036] metilsulfonila,
[0037] CH2COO(alquila C1-C3),
[0038] heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila,
[0039] heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila,
[0040] CH2CH(NH2)(COOH), ou
[0041] CH(CH3)CONH2;
[0042] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[0043] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de monofluorometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo, ou opcionalmente fundidos com um anel ciclopropilo que pode estar substituído com um ou dois substituintes metila, ou um
[0044] grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros;
[0045] R13 é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
[0046] R14 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila,
[0047] C3-C6 cicloalquila,
[0048] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[0049] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[0050] A é cicloalquila C5-C7, furanila, tiofenila, metiltiofenila ou X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que:
[0051] X1 é hidrogênio, halo ou metila;
[0052] X1’ é hidrogênio ou halo;
[0053] X2 é hidrogênio, halo ou metila;
[0054] X2’ é hidrogênio ou halo;
[0055] X3 é hidrogênio ou fluoro;
[0056] n é 0 ou 1, e quando n é 0 uma ligação simples liga-se aos átomos de carbono aos quais a unidade CH2 estaria ligada quando n é
1.
[0057] Esta invenção é também dirigida a um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
[0058] Esta invenção é também dirigida a um composto de fórmula
Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de estados amenizados por inibição de DβH fora do SNC.
[0059] Esta invenção é também dirigida a um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de estados amenizados por inibição de DβH fora do SNC.
[0060] Esta invenção é também dirigida a um método para tratar ou prevenir estados amenizados por inibição de DβH fora do SNC compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, a um doente com a sua necessidade.
[0061] Esta invenção é também dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0062] Esta invenção é também dirigida a um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, com a condição de que o composto (S)-1-benzil-6-(3,5- difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona seja excluído.
[0063] Determinados compostos de fórmula Ia podem existir como tautómeros. Quanto existem tautómeros, cada forma tautomérica, e suas misturas, estão contempladas como incluídas na presente invenção. Qualquer referência nesta descrição a um tautómero específico de um composto de fórmula Ia é entendida como abrangendo cada forma tautomérica, bem como quaisquer suas misturas, em qualquer razão. O mesmo se aplica a tautômeros de modalidades mais específicas dos compostos de fórmula Ia aqui descritos, tais como, mas não limitados a, tautómeros de compostos de fórmula Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii e Ij descritos abaixo, e tautômeros dos exemplos específicos descritos na secção experimental abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES A. Definições
[0064] "Alquila C1-C6" significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada, saturado, não substituído, monovalente, tendo desde 1 a 6 átomos de carbono. "Alquila C1-C2", "alquila C1-C3", "alquila C1-C4" e "alquila C1-C5" têm significados análogos.
[0065] "Alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado" significa um alquila C1-C6 em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[0066] "Cicloalquila C3-C6" significa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não substituído, monovalente, tendo desde 3 a 6 átomos de carbono. "Cicloalquila C5-C7" tem significado análogo.
[0067] "Alcóxi C1-C3" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada, saturado, não substituído, monovalente, tendo desde 1 a 3 átomos de carbono ligados ao resto do composto de fórmula Ia por meio um átomo de oxigénio único. "Alcóxi C1-C2" tem significado análogo.
[0068] "Heteroarila com 5 ou 6 membros" significa um grupo aromático monocíclico com um total de 5 átomos no anel em que desde 1 a 4 desses átomos são, cada, independentemente selecionados de N, O e S; ou um grupo aromático monocíclico com um total de 6 átomos no anel, em que desde 1 a 3 desses átomos são N. Grupos heteroarila com 5 membros incluem pirrolila (também denominado azolila), furanila, tienila (também denominado tiofenila), pirazolila (também denominado 1H-pirazolila e 1,2-diazolila), imidazolila, oxazolila (também denominado 1,3-oxazolila), isoxazolila (também denominado 1,2-oxazolila), tiazolila
(também denominado 1,3-tiazolila), isotiazolila (também denominado 1,2-tiazolila), triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila e tiatriazolila. Grupos heteroarila com 6 membros incluem dinilapiridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e triazinila.
[0069] "Heterociclila com 4, 5 ou 6 membros" significa um grupo monocíclico saturado com um total de 4 átomos no anel em que 1 desses átomos é selecionado de N, O e S; ou um grupo monocíclico saturado com um total de 5 átomos no anel em que 1 ou 2 desses átomos são, cada, independentemente selecionados de N, O e S; ou um grupo monocíclico saturado com um total de 6 átomos no anel em que 1 ou 2 desses átomos são, cada, independentemente selecionados de N, O e S. Grupos heterociclila com 4 membros incluem azetidina, oxetano e tietano. Grupos heterociclila com 5 membros incluem pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila (também denominado tetra-hidrotiofenila), imidazolidinila, pirazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila e isotiazolidinila. Grupos heterociclila com 6 membros incluem piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperazinila, dioxanila, ditianila, morfolinila e tiomorfolinila.
[0070] "N-heterociclila com 5 ou 6 membros" significa um grupo monocíclico saturado com um total de 5 átomos no anel em que 1 desses átomos é N e outro desses átomos é opcionalmente selecionado de N, O e S; ou um grupo monocíclico saturado com um total de 6 átomos no anel em que 1 desses átomos é N e outro desses átomos é opcionalmente independentemente selecionado de N, O e S. Grupos N- heterociclila com 5 membros incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila e isotiazolidinila. Grupos N-heterociclila com 6 membros incluem piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.
[0071] "Heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros" significa um grupo espirocíclico saturado com um total de 9 átomos nos dois anéis em que desde 1 a 4 desses átomos são, cada, independentemente selecionados de N, O e S; ou um grupo espirocíclico saturado com um total de 10 átomos nos dois anéis em que desde 1 a 5 desses átomos são, cada, independentemente selecionados de N, O e S. Grupos heteroespirociclilo com 9 membros incluem 2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonanilo. Grupos heteroespirociclilo com 10 membros incluem 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanila e 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decanila.
[0072] "oxo" significa um radical oxo, e pode ser representado como =O.
[0073] "halo" significa um radical flúor (o qual pode ser representado como -F), cloro (o qual pode ser representado como -Cl), bromo (o qual pode ser representado como -Br) ou iodo (o qual pode ser representado como -I).
[0074] "amido" significa -CONH2.
[0075] "t-Boc" significa terc-butiloxicarbonila.
[0076] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal tal como aqueles descritos em textos-padrão sobre a formação de sal, ver, por exemplo: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), ou S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19.
[0077] "Solvato farmaceuticamente aceitável" significa um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. O termo "hidrato" pode ser empregue quando o referido solvente é água. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos e outros solvatos em que o solvente de cristalização pode ser substituído isotopicamente, e. g., D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0078] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer ingrediente que não o ou os compostos da invenção, ou outros componentes farmacologicamente ativos conhecidos. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores, tal como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[0079] "Terapia", "tratamento" e "tratar" incluem o tratamento preventivo e curativo de um estado, doença ou distúrbio. Também inclui retardar, interromper, controlar ou parar a progressão de um estado, doença ou distúrbio. Também inclui prevenir, curar, retardar, interromper, controlar ou parar os sintomas de um estado, doença ou distúrbio.
[0080] Outras variações das modalidades divulgadas podem ser entendidas e realizadas pelos especialistas na técnica a prática da invenção reivindicada, a partir de um estudo da descrição, e das reivindicações anexas. Nas reivindicações, a palavra "compreendendo" não exclui outros elementos ou etapas, e o artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui uma pluralidade. O mero facto de que determinadas medidas são referidas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação dessas medidas não possa ser utilizada para vantagem. B. Compostos
[0081] A invenção proporciona um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável: ou D ou D ou D .
[0082] A invenção também proporciona um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, com a condição de que o composto (S)-1-benzil-6-(3,5- difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona seja excluído.
[0083] B0. Estruturas nucleares
[0084] Em algumas modalidades de fórmula Ia, n é 0 e uma ligação simples liga-se aos átomos de carbono aos quais a unidade CH2 estaria ligada quando n é 1 para formar uma estrutura de fórmula Ib ou D ou D ou D .
[0085] Em algumas modalidades de fórmula Ia, R4 e R5 combinam- se, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, para formar uma estrutura de fórmula Ic: ou D ou D ou D .
[0086] Em algumas modalidades mais de 50%, de um modo preferido, mais de 90%, de um modo mais preferido, mais de 95% e de um modo ainda mais preferido, mais de 99% dos substituintes R5 e A dos compostos de fórmula Ia têm a configuração estereoquímica da fórmula Id ou D ou D ou D .
[0087] Em algumas modalidades mais de 50%, de um modo preferido, mais de 90%, de um modo mais preferido, mais de 95% e de um modo ainda mais preferido, mais de 99% dos substituintes R5 e A dos compostos de fórmula Ia têm a configuração estereoquímica da fórmula Ie ou D ou D ou D .
[0088] As modalidades preferidas de fórmula Ia incluem compostos de fórmula If.
[0089] Em algumas modalidades particularmente preferidas de fórmula If mais de 50%, de um modo preferido, mais de 90%, de um modo mais preferido, mais de 95% e, de um modo ainda mais preferido,
mais de 99% dos substituintes R5 e A dos compostos de fórmula If têm a configuração estereoquímica da fórmula Ig .
[0090] Em outras modalidades mais particularmente preferidas de fórmula If mais de 50%, de um modo preferido, mais de 90%, de um modo mais preferido, mais de 95% e, de um modo ainda mais preferido, mais de 99% dos substituintes R5 e A dos compostos de fórmula If têm a configuração estereoquímica da fórmula Ih .
[0091] Mais modalidades preferidas da fórmula Ia incluem compostos de fórmula Ii.
.
[0092] Em algumas modalidades particularmente preferidas da fórmula Ii mais de 50%, de um modo preferido, mais de 90%, de um modo mais preferido, mais de 95% e, de um modo ainda mais preferido, mais de 99% têm a configuração estereoquímica da fórmula Ij.
. B1. Substituinte R1
[0093] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado ou cicloalquila C3-C6.
[0094] R1 é, de um modo preferido, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado.
[0095] Em algumas modalidades R1 é hidrogênio.
[0096] Em algumas modalidades R1 é alquila C1-C6.
[0097] Em algumas modalidades R1 é alquila C1-C6 parcialmente deuterado.
[0098] Em algumas modalidades R1 é alquila C1-C6 totalmente deuterado.
[0099] Em algumas modalidades R1 é cicloalquila C3-C6.
[00100] R1 é, de um modo preferido, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, d3-metila, propilae ciclopropila.
[00101] R1 é, de um modo mais preferido, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e d3-metila.
[00102] Em algumas modalidades R1 é, de um modo preferido, hidrogênio.
[00103] Em algumas modalidades R1 é, de um modo preferido, metila.
[00104] Em algumas modalidades R1 é, de um modo preferido, d3- metila.
[00105] R1 é, de um modo muito preferido, hidrogênio ou metila.
[00106] B2. Substituinte R4 (quando não combinado com R5)
[00107] R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C3.
[00108] Em algumas modalidades R4 é hidrogênio.
[00109] Em algumas modalidades R4 é alquila C1-C3.
[00110] R4 é, de um modo preferido, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[00111] Em algumas modalidades R4 é, de um modo preferido, hidrogênio.
[00112] Em algumas modalidades R4 é, de um modo preferido, metila.
[00113] R4 é, de um modo muito preferido, hidrogênio.
[00114] B3. Substituinte R5 (quando não combinado com R4)
[00115] R5 é hidrogênio.
[00116] B4. Substituinte R6
[00117] R6 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -CHO, ou -(CH2)m-X,
[00118] em que:
[00119] m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente ser substituída por ;
[00120] X é hidróxi, alcóxi C1-C3, ciano, - N=CH(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo metila, fenila, -SO2- R7, -NR8R9,
[00121] -CO2R10, -CH(CO2R10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00122] R7 é alquila C1-C3;
[00123] R8 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00124] R9 é hidrogênio,
[00125] alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6, fenila, heterociclila com 5 ou 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila,
[00126] cicloalquila C3-C6,
[00127] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[00128] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[00129] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[00130] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N- dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um
[00131] grupo heteroespirociclila com 9 ou 10 membros;
[00132] R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00133] R11 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00134] R12 é hidrogênio,
[00135] alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metilsulfonila, alcóxi C1-C2, dimetilamino, cicloalquila C3-C6, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila e heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo t-Boc ou com um ou dois substituintes de fluoro,
[00136] cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, hidroximetila e oxo,
[00137] ciano,
[00138] metilsulfonila,
[00139] CH2COO(alquila C1-C3),
[00140] heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte metila,
[00141] heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila,
[00142] CH2CH(NH2)(COOH), ou
[00143] CH(CH3)CONH2;
[00144] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[00145] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de monofluorometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo, ou opcionalmente fundido com um anel ciclopropila que pode estar substituído com um ou dois substituintes metila, ou um
[00146] grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros;
[00147] R13 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00148] R14 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila,
[00149] cicloalquila C3-C6,
[00150] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[00151] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo.
[00152] Em uma modalidade R6 é como definido acima com a condição de que R9 não pode ser heterociclila com 5 ou 6 membros.
[00153] Noutra modalidade R6 é -COOH, -CHO, ou -(CH2)m-X,
[00154] em que:
[00155] m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com ;
[00156] X é hidróxi, alcóxi C1-C3, ciano, - N=CH(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo metila, fenila, -SO2- R7, -NR8R9,
[00157] -CO2R10, -CH(CO2R10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00158] R7 é alquila C1-C3;
[00159] R8 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00160] R9 é hidrogênio,
[00161] alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila,
[00162] cicloalquila C3-C6,
[00163] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[00164] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[00165] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[00166] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N- dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um
[00167] grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros;
[00168] R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00169] R11 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00170] R12 é hidrogênio,
[00171] alquila C1-C4 opcionalmente substituído com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metilsulfonila, alcóxi C1-C2, dimetilamino, cicloalquila C3-C6, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros e heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo t-Boc ou com um ou dois substituintes de fluoro,
[00172] cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, hidroximetila e oxo,
[00173] ciano,
[00174] metilsulfonila,
[00175] CH2COO(alquila C1-C3),
[00176] heteroarila com 5 ou 6 membros,
[00177] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo,
[00178] CH2CH(NH2)(COOH), ou
[00179] CH(CH3)CONH2;
[00180] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um
[00181] grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N- dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um
[00182] grupo heteroespirociclila com 9 ou 10 membros;
[00183] R13 é hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00184] R14 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila,
[00185] cicloalquila C3-C6,
[00186] heteroarila com 5 ou 6 membros, ou
[00187] heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo.
[00188] Em algumas modalidades R6 é -COOH.
[00189] Em algumas modalidades R6 é -CHO.
[00190] Em algumas modalidades R6 é -(CH2)m-X em que m e X são como definidos acima.
[00191] R6 é, de um modo preferido, -(CH2)m-X em que m e X são como definidos acima.
[00192] Em algumas modalidades preferidas R6 é -CH2-X em que X é como definido acima.
[00193] Em algumas modalidades preferidas R6 é como definido acima -CH2CH2-X em que X é como definido acima.
[00194] Em algumas modalidades preferidas R6 é -CH2CH2CH2-X em que X é como definido acima.
[00195] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- está substituída com e X é como definido acima.
[00196] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é hidróxi.
[00197] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é alcóxi C1-C3.
[00198] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é ciano.
[00199] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -N=CH(NHCN)(NH2) ou -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN.
[00200] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo metila.
[00201] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é fenila.
[00202] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -SO2-R7 em que R7 é como definido acima.
[00203] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -NR8R9 em que R8 e R9 são como definidos acima.
[00204] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -CO2R10 em que R10 é como definido acima.
[00205] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -CH(CO2R10)2 em que R10 é como definido acima .
[00206] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -CONR11R12 em que R11 e R12 são como definidos acima.
[00207] Em algumas modalidades preferidas R6 é -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é -NR13COR14 em que R13 e R14 são como definidos acima.
[00208] R6 é, de um modo preferido, -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2) , - NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, 1-metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00209] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2 , -CONR11R12 ou -NR13COR14;
[00210] em que:
[00211] R7 é metila;
[00212] R8 é hidrogênio ou metila;
[00213] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (tetra-hidrofuran-2-il)metila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, tetra- hidropiran-3-ila, ciclo-hexila, (piridin-2-il)metila ou (1-metilpirazol-4-
il)metila;
[00214] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinil;
[00215] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00216] R11 é hidrogênio ou metila;
[00217] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH), CH(CH3)CONH2, oxazol-2-ila, (pirazina-2-il)metila, oxetan-3-ila, (tetra-hidrofuran-2- il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, tiazol-2-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 2- cianociclopentila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, (tetra- hidropiran-4-il)metila, 2-oxopiperidin-3-ila, 1-metilpirazol-4-ila, isotiazol- 4-ila, 1-metil-2-oxopiperidin-5-ila, 1-metil-2-oxopirrolidin-3-ila, 1-metil-5- oxopirrolidin-3-ila ou 1-metil-2-oxopirrolidin-4-ila;
[00218] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2-hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-(fluorometil)pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, N,N- dimetilpirrolidinil-3-carboxamida, isoxazolidin-2-ila, piperidinila, 3- hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila,
4-hidroximetil-piperidinila, 4-amido-piperidinila, 4-metilsulfonil- piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N,N-dimetilpiperidinil-4- carboxamida, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida- piperazinila, N4-(piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decanila, 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, piperazinila, 3-oxopiperazinila, 4-metil-3-oxopiperazinila, 2- cianopirrolidinila, 3-cianopirrolidinila, 3-fluorometilpirrolidinila ou 3-(N,N- dimetilacetamida)pirrolidinila;
[00219] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00220] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila.
[00221] R6 é, de um modo preferido, -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), 1- metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00222] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14;
[00223] em que:
[00224] R7 é metila;
[00225] R8 é hidrogênio ou metila;
[00226] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, tetra- hidropiran-3-ila, ciclo-hexila, (piridin-2-il)metila ou (1-metilpirazol-4- il)metila;
[00227] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinila;
[00228] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00229] R11 é hidrogênio ou metila;
[00230] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzilo, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH), CH(CH3)CONH2, oxazol-2-ila, (pirazina-2-il)metila, oxetan-3-ila, (tetra-hidrofuran-2- il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, tiazol-2-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 2- cianociclopentila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, (tetra- hidropiran-4-il)metila, 2-oxopiperidin-3-ila, 1-metilpirazol-4-ila, isotiazol- 4-ila, 1-metil-2-oxopiperidin-5-ila, 1-metil-2-oxopirrolidin-3-ila ou 1-metil- 2-oxopirrolidin-4-ila;
[00231] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2-hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, piperidinila, 3-hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4- amido-piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida-piperazinila, N4- (piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila,
1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8- azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 6,6-dimetil- 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, piperazinila, 3-oxopiperazinila, 4-metil-3- oxopiperazinila, 2-cianopirrolidinila, 3-cianopirrolidinila, 3-fluorometilpirrolidinila ou 3-(N,N-dimetilacetamida)pirrolidinila;
[00232] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00233] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila.
[00234] R6 é, de um modo preferido, -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com e X é hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), 1- metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00235] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00236] R7 é metila;
[00237] R8 é hidrogênio ou metila;
[00238] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzilo, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, piridin-2-ila ou piridin-3-ila;
[00239] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinilo;
[00240] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00241] R11 é hidrogênio ou metila;
[00242] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-
metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2- hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH) ou CH(CH3)CONH2;
[00243] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2-hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, piperidinila, 3-hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4- amido-piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida-piperazinila, N4- (piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8- azaespiro[4.5]decanila ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila;
[00244] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00245] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila.
[00246] R6 é, de um modo preferido, -(CH2)m-X em que m é 1 ou 2 e X é -NR8R9, ou -CONR11R12;
[00247] em que:
[00248] R8 é hidrogênio ou metila;
[00249] R9 é heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[00250] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo;
[00251] R11 é hidrogênio ou metila;
[00252] R12 é heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila;
[00253] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de monofluorometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo.
[00254] R6 é, de um modo muito preferido, -(CH2)m-X em que m é 2 ou 3 e X é -NR8R9;
[00255] em que:
[00256] R8 é hidrogênio; e
[00257] R9 é heterociclila com 5 ou 6 membros;
[00258] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros.
[00259] B5. Substituinte A
[00260] A é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C5-C7, furanila, tiofenila, metiltiofenila e X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que:
[00261] X1 é hidrogênio, halo ou metila;
[00262] X1’ é hidrogênio ou halo;
[00263] X2 é hidrogênio, halo ou metila;
[00264] X2’ é hidrogênio ou halo; e
[00265] X3 é hidrogênio ou fluoro.
[00266] De um modo preferido, A é X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que X1, X1’, X2, X2’ e X3 são como definidos acima.
[00267] De um modo mais preferido A é
[00268] X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que:
[00269] X1 é hidrogênio, fluoro ou cloro;
[00270] X1’ é hidrogênio, fluoro ou cloro;
[00271] X2 é hidrogênio, fluoro, cloro ou bromo;
[00272] X2’ é hidrogênio, fluoro, cloro ou bromo; e
[00273] X3 é hidrogênio ou fluoro.
[00274] Em uma modalidade preferida nem todos os X1, X1’, X2, X2’
e X3 são hidrogênio.
[00275] De um modo preferido A é selecionado do grupo consistindo em .
[00276] De um modo mais preferido A é selecionado do grupo consistindo em
.
[00277] De um modo ainda mais preferido A é selecionado do grupo consistindo em .
[00278] De um modo muito preferido A é selecionado do grupo consistindo em .
[00279] B6. Modalidades específicas dos Compostos de fórmula
I
[00280] Várias modalidades dos substituintes R1, R4, R5, R6, A, X, X1, X1’, X2, X2’ e X3 foram discutidas em B1 a B5 acima. Estas modalidades de "substituintes" podem ser combinadas com qualquer das modalidades da "estrutura nuclear", discutidas em B0 acima, para formar modalidades adicionais dos compostos de fórmula Ia. Todas as modalidades dos compostos de fórmula Ia formadas combinando as modalidades de "substituintes" e modalidades de "estrutura nuclear", discutidas acima, estão dentro do âmbito da invenção da Requerente, e algumas modalidades preferidas adicionais dos compostos de fórmula Ia são proporcionados abaixo.
[00281] Em algumas modalidades da fórmula Ia estruturas de fórmula If, Ii, e Ij são altamente preferidas , em que:
[00282] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila
C1-C6 e alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado;
[00283] R4 (se presente) é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;
[00284] R5 (se presente) é hidrogênio;
[00285] R6 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -CHO,
[00286] ou -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade de -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com eXé hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, 1- metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00287] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00288] R7 é metila;
[00289] R8 é hidrogênio ou metila;
[00290] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzilo, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (tetra-hidrofuran-2-il)metila, (1,1-dióxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, tetra- hidropiran-3-ila, ciclo-hexila, (piridina-2-il)metila ou (1-metilpirazol-4- il)metila;
[00291] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinilo;
[00292] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00293] R11 é hidrogênio ou metila;
[00294] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-
metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH), CH(CH3)CONH2, oxazol-2-ila, (pirazina-2-il)metila, oxetan-3-ila, (tetra-hidrofuran-2- il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, tiazol-2-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 2- cianociclopentila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, (tetra- hidropiran-4-il)metila, 2-oxopiperidin-3-ila, 1-metilpirazol-4-ila, isotiazol- 4-ila, 1-metil-2-oxopiperidin-5-ila, 1-metil-2-oxopirrolidin-3-ila, 1-metil-5- oxopirrolidin-3-ilo ou 1-metil-2-oxopirrolidin-4-ila;
[00295] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2- hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-(fluorometil)pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, N,N- dimetilpirrolidinil-3-carboxamida, isoxazolidin-2-ila, piperidinila, 3- hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4-amido-piperidinila, 4-metilsulfonil- piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N,N-dimetilpiperidinil-4- carboxamida, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida- piperazinila, N4-(piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1- oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decanila, 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, piperazinila, 3-oxopiperazinila, 4-metil-3-oxopiperazinila, 2- cianopirrolidinila, 3-cianopirrolidinila, 3-fluorometilpirrolidinila ou 3-(N,N-
dimetilacetamida)pirrolidinila;
[00296] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00297] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila; e
[00298] Aé X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que:
[00299] X1 é hidrogênio, halo ou metila;
[00300] X1’ é hidrogênio ou halo;
[00301] X2 é hidrogênio, halo ou metila;
[00302] X2’ é hidrogênio ou halo; e
[00303] X3 é hidrogênio ou fluoro.
[00304] Em algumas modalidades da fórmula Ia estruturas de fórmula If, Ii, e Ij são altamente preferidas , em que:
[00305] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado;
[00306] R4 (se presente) é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;
[00307] R5 (se presente) é hidrogênio;
[00308] R6 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -CHO,
[00309] ou -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade de -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com eXé hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, 1- metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00310] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2 , -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00311] R7 é metila;
[00312] R8 é hidrogênio ou metila;
[00313] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (1,1-dióxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, tetra- hidropiran-3-ila, ciclo-hexila, (piridina-2-il)metila ou (1-metilpirazol-4- il)metila;
[00314] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinilo;
[00315] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00316] R11 é hidrogênio ou metila;
[00317] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra-
hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH), CH(CH3)CONH2, oxazol-2-ila, (pirazina-2-il)metila, oxetan-3-ila, (tetra-hidrofuran-2- il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, tiazol-2-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 2- cianociclopentila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, (tetra- hidropiran-4-il)metila, 2-oxopiperidin-3-ila, 1-metilpirazol-4-ila, isotiazol- 4-ila, 1-metil-2-oxopiperidin-5-ila, 1-metil-2-oxopirrolidin-3-ila ou 1-metil- 2-oxopirrolidin-4-ila;
[00318] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2- hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, piperidinila, 3-hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4- amido-piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida-piperazinila, N4- (piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8- azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 6,6-dimetil- 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, piperazinila, 3-oxopiperazinila, 4-metil-3- oxopiperazinila, 2-cianopirrolidinila, 3-cianopirrolidinila, 3- fluorometilpirrolidinila ou 3-(N,N-dimetilacetamida)pirrolidinila;
[00319] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00320] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ilo ou piridin-3-ila; e
[00321] Aé
X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que:
[00322] X1 é hidrogênio, halo ou metila;
[00323] X1’ é hidrogênio ou halo;
[00324] X2 é hidrogênio, halo ou metila;
[00325] X2’ é hidrogênio ou halo; e
[00326] X3 é hidrogênio ou fluoro.
[00327] Em algumas modalidades da fórmula Ia estruturas de fórmula If, Ii, e Ij são altamente preferidas , em que:
[00328] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado.
[00329] R4 (se presente) é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[00330] R5 (se presente) é hidrogênio.
[00331] R6 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -CHO,
[00332] ou -(CH2)m-X em que m é 1, 2 ou 3 e uma unidade de -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com eXé hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, 1-metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-
oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila,
[00333] -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que:
[00334] R7 é metila;
[00335] R8 é hidrogênio ou metila;
[00336] R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofuran-3- ila, (1,1-dióxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, piridin-2-ila ou piridin-3-ila;
[00337] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinilo;
[00338] R10 é hidrogênio, metila ou etila;
[00339] R11 é hidrogênio ou metila;
[00340] R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2-il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2- trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2- (1H-pirazol-1-il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1-cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofuran-3-ila, 2-oxotetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, (1,1-dióxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH) ou CH(CH3)CONH2;
[00341] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2-
hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, piperidinila, 3-hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4- amido-piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N-dimetil)acetamida-piperazinila, N4- (piridina-2-il)piperazinila, morfolinilo, tiomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8- azaespiro[4.5]decanila ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila;
[00342] R13 é hidrogênio ou metila; e
[00343] R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila
[00344] Aé X1 X1 ' X2 X2 ' X3 ,
[00345] em que:
[00346] X1 é hidrogênio, halo ou metila;
[00347] X1’ é hidrogênio ou halo;
[00348] X2 é hidrogênio, halo ou metila;
[00349] X2’ é hidrogênio ou halo; e
[00350] X3 é hidrogênio ou fluoro.
[00351] Em outra modalidades de fórmula Ia estruturas de fórmula If, Ii, e Ij são altamente preferidas
,
[00352] em que:
[00353] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;
[00354] R4 (se presente) é hidrogênio;
[00355] R5 (se presente) é hidrogênio;
[00356] R6 é -(CH2)m-X em que m é 1 ou 2 e X é -NR8R9, ou - CONR11R12;
[00357] em que:
[00358] R8 é hidrogênio ou metila;
[00359] R9 é heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes oxo;
[00360] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo;
[00361] R11 é hidrogênio ou metila;
[00362] R12 é heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila;
[00363] ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de monofluorometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila,
metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo; e
[00364] A é selecionado do grupo consistindo em .
[00365] Em outra modalidades da fórmula Ia estruturas de fórmula If são altamente preferidas ,
[00366] em que:
[00367] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;
[00368] R4 é hidrogênio;
[00369] R5 é hidrogênio;
[00370] R6 é -(CH2)m-X em que m é 2 ou 3 e X é -NR8R9;
[00371] em que:
[00372] R8 é hidrogênio; e
[00373] R9 é heterociclila com 5 ou 6 membros;
[00374] ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros; e
[00375] A é selecionado do grupo consistindo em .
[00376] As modalidades especialmente preferidas dos compostos de fórmula Ia são descritas nos Exemplos 1 a 478 abaixo. Quando estes exemplos descrevem a preparação de um composto de fórmula Ia na forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, será entendido que a presente invenção também se refere ao referido composto na forma do correspondente ácido livre ou base livre. De um modo semelhante, quando estes exemplos descrevem a preparação de um composto de fórmula Ia na forma de um ácido livre ou base livre, será entendido que a presente invenção também se refere ao referido composto na forma de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
[00377] As formas não salinas, não solvatadas, dos Exemplos 1 a 478 são listadas abaixo. A invenção também se refere aos sais ou solvatos farmaceuticamente aceitável de cada destes compostos individuais. Caso qualquer destes compostos exista como tautômeros, cada forma tautomérica, e suas misturas, estão contempladas como incluídas na presente invenção.
[00378] Exemplo 1: 2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etila
[00379] Exemplo 2: 2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etila
[00380] Exemplo 3: ácido (S)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00381] Exemplo 4: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de metila
[00382] Exemplo 5: 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de metila
[00383] Exemplo 6: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00384] Exemplo 7: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético.
[00385] Exemplo 8: (5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-1-(2-hidroxietil)- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00386] Exemplo 9: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetanona
[00387] Exemplo 10: ácido (S)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00388] Exemplo 11: ácido (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00389] Exemplo 12: ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00390] Exemplo 13: ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00391] Exemplo 14: ácido (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00392] Exemplo 15: ácido (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00393] Exemplo 16: ácido (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00394] Exemplo 17: ácido (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00395] Exemplo 18: ácido (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00396] Exemplo 19: (S)-N-ciano-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00397] Exemplo 20: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (metilsulfonil)acetamida
[00398] Exemplo 21: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
[00399] Exemplo 22: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-oxotetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00400] Exemplo 23: (R)-N-(metilsulfonil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00401] Exemplo 24: (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-
hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
[00402] Exemplo 25: (R)-(2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)glicinato de etila
[00403] Exemplo 26: (S)-2-(2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanamida
[00404] Exemplo 27: (R)-N-(cianometil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00405] Exemplo 28: N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)-2-((R)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00406] Exemplo 29: N-(2-hidroxiciclo-hexil)-2-((R)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00407] Exemplo 30: (R)-N,N-dimetil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00408] Exemplo 31: ácido (S)-2-amino-3-(2-((R)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanoico
[00409] Exemplo 32: ((R)-N-ciclopentil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00410] Exemplo 33: 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00411] Exemplo 34: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- oxociclopentil)acetamida
[00412] Exemplo 35: (5aS,6aR)-1-(2-aminoetil)-5a-(3,5- difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-
3(2H)-tiona
[00413] Exemplo 36: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetonitrila
[00414] Exemplo 37: N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metilacetamida
[00415] Exemplo 38: N-butil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metilacetamida
[00416] Exemplo 39: (5aS,6aR)-1-(2-(butil(metil)amino)etil)-5a-(2,5- difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00417] Exemplo 40: (5aS,6aR)-1-(2-(benzil(metil)amino)etil)-5a- (2,5-difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00418] Exemplo 41: (5aS,6aR)-1-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5a-(2,5- difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00419] Exemplo 42: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00420] Exemplo 43: ácido (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxílico
[00421] Exemplo 44: 2-(5a-(tiofen-2-il)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00422] Exemplo 45: (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carbaldeído
[00423] Exemplo 46: (S)-1-(hidroximetil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[00424] Exemplo 47: (S)-1-(metilsulfonilmetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[00425] Exemplo 48: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-fenetil- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00426] Exemplo 49: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-(3- fenilpropil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00427] Exemplo 50: (5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-1- (hidroximetil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00428] Exemplo 51: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[00429] Exemplo 52: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00430] Exemplo 53: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00431] Exemplo 54: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de etila
[00432] Exemplo 55: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de etila
[00433] Exemplo 56: (2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00434] Exemplo 57: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-
il)acetamida
[00435] Exemplo 58: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00436] Exemplo 59: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00437] Exemplo 60: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00438] Exemplo 61: (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00439] Exemplo 62: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00440] Exemplo 63: (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00441] Exemplo 64: (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00442] Exemplo 65: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[00443] Exemplo 66: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinoetan-1-ona
[00444] Exemplo 67: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- isopropilacetamida
[00445] Exemplo 68: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- metilacetamida
[00446] Exemplo 69: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida
[00447] Exemplo 70: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00448] Exemplo 71: (R)-N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00449] Exemplo 72: (R)-N-(2-hidroxietil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00450] Exemplo 73: (R)-N-(2-metoxietil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00451] Exemplo 74: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00452] Exemplo 75: 2-((R)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3- il)acetamida
[00453] Exemplo 76: (R)-N-ciclopentil-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00454] Exemplo 77: 2-((R)-6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3- il)acetamida
[00455] Exemplo 78 (: (R)-N-ciclopropil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00456] Exemplo 79: (R)-N-(ciclopropilmetil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00457] Exemplo 80: (R)-N-ciclobutil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00458] Exemplo 81: (R)-1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[00459] Exemplo 82: (R)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[00460] Exemplo 83: (R)-1-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2-(6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00461] Exemplo 84: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00462] Exemplo 85: (R)-N,N-dimetil-2-(4-(2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)piperazin-1-il)acetamida
[00463] Exemplo 86: (R)-1-(2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)piperidina-4- carboxamida
[00464] Exemplo 87: (R)-1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2- (6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00465] Exemplo 88: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[00466] Exemplo 89: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(3- morfolinopropil)acetamida
[00467] Exemplo 90: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00468] Exemplo 91: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1- il)etan-1-ona
[00469] Exemplo 92: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-butil-N- metilacetamida
[00470] Exemplo 93: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- hidroxietil)acetamida
[00471] Exemplo 94: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida
[00472] Exemplo 95: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (ciclopropilmetil)acetamida
[00473] Exemplo 96: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00474] Exemplo 97: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-propilacetamida
[00475] Exemplo 98: 1-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00476] Exemplo 99: (S)-N-ciclobutil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00477] Exemplo 100: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00478] Exemplo 101: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan- 1-ona
[00479] Exemplo 102: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclobutilacetamida
[00480] Exemplo 103: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-
metoxietil)acetamida
[00481] Exemplo 104: (R)-1-(pirrolidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[00482] Exemplo 105: (S)-1-(pirrolidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[00483] Exemplo 106: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-(piridin-2- il)etil)acetamida
[00484] Exemplo 107: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- metoxietil)acetamida
[00485] Exemplo 108: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00486] Exemplo 109: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[00487] Exemplo 110: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan- 1-ona
[00488] Exemplo 111: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[00489] Exemplo 112: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
[00490] Exemplo 113: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida
[00491] Exemplo 114: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)acetamida
[00492] Exemplo 115: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etil)acetamida
[00493] Exemplo 116: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00494] Exemplo 117: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[00495] Exemplo 118: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)acetamida
[00496] Exemplo 119: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- hidroxietil)acetamida
[00497] Exemplo 120: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (hidroximetil)ciclopentil)acetamida
[00498] Exemplo 121: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1- il)etan-1-ona
[00499] Exemplo 122: (R)-2-((2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00500] Exemplo 123: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etan-1-ona
[00501] Exemplo 124: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[00502] Exemplo 125: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[00503] Exemplo 126: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etan-1-ona
[00504] Exemplo 127: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-1-ciclo- hexiletil)acetamida
[00505] Exemplo 128: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00506] Exemplo 129: (R)-N-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- 2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00507] Exemplo 130: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
[00508] Exemplo 131: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N- metilacetamida
[00509] Exemplo 132: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexil-N- metilacetamida
[00510] Exemplo 133: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[00511] Exemplo 134: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[00512] Exemplo 135: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3- (metilsulfonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00513] Exemplo 136: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[00514] Exemplo 137: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-tiomorfolinoetan-1- ona
[00515] Exemplo 138: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonan-7-il)etan-1-ona
[00516] Exemplo 139: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- ilmetil)acetamida
[00517] Exemplo 140: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00518] Exemplo 141: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00519] Exemplo 142: N-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-2-((5aS,6aR)-5a-(3- cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00520] Exemplo 143: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(ciclopropilmetil)acetamida
[00521] Exemplo 144: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(cianometil)acetamida
[00522] Exemplo 145: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2-(piridin-2-il)etil)acetamida
[00523] Exemplo 146: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(3-(dimetilamino)propil)acetamida
[00524] Exemplo 147: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona
[00525] Exemplo 148: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00526] Exemplo 149: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[00527] Exemplo 150: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[00528] Exemplo 151: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-ilmetil)acetamida
[00529] Exemplo 152: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[00530] Exemplo 153: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclobutilacetamida
[00531] Exemplo 154: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclopropilacetamida
[00532] Exemplo 155: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclopentil-N-metilacetamida
[00533] Exemplo 156: N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00534] Exemplo 157: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-morfolinoetan-1-ona
[00535] Exemplo 158: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[00536] Exemplo 159: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (cianometil)acetamida
[00537] Exemplo 160: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1R,2R)-2- hidroxiciclo-hexil)acetamida
[00538] Exemplo 161: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1S,2S)-2- hidroxiciclopentil)acetamida
[00539] Exemplo 162: (S)-N-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00540] Exemplo 163: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)-N-metilacetamida
[00541] Exemplo 164: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3- (metilsulfonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00542] Exemplo 165: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(2-oxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ona
[00543] Exemplo 166: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1- oxidotiomorfolino)etan-1-ona
[00544] Exemplo 167: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00545] Exemplo 168: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2- il)acetamida
[00546] Exemplo 169: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)acetamida
[00547] Exemplo 170: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-2-il)acetamida
[00548] Exemplo 171: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-il)acetamida
[00549] Exemplo 172: (R)-1-(2-hidroxietil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00550] Exemplo 173: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00551] Exemplo 174: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- morfolinoetil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00552] Exemplo 175: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- (isopropilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-
c]imidazol-3(2H)-tiona
[00553] Exemplo 176: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(((R)- tetra-hidrofuran-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[00554] Exemplo 177: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[00555] Exemplo 178: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((1,1- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00556] Exemplo 179: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[00557] Exemplo 180: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00558] Exemplo 181: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- (ciclobutilamino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[00559] Exemplo 182: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((2- (metilsulfonil)etil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[00560] Exemplo 183: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((2- hidroxietil)(metil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[00561] Exemplo 184: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(((R)-1- ciclo-hexiletil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[00562] Exemplo 185: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-
c]imidazol-3(2H)-tiona
[00563] Exemplo 186: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- ((ciclopropilmetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00564] Exemplo 187: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclopropilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00565] Exemplo 188: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclobutilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00566] Exemplo 189: (5aS,6aR)-1-(2-(benzilamino)etil)-5a-(5-cloro- 2-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00567] Exemplo 190: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclopentil(metil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00568] Exemplo 191: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- morfolinoetil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[00569] Exemplo 192: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (piridin-2-ilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00570] Exemplo 193: (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-(2- (metilamino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00571] Exemplo 194: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- (piperidin-1-il)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00572] Exemplo 195: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- morfolinoetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00573] Exemplo 196: (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-(2-
morfolinoetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00574] Exemplo 197: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- (piridin-3-ilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[00575] Exemplo 198: (R)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00576] Exemplo 199: (R)-1-(2-morfolinoetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00577] Exemplo 200: 2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malonato de (R)-dietila
[00578] Exemplo 201: ácido (R)-2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malônico
[00579] Exemplo 202: ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico
[00580] Exemplo 203: (R)-N-(ciclopropilmetil)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanamida
[00581] Exemplo 204: (R)-1-(pirrolidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[00582] Exemplo 205: (R)-1-morfolino-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[00583] Exemplo 206: (R)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[00584] Exemplo 207: (R)-1-(piperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[00585] Exemplo 208: (R)-1-(4-metilpiperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-
il)propan-1-ona
[00586] Exemplo 209: (R)-1-(morfolinometil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[00587] Exemplo 210: (R)-1-(pirrolidin-1-ilmetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00588] Exemplo 211: (R)-1-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[00589] Exemplo 212: (R)-1-(2-(piridin-3-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[00590] Exemplo 213: (R)-1-(2-(piridin-2-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00591] Exemplo 214: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(piridin- 3-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00592] Exemplo 215: (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-(2-(piridin-3- il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00593] Exemplo 216: (R)-1-(3-etoxipropil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00594] Exemplo 217: (R)-1-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[00595] Exemplo 218: (R)-1-(2-(piridin-4-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00596] Exemplo 219: (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00597] Exemplo 220: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)metil)ciclopropanocarboxamida
[00598] Exemplo 221: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-
il)metil)ciclopropanocarboxamida
[00599] Exemplo 222: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida
[00600] Exemplo 223: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)nicotinamida
[00601] Exemplo 224: 2-{[(6S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]metil}-1-cianoguanidina
[00602] Exemplo 225: (S,Z)-N-((6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)-N'- cianopirrolidina-1-carboximidamida
[00603] Exemplo 226: (S)-N-(2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etil)-N- metilnicotinamida
[00604] Exemplo 227: (S)-N-(2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etil)-N-metilpirrolidina- 1-carboxamida
[00605] Exemplo 228: (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-((3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)- tiona
[00606] Exemplo 229: ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00607] Exemplo 230: ácido (S)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00608] Exemplo 231: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00609] Exemplo 232: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-
hidrofuran-3-il)acetamida
[00610] Exemplo 233: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[00611] Exemplo 234: 1-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)ciclopropano-1-carboxamida
[00612] Exemplo 235: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[00613] Exemplo 236: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- isopropilacetamida
[00614] Exemplo 237: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00615] Exemplo 238: (S)-1-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)ciclopropano-1-carboxamida
[00616] Exemplo 239: (R)-N-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- 2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00617] Exemplo 240: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00618] Exemplo 241: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00619] Exemplo 242: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[00620] Exemplo 243: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00621] Exemplo 244: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00622] Exemplo 245: (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00623] Exemplo 246: 2-((R)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00624] Exemplo 247: 1-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00625] Exemplo 248: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00626] Exemplo 249: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00627] Exemplo 250: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00628] Exemplo 251: 2-((S)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00629] Exemplo 252: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00630] Exemplo 253: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (cianometil)acetamida
[00631] Exemplo 254: (R)-N-(1-cianociclopropil)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00632] Exemplo 255: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[00633] Exemplo 256: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-1-(2- (((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[00634] Exemplo 257: (R)-2-metil-1-(2-morfolinoetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00635] Exemplo 258: ácido (S)-2-amino-3-(2-((R)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanoico
[00636] Exemplo 259: (R)-2-metil-1-(2-(piridin-3-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[00637] Exemplo 260: ácido (R)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanoico
[00638] Exemplo 261: (R)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona
[00639] Exemplo 262: (S)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanamida
[00640] Exemplo 263: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanamida
[00641] Exemplo 264: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona
[00642] Exemplo 265: 3-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)propanamida
[00643] Exemplo 266: (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinopropan-1- ona
[00644] Exemplo 267: 1-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[00645] Exemplo 268: (S)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[00646] Exemplo 269: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[00647] Exemplo 270: (R)-N-(cianometil)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanamida
[00648] Exemplo 271: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00649] Exemplo 272: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00650] Exemplo 273: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[00651] Exemplo 274: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00652] Exemplo 275: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-
fluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00653] Exemplo 276: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)- 2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[00654] Exemplo 277: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00655] Exemplo 278: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00656] Exemplo 279: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00657] Exemplo 280: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00658] Exemplo 281: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00659] Exemplo 282: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00660] Exemplo 283: 1-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00661] Exemplo 284: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[00662] Exemplo 285: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
[00663] Exemplo 286: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxazol-2- il)acetamida
[00664] Exemplo 287: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-4- il)acetamida
[00665] Exemplo 288: 3-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)propanamida
[00666] Exemplo 289: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00667] Exemplo 290: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[00668] Exemplo 291: (S)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(6-(3- cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00669] Exemplo 292: 1-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-((R)-2-metil-3- tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)etan-1-ona
[00670] Exemplo 293: (R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo- 6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00671] Exemplo 294: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexilacetamida
[00672] Exemplo 295: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)- tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00673] Exemplo 296: 1-((S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00674] Exemplo 297: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00675] Exemplo 298: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[00676] Exemplo 299: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[00677] Exemplo 300: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[00678] Exemplo 301: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00679] Exemplo 302: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexilacetamida
[00680] Exemplo 303: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[00681] Exemplo 304: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(cianometil)acetamida
[00682] Exemplo 305: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-
metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(cianometil)acetamida
[00683] Exemplo 306: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00684] Exemplo 307: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00685] Exemplo 308: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00686] Exemplo 309: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00687] Exemplo 310: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00688] Exemplo 311: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[00689] Exemplo 312: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[00690] Exemplo 313: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00691] Exemplo 314: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00692] Exemplo 315: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida
[00693] Exemplo 316: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (oxazol-2-il)acetamida
[00694] Exemplo 317: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxazol-2- il)acetamida
[00695] Exemplo 318: (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinopropan-1-ona
[00696] Exemplo 319: 1-(6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3- ((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[00697] Exemplo 320: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona
[00698] Exemplo 321: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona
[00699] Exemplo 322: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclopentilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00700] Exemplo 323: (R)-4-(2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)piperazin-2- ona
[00701] Exemplo 324: (R)-1-metil-4-(2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)piperazin-2-ona
[00702] Exemplo 325: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-
metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida
[00703] Exemplo 326: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona
[00704] Exemplo 327: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00705] Exemplo 328: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(pirazin-2- ilmetil)acetamida
[00706] Exemplo 329: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[00707] Exemplo 330: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclopentilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00708] Exemplo 331: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil- 1-(2-(((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00709] Exemplo 332: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida
[00710] Exemplo 333: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00711] Exemplo 334: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil- 1-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00712] Exemplo 335: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-
metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida
[00713] Exemplo 336: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofuran-2-il)metil)acetamida
[00714] Exemplo 337: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((R)-tetra- hidrofuran-2-il)metil)acetamida
[00715] Exemplo 338: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)acetamida
[00716] Exemplo 339: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida
[00717] Exemplo 340: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tiazol-2- il)acetamida
[00718] Exemplo 341: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- (ciclo-hexilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00719] Exemplo 342: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-2- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[00720] Exemplo 343: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1- (2-((piridin-2-ilmetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00721] Exemplo 344: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((R)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00722] Exemplo 345: N-(2-cianociclopentil)-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-
(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00723] Exemplo 346: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1- (2-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00724] Exemplo 347: (R)-N-(isoxazol-4-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00725] Exemplo 348: (S)-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitrilo
[00726] Exemplo 349: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetamida
[00727] Exemplo 350: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)acetamida
[00728] Exemplo 351: (R)-N-(isotiazol-4-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00729] Exemplo 352: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)acetamida
[00730] Exemplo 353: 1-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2-metil- 3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[00731] Exemplo 354: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-2-oxopiperidin- 3-il)acetamida
[00732] Exemplo 355: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-
metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida
[00733] Exemplo 356: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclo- hexilacetamida
[00734] Exemplo 357: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida
[00735] Exemplo 358: N,N-dimetil-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carboxamida
[00736] Exemplo 359: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil- 1-(2-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00737] Exemplo 360: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00738] Exemplo 361: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[00739] Exemplo 362: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00740] Exemplo 363: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00741] Exemplo 364: N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)-2-((R)-3-tioxo- 6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00742] Exemplo 365: N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-2-((R)-3- tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-
1-il)acetamida
[00743] Exemplo 366: (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00744] Exemplo 367: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00745] Exemplo 368: 2-((R)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3- il)acetamida
[00746] Exemplo 369: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00747] Exemplo 370: 2-((R)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofuran-3- il)acetamida
[00748] Exemplo 371: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)acetamida
[00749] Exemplo 372: (R)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00750] Exemplo 373: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00751] Exemplo 374: N-metil-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00752] Exemplo 375: N-metil-2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00753] Exemplo 376: (R)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00754] Exemplo 377: (R)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(3-tioxo-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00755] Exemplo 378: (R)-N-metil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00756] Exemplo 379: (R)-N-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[00757] Exemplo 380: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00758] Exemplo 381: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00759] Exemplo 382: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00760] Exemplo 383: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00761] Exemplo 384: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00762] Exemplo 385: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00763] Exemplo 386: N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-2-((R)-3- tioxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00764] Exemplo 387: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofuran-2-il)metil)acetamida
[00765] Exemplo 388: N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-2-((R)-2-metil- 3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[00766] Exemplo 389: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-1-metil-5- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[00767] Exemplo 390: (R)-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitriloa
[00768] Exemplo 391: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((R)-tetra- hidrofuran-2-il)metil)acetamida
[00769] Exemplo 392: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00770] Exemplo 393: (R)-N-(oxetan-3-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[00771] Exemplo 394: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00772] Exemplo 395: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofuran-2-il)metil)acetamida
[00773] Exemplo 396: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00774] Exemplo 397: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)acetamida
[00775] Exemplo 398: (R)-N-metil-2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00776] Exemplo 399: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)- tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00777] Exemplo 400: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00778] Exemplo 401: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[00779] Exemplo 402: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[00780] Exemplo 403: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00781] Exemplo 404: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00782] Exemplo 405: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00783] Exemplo 406: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00784] Exemplo 407: ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00785] Exemplo 408: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00786] Exemplo 409: ácido (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00787] Exemplo 410: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[00788] Exemplo 411: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00789] Exemplo 412: 2-((S)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00790] Exemplo 413: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00791] Exemplo 414: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00792] Exemplo 415: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00793] Exemplo 416: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[00794] Exemplo 417: 2-((S)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00795] Exemplo 418: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00796] Exemplo 419: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00797] Exemplo 420: (R)-N-metil-N-(oxetan-3-il)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00798] Exemplo 421: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00799] Exemplo 422: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00800] Exemplo 423: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00801] Exemplo 424: ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00802] Exemplo 425: 2-((S)-6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00803] Exemplo 426: 2-((S)-6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00804] Exemplo 427 (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)acetamida
[00805] Exemplo 428: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)acetamida
[00806] Exemplo 429: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N- (oxetan-3-il)acetamida
[00807] Exemplo 430: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((1- metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida
[00808] Exemplo 431: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00809] Exemplo 432: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00810] Exemplo 433: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00811] Exemplo 434: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00812] Exemplo 435: (S)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (oxetan-3-il)acetamida
[00813] Exemplo 436: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00814] Exemplo 437: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00815] Exemplo 438: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[00816] Exemplo 439: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00817] Exemplo 440: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00818] Exemplo 441: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00819] Exemplo 442: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00820] Exemplo 443: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00821] Exemplo 444: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(isoxazolidin-2- il)etan-1-ona
[00822] Exemplo 445: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00823] Exemplo 446: 2-((R)-6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00824] Exemplo 447 (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[00825] Exemplo 448: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3- il)acetamida
[00826] Exemplo 449: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-1-metil-5- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[00827] Exemplo 450: (S)-1-(2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitrila
[00828] Exemplo 451: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)- tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00829] Exemplo 452: (S)-1-(2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)-N,N- dimetilpiperidina-4-carboxamida
[00830] Exemplo 453: 1-(2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)-N,N- dimetilpirrolidina-3-carboxamida
[00831] Exemplo 454: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N- (oxetan-3-il)acetamida
[00832] Exemplo 455: N-metil-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)- tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00833] Exemplo 456: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-2-metil-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00834] Exemplo 457: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)acetamida
[00835] Exemplo 458: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3-
(fluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[00836] Exemplo 459: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[00837] Exemplo 460: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-(metil-d3)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinoetan-1-ona
[00838] Exemplo 461: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00839] Exemplo 462: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético ácido
[00840] Exemplo 463: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[00841] Exemplo 464: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[00842] xample 465: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00843] Exemplo 466: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00844] Exemplo 467: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00845] Exemplo 468: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)acetamida
[00846] Exemplo 469: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-(metil-d3)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[00847] Exemplo 470: R)-6-(2,3,6-trifluorofeni)-1-(2-(((R)-tetra- hidrofuran-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 3-tiona
[00848] Exemplo 471: (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00849] Exemplo 472: (R)-1-(3-(isopropilamino)propil)-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00850] Exemplo 473: (R)-1-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00851] Exemplo 474: (R)-2-metil-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00852] Exemplo 475: (R)-1-(2-((((S)-tetra-hidrofuran-2- il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00853] Exemplo 476: (R)-1-(2-(terc-butilamino)etil)-2-metil-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00854] Exemplo 477: (R)-2-metil-1-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[00855] Exemplo 478: (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona C. Composições
[00856] Os compostos da invenção destinados a utilização farmacêutica podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer sua combinação). Geralmente, estes serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, a presente invenção é também dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00857] As composições farmacêuticas adequadas para a distribuição dos compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão facilmente evidentes para os especialistas na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19ª Edição (Mack Publishing Company, 1995). D. Métodos de Utilização
[00858] Esta invenção é também dirigida a compostos de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia, em particular para o tratamento de estados amenizados por inibição da DβH fora do CNS.
[00859] Esta invenção é também dirigida à utilização dos compostos de fórmula Ia, como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de estados amenizados por inibição de DβH fora do CNS.
[00860] Esta invenção é também dirigida a um método para tratar estados amenizados por inibição da dopamina-beta-hidroxilase fora do CNS compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, a um doente com a sua necessidade.
[00861] Os estados amenizados por inibição da DβH fora do CNS podem incluir, mas não estão limitados a: distúrbios cardiovasculares, tais como Angina, Hipertensão, Insuficiência Cardíaca crónica ou Congestiva, Hipertensão Pulmonar (PH) e Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH).
[00862] É feita referência às "Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension" (European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537) para detalhes sobre a definição, classificação e patologia e características patobiológicas da PH.
[00863] Tipicamente, a hipertensão pulmonar é um grupo de doenças caracterizado por um aumento progressivo de resistência vascular pulmonar que leva à insuficiência do ventricular direito e morte prematura. Esta pode ser definida por uma pressão arterial pulmonar média igual ou superior a 25 mmHg em repouso.
[00864] A PH foi classificada clinicamente pela OMS em 5 grupos, de acordo com a cauda doença, e os sintomas podem diferir, dependendo do "grupo" que provocou a doença. Contudo, os sintomas "comuns" são os seguintes:  Dificuldade na respiração ou falta de ar (sintoma principal)  Fadiga  Tonturas  Inchaço nos tornozelos ou pernas (edema)  Lábios e pele azulados (cianose)  Dor no peito  Pulso acelerado e palpitações
[00865] Uma classificação clínica da hipertensão pulmonar (PH) foi realizada e referida por McLaughlin et al., em "ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension", J Am Coll Cardiol 53, 1573–1619, 2009. A PH foi classificada como se segue:
1. Hipertensão arterial pulmonar (PAH)
1.1. idiopática (IPAH)
1.2 Familiar (FPAH)
1.3 Associada com (APAH):
1.3.1 Distúrbio de tecido conjuntivo
1.3.2 Derivações congénitas sistémico-pulmonares
1.3.3 Hipertensão portal
1.3.4 Infeção por VIH
1.3.5 Fármacos e toxinas
1.3.6 Outros (distúrbios da tiroide, doença do armazenamento de glicogénio, doença de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mieloproliferativos crónicos, esplenectomia)
1.4 Associada com envolvimento venoso ou capilar significativo
1.4.1 Doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD)
1.4.2 Hemangiomatose capilar pulmonar (PCH)
1.5 Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido
2. Hipertensão pulmonar com doença cardíaca esquerda
2.1. Doença cardíaca atrial ou ventricular do lado esquerdo
2.2.Doença valvar cardíaca do lado esquerdo
3. Hipertensão pulmonar associada com doenças pulmonares e/ou hipoxemia
3.1. Doença pulmonar obstrutiva crónica
3.2. Doença pulmonar intersticial
3.3. Distúrbio respiratórios do sono
3.4. Distúrbios da hipoventilação alveolar
3.5 Exposição crónica a alta altitude
3.6 Anormalidades do desenvolvimento
4. Hipertensão pulmonar devido a doença trombótica e/ou embólica crónica (CTEPH)
4.1. Obstrução tromboembólica de artérias pulmonares proximais
4.2. Obstrução tromboembólica de artérias pulmonares distais
4.3. Embolia pulmonar não trombótica (tumor, parasitas, material estranho)
5. Diversos
[00866] Sarcoidose, histiocitose X, linfangiomatose, compressão de vasos pulmonares (adenopatia, tumor, mediastinite fibrosante)
[00867] A OMS também proporcionou a seguinte classificação de avaliação funcional: Classe Perfil Sintomático Funcional I Doentes com hipertensão pulmonar mas sem limitação da atividade física resultante. A atividade física normal não provoca dispneia ou fadiga, dor no peito, ou sincope próxima II Doentes com hipertensão pulmonar resultando em ligeira limitação da atividade física. Estes estão confortáveis em repouso. A atividade física normal provoca dispneia ou fadiga, dor no peito, ou sincope próxima III Doentes com hipertensão pulmonar resultando em limitação marcada da atividade física. Estes estão confortáveis em repouso. Menos que a atividade normal provoca dispneia ou fadiga excessiva, dor no peito, ou sincope próxima
IV Doentes com hipertensão pulmonar com incapacidade de realizar qualquer atividade física sem sintomas. Estes doentes manifestam sinais de insuficiência cardíaca direita. Dispneia e/ou fatiga podem mesmo estar presentes em repouso. O desconforto é aumentado por qualquer atividade física. E. Metodologia de síntese geral
[00868] Os métodos utilizados para a síntese dos compostos da invenção são ilustrados pelos esquemas abaixo. Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais ou podem ser preparados por métodos óbvios para os especialistas na técnica. Para tornar estes esquemas mais fáceis de ler, não é mostrada a opção de incorporar deutério em terminadas posições. Especificamente, os produtos deuterados podem ser produzidos utilizando especificamente materiais de partida deuterados, incluindo, mas não limitados àqueles utilizados nos Exemplos 1-478.
[00869] O material de partida para os compostos de fórmula If, quando R1 = H pode ser geralmente sintetizado pelo método descrito no Esquema 1 como enanciômeros ou racematos enriquecidos: Esquema 1 aquecimento
[00870] O material de partida para os compostos de fórmula Ii, quando R1 = H pode ser geralmente sintetizado pelo método descrito Esquema 2 como enanciômeros ou racematos enriquecidos:
[00871] Esquema 2
[00872] Os compostos de fórmula If ou Ii, com várias identidades para R6, podem geralmente ser sintetizados pelos métodos descritos nos Esquemas 3-15 como enanciômeros ou racematos enriquecidos: Esquema 3
Esquema 4
Esquema 5
Esquema 6
Reação de Curtis
Esquema 7
[00873] Esquema 8 Oalquilo Esquema 9
Periodinano de Dess-Martin Periodinano de Dess-Martin
[00874] Esquema 10
Esquema 11
Esquema 12
Oalquilo heteroarilo heteroarilo heteroaril
Esquema 13 alquilo/cicloalquilo alquilo/ cicloalquilo
Esquema 14 Esquema 15
[00875] Os compostos em que R1 é alquila C1-C6, alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado ou cicloalquila C3-C6 podem ser sintetizados utilizando um isotiocianato de alquila como mostrado no Esquema 16 abaixo: Esquema 16 F. Exemplos
[00876] Todos os compostos e intermediários foram caracterizados por RMN. Os espetros foram registados em um espetrómetro Bruker Avance III 600 MHz com solvente utilizado como padrão interno. Os espetros de 13C foram registados a 150 MHz e os espetros de 1H foram registados a 600 MHz. Os dados são referidos na seguinte ordem: desvio químico aproximado (ppm), número de protões, multiplicidade (br, amplo; d, dubleto; m, multipleto; s, singleto; t, tripleto) e constante de acoplamento (Hz).
[00877] Temperatura ambiente nos protocolos seguintes significa a temperatura que varia de 20 °C a 25 °C.
[00878] Exemplo 1: 2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etilo
[00879] Etapa 1: (E)-1,3-difluoro-5-(2-nitrovinil)benzeno
[00880] A uma solução de metanol (72 mL), água (36 mL), e hidróxido de sódio 2,5 M (32,4 mL, 81 mmol) foi adicionada uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (10 g, 70,4 mmol) e nitrometano (4,36 mL, 81 mmol) em metanol (12,00 mL) gota a gota, durante 30 min a 5 °C, enquanto a temperatura interna foi mantida entre 5 e 10 °C com arrefecimento externo. A reação foi depois agitada no frio durante mais 0,5 e, depois, foi adicionada uma solução de HCl cc. (11,73 mL, 141 mmol) em água (36 mL), em uma parte, a 0-10 °C com agitação. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com água e secos para dar o produto como um pó amarelo-claro. (Rendimento: 7,0 g, 54%).
[00881] Etapa 2: 2-(1-(3,5-difluorofenil)-2-nitroetil)malonato de (S)- dietilo
[00882] A uma solução agitada de (E)-1,3-difluoro-5-(2- nitrovinil)benzeno (7,4 g, 40,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (75 mL) foi adicionado 4-((1R)-hidroxi((4S,8R)-8-vinilquinuclidin-2- il)metil)quinolin-6-ol (0,620 g, 1,999 mmol) à temperatura ambiente com agitação, seguido por adição de malonato de dietilo (9,15 mL, 60,0 mmol). A mistura foi arrefecida para -15 a -17 °C sob atmosfera inerte e agitada durante 20 h no frio. Então, a mistura foi evaporada até a secura sob vácuo e o resíduo foi recuperado em diclorometano (100 mL), lavado com HCl 1 M, solução salina, seca sobre MgSO4 e filtrada em uma almofada de sílica. O filtrado foi concentrado para 20 mL, e o resíduo foi cristalizado em diluição com éter de petróleo (cerca de 50 mL). A mistura foi diluída adicionalmente com éter de petróleo (120 mL), e envelhecida a 5-10 °C. O sólido resultante foi recolhido, lavado com éter de petróleo, e seco para dar o produto como um pó esbranquiçado. (Rendimento: 11,46 g, 83%).
[00883] Etapa 3: 4-(3,5-difluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxilato de (4S)-etilo
[00884] A uma suspensão de 2-(1-(3,5-difluorofenil)-2- nitroetil)malonato de (S)-dietilo (11 g, 31,9 mmol) em metanol (170 mL) foi adicionado cloreto de níquel(II) hexa-hidratado (7,57 g, 31,9 mmol) seguido por adição de boro-hidreto de sódio (9,64 g, 255 mmol) em partes com arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 6 h à temperatura ambiente, depois mitigada com solução de cloreto de amónio (300 mL), diluída com diclorometano (150 mL), acidificada com HCl 6 M para pH=2, e agitada durante 16 h. Depois, a mistura foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para dar o produto como um cristalino amarelo- claro. (Rendimento: 8,31 g, 97%).
[00885] Etapa 4: ácido (4S)-4-(3,5-difluorofenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico
[00886] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxilato de (4S)-etila (8,3 g, 30,8 mmol) em etanol (130 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (37,0 mL, 37,0 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 1 h, os orgânicos foram depois removidos sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em água (300 mL). O produto foi cristalizado em acidificação com HCl 6 M. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com água fria e secos sob vácuo a 50 °C para dar o produto como um pó bege. Rendimento: 6,0 g, 81%.
[00887] Etapa 5: (S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona Tolueno, aquecimento
[00888] Uma solução de ácido (4S)-4-(3,5-difluorofenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico (6,0 g, 24,88 mmol) em tolueno (350 mL) foi agitada sob refluxo durante 3 h, após o qual a mistura foi evaporada para 30 mL e, depois, diluída com éter de petróleo. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com éter de petróleo e secos sob vácuo para dar um pó esbranquiçado. Rendimento: 4,83 g, 98%.
[00889] Etapa 6: 4-(3,5-difluorofenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[00890] A uma solução agitada de (S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2- ona (4,8 g, 24,34 mmol) em diclorometano seco (15 mL) foi adicionado à temperatura ambiente dicarbonato de di-terc-butilo (7,80 g, 36,5 mmol), seguido por adição de N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,97 g, 24,34 mmol) e trietilamina (3,32 mL, 23,84 mmol). A mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 3 h e, depois, concentrada sob vácuo. A cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 4:1) deu um óleo que foi cristalizado a partir de éter de petróleo (60 mL). O produto foi isolado como um pó branco.
[00891] Rendimento: 6,24 g, 88%. Etapa 7: 4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (4S)- terc-butilo
[00892] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2- oxopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2,5 g, 8,41 mmol) em éter dietílico seco (37 mL) foi adicionado, gota a gota, RED-Al a 65% (hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio(III) e sódio) (1,51 mL, 5,05 mmol) em tolueno a 0-5 °C sob nitrogênio e a mistura foi agitada durante 1 h no frio. Depois disso, a mistura foi mitigada com solução de bicarbonato de sódio e agitada durante 30 min. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, e evaporada até a secura para dar o produto como um óleo amarelado. (Rendimento: 2,56 g, 92%).
[00893] Etapa 8: 2-ciano-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[00894] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (3,5 g, 11,69 mmol) em diclorometano seco (75 mL) foi adicionado trimetilsilanocarbonitrilo (3,14 mL, 23,39 mmol), seguido por adição de eterato de trifluoreto de boro (3,26 mL, 25,7 mmol) a -70 °C. A mistura foi agitada durante 4 h no frio, depois disso mitigada com bicarbonato de sódio solução e, depois, deixada a aquecer com agitação até a temperatura ambiente. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura sob vácuo. A cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9:1) deu o composto como um óleo incolor. (Rendimento: 2,43 g, 67%).
[00895] Etapa 9: ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
[00896] A uma solução agitada de 2-ciano-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (2,25 g, 7,30 mmol) rm etanol (25 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 3 M (12,16 mL, 36,5 mmol) e a solução foi gentilmente submetida a refluxo (banho de óleo a 80 °C) durante 3 h. Depois disso, o etanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e, depois, acidificado com HCl 2 M para pH = 2 a 10-15 °C. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mL), os materiais insolúveis em ambas as fases foram removidos por filtração, na qual a fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para dar 0,90 g de espuma amarelada. (Rendimento: 37%).
[00897] Etapa 10: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3- dioxano-5-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[00898] A uma solução de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g, 1,069 mmol), 2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona (0,154 g, 1,069 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4- amina (0,131 g, 1,069 mmol) foi adicionada, gota a gota, diciclo- hexilmetanodiimina (0,221 g, 1,069 mmol) a 0-5 °C e a mistura foi agitada no frio for 2 h. A mistura foi depois filtrada através de um tampão, celite, o filtrado foi lavado com HCl 1 M, solução salina, seco sobre MgSO4 e, depois, evaporado até a secura para dar o produto como óleo. (Rendimento: 0,42 g, 87%).
[00899] Etapa 11: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[00900] Uma solução de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo- 1,3-dioxano-5-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,41 g, 0,904 mmol) em etanol abs. (5 mL) foi agitada sob refluxo durante 3 h. O solvente foi depois removido sob vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9:1). O produto foi isolado como um óleo incolor. (Rendimento: 0,124 g, 34%).
[00901] Etapa 12: 2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de ((S)-etila
[00902] Uma solução de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,11 g, 0,277 mmol) em HCl 2 M (1,107 mL, 2,214 mmol) em éter dietílico foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, depois, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL), tratado com tiocianato de potássio (0,030 g, 0,304 mmol) seguido por adição de HCl 6 N (0,023 mL, 0,138 mmol) e, depois, a mistura foi agitada a 90 °C, durante 3 h. Depois disso, o etanol foi removido sob vácuo, e o resíduo foi extraído com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (2:1). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, evaporada atéà secura e o resíduo foi submetido a cromatografia (éter de petróleo – EtOAc; 1:1, depois 1:2). O produto foi isolado como um pó amarelo-claro.
[00903] (Rendimento: 0,038 g, 40%).
[00904] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 7,13 (3 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,1, 7,8 Hz), 4,09 (2 H, q, J=7,0 Hz), 4,09 (1H, m), 3,70 (1 H, dd, J=11,2, 7,8 Hz), 3,52 (2 H, m, J=3,1 Hz), 3,20 (1 H, dd, J=15,4, 7,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J=15,4, 8,4 Hz), 1,19 (3 H, t, J=7,1 Hz). 13
[00905] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,6, 145,8, 145,8, 145,7, 129,9, 113, 110,7, 110,7, 110,6, 110,6, 102,7, 102,5, 102,3, 60,7, 50,3, 46,4, 30,4, 29,8, 14,1.
[00906] Exemplo 2: 2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etila e
[00907] Exemplo 3: ácido (S)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00908] Etapa 1: (4S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00909] Uma mistura de 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio (0,741 g, 4,35 mmol) e dietileterato de brometo de magnésio (0,749 g, 2,90 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi agitada sob atmosfera inerte a 50 °C, durante 6 h. Em paralelo, foi adicionada di(1H-imidazol- 1-il)metanona (0,706 g, 4,35 mmol) em partes a uma solução de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (preparado de modo análogo ao Exemplo 1, etapa 9) (0,95 g, 2,90 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8,00 mL) a 0-5 °C e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução foi depois adicionada à primeira suspensão gota a gota e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Depois disso, a mistura foi mitigada com solução aq. de NaHSO4 e depois extraída com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (2:1). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre MgSO4 e evaporada até á secura. A cromatografia em uma mistura de éter de petróleo – acetato de etila (9:1) deu (4S)-terc-butil 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato. (Rendimento: 0,56 g, 48,6%).
[00910] Etapa 2: 2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etilo e ácido (S)-2-(6-(2,5- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00911] Uma solução de 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,56 g, 1,409 mmol) em HCl 2 M (5,64 mL, 11,27 mmol) em éter dietílico foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em qual o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de etanol (6 mL) e água (6 mL). A mistura de reação foi tratada com tiocianato de potássio (0,151 g, 1,550 mmol) seguido por adição de HCl 6 M (0,117 mL, 0,705 mmol) e depois agitada durante 2 h. Depois disso, o etanol foi removido sob vácuo, em que o sólido resultante foi recolhido e lavado com água. O precipitado foi dissolvido em acetato de etilaetila, seco sobre MgSO4, filtrado através de uma almofada de sílica e, depois evaporado até a secura. A cristalização a partir de éter de petróleo deu 2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de (S)-etilo como um pó esbranquiçado. (Rendimento: 0,19 g, 39%).
[00912] RMN de 1H (DMSOd6): 11,79 (1 H, br s), 7,27 (2 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,23 (1 H, quin, J=7,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J=11,2, 8,0 Hz), 4,09 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,75 (1 H, dd, J=11,2, 7,5 Hz), 3,52 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J=15,5, 8,0 Hz), 2,87 (1 H, br dd, J=15,6, 7,8 Hz), 1,19 (3 H, t, J=7,0 Hz). 13
[00913] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 159, 157,5, 157,1, 155,6, 155,5, 130,1, 130, 130, 129,9, 129,8, 117,2, 117,1, 117, 116,9, 115,5, 115,4, 115,3, 115,3, 115,2, 115,2, 115,1, 115, 113, 60,7, 49,4, 40,3, 29,8, 29,6, 14,1.
[00914] O licor mãe aquoso do procedimento acima foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi extraída com NaOH aq., depois a fase aquosa foi acidificada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, evaporada até a secura para dar 67 mg (rendimento 15%) de ácido (S)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético como um pó esbranquiçado.
[00915] RMN de 1H (DMSOd6): 12,58 (1 H, br s), 11,75 (1 H, s), 7,28 (2 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,22 (1 H, quin, J=7,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J=11,2, 7,9 Hz), 3,73 (1 H, dd, J=11,3, 7,3 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J=15,5, 8,0 Hz), 2,87 (1 H, dd, J=15,4, 7,8 Hz). 13
[00916] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 159,1, 157,5, 157,1, 155,5, 155,5, 130,1, 130, 130, 129,9, 129,5, 117,1, 117,1, 117, 116,9, 115,5, 115,4, 115,3, 115,3, 115,2, 115,1, 115,1, 113,8, 49,4, 40,3, 30, 29,5.
[00917] Exemplo 4: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de metila
[00918] Etapa 1: ((1R,2S)-2-(aminometil)-2-(2,5- difluorofenil)ciclopropil)metanol
[00919] A uma solução agitada de 2-(2,5-difluorofenil)acetonitrila (10,0 g, 65,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 mL), foi adicionado (R)-2-(clorometil)oxirano (6,13 mL, 78,0 mmol) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. A reação foi depois arrefecida para 15 °C e foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de sódio 2 M em tetra-hidrofurano (57,1 mL, 114,0 mmol), gota a gota, a 15 °C durante um período de 2 h. Depois disso, a mistura vermelha assim obtida foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi diluída com tetra-hidrofurano seco (100 mL), arrefecida para 0 °C e, depois, foi adicionado boro-hidreto de sódio (9,88 g, 261 mmol) seguido por adição, gota a gota, de eterato de trifluoreto de boro (33,10 mL, 261 mmol). A mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A suspensão amarelo pálido resultante foi arrefecida para 0 °C e mitigada cuidadosamente com HCl 2 M (196 mL, 392 mmol). O tetra-hidrofurano foi depois removido por evaporação e a fase aquosa foi lavada com éter dietílico. O pH da fase aquosa foi definido para pH = 10 por adição de hidróxido de sódio 3 M e depois extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura sob vácuo para deixar um óleo amarelo.
[00920] (Rendimento: 12,91 g, 74 %).
[00921] Etapa 2: (((1S,2R)-1-(2,5-difluorofenil)-2- (hidroximetil)ciclopropil)metil)carbamato de terc-butilo
[00922] A uma solução gelada de ((1R,2S)-2-(aminometil)-2-(2,5- difluorofenil)ciclopropil)metanol (12,91 g, 60,5 mmol) em etanol (207 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (13,21 g, 60,5 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e, depois, o solvente foi removido por evaporação sob vácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila). O produto foi isolado como um pó branco. (Rendimento: 14,28 g, 64%).
[00923] Etapa 3: (1S,5R)-1-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
[00924] A uma solução agitada de dicloreto de oxalila (4,39 mL, 50,10 mmol) em diclorometano seco (120 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de dimetilsulfóxido (4,12 mL, 100,0 mmol) em diclorometano seco (22 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada no frio durante 15 min e, depois, foi adicionada, gota a gota, uma solução de (((1S,2R)-1-(2,5-difluorofenil)-2- (hidroximetil)ciclopropil)metil)carbamato de terc-butila (14,28 g, 45,60 mmol) em diclorometano seco (44 mL). A mistura foi agitada a - 78°C, durante 1 h e, depois, foi adicionada trietilamina (31,8 mL, 228,0 mmol). A reação foi deixada a aquecer gradualmente para a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Depois disso, a mistura foi lavada três vezes com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar um óleo amarelo. (Rendimento: 14,5 g, ≈100%).
[00925] Etapa 4: (1S,5R)-4-ciano-1-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
[00926] A uma solução agitada de (1S,5R)-1-(2,5-difluorofenil)-4- hidróxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (14,2 g, 45,60 mmol) em diclorometano seco (230 mL) foi adicionado trimetilsilanocarbonitrila (16,33 mL, 122,0 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi depois arrefecida para -78 °C e foi adicionado, gota a gota, trifluoreto de boro (16,83 mL, 134,0 mmol). A mistura de reação foi agitada no frio durante 4 h e, depois, foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura para deixar um óleo amarelo. (Rendimento: 14,9 g, 92%).
[00927] Etapa 5: ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
[00928] A uma solução agitada de (1S,5R)-4-ciano-1-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (14,61 g, 45,6 mmol) em etanol (145 mL), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 3 M (76 mL, 228,0 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 80 °C, durante 4 h e, depois, foi arrefecida para a temperatura ambiente. Depois disso, o etanol foi removido por evaporação e a fase aquosa foi acidificada com solução de HCl 2 M e depois extraída com uma mistura de diclorometano – isopropanol (7:3). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para deixar um óleo amarelo, o qual solidificou em repouso.
[00929] (Rendimento: 17,0 g, 93%).
[00930] Etapa 6: 1-(2,5-difluorofenil)-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3- dioxano-5-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)- terc-butilaa
[00931] A uma solução agitada de ácido (1R,5S)-3-(terc-
butoxicarbonil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico (2,5 g, 7,37 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,062 g, 7,37 mmol) à temperatura ambiente seguido por adição de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,900 g, 7,37 mmol). A solução assim obtida foi arrefecida para 0°C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (1,520 g, 7,37 mmol) em diclorometano. A mistura foi agitada no frio durante 2 h e, depois, filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi lavado com HCl 1 M e solução salina, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado até aa secura para dar um semissólido amarelo. Rendimento: 3,45 g, 100%.
[00932] Etapa 7: 1-(2,5-difluorofenil)-4-(3-metóxi-3-oxopropanoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[00933] Uma solução de 1-(2,5-difluorofenil)-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo- 1,3-dioxano-5-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (3,43 g, 7,37 mmol) em metanol seco (40 mL), foi aquecida até refluxo durante 3,5 h sob atmosfera inerte. A solução foi depois arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9/1, 4/1, 2/1, depois 1/1). O produto foi isolado como um óleo incolor. (Rendimento: 1,84 g, 53%).
[00934] Etapa 8: cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanoato de metila
[00935] 1-(2,5-Difluorofenil)-4-(3-metoxi-3-oxopropanoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (1,79 g, 4,53 mmol) foi agitado em solução de HCl etéreo 2 M (18,11 mL, 36,2 mmol) durante 8 h. Depois disso, a mistura de reação foi evaporada até a secura para deixar o produto como uma espuma branca. (Rendimento: 1,14 g, 76%).
[00936] Etapa 9: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de metila
[00937] A uma solução agitada de cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanoato de metila (1,14 g, 3,44 mmol) em uma mistura de etanol (14 mL) e água (14 mL) foi adicionado tiocianato de potássio (0,367 g, 3,78 mmol) seguido por adição de HCl cc. (0,14 mL, 1,718 mmol). A solução foi aquecida até refluxo durante 5 h, depois arrefecida para a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O óleo resultante foi extraído da fase aquosa com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O óleo amarelo assim obtido foi separado por cromatografia (diclorometano – metanol; 98:2, depois 95:5), depois cromatografado novamente (éter de petróleo – acetato de etila; 1:1,
depois 1:2). O produto foi isolado como um sólido amarelo. (Rendimento: 90 mg, 7%).
[00938] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,29 (1 H, m), 7,26 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,10 (1 H, br d, J=12,3 Hz), 3,82 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,59 (2 H, m), 2,87 (1 H, dd, J=8,2, 4,3 Hz), 1,67 (1 H, dd, J=8,2, 5,4 Hz), 1,14 (1 H, br t, J=4,7 Hz). 13
[00939] RMN de C (DMSOd6): 169,7, 158,8, 158,6, 157,2, 157, 156,3, 132,3, 128,6, 128,5, 128,4, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,8, 116,8, 116, 115,9, 115,8, 115,7, 112,2, 52, 51,6, 51,5, 32,5, 29,6, 22,2, 20,7.
[00940] Exemplo 5: 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de metila.
[00941] Ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico foi convertido em 2-((5aS,6aR)- 5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de metila através de um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 4 e o produto foi isolado como um sólido amarelo.
[00942] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,11 (3 H, m), 4,20 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,06 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,57 (2 H, m), 2,97 (1 H, dd, J=8,2, 4,4 Hz), 1,70 (1 H, dd, J=8,2, 5,3 Hz), 1,16 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[00943] RMN de C (DMSOd6): 169,7, 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,5, 144,8, 144,7, 144,7, 132,3, 112, 110, 110, 109,9, 109,8, 102,3,
102,1, 102, 52, 50,7, 36,2, 29,6, 25,2, 22,9.
[00944] Exemplo 6: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[00945] A uma solução agitada de 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (preparado de modo análogo ao Exemplo 4) (275 mg, 0,785 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,942 mL, 0,942 mmol) à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 2 h. Depois disso, foi adicionada uma segunda colheita de hidróxido de sódio 1 M (0,942 mL, 0,942 mmol) e a reação foi deixada a agitar durante mais 1 h. Foi então removido etanol sob vácuo e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada para pH =1 adicionando solução aquosa de HCL e depois extraída com diclorometano. A fase orgânica foi evaporada até a secura para dar o produto como uma espuma amarela. (Rendimento: 0,206 g, 76%).
[00946] RMN de 1H (DMSOd6): 12,57 (1 H, br s), 11,70 (1 H, s), 7,29 (1 H, td, J=9,4, 4,6 Hz), 7,25 (1 H, ddd, J=9,1, 5,9, 3,2 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,09 (1 H, d, J=11,9 Hz), 3,81 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,47 (2 H, m), 2,87 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,66 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[00947] RMN de 13C (DMSOd6): 170,7, 158,8, 158,6, 157,2, 157, 157, 156,1, 132,1, 128,6, 128,6, 128,5, 128,5, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,9,
116,8, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 113, 51,6, 51,5, 32,5, 29,9, 22,3, 20,7.
[00948] Exemplo 7: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético.
[00949] O composto foi preparado através de um procedimento semelhante como descrito para o Exemplo 6 e o produto foi isolado como um sólido amarelo.
[00950] RMN de 1H (DMSOd6): 12,60 (1 H, br s), 11,69 (1 H, s), 7,10 (3 H, m), 4,20 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,05 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,45 (2 H, m), 2,98 (1 H, dd, J=8,3, 4,3 Hz), 1,70 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,16 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[00951] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,3, 144,9, 144,8, 144,7, 132, 112,8, 110, 110, 109,8, 109,8, 102,3, 102,1, 101,9, 50,7, 36,2, 29,9, 25,3, 22,9.
[00952] Exemplo 8: (5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-1-(2-hidroxietil)- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[00953] A uma solução agitada de 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-
difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (300 mg, 0,856 mmol) (análogo ao Exemplo 5) em uma mistura de metanol abs. (2,3 mL) e tetra- hidrofurano seco (2,3 mL) foi adicionado cloreto de lítio (0,061 mL, 3,00 mmol). A mistura de reação foi depois arrefecida para 0 °C e foi adicionado, em partes, boro-hidreto de sódio (113 mg, 3,00 mmol). A suspensão branca assim obtida foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 24 h. Depois disso, foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para deixar um óleo amarelo. A cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 1:1, 1:4, depois metanol a 5% em diclorometano) seguida por trituração com heptano deu o produto como um sólido amarelo-claro. (Rendimento: 0,065 g, 23%).
[00954] RMN de 1H (DMSOd6): 11,64 (1 H, s), 7,10 (3 H, m), 4,74 (1 H, t, J=5,4 Hz), 4,17 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,02 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,59 (2 H, m), 2,98 (1 H, dd, J=8,2, 4,3 Hz), 2,53 (2 H, td, J=6,8, 2,9 Hz), 1,65 (1 H, dd, J=8,1, 5,2 Hz), 1,16 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[00955] RMN de C (DMSOd6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 155,9, 145,1, 145,1, 145, 130,9, 116,8, 109,9, 109,9, 109,8, 109,8, 102,2, 102, 101,9, 59,4, 50,5, 36, 28, 25,6, 22,9. Exemplo 9: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetanona
[00956] Etapa 1: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(3-morfolino-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo
[00957] Uma mistura de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (preparado de acordo com o protocolo do Exemplo 2, Etapa 1) (0,74 g, 1,862 mmol), morfolina (0,324 mL, 3,72 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,068 g, 0,559 mmol) em tolueno (3 mL) foi agitada a 100 °C, durante 20 h. A reação foi depois diluída com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (1:1) e lavada com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, desabsorvida até a secura e purificada por cromatografia em uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (1:1) para dar 4-(3,5- difluorofenil)-2-(3-morfolino-3-oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila. Rendimento: 0,634 g, 78%.
[00958] Etapa 2: cloridrato de (1-((4S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin- 2-il)-3-morfolinopropano-1,3-diona
[00959] Uma solução de 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-morfolino-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,66 g, 1,505 mmol) em HCl 4 M (7,53 mL, 30,1 mmol) em dioxano foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Depois disso, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico, o sólido resultante foi recolhido, lavado com éter dietílico e éter de petróleo, respetivamente e depois seco em vácuo a 50 °C para dar cloridrato de 1-((4S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)- 3-morfolinopropano-1,3-diona como um pó branco. Rendimento: 0,52 g, 92%.
[00960] Etapa 3: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[00961] Uma solução de cloridrato de 1-((4S)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-2-il)-3-morfolinopropano-1,3-diona (0,52 g, 1,387 mmol), tiocianato de potássio (0,148 g, 1,526 mmol) e HCl 6 M (0,12 mL, 0,69 mmol) em uma mistura de etanol (7 mL) e água (7,00 mL) foi agitada sob refluxo durante 1 h. o etanol foi evaporado sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilaetila, a fase orgânica foi diluída com éter de petróleo sem secar até a cristalização ter ocorrido. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado a partir de uma mistura de DCM - éter de petróleo para dar (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetanona como um pó branco. (Rendimento: 0,051 g, 9%.)
[00962] RMN de 1H (DMSOd6): 11,66 (1 H, s), 7,12 (3 H, br d, J=8,2 Hz), 4,16 (1 H, dd, J=11,1, 7,8 Hz), 4,07 (1 H, quin, J=7,8 Hz), 3,69 (1 H, dd, J=11,1, 7,8 Hz), 3,56 (4 H, m), 3,52 (2 H, s), 3,46 (4 H, m), 3,15 (1 H, br dd, J=15,2, 7,8 Hz), 2,80 (1 H, br dd, J=15,3, 8,2 Hz). 13
[00963] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,4, 145,9, 145,8, 145,8, 129,4, 114,4, 110,7, 110,7, 110,6, 110,6, 102,6, 102,5, 102,3, 66, 50,2, 46,4, 45,7, 41,7, 30,5, 28,8.
[00964] Exemplo 10: (S)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético ácido
[00965] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um pó esbranquiçado.
[00966] RMN de 1H (DMSOd6): 12,58 (1 H, m), 11,79 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=11,6, 9,2 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,41 (2 H, s), 3,30 (1 H, br dd, J=15,9, 9,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J=15,9, 8,0 Hz). 13
[00967] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 155,3, 146,4, 145,3, 144,7, 143,7, 129,4, 120,5, 120,4, 120,3, 113,5, 105,9, 105,7, 105,6, 48,5, 35,7, 30, 29,1.
[00968] Exemplo 11: ácido (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00969] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina-1- carboxilato de (4S)-terc-butila e isolado como um pó esbranquiçado.
[00970] RMN de 1H (DMSOd6): 12,58 (1 H, br s), 11,74 (1 H, br s), 7,13 (3 H, m), 4,16 (1 H, dd, J=11,2, 7,9 Hz), 4,08 (1 H, quin, J=8,0 Hz),
3,70 (1 H, dd, J=11,2, 7,8 Hz), 3,42 (2 H, m), 3,20 (1 H, dd, J=15,4, 7,8 Hz), 2,85 (1 H, dd, J=15,4, 8,4 Hz). 13
[00971] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,5, 145,9, 145,8, 145,7, 129,7, 113,6, 110,8, 110,7, 110,6, 110,6, 102,7, 102,5, 102,3, 50,3, 46,4, 30,4, 29,9.
[00972] Exemplo 12: ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00973] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila e isolado como um sólido amarelado.
[00974] RMN de 1H (DMSOd6): 12,56 (2 H, m), 11,78 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,16 (1 H, dt, J = 1,4, 9,4 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,41 (2 H, s), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[00975] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,3, 132,5, 132,4, 129,6, 118,8, 118,7, 118,5, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 113,4, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 48,7, 35,6, 29,9, 29,2. Exemplo 13: ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00976] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila e isolado como um sólido amarelado.
[00977] RMN de 1H (DMSOd6): 12,56 (1 H, br s), 11,78 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dt, J = 1,4, 9,6 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 8,0 Hz), 3,41 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[00978] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,3, 132,5, 132,4, 129,6, 118,8, 118,7, 118,5, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 113,3, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 48,7, 35,6, 29,9, 29,2.
[00979] Exemplo 14: ácido (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00980] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina-1- carboxilato de (4R)-terc-butila e isolado como um sólido amarelo pálido.
[00981] RMN de 1H (DMSOd6): 12,60 (1 H, s br), 11,78 (1 H, s), 7,32- 7,26 (2 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,22 (1 H, quin, J = 7,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,3, 7,9 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,40 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz). 13
[00982] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 157,1, 157,1, 155,5, 155,5, 155,5, 130,1, 130,1, 130, 130, 129,5, 117,2, 117,1, 117, 116,9, 115,5, 115,4, 115,3, 115,3, 115,2, 115,1, 115,1, 113,8, 49,4, 40,3, 30, 29,5.
[00983] Exemplo 15: ácido (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00984] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina- 1-carboxilato de (4R)-terc-butila e isolado como um pó creme-claro.
[00985] RMN de 1H (DMSOd6): 12,58 (1 H, br s), 11,80 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=11,6, 9,2 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,41 (2 H, s), 3,30 (1 H, dd, J=15,9, 9,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J=15,8, 8,1 Hz). 13
[00986] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 155,3, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7,
143,7, 143,6, 143,6, 129,4, 120,5, 120,3, 120,2, 113,4, 105,9, 105,7, 105,6, 48,5, 35,7, 29,9, 29,1.
[00987] Exemplo 16: ácido (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00988] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina- 1-carboxilato de (4S)-terc-butilo e isolado como um sólido amarelo.
[00989] RMN de 1H (DMSOd6): 12,58 (1 H, br s), 11,76 (1 H, br s), 7,59 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,5, 2,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 10,3, 8,8 Hz), 4,22 (1 H, quin, J = 7,9 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,2, 8,1 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,2, 7,5 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,5, 8,1 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,4, 7,9 Hz). 13
[00990] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 160,3, 158,7, 155,5, 131,9, 131,8, 131,4, 131,4, 130,7, 130,6, 129,5, 118, 117,9, 116,5, 116,5, 113,7, 49,3, 40,4, 29,9, 29,4. Exemplo 17: ácido (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00991] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina-1- carboxilato de (4R)-terc-butila e isolado como um sólido amarelo pálido.
[00992] RMN de 1H (DMSOd6): 12,54 (1 H, m), 11,75 (1 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,22 (1 H, quin, J = 7,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,2, 8,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,42 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,5, 8,1 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz). 13
[00993] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 159,8, 158,2, 155,5, 130,3, 130,2, 129,5, 128,9, 128,9, 128,6, 128,5, 128,5, 128,5, 117,6, 117,4, 113,7, 49,3, 40,4, 29,9, 29,4.
[00994] Exemplo 18: ácido (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[00995] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de 4-(2,6-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)pirrolidina-1- carboxilato de (4R)-terc-butila e isolado como um sólido rosa pálido.
[00996] RMN de 1H (DMSOd6): 12,55 (1 H, br s), 11,76 (1 H, s), 7,41 (1 H, m), 7,13 (2 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 10,6, 9,9 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,3, 8,4 Hz), 3,41 (2 H, m), 3,24 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,7, 8,7 Hz). 13
[00997] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155,3, 129,8, 129,7, 129,7, 116,5, 116,4, 113,3, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 48,7, 35,3, 29,9, 29,3.
[00998] Exemplo 19: (S)-N-ciano-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[00999] A uma suspensão agitada de ácido (S)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 10) (0,035 g, 0,1 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionada 1-hidroxipirrolidina-2,5-diona (0,012 g, 0,100 mmol) seguido por adição de N,N'-metanodiilidenodiciclo-hexanamina (0,021 g, 0,100 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida (1 mL), em que a cianamida (4,20 mg, 0,100 mmol) foi adicionada seguido por adição de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,017 mL, 0,100 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Depois disso, os materiais insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi diluído com solução salina, acidificado e, depois, extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado em trituração com éter de petróleo como um pó bege. (Rendimento: 0,015 g, 40%.)
[001000] RMN de 1H (DMSOd6): 11,94 (1 H, br), 11,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,19 (1 H, dd, J=11,4, 9,4 Hz), 3,79 (1 H, dd, J=11,7, 7,9 Hz), 3,56 (2 H, br s), 3,30 (1 H, br dd, J=16,0, 9,2 Hz), 2,92 (1 H, dd, J=16,0, 8,1 Hz). 13
[001001] RMN de C (DMSOd6): 169,8, 155,8, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,8,
143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 130,4, 120,3, 120,2, 120,1, 111,7, 108,3, 105,9, 105,8, 105,6, 48,5, 35,8, 30,8, 29,1.
[001002] Exemplo 20: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (metilsulfonil)acetamida
[001003] A uma suspensão agitada de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 12) (100 mg, 0,257 mmol) em diclorometano seco (3 mL) foi adicionada, em partes, di(1H-imidazol-1-il)metanona (45,8 mg, 0,283 mmol) à temperatura ambiente para dar uma solução límpida. A mistura foi agitada durante 30 min e, depois, foi adicionada metanossulfonamida (26,9 mg, 0,283 mmol) seguido por adição de 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (0,039 mL, 0,257 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi vertida sobre HCl 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre MgSO4. O solvente foi concentrado em vácuo e, depois, purificado por cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol (9:1). A recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico – isopropanol deu (S)-2-(6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(metilsulfonil)acetamida como um sólido castanho. Rendimento: 30 mg, 22%.
[001004] RMN de 1H (DMSOd6): 11,67 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dt, J = 1,4, 9,4 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,25 (2 H, s), 3,25 (1 H, dd, J = 9,5, 15,6 Hz), 2,95 (3 H, s), 2,86 (1
H, dd, J = 15,9, 8,4 Hz). 13
[001005] RMN de C (DMSOd6): 171, 160,9, 160,8, 159,2, 159,2, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 154,8, 132,5, 132,4, 129,2, 118,8, 118,7, 118,5, 114,6, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 104,1, 103,9, 48,5, 40,5, 35,7, 33,5, 29,5.
[001006] Exemplo 21: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
[001007] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 20 a partir de ácido (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido amarelo.
[001008] RMN de 1H (DMSOd6): 11,90 (1 H, br), 11,72 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,4, 2,5 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 10,1, 9,0 Hz), 4,21 (1 H, quin, J = 7,9 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,1, 8,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,2, 7,7 Hz), 3,40 (2 H, m), 3,21 (1 H, br dd, J = 15,4, 8,1 Hz), 3,12 (3 H, s), 2,88 (1 H, br dd, J = 15,4, 8,1 Hz). 13
[001009] RMN de C (DMSOd6): 169,5, 160,3, 158,7, 155,4, 131,9, 131,8, 131,4, 131,4, 130,7, 130,6, 129,7, 118, 117,9, 116,5, 113,5, 49,2, 40,8, 40,4, 32,4, 29,6.
[001010] Exemplo 22: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-oxotetra- hidrofuran-3-il)acetamida
[001011] Uma mistura de ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 13) (70 mg, 0,180 mmol), bromidrato de 3-aminodi- hidrofuran-2(3H)-ona (32,7 mg, 0,180 mmol), cloridrato de 3- (((etilimino)metileno)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (34,5 mg, 0,180 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (24,17 mg, 0,198 mmol), N-etil- N-isopropilpropan-2-amina (0,041 mL, 0,234 mmol) em N,N- dimetilformamida seca (3 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Depois disso, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A mistura foi lavada com solução aq. saturada de NaHCO3 e solução salina, respetivamente. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e, depois, evaporada. A cromatografia em uma mistura de diclorometano metanol (9:1) deu o produto em epígrafe como um sólido amarelo. Rendimento: 50 mg, 53%.
[001012] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, s), 8,49 (1 H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 7,73 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dt, J = 1,4, 9,6 Hz), 4,57 (1 H, dtd, J = 10,6, 8,7, 8,7, 2,4 Hz), 4,44 (1 H, d quin, J = 8,7, 3,9 Hz), 4,34 (1 H, dt, J = 1,3, 9,0 Hz), 4,20 (1 H, ddd, J = 10,5, 8,7, 6,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,5, 11,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,31 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,23 (1 H, td, J = 15,6, 9,4 Hz), 2,87 (1 H, ddd, J = 15,7, 10,7, 9,1 Hz), 2,39 (1 H, m), 2,15 (1 H, m). 13
[001013] RMN de C (DMSOd6): 175,2, 167,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,2, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,2, 132,5, 132,4, 129,5, 129,5, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 118,4, 118,4, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6,
113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 65,3, 48,6, 48,5, 48,1, 35,7, 35,7, 31,2, 29,3, 28,2, 28,2.
[001014] Exemplo 23: (R)-N-(metilsulfonil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001015] Etapa 1: (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[001016] A uma suspensão agitada de ácido (R)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 15) (1,8 g, 5,20 mmol) em diclorometano seco (35 mL) foi adicionada, em partes, di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,011 g, 6,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante mais 30 min, o sólido resultante foi recolhido, lavado com éter de petróleo e seco ao ar para dar (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etanona como um pó bege. Rendimento: 1,70 g, 83%.
[001017] Etapa 2: (R)-N-(metilsulfonil)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001018] A uma suspensão agitada de metanossulfonamida (0,132 g, 1,388 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,142 g, 1,261 mmol) foi adicionada N,N-dimetilformamida seca (1, mL) à temperatura ambiente. Depois disso, foi adicionada (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etanona (0,5 g, 1,261 mmol), e a agitação foi continuada durante 30 min. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e HCl 1 M (25 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e, depois, evaporada até a secura. O resíduo sólido foi transformado em pasta em acetato de etila. O sólido obtido foi filtrado, lavado com acetato de etila e éter dietílico, respetivamente e, depois, seco para, éter, seco para dar ( R)-N-(metilsulfonil)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida como um pó castanho- claro. Rendimento: 0,28 g, 52%.
[001019] RMN de 1H (DMSOd6): 11,93 (1 H, br s), 11,83 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,19 (1 H, dd, J=11,5, 9,3 Hz), 3,79 (1 H, dd, J=11,6, 7,8 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J=15,9, 9,3 Hz), 3,24 (3 H, m), 2,92 (1 H, dd, J=8,2, 16,0 Hz). 13
[001020] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 155,6, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 130, 120,4, 120,3, 120,2, 112,2, 105,9, 105,7, 105,6, 48,5, 41,1, 35,7, 31,5, 29,1.
[001021] Exemplo 24: (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
[001022] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 23 a aprtir de ácido (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 14) e isolado como um sólido amarelo.
[001023] RMN de 1H (DMSOd6): 11,93 (1 H, br s), 11,78 (1 H, s), 7,28 (2 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,23 (1 H, quin, J = 7,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,2, 8,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,2, 7,6 Hz), 3,50 (2 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,87 (1 H, br dd, J = 15,6, 7,9 Hz). 13
[001024] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 159, 157,4, 157,1, 155,7, 155,5, 130,2, 130, 129,9, 129,9, 129,8, 117,1, 117,1, 117, 116,9, 115,5, 115,4, 115,3, 115,3, 115,3, 115,1, 115,1, 112,4, 49,3, 41,1, 40,2, 40, 31,5, 29,6.
[001025] Exemplo 25: (R)-(2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)glicinato de etilo
[001026] A uma mistura agitada de cloridrato de éster etílico de ácido aminoacético (0,070 g, 0,505 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,505 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano seco (2 mL) e N,N-dimetilformamida seca (0,2 mL) foi adicionada (R)-1-(1H-imidazol-
1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23, etapa 1) (0,1 g, 0,252 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min e, depois, diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio solução e HCl 1 N, respetivamente. Após secagem sobre MgSO4 o solvente foi removido sob vácuo. A cristalização a partir de éter dietílico deu o composto em epígrafe como um pó bege-claro. Rendimento: 0,053 g, 49%.
[001027] RMN de 1H (DMSOd6): 11,77 (1 H, s), 8,38 (1 H, t, J=5,9 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,5, 9,2 Hz), 4,07 (2 H, q, J=7,0 Hz), 3,82 (2 H, d, J=5,9 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,32 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J=15,9, 9,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J=15,8, 8,2 Hz), 1,16 (3 H, t, J=7,1 Hz). 13
[001028] RMN de C (DMSOd6): 169,7, 168,2, 155,3, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 129,2, 120,3, 120,2, 120,1, 113,9, 105,9, 105,7, 105,6, 60,4, 48,4, 40,9, 35,8, 31,1, 29,2, 14.
[001029] Exemplo 26: (S)-2-(2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanamida
[001030] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23 etapa 1) e isolado como um pó bege.
[001031] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 7,34 (1 H, br s), 7,02 (1 H, br s), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,17 (2 H, m), 3,77 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,30 (2 H, s), 3,26 (1 H, dd, J=15,9, 9,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J=8,2, 15,9 Hz), 1,19 (3 H, d, J=7,2 Hz). 13
[001032] RMN de C (DMSOd6): 174,1, 167,3, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,4, 120,3, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 48,2, 35,8, 31,3, 29,2, 18,3.
[001033] Exemplo 27: (R)-N-(cianometil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001034] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23 etapa 1) e isolado como um pó bege.
[001035] RMN de 1H (DMSOd6): 11,82 (1 H, s), 8,66 (1 H, br t, J=5,4 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 4,14 (2 H, d, J=5,6 Hz), 3,79 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,35 (2H,
m), 3,26 (1 H, br dd, J=15,8, 9,2 Hz), 2,90 (1 H, m). 13
[001036] RMN de C (DMSOd6): 168,5, 155,5, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 129,5, 120,3, 120,2, 120,1, 117,6, 113,4, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 35,8, 30,9, 29,1, 27,2.
[001037] Exemplo 28: N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)-2-((R)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[001038] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23 etapa 1) e isolado como um pó castanho.
[001039] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,48 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 9,4, 11,6 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 7,8, 11,6 Hz), 3,43 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,24 (1 H, br dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 3,20 (2 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 7,8, 15,8 Hz), 1,77 (2 H, m), 1,73 (2 H, br m), 1,16 (4 H, m). 13
[001040] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 155,1, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 128,7, 120,5, 120,4, 120,3, 114,5, 105,8, 105,7, 105,5, 68,1, 48,4, 47,4, 35,7, 33,9, 31,5, 30,2, 29,3.
[001041] Exemplo 29: N-(2-hidroxiciclo-hexil)-2-((R)-6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001042] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23 etapa 1) e isolado como um pó castanho.
[001043] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, m), 7,84 (2 H, m), 4,47 (1 H, m), 4,17 (1 H, m), 3,77 (1 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,32-3,16 (4 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,07-1,0 (8 H, diversos multipletos). 13
[001044] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 167,2, 155,1, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,8, 120,5, 120,4, 120,3, 120,3, 120,2, 114,7, 105,9, 105,7, 105,5, 71,1, 54,5, 48,4, 35,7, 33,9, 31,8, 31,7, 30,9, 29,3, 29,2, 24,1, 23,8.
[001045] Exemplo 30: (R)-N,N-dimetil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001046] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23 etapa 1) e isolado como um pó caqui-claro.
[001047] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,84 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,48 (2 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,82 (3 H, s). 13
[001048] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 155,1, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,5, 120,4, 120,3, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 48,5, 37, 35,8, 35,1, 29,2, 29,1.
[001049] Exemplo 31: ácido (S)-2-amino-3-(2-((R)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanoico
[001050] A uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamido)propanoico (preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etanona (Exemplo 23, etapa 1)) (0,3 g, 0,563 mmol) em tetra- hidrofurano (4 mL) foi adicionado HCl cc. (1,17 mL, 14,08 mmol) à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 4 h. Depois disso, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi recuperado em água
(cerca de 10 mL) e, depois, o material insolúvel escuro resultante foi removido por filtração. O filtrado foi neutralizado para pH 7 por adição de NaOH 5 M e, depois, envelhecido em gelo durante 30 min. O precipitado foi recolhido, lavado com volume mínimo de água e seco em vácuo a 50°C. O produto em bruto foi novamente transformado em pasta em acetona e, depois, seco para dar ácido (S)-2-amino-3-(2-((R)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamido)propanoico como um pó bege. Rendimento: 0,11 g, 45%.
[001051] RMN de 1H (DMSOd6): 10,4-6,5 (4H, br), 8,31 (1 H, br s), 7,84 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,17 (1 H, br dd, J=11,1, 9,5 Hz), 3,77 (1 H, br dd, J=11,7, 8,0 Hz), 3,54 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,29 (1H, m), 2,91 (1 H, br dd, J=15,7, 8,2 Hz). 13
[001052] RMN de C (DMSOd6): 168,8, 168,5, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 129,2, 120,3, 120,2, 120,1, 114,3, 105,9, 105,7, 105,6, 54,1, 48,4, 40,3, 35,8, 31,5, 29,1.
[001053] Exemplo 32: ((R)-N-ciclopentil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001054] A uma solução agitada de aminociclopentano (0,05 mL, 0,505 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 mL) foi adicionada (R)-1-(1H- imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona (Exemplo 23, etapa 1) (0,1 g,
0,252 mmol). A reação foi agitada 30 min à temperatura ambiente. Depois disso, a mistura foi diluída com acetato de etila (cerca de 10 mL), lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, HCl 1 M, respetivamente. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A cristalização a partir de uma mistura de éter dietílico – éter de petróleo deu (R)-N-ciclopentil-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida como um pó bege. Rendimento: 0,064 g, 61%.
[001055] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, br s), 7,93 (1 H, br d, J=7,0 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 3,96 (1 H, sxt, J=6,8 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,25 (1 H, br dd, J=15,8, 9,2 Hz), 3,21 (2 H, s), 2,87 (1 H, dd, J=15,8, 7,9 Hz), 1,77 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,35 (2 H, dq, J=12,7, 6,6 Hz). 13
[001056] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 155,1, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,8, 120,5, 120,4, 120,3, 114,6, 105,9, 105,7, 105,5, 50,5, 48,4, 35,7, 32,2, 32,2, 31,5, 29,3, 23,4.
[001057] Exemplo 33: 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001058] Etapa 1: (1S,5R)-4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- oxopropanoil)-1-(3,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila
[001059] Uma solução de (1S,5R)-1-(3,5-difluorofenil)-4-((2,2-dimetil-
4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)(hidroxi)metil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,148 mmol) (Exemplo 1, Etapa 10) e carbamato de terc-butilo (0,252 g, 2,148 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi agitada sob refluxo durante 3 h. A mistura foi depois evaporada até a secura e cromatografada duas vezes (diclorometano – metanol e, depois, éter de petróleo – acetato de etila). O produto foi isolado como um óleo amarelo-claro. (Rendimento: 0,33 g, 27%).
[001060] Etapa 2: cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(3,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanamida
[001061] Uma solução de (1S,5R)-4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- oxopropanoil)-1-(3,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (0,33 g, 0,687 mmol) em HCl 4 M (1,37 mL, 5,49 mmol) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido branco. (Rendimento: 0,125 g, 52%).
[001062] Etapa 3: 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida)
[001063] Uma solução de cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(3,5-difluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanamida (0,117 g, 0,369 mmol), tiocianato de potássio (0,0395 g, 0,406 mmol) e HCl 6 M (0,015 mL, 0,185 mmol) em uma mistura de etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi agitada sob refluxo durante 2 h. Depois disso, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e o etanol foi evaporado. O resíduo foi particionado entre água e diclorometano e, depois, uma fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol deu o produto em epígrafe como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,031 g, 25%.
[001064] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 7,36 (1 H, br s), 7,10 (3 H, m), 7,05 (1 H, br s), 4,18 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,67 (1 H, dd, J=8,2, 5,3 Hz), 1,20 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001065] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,1, 145, 144,9, 144,9, 131,9, 113,7, 110, 110, 109,9, 109,8, 102,3, 102,1, 101,9, 50,8, 36,1, 31,2, 25,1, 23.
[001066] Exemplo 34: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- oxociclopentil)acetamida
[001067] A uma suspensão agitada de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 12) (100 mg, 0,257 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 mL) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanona (50 mg, 0,308 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. Depois disso, cloridrato de 2- aminociclopentanona (77 mg, 0,565 mmol) e uma mistura de reação foi agitada durante mais 1 h. A mistura foi depois diluída com acetato de etila (5 mL), lavada com solução de HCl 1 M. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e desabsorvida até a secura sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol (9:1). O óleo assim obtido foi cristalizado por trituração em n- heptano (pó castanho-claro). Rendimento: 68 mg, 56%.
[001068] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 8,18, 8,17 (1 H, 2 d, J = 3,4 Hz), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 9,5, 11,3 Hz), 4,03 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,28 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,22 (1 H, m), 2,86 (1 H, m), 2,24 (1 H, 2 m), 2,18-2,04 (2 H, m), 1,91 (1 H, m), 1,81-1,66 (2 H, m). 13
[001069] RMN de C (DMSOd6): 214,8, 214,8, 167,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,3, 129,2, 118,7, 118,7, 118,6, 118,5, 118,5, 118,4, 113,9, 113,9, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 56,3, 48,5, 35,7, 35,6, 35,5, 31,2, 29,3, 28,7, 28,7, 17,9.
[001070] Exemplo 35: cloridrato de (5aS,6aR)-1-(2-aminoetil)-5a-(3,5- difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[001071] A uma solução agitada de 2-((5aS,6aR)-5a-(3,5- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida (Exemplo 33) (52 mg, 0,162 mmol) em tetra- hidrofurano seco (1 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,032 g, 0,809 mmol) à temperatura ambiente, e, depois, a mistura foi arrefecida para a 0 °C. Uma solução de eterato dietílico de trifluoreto de boro (0,103 mL, 0,809 mmol) em tetra-hidrofurano seco (0,5 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura acima, em que a reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Depois disso, a reação foi arrefecida novamente para 0 °C e mitigada com HCl 1 M (~0,3 mL), seguido por adição de HCl 2 M (~0,2 mL, para pH = 1). A mistura foi depois deixada a aquecer até a temperatura ambiente e aquecida a refluxo durante 30 min. Depois disso, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com água e, depois, o tetra- hidrofurano foi removido por evaporação. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, em que a fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 0,037 g, 60%).
[001072] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 7,77 (3 H, br s), 7,13 (1 H, tt, J = 2,3, 9,3 Hz), 7,11 (2 H, m), 4,19 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,00 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,05 (2 H, m), 2,97 (1 H, dd, J=8,2, 4,4 Hz), 2,71 (2 H, m), 1,69 (1 H, dd, J=8,3, 5,2 Hz), 1,24 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001073] RMN de C (DMSOd6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,8, 144,9, 144,8, 144,8, 132,1, 114,1, 110,2, 110,1, 110, 110, 102,4, 102,2,
102, 50,8, 37,5, 36,3, 24,9, 22,5, 22,4.
[001074] Exemplo 36: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetonitrila
[001075] Etapa 1: 4-(2-cianoacetil)-1-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001076] A uma mistura arrefecida(-78 °C) de acetonitrila (0,357 mL, 6,79 mmol) e tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi adicionado n-butil-lítio 1,6 N (6,19 mL, 9,90 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada no frio durante 30 min e, depois, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-metil 5-(2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1R,5S)-3-terc-butila (2 g, 5,66 mmol) (Exemplo 4, etapa 1) em tetra- hidrofurano anidro (5 mL). A mistura de reação foi agitada no frio durante 3 h e, depois, mitigada por adição de HCl 1 M (9,90 mL, 9,90 mmol. Depois disso, a mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e o pH da mistura foi ajustado para 3 por adição de HCl 1 M. A mistura foi depois particionada entre éter dietílico e solução salina, a fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9:1, 4:1, depois 2:1). (Rendimento: 1,31 g, 57%).
[001077] Etapa 2: cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanonitrila
[001078] Uma mistura de 4-(2-cianoacetil)-1-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (1,3 g, 3,59 mmol) e uma solução de HCl 4 M em dioxano (17,94 mL, 71,7 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi depois adicionado éter dietílico e a mistura foi agitada durante 15 min. O sólido amarelo resultante foi removido por filtração e seco sob vácuo. (Rendimento: 0,96 g, 81%).
[001079] Etapa 3: 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetonitrila
[001080] A uma solução de cloridrato de 3-((1R,5S)-5-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-oxopropanonitrila (950 mg, 3,18 mmol) em uma mistura de etanol (13 mL) e água (13 mL) foi adicionado tiocianato de potássio (340 mg, 3,50 mmol) seguido por adição de HCl cc (0,131 mL, 1,590 mmol). A solução foi aquecida até refluxo durante 1 h e, depois, arrefecida para a temperatura ambiente. Depois disso, o etanol foi removido por evaporação, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada e evaporada até a secura. A Cromatografia (diclorometano – metanol (98:2, depois 95:5) deu o produto como uma espuma amarela. (Rendimento: 0,35 g, 32%).
[001081] RMN de 1H (DMSOd6): 12,06 (1 H, s), 7,29 (2 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,91 (2 H, m), 3,82 (1 H, d, J=12,0 Hz), 2,90 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,72 (1 H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 1,23 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001082] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,6, 157,4, 157,2, 157, 132,5, 128,3, 128,3, 128,2, 128,2, 117,2, 117,1, 117,1, 117, 117, 117, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 108,8, 51,6, 51,6, 32,7, 21,9, 20,5, 13,4.
[001083] Exemplo 37: N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metilacetamida
[001084] Etapa 1: 1-(2,5-difluorofenil)-4-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001085] A uma mistura agitada de malonato de etilo e potássio (3,39 g, 19,89 mmol) em tetra-hidrofurano seco (43 mL) foram adicionados eterato dietílico de brometo de magnésio (3,42 g, 13,26 mmol), à temperatura ambiente sob atmosfera inerte e, depois, a suspensão branca assim obtida foi aquecida para 50 °C, durante 3 h (1ª mistura).
[001086] Em paralelo, 1,1'-carbonildiimidazol (3,66 g, 22,54 mmol) foi adicionado, em partes, a uma solução amarela-clara de ácido (1R,5S)- 3-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico (Exemplo 4, etapa 1) (4,5 g, 13,26 mmol) em tetra- hidrofurano seco (35 mL) a 0 °C, sob nitrogênio. A solução amarela assim obtida foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente, agitada durante 2 h e, depois, adicionada á 1ª suspensão à temperatura ambiente, gota a gota. Depois disso, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, e a mistura foi mitigada com hidrogenossulfato de sódio. A fase aquosa foi extraída com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (2:1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. A cromatografia (acetato de etila – éter de petróleo; 9:1, depois 4:1) deu o produto como um óleo claro. (Rendimento: 3,52 g, 61%).
[001087] Etapa 2: 4-(3-(benzil(metil)amino)-3-oxopropanoil)-1-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc- butila
[001088] A uma solução agitada de 1-(2,5-difluorofenil)-4-(3-etóxi-3- oxopropanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc- butila (1 g, 2,442 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionada N- metilbenzilamina (0,63 mL, 4,88 mmol) seguido por adição de N,N- dimetilpiridin-4-amina (0,090 g, 0,733 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 100°C, durante 20 h, depois arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (1:1) e lavada com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O óleo amarelo assim obtido foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 4:1, depois 2:1) para deixar o produto como um amarelo óleo. (Rendimento: 0,88 g, 67%).
[001089] Etapa 3: cloridrato de N-benzil-3-((1R,5S)-5-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-N-metil-3-oxopropanamida
[001090] Uma mistura de 4-(3-(benzil(metil)amino)-3-oxopropanoil)-1- (2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)- terc-butila (870 mg, 1,796 mmol) e HCl 4 M em dioxano (6,7 mL, 26,9 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi depois adicionado éter dietílico e a suspensão foi agitada durante 15 min. O precipitado esbranquiçado resultante foi filtrado e seco sob vácuo. (Rendimento: 0,57 g, 67%).
[001091] Etapa 4: N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- metilacetamida
[001092] A uma solução agitada de cloridrato de N-benzil-3-((1R,5S)- 5-(2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-N-metil-3- oxopropanamida (556 mg, 1,321 mmol) em uma mistura de etanol (5,4 mL) e água (5,4 mL) foi adicionado tiocianato de potássio (0,141 mg, 1,453 mmol) seguido por adição de HCl cc. (0,054 mL, 0,661 mmol). A solução foi aquecida até refluxo durante 1 h e, depois, arrefecida para a temperatura ambiente. Depois disso, o etanol foi removido por evaporação e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi depois seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar o produto como um semissólido amarelo-claro. (Rendimento: 0,17 g, 29%).
[001093] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (0,65 H, s), 1,68 (0,35 H, s), 7,38 (0,7 H, t, J=7,8 Hz), 7,34-7,17 (7,3 H, m), 4,64 (0,7 H, s), 4,53 (1,3 H, m), 4,09, 4,08 (1 H, 2 d, J = 12Hz), 3,81, 3,79 (1 H, 2 d, J = 12Hz), 3,69-3,58 (2 H, m), 2,98 (1,95 H, s), 2,81 (1,05 H, s), 2,76 (0,35 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 2,72 (0,65 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,63 (1 H, m), 1,11 (0,65 H, t, J=4,8 Hz), 1,09 (0,35 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001094] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 158,8, 158,6, 157,2, 157, 155,9, 137,5, 137,1, 131,8, 131,7, 128,7, 128,7, 128,6, 128,5, 128,5, 128,4, 127,7, 127,3, 127,1, 126,8, 117,2, 117,1, 117, 117, 117, 116,9, 116,8, 116,8, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 113,9, 52,6, 51,5, 50,2, 35, 33.
[001095] Exemplo 38: N-butil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metilacetamida
[001096] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como uma espuma amarelo-claro.
[001097] RMN de 1H (DMSOd6): 11,62 (1 H, 2 s), 7,29 (1 H, td, J=9,4, 4,6 Hz), 7,25 (1 H, ddd, J=9,1, 5,9, 3,2 Hz), 7,20 (1 H, m), 4,08 (1 H, d, J=11,9 Hz), 3,81 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,53 (2 H, m), 3,29 (2 H, m), 2,99
(1,65 H, s), 2,82 (1,35 H, s), 2,79, 2,78 (1 H, 2 dd, J=8,3, 4,1 Hz), 1,65 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,52 (0,9 H, m), 1,43 (1,1 H, m), 1,30 (0,9 H, m), 1,24 (1,1 H, m), 1,11 (1 H, m), 0,92 (1,35 H, t, J=7,4 Hz), 0,87 (1,65 H, t, J=7,3 Hz). 13
[001098] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 158,8, 158,6, 157,2, 157, 155,8, 131,7, 131,6, 128,7, 128,6, 128,6, 128,5, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,8, 115,9, 115,9, 115,8, 115,7, 114,1, 114, 51,5, 49,1, 46,8, 35,1, 33,2, 32,4, 30, 29,5, 28,9, 28,9, 22,3, 22,2, 20,9, 20,8, 19,5, 19,4,
1.
[001099] Exemplo 39: cloridrato de (5aS,6aR)-1-(2- (butil(metil)amino)etil)-5a-(2,5-difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001100] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de N-butil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 37) e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001101] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, br s), 9,25 (1 H, br s), 7,30 (1 H, m), 7,27 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,08 (1 H, br d, J=12,2 Hz), 3,81 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,17 (2 H, br m), 2,95 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 8,2, 4,2 Hz), 2,81 (2 H, br m), 2,69 (3 H, br s),1,67 (1 H, br dd, J=8,2, 5,3 Hz), 1,57 (2 H, br m), 1,31 (2 H, dq, J=14,9, 7,4 Hz), 1,18 (1 H, br t, J=4,7 Hz), 0,91 (3 H, t, J=7,3 Hz).
[001102] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 156,5, 131,6, 128,6, 128,5, 128,5, 128,4, 117,2, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,8, 116, 116, 115,9, 115,8, 55,1, 53,5, 51,5, 39,8, 32,6, 26, 22,2, 20,5, 19,8, 19,5, 13,6.
[001103] Exemplo 40: (5aS,6aR)-1-(2-(benzil(metil)amino)etil)-5a- (2,5-difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[001104] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 37) e isolado como uma espuma branca.
[001105] RMN de 1H (CDCl3): 10,33 (1 H, br s), 7,37 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,33 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,05 (1 H, td, J=9,1, 4,5 Hz), 7,00-6,93 (2 H, m), 4,25 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J=12,3 Hz), 3,57 (2 H, m), 2,67 (4 H, m), 2,51 (1 H, dd, J=8,2, 4,1 Hz), 2,28 (3 H, s), 1,58 (1 H, dd, J = 8,2, 5,5 Hz), 1,12 (1 H, m). 13
[001106] RMN de C (CDCl3): 159,3, 158,9, 157,6, 157,2, 155,8, 137,5, 130,3, 129,4, 128,6, 128,1, 128,1, 128, 128, 127,5, 119,3, 117,1, 117, 116,9, 116,8, 116,7, 116,7, 116,5, 116,5, 116, 115,9, 115,8, 115,8, 62,8, 55,8, 52,1, 52,1, 41,5, 32,7, 22,3, 21,2, 20,9.
[001107] Exemplo 41: (5aS,6aR)-1-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5a-(2,5- difluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[001108] A uma solução agitada de 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetonitrila (Exemplo 36) (50 mg, 0,165 mmol) em tolueno seco (1 mL) foi adicionado óxido de dibutilestanho (41,0 mg, 0,165 mmol) seguido por adição de azidotrimetilsilano (0,044 mL, 0,330 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C, durante 24 h. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, particionada entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 M (1,6 mL) e a fase aquosa foi lavada com éter dietílico. A fase etérea foi descartada e a fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M para pH = 1. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. (Rendimento: 25 mg, 37%).
[001109] RMN de 1H (DMSOd6): 11,85 (1 H, s), 7,29 (1 H, td, J=9,4, 4,5 Hz), 7,25 (1 H, ddd, J=9,0, 5,9, 3,2 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,18 (2 H, m), 4,10 (1 H, br d, J=12,0 Hz), 3,80 (1 H, br d, J=5,7 Hz), 2,69 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,63 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,20 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001110] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,6, 157,2, 157, 156,8, 153,1, 132,4, 128,5, 117,2, 116,9, 115,9, 51,6, 32,6, 22, 20,5, 19,3.
[001111] Exemplo 42: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[001112] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 8 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila e isolado como um sólido amarelo.
[001113] RMN de 1H (DMSOd6): 11,65 (1 H, br s), 7,28 (2 H, m), 7,20 (1 H, m), 4,75 (1 H, t, J=5,3 Hz), 4,06 (1 H, br d, J=12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,60 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J=8,2, 4,1 Hz), 2,55 (2 H, m), 1,61 (1 H, dd, J=8,1, 5,4 Hz), 1,14 (1 H, t, J=4,7 Hz). 13
[001114] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,6, 157,2, 157, 155,7, 130,9, 128,9, 128,8, 128,7, 128,7, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,9, 116,9, 116,8, 116,7, 116,7, 115,9, 115,8, 115,7, 115,6, 59,4, 51,4, 51,4, 32,4, 28, 22,5, 20,6.
[001115] Exemplo 43: ácido (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxílico
[001116] Etapa 1: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de (4S)-terc-butila
[001117] A uma solução agitada de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)- 4-(3,5-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 44, etapa 9) (1,4 g, 4,28 mmol) em acetato de isopropila (7 mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (0,259 g, 6,84 mmol) a 0-5°C seguido por adição de etarato de trifluoreto de boro (1,084 mL, 8,55 mmol. A mistura foi agitada durante 2 h no frio, depois mitigada com hidróxido de sódio 0,5 M (30,8 mL, 15,4 mmol), e deixada a agitar à temperatura ambiente durante 30 min. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4,
evaporada até a secura para deixar um óleo amarelado. Rendimento: 1,37 g, 97 %).
[001118] Etapa 2: 4-(3,5-difluorofenil)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[001119] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,46 g, 1,468 mmol) em diclorometano seco (14 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (triacetato de 3-oxo-1λ5-benzo[d][1,2]iodaoxol- 1,1,1(3H)-triila) (0,623 g, 1,468 mmol) em uma parte para dar uma solução límpida. Depois disso, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, concentrada para aproximadamente um terço e submetida a cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila 9:1, depois 4:1). O produto foi isolado como óleo amarelado. (Rendimento: 1,21 g, 94%).
[001120] Etapa 3: 2-(ciano(hidroxi)metil)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo
[001121] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2- formilpirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo (1,2 g, 3,85 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado cianeto de potássio (0,301 g, 4,63 mmol) seguido por adição de cc HCl (0,319 mL, 3,85 mmol). A mistura foi agitada durante 8 h, depois extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para dar 2- (ciano(hidróxi)metil)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo como um óleo amarelo. (Rendimento: 1,44 g, 99%).
[001122] Etapa 4: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2-etóxi-1-hidroxi-2- oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo
[001123] Uma mistura de 2-(ciano(hidróxi)metil)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (1,43 g, 3,80 mmol) e HCl 2 M (28,5 mL, 57,1 mmol) foi agitada sob refluxo durante 16 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada através de um tampão de celite para remover produto colorido e, depois, o filtrado foi evaporado até a secura sob vácuo. O resíduo foi azeotropado duas vezes com etanol seco e o resíduo foi recuperado em etanol abs. (20 mL). A solução assim obtida foi tratada com HCl 4 M (9,51 mL, 38,0 mmol) em dioxano e agitada sob refluxo durante 2 h. A mistura foi evaporada até a secura e, depois azeotropada com etanol abs. O semissólido resultante foi recuperado em etanol abs. (30 mL), neutralizado por adição de trietilamina para pH = 6-7, depois uma segunda colheita de trietilamina (0,530 mL, 3,80 mmol) foi adicionada, seguido por adição de dicarbonato de di-terc-butilo (0,830 g, 3,80 mmol). A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h, e depois, evaporada até a secura a 40°C. O resíduo foi particionado entre diclorometano e água, a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9:1, depois 4:1) deu o produto como um óleo amarelo. (Rendimento: 1,16 g, 79%).
[001124] Etapa 5: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2-etóxi-2- oxoacetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[001125] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2-etóxi-1- hidroxi-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (1,15 g, 2,98 mmol) em diclorometano seco (25 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (triacetato de 3-oxo-1λ5-benzo[d][1,2]iodaoxole- 1,1,1(3H)-triilo) (1,266 g, 2,98 mmol) à temperatura ambiente em uma parte e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, após o qual o resíduo foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 4:1). O produto foi isolado como um óleo amarelado. (1,08 g, rendimento 94%).
[001126] Etapa 6: 2-((4S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2- oxoacetato cloridrato de etila
[001127] A uma solução agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2-etóxi-2- oxoacetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,4 g, 1,043 mmol) em 4 M HCl (5,22 mL, 20,87 mmol) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com uma mistura de éter dietílico (20 mL) e éter de petróleo (5 mL) e agitada durante 30 min. Depois disso, o precipitado resultante foi recolhido, lavado com éter dietílico, éter de petróleo e seco sob vácuo a 50°C para dar cloridrato de 2-((4S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-oxoacetato de etila como um pó branco. (Rendimento: 0,34 g, 92%).
[001128] Etapa 7: 6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxilato de (S)-etila
[001129] Uma solução de cloridrato de 2-((4S)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-oxoacetato de etila (0,33 g, 1,032 mmol), HCl 6 M (0,086 mL, 0,516 mmol) e tiocianato de potássio (0,110 g, 1,135 mmol) em uma mistura de etanol (5 mL) e água (5 mL) foi agitada sob refluxo durante 30 min. A reação foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, e o sólido resultante foi recolhido, lavado com uma mistura de etanol e água (1:1), e seco sob vácuo a 50 °C para dar 6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-carboxilato de (S)-etila como um sólido branco. (Rendimento: 0,28 g, 84%).
[001130] Etapa 8: ácido (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxílico
[001131] A uma solução agitada de 6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxilato de (S)-etila (0,08 g, 0,247 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 5 M (0,148 mL, 0,740 mmol) à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 24 h. A mistura foi depois diluída com água (2 mL) e foi adicionada uma segunda colheita de hidróxido de sódio 5 M (0,148 mL, 0,740 mmol) e a mistura foi agitada durante 48 h. O metanol foi removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (cerca de 5 mL) e, depois, acidificado para pH = 2 adicionando HCl 6 M. O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para dar ácido (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-carboxílico como pó branco.
[001132] (Rendimento: 0,052 g, 71%).
[001133] RMN de 1H (DMSOd6): 12,95 (1 H, br s), 12,49 (1 H, s), 7,16 (3 H, m), 4,28 (1 H, dd, J=11,1, 8,3 Hz), 4,20 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 3,76 (1 H, dd, J=11,0, 8,8 Hz), 3,47 (1 H, dd, J=16,7, 8,1 Hz), 3,10 (1 H, dd, J=16,7, 9,3 Hz). 13
[001134] RMN de C (DMSOd6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 159,5, 158,9, 145, 145, 144,9, 140,4, 112,6, 110,9, 110,9, 110,8, 110,8, 102,8, 102,6, 102,4, 50,8, 45,7, 32,3.
[001135] Exemplo 44: 2-(5a-(tiofen-2-il)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001136] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 4 a partir de ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5-(tiofen-2-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como uma espuma laranja.
[001137] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,44 (1 H, dd, J=5,1, 1,3 Hz), 7,11 (1 H, dd, J=3,6, 1,2 Hz), 7,00 (1 H, dd, J=5,1, 3,6 Hz), 4,16 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,10 (2 H, q, J=7,2 Hz), 4,00 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,55 (2 H, m), 2,68 (1 H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 1,83 (1 H, dd, J=8,4, 5,6 Hz), 1,24 (1 H, dd, J=5,4, 4,5 Hz), 1,20 (3 H, t, J=7,1 Hz). 13
[001138] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 156,4, 143,6, 132,2, 127,5, 125,1, 124,7, 112,3, 60,7, 52,2, 32,7, 29,7, 24,9, 24,3, 14,1.
[001139] Exemplo 45: (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carbaldeído
[001140] Etapa 1: 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2- (metilsulfinil)acetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila
[001141] A uma solução de dimetilsulfóxido (0,543 mL, 7,64 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi adicionado metil-lítio 1,6 M (4,77 mL, 7,64 mmol) em éter dietílico com arrefecimento com banho de água gelada externo. A mistura foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 40 min. Depois disso, foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 1, etapa 9) (0,5 g, 1,528 mmol) e di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,248 g, 1,528 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) com arrefecimento com banho de água gelada externo e a mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e a agitar sob nitrogênio durante 30 min. A mistura foi depois arrefecida para 0 °C e neutralizada adicionando HCl 2 M (3,82 mL, 7,64 mmol) para pH = 4-5, seguido por adição de solução salina. A mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etila - éter de petróleo (2:1) e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura para dar o produto como um óleo amarelado. (Rendimento: 0,44 g, 74%).
[001142] Etapa 2: cloridrato de 1-((4S)-4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2- il)-2-(metilsulfinil)etanona
[001143] Uma mistura agitada de 4-(3,5-difluorofenil)-2-(2- (metilsulfinil)acetil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,43 g, 1,110 mmol) e HCl 4 M (5,55 mL, 22,20 mmol) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi depois diluída com uma mistura de éter dietílico – éter de petróleo, envelhecida durante 30 min, o sobrenadante líquido foi decantado do óleo separado, o qual solidificou em repouso sob vácuo elevado para dar cloridrato de 1-((4S)- 4-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-(metilsulfinil)etanona. (Rendimento: 0,32 g, 89%).
[001144] Etapa 3: (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-
2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carbaldeído
[001145] Uma solução de cloridrato de 1-((4S)-4-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-(metilsulfinil)etanona (0,31 g, 0,957 mmol), HCl 6 M (0,080 mL, 0,479 mmol) e tiocianato de potássio (0,099 g, 1,019 mmol) em uma mistura de etanol (4 mL) e água (4 mL) foi agitada sob refluxo durante 30 min. Depois disso, a reação foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com água, o sólido resultante foi removido por filtração e o licor mãe foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, e evaporada até á secura. O resíduo foi combinado com o primeiro precipitado e depois recristalizado a partir de acetato de etila para dar (S)-6-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carbaldeído como um pó bege. (Rendimento: 0,035 g, 13%).
[001146] RMN de 1H (DMSOd6): 12,76 (1 H, br s), 9,36 (1 H, s), 7,18 (3 H, m), 4,31 (1 H, dd, J = 8,4, 10,8 Hz), 4,26 (1 H, q, J = 8,4 Hz), 3,81 (1 H, dd, J=10,8, 8,1 Hz), 3,63 (1 H, dd, J=16,8, 8,0 Hz), 3,25 (1 H, dd, J=16,8, 8,9 Hz). 13
[001147] RMN de C (DMSOd6): 175,9, 163,4, 163,3, 161,7, 161,6, 160,8, 145,8, 144,9, 144,8, 144,8, 121,2, 111, 111, 110,9, 110,8, 102,9, 102,8, 102,6, 51, 45,7, 31,4.
[001148] Exemplo 46: (S)-1-(hidroximetil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[001149] A uma solução agitada de 6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxilato de (S)-etila (análogo ao Exemplo 43, etapa 7) (0,08 g, 0,222 mmol) em éter dietílico seco (2 mL) e tetra-hidrofurano seco (1 mL) foi adicionada, gota a gota, suspensão 2,4 M de hidreto de lítio e alumínio (0,102 mL, 0,244 mmol) em tetra-hidrofurano com arrefecimento com banho de água gelada externo. A reação foi agitada no frio durante 30 min, depois mitigada com 2 M HCl para pH = 1-2. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano (cerca de 5 mL), o material insolúvel foi recolhido, lavado com água e diclorometano, respetivamente. O bolo de filtro húmido foi dissolvido em uma mistura de etanol e diclorometano com aquecimento e, depois, filtrado. O filtrado foi evaporada até a secura para dar (S)-1- (hidroximetil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3(5H)-tiona como um sólido esbranquiçado. (Rendimento: 0,026 g, 36%).
[001150] RMN de 1H (DMSOd6): 11,85 (1 H, br s), 7,86 (1 H, m), 5,07 (1 H, br t, J=5,1 Hz), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,21 (2 H, br d, J=4,7 Hz), 4,18 (1 H, br dd, J=11,4, 9,4 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=11,6, 7,6 Hz), 3,33 (1 H, m), 2,96 (1 H, br dd, J=15,8, 8,0 Hz). 13
[001151] RMN de C (DMSOd6): 155,6, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,7, 143,7, 143,6, 128,8, 120,5, 120,4, 120,4, 120,3, 105,9, 105,7, 105,6, 53,1, 48,4, 35,7, 29.
[001152] Exemplo 47: (S)-1-(metilsulfonilmetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[001153] Etapa 1: 2-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo
[001154] A uma solução de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (0,5 g, 1,376 mmol) (análogo ao Exemplo 44, etapa 9) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,223 g, 1,376 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois disso, uma solução de metil-lítio 1,6 M (4,30 mL, 6,88 mmol) em éter dietílico foi adicionada a uma solução de dimetilsulfona (0,648 g, 6,88 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 min antes da adição da solução de imidazolida previamente preparada com agitação e arrefecimento com banho de água gelada. A mistura foi agitada durante 30 min no frio, depois mitigada com HCl 2 M (3,44 mL, 6,88 mmol) e extraída com éter dietílico (cerca de 15 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4) concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (acetato de etila – éter de petróleo; 4:1, depois 2:1) para dar 2-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1- carboxilato de (4S)-terc-butila como um óleo incolor. (Rendimento: 0,45 g, 74%).
[001155] Etapa 2: cloridrato de 2-(metilsulfonil)-1-((4S)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etanona
[001156] A uma solução agitada de 2-(2-(metilsulfonil)acetil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4S)-terc-butila (0,41 g, 0,933 mmol) em HCl 4 M (4,67 mL, 18,66 mmol) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi depois diluída com uma mistura de éter dietílico (20 mL) e éter de petróleo (5 mL), e envelhecida durante 30 min. O precipitado assim obtido foi recolhido, lavado com éter dietílico e éter de petróleo e, depois, seco sob vácuo a 50°C para dar cloridrato de 2-(metilsulfonil)-1-((4S)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etanona como um pó branco. (Rendimento: 0,28 g, 80%).
[001157] Etapa 3: (S)-1-((metilsulfonil)metil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[001158] Uma solução de cloridrato de 2-(metilsulfonil)-1-((4S)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etanona (0,27 g, 0,719 mmol), 6 M HCl (0,060 mL, 0,359 mmol) e tiocianato de potássio (0,077 g, 0,790 mmol) em uma mistura de etanol (4 mL) e água (4 mL) foi agitada sob refluxo durante 30 min. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, o sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para dar (S)-1-(metilsulfonilmetil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)- tiona como um pó branco. (Rendimento: 0,21 g, 77%).
[001159] RMN de 1H (DMSOd6): 12,08 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,57 (1 H, quin, J=8,4 Hz), 4,30 (2 H, m), 4,23 (1 H, dd, J=11,6, 9,2 Hz), 3,83 (1
H, dd, J=11,7, 7,5 Hz), 3,38 (1 H, dd, J=16,3, 9,4 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 7,7, 16,4 Hz), 2,97 (3 H, s). 13
[001160] RMN de C (DMSOd6): 156,6, 146,4, 146,3, 146,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,6, 132,9, 120,5, 120,4, 120,3, 108, 105,9, 105,8, 105,6, 50,1, 49, 39,6, 35,6, 29,5.
[001161] Exemplo 48: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-fenetil- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001162] Etapa 1 1-(2,5-difluorofenil)-4-(metoxi(metil)carbamoíl)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001163] A uma solução agitada de ácido (1R,5S)-3-(terc- butoxicarbonil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico (3 g, 8,84 mmol) (análogo ao Exemplo 44, etapa 9) em diclorometano seco (30 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (1,720 g, 10,61 mmol) em partes à temperatura ambiente sob nitrogênio e a mistura foi agitada durante 1 h. Depois disso, foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,035 g, 10,61 mmol) em uma parte e a suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi depois lavada com água, a fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O óleo amarelo-claro assim obtido foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 4:1, depois 2:1). O produto foi isolado como uma espuma amarelo- clara. (Rendimento: 2,21 g, 59%).
[001164] Etapa 2 1-(2,5-difluorofenil)-4-(3-fenilpropanoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001165] A uma mistura arrefecida com gelo agitada de brometo de fenetilmagnásio em éter dietílico seco (8 mL) (preparada a partir de(2- Bromoetil)benzeno (0,446 mL, 3,27 mmol) e aparas de magnésio (0,165 g, 6,80 mmol)) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1- (2,5-difluorofenil)-4-(metoxi(metil)carbamoíl)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (1 g, 2,62 mmol) em tetra- hidrofurano seco (5 mL) abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi depois arrefecida para 0 °C e foi adicionado cuidadosamente HCl 2 M. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O óleo amarelo-claro resultante foi purificado por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 9:1, 4:1, depois 2:1). (Rendimento: 0,34 g, 30%).
[001166] Etapa 3 cloridrato de 1-((1R,5S)-5-(2,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-fenilpropan-1-ona
[001167] Uma solução de 1-(2,5-difluorofenil)-4-(3-fenilpropanoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (340 mg, 0,795 mmol) em HCl 4 M em dioxano (1,59 mL, 6,36 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação e o óleo assim obtido foi utilizado sem purificação. (Rendimento: 0,289 g, 100%).
[001168] Etapa 4 (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-fenetil-5,5a,6,6a- tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001169] A uma solução agitada de cloridrato de 1-((1R,5S)-5-(2,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (289 mg, 0,794 mmol) em uma mistura de etanol (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado tiocianato de potássio (0,085 mL, 0,874 mmol) seguido por adição de HCl cc. (0,033 mL, 0,397 mmol). A solução foi aquecida até refluxo e durante 30 min. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente e o etanol foi removido por evaporação. O óleo precipitado foi extraído a partir da fase aquosa com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A espuma amarela-clara assim obtida foi purificada por cromatografia (éter de petróleo – acetato de etila; 1:1), depois 1:2) para deixar uma espuma amarela. (Rendimento: 0,11 g, 34%).
[001170] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 7,29 (3 H, m), 7,20 (5 H, m), 4,03 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,76 (1 H, d, J=12,2 Hz), 2,88 (2 H, m), 2,70 (3 H, m), 1,53 (1 H, dd, J=8,2, 5,3 Hz), 0,96 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001171] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,8, 158,6, 158,6, 157,2, 157, 157, 155,7, 140,8, 130,5, 128,8, 128,7, 128,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,3, 128,2, 128,2, 126, 118,7, 117,2, 117,1, 117, 117, 116,8, 116,8, 116,7, 116,7, 115,9, 115,8, 115,7, 115,7, 51,3, 51,3, 33,9, 32,4, 25,9, 22,4, 20,5.
[001172] Exemplo 49: (5aS,6aR)-5a-(2,5-difluorofenil)-1-(3- fenilpropil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-
3(2H)-tiona
[001173] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 48 a partir de 1-(2,5-difluorofenil)-4-(metoxi(metil)carbamoíl)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila e brometo de (3-fenilpropil)magnésio. O produto foi isolado como uma espuma amarela.
[001174] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, s), 7,28 (3 H, br t, J=6,9 Hz), 7,24-7,14 (4 H, m), 4,07 (1 H, br d, J=11,9 Hz), 3,79 (1 H, d, J=12,0 Hz), 2,85 (1 H, dd, J=8,1, 4,2 Hz), 2,61 (2 H, br t, J=7,6 Hz), 2,42 (2 H, m), 1,91 (2 H, m), 1,64 (1 H, dd, J=8,1, 5,4 Hz), 1,17 (1 H, br t, J=4,7 Hz). 13
[001175] RMN de C (DMSOd6): 158,8, 158,7, 158,7, 157,2, 157,1, 157,1, 155,8, 141,5, 130,2, 128,8, 128,8, 128,7, 128,7, 128,4, 128,3, 125,8, 119,1, 117,2, 117,1, 117, 116,9, 116,9, 116,8, 116,7, 115,9, 115,8, 115,7, 115,6, 51,3, 51,3, 34,4, 32,5, 29,2, 23,6, 22,5, 20,6.
[001176] Exemplo 50: (5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-1- (hidroximetil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(2H)-tiona
[001177] Etapa 1 4-(ciano(hidroxi)metil)-1-(3,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001178] A uma solução agitada de 1-(3,5-difluorofenil)-4-formil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila (0,500 g, 1,546 mmol) (análogo ao Exemplo 39, etapa 8) em uma mistura de tetra-hidrofurano (3,4 mL) e água (1,72 mL) foi adicionado cianeto de potássio (0,121 g, 1,856 mmol) seguido pela adição de HCl cc. (0,127 mL, 1,546 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi depois extraída com diclorometano, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto como um óleo amarelo. (Rendimento: 0,554 g, 87%).
[001179] Etapa 2 1-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-1-hidróxi-2-oxoetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R)-terc-butila
[001180] Uma solução de 4-(ciano(hidróxi)metil)-1-(3,5-difluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S)-terc-butila (0,554 g, 1,581 mmol) em HCl 2 M (11,86 mL, 23,72 mmol) foi submetida a refluxo durante 20 h. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido castanho precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e, depois azeotropado duas vezes com etanol. O resíduo assim obtido foi dissolvido em etanol (9 mL) e,
depois, tratado com HCl 4 M em dioxano (3,95 mL, 15,81 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h, depois arrefecida para a temperatura ambiente e evaporada duas vezes com etanol. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (11 mL), neutralizado para pH = 6-7 por adição de trietilamina (0,22 mL, 1,581 mmol) seguido por adição de dicarbonato de di-terc-butila (0,345 g, 1,581 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois disso, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida (banho de água <40 °C). O resíduo foi mitigado com água e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material em ruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila a 8% em éter de petróleo). O produto foi isolado como um óleo amarelo pálido. (Rendimento: 0,21 g, 33%).
[001181] Etapa 3 2-((1R,5S)-5-(3,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2,2-dihidroxiacetato cloridrato de etilo
[001182] A uma solução agitada de 1-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-1- hidróxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S)-terc- butila (0,210 g, 0,528 mmol) em diclorometano (5,3 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (triacetato de 3-oxo-1λ5- benzo[d][1,2]iodaoxole-1,1,1(3H)-triila) (0,224 g, 0,528 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida para dar um pastel rosa claro. A cromatografia (diclorometano – metanol – Amônia aq.) deu o produto como um óleo amarelo pálido. (Rendimento:
,142 g, 68%).
[001183] Etapa 4 cloridrato de 2-((1R,5S)-5-(3,5-difluorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2,2-di-hidroxiacetato de etila
[001184] Uma solução de 1-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2-oxoacetil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S)-terc-butila (0,142 g, 0,359 mmol) em HCl 4 M em dioxano (1,796 mL, 7,18 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura foi depois diluída com uma mistura de éter dietílico (4 mL) e éter de petróleo (1 mL), agitada durante 30 min, após o qual os voláteis foram removidos por evaporação para dar o produto como um óleo castanho. (Rendimento: 0,126 g, 100%).
[001185] Etapa 5 5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-carboxilato de (5aS,6aR)- etila
[001186] A uma solução agitada de cloridrato de 2-((5S)-5-(3,5- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2,2-dihidroxiacetato de etila (0,126 g, 0,360 mmol) em uma mistura de etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado HCl cc. (0,03 mL, 0,180 mmol) e tiocianato de potássio (0,039 g, 0,396 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 30 min e, depois, arrefecida para a temperatura ambiente. A agitação foi continuada de um dia para o outro e, depois, o precipitado esbranquiçado resultante foi removido por filtração, lavado com água fria e seco sob vácuo. (Rendimento: 0,79 mg, 65%).
[001187] Etapa 6 (5aS,6aR)-5a-(3,5-difluorofenil)-1-(hidroximetil)- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001188] A uma solução agitada de 5a-(3,5-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- carboxilato de (5aS,6aR)-etila (0,188 g, 0,559 mmol) em uma mistura de éter dietílico seco (3,2 mL) e tetra-hidrofurano seco (1,6 mL) foi adicionada, gota a gota, suspensão a 2,4 M de hidreto de alumínio e lítio (0,256 mL, 0,615 mmol) em tetra-hidrofurano com arrefecimento com banho de água gelada. A reação foi agitada durante 30 min a 0-5°C, mitigada com HCl 0,5 M para pH = 1-2 (cerca de 5 mL) e, depois, diluída com éter dietílico (cerca de 10 mL). O sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para dar um pó amarelo- claro. (Rendimento: 0,038 g, 22%).
[001189] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, br s), 7,11 (3 H, m), 5,10 (1 H, br s), 4,25 (2 H, m), 4,20 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,02 (1 H, dd, J=8,3, 4,3 Hz), 1,69 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,17 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001190] RMN de C (DMSOd6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156,7, 144,9, 144,8, 144,8, 131,4, 119,8, 110, 110, 109,9, 109,8, 102,3, 102,1, 101,9, 53,1, 50,7, 36,3, 25,4, 22,9.
[001191] Exemplo 51: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[001192] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido amarelo.
[001193] RMN de 1H (DMSOd6): 12,63 (1 H, br s), 11,72 (1 H, br s), 7,75 (1 H, td, J=8,5, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, td, J=9,2, 1,0 Hz), 4,04 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,74 (1 H, br d, J=12,0 Hz), 3,49 (2 H, m), 2,77 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,67 (1 H, dd, J=8,4, 5,4 Hz), 1,24 (1 H, t, J=5,0 Hz). 13
[001194] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 161,9, 161,9, 160,2, 160,2, 158,8, 158,8, 158,8, 157,2, 157,1, 133,1, 133, 131,9, 117,1, 117, 116,9, 113,5, 113,5, 113,4, 113,3, 113,3, 103,7, 103,7, 103,6, 103,6, 51,5, 29,9, 26,5, 21,8, 21,2.
[001195] Exemplo 52: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[001196] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido amarelo-claro.
[001197] RMN de 1H (DMSOd6): 12,60 (1 H, br s), 11,70 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J=6,5, 2,5 Hz), 7,42 (1 H, ddd, J=8,6, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, t, J=9,4 Hz), 4,09 (1 H, br d, J=12,0 Hz), 3,80 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,47 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J=8,2, 4,1 Hz), 1,67 (1 H, dd, J=8,2, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001198] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 161,3, 159,6, 156,1, 132,1, 130,1, 130,1, 129,4, 129,3, 128,9, 128,8, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 113, 51,6, 32,4, 29,9, 22,2, 20,6.
[001199] Exemplo 53: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[001200] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido amarelo-claro.
[001201] RMN de 1H (DMSOd6): 12,60 (1 H, br s), 11,68 (1 H, s), 7,31 (1 H, dt, J=8,7, 2,0 Hz), 7,27 (1 H, t, J=1,5 Hz), 7,22 (1 H, dt, J=9,9, 1,9 Hz), 4,21 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,03 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,45 (2 H, m), 3,00 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,69 (1 H, dd, J=8,2, 5,3 Hz), 1,14 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001202] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 163,1, 161,5, 156,3, 144,8, 144,7, 134,2, 134,1, 132, 123, 122,9, 114,3, 114,2, 112,9, 112,8, 112,8, 50,8, 36,1, 36,1, 29,9, 25,1, 22,6.
[001203] Exemplo 54: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de etila
[001204] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como uma espuma esbranquiçada.
[001205] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J=6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,6, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, t, J=9,4 Hz), 4,11 (2 H, q, J=7,1 Hz), 4,09 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,81 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,57 (2 H, m), 2,87 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,68 (1 H, dd, J=8,4, 5,4 Hz), 1,21 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[001206] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 161,3, 159,6, 156,2, 132,3, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 112,3, 60,7, 51,6, 51,6, 32,4, 29,8, 22,1, 20,6, 14,1.
[001207] Exemplo 55: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de etila
[001208] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido branco.
[001209] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,32 (1 H, dt, J=8,7, 2,0 Hz), 7,28 (1 H, t, J=1,5 Hz), 7,23 (1 H, dt, J=9,9, 2,0 Hz), 4,21 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,11 (2 H, q, J=7,0 Hz), 4,04 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,54 (2 H, m), 2,99 (1 H, dd, J=8,4, 4,4 Hz), 1,70 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,15 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001210] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 163,1, 161,5, 156,4, 144,7, 144,7, 134,2, 134,1, 132,3, 123, 123, 114,4, 114,2, 112,9, 112,8, 112,1, 60,7, 50,9, 36,1, 36,1, 29,8, 25, 22,7, 14,1.
[001211] Exemplo 56: (2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001212] A uma solução agitada de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 52) (630 mg, 1,860 mmol) em diclorometano anidro (11 mL) foi adicionado 1,1'-Carbonildiimidazol (362 mg, 2,232 mmol) e a reação foi agitada durante 30 min, à temperatura ambiente. Depois disso, foi adicionada amónia (0,53 mL, 3,72 mL) 7 M em metanol e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O solvente foi depois evaporado e o óleo castanho obtido foi separado por cromatografia de coluna (diclorometano – metanol). A trituração em uma mistura de diclorometano – éter dietílico – éter de petróleo deu o produto em epígrafe como um sólido amarelo-escuro.
[001213] RMN de 1H (DMSOd6): 11,64 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J=6,6, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,7 Hz), 7,37 (1 H, br s), 7,30 (1 H, t, J=9,5 Hz), 7,03 (1 H, m), 4,07 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,27 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,64 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,17 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001214] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 161,2, 159,6, 155,9, 131,8, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 129, 128,9, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114, 51,6, 32,3, 31,2, 22,1, 20,7.
[001215] Exemplo 57: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001216] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 56 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 51). O produto foi isolado como um sólido amarelo.
[001217] RMN de 1H (DMSOd6): 11,67 (1 H, m), 7,74 (1 H, td, J=8,4, 5,9 Hz), 7,39 (1 H, br s), 7,15 (1 H, td, J=9,2, 1,2 Hz), 7,04 (1 H, br s), 4,02 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,72 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,29 (2 H, m), 2,74 (1 H, dd, J=8,4, 4,4 Hz), 1,64 (1 H, dd, J=8,2, 5,4 Hz), 1,28 (1 H, br t, J=4,9 Hz). 13
[001218] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 161,9, 161,9, 160,2, 160,2, 158,8, 158,8, 157,2, 157,1, 155,8, 133, 133, 131,5, 117,2, 117,1, 117, 114,4, 113,5, 113,5, 113,4, 113,3, 103,7, 103,7, 103,6, 103,6, 51,4, 31,2, 26,4, 21,7, 21,3.
[001219] Exemplo 58: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001220] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 56 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (Exemplo 53). O produto foi isolado como um sólido bege.
[001221] RMN de 1H (DMSOd6): 11,62 (1 H, s), 7,35 (1 H, br s), 7,31 (1 H, dt, J=8,7, 2,1 Hz), 7,28 (1 H, t, J=1,6 Hz), 7,23 (1 H, dt, J=10,0, 1,9 Hz), 7,05 (1 H, br s), 4,19 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,01 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,95 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,67 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,19 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[001222] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 163,1, 161,5, 156,1, 144,9, 144,9, 134,2, 134,1, 131,9, 123, 123, 114,3, 114,1, 113,7, 112,9, 112,8, 50,9, 36,1, 36,1, 31,2, 24,9, 22,8
[001223] Exemplo 59: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001224] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-bromo-2,6- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.
[001225] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,16 (1 H, dt, J = 1,4, 9,4 Hz), 4,47 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,50 (2 H, s), 3,27 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz). 13
[001226] RMN de C (DMSOd6): 169,1, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1,
157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,4, 132,5, 132,4, 129,9, 118,9, 118,7, 118,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 112,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 60,7, 48,7, 35,6, 29,8, 29,3, 14,1.
[001227] Exemplo 60: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001228] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-bromo-2,6- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.
[001229] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,16 (1 H, dt, J = 1,4, 9,6 Hz), 4,47 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,50 (2 H, s), 3,27 (1 H, dd, J = 16,0, 9,4 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz). 13
[001230] RMN de C (DMSOd6): 169,1, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,4, 132,5, 132,4, 129,9, 118,9, 118,7, 118,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 112,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 60,7, 48,7, 35,6, 29,8, 29,2, 14,1.
[001231] Exemplo 61: (R)-2-(6-(2,5-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001232] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido branco.
[001233] RMN de 1H (DMSOd6): 11,82 (1 H, s), 7,29 (1 H, dt, J = 4,7, 9,5 Hz), 7,26 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,22 (1 H, quin, J = 7,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,3, 7,9 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,53 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz). 13
[001234] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 159,1, 159, 157,5, 157,5, 157,1, 157,1, 155,6, 155,5, 155,5, 130,1, 130, 130, 129,9, 129,8, 117,2, 117,1, 117, 116,9, 115,5, 115,4, 115,3, 115,3, 115,2, 115,2, 115,1, 115, 113,1, 60,7, 49,4, 40,3, 29,8, 29,6, 14,1.
[001235] Exemplo 62: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001236] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-bromo-2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido laranja.
[001237] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,22 (1 H, quin, J = 7,9 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,2, 8,1 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,52 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 15,6, 7,9 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz). 13
[001238] RMN de C (DMSOd6): 169,2, 160,3, 158,7, 155,6, 131,9, 131,8, 131,4, 131,3, 130,7, 130,6, 129,7, 118, 117,9, 116,5, 116,5, 113, 60,7, 49,3, 40,4, 29,8, 29,5, 14,1.
[001239] Exemplo 63: (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001240] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um pó creme- claro.
[001241] RMN de 1H (DMSOd6): 11,83 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,51 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,19 (1 H, dd, J=11,6, 9,1 Hz), 4,09 (2 H, q, J=7,2 Hz), 3,79 (1 H, dd, J=11,7, 7,6 Hz), 3,51 (2 H, s), 3,30 (1 H, dd, J=16,0, 9,4 Hz), 2,91 (1 H, dd, J=15,9, 7,8 Hz), 1,19 (3 H, t, J=7,1 Hz). 13
[001242] RMN de C (DMSOd6): 169,1, 155,5, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 129,6, 120,5, 120,4, 120,3, 112,7, 105,9, 105,7, 105,6, 60,6, 48,6, 35,7, 29,8, 29,1, 14.
[001243] Exemplo 64: (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-
tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001244] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-cloro-2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo pálido.
[001245] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,7 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 10,1, 8,9 Hz), 4,22 (1 H, quin, J = 7,8 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,3, 8,1 Hz), 4,10 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,52 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,5, 8,1 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,0 Hz). 13
[001246] RMN de C (DMSOd6): 169,1, 159,8, 158,1, 155,6, 130,3, 130,2, 129,7, 128,9, 128,8, 128,5, 128,5, 128,4, 128,4, 117,6, 117,4, 113, 60,7, 49,3, 40,3, 29,8, 29,5, 14.
[001247] Exemplo 65: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001248] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,6- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico e isolado como um sólido laranja.
[001249] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, s), 7,41 (1 H, tt, J = 8,4, 6,6 Hz), 7,13 (2 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 9,2, 11,3 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 8,2 Hz), 3,50 (2 H, s), 3,25 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz). 13
[001250] RMN de C (DMSOd6): 169,1, 161,6, 161,5, 160, 159,9, 155,4, 130, 129,8, 129,8, 129,7, 116,6, 116,5, 116,4, 112,6, 112,2, 112,2, 112,1, 112,1, 60,6, 48,7, 35,2, 29,8, 29,3, 14.
[001251] Exemplo 66: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinoetan-1-ona
[001252] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como um sólido esverdeado.
[001253] RMN de 1H (DMSOd6): 11,64 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 2,7, 6,5 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,4, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,9, 8,7 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,57 (6 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,46 (2 H, m), 2,78 (1 H, dd,
J = 8,4, 4,3 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,11 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001254] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,3, 159,6, 156, 131,8, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 113,7, 66, 54,9, 51,6, 45,7, 41,8, 32,4, 29, 22,1, 20,7.
[001255] Exemplo 67: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- isopropilacetamida
[001256] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001257] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1 H, dd, J = 2,6, 6,5 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,5, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,8, 8,8 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (1 H, oct, J = 7,3 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,66 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 1,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz). 13
[001258] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 161,2, 159,6, 155,8, 131,6, 130,2, 130,1, 129,3, 129,3, 128,9, 128,8, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,1, 51,5, 51,5, 40,7, 32,3, 31,5, 22,4, 22,3, 22, 20,8.
[001259] Exemplo 68: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- metilacetamida
[001260] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001261] RMN de 1H (DMSOd6): 11,62 (1 H, s), 7,78 (1 H, q, J = 4,5 Hz), 7,31 (1 H, dt, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 1,5 Hz), 7,23 (1 H, dt, J = 10,0, 1,8 Hz), 4,19 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,02 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,27 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 2,60 (3 H, d, J = 4,5 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001262] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 163,1, 161,4, 156,2, 144,9, 144,8, 134,2, 134,1, 132, 123, 123, 114,3, 114,1, 113,4, 112,9, 112,8, 50,9, 36, 36, 31,3, 24,9, 22,8.
[001263] Exemplo 69: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida
[001264] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.
[001265] RMN de 1H (DMSOd6): 11,58 (1 H, s), 7,31 (1 H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,27 (1 H, t, J = 1,6 Hz), 7,22 (1 H, dt, J = 10,0, 2,0 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,03 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,52 (2 H, s), 3,02 (3 H, s), 2,90 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 2,85 (3 H, s), 1,68 (1 H, dd, J = 8,3, 5,2 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001266] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 163,1, 161,5, 156,1, 144,8, 144,8, 134,2, 134,1, 131,6, 122,9, 122,9, 114,3, 114,1, 113,8, 112,9, 112,7, 50,8, 37, 36, 36, 35,1, 29,2, 25,1, 22,8.
[001267] Exemplo 70: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[001268] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-bromo-2- fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001269] RMN de 1H (DMSOd6): 11,61 (1 H, s), 7,59-7,53 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,48 (2 H, m), 3,46 (2 H, t, 6,9 Hz), 3,31 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,90 (2 H, quin, J = 6,9 Hz), 1,78 (2 H, quin, J = 6,9 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,10 (1 H, t br, J = 4,8
Hz).
[001270] RMN de 13C (DMSOd6): 166,2, 161,8, 160,1, 155,9, 133, 133, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,8, 51,6, 51,6, 46,1, 45,6, 32,2, 30,5, 25,6, 24, 22,1, 20,7.
[001271] Exemplo 71: cloridrato de (R)-N-(3-(dimetilamino)propil)-2- (6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[001272] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó amarelado.
[001273] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, m), 10,33 (1 H, br s), 8,22 (1 H, br t, J=5,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,19 (1 H, br t, J=10,3 Hz), 3,80 (1 H, m), 3,29 (3 H, m), 3,11 (2 H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2 H, m), 2,91 (1 H, br dd, J=15,7, 8,2 Hz), 2,71 (6 H, d, J=4,5 Hz), 1,79 (2 H, m). 13
[001274] RMN de C (DMSOd6): 168,1, 146,4, 146,4, 146,3, 145,4, 145,4, 145,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,8, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 129,5, 120,3, 120,2, 119,2, 114,7, 105,9, 105,8, 105,6, 54,4, 48,5, 42, 42, 35,9, 35,8, 31,5, 29,2, 24,1.
[001275] Exemplo 72: (R)-N-(2-hidroxietil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001276] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001277] RMN de 1H (DMSOd6): 10,98 (1 H, m), 7,98 (1 H, br t, J=5,2 Hz), 7,84 (1 H, m), 4,68 (1 H, br s), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,17 (1 H, br dd, J=11,2, 9,5 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,5, 8,0 Hz), 3,39 (2 H, br t, J=5,9 Hz), 3,25 (3 H, m), 3,11 (2 H, q, J=5,9 Hz), 2,89 (1 H, br dd, J=15,8, 8,1 Hz). 13
[001278] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 155,2, 146,4, 146,3, 146,3, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 59,7, 48,4, 41,7, 35,8, 31,5, 29,1.
[001279] Exemplo 73: (R)-N-(2-metoxietil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001280] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001281] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, br s), 8,04 (1 H, br t, J=5,1 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=9,5, 11,3 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,5, 8,0 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29- 3,16 (8H, m), 2,88 (1 H, br dd, J=15,9, 8,1 Hz). 13
[001282] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,3, 105,9, 105,7, 105,6, 70,5, 57,8, 48,4, 38,6, 35,7, 31,4, 29,2.
[001283] Exemplo 74: (S)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[001284] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido castanho pálido.
[001285] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, s), 7,93 (1 H, br d, J = 7,0 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 6,7, 2,4 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,5 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 10,3, 8,8 Hz), 4,20 (1 H, quin,
J = 7,8 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 11,2, 8,1 Hz), 3,97 (1 H, sxt, J = 6,9 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,3, 7,5 Hz), 3,21 (2 H, s), 3,17 (1 H, br dd, J = 15,5, 8,1 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 1,77 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,35 (2 H, m). 13
[001286] RMN de C (DMSOd6): 167, 160,3, 158,7, 155,2, 131,9, 131,8, 131,4, 131,3, 130,8, 130,7, 128,8, 118, 117,9, 116,5, 116,5, 114,8, 50,5, 49,2, 40,3, 32,2, 31,5, 29,7, 23,4.
[001287] Exemplo 75: 2-((R)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida
[001288] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido verde.
[001289] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 8,22 (1 H, br d, J = 6,5 Hz), 7,45 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 10,1, 8,9 Hz), 4,21 (2 H, m), 4,13 (1 H, dd, J = 11,3, 8,1 Hz), 3,77 (1 H, m), 3,72 (2 H, m), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,25 (2 H, s), 3,18 (1 H, dd, J = 15,4, 8,1 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,4, 7,8 Hz), 2,07 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[001290] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 159,8, 158,2, 155,3, 130,4,
130,3, 129, 128,9, 128,8, 128,5, 128,5, 128,5, 128,4, 117,6, 117,4, 114,6, 72,4, 66,3, 49,8, 49,2, 40,3, 32, 31,3, 29,6.
[001291] Exemplo 76: (R)-N-ciclopentil-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001292] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido cinzento pálido.
[001293] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,92 (1 H, br d, J = 7,2 Hz), 7,40 (1 H, m), 7,13 (2 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,3, 11,3 Hz), 3,96 (1 H, sxt, J = 6,8 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,4, 8,4 Hz), 3,20 (2 H, s), 3,18 (1 H, dd, J = 9,2, 15,6 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 1,77 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,35 (2 H, m).
[001294] RMN de 13C (DMSOd6): 167, 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155,1, 129,8, 129,7, 129,7, 129, 116,6, 116,4, 116,3, 114,5, 112,2, 112,2, 112,1, 112,1, 50,5, 48,6, 35,3, 32,2, 32,2, 31,5, 29,4, 23,4.
[001295] Exemplo 77: 2-((R)-6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida
[001296] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido cinzento pálido.
[001297] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 8,21 (1 H, br d, J = 6,5 Hz), 7,40 (1 H, m), 7,13 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 4,41 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,14 (1 H, dd, J = 10,8, 9,8 Hz), 3,76 (1 H, m), 3,71 (2 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,19 (1 H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,7, 8,7 Hz), 2,06 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[001298] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155,1, 129,8, 129,7, 129,7, 129,2, 116,5, 116,4, 116,3, 114,2, 112,2, 112,2, 112,1, 112,1, 72,4, 66,3, 49,8, 48,6, 35,3, 32, 31,3, 29,4.
[001299] Exemplo 78: (R)-N-ciclopropil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001300] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001301] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,04 (1 H, br d, J=3,7 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,5, 9,3 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,7, 7,9 Hz), 3,25 (1 H, dd, J=15,8, 9,4 Hz), 3,19 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J=15,9, 8,2 Hz), 2,59 (1 H, tq, J=7,4, 3,8 Hz), 0,60 (2 H, m), 0,38 (2 H, m). 13
[001302] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,3, 105,9, 105,7, 105,5, 48,4, 35,7, 31,3, 29,2, 22,4, 5,6, 5,6.
[001303] Exemplo 79: (R)-N-(ciclopropilmetil)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001304] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001305] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, s), 8,05 (1 H, br t, J=5,4 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,6, 9,1
Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,25 (1 H, dd, J=9,3, 11,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 2,92 (2 H, t, J=6,2 Hz), 2,89 (1 H, dd, J=16,1, 8,3 Hz), 0,87 (1 H, m), 0,38 (2 H, m), 0,13 (2 H, m). 13
[001306] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 43,1, 35,8, 31,5, 29,2, 10,7, 3,2.
[001307] Exemplo 80: (R)-N-ciclobutil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001308] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001309] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,20 (1 H, br d, J=7,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,16 (2 H, m), 3,77 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,24 (1 H, br dd, J=15,8, 9,2 Hz), 3,20 (2 H, s), 2,87 (1 H, br dd, J=15,8, 8,1 Hz), 2,12 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,60 (2 H, m). 13
[001310] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6,
143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,3, 105,9, 105,7, 105,5, 48,4, 44, 35,7, 31,4, 30,2, 30,2, 29,2, 14,6.
[001311] Exemplo 81: (R)-1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[001312] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001313] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 3,78 (1 H, dd, J=11,7, 7,7 Hz), 3,50 (2H, m), 3,48-3,38 (4H, m), 3,24 (1 H, br dd, J=15,8, 9,4 Hz), 2,85 (1 H, dd, J=15,8, 7,9 Hz), 2,26 (4 H, m), 2,17 (3 H, s). 13
[001314] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 129, 120,5, 120,4, 120,3, 114,2, 105,8, 105,7, 105,5, 54,6, 54,2, 48,5, 45,6, 45,1, 41,2, 35,8, 29,2, 29,1.
[001315] Exemplo 82: (R)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[001316] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001317] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 4,75 (1 H, s br), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,18 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 3,77 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,67 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,24 (1 H, br dd, J=15,8, 9,2 Hz), 3,16 (1 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,86 (1 H, dd, J=15,8, 7,9 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,32 (1 H, br d, J=9,1 Hz), 1,24 (1 H, m). 13
[001318] RMN de C (DMSOd6): 66,2, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,5, 120,4, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,5, 65,4, 65,4, 48,4, 42,8, 39, 35,8, 34,5, 34,4, 33,8, 29,2, 29,1, 29,1.
[001319] Exemplo 83: (R)-1-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2-(6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[001320] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001321] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, br d, J=5,1 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, m), 4,48 (1H, br), 4,34 (1 H, br d, J=11,6 Hz), 4,17 (1 H, m), 3,84 (1 H, br d, J=12,5 Hz), 3,77 (1 H, m), 3,48 (2 H, m), 3,23 (3 H, m), 2,98 (1 H, m), 2,86 (1 H, m), 2,52 (1 H, m), 1,74-1,51 (3 H, m), 0,98 (2 H, m). 13
[001322] RMN de C (DMSOd6): 166,1, 166,1, 155,2, 155,1, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,5, 114,4, 105,9, 105,7, 105,5, 65,5, 65,5, 48,5, 45,3, 45,3, 41,3, 38,3, 38,3, 35,8, 35,7, 29,2, 29,2, 29, 28,3, 28,3.
[001323] Exemplo 84: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[001324] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido branco.
[001325] RMN de 1H (DMSOd6): 11,55 (1 H, br s), 7,93 (1 H, br d,
J = 7,2 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,6, 10,5 Hz), 3,96 (1 H, sxt, J = 6,8 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,21 (1 H, m), 3,20 (2 H, s), 2,83 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,76 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,35 (2 H, m). 13
[001326] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116, 115,9, 114,5, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 50,5, 48,5, 35,6, 32,2, 32,2, 31,5, 29,3, 23,4.
[001327] Exemplo 85: (R)-N,N-dimetil-2-(4-(2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)piperazin-1-il)acetamida
[001328] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001329] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=11,2, 9,5 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,6, 7,8 Hz), 3,50 (2 H, s), 3,44 (4 H, m), 3,24 (1 H, br dd, J=15,8, 9,5 Hz), 3,16 (2 H, s), 2,99 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J=7,8, 15,7 Hz), 2,80 (3 H, s), 2,41 (4 H, m). 13
[001330] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 166,4, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129,
120,5, 120,4, 120,3, 114,2, 105,8, 105,7, 105,5, 59,5, 52,5, 52,1, 48,5, 45,2, 41,3, 36,6, 35,8, 34,9, 29,2, 29.
[001331] Exemplo 86: (R)-1-(2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)piperidina-4- carboxamida
[001332] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001333] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, br d, J=4,5 Hz), 7,85 (1 H, quin, J=8,7 Hz), 7,28 (1 H, br s), 6,80 (1 H, br s), 4,49 (1 H, quin, J=8,4 Hz), 4,30 (1 H, br d, J=13,1 Hz), 4,18 (1 H, dd, J=9,7, 11,3 Hz), 3,86 (1 H, br d, J=11,9 Hz), 3,77 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,50 (2 H, m), 3,24 (1 H, ddd, J=15,7, 9,1, 6,5 Hz), 3,02 (1 H, m), 2,87 (1 H, dd, J=7,9, 15,7 Hz), 2,60 (1 H, m), 2,32 (1 H, tt, J=11,4, 3,8 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,47 (1 H, m), 1,35 (1 H, m). 13
[001334] RMN de C (DMSOd6): 175,9, 175,9, 166,3, 166,2, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,4, 120,3, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,5, 48,4, 44,8, 41,2, 41, 35,8, 29,1, 29,1, 29, 28,7, 28,1.
[001335] Exemplo 87: (R)-1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2- (6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[001336] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó branco.
[001337] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,4, 9,2 Hz), 3,90 (4 H, s), 3,78 (1 H, dd, J=11,7, 7,7 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,49 (4 H, m), 3,24 (1 H, dd, J=15,8, 9,4 Hz), 2,85 (1 H, dd, J=15,8, 7,9 Hz), 1,63 (2 H, m), 1,55 (2 H, br s). 13
[001338] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 155,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129,1, 120,5, 120,4, 120,3, 114,3, 106,3, 105,8, 105,7, 105,5, 63,8, 48,4, 43,4, 35,8, 34,9, 34,3, 29,2, 29.
[001339] Exemplo 88: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[001340] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido branco.
[001341] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, br s), 7,86 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,80 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 3,19 (2 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,03 (6 H, d, J = 6,6 Hz). 13
[001342] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,5, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 40,6, 35,6, 31,5, 29,3, 22,3.
[001343] Exemplo 89: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(3- morfolinopropil)acetamida
[001344] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido branco.
[001345] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,93 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,2, 9,4 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,53 (4 H, br t, J = 4,5 Hz), 3,22 (2 H, s), 3,21 (1 H, m), 3,06 (2 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz), 2,29 (4 H, br s), 2,24 (2 H, br t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2 H, quin, J = 7,1 Hz). 13
[001346] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 129, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 114,3, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 66,2, 55,8, 53,3, 48,5, 37,1, 35,6, 31,5, 29,3, 25,9.
[001347] Exemplo 90: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[001348] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001349] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 6,6
Hz), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,20 (1 H, m), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,76 (1 H, m), 3,72 (2 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,21 (1 H, dd, J = 9,3, 15,7 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,06 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[001350] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,8, 118,7, 118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 72,4, 66,3, 49,8, 48,6, 35,6, 32, 31,3, 29,3.
[001351] Exemplo 91: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1- il)etan-1-ona
[001352] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido creme-claro.
[001353] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,43 (4 H, m), 3,20 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 2,26 (4 H, m), 2,17 (3 H, s). 13
[001354] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,2, 118,9, 118,7, 118,6, 114,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 54,6,
54,2, 48,6, 45,6, 45,1, 41,2, 35,7, 29,3, 29,1.
[001355] Exemplo 92: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-butil-N- metilacetamida
[001356] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido bege-claro.
[001357] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, br s), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 9,4, 11,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,24 (3 H, m), 2,95 (1,6 H, s), 2,82 (1 H, m), 2,79 (1,4 H, s), 1,49 (1 H, quin, J = 7,6 Hz), 1,40 (1 H, m), 1,31-1,15 (2 H, m), 0,90, 0,85 (3 H, 2 t, J = 7,2 Hz). 13
[001358] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 167,5, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,5, 132,4, 129,2, 129,1, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 118,6, 114,4, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 49,1, 48,6, 46,7, 35,7, 35, 33,1, 30, 29,4, 29,3, 29,3, 28,9, 28,8, 19,5, 19,3, 13,7.
[001359] Exemplo 93: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- hidroxietil)acetamida
[001360] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001361] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,96 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,67 (1 H, br s), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,5, 11,4 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,39 (2 H, br t, J = 5,7 Hz), 3,24 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,7, 9,5 Hz), 3,11 (2 H, q, J = 6,0 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001362] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,7, 118,6, 118,4, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 59,7, 48,5, 41,7, 35,7, 31,5, 29,2.
[001363] Exemplo 94: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida
[001364] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho.
[001365] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 8,03 (1 H, br d, J = 3,5 Hz), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 9,7, 15,9 Hz), 3,18 (2 H, s), 2,83 (1 H, dd, J = 15,6, 8,3 Hz), 2,59 (1 H, m), 0,59 (2 H, m), 0,38 (2 H, m). 13
[001366] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,6, 31,3, 29,3, 22,4, 5,6, 5,6.
[001367] Exemplo 95: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (ciclopropilmetil)acetamida
[001368] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001369] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,04 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,9, 8,1, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 9,5, 15,7 Hz), 2,92 (2 H, t, J = 6,2
Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 0,87 (1 H, m), 0,37 (2 H, m), 0,13 (2 H, m). 13
[001370] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 43,1, 35,6, 31,5, 29,3, 10,7, 3,2.
[001371] Exemplo 96: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001372] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001373] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 7,37 (1 H, br s), 7,17 (1 H, m), 7,02 (1 H, br s), 4,45 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,5, 11,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 9,3, 16,0 Hz), 3,21 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz). 13
[001374] RMN de C (DMSOd6): 169,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,2, 118,7, 118,5, 118,4, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,7, 31,2, 29,2.
[001375] Exemplo 97: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-propilacetamida
[001376] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001377] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,91 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,8, 8,1, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,23 (2 H, s), 3,20 (1 H, dd, J = 9,0, 15,8 Hz), 2,99 (2 H, m), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,39 (2 H, sxt, J = 7,2 Hz), 0,82 (3 H, t, J = 7,4 Hz). 13
[001378] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,2, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 40,5, 35,7, 31,5, 29,3, 22,3, 11,4.
[001379] Exemplo 98: 1-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[001380] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001381] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 5,18- 4,57 (1 H, 2 br s), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,18 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 4,0-3,86 (1 H, 2 m), 3,78 (1 H, br dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,67-3,18 (7 H, multipletos), 2,87 (1 H, br dd, J = 15,7, 7,9 Hz), 2,01-1,68 (4 H, m). 13
[001382] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 166,7, 155,1, 155, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 129, 120,5, 120,4, 120,3, 114,6, 114,1, 105,8, 105,7, 105,5, 62,6, 60,9, 58,8, 58,8, 48,4, 47, 45,5, 35,8, 35,7, 30,7, 30, 29,2, 27,8, 26,7, 23,4, 21,4.
[001383] Exemplo 99: (S)-N-ciclobutil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001384] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001385] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,20 (1 H, br d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (2 H, m), 3,77 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,24 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 3,20 (2 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,12 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,60 (2 H, m). 13
[001386] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 155,2, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,3, 114,3, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 44, 35,7, 31,4, 30,2, 30,2, 29,2, 14,6.
[001387] Exemplo 100: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[001388] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido castanho.
[001389] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,97 (0,35 H, br s), 4,71 (0,65 H, br s), 4,45 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 9,0, 11,2 Hz), 3,95 (0,35 H, m), 3,91 (0,65 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,57 (0,35 H, m), 3,52-3,36 (3,65 H, m), 3,31-3,14 (3 H, m), 2,83 (1 H, m), 1,84 (4 H, m). 13
[001390] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 155, 132,5, 132,4, 129,3, 129,1, 118,9, 118,8, 118,7, 118,7, 114,5, 114, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 62,7, 60,9, 58,8, 58,8, 48,6, 48,6, 47, 45,5, 35,6, 30,7, 30,1, 29,4, 29,3, 27,8, 26,7, 23,4, 21,4.
[001391] Exemplo 101: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan- 1-ona
[001392] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001393] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,42 (2 H, m), 3,41 (2 H, s), 3,27 (2 H, t, J =
6,9 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 1,87 (2 H, m), 1,76 (2 H, m). 13
[001394] RMN de C (DMSOd6): 166,1, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,2, 118,9, 118,8, 118,6, 114,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 46,2, 45,5, 35,6, 30,5, 29,3, 25,6, 24.
[001395] Exemplo 102: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclobutilacetamida
[001396] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001397] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 8,20 (1 H, br d, J = 7,6 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,20 (1 H, dd, J = 9,3, 15,5 Hz), 3,19 (2 H, s), 2,82 (1 H, dd, J = 15,6, 8,3 Hz), 2,12 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,60 (2 H, m). 13
[001398] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,8, 118,6, 118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 44, 35,6, 31,4, 30,2, 30,2, 29,3, 14,7.
[001399] Exemplo 103: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- metoxietil)acetamida
[001400] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001401] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,04 (1 H, br t, J = 5,4 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,32 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,24 (2 H, m), 3,22-3,17 (3 H, m), 3,20 (3 H, s), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[001402] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 70,5, 57,8, 48,5, 38,6, 35,6, 31,5, 29,3.
[001403] Exemplo 104: (R)-1-(pirrolidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[001404] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001405] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,42 (4 H, m), 3,27 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,25 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,88 (2 H, m), 1,76 (2 H, m). 13
[001406] RMN de C (DMSOd6): 166,1, 155,1, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,5, 120,4, 120,3, 114,2, 105,8, 105,7, 105,5, 48,5, 46,1, 45,5, 35,7, 30,4, 29,2, 25,6, 24.
[001407] Exemplo 105: (S)-1-(pirrolidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona
[001408] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001409] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,42 (4 H, m), 3,27 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,25 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,87 (2 H, m), 1,76 (2 H,
m). 13
[001410] RMN de C (DMSOd6): 166,1, 155,1, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,5, 120,4, 120,3, 114,2, 105,8, 105,7, 105,5, 48,5, 46,1, 45,5, 35,7, 30,4, 29,2, 25,6, 24.
[001411] Exemplo 106: cloridrato de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2-(piridin-2-il)etil)acetamida
[001412] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001413] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 8,70 (1 H, br d, J = 5,1 Hz), 8,25 (1 H, br s), 8,12 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 7,71 (2 H, m), 7,62 (1 H, m), 7,23 (1 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,4, 11,4 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 8,2 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,21 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001414] RMN de C (DMSOd6): 168, 160,2, 160,1, 158,6, 158,5, 156,6, 156,6, 155,9, 155,8, 155,2, 155,2, 155, 154,9, 143,7, 143,2, 129,8, 129,7, 129,4, 126,3, 123,9, 118,7, 118,5, 118,4, 116,1, 116,
114,1, 114, 113,3, 113,1, 48,5, 38,1, 35,6, 34,3, 31,5, 29,2.
[001415] Exemplo 107: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- metoxietil)acetamida
[001416] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001417] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,04 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,32 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,26-3,15 (5 H, m), 3,20 (3 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[001418] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 155,1, 129,7, 129,6, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,2, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 70,5, 57,8, 48,5, 38,6, 35,6, 31,5, 29,2.
[001419] Exemplo 108: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001420] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001421] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, br s), 7,62 (1 H, m), 7,37 (1 H, br s), 7,22 (1 H, m), 7,01 (1 H, br s), 4,45 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,4, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 9,3, 15,7 Hz), 3,21 (2 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz). 13
[001422] RMN de C (DMSOd6): 169,8, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 155, 154,9, 129,7, 129,6, 129,2, 118,7, 118,6, 118,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,4, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 35,6, 31,2, 29,2.
[001423] Exemplo 109: cloridrato de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-ilmetil)acetamida
[001424] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001425] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,48 (1 H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz), 8,41 (1 H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,65 (1 H, m), 7,62 (1 H, m), 7,31 (1 H, ddd, J = 0,8, 4,8, 7,8 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,42 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,29 (2 H, m), 4,14 (1 H, dd, J = 9,4, 11,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,32 (2 H, m), 3,14 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,76 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001426] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 148,8, 148,1, 135,2, 134,7, 129,7, 129,7, 129,3, 123,3, 118,6, 118,5, 118,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 39,8, 35,6, 31,4, 29,2.
[001427] Exemplo 110: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan- 1-ona
[001428] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001429] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, br s), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,42 (2 H, m), 3,41 (2 H, s), 3,27 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,8,
8,1 Hz), 1,87 (2 H, m), 1,76 (2 H, m). 13
[001430] RMN de C (DMSOd6): 166,1, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,2, 118,9, 118,8, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,1, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,6, 46,1, 45,5, 35,6, 30,4, 29,3, 25,6, 24.
[001431] Exemplo 111: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[001432] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001433] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, s), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,57 (2 H, s), 3,56 (4 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 2,02 (2 H, m), 1,91 (2 H, m). 13
[001434] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,4, 124,3, 122,7, 121,1, 118,9, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,6, 42,1, 42,1, 42,1, 38,5, 38,4, 38,4, 35,6, 33,9, 33,8, 33,6, 33,3, 33,2, 33, 29,2, 28,9.
[001435] Exemplo 112: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
[001436] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001437] RMN de 1H (DMSOd6): 11,77 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 8,0 Hz), 3,27-3,17 (5 H, m), 3,08 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,04 (2 H, m), 1,90 (2 H, m). 13
[001438] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,2, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,1, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 48,3, 43,9, 35,6, 31,4, 29,3, 29,1.
[001439] Exemplo 113: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida
[001440] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001441] RMN de 1H (DMSOd6): 11,79 (1 H, s), 8,64 (1 H, br t, J = 6,3 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,2, 9,3 Hz), 3,90 (2 H, qd, J = 9,8, 6,5 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,36 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[001442] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 129,4, 127,5, 125,6, 123,8, 121,9, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,5, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 35,6, 31,1, 29,2.
[001443] Exemplo 114: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)acetamida
[001444] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001445] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,20 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,46 (2 H, m), 3,27 (2 H, m), 3,24 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001446] RMN de C (DMSOd6): 168,1, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,5, 118,6, 118,5, 118,4, 116,1, 115,9, 113,8, 113,2, 113,1, 53, 48,5, 40,8, 35,6, 33, 31,3, 29,2.
[001447] Exemplo 115: cloridrato de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)acetamida
[001448] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001449] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 10,88 (1 H, br s), 8,28 (1 H, br t, J = 5,3 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,4, 11,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 8,2, 11,5 Hz), 3,64 (2 H, br s), 3,46 (2 H, q,
J = 5,9 Hz), 3,33 (2 H, m), 3,24 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 3,20 (2 H, br s), 3,15 (2 H, br s), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,5 Hz), 2,46-2,24 (4 H, 2 br s). 13
[001450] RMN de C (DMSOd6): 168,5, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 155,3, 155, 129,8, 129,7, 129,6, 118,6, 118,5, 118,4, 116,2, 116,1, 116,1, 116, 113,8, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 54,2, 48,7, 48,5, 35,6, 33,9, 31,5, 30,4, 29,3.
[001451] Exemplo 116: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[001452] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001453] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,76 (1 H, m), 3,71 (2 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 9,4, 15,8 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,06 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[001454] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,8, 118,7,
118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 72,4, 66,3, 49,7, 48,6, 35,6, 32, 31,3, 29,3.
[001455] Exemplo 117: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[001456] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001457] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 9,0, 8,0, 5,7 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,56 (6 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,02 (2 H, m), 1,91 (2 H, m). 13
[001458] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,4, 124,2, 122,6, 121, 118,8, 118,7, 118,6, 114, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 42,1, 42,1, 42,1, 38,5, 38,4, 38,4, 35,7, 33,9, 33,8, 33,6, 33,3, 33,2, 33, 29,3, 28,9.
[001459] Exemplo 118: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)acetamida
[001460] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001461] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,19 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,9, 8,1, 5,8 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 8,2 Hz), 3,46 (2 H, m), 3,30-3,18 (5 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001462] RMN de C (DMSOd6): 168,1, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,3, 132,5, 132,4, 129,5, 118,6, 118,5, 118,4, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 53, 48,5, 40,8, 35,7, 33, 31,3, 29,2.
[001463] Exemplo 119: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- hidroxietil)acetamida
[001464] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001465] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,95 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,66 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,39 (2 H, q, J = 5,9 Hz), 3,24 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,8, 9,5 Hz), 3,11 (2 H, q, J = 6,0 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001466] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,7, 118,6, 118,4, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 59,7, 48,5, 41,7, 35,7, 31,5, 29,3.
[001467] Exemplo 120: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (hidroximetil)ciclopentil)acetamida
[001468] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001469] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, br s), 7,80 (0,5 H, d, J = 4,5 Hz), 7,80 (0,5 H, d, J = 4,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, m), 4,32 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 11,1, 9,8 Hz), 4,08 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,0, 8,2 Hz), 3,33 (1 H, m), 3,27 (2 H, s), 3,25 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 2,84 (1 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,80 (1 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,47 (2 H, m), 1,33 (1 H, m). 13
[001470] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129, 129, 118,8, 118,7, 118,5, 114,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 60,9, 51,5, 51,5, 48,6, 45, 45, 35,7, 35,6, 31,4, 31,3, 31,3, 29,3, 26,2, 26,2, 21,5.
[001471] Exemplo 121: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1- il)etan-1-ona
[001472] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001473] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, m), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,7, 8,1, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,89 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, m), 4,08 (0,5 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,64-3,43 (4 H, m), 3,35 (0,5 H, m), 3,26-3,13 (1,5 H, m), 3,10 (0,5 H, m), 3,00 (0,5 H, m), 2,81 (1 H, m), 2,57 (0,5 H, m), 1,87-
1,72 (1 H, 2 m), 1,65 (1 H, m), 1,44 (0,5 H, m), 1,31 (1,5 H, m). 13
[001474] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 166,7, 166,4, 166,4, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,5, 132,4, 129,1, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 114,4, 114,3, 114,3, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 65, 64,9, 54,9, 52,3, 48,6, 45,4, 45,4, 41,7, 41,7, 35,7, 32,8, 32,8, 32,3, 32,3, 29,3, 29,2, 29,1, 29, 23,4, 23,4, 21,7, 21,7.
[001475] Exemplo 122: (R)-2-((2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001476] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001477] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, 2 s), 8,00 (1 H, m), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,5, 11,4 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 8,0, 11,5 Hz), 3,71 (1 H, m), 3,25 (2 H, s), 3,20 (3 H, m), 3,07, 2,96 (1 H, 2 m), 2,83 (1 H, m), 1,87-1,58 (5 H, m), 1,38 (9 H, s). 13
[001478] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,2, 153,9, 153,4, 132,5, 132,4, 129,2,
129, 118,7, 118,6, 118,5, 118,5, 114,3, 114,3, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 78,4, 56,4, 48,5, 46,4, 46,1, 40,9, 35,7, 31,5, 29,3, 28,1, 27,6, 23,1, 22,2.
[001479] Exemplo 123: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etan-1-ona
[001480] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido bege.
[001481] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, 2 s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,48 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 4,01 (1 H, br d, J = 13,6 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,54 (2 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 3,07 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,82 (1 H, m), 2,61 (1 H, m), 2,04 (2 H, br d, J = 12,5 Hz), 1,56 (1 H, m), 1,42 (1 H, m). 13
[001482] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 166,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,3, 129,2, 118,7, 118,6, 118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 58,4, 58,4, 48,6, 43,9, 37,5, 35,7, 29,2, 29, 29, 24,7, 24,1.
[001483] Exemplo 124: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[001484] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido bronze.
[001485] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, br s), 8,51 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,48 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,73 (1 H, m), 7,65 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,17 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,42 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,14 (1 H, t, J = 10,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,3, 8,4 Hz), 3,33 (2 H, m), 3,13 (1 H, br dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,75 (1 H, br dd, J = 15,7, 8,4 Hz). 13
[001486] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,3, 148,8, 148,1, 135,1, 134,7, 132,5, 132,4, 129,3, 123,3, 118,6, 118,5, 118,3, 114, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 39,8, 35,6, 31,4, 29,2.
[001487] Exemplo 125: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[001488] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001489] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,7, 8,1, 5,8 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,87 (4 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,62 (2 H, s), 3,26 (2 H, br m), 3,23 (1 H, dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 3,10 (2 H, br t, J = 4,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001490] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,5, 118,8, 118,7, 118,6, 113,8, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 51,3, 51,1, 48,6, 43,8, 40,3, 35,7, 29,2, 28,7.
[001491] Exemplo 126: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etan-1-ona
[001492] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001493] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, 2 s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,48 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J =
11,4, 9,2 Hz), 4,01 (1 H, br d, J = 13,6 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,54 (2 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 3,07 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,82 (1 H, m), 2,61 (1 H, m), 2,04 (2 H, br d, J = 12,5 Hz), 1,56 (1 H, m), 1,42 (1 H, m). 13
[001494] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 166,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,3, 129,2, 118,7, 118,6, 118,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 58,4, 58,4, 48,6, 43,9, 37,5, 35,7, 29,2, 29, 29, 24,7, 24,1.
[001495] Exemplo 127: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-1-ciclo- hexiletil)acetamida
[001496] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001497] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, s), 7,73 (2 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,57 (1 H, m), 3,22 (3 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 1,64 (4,7 H, m), 1,23 (1,3 H, m), 1,09 (3 H, m), 0,97 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (2 H, m). 13
[001498] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 132,5, 132,4, 128,8, 118,8, 118,7, 118,6, 114,6, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,7,
48,5, 42,3, 35,6, 31,6, 29,5, 28,8, 28,5, 26, 25,7, 25,7, 17,5.
[001499] Exemplo 128: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[001500] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó verde.
[001501] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, br s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1,6 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,88 (2,4 H, m), 3,73 (1 H, br dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,57, 3,48 (2 H, 2 m), 3,40 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,84, 2,71 (3 H, 2 s), 2,80 (1 H, dd, J = 7,4, 15,3 Hz), 1,82- 1,61 (2 H, m), 1,52 (1 H, m), 1,38 (1 H, m). 13
[001502] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 167,6, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 155, 132,4, 132,4, 129,3, 129,2, 118,9, 118,8, 118,7, 114,4, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 66,5, 66,5, 66,2, 49,6, 48,6, 35,7, 30,2, 30,2, 30, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 27.
[001503] Exemplo 129: (R)-N-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- 2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[001504] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001505] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,77 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,28- 3,17 (3 H, m), 3,26 (2 H, s), 3,08 (2 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 8,0, 15,8 Hz), 2,04 (2 H, br d, J = 11,3 Hz), 1,90 (2 H, m). 13
[001506] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 155,2, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 129, 120,4, 120,3, 120,2, 114,2, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 48,3, 43,9, 35,7, 31,4, 29,2, 29,1.
[001507] Exemplo 130: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
[001508] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001509] RMN de 1H (DMSOd6): 11,77 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,8, 8,2, 5,9 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (3 H, m), 3,08 (2 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 2,04 (2 H, m), 1,90 (2 H, m). 13
[001510] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,5, 132,4, 129,2, 118,8, 118,7, 118,5, 114,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 48,3, 43,9, 35,6, 31,4, 29,3, 29,1.
[001511] Exemplo 131: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N- metilacetamida
[001512] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho pálido.
[001513] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, 2 s), 7,72 (1 H, ddd, J = 8,6, 8,1, 5,9 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,87 (0,6 H, t, J = 5,4 Hz), 4,64 (0,4 H, t, J = 5,4 Hz), 4,44 (1 H, 2 quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,54 (2 H, m), 3,46 (2 H, m), 3,40-3,29 (2 H, m), 3,20 (1 H, m), 3,02 (1,2 H, s), 2,82 (1,8 H, s), 2,81 (1 H, m). 13
[001514] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,9, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,5, 132,4, 129,2, 129,1, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 114,5, 114,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 58,5, 58,4, 51,6, 50, 48,6, 36,4, 35,6, 33,4, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 29.
[001515] Exemplo 132: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexil-N- metilacetamida
[001516] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho.
[001517] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,20 (0,6 H, tt, J = 3,8, 11,8 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,72 (1 H, br dd, J = 11,5, 7,7 Hz), 3,58 (0,4 H, tt, J = 11,6, 3,5
Hz), 3,51 (0,8 H, m), 3,46 (1,2 H, m), 3,21 (1 H, br dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,80 (1 H, m), 2,81, 2,69 (3 H, 2 s), 1,84-0,97 (10 H, m). 13
[001518] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 167,3, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 155, 132,4, 132,4, 129,2, 129,1, 118,9, 118,8, 118,8, 114,5, 114,3, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 55,7, 52, 48,6, 35,7, 30,2, 30,2, 30, 29,4, 29,4, 29,3, 29,2, 29,2, 29,2, 26,9, 25,3, 25,1, 25,1, 25, 24,8.
[001519] Exemplo 133: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[001520] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001521] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,84 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,80 (1 H, hep, J = 6,7 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 3,19 (2 H, s), 2,83 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 1,04 (6 H, d, J = 6,6 Hz). 13
[001522] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,5, 132,4, 129, 118,8, 118,7, 118,5, 114,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 40,6, 35,6, 31,5, 29,4, 22,3.
[001523] Exemplo 134: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[001524] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido beige.
[001525] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76, 1,75 (1 H, 2 br s), 8,52 (0,7 H, m), 8,49 (0,7 H, d, J = 1,8 Hz), 8,44 (0,7 H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 7,69- 7,58 (2 H, m), 7,40 (0,3 H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,33 (1 H, ddd, J = 0,7, 4,8, 7,8 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,65 (0,6 H, s), 4,53 (1,4 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,16 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,59 (2 H, m), 3,31- 3,13 (1 H, m), 2,98 (2 H, s), 2,79 (1 H, s), 2,85-2,73 (1 H, m). 13
[001526] RMN de C (DMSOd6): 168,4, 155,2, 149,1, 148,7, 148,5, 148,3, 135,4, 134,7, 133,1, 132,7, 129,7, 129,6, 129,3, 129,3, 123,7, 123,5, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,1, 114,1, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 50,2, 48,5, 48, 35,6, 35,1, 33,4, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1.
[001527] Exemplo 135: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3- (metilsulfonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[001528] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001529] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, 2 quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, m), 4,06 (0,4 H, m), 3,95 (0,6 H, m), 3,88 (0,4 H, m), 3,83 (0,4 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,70-3,61 (1,8 H, m), 3,56 (0,6 H, m), 3,52-3,46 (1,4 H, m), 3,45 (1 H, s), 3,39 (0,4 H, m), 3,22 (1 H, m), 3,06, 3,06, 3,04, 3,04 (3 H, 4 s), 2,84 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,22 (1 H, m). 13
[001530] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 166,3, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 155,2, 132,5, 132,4, 129,4, 129,4, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,5, 118,5, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 60,6, 60,6, 58,9, 58,9, 48,6, 45,4, 45,4, 45,3, 45,3, 45,1, 44,9, 35,7, 30,3, 30,2, 30,2, 30,2, 29,3, 25,7, 24,1, 24,1.
[001531] Exemplo 136: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[001532] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001533] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,8 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 9,3, 11,1 Hz), 3,87 (4 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,62 (2 H, s), 3,26 (2 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 3,10 (2 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001534] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 132,5, 132,4, 129,5, 118,7, 113,8, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 51,3, 51,1, 48,6, 43,8, 40,3, 35,7, 29,2, 28,7.
[001535] Exemplo 137: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-tiomorfolinoetan-1- ona
[001536] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001537] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,2, 9,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 8,0, 11,6 Hz), 3,71 (4 H, m), 3,51 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 2,61 (2 H, m), 2,55-2,50 (2 H, m). 13
[001538] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,5, 132,4, 129,3, 118,9, 118,7, 118,6, 114,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 48,1, 44, 35,7, 29,3, 29,1, 26,9, 26,4.
[001539] Exemplo 138: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonan-7-il)etan-1-ona
[001540] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido branco.
[001541] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,81- 3,69 (3 H, m), 3,59-3,47 (3 H, m), 3,44-3,40 (3 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,30-
3,18 (2 H, m), 2,82 (1 H, m), 1,96-1,73 (4 H, m). 13
[001542] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 166,4, 160,8, 159,2, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,4, 132,4, 129,3, 118,9, 118,8, 118,7, 114, 114, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 75,2, 75,2, 75,1, 66,9, 66,9, 55, 54,2, 49,6, 48,6, 47,8, 45,6, 45, 35,8, 35,8, 35,8, 35,6, 34,7, 33,2, 30,3, 30,3, 30, 30, 29,3.
[001543] Exemplo 139: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- ilmetil)acetamida
[001544] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[001545] RMN de 1H (DMSOd6): 11,84 (1 H, s), 8,58 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,50 (1 H, m), 7,73 (2 H, m), 7,30 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 6,9, 5,0 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = m), 4,36 (2 H, m), 4,14 (1 H, dd, J = 9,6, 11,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,36 (2 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz). 13
[001546] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 158,2, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,3, 148,8, 136,7, 132,5, 132,4, 129,2, 122,1, 121,2, 118,6, 118,5, 118,4, 114,1, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 44,3, 35,6, 31,5, 29,2.
[001547] Exemplo 140: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[001548] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001549] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,7 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,60-3,52 (4 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,48-3,40 (4 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz) 13
[001550] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,2, 132,5, 132,4, 129,3, 118,9, 118,7, 118,6, 114, 113,8, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 66, 66, 48,6, 45,7, 41,7, 35,7, 29,3, 28,9.
[001551] Exemplo 141: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[001552] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho-claro.
[001553] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,7 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,60-3,52 (4 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,48-3,40 (4 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001554] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,2, 132,5, 132,4, 129,3, 118,9, 118,7, 118,6, 114, 113,8, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 66, 66, 48,6, 45,7, 41,7, 35,7, 29,3, 28,9.
[001555] Exemplo 142: N-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-2-((5aS,6aR)-5a-(3- cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001556] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona (preparado de modo análogo ao Exemplo 23, etapa 1) e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001557] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, s), 8,09 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 2,2, 0,6 Hz), 7,63 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 0,6, 1,8 Hz), 7,21 (1 H, dt, J = 1,4, 9,2 Hz), 6,20 (1 H, m), 4,17 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,02 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,44 (2 H, m), 3,31 (2 H, m), 2,70 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,65 (1 H, dd, J = 8,2, 5,4 Hz), 1,26 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[001558] RMN de C (DMSOd6): 168,1, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,8, 156,1, 156,1, 155,9, 138,8, 131,5, 130,3, 130,2, 130,1, 117,2, 117,1, 116,9, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 114, 112,9, 112,9, 112,8, 112,7, 105, 51,4, 50,2, 39,4, 31,3, 26,3, 21,6, 21,2.
[001559] Exemplo 143: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(ciclopropilmetil)acetamida
[001560] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[001561] RMN de 1H (DMSOd6): 11,65 (1 H, s), 8,03 (1 H, br t, J = 5,5
Hz), 7,58-7,53 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,30 (2 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,66 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,15 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 0,90 (1 H, m), 0,40 (2 H, m), 0,16 (2 H, m). 13
[001562] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 161,7, 160,1, 155,9, 133, 132,9, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 114, 51,6, 43,2, 31,4, 22, 20,7, 10,7, 3,3, 3,2
[001563] Exemplo 144: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(cianometil)acetamida
[001564] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido branco.
[001565] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 8,66 (1 H, br t, J = 5,4 Hz), 7,62-7,51 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 4,16 (2 H, m), 4,09 (1 H, dd, J = 11,8 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,39 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,64 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,18 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001566] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 161,7, 160,1, 156,2, 132,9, 132,9, 132,3, 132,3, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 117,6, 116,2, 112,9, 51,6, 32,3, 30,9, 27,3, 22,1, 20,6.
[001567] Exemplo 145: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-
N-(2-(piridin-2-il)etil)acetamida
[001568] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[001569] RMN de 1H (DMSOd6): 11,66 (1 H, br s), 8,48 (1 H, ddd, J = 0,8, 1,8, 4,8 Hz), 8,03 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,68 (1 H, td, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,24 (2 H, m), 7,19 (1 H, ddd, J = 7,5, 4,9, 1,1 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,28 (2 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,64 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,14 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001570] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,8, 160,1, 159, 156, 149, 136,5, 133, 133, 132,3, 132,3, 131,8, 129,3, 129,2, 123,2, 121,5, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,8, 51,6, 38,8, 37,2, 32,2, 31,5, 22, 20,7.
[001571] Exemplo 146: cloridrato de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)acetamida
[001572] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo escuro.
[001573] RMN de 1H (D2O): 7,52 (1 H, dd, J = 6,6, 2,3 Hz), 7,43 (1 H, m), 7,03 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,92 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,58 (2 H, s), 3,30 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 3,14 (2 H, m), 2,87 (6 H, s), 2,73 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,95 (2 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,1, 5,8 Hz), 1,19 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001574] RMN de C (D2O): 171,6, 162, 160,3, 151,4, 134,7, 133,1, 132,5, 132,4, 128,3, 128,2, 117,6, 117,4, 116,1, 114,3, 55,3, 52,2, 42,7, 36,3, 32,4, 31,3, 24,1, 21,5, 20,5.
[001575] Exemplo 147: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona
[001576] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[001577] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 7,68 (1 H, br d, J = 18,6 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 6,99 (1 H, br s), 6,75 (1 H, br s), 4,08 (1 H, br d, J = 12,2 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,69-3,51 (10 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,68 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,11 (1 H, br t, J = 4,8 Hz). 13
[001578] RMN de C (DMSOd6): 167, 161,8, 160,1, 156, 133, 133, 132,3, 132,3, 131,8, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,7, 113,2, 51,6, 44,9, 44,6, 44,4, 40,8, 32,3, 29,2, 22,1, 20,7.
[001579] Exemplo 148: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[001580] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como uma espuma bege.
[001581] RMN de 1H (DMSOd6): 11,66 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,6 Hz), 4,24 (1 H, tt, J = 10,2, 3,8 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 8,8, 3,7 Hz),
3,30 (2 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 2,08 (1 H, dq, J = 12,6, 7,6 Hz), 1,75 (1 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
[001582] RMN de 13C (DMSOd6): 167,6, 161,8, 160,1, 155,9, 133, 133, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,9, 72,4, 66,3, 51,6, 49,8, 32,2, 32, 31,2, 22,1, 20,7.
[001583] Exemplo 149: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona
[001584] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido castanho.
[001585] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, br s), 7,63 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,20 (1 H, dt, J = 9,3 Hz, 1,3 Hz), 4,04 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,66 (2 H, m), 3,59 (4 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 2,04 (2 H, m), 1,93 (2 H, m), 1,68 (1 H, dd, J = 8,2, 5,4 Hz), 1,24 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[001586] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,7, 156,1, 156,1, 156, 131,5, 130,3, 130,2, 124,3, 122,7, 121,1, 117,1, 117, 116,9, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 114, 112,9, 112,9, 112,8, 112,7, 51,4, 42,2, 42,1, 42,1, 38,5, 38,5, 38,4, 33,9, 33,8, 33,6, 33,3, 33,2, 33, 29,1, 26,4, 21,7, 21,2.
[001587] Exemplo 150: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[001588] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido castanho-claro.
[001589] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 8,67 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 7,63 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, dt, J = 1,4, 9,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,93 (2 H, qd, J = 9,8, 6,5 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,43 (2 H, m), 2,72 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,65 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,26 (1 H, t, J = 5,0 Hz).
[001590] RMN de 13C (DMSOd6): 169,2, 161,7, 161,6, 160, 160, 158,3, 158,2, 156,6, 156,6, 156,5, 132,2, 130,8, 130,7, 127,9, 126,1, 124,2, 122,4, 117,6, 117,5, 117,4, 116,2, 116,2, 116,1, 116,1, 114, 113,4, 113,4, 113,2, 113,2, 51,9, 40,1, 31,5, 26,8, 22,1, 21,7.
[001591] Exemplo 151: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-ilmetil)acetamida
[001592] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido branco.
[001593] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,55-8,48 (2 H, m), 8,43 (1 H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,67 (1 H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,34 (1 H, ddd, J = 0,7, 4,8, 7,8 Hz), 7,21 (1 H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 4,32 (2 H, m), 4,02 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,40 (2 H, m), 2,68 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,62 (1 H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz), 1,27 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[001594] RMN de C (DMSOd6): 168, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,7, 156,1, 156, 148,8, 148,1, 135,1, 134,7, 131,6, 130,3, 130,2, 123,4, 117,2, 117, 116,9, 115,7, 115,6, 114, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 51,4, 39,8, 31,3, 26,3, 21,5, 21,2.
[001595] Exemplo 152: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[001596] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[001597] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,55-8,48 (2 H, m), 8,43 (1 H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,67 (1 H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,34 (1 H, ddd, J = 0,7, 4,8, 7,8 Hz), 7,21 (1 H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 4,32 (2 H, m), 4,02 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,40 (2 H, m), 2,68 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,62 (1 H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz), 1,27 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[001598] RMN de C (DMSOd6): 168, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,7, 156,1, 156, 148,8, 148,1, 135,1, 134,7, 131,6, 130,3, 130,2, 123,4, 117,2, 117, 116,9, 115,7, 115,6, 114, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 51,4, 39,8, 31,3, 26,3, 21,5, 21,2.
[001599] Exemplo 153: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclobutilacetamida
[001600] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[001601] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 8,20 (1 H, br d, J = 7,8 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 9,9, 8,7 Hz), 4,20 (1 H, sxt, J = 8,1 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,14 (2 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,63 (3 H, m), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001602] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 161,7, 160,1, 155,9, 133, 132,9, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 113,9, 51,5, 44,1, 32,2, 31,3, 30,2, 30,2, 22, 20,7, 14,6.
[001603] Exemplo 154: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclopropilacetamida
[001604] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[001605] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, s), 8,04 (1 H, br d, J = 3,8 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,62 (1 H, m), 1,65 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8
Hz), 0,62 (2 H, m), 0,42 (2 H, m). 13
[001606] RMN de C (DMSOd6): 168,8, 161,7, 160,1, 155,9, 133, 132,9, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,8, 51,6, 32,2, 31,2, 22,5, 22, 20,7, 5,6, 5,6.
[001607] Exemplo 155: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-ciclopentil-N-metilacetamida
[001608] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido castanho.
[001609] RMN de 1H (DMSOd6): 11,59 (1 H, br s), 7,55 (2 H, m), 7,24 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,82, 4,28 (1 H, 2 m), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,61, 3,52 (2 H, 2 m), 2,85, 2,70 (3 H, 2 s), 2,77 (1 H, m), 1,85-1,40 (9 H, m), 1,10 (1 H, m). 13
[001610] RMN de C (DMSOd6): 167,9, 167,7, 161,7, 160,1, 155,9, 155,9, 133, 132,9, 132,3, 132,2, 131,6, 131,6, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,1, 114,1, 114, 57,6, 53,7, 51,5, 32,3, 32,2, 30,1, 29,5, 29,4, 28,5, 27,8, 27,7, 27,1, 23,9, 23,8, 22,1, 20,7, 20,6.
[001611] Exemplo 156: N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[001612] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1- il)etan-1-ona e isolado como um sólido castanho.
[001613] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 8,45 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 7,47-7,40 (2 H, m), 7,35-7,25 (5 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,29 (2 H, m), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,38 (2 H, m), 2,77 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,62 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,16 (1 H, m). 13
[001614] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 161,2, 159,6, 156, 139,3, 131,8, 130,1, 130, 129,3, 129,2, 128,9, 128,8, 128,2, 128,2, 128,2, 127,3, 126,8, 117,6, 117,4, 113,7, 51,5, 42,3, 32,3, 31,4, 22, 20,7.
[001615] Exemplo 157: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-morfolinoetan-1-ona
[001616] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-
(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido verde.
[001617] RMN de 1H (DMSOd6): 11,61 (1 H, s), 7,65-7,46 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,0, 8,7 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,63-3,52 (6 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,46 (2 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,68 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,11 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001618] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,8, 160,1, 156, 133, 133, 132,3, 132,3, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,7, 66, 51,6, 51,6, 45,7, 41,7, 32,3, 29, 22,1, 20,7.
[001619] Exemplo 158: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[001620] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1- il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo-escuro.
[001621] RMN de 1H (DMSOd6): 11,60 (1 H, s), 7,47-7,40 (2 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 9,9, 8,7 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,54 (2 H, m), 3,44 (4 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,68 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,58 (2 H, m), 1,50 (2 H, m), 1,44 (2 H, m), 1,10 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001622] RMN de C (DMSOd6): 166,2, 161,2, 159,6, 155,9, 131,6, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 128,9, 128,7, 128,3, 128,2, 117,6, 117,4, 114, 51,5, 51,5, 46,2, 42,2, 32,3, 29,3, 25,9, 25,2, 23,9, 22,1, 20,7.
[001623] Exemplo 159: (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-
2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (cianometil)acetamida
[001624] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 13) e isolado como um pó cinzento.
[001625] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, s), 8,65 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,4, 11,5 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,34 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001626] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,4, 132,5, 132,4, 129,7, 118,6, 118,5, 118,3, 117,5, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 113,3, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 35,7, 31, 29,2, 27,2.
[001627] Exemplo 160: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1R,2R)-2- hidroxiciclo-hexil)acetamida
[001628] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 13) e isolado como um pó bege.
[001629] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, 2 s), 7,80 (1 H, 2 d, J = 2,1 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,52 (1 H, 2 dd, J = 4,8 Hz), 4,43 (1 H, 2 quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,5 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,37 (1 H, m), 3,29- 3,18 (4 H, m), 2,86 (0,5 H, dd, J = 8,2, 16,2 Hz), 2,82 (0,5 H, dd, J = 8,3, 16,0 Hz), 1,83 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,64-1,50 (2 H, 2 m), 1,22-1,01 (4 H, m). 13
[001630] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 167,2, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 155, 132,5, 132,4, 129, 129, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 114,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 71,1, 54,5, 48,5, 35,6, 33,9, 31,8, 31,7, 30,9, 29,4, 29,4, 24,1, 23,7.
[001631] Exemplo 161: 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1S,2S)-2- hidroxiciclopentil)acetamida
[001632] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 13) e isolado como um pó castanho-claro.
[001633] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,70 (1 H, d, J = 4,3 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,79 (1 H, m), 3,73 (2 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,22 (1 H, m), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 1,90 (1 H, m), 1,76 (1 H, m), 1,59 (2 H, m), 1,41 (1 H, m), 1,30 (1 H, m). 13
[001634] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 128,9, 118,8, 118,7, 118,5, 114,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 76, 57,7, 48,5, 35,6, 32,1, 31,5, 29,4, 29,3, 20,4.
[001635] Exemplo 162: (S)-N-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[001636] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido bege.
[001637] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 8,06 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,40 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,23 (1 H, m), 6,17 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 4,42 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (3 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 8,2 Hz), 3,43 (2 H, q, J = 6,0 Hz), 3,22 (2 H, m), 3,13 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[001638] RMN de C (DMSOd6): 168, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 155, 154,9, 138,7, 130,1, 129,7, 129,6, 129,2, 118,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 104,9, 50,2, 48,4, 39,8, 35,6, 31,4, 29,1.
[001639] Exemplo 163: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)-N-metilacetamida
[001640] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido laranja.
[001641] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,58 (0,65 H, tt, J = 12,3, 3,4 Hz), 4,45 (1 H, m), 4,16 (1,35 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,58 (0,7 H, m), 3,49 (1,3 H, m), 3,43-3,35 (2 H, m), 3,22
(1 H, m), 3,12 (0,7 H, m), 3,04 (1,3 H, m), 2,85 (1,95 H, s), 2,83 (1 H, m), 2,70 (1,05 H, s), 2,24-2,07 (2 H, m), 1,93 (0,7 H, m), 1,79 (1,3 H, m). 13
[001642] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,1, 155,1, 154,9, 154,8, 129,7, 129,6, 129,5, 129,3, 118,9, 118,8, 118,7, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,2, 114,1, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,4, 49,3, 49,2, 48,6, 35,7, 35,6, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 27,7, 27,7, 26,9, 26,6.
[001643] Exemplo 164: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3- (metilsulfonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[001644] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um sólido bege.
[001645] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, 2 s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, m), 4,15 (1 H, m), 4,06, 3,94 (1 H, 2 m), 3,88, 3,83, 3,70-3,61, 3,56, 3,50, 3,38 (4 H, diversos mult.), 3,72 (1 H, dd, J = 11,4, 8,0 Hz), 3,48, 3,45 (2 H, 2 m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 3,07, 3,05 (3 H, 2s), 2,84 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,22 (1 H, m). 13
[001646] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 166,3, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 155,2, 132,5, 132,4, 129,4, 129,4, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,5, 118,5, 113,8, 113,8, 113,7,
113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 60,6, 60,6, 58,9, 58,9, 48,6, 45,4, 45,4, 45,3, 45,3, 45,1, 44,9, 35,7, 30,3, 30,2, 30,2, 30,2, 29,3, 25,7, 24,1, 24,1.
[001647] Exemplo 165: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(2-oxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ona
[001648] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um sólido bege.
[001649] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,3 Hz), 4,15 (1 H, br t, J = 10 Hz), 3,73 (3 H, m), 3,60-3,27 (8 H, m), 3,21 (1 H, br dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,80 (1 H, br dd, J = 15,8, 7,6 Hz), 1,72 (2 H, m), 1,47 (2 H, m), 1,42 (2 H, m). 13
[001650] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 166,4, 160,8, 159,2, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,4, 132,4, 129,1, 118,9, 118,8, 118,7, 114, 114, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 76,9, 76,7, 66,4, 66,4, 48,6, 43,4, 41,6, 36,5, 36,3, 35,6, 34,7, 34, 29,3, 29,2.
[001651] Exemplo 166: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1- oxidotiomorfolino)etan-1-ona
[001652] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um sólido bege.
[001653] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,16 (2 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,3, 8,1 Hz), 3,57 (3 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,90 (1 H, m), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,76 (3 H, m). 13
[001654] RMN de C (DMSOd6): 167, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 132,5, 132,4, 129,4, 118,9, 118,7, 118,6, 113,9, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,6, 45,1, 45, 44,7, 44,6, 37, 37, 37, 35,7, 33,1, 33,1, 29,3, 29,3, 29,2, 28,8, 28,8.
[001655] Exemplo 167: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[001656] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um pó castanho.
[001657] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, 2 s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 5,08 (0,6 H, m), 4,61 (0,4 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 9,6, 11,5 Hz), 3,91 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,66 (0,8 H, m), 3,63-3,52 (3 H, m), 3,48 (1,2 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,88 (1,8 H, m), 2,81 (1 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 2,21-2,02 (1 H, m), 1,88-1,69 (1 H, m). 13
[001658] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 168,2, 167,7, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,1, 155,1, 132,4, 132,4, 129,3, 129,2, 118,8, 118,7, 118,6, 114,2, 114,2, 114,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 69,3, 69,3, 69,2, 67,1, 67, 56,5, 56,5, 52,9, 48,6, 35,7, 30, 29,8, 29,8, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 27,6.
[001659] Exemplo 168: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2- il)acetamida
[001660] A uma mistura agitada de 1,3,4-tiadiazol-2-amina (35,2 mg, 0,348 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (0,06 mL, 0,348 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (100 mg, 0,290 mmol) seguido por adição de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,180 mL, 0,290 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois disso, o orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de diclorometano – metanol. A recristalização a partir de isopropanol deu o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 76 mg, 61%.
[001661] RMN de 1H (DMSOd6): 12,72 (1 H, s), 11,81 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 9,5, 11,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,71 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[001662] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,6, 154,9, 154,9, 148,8, 130,2, 129,7, 129,6, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 112,5, 48,6, 35,6, 31,1, 29,2.
[001663] Exemplo 169: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)acetamida
[001664] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó esbranquiçado.
[001665] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 8,31 (1 H, ddd, J = 0,8, 1,8, 4,8 Hz), 8,04 (1 H, br d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1 H, m), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 7,10 (1 H, ddd, J = 7,3, 4,9, 0,9 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,58 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 8,3, 15,8 Hz). 13
[001666] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,4, 154,9, 154,9, 151,9, 148, 138,2, 129,7, 129,6, 119,5, 118,8, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,6, 113,4, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,6, 35,6, 32,2, 29,2.
[001667] Exemplo 170: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-2-il)acetamida
[001668] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido castanho.
[001669] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, s), 10,62 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 4,7, 1,0 Hz), 8,06 (1 H, br d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1 H, m), 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 7,11 (1 H, ddd, J = 6,7, 5,6, 0,7 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,81 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,65 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,66 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,14 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001670] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,7, 160,1, 156,1, 151,9, 148, 138,2, 132,9, 132,9, 132,3, 132,3, 129,3, 129,2, 119,5, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,4, 113,2, 51,6, 32,3, 32,2, 22,2, 20,6.
[001671] Exemplo 171: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-il)acetamida
[001672] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[001673] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, br s), 10,33 (1 H, br s), 8,75 (1 H, br s), 8,27 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,6 Hz), 7,37 (1
H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,0, 10,0 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,82 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,61 (2 H, br s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,16 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001674] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 161,3, 159,6, 156,2, 144,3, 140,8, 135,7, 132,3, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,9, 128,7, 128,3, 126,3, 123,7, 117,6, 117,4, 113,2, 51,6, 32,4, 32,1, 22,1, 20,7.
[001675] Exemplo 172: (R)-1-(2-hidroxietil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001676] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 8 a partir de (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila e isolado como um pó creme.
[001677] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,69 (1 H, t, J=5,3 Hz), 4,48 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J=11,5, 9,2 Hz), 3,76 (1 H, dd, J=11,6, 8,1 Hz), 3,55 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J=15,6, 9,2 Hz), 2,93 (1 H, dd, J=15,6, 8,2 Hz), 2,49 (2H, t, J=6,8 Hz). 13
[001678] RMN de C (DMSOd6): 155, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,4, 120,3, 120,2, 117,6, 105,9, 105,7, 105,5, 59,2, 48,3, 35,8, 29, 28.
[001679] Exemplo 173: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001680] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 8 a partir de (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila e isolado como um pó creme-claro.
[001681] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 9,0, 8,0, 5,8 Hz), 7,16 (1 Hm), 4,69 (1 H, br t, J = 5,1 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,54 (2 H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,48 (2 H, t, J = 6,7 Hz). 13
[001682] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 154,9, 132,5, 132,4, 128,3, 118,7, 118,6, 118,4, 117,5, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 59,2, 48,4, 35,7, 29,1, 28.
[001683] Exemplo 174: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-1-(2-morfolinoetil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001684] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-
ona (Exemplo 66) e isolado como um sólido bege.
[001685] RMN de 1H (CD3OD): 7,44 (1 H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 9,8, 8,8 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,93 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,86 (4 H, br), 3,28-3,0 (6 H, m), 2,94 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 8,3, 4,0 Hz), 1,71 (1 H, dd, J = 8,2, 5,6 Hz), 1,18 (1 H, dd, J = 5,5, 4,2 Hz). 13
[001686] RMN de C (CD3OD): 163,3, 161,6, 157,1, 134,2, 131,5, 131,4, 131, 130,9, 130,7, 130,7, 130, 129,9, 118,6, 118,4, 66,2, 57,3, 54, 53,5, 53,5, 34,2, 23,2, 22,1, 21,3.
[001687] Exemplo 175: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-1-(2-(isopropilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001688] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- isopropilacetamida (Exemplo 67) e isolado como um sólido bege-claro.
[001689] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, br s), 8,48 (2 H, br s), 7,48 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,44 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,31 (1 H, m), 3,16 (2 H, br t, J = 7,5 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,80 (2 H, m), 1,67 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,23 (6 H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001690] RMN de C (DMSOd6): 161,2, 159,6, 156,5, 131,7, 130,1,
130,1, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,6, 51,5, 51,5, 49,4, 42,3, 32,5, 22,1, 21,4, 20,3, 18,8, 18,8.
[001691] Exemplo 176: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(((R)- tetra-hidrofurano-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[001692] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida (Exemplo 116) e isolado como um pó creme.
[001693] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,0, 9,7 Hz), 3,74-3,68 (2 H, m), 3,66 (1 H, dd, J = 8,6, 5,8 Hz), 3,61 (1 H, m), 3,33 (1 H, m), 3,31-3,21 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,67 (2 H, m), 2,46 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 1,91 (1 H, m), 1,59 (1 H, m). 13
[001694] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 154,9, 132,4, 132,4, 128,1, 118,9, 118,7, 118,6, 118,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 72,5, 66,3, 57,9, 48,4, 46,3, 35,7, 32,5, 29,2, 25.
[001695] Exemplo 177: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001696] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida (Exemplo 117) e isolado como um pó branco.
[001697] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,7, 7,9 Hz), 2,58-2,46 (8 H, m), 1,91 (4 H, m). 13
[001698] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 154,9, 132,4, 132,4, 128,1, 124,4, 122,8, 121,2, 119, 118,9, 118,7, 118, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 54,9, 49,2, 49,2, 49,1, 48,5, 35,7, 33,5, 33,4, 33,2, 29,2, 22,1.
[001699] Exemplo 178: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((1,1- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001700] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-
il)acetamida (Exemplo 130) e isolado como um pó creme.
[001701] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 9,7, 11,1 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,27 (1 H, dd, J = 15,5, 9,2 Hz), 3,08 (2 H, m), 2,98 (2 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,73 (1 H, m), 2,68 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,01 (2 H, m), 1,83 (2 H, m). 13
[001702] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 132,5, 132,4, 128,1, 118,9, 118,7, 118,6, 118,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 54,9, 50,4, 48,4, 47,7, 44,8, 35,7, 29,1, 29, 29, 25.
[001703] Exemplo 179: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(4- (metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[001704] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida (Exemplo 126) e isolado como um pó branco.
[001705] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 3,01 (1 H, tt, J = 3,6, 12,4 Hz), 3,0-2,94 (2 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 2,50 (4 H, m), 1,94 (4 H, m), 1,55 (2 H, m). 13
[001706] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 154,9, 132,4, 132,4, 128,1, 118,9, 118,8, 118,7,
118,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 58,8, 55,7, 51,4, 51,3, 48,5, 37,4, 35,7, 29,2, 24,4, 24,4, 22.
[001707] Exemplo 180: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001708] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Exemplo 152) e isolado como um sólido amarelo.
[001709] RMN de 1H (DMSOd6): 11,65 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,55 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,5 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,2, 8,7 Hz), 4,06 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,77 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,26 (2 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,84 (2 H, m), 2,54 (2 H, m), 1,62 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,16 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001710] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 155,8, 132,8, 132,8, 132,3, 132,2, 130,7, 129,5, 129,4, 129, 127,2, 125,3, 123,5, 118, 117,8, 117,5, 116,2, 116,2, 51,4, 49,3, 49,1, 48,9, 48,7, 47,7, 32,2, 24,8, 22,3, 20,4.
[001711] Exemplo 181: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- (ciclobutilamino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001712] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclobutilacetamida (Exemplo 102) e isolado como um pó branco.
[001713] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, m), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 3,18 (1 H, quin, J = 7,5 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,45 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,07 (2 H, m), 1,75-1,45 (4 H, m). 13
[001714] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 132,5, 132,4, 128,1, 118,8, 118,7, 118,6, 118, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 53,2, 48,4, 44,6, 35,7, 30, 29,1, 24,7, 14,5.
[001715] Exemplo 182: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((2- (metilsulfonil)etil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[001716] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)acetamida (Exemplo 118) e isolado como um pó amarelo.
[001717] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, br s), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,5, 11,5 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 15,5, 9,2 Hz), 3,20 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 2,97 (3 H, s), 2,91 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (1 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (2 H, t, J = 7,0 Hz). 13
[001718] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155, 132,5, 132,4, 128,2, 118,7, 118,6, 118,5, 118, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 53,6, 48,4, 47, 42,4, 41,4, 35,7, 29, 24,7.
[001719] Exemplo 183: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-((2- hidroxietil)(metil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[001720] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metilacetamida (Exemplo 131) e isolado como um pó castanho.
[001721] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,41 (1 H, t, br, J = 5,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,44 (2 H, q, J = 6,1 Hz), 3,27 (1 H, dd, J = 15,5, 9,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 8,3 Hz), 2,52 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,18
(3 H, s). 13
[001722] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 154,9, 132,5, 132,4, 127,9, 118,8, 118,6, 118,5, 118,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 58,9, 58,8, 55,8, 48,4, 42, 35,7, 29,1, 22,1.
[001723] Exemplo 184: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(((R)-1- ciclo-hexiletil)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001724] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-1-ciclo-hexiletil)acetamida (Exemplo 127) e isolado como um pó creme.
[001725] RMN de 1H (DMSOd6): 11,84 (1 H, br), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,2, 9,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 15,7, 9,5 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,83, 2,71 (2 H, 2 br s), 2,50 (3 H, m), 1,68 (2 H, br d, J = 12,6 Hz), 1,60 (3 H, m), 1,38-1,0 (5 H, m), 0,94 (4 H, m). 13
[001726] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 128,2, 118,8, 118,7, 118,6, 113,8, 113,6, 104,1, 103,9, 57, 48,4, 44,8, 41,8, 35,7, 29,2, 29,2, 27,1, 26,2, 26,1, 25,9, 24,6, 15,7.
[001727] Exemplo 185: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001728] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (pirrolidin-1-il)etan-1-ona (Exemplo 70) e isolado como um sólido bege.
[001729] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, br s), 9,60 (1 H, br s), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,39-3,05 (6 H, m), 2,97 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,83 (2 H, m), 1,91 (4 H, br s), 1,67 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,19 (1 H, t, J = 4,7 Hz). 13
[001730] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 156,5, 132,9, 132,9, 132,4, 132,3, 131,7, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 114,6, 53,4, 52,4, 51,5, 32,4, 22,7, 22,1, 21,3, 20,3.
[001731] Exemplo 186: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-((ciclopropilmetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001732] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (ciclopropilmetil)acetamida (Exemplo 143) e isolado como um sólido bege.
[001733] RMN de 1H (DMSOd6): 11,79 (1 H, s br), 8,39 (2 H, s br), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,4, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,08 (1 H, br d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,17 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 8,2, 4,3 Hz), 2,87- 2,73 (4 H, m), 1,67 (1 H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 1,02 (1 H, m), 0,58 (2 H, m), 0,34 (2 H, m). 13
[001734] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 156,5, 133, 132,9, 132,4, 132,3, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 114,7, 51,5, 51,4, 44,8, 32,4, 22,1, 21,3, 20,3, 7,3, 3,9, 3,8.
[001735] Exemplo 187: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclopropilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001736] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclopropilacetamida (Exemplo 154) e isolado como um sólido bege.
[001737] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, br s), 7,59 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,5, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,0, 8,9 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,14 (2 H,
m), 2,93 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,73 (2 H, m), 2,52 (1 H, m), 1,65 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,19 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 0,70-0,57 (4 H, m). 13
[001738] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 156,3, 132,9, 132,9, 132,3, 132,3, 131,4, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 115,4, 51,5, 46,2, 32,4, 29,5, 22,2, 22,2, 20,4, 4,1, 4.
[001739] Exemplo 188: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclobutilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001740] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclobutilacetamida (Exemplo 153) e isolado como um sólido bege.
[001741] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, s br), 8,44 (1 H, s br), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,4, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,0, 8,9 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,65 (1 H, quin, J = 8,0 Hz), 3,02 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,74 (2 H, m), 2,18 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 1,77 (2 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,7 Hz).
[001742] RMN de 13C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 156,5, 133, 133, 132,4, 132,3, 131,8, 129,3, 129,2, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 114,6, 51,6, 51,6, 51,1, 42,8, 32,4, 26,4, 22,1, 21,6, 20,3, 14,5.
[001743] Exemplo 189: fluoridrato de (5aS,6aR)-1-(2- (benzilamino)etil)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001744] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de N-benzil-2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida (Exemplo 156) e isolado como um sólido bege.
[001745] RMN de 1H (DMSOd6): 11,79 (1 H, br s), 8,28 (2 H, br m), 7,50-7,41 (6 H, m), 7,39 (1 H, m), 7,31 (1 H, dd, J = 9,0, 9,9 Hz), 4,10 (2 H, s), 4,08 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,12 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,78 (2 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,19 (1 H, t, J = 4,7 Hz). 13
[001746] RMN de C (DMSOd6): 161,2, 159,6, 156,4, 133,6, 131,5, 130,1, 130,1, 129,5, 129,4, 129,3, 128,9, 128,8, 128,6, 128,6, 128,3, 117,6, 117,4, 115,1, 51,5, 50,6, 45,5, 32,4, 22,1, 21,8, 20,4.
[001747] Exemplo 190: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclopentil(metil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001748] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclopentil-N-metilacetamida (Exemplo 155) e isolado como um sólido bege.
[001749] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, br s), 9,42 (1 H, m), 7,63- 7,49 (2 H, m), 7,25 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,29 (2 H, m), 2,95 (2 H, dd, J = 7,8, 3,9 Hz), 2,78 (4 H, br m), 1,97 (2 H, br m), 1,78-1,37 (7 H, m), 1,17 (1 H, m), 1 H (br). 13
[001750] RMN de C (DMSOd6): 161,7, 160,1, 156,4, 132,9, 132,8, 132,3, 132,3, 131,4, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 66,1, 52,6, 51,5, 37,8, 32,4, 27,9, 23,7, 22,2, 20,3, 19,6.
[001751] Exemplo 191: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-morfolinoetil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001752] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinoetan-1-ona (Exemplo 157) e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001753] RMN de 1H (DMSOd6): 11,85 (1 H, br s), 11,05 (1 H, br s), 7,64-7,52 (2 H, m), 7,25 (1 H, br t, J = 9,3 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,98 (2 H, br m), 3,79 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,35 (2 H, m), 3,10 (2 H, br s), 2,97 (3 H, br s), 1,67 (1 H, m), 1,19 (1 H, br s).
[001754] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 156,6, 132,9, 132,4, 132,3, 131,5, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 114,3, 63,1, 53,9, 51,5, 51,2, 50,9, 32,4, 22,1, 20,4, 18,7.
[001755] Exemplo 192: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(piridin-2-ilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001756] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (piridin-2-il)acetamida (Exemplo 170) e isolado como um sólido beg- escuro.
[001757] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,95 (1 H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 7,64-7,43 (3 H, m), 7,23 (1 H, t, J = 9,8 Hz), 6,66 (1 H, br s), 6,58 (1 H, br s), 4,05 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,76 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 3,50 (2 H, m), 2,73 (1 H, dd, J = 8,1, 4,2 Hz), 2,69 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 1,54 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,11 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001758] RMN de C (DMSOd6): 161,7, 160,1, 157,3, 155,9, 145,6, 137,9, 132,8, 132,8, 132,2, 132,2, 131,1, 129,4, 129,3, 118, 117,8, 117,1, 116,1, 111,6, 109,2, 51,4, 39,4, 32,2, 24, 22,4, 20,3.
[001759] Exemplo 193: cloridrato de (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1- (2-(metilamino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001760] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metilacetamida e isolado como um sólido branco.
[001761] RMN de 1H (DMSOd6): 11,89 (1 H, s), 8,93 (2 H, m), 7,63 (1 H, m), 7,23 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,5, 8,4 Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 9,1, 15,6 Hz), 3,09 (2 H, br s), 2,94 (1 H, dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,76 (2 H, m), 2,52 (3 H, br s). 13
[001762] RMN de C (DMSOd6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,6, 155,9, 155, 154,9, 129,8, 129,7, 129,5, 118,4, 118,2, 118,1, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 114,7, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,3, 46,4, 35,8, 32,3, 29, 21.
[001763] Exemplo 194: fluoridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[001764] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(piperidin-1- il)etan-1-ona (Exemplo 158) e isolado como um sólido bege.
[001765] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, br s), 9,08 (2 H, br s), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,44 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,3, 2,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 9,1, 9,9 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,50-2,63 (8 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,0-1,25 (6 H, m), 1,68 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,18 (1 H, t, J = 4,5 Hz). 13
[001766] RMN de C (DMSOd6): 161,2, 159,6, 156,4, 131,4, 130, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 117,6, 117,4, 114,7, 54,4, 52,6, 51,5, 32,4, 23, 22,1, 21,7, 20,4, 19,6.
[001767] Exemplo 195: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- morfolinoetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001768] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (Exemplo 140) e isolado como um pó bege.
[001769] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,72 (1 H, ddd, J = 5,8, 8,1, 8,7 Hz), 7,16 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,53 (4 H, br t, J = 4,5 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,6, 8,0 Hz), 2,51 (2 H, m) 2,46 (2 H, m), 2,34 (4 H, br s). 13
[001770] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 154,8, 132,4, 132,4, 128,1, 119, 118,8, 118,7,
118,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 66,2, 56,3, 53, 48,5, 35,7, 29,3, 21,5.
[001771] Exemplo 196: cloridrato de (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1- (2-morfolinoetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001772] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona e isolado como um sólido branco.
[001773] RMN de 1H (DMSOd6): 11,93 (1 H, s), 11,01 (1 H, br s), 7,63 (1 Hm), 7,23 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,96 (2 H, br d, J = 12,2 Hz), 3,76 (3 H, m), 3,40 (2 H, br d, J = 12,0 Hz), 3,31 (2 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,94 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,89 (2 H, br t, J = 7,5 Hz). 13
[001774] RMN de C (DMSOd6): 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,8, 154,9, 154,9, 129,8, 129,7, 129,1, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 114,7, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 63,1, 53,8, 51,1, 48,5, 35,7, 29,1, 18,8.
[001775] Exemplo 197: (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(2- (piridin-3-ilamino)etil)-5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-3(2H)-tiona
[001776] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a- hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- il)acetamida (Exemplo 171) e isolado como um sólido bege.
[001777] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, br s), 8,00 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,42 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 9,0, 9,9, Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 6,96 (1 H, ddd, J = 1,2, 2,7, 8,3 Hz), 5,93 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 4,06 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,77 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,30 (2 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 8,2, 4,3 Hz), 2,66 (2 H, m), 1,56 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,14 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[001778] RMN de C (DMSOd6): 161,2, 159,6, 155,9, 144,4, 135,3, 131,1, 130, 129,9, 129,3, 129,2, 129, 128,9, 128,3, 128,2, 123,6, 117,5, 117,4, 117,4, 117, 51,4, 51,4, 41,2, 32,3, 23,9, 22,3, 20,3.
[001779] Exemplo 198: cloridrato de (R)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001780] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-1-(pirrolidin-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona (Exemplo 104) e isolado como um sólido amarelo-claro.
[001781] RMN de 1H (DMSOd6): 11,92 (1 H, s), 10,90 (1 H, br s), 7,87 (1 H, m), 4,51 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,37 (1 H, m), 3,32 (2 H, m), 2,98 (3 H, m), 2,85 (2 H, br t, J = 7,8 Hz), 1,98 (2 H, m), 1,86 (2 H, m). 13
[001782] RMN de C (DMSOd6): 155,9, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129, 120,4, 120,3, 120,2, 114,9, 105,9, 105,8, 105,6, 53, 52, 48,4, 35,8, 29, 22,7, 20,8.
[001783] Exemplo 199: cloridrato de (R)-1-(2-morfolinoetil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001784] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-1-morfolino-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme-claro.
[001785] RMN de 1H (DMSOd6): 11,95 (1 H, s), 11,05 (1 H, br s), 7,88 (1 H, m), 4,51 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,17 (1 H, br dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 3,96 (2 H, br d, J = 12,2 Hz), 3,78 (3 H, m), 3,41 (2 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,30 (2 H, m), 3,06 (2 H, m), 2,98 (1 H, br dd, J = 15,7, 7,9 Hz), 2,89 (2
H, m). 13
[001786] RMN de C (DMSOd6): 155,9, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,8, 106, 105,8, 105,6, 63,1, 53,8, 51,1, 48,4, 35,8, 29, 18,8.
[001787] Exemplo 200: 2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malonato de (R)-dietila
[001788] Etapa 1: (4R)-2-(2-diazoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001789] A uma solução de ácido (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (2 g, 5,51 mmol) e N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (1,68 mL, 9,63 mmol) em tetra- hidrofurano seco (20 mL) foi adicionado cloroformato de etilo (0,793 mL, 8,26 mmol) a 0-5 °C. A mistura foi agitada durante 4 h no frio, e depois diluída com acetonitrilo (10 mL) seguido por adição de (diazometil)trimetilsilano 2 M (5,51 mL 11,01 mmol) em éter dietílico. A agitação foi continuada durante mais 3 h a 0-5 °C e a mistura foi deixada a aquecer naturalmente de um dia para o outro com agitação sob N2. Depois disso, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por coluna cromatografia em uma mistura de éter de petróleo – acetato de etila para dar 2-(2-diazoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butilo como um óleo amarelo. Rendimento: 1,99 g, 93%.
[001790] Etapa 2: (4R)-2-(2-bromoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001791] A uma solução de 2-(2-diazoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila (1,98 g, 5,11 mmol) em éter dietílico (15 mL) foi adicionado HBr a 48% (0,61 mL, 5,37 mmol) a 0-5°C com agitação. Após 5 min, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e depois lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, evaporada até a secura para dar 2-(2-bromoacetil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1- carboxilato de (4R)-terc-butila como um óleo amarelado. Rendimento: 1,83 g, 81%.
[001792] Etapa 3: 2-(2-((4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-oxoetil)malonato de dietila
[001793] A uma solução de malonato de dietilo (0,83 mL, 5,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (7 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,174 g, 4,36 mmol) com arrefecimento com gelo e a solução foi agitada durante 30 min. Depois disso, foi adicionado 2-(2- bromoacetil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)- terc-butila (1,6 g, 3,63 mmol) em tetra-hidrofurano seco (3,50 mL) à mistura de reação acima com arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada no frio durante 30 min. A reação foi depois diluída com uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo (2:1), lavada com solução de NaHSO4 (40 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A cromatografia em uma mistura de acetato de etila – éter de petróleo deu o produto em epígrafe como um pó branco. Rendimento: 1,15 g, 60%.
[001794] Etapa 4: cloridrato de 2-(2-oxo-2-((4R)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etil)malonato de dietila
[001795] 2-(2-((4R)-1-(Terc-butoxicarbonil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-oxoetil)malonato de dietila (1,3 g, 2,502 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M (9,38 mL, 37,5 mmol) em dioxano e a solução foi agitada durante 2 h. Depois disso, a mistura foi diluída com éter dietílico (cerca de 150 mL). Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com éter dietílico e secos sob vácuo a 50 °C para dar cloridrato de 2-(2-oxo-2-((4R)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etil)malonato de dietilo como um pó branco. Rendimento: 1,02 g, 89%.
[001796] Etapa 5: (R)-2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malonato de dietilo
[001797] Uma mistura de cloridrato de 2-(2-oxo-2-((4R)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etil)malonato de dietila (1,01 g,
2,216 mmol), isotiocianato de potássio (0,237 g, 2,437 mmol) e HCl cc (0,092 mL, 1,108 mmol) em etanol abs. (22 mL) foi agitada sob refluxo durante 30 min. A suspensão foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, evaporada até á secura e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura para dar o produto em epígrafe como um pó amarelo. Rendimento: 0,94 g, rendimento 92%.
[001798] RMN de 1H (DMSOd6): 1,80 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,20-4,05 (5 H, m), 3,81 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,8, 7,4 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,93-2,80 (3 H, m), 1,14 (6 H, q, J = 7,3 Hz). 13
[001799] RMN de C (DMSOd6): 168, 167,9, 155,7, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 143,5, 129,1, 120,6, 120,5, 120,4, 115,6, 105,9, 105,7, 105,6, 61,3, 61,2, 50,1, 48,5, 35,7, 29, 23,5, 13,8, 13,8.
[001800] Exemplo 201: ácido (R)-2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malônico
[001801] A uma solução de 2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malonato de (R)- dietila (Exemplo 200) (0,9 g, 1,955 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado solução de hidróxido de sódio 1 M (11,72 mL, 11,72 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois disso, o metanol foi removido por vácuo, o resíduo foi diluído com água (20 mL) e depois acidificado para pH = 1 por adição de solução de HCl 2 M com arrefecimento com gelo. A mistura foi depois extraída com 50 mL de mistura of diclorometano – isopropanol (9:1), a fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para 5 mL de volume. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo a 50 °C para dar ácido (R)-2-((6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)metil)malônico como um pó amarelo. Rendimento: 0,74 g, 94%.
[001802] RMN de 1H (DMSOd6): 12,93 (1 H, br s), 11,79 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 8,0, 11,5 Hz), 3,56 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,80 (2 H, dd, J = 7,9, 2,9 Hz). 13
[001803] RMN de C (DMSOd6): 169,8, 169,8, 155,5, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,8, 120,3, 120,2, 120,1, 116,4, 105,9, 105,8, 105,6, 50,6, 48,3, 35,7, 29, 23,7.
[001804] Exemplo 202: ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico
[001805] A uma solução de ácido (R)-2-((6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)malônico (0,1 g, 0,247 mmol) em ácido fórmico (0,237 mL, 6,18 mmol) foi adicionada, gota a gota, trietilamina (0,345 mL, 2,473 mmol) com agitação (reação exotérmica) e, depois, a solução resultante foi agitada a 115 °C, durante 1 h. Depois disso, a mistura foi diluída com água para 4 mL, a mistura oleosa resultante tratada com HCl 2 M (0,5 mL) e depois envelhecida durante 30 min. O sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para dar ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanoico como um pó bege. Rendimento: 0,051 g, 57%.
[001806] RMN de 1H (DMSOd6): 12,22 (1 H, br), 11,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,7, 9,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,30 (1 H, br dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 2,63-2,54 (2 H, m), 2,5 (2 H, m). 13
[001807] RMN de C (DMSOd6): 173,4, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128, 127,7, 120,4, 120,3, 120,2, 118,7, 105,9, 105,7, 105,6, 48,3, 35,8, 32,2, 29, 19,7.
[001808] Exemplo 203: (R)-N-(ciclopropilmetil)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanamida
[001809] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó esbranquiçado.
[001810] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 7,90 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,14 (1 H, dd, J =
11,5, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,91 (1 H, m), 2,89 (2 H, br t, J = 6,2 Hz), 2,57 (2 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 0,83 (1 H, m), 0,35 (2 H, m), 0,09 (2 H, m). 13
[001811] RMN de C (DMSOd6): 170,5, 155, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 127,5, 120,5, 120,4, 120,3, 119,1, 105,9, 105,7, 105,5, 48,2, 42,8, 35,8, 33,4, 29,1, 20, 10,7, 3,1.
[001812] Exemplo 204: (R)-1-(pirrolidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[001813] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó esbranquiçado.
[001814] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, br s), 7,85 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,36 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,30 (1 H, br dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 3,25 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 2,56 (2 H, m), 2,51 (2 H, m), 1,84 (2 H, m), 1,74 (2 H, m).
[001815] RMN de 13C (DMSOd6): 169, 155, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,6, 120,5, 120,4, 120,3,
119,2, 105,8, 105,7, 105,5, 48,2, 45,7, 45,3, 35,8, 32,2, 28,9, 25,5, 23,9, 19,5.
[001816] Exemplo 205: (R)-1-morfolino-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[001817] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó bege.
[001818] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, br s), 7,86 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,52 (4 H, dt, J = 13,2, 4,7 Hz), 3,42 (4 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 9,3, 15,7 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,58 (4 H, m). 13
[001819] RMN de C (DMSOd6): 169,6, 155,1, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,6, 120,4, 120,3, 120,2, 119,1, 105,9, 105,7, 105,5, 66,1, 66,1, 48,2, 45,2, 41,5, 35,8, 30,5, 28,9, 19,8.
[001820] Exemplo 206: (R)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[001821] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó amarelo-claro.
[001822] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,54 (4 H, m), 3,31 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,66 (2 H, m), 2,57 (2 H, m), 1,98 (2 H, m), 1,88 (2 H, m). 13
[001823] RMN de C (DMSOd6): 169,5, 155,1, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 143,7, 143,6, 127,6, 124,3, 122,7, 121,1, 120,4, 120,3, 120,2, 119, 105,9, 105,7, 105,6, 48,2, 41,6, 41,5, 41,5, 38,1, 38, 38, 35,8, 34, 33,8, 33,7, 33,3, 33,2, 33, 30,5, 28,9, 19,9.
[001824] Exemplo 207: (R)-1-(piperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[001825] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó bege.
[001826] RMN de 1H (DMSOd6): 11,72 (1 H, br s), 7,86 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,37 (4 H, m), 3,30 (1 H, dd, J = 9,3, 11,8 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,57 (4 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,45 (2 H, m), 1,38 (2 H, m). 13
[001827] RMN de C (DMSOd6): 168,9, 155, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,6, 143,6, 127,6, 120,4, 120,3, 120,2, 119,2, 105,8, 105,7, 105,5, 48,2, 45,7, 41,9, 35,8, 30,7, 28,9, 26, 25,3, 24, 20.
[001828] Exemplo 208: (R)-1-(4-metilpiperidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propan-1-ona
[001829] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico (Exemplo 202) e isolado como um pó bege.
[001830] RMN de 1H (DMSOd6): 11,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,32 (1 H, br d, J = 13,2 Hz), 4,14 (1 H, m), 3,81 (1 H, br d, J = 13,5 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 8,0 Hz), 3,30 (1 H, m), 2,92
(2 H, br dd, J = 15,1, 8,8 Hz), 2,56 (4 H, m), 2,47 (1 H, m), 1,57 (3 H, m), 0,95 (1 H, m), 0,87 (4 H, m). 13
[001831] RMN de C (DMSOd6): 168,9, 155,1, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,5, 127,5, 120,4, 120,4, 120,3, 120,3, 120,2, 120,2, 119,2, 119,2, 105,9, 105,7, 105,6, 48,2, 45, 44,9, 41,3, 35,8, 34,2, 33,5, 30,7, 30,6, 30,3, 29, 29, 21,6, 20.
[001832] Exemplo 209: cloridrato de (R)-1-(morfolinometil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[001833] Etapa 1: bromidrato de (4R)-2-(2-morfolinoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001834] A uma solução de 2-(2-bromoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butilo (Exemplo 200 etapa 2) (0,1 g, 0,227 mmol) em tetra-hidrofurano seco (1 mL) foi adicionada morfolina (0,020 mL, 0,227 mmol) à temperatura ambiente em uma parte. A reação foi agitada durante 15 min e, depois, diluída com éter dietílico (1 mL). O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até a secura para dar bromidrato de 2-(2-morfolinoacetil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila como óleo viscoso. Rendimento: 0,105 g, 88%.
[001835] Etapa 2: dicloridrato de 2-morfolino-1-((4R)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etan-1-ona
[001836] Bromidrato de 2-(2-morfolinoacetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila (0,105 g, 0,199 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M (0,996 mL, 3,98 mmol) em dioxano e a solução foi agitada durante 1 h. Depois disso, a mistura foi diluída com éter dietílico (cerca de 10 mL) e o precipitado resultante foi envelhecido durante 30 min com agitação. O sólido foi recolhido, lavado com éter dietílico e seco para dar dicloridrato de 2-morfolino-1-((4R)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etanona como um pó branco. Rendimento: 0,083 g, 99%.
[001837] Etapa 3: cloridrato de (R)-1-(morfolinometil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001838] Uma mistura de dicloridrato de 2-morfolino-1-((4R)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidin-2-il)etanona (0,078 g, 0,186 mmol), isotiocianato de potássio (0,027 g, 0,279 mmol) e HCl cc. (0,022 mL, 0,130 mmol) em uma mistura de etanol (1 mL) e água (1 mL) foi agitada sob refluxo durante 30 min. Depois disso, a mistura foi diluída com água (cerca de 2 mL) e depois o etanol foi removido sob vácuo. O resíduo aquoso foi neutralizado por adição de solução de bicarbonato de sódio e depois extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo oleoso foi recuperado com isopropanol (cerca de 1 mL), acidificado por adição de HCl 2 M em éter dietílico e, depois, diluído com éter dietílico para 10 mL. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com éter dietílico e seco em vácuo a 50 °C para dar cloridrato de (R)-1-(morfolinometil)-6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona como um pó esbranquiçado, Rendimento: 0,050 g, 63%.
[001839] RMN de 1H (DMSOd6): 12,07 (1 H, s), 11,58 (1 H, br s), 7,88 (1 H, m), 4,54 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,7, 9,2 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,97 (2 H, br d, J = 12,5 Hz), 3,85 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,78 (2 H, br t, J = 12,0 Hz), 3,52 (1 H, dd, J = 9,4, 16,3 Hz), 3,29 (2 H, br dd, J = 18,0, 13,4 Hz), 3,12 (1 H, dd, J = 16,4, 8,1 Hz), 3,04 (2 H, m). 13
[001840] RMN de C (DMSOd6): 157,4, 146,4, 146,4, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 143,7, 143,6, 135,6, 120, 108,2, 106, 105,9, 105,7, 63,1, 50,2, 48,9, 48,5, 35,6, 29,6.
[001841] Exemplo 210: cloridrato de (R)-1-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001842] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 209 e isolado como um pó esbranquiçado.
[001843] RMN de 1H (DMSOd6): 12,11 (1 H, s), 11,13 (1 H, br s), 7,87 (1 H, m), 4,53 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 4,15 (2 H, br s), 3,84 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,52 (1 H, br dd, J = 16,2, 9,3 Hz), 3,38 (2 H, m), 3,12 (1 H, br dd, J = 16,3, 7,8 Hz), 3,03 (2 H, br s), 1,99 (2 H, br s), 1,88 (2 H, br s). 13
[001844] RMN de C (DMSOd6): 157, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3,
145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 134,1, 120,3, 120,2, 111,1, 106, 105,8, 105,7, 52,2, 48,9, 46,1, 35,6, 29,5, 22,7.
[001845] Exemplo 211: cloridrato de (R)-1-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001846] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 209 e isolado como um pó creme.
[001847] RMN de 1H (DMSOd6): 12,10 (1 H, br s), 10,45 (1 H, br s), 7,88 (1 H, br s), 5,35 (1 H, br), 4,55 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 4,17 (2 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,77 (2 H, br t, J = 5,2 Hz), 3,49 (1 H, dt, J = 9,9, 16,3 Hz), 3,19 (1 H, m), 3,09 (1 H, m), 3,04 (1 H, m), 2,81 (0,5 H, br s), 2,72 (2,5 H, br t, J = 5,6 Hz). 13
[001848] RMN de C (DMSOd6): 157,4, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 135,6, 120,2, 120,1, 120,1, 108,5, 108,5, 106, 105,8, 105,7, 56, 56, 55,2, 48,9, 48,6, 48,6, 42,4, 39, 35,6, 35,6, 29,6.
[001849] Exemplo 212: (R)-1-(2-(piridin-3-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[001850] Etapa 1: (4R)-2-(2-(dimetoxifosforil)acetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001851] A uma solução de metilfosfonato de dimetila (0,655 mL, 6,04 mmol) em tetra-hidrofurano seco (12 mL) foi adicionado N-butil-lítio (4,15 mL, 6,65 mmol) (1,6 M em hexano) a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 30 min no frio. Depois disso, foi adicionada uma solução de 2-metil-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (4R)-1-terc-butila (1,14 g, 3,02 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 2 h no frio. A mistura de reação foi mitigada com solução saturada de cloreto de amónio e depois extraída com acetato de etila (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para deixar um óleo incolor, o qual foi purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de éter de petróleo – acetato de etila para dar 2-(2-(dimetoxifosforil)acetil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila como um óleo incolor. (Rendimento: 0,86 g, rendimento 60%).
[001852] Etapa 2: (4R)-2-((E)-3-(piridin-3-il)acriloíl)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001853] A uma solução de 2-(2-(dimetoxifosforil)acetil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butilo (0,2 g, 0,426 mmol) em etanol (2,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio
(0,065 g, 0,469 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Depois disso, foi adicionado 3-piridinacarboxaldeído (0,044 mL, 0,469 mmol) e a agitação foi continuada durante 2 h. O sólido resultante foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado até a secura e, depois, purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de éter de petróleo – acetato de etila para dar 2-((E)-3-(piridin- 3-il)acriloíl)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)- terc-butilo como um óleo. Rendimento: 0,19 g, 99%.
[001854] Etapa 3: (4R)-2-(3-(piridin-3-il)propanoil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[001855] Uma solução de 2-((E)-3-(piridin-3-il)acriloíl)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila (0,18 g, 0,400 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi hidrogenada sobre paládio em carvão a 10% (0,043 g, 0,040 mmol) durante 7 h com um balão de H2. Depois disso, o catalisador foi filtrado através de um almofada de celite e o filtrado foi evaporado para dar 2-(3-(piridin-3-il)propanoil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butilo como um óleo. Rendimento: 0,16 g, 88%.
[001856] Etapa 4: (R)-1-(2-(piridin-3-il)etil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001857] 2-(3-(Piridin-3-il)propanoil)-4-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila (0,16 g, 0,354 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M (1,33 mL, 5,30 mmol) em dioxano e a solução foi agitada durante 1 h. A mistura foi depois diluída com éter dietílico (cerca de 10 mL) para dar um precipitado semissólido. Depois disso, o éter dietílico foi decantado e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de etanol (2 mL) e água (2 mL) seguido por adição de HCl 6 M (0,03 mL, 0,177 mmol) e isotiocianato de potássio (0,052 g, 0,530 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo durante 30 min. Após ser arrefecida para a temperatura ambiente, o pH foi definido para 7-8 por adição de solução de hidróxido de sódio 1 M. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol para dar (R)-1-(2-(piridin-3- il)etil)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 3(5H)-tiona como um pó esbranquiçado. Rendimento: 0,049 g, 35%.
[001858] RMN de 1H (DMSOd6): 11,87 (1 H, s), 8,38 (2 H, m), 7,84 (1 H, m), 7,57 (1 H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,40 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 2,85 (2 H, m), 2,67 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,65 (1 H, m). 13
[001859] RMN de C (DMSOd6): 155,3, 149,6, 147,3, 146,4, 146,4, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,1, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 143,5, 143,5, 136,1, 135,8, 127,9, 123,3, 120,4, 120,3, 120,2, 118,6, 105,8, 105,7, 105,5, 48,2, 35,8, 30,8, 28,8, 25,4.
[001860] Exemplo 213: (R)-1-(2-(piridin-2-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001861] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um pó esbranquiçado.
[001862] RMN de 1H (DMSOd6): 11,85 (1 H, s), 8,45 (1 H, m), 7,84 (1 H, m), 7,66 (1 H, td, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1 H, ddd, J = 7,4, 4,9, 1,0 Hz), 4,39 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 15,6, 9,3 Hz), 2,98 (2 H, m), 2,78 (2 H, m), 2,66 (1 H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz). 13
[001863] RMN de C (DMSOd6): 159,9, 155,1, 148,9, 146,4, 146,3, 146,2, 145,2, 145,1, 145,1, 145,1, 145,1, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 144,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 143,5, 143,5, 136,4, 127,7, 122,8, 121,4, 120,5, 120,4, 120,3, 119, 105,8, 105,7, 105,5, 48,2, 35,8, 35,7, 28,9, 23,6.
[001864] Exemplo 214: (R)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2-(piridin- 3-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001865] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um pó creme.
[001866] RMN de 1H (DMSOd6): 11,86 (1 H, s), 8,39 (2 H, m), 7,71 (1 H, ddd, J = 5,9, 8,1, 8,7 Hz), 7,57 (1 H, dt, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,28 (1 H, ddd, J = 7,8, 4,8, 0,8 Hz), 7,15 (1 H, m), 4,36 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,67 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 2,85 (2 H, m), 2,67 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,61 (1 H, dd, J = 15,6, 8,2 Hz). 13
[001867] RMN de C (DMSOd6): 160,7, 160,7, 159,1, 159, 157,5, 157,4, 155,9, 155,8, 155,2, 149,6, 147,3, 136,1, 135,8, 132,4, 132,4, 128,1, 123,3, 118,7, 118,6, 118,5, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104, 104, 103,9, 103,9, 48,4, 35,7, 30,8, 28,9, 25,4.
[001868] Exemplo 215: cloridrato de (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1- (2-(piridin-3-il)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001869] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001870] RMN de 1H (DMSOd6): 11,86 (1 H, s), 8,64 (2 H, m), 8,09 (1 H, br d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 7,7, 5,5 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,38 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 11,2, 9,4 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,11 (1 H, br dd, J = 15,6, 9,3 Hz), 2,99 (2 H, m), 2,73 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 (1 H, dd, J = 15,7, 7,9 Hz). 13
[001871] RMN de C (DMSOd6): 160,1, 160, 158,4, 158,4, 156,5, 156,4, 155,3, 154,9, 154,8, 144,5, 142,7, 142, 138,8, 129,7, 129,6, 128,3, 125,5, 118,9, 118,8, 118,6, 118, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,4, 35,6, 30,5, 28,9, 24,9.
[001872] Exemplo 216: (R)-1-(3-etoxipropil)-6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001873] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um pó branco.
[001874] RMN de 1H (DMSOd6): 11,77 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 4,50 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,36 (2 H, m), 3,31 (3 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 15,7, 7,8 Hz), 2,38 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 1,73 (2 H, quin, J = 6,9 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,0 Hz). 13
[001875] RMN de C (DMSOd6): 155,1, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,6, 143,6, 127,5, 120,6, 120,5, 120,4, 119,2, 105,8, 105,7, 105,5, 68,5, 65,2, 48,3, 35,8, 28,9, 27,7, 20,8, 15,1.
[001876] Exemplo 217: (R)-1-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001877] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um pó bege-claro.
[001878] RMN de 1H (DMSOd6): 11,89 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 6,99 (1 H, s), 6,72 (1 H, s), 4,43 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 9,4, 11,3 Hz), 3,75 (1 H, br dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,51 (3 H, s), 3,18 (1 H, br dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 2,85 (2 H, dd, J = 7,1, 8,8 Hz), 2,79 (1 H, br dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,73 (2 H, dd, J = 7,1, 8,8 Hz). 13
[001879] RMN de C (DMSOd6): 155,1, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 127,9, 126,1, 121, 120,3, 119, 105,9, 105,7, 105,6, 48,2, 35,8, 32, 28,7, 24,9, 22,2.
[001880] Exemplo 218: (R)-1-(2-(piridin-4-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001881] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 212 e isolado como um pó amarelo-claro.
[001882] RMN de 1H (DMSOd6): 11,87 (1 H, s), 8,43 (2 H, m), 7,84 (1
H, m), 7,19 (2 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,13 (1 H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,7, 7,5 Hz), 3,13 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,85 (2 H, m), 2,68 (3 H, m). 13
[001883] RMN de C (DMSOd6): 155,3, 149,6, 149,5, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 145,1, 145,1, 145,1, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 143,5, 143,5, 127,9, 123,8, 120,5, 120,4, 120,3, 118,5, 105,9, 105,7, 105,6, 48,3, 35,8, 32,8, 28,9, 24,6.
[001884] Exemplo 219: cloridrato de (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[001885] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-1-(pirrolidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona (Exemplo 204) e isolado como um pó amarelado.
[001886] RMN de 1H (DMSOd6): 11,86 (1 H, br s), 10,76 (1 H, br s), 7,87 (1 H, m), 4,51 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,77 (1 H, br dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,34 (1 H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 3,05 (2 H, m), 2,96 (1 H, dd, J = 8,0, 15,8 Hz), 2,93 (2 H, m), 2,46 (2 H, br t, J = 7,4 Hz), 1,95 (4 H, m), 1,87 (2 H, m). 13
[001887] RMN de C (DMSOd6): 155,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6,
143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 128, 120,4, 120,3, 120,2, 118,2, 105,9, 105,7, 105,6, 53, 52,8, 48,3, 35,8, 28,9, 23,9, 22,6, 21,3.
[001888] Exemplo 220: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)metil)ciclopropanocarboxamida
[001889] Etapa 1: (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001890] A uma solução agitada de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (1 g, 2,90 mmol) em uma mistura de Tolueno (20 mL) e etanol (0,85 mL, 14,50 mmol) foi adicionada trietilamina (0,48 mL, 3,48 mmol) seguido por adição, gota a gota, de fosforazidato de difenila (0,75 mL 3,48 mmol) à temperatura ambiente.
[001891] A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 3 h. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o óleo em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de diclorometano – metanol. O óleo obtido foi dissolvido em 2 mL de metanol e tratado com 2 mL de solução de hidróxido de potássio 1 M e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois disso, a mistura foi diluída com água e extraída com uma mistura de diclorometano:isopropanol (7:3). A fase orgânica foi evaporada até a secura e o produto foi purificado por cromatografia. Rendimento: 74 mg, 8%.
[001892] Etapa 2: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxamida
[001893] A uma solução agitada de (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona (70 mg, 0,222 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,042 mL, 0,244 mmol) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,024 mL, 0,266 mmol) e a reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi depois diluída com 10 mL de diclorometano, lavada com HCl 1 M e NaHCO3 concentrado, respetivamente. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de HCl 4 N em dioxano e agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois disso, o solvente foi removido sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de diclorometano – metanol. A trituração em éter dietílico deu (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 16 mg, 18%.
[001894] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, br s), 8,40 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 4,02 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,24 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,55 (1 H, m), 0,64 (4 H, m). 13
[001895] RMN de C (DMSOd6): 172,7, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,5, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 128,9, 118,8, 118,7, 118,6, 117,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 35,6, 33,2, 29,2, 13,4, 6,3, 6,3.
[001896] Exemplo 221: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-
3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)metil)ciclopropanocarboxamida
[001897] Etapa 1: cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[001898] A uma solução agitada de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (1 g, 2,90 mmol) em 1,4-Dioxano (100 mL) foi adicionada em trietilamina (0,404 mL, 2,90 mmol) seguido por adição de fosforazidato de difenila (0,686 mL, 3,19 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura acima foi adicionada, gota a gota, a uma solução preaquecida (80 °C) de ácido fórmico (0,657 mL, 17,40 mmol) e cloreto de hidrogênio (5,80 mL, 5,80 mmol) em 1,4- Dioxano (100 mL). A reação foi agitada no quente 90 min e, depois, arrefecida para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi azeotropado com isopropanol. A recristalização a partir de uma mistura de isopropanol – éter dietílico deu cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona. Rendimento: 395 mg, 38%.
[001899] Etapa 2: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)ciclopentanocarboxamida
[001900] A uma solução agitada de cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6- (3-cloro-2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)- tiona (75 mg, 0,213 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (0,076 mL, 0,426 mmol). Após ser agitada durante 15 min à temperatura ambiente, ácido ciclopentanocarboxílico (36,5 mg, 0,319 mmol) foi adicionado, seguido por adição de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinana (0,198 mL, 0,319 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois disso, a mistura foi diluída com 10 mL de diclorometano, lavada com HCl 1 M, NaHCO3 saturado e solução salina, respectivamente. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados até a secura. A cromatografia em uma mistura de diclorometano – isopropanol deu (S)-N-((6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)metil)ciclopentanocarboxamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 31 mg, 35%.
[001901] RMN de 1H (DMSOd6): 11,79 (1 H, s), 8,11 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 4,01 (2 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,24 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 2,50 (1 H, m), 1,70 (2 H, m), 1,58 (4 H, m), 1,47 (2 H, m). 13
[001902] RMN de C (DMSOd6): 175,4, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,7, 118,9, 118,7, 118,6, 117,7, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 44,1, 35,6, 33, 29,9, 29,9, 29,3, 25,6.
[001903] Exemplo 222: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida
[001904] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 221 a partir de cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001905] RMN de 1H (DMSOd6): 11,80 (1 H, br s), 8,14 (1 H, br t, J = 5,4 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 4,02 (2 H, m), 3,83 (2 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,25 (3 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,35 (1 H, m), 1,54 (4 H, m). 13
[001906] RMN de C (DMSOd6): 174, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,7, 118,9, 118,8, 118,6, 117,5, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 66,4, 48,5, 40,6, 35,6, 33, 29,2, 28,8.
[001907] Exemplo 223: (S)-N-((6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)nicotinamida
[001908] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 221 a partir de cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001909] RMN de 1H (DMSOd6): 11,90 (1 H, br s), 9,03 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 9,00 (1 H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 8,18 (1 H, dt, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,60 (1 H, m), 7,50 (1 H, ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz), 7,20 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,27 (2 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,7, 7,9 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001910] RMN de C (DMSOd6): 165, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,6, 154,9, 154,9, 152, 148,4, 135, 129,7, 129,6, 129,5, 129, 123,5, 118,7, 118,6, 118,5, 117, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 48,5, 35,6, 33,7, 29,2.
[001911] Exemplo 224: 2-{[(6S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]metil}-1-cianoguanidina
[001912] A uma suspensão agitada de cloridrato de (S)-1-(aminometil)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona (preparado de modo análogo ao Exemplo 221 etapa 1) (0,23 g, 0,580 mmol) em tetra-hidrofurano (29,0 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (0,203 mL, 1,160 mmol), seguido por adição rápida de N- cianocarbonimidato de difenila (0,276 g, 1,160 mmol) e, depois, a reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Depois disso, foi adicionada amónia 7 M em metanol (4,14 mL, 29,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro em um tubo vedado. Depois disso, a reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol deu o produto como um sólido amarelo-claro.
[001913] RMN de 1H (DMSOd6): 11,83 (1 H, s), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 6,97 (1 H, s br), 6,81 (2 H, s br), 4,47 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, m), 4,03 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,25 (1 H, dd, J = 9,4, 15,7 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001914] RMN de C (DMSOd6): 161,1, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,7, 132,5, 132,4, 129,2, 118,8, 118,6, 118,5, 117,8, 116,9, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 103,9, 48,5, 35,6, 35, 29,3.
[001915] Exemplo 225: (S,Z)-N-((6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)metil)-N'- cianopirrolidina-1-carboximidamida
[001916] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 224 e isolado como um sólido amarelo-escuro.
[001917] RMN de 1H (DMSOd6):11,74 (1 H, s), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 7,04 (0,8 H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (0,2 H, s), 4,45 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,24-4,09 (2,6 H, m), 3,98 (0,4 H, t, J = 6,1 Hz), 3,71 (1 H, dd, J =
11,7, 8,0 Hz), 3,47 (3,2 H, br s), 3,30-3,16 (1,8 H, m), 2,90 (1 H, m), 1,84, 1,77 (4 H, m). 13
[001918] RMN de C (DMSOd6):160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 158,6, 157,5, 157,5, 156,3, 155,9, 155,9, 155,6, 155,5, 132,5, 132,4, 129, 119,1, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 118,3, 117,4, 117,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 47,8, 36,2, 35,6, 29,2, 24,8.
[001919] Exemplo 226: (S)-N-(2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etil)-N- metilnicotinamida
[001920] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de cloridrato de (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-(2- (metilamino)etil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona (Exemplo 193) e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001921] RMN de 1H (DMSOd6): 11,93 (0,5 H, br s), 11,64 (0,5 H, br s), 8,63 (0,5 H, br d, J = 4,0 Hz), 8,59 (0,5 H, br d, J = 4,0 Hz), 8,57 (0,5 H, br s), 8,43 (0,5 H, s), 7,78 (05 H, br d, J = 7,6 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,51 (0,5 H, br d, J = 7,6 Hz), 7,45 (0,5 H, br dd, J = 7,0, 5,3 Hz), 7,42 (0,5 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,46 (0,5 H, m), 4,37 (0,5 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,41 (1 H, m), 3,31 (0,5 H, m), 3,01 (0,5 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 2,97 (1,5 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 7,9, 15,6 Hz), 2,87 (1,5 H, s), 2,70 (1 H, m), 2,53 (1 H, m). 13
[001922] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,5, 156,5, 155,5, 155,5, 155,4, 154,9, 154,8, 150,3, 150, 147,5, 146,9, 134,5, 134,2, 132,2, 132,1, 129,7, 129,7, 129,6, 128,9, 128,8, 128,7, 123,5, 123,4, 118,8, 118,7, 118,6, 118,5, 118,4, 118,3,
116,9, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,1, 49,9, 48,5, 48,3, 45,9, 37,3, 35,7, 32,5, 28,9, 28,6, 22,7, 21,9.
[001923] Exemplo 227: (S)-N-(2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etil)-N-metilpirrolidina- 1-carboxamida
[001924] A uma suspensão agitada de cloridrato de (S)-6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-1-(2-(metilamino)etil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3(5H)-tiona (Exemplo 193) (87 mg, 0,229 mmol em piridina (2 mL) foi adicionado cloreto de pirrolidina-1-carbonila (0,030 mL, 0,275 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada três vezes com 5 mL de HCl 1 M. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em uma mistura de diclorometano – metanol. A cristalização a partir de um acetato de etila deu (S)-N-(2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 23 mg, 22%.
[001925] RMN de 1H (DMSOd6): 11,82 (1 H, s), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,42 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 9,5, 11,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,30 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,24 (1 H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 3,16 (4 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,71 (3 H, s), 2,56 (2 H, br t, J = 7,0 Hz), 1,71 (4 H, m). 13
[001926] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 155, 154,9, 129,7, 129,7, 128,5, 118,7, 118,5,
118,4, 117,3, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,3, 48,1, 47,9, 36, 35,7, 28,9, 25,1, 22,4.
[001927] Exemplo 228: (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-((3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)- tiona
[001928] A uma suspensão agitada de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético (150 mg, 0,435 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado cloridrato de 3-(((etilimino)metilene)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (113 mg, 0,592 mmol) em uma parte e a mistura de reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Depois disso, a solução obtida foi tratada com N-hidroxiacetimidamida (32,2 mg, 0,435 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente seguido por agitação a 110°C, durante mais 3,5 h. O solvente foi depois removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (25 mL), duas vezes com bicarbonato de sódio solução (25 mL) e água (25 mL), respetivamente. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A purificação por cromatografia (fase inversa, mistura acetonitrilo – água) seguida por recristalização a partir de isopropanol deu (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-((3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)metil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,058 g, 34%.
[001929] RMN de 1H (DMSOd6): 11,97 (1 H, s), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 9,3, 11,7 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,25 (1 H, dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 2,31 (3 H, s).
[001930] RMN de C (DMSOd6): 175,9, 167,1, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,1, 154,9, 154,9, 130,2, 129,7, 129,7, 118,8, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 112, 48,7, 35,6, 29, 22, 11,1.
[001931] Exemplo 229: ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético
[001932] Etapa 1: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila
[001933] A uma solução de 2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (4R)-terc-butila (3,22 g, 5,57 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (8,59 mL, 111 mmol) em uma parte e a solução foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. Depois disso, a mistura foi mitigada com solução de bicarbonato de sódio com arrefecimento com gelo. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e tratada com isotiocianato de metila (0,489 g, 6,69 mmol) seguido por adição de trietilamina (0,78 mL, 5,57 mmol). A solução foi agitada durante 64 h à temperatura ambiente e, depois, evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em etanol abs. (50 mL) seguido por adição de HCl cc. (1,39 mL, 16,72 mmol) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. Depois disso o solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. A cromatografia em uma mistura de éter de petróleo – acetato de etila seguida por transformação em pasta em éter de petróleo deu 2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (R)-etila como sólido incolor. Rendimento: 0,25 g, 11%.
[001934] Etapa 2: ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[001935] A uma solução de 2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de (R)- etila (0,25 g, 0,644 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionado NaOH 1 N (0,97 mL, 0,966 mmol) (aquecimento suave e sonicação para se obter uma solução límpida) e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O metanol foi depois removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com água para aprox. 10 mL, acidificado por adição de HCl 6 M para pH=1-2. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água, seco em vácuo a 50 °C para dar ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético como um pó esbranquiçado. Rendimento: 0,21 g, 91%.
[001936] RMN de 1H (DMSOd6): 12,74 (1 H, s br), 7,86 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,85 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,65 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,35 (1 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 16,0, 7,8 Hz). 13
[001937] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 156,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,5, 120,5, 120,4, 120,3, 115,6, 105,9, 105,7, 105,6, 49,5, 34,8, 31,4, 29,8, 29.
[001938] Exemplo 230: ácido (S)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[001939] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 229 a partir de 2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina- 1-carboxilato de (4S)-terc-butila e isolado como um sólido bege.
[001940] RMN de 1H (DMSOd6): 12,70 (1 H, br s), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,4, 2,6 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,21 (2 H, m), 3,81 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,39 (3 H, m), 3,27 (1 H, br dd, J = 15,6, 7,5 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,5, 7,3 Hz). 13
[001941] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 159,8, 158,2, 156,6, 130,2, 130,1, 128,9, 128,9, 128,7, 128,5, 128,5, 128,5, 117,6, 117,4, 115,8, 50,2, 31,4, 29,8, 29,3.
[001942] Exemplo 231: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[001943] O composto foi preparado em um modo análogo ao
Exemplo 229 a partir de (1S,5R)-1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(3-etóxi- 3-oxopropanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila e isolado como um sólido bege.
[001944] RMN de 1H (DMSOd6): 12,78 (1 H, br s), 7,64 (1 H, m), 7,21 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,12 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,81 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,74 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 2,85 (1 H, dd, J = 8,2, 4,4 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 8,1, 5,6 Hz), 1,27 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[001945] RMN de C (DMSOd6): 170,9, 161,2, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 157, 156,2, 156,1, 117, 116,9, 116,8, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 52,3, 31,4, 29,8, 25,7, 21,7, 21,1.
[001946] Exemplo 232: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[001947] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001948] RMN de 1H (DMSOd6): 8,38 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,73 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (2 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, m), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,5 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,5 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,07 (1 H, m), 1,71 (1 H, m).
[001949] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 72,4, 66,3, 49,8, 49,6, 34,8, 32, 31,5, 31,1, 29,2.
[001950] Exemplo 233: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[001951] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[001952] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 9,3, 11,2 Hz), 3,79 (1 H, br dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,59 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz). 13
[001953] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,3, 118,9, 118,8, 118,6, 116,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 66, 66, 49,5, 45,6, 41,7, 34,8, 31,5, 29,2, 28,8.
[001954] Exemplo 234: 1-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)ciclopropano-1-carboxamida
[001955] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-(1-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)ciclopropil)(1H-imidazol-1- il)metanona e isolado como um pó branco.
[001956] RMN de 1H (DMSOd6): 7,74 (1 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,9 Hz), 4,32 (1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 9,3, 11,3 Hz), 3,84-3,74 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,8, 6,7 Hz), 3,63 (1 H, m), 3,46 (1 H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 3,35 (3 H, s), 3,24 (1 H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 2,04 (1 H, m), 1,76 (1 H, m), 1,43 (1 H, m), 1,35 (1 H, m), 1,02 (2 H, m). 13
[001957] RMN de C (DMSOd6): 170,4, 161, 160,9, 159,3, 159,3, 157,7, 157,6, 156,5, 156,1, 156, 132,6, 132,5, 130,9, 119,3, 118, 117,9, 117,7, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 103,9, 71,5, 66,6, 50,3, 49,2, 35,1, 32, 31,4, 29, 22,1, 15,5, 15,1.
[001958] Exemplo 235: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1,1- dioxidotiomorfolino)etan-1-ona
[001959] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido branco.
[001960] RMN de 1H (DMSOd6): 7,73 (1 H, ddd, J = 8,8, 8,1, 5,8 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,90 (2 H, m), 3,87 (2 H, m), 3,85 (2 H, s), 3,80 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,31 (2 H, m), 3,28 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 3,13 (2 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz). 13
[001961] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,3, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,5, 118,8, 118,7, 118,6, 116, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 51,1, 51, 49,6, 43,7, 40,2, 34,8, 31,6, 29,2, 28,8.
[001962] Exemplo 236: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- isopropilacetamida
[001963] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-
tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[001964] RMN de 1H (DMSOd6): 7,99 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,81 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,38 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 1,05 (6 H, d, J = 6,5 Hz). 13
[001965] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 156,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,3, 118,8, 118,7, 118,6, 116,6, 116,1, 116, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,5, 40,7, 34,7, 31,4, 31,3, 29,2, 22,3, 22,3.
[001966] Exemplo 237: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[001967] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001968] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 9,4, 11,2 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,59 (2 H, m), 3,56 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[001969] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 157, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8,
128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 66, 66, 49,4, 45,6, 41,7, 34,8, 31,5, 29,2, 28,8.
[001970] Exemplo 238: (S)-1-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)etil)ciclopropano-1-carboxamida
[001971] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-(1-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)ciclopropil)(1H-imidazol-1- il)metanona e isolado como um sólido creme-claro.
[001972] RMN de 1H (DMSOd6): 7,84 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,74 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,9 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,4, 10,9 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,2, 9,1 Hz), 3,45 (2 H, q, J = 6,5 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,24 (3 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,98 (1 H, dd, J = 9,4, 15,4 Hz), 1,43 (1 H, m), 1,34 (1 H, m), 1,08 (1 H, m), 1,04 (1 H, m). 13
[001973] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 160,9, 160,9, 159,3, 159,3, 157,7, 157,6, 156,7, 156,1, 156, 132,6, 132,5, 131,2, 119,1, 117,8, 117,7, 117,6, 113,8, 113,7, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 52,7, 49,2, 40,6, 35,1, 33,4, 31,5, 28,9, 19,2, 15,4, 14,8.
[001974] Exemplo 239: (R)-N-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- 2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001975] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[001976] RMN de 1H (DMSOd6): 8,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1 H, qd, J = 9,4, 4,8 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 9,7, 11,5 Hz), 3,95 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,44 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 3,23 (2 H, m), 3,06 (2 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 8,3, 15,8 Hz), 2,05 (2 H, m), 1,90 (2 H, m). 13
[001977] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 157, 156,9, 156,3, 155,4, 155,3, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,8, 128,5, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 116,3, 112, 112, 112, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 48,4, 44,1, 34,7, 31,5, 31,2, 29,2, 29,1.
[001978] Exemplo 240: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[001979] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho.
[001980] RMN de 1H (DMSOd6): 7,73 (1 H, m), 7,51 (1 H, br s), 7,17 (1 H, m), 7,10 (1 H, br s), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,4, 11,4 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,40 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[001981] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,5, 118,7, 118,5, 118,4, 116,5, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 49,5, 34,8, 31,4, 31, 29,1.
[001982] Exemplo 241: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[001983] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó castanho.
[001984] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J=9,4 Hz), 5,04 (0,3 H, t, J=5,5 Hz), 4,72 (0,7 H, t, J=5,6 Hz), 4,44 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 9,5, 11,1 Hz), 4,02 (0,3 H, q, J=6,6 Hz), 3,93 (0,7 H, m), 3,79 (1,6 H, m), 3,64 (1,4 H, m), 3,48 (2,1 H, m), 3,43-3,36 (3,9 H, m), 3,27 (2 H, m), 2,86 (1 H, m), 1,85 (4 H, m). 13
[001985] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 166,7, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,6, 157,5, 156,1, 156, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,3,
128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,7, 116,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 62,8, 62,8, 60,8, 58,8, 58,7, 49,6, 49,5, 46,9, 45,5, 34,8, 31,6, 31,5, 30,6, 30, 29,2, 27,8, 26,7, 23,5, 21,4.
[001986] Exemplo 242: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[001987] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó esbranquiçado.
[001988] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,49 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,59 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,30 (1 H, dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz). 13
[001989] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 156,3, 146,4, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128, 120,5, 120,4, 120,3, 116,3, 105,9, 105,7, 105,6, 66, 66, 49,4, 45,6, 41,7, 34,9, 31,5, 29,1, 28,8.
[001990] Exemplo 243: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-
hidrofurano-3-il)acetamida
[001991] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó esbranquiçado.
[001992] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,27-4,19 (2 H, m), 3,84 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,77 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, br dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,44 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,31 (1 H, dd, J = 9,4, 16,1 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[001993] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 156,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,5, 120,4, 120,3, 116,4, 105,9, 105,7, 105,6, 72,4, 66,3, 49,8, 49,4, 34,9, 32, 31,5, 31, 29,1.
[001994] Exemplo 244: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[001995] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege-claro.
[001996] RMN de 1H (DMSOd6): 8,36 (1 H, br d, J = 6,5 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, t br), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,29-4,16 (2 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,77 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 9,0, 5,9 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,43 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[001997] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 157, 156,9, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149, 147,5, 147,5, 147,4, 145,9, 145,8, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,3, 66,2, 49,8, 49,4, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,1.
[001998] Exemplo 245: (R)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[001999] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido bege.
[002000] RMN de 1H (DMSOd6): 8,08 (1 H, br d, J = 7,0 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,5 Hz), 7,41 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,0, 10,0 Hz), 4,20 (2 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,41 (2 H, s), 3,39 (3 H, s), 3,24 (1 H, br dd, J = 15,6, 7,5 Hz), 2,89 (1 H, br dd, J = 15,4, 7,0 Hz), 1,79 (2 H, m), 1,62 (2 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,36 (2 H, m). 13
[002001] RMN de C (DMSOd6): 167, 159,8, 158,2, 156,3, 130,3, 130,2, 128,9, 128,9, 128,5, 128,5, 128,5, 128,2, 117,6, 117,4, 116,9, 50,5, 50,1, 39,8, 32,2, 32,2, 31,4, 31,2, 29,5, 23,4.
[002002] Exemplo 246: 2-((R)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002003] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido bege.
[002004] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,41 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 10,0, 8,9 Hz), 4,28-4,15 (3 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,47 (1 H, dd, J = 8,9, 3,5
Hz), 3,45 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,24 (1 H, dd, J = 15,5, 7,6 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,4, 7,2 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002005] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 159,8, 158,2, 156,4, 130,2, 130,1, 128,9, 128,9, 128,5, 128,5, 128,4, 117,6, 117,4, 116,7, 72,4, 66,3, 50,1, 49,8, 39,8, 32, 31,5, 31, 29,4.
[002006] Exemplo 247: 1-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[002007] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó branco.
[002008] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,23 (1,35 H, m), 4,04 (0,65 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,79 (0,7 H, m), 3,65 (1,3 H, s), 3,53-3,37 (2,3 H, m), 3,36, 3,35 (3 H, 2 s), 3,34-3,22 (3,75 H, m), 3,21 (1,95 H, s), 2,92-2,84 (1 H, m), 2,0-1,73 (4 H, m). 13
[002009] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 166,6, 156,9, 156,9, 156,9, 156,9, 156,2, 156,1, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129,5, 128,2, 128,2, 118,9, 118,9, 118,8, 118,7, 116,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 112, 112, 112, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 73,8, 71,6, 58,5, 58,3, 56,3, 56,2, 49,4, 46,8, 45,4, 34,8, 31,5, 30,6, 29,9, 29,1, 29,1, 28,2, 27,2, 23,5, 21,5.
[002010] Exemplo 248: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((S)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[002011] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[002012] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 5,03 (0,3 H, m), 4,76 (0,7 H, quin, J = 8,3 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,25 (1 H, m), 3,94 (0,3 H, br d, J = 17,5 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,79 (1,4 H, m), 3,64 (1,7 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,30 (1,6 H, m), 2,90 (1 H, m), 2,28-1,85 (4 H, m). 13
[002013] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 168,1, 156,9, 156,9, 156,4, 156,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,8, 128,6, 128,5, 127, 125,1, 123,2, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116, 115,8, 111,9, 111,8, 56,6, 56,4, 56,2, 56, 49,5, 47, 46,5, 34,8, 34,7, 31,4, 31,4, 30,4, 29,6, 29,2, 26,2, 24,8, 23,6, 21,3.
[002014] Exemplo 249: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[002015] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002016] RMN de 1H (DMSOd6): 7,62 (1 H, m), 7,51 (1 H, br s), 7,22 (1 H, m), 7,10 (1 H, br s), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 9,3, 11,3 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,41 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,30 (1 H, dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[002017] RMN de C (DMSOd6): 169,9, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,6, 156,2, 155, 154,9, 129,7, 129,7, 128,5, 118,7, 118,6, 118,4, 116,5, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,4, 34,8, 31,4, 31, 29,1.
[002018] Exemplo 250: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002019] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-
tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002020] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (2 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,07 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002021] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 72,4, 66,3, 49,8, 49,5, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,2.
[002022] Exemplo 251: 2-((S)-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002023] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002024] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,41 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,22 (3 H, m), 3,79 (2 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (2 H, m), 3,46 (1 H, dd, J = 3,6, 9,0 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,24 (1 H, dd, J = 15,6, 7,6 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,5, 7,3 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,72 (1 H, m).
[002025] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 159,8, 158,2, 156,4, 130,2, 130,1, 128,9, 128,9, 128,5, 128,5, 128,5, 128,3, 117,6, 117,4, 116,7, 72,4, 66,3, 50,1, 49,8, 39,8, 32, 31,5, 31, 29,4.
[002026] Exemplo 252: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002027] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um pó amarelo.
[002028] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 9,7, 11,2 Hz), 3,91 (1 H, m), 3,81 (1 H, m), 3,80 (1 H, dd, J = 7,7, 11,6 Hz), 3,71 (1 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,62 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,34 (3 H, m), 3,26 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, m), 2,84 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,25- 2,04 (1 H, m), 1,90-1,72 (1 H, m). 13
[002029] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 156,2, 155,9, 155,8, 132,5, 132,4, 128,3, 128,1, 118,9, 118,8, 118,6, 116,5, 116,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 69,4, 69,3, 69,3, 69,2, 67,1, 67, 56,5, 56,5, 53, 49,5, 34,8, 31,5, 31,5, 31,2, 29,9, 29,8, 29,7, 29,7, 29,4, 29,4, 29,3, 29,2, 29,2, 27,6.
[002030] Exemplo 253: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (cianometil)acetamida
[002031] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (Exemplo 12) e isolado como um pó creme.
[002032] RMN de 1H (DMSOd6): 8,78 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 9,7, 11,2 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,55 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[002033] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,5, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,9, 118,6, 118,5, 118,4, 117,5, 115,5, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 49,5, 34,8, 31,4, 30,8, 29,1, 27,3.
[002034] Exemplo 254: (R)-N-(1-cianociclopropil)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002035] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002036] RMN de 1H (DMSOd6): 9,03 (1 H, s), 7,48 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,4 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 9,5, 11,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,48 (2 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,30 (1 H, dd, J = 9,2, 11,9 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,48 (2 H, m), 1,14 (2 H, m).
[002037] RMN de 13C (DMSOd6): 169,3, 156,9, 156,5, 155,3, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 128,8, 120,6, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 115,5, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 34,7, 31,4, 30,8, 29,1, 19,9, 15,6, 15,6.
[002038] Exemplo 255: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[002039] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó branco.
[002040] RMN de 1H (DMSOd6): 8,12 (1 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,6 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 9,6, 11,3 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,72-3,59 (3 H, m), 3,45 (2 H, s), 3,39 (3 H, s), 3,36 (1 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 3,12 (1 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,46 (2 H, m). 13
[002041] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 157, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,3, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 111,9, 111,8, 70,1, 67, 49,4, 45,1, 34,7, 31,5, 31,2, 29,1, 28,5, 23,8.
[002042] Exemplo 256: cloridrato de (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)- 2-metil-1-(2-(((R)-tetra-hidrofurano-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002043] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 1-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida (Exemplo 234) e isolado como um pó creme-claro.
[002044] RMN de 1H (DMSOd6): 9,20 (2 H, m), 7,74 (1 H, m), 7,18 (1
H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 9,5, 11,1 Hz), 3,91 (2 H, m), 3,84 (1 H, s br), 3,80 (1 H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 6,0, 10,2 Hz), 3,64 (1 H, m), 3,47 (3 H, s), 3,40 (1 H, dd, J = 9,6, 15,9 Hz), 3,13 (2 H, br s), 3,00 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 2,94 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,20 (1 H, m), 2,03 (1 H, m). 13
[002045] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,6, 156,6, 156, 155,9, 132,6, 132,5, 128,5, 118,5, 118,4, 118,3, 116,5, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 104,1, 104,1, 104, 104, 68,9, 66,4, 57,5, 49,4, 43,5, 34,9, 31,4, 29,2, 28,9, 21,1.
[002046] Exemplo 257: cloridrato de (R)-2-metil-1-(2-morfolinoetil)-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[002047] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (Exemplo 242) e isolado como um pó amarelo pálido.
[002048] RMN de 1H (DMSOd6): 11,61 (1 H, br s), 7,88 (1 H, m), 4,51 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,3, 9,5 Hz), 3,97 (2 H, br d, J = 11,7 Hz), 3,85 (1 H, dd, J = 7,7, 11,7 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,48 (3 H, s), 3,47 (2 H, m), 3,43 (1 H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 3,30 (2 H, m), 3,13- 2,98 (5 H, m). 13
[002049] RMN de C (DMSOd6): 156,7, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,8,
144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 127,9, 120,4, 120,3, 120,2, 116,6, 105,9, 105,8, 105,6, 63,1, 52,9, 50,8, 49,3, 34,9, 31,4, 29,2, 18,6.
[002050] Exemplo 258: ácido (S)-2-amino-3-(2-((R)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamido)propanoico
[002051] A uma solução de piridin-2-amina (28,9 mg, 0,307 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,93 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,10 mL, 0,557 mmol). A mistura de reação foi arrefecida em um banho de gelo e foram adicionados 1-(bis(dimetilamino)metileno)- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-1-ium 3-óxido hexafluorofosfato(V) (HATU) (117 mg, 0,307 mmol) e ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético (100 mg, 0,279 mmol) em uma parte. A mistura de reação foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi depois transferida para um funil de separação, diluída com 30 mL de água e 40 mL de acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 40 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A cromatografia deu (S)-2-(6-(3-cloro- 2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2-il)acetamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 31 mg, 25%.
[002052] RMN de 1H (DMSOd6): 10,76 (1 H, s), 8,32 (1 H, dd, J = 4,8, 1,0 Hz), 8,04 (1 H, br d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1 H, m), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 7,0, 5,2 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24
(1 H, dd, J = 9,7, 11,1 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 7,9, 11,7 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,44 (3 H, m), 3,31 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 16,0, 8,1 Hz). 13
[002053] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,4, 154,9, 154,9, 151,7, 148, 138,2, 129,7, 129,6, 128,8, 119,6, 118,8, 118,7, 118,5, 116, 116, 116, 115,9, 115,9, 115,9, 115,8, 113,5, 113,2, 113,2, 113,1, 113, 49,5, 34,7, 31,9, 31,6, 29,2.
[002054] Exemplo 259: (R)-2-metil-1-(2-(piridin-3-il)etil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona
[002055] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 229, etapa 1, a partir de (4R)-2-(3-(piridin-3-il)propanoil)-4- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 212, etapa 3) e isolado como um pó esbranquiçado.
[002056] RMN de 1H (DMSOd6): 8,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,38 (1 H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 7,84 (1 H, m), 7,62 (1 H, dt, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 4,38 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,19 (1 H, br dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,79 (1 H, dd, J = 11,7, 7,4 Hz), 3,45 (3 H, s), 3,13 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,86 (4 H, m), 2,67 (1 H, dd, J = 15,6, 7,6 Hz). 13
[002057] RMN de C (DMSOd6): 156,1, 149,7, 147,4, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 145,1, 145,1, 145,1, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 143,5, 143,5, 136, 135,9, 127,1, 123,3, 120,4, 120,3, 120,2, 120,2, 105,8, 105,7, 105,5, 49,1, 34,9, 31,2, 30,1, 29,1, 25,2.
[002058] Exemplo 260: ácido (R)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6-
tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanoico
[002059] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 229, etapa 1, a partir de oxoacetato de etila e 2-(2-(dimetoxifosforil)acetil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)pirrolidina-1- carboxilato de (4R)-terc-butila (Exemplo 212, etapa 3) e isolado como um pó esbranquiçado.
[002060] RMN de 1H (DMSOd6): 12,33 (1 H, br s), 7,86 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,44 (3 H, s), 3,38 (1 H, dd, J = 9,4, 15,2 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 15,7, 7,9 Hz), 2,73 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 7,3 Hz). 13
[002061] RMN de C (DMSOd6): 173,4, 156, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 126,8, 120,5, 120,4, 120,4, 120,3, 105,9, 105,7, 105,6, 49,1, 34,9, 31,4, 31,1, 29,3, 19,5.
[002062] Exemplo 261: (R)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona
[002063] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002064] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,45 (3 H, s), 3,37 (3 H, m), 3,25 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (1 H, br dd, J = 15,7, 7,9 Hz), 2,72 (2 H, m), 2,53 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 1,83 (2 H, quin, J = 6,7 Hz), 1,74 (2 H, m). 13
[002065] RMN de C (DMSOd6): 168,9, 155,8, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 126,7, 120,9, 120,6, 120,4, 120,3, 105,8, 105,7, 105,5, 49,1, 45,7, 45,3, 34,9, 31,5, 31,1, 29,2, 25,5, 23,9, 19,3.
[002066] Exemplo 262: (S)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanamida
[002067] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002068] RMN de 1H (DMSOd6): 7,62 (1 H, m), 7,31 (1 H, br s), 7,21 (1 H, m), 6,86 (1 H, br s), 4,42 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 9,3, 11,1 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,44 (3 H, s), 3,32 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,71 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,35 (2 H, t, J = 7,4 Hz). 13
[002069] RMN de C (DMSOd6): 172,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,8, 155, 154,9, 129,7, 129,7, 126,8, 120,8, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,2, 34,8, 32,5, 31,1, 29,4, 19,8.
[002070] Exemplo 263: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanamida
[002071] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002072] RMN de 1H (DMSOd6): 7,41 (1 H, m), 7,31 (1 H, br s), 7,14 (1 H, m), 6,87 (1 H, br s), 4,39 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,19 (1 H, dd, J = 10,6, 9,9 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,3, 8,4 Hz), 3,44 (3 H, s), 3,31 (1 H, br dd, J = 15,5, 9,3 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,71 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,36 (2 H, t, J = 7,3 Hz). 13
[002073] RMN de C (DMSOd6): 172,9, 161,6, 161,6, 160, 159,9,
155,8, 129,8, 129,8, 129,7, 126,9, 120,8, 116,6, 116,5, 116,3, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 49,2, 34,5, 32,5, 31,1, 29,6, 19,8.
[002074] Exemplo 264: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona
[002075] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002076] RMN de 1H (DMSOd6): 7,41 (1 H, m), 7,14 (2 H, m), 4,38 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,19 (1 H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 11,2, 8,4 Hz), 3,45 (3 H, s), 3,37 (2 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,25 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,72 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 1,83 (2 H, m), 1,74 (2 H, m). 13
[002077] RMN de C (DMSOd6): 168,9, 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155,8, 129,8, 129,7, 129,7, 127, 120,9, 116,6, 116,5, 116,3, 112,2, 112,2, 112,1, 49,2, 45,7, 45,3, 34,4, 31,5, 31,1, 29,4, 25,5, 23,9, 19,3.
[002078] Exemplo 265: 3-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)propanamida
[002079] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó bege.
[002080] RMN de 1H (DMSOd6): 8,09 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,48 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,5 Hz), 4,40 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 9,4, 11,5 Hz), 4,19 (1 H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,74-3,66 (2 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 3,38 (1 H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,33 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,37 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,03 (1 H, m), 1,62 (1 H, m). 13
[002081] RMN de C (DMSOd6): 170,5, 156,9, 156,9, 155,9, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 126,8, 120,6, 119, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,2, 49,5, 49,1, 34,7, 32,6, 32,1, 31,1, 29,5, 19,9.
[002082] Exemplo 266: (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinopropan-1- ona
[002083] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002084] RMN de 1H (DMSOd6): 7,48 (1 H, m), 7,18 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,40 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,4, 11,3 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,51 (4 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,41 (4 H, m), 3,38 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,72 (2 H, m), 2,63 (2 H, m). 13
[002085] RMN de C (DMSOd6): 169,6, 157, 156,9, 155,8, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,8, 126,8, 120,8, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66,1, 66, 49,1, 45,1, 41,5, 34,8, 31,1, 29,7, 29,3, 19,6.
[002086] Exemplo 267: 1-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[002087] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó branco.
[002088] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,5 Hz), 4,92 (0,35 H, t, J = 5,7 Hz), 4,72 (0,65 H, t, J = 5,7 Hz), 4,40 (1 H, m), 4,20 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,90 (1 H, m), 3,77 (1 H, m), 3,46 (0,65 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,42-3,27 (3 H, m), 3,26-3,15 (1,35 H, m), 2,97 (1 H, m), 2,71 (2 H, m), 2,68-2,51 (2 H, m), 1,94-1,68 (4 H, m). 13
[002089] RMN de C (DMSOd6): 169,6, 169,6, 156,9, 156,9, 155,8, 155,8, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 147,5, 147,5, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 126,8, 126,8, 120,9, 120,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,7, 62,6, 61, 58,6, 58,5, 49,1, 46,5, 45,3, 34,8, 31,6, 31,3, 31,1, 29,3, 26,6, 23,3, 21,3, 19,2.
[002090] Exemplo 268: (S)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[002091] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-3-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002092] RMN de 1H (DMSOd6): 10,54 (1 H, s), 8,27 (1 H, ddd, J = 0,7, 1,8, 4,8 Hz), 8,01 (1 H, br d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1 H, m), 7,57 (1 H, m), 7,12 (1 H, m), 7,08 (1 H, ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz), 4,38 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,47 (3 H, s), 3,33 (1 H, dd, J = 15,8, 9,5 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,6, 7,7 Hz), 2,82 (2 H, m), 2,69 (2 H, m).
[002093] RMN de 13C (DMSOd6): 170,8, 160, 160, 158,4, 158,3, 156,5, 156,4, 155,9, 154,8, 154,8, 151,8, 147,6, 138,4, 129,6, 129,6, 127,1, 120,3, 119,3, 118,9, 118,8, 118,7, 116, 116, 115,9, 115,9, 113,4, 113,1, 113,1, 113, 113, 49,3, 34,7, 33,8, 31,1, 29,4, 21,6, 19,7.
[002094] Exemplo 269: (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[002095] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (R)-3-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002096] RMN de 1H (DMSOd6): 10,52 (1 H, s), 8,28 (1 H, ddd, J = 0,9, 1,9, 4,9 Hz), 8,03 (1 H, br d, J = 8,2 Hz), 7,75 (1 H, m), 7,38 (1 H, m), 7,09 (1 H, ddd, J = 1,0, 4,9, 7,4 Hz), 7,06 (2 H, m), 4,36 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 9,7, 11,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 8,0 Hz), 3,48 (3 H, s), 3,31 (1 H, dd, J = 15,6, 9,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 2,82 (2 H, m), 2,70 (2 H, m). 13
[002097] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 161,5, 161,4, 159,9, 159,8, 155,9, 151,9, 147,8, 138,2, 129,7, 129,7, 129,6, 127,2, 120,3, 119,3, 116,6, 113,3, 112,1, 112,1, 112, 112, 49,4, 34,3, 33,8, 31,1, 29,6, 19,7.
[002098] Exemplo 270: (R)-N-(cianometil)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)propanamida
[002099] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico e isolado como um pó creme.
[002100] RMN de 1H (DMSOd6): 8,60 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,17 (1 H, t, J = 9,6 Hz), 4,41 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,19 (1 H, dd, J =9,7, 11,3 Hz), 4,11 (2 H, m), 3,77 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,44 (3 H, s), 3,31 (1 H, dd, J = 9,2, 15,5 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 (2 H, t, J = 7,3 Hz). 13
[002101] RMN de C (DMSOd6): 171,5, 156,9, 156,9, 156, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 127, 120,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 117,6, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 111,9, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,7, 49,2, 34,7, 32,4, 31,1, 29,3, 27, 19,6.
[002102] Exemplo 271: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[002103] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002104] RMN de 1H (DMSOd6): 8,12 (1 H, br d, J = 7,0 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, td, J = 1,0, 9,0 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,00 (1 H, sxt, J = 6,8 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,78 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,80 (2 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,2, 5,6 Hz), 1,63 (2 H, m), 1,50 (2 H, m), 1,39 (2 H, m), 1,25 (1 H, t, J = 4,9 Hz). 13
[002105] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,7, 156,2, 156,1, 130,5, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,7, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 52,2, 50,5, 32,2, 32,2, 31,4, 31,2, 25,6, 23,4, 21,7, 21,3.
[002106] Exemplo 272: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[002107] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002108] RMN de 1H (DMSOd6): 8,10 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 2,5, 6,7 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 6,5, 4,4, 2,2 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,00 (1 H, sxt, J = 6,8 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 1,81 (2 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,63 (2 H, m), 1,51 (2 H, m), 1,39 (2 H, m), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002109] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,3, 116,2, 116,2, 52,4, 50,5, 32,2, 32,2, 31,5, 31,4, 31,2, 23,4, 22,1, 20,7.
[002110] Exemplo 273: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopentilacetamida
[002111] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002112] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,6 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,00 (1 H, sxt, J = 6,8 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,47 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,35 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,81 (2 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,63 (2 H, m), 1,51 (2 H, m), 1,39 (2 H, dq, J = 12,9, 6,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002113] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 161,3, 159,6, 156,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 117,6, 117,4, 116,3, 52,4, 50,6, 32,2, 32,2, 31,5, 31,4, 31,2, 23,4, 22,1, 20,8.
[002114] Exemplo 274: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002115] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002116] RMN de 1H (DMSOd6): 8,42 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,64 (1 H,
td, J = 8,6, 5,8 Hz), 7,21 (1 H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,68 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,50 (2 H, m), 3,48 (1 H, dd, J = 3,6, 8,9 Hz), 3,35 (3 H, s), 2,78 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 2,09 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,73 (1 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 1,26 (1 H, t, J = 4,9 Hz). 13
[002117] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,8, 156,2, 156,1, 130,6, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,5, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 72,3, 66,3, 52,2, 49,8, 32,1, 31,5, 31, 25,6, 21,7, 21,2.
[002118] Exemplo 275: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[002119] O composto foi preparado em um modo análogo ao Exemplo 229 a partir de (1S,5R)-1-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(3-etóxi-3- oxopropanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila e isolado como um sólido bege.
[002120] RMN de 1H (DMSOd6): 12,79 (1 H, br s), 7,58 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,73 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,97 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
[002121] RMN de 13C (DMSOd6): 170,9, 161,8, 160,2, 157,1, 133, 133, 132,4, 132,3, 131,2, 129,1, 129, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 115,2, 52,5,
52,5, 31,5, 31,4, 29,7, 22,1, 20,5.
[002122] Exemplo 276: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)- 2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[002123] O composto foi preparado em um modo análogo ao Exemplo 229 a partir de (1S,5R)-1-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-(3-etóxi-3- oxopropanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila e isolado como um sólido bege.
[002124] RMN de 1H (DMSOd6): 12,77 (1 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,73 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 2,97 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002125] RMN de C (DMSOd6): 170,9, 161,3, 159,6, 157,1, 131,2, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 115,2, 52,4, 52,4, 31,6, 31,4, 29,7, 22,1, 20,6.
[002126] Exemplo 277: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002127] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002128] RMN de 1H (DMSOd6): 8,15 (1 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 2,5, 4,5, 8,5 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 8,8, 10,1 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,73-3,67 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,52 (2 H, m), 3,37 (1 H, m), 3,14 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,83 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,69 (1 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,12 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002129] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 70,1, 67, 52,4, 45,2, 31,5, 31,4, 31,1, 28,6, 23,9, 22,1, 20,7.
[002130] Exemplo 278: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002131] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó esbranquiçado.
[002132] RMN de 1H (DMSOd6): 8,13 (1 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,72-3,59 (3 H, m), 3,45 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,36 (1 H, m), 3,30 (1 H, dd, J = 9,4, 16,0 Hz), 3,12 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,46 (2 H, m). 13
[002133] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 156,2, 146,4, 146,3, 146,3, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 144,9, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 144,6, 143,8, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,5, 120,4, 120,3, 116,5, 105,9, 105,7, 105,6, 70,1, 67, 49,4, 45,1, 34,9, 31,5, 31,2, 29,1, 28,5, 23,8.
[002134] Exemplo 279: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002135] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002136] RMN de 1H (DMSOd6): 8,40 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,5, 2,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d,
J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,68 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,56-3,45 (3 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,10 (1 H, m), 1,74 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002137] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 116,1, 72,3, 66,3, 52,4, 49,8, 32,1, 31,5, 31,4, 31, 22,1, 20,7.
[002138] Exemplo 280: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[002139] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002140] RMN de 1H (DMSOd6): 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,4, 2,6 Hz), 7,53 (1 H, br s), 7,24 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 7,14 (1 H, br s), 4,14 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,93 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,17 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002141] RMN de C (DMSOd6): 170, 161,8, 160,1, 156,8, 133, 133, 132,3, 132,3, 131,1, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 52,5, 52,4, 31,5, 31,4, 30,9, 22,1, 20,6.
[002142] Exemplo 281: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002143] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002144] RMN de 1H (DMSOd6): 8,41 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 6,6, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 8,9, 9,8 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1 H, q, J = 7,5 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,68 (1 H, m), 3,56-3,46 (3 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,10 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,74 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002145] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,3, 159,6, 156,8, 131, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,1, 72,3, 66,3, 52,4, 49,8, 32,1, 31,6, 31,5, 31, 22,1, 20,7.
[002146] Exemplo 282: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[002147] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002148] RMN de 1H (DMSOd6): 7,53 (1 H, br s), 7,48 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,6 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 7,14 (1 H, br s), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,93 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 1,68 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,17 (1 H, m). 13
[002149] RMN de C (DMSOd6): 170, 161,3, 159,6, 156,8, 131,1, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 52,4, 31,5, 31,4, 30,9, 22,1, 20,6.
[002150] Exemplo 283: 1-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[002151] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002152] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,29-4,18 (1,35 H, m), 4,04 (0,65 H, m), 3,88-3,82 (1 H, m), 3,79 (0,65 H, m), 3,66 (1,35 H, s), 3,54-3,41 (1,65 H, m), 3,40 (1 H, m), 3,37, 3,36 (3 H, 2 s), 3,32-3,23 (3,4 H, m), 3,22 (1,95 H, s), 2,91 (1 H, m), 2,0- 1,73 (4 H, m). 13
[002153] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 166,6, 156,3, 156,1, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 128,1, 128, 120,5, 120,4, 120,3, 116,8, 116,3, 105,9, 105,7, 105,6, 73,8, 71,6, 58,5, 58,3, 56,3, 56,2, 49,4, 46,8, 45,4, 34,9, 31,5, 30,6, 29,8, 29, 29, 28,2, 27,1, 23,5, 21,5.
[002154] Exemplo 284: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[002155] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002156] RMN de 1H (DMSOd6): 8,01 (1 H, br d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,57 (1 H, ddd, J = 2,6, 4,5, 8,5 Hz), 7,24 (1 H, dd,
J = 10,1, 8,9 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,90-3,80 (2 H, m), 3,46 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 1,07 (6 H, d, J = 6,6 Hz). 13
[002157] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,3, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,3, 116,2, 116,2, 52,4, 52,4, 40,7, 31,5, 31,4, 31,2, 22,3, 22,3, 22, 20,7.
[002158] Exemplo 285: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
[002159] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 258 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002160] RMN de 1H (DMSOd6): 9,17 (1 H, s), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,4, 9,5 Hz), 3,90 (2 H, m), 3,82 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,42 (3 H, s), 3,31 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 16,0, 8,1 Hz). 13
[002161] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,2, 160,1, 158,7, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 154,9, 154,9, 148,9, 129,7, 129,7, 129,3, 118,8, 118,6, 118,5, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 114,7, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,6, 34,7, 31,6, 30,9, 29,1.
[002162] Exemplo 286: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxazol-2-
il)acetamida
[002163] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme-claro.
[002164] RMN de 1H (DMSOd6): 11,45 (1 H, br s), 7,87 (1 H, s), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 7,10 (1 H, s), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,79 (2 H, br s), 3,41 (3 H, s), 3,33 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz).
[002165] RMN de 13C (DMSOd6): 166,7, 157, 156,9, 156,5, 155,3, 155,3, 155,3, 153, 149,1, 149, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 136,2, 129,1, 126,7, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 115,1, 112, 112, 112, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 34,7, 31,6, 31,4, 29,1.
[002166] Exemplo 287: cloridrato de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(piridin-4-il)acetamida
[002167] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002168] RMN de 1H (DMSOd6): 12,16 (1 H, s), 8,71 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 4,46 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 9,6, 11,3 Hz), 3,97 (2 H, m), 3,83 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,45 (3 H, s), 3,37 (1 H, dd, J = 9,3, 16,0 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 16,0, 7,9 Hz). 13
[002169] RMN de C (DMSOd6): 169,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,6, 156,5, 154,9, 154,9, 152,6, 142,6, 129,7, 129,7, 129,4, 118,8, 118,7, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,7, 114,4, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,6, 34,7, 32,5, 31,7, 29,3.
[002170] Exemplo 288: 3-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)propanamida
[002171] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanoico e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002172] RMN de 1H (DMSOd6): 7,82 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,48 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,4 Hz), 4,40 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 11,2, 9,3 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,66-3,58 (3 H, m), 3,44 (3 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,04 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,38 (2 H, m), 1,74 (1 H, m), 1,61 (1 H, m), 1,40 (2 H, m). 13
[002173] RMN de C (DMSOd6): 170,3, 156,9, 156,9, 156,9, 155,9, 155,5, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 126,8, 120,6, 118,9, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 70,2, 67, 49,1, 44,8, 34,8, 32,6, 31,1, 29,5, 28,6, 23,8, 19,9.
[002174] Exemplo 289: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002175] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó branco.
[002176] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,6 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,23 (2 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 10,9, 7,4 Hz), 3,77 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002177] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 157, 156,9, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,3, 49,8, 49,4, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,1.
[002178] Exemplo 290: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)acetamida
[002179] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002180] RMN de 1H (DMSOd6): 8,67 (1 H, br t, J = 5,9 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,70 (1 H, m), 7,62 (1 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,31 (2 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 9,5, 11,0 Hz), 3,80 (1 H, dd, J =
11,5, 8,0 Hz), 3,52 (2 H, m), 3,38 (3 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[002181] RMN de C (DMSOd6): 168, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 148,4, 147,7, 135,7, 135, 129,7, 129,7, 128,5, 123,6, 118,6, 118,5, 118,4, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,4, 39,8, 34,7, 31,4, 31,2, 29,1.
[002182] Exemplo 291: (S)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(6-(3- cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[002183] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002184] RMN de 1H (DMSOd6): 8,52 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 7,62 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 6,81 (2 H, m), 6,72 (1 H, m), 5,95 (2 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,4, 11,4 Hz), 4,17 (2 H, m), 3,79 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,49 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[002185] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 147,2, 146,1, 133, 129,7, 129,7, 128,4, 120,6, 118,6, 118,5, 118,4, 116,3, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 108,1, 108, 100,8, 49,4, 42,2, 34,7, 31,4, 31,3, 29,1.
[002186] Exemplo 292: 1-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-((R)-2-metil-3- tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-
1-il)etan-1-ona
[002187] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido branco.
[002188] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 5,36 (1 H, m t, J =52 Hz), 4,44 (1 H, m), 4,24 (1 H, m), 3,87-3,52 (6 H, m), 3,51- 3,40 (0,5 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,31-3,24 (1,5 H, m), 2,88 (1 H, m), 2,29- 1,92 (2 H, m). 13
[002189] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 166,5, 156,9, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,3, 128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,1, 116, 112, 111,8, 94,2, 93, 92,6, 91,4, 62,8, 54,9, 52,8, 52,6, 52,4, 52,3, 49,4, 43,8, 43,5, 34,7, 32,1, 32, 31,5, 30,5, 30,4, 30,2, 29,1, 29,1.
[002190] Exemplo 293: (R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo- 6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002191] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002192] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,7 Hz), 4,93 (0,6 H, t, J = 5,3 Hz), 4,67 (0,4 H, t, J = 5,4 Hz), 4,43 (1 H, m), 4,24 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,79 (1,2 H, s), 3,71 (0,8 H, s), 3,56 (1,2 H, q, J = 5,3 Hz), 3,47 (0,8 H, q, J = 5,8 Hz), 3,42 (1,2 H, m), 3,35 (0,8 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,32-3,21 (1 H, m), 3,06 (1,2 H, s), 2,88 (1 H, m), 2,84 (1,8 H, s). 13
[002193] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,9, 157, 156,9, 156,2, 156,1, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 128,1, 118,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,9, 116,6, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 58,5, 58,3, 51,4, 50, 49,4, 36,3, 34,7, 33,2, 31,5, 29,4, 29,1, 29, 29.
[002194] Exemplo 294: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexilacetamida
[002195] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002196] RMN de 1H (DMSOd6): 8,01 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,55 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (1 H, m), 3,47 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,75 (2 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 1,67 (2 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,25 (2 H, m), 1,21-1,08 (4 H, m). 13
[002197] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,3, 116,2, 116,2, 52,4, 52,4, 47,8, 32,4, 32,3, 31,5, 31,4, 31,2, 25,2, 24,5, 22, 20,7.
[002198] Exemplo 295: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)- tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002199] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002200] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (2 H, m), 3,84 (1 H, dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,78 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 9,0, 3,6 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,40 (3 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 16,0, 7,9 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002201] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 156,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,7,
144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,4, 116,4, 105,9, 105,7, 105,6, 72,4, 66,3, 49,8, 49,4, 34,9, 32, 31,5, 31,1, 29,1.
[002202] Exemplo 296: 1-((S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2- metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[002203] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido branco.
[002204] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,6 Hz), 4,53-4,30 (3,25 H, m), 4,24 (1 H, m), 4,13 (0,75 H, m), 3,82 (1,25 H, m), 3,70 (1,5 H, s), 3,70 (0,25 H, m), 3,56-3,42 (1,75 H, m), 3,37, 3,36 (3 H, 2 s), 3,32-3,24 (1,25 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,05-1,77 (4 H, m). 13
[002205] RMN de C (DMSOd6): 167,1, 167, 156,9, 156,9, 156,3, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,3, 128,3, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,1, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 84,6, 83,5, 83,1, 82, 56,4, 56,3, 56,2, 56,1, 49,5, 46,9, 45,7, 34,8, 34,7, 31,5, 30,5, 29,7, 29,7, 29,1, 27,3, 27,3, 26,5, 26,5, 23,8, 21,5.
[002206] Exemplo 297: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002207] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002208] RMN de 1H (DMSOd6): 8,12 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 7,6, 11,7 Hz), 3,81 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,42 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,36-3,28 (3 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,38 (2 H, m). 13
[002209] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 156,2, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,5, 120,4, 120,3, 116,5, 105,9, 105,7, 105,6, 65,8, 49,4, 45,2, 34,9, 32,4, 32,4, 31,5, 31,3, 29,1.
[002210] Exemplo 298: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[002211] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002212] RMN de 1H (DMSOd6): 8,80 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 2,5, 6,7 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 6,5, 4,4, 2,2 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,95 (2 H, m), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,64 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,15 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
[002213] RMN de 13C (DMSOd6): 168,9, 161,8, 160,1, 157,1, 133, 133, 132,4, 132,3, 131,4, 129,1, 129, 127,5, 125,6, 123,8, 121,9, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 115,3, 52,5, 52,4, 31,5, 31,3, 30,8, 22,8, 22, 20,6.
[002214] Exemplo 299: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[002215] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-
3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó branco.
[002216] RMN de 1H (DMSOd6): 8,12 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, br t, J = 9,6 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 9,7, 11,3 Hz), 3,79 (3 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,33 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 9,3, 15,7 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 1,69 (2 H, m d), 1,38 (2 H, m q). 13
[002217] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 128,3, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 65,8, 49,4, 45,2, 34,7, 32,4, 31,5, 31,3, 29,2.
[002218] Exemplo 300: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[002219] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002220] RMN de 1H (DMSOd6): 8,80 (1 H, t, J=6,3 Hz), 7,46 (1 H, dd, J=6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,8, 4,4, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=9,9, 8,7 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,95 (2 H, m), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz),
3,64 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,69 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz), 1,16 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002221] RMN de C (DMSOd6): 168,9, 161,3, 159,6, 157,1, 131,4, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 127,5, 125,6, 123,8, 121,9, 117,6, 117,4, 115,3, 52,4, 52,4, 39,9, 31,5, 31,3, 30,8, 22, 20,6.
[002222] Exemplo 301: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002223] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002224] RMN de 1H (DMSOd6): 8,15 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,47 (1 H, dd, J=6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=10,0, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,70 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,52 (2 H, m), 3,38 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,14 (1 H, m), 2,88 (1 H, dd, J=8,4, 4,1 Hz), 1,83 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 1,68 (1 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002225] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 161,3, 159,6, 156,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 70,1, 67, 52,4, 52,4, 45,2, 31,5, 31,4, 31,1, 28,6, 23,9, 22,1, 20,7.
[002226] Exemplo 302: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclo-hexilacetamida
[002227] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002228] RMN de 1H (DMSOd6): 8,01 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J=6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=9,9, 8,9 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,55 (1 H, m), 3,48 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,75 (2 H, br d, J=11,2 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,25 (2 H, m), 1,15 (4 H, m).
[002229] 166,6, 161,3, 159,6, 156,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,3, 52,4, 52,4, 47,8, 32,4, 32,3, 31,5, 31,4, 31,2, 25,2, 24,5, 22, 20,8.
[002230] Exemplo 303: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-isopropilacetamida
[002231] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido cinzento.
[002232] RMN de 1H (DMSOd6): 8,02 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J=6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,4, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=10,0, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (2 H, m), 3,46 (2 H, d, J=7,3 Hz), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J=8,4, 4,2 Hz), 1,70 (1 H, dd, J=8,4, 5,4 Hz), 1,14 (1 H, t, J=4,8 Hz), 1,07 (6 H, d, J=6,6 Hz). 13
[002233] RMN de C (DMSOd6): 166,7, 161,3, 159,6, 156,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,3, 52,4, 52,4, 40,7, 31,5, 31,4, 31,2, 22,3, 22,3, 22,1, 20,7.
[002234] Exemplo 304: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(cianometil)acetamida
[002235] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002236] RMN de 1H (DMSOd6): 8,77 (1 H, t, J=5,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J=6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=9,8, 8,9 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,63 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,92 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,68 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,18 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002237] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 161,2, 159,6, 157,1, 131,4, 130,2, 130,1, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,5, 117,4, 115,1, 52,4, 31,6, 31,3, 30,7, 27,3, 22,1, 20,6.
[002238] Exemplo 305: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(cianometil)acetamida
[002239] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido branco.
[002240] RMN de 1H (DMSOd6): 8,77 (1 H, t, J=5,6 Hz), 7,59 (1 H, dd, J=6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J=8,6, 4,5, 2,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=8,7, 10,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J=5,6 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,63 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,92 (1 H, dd, J=8,4, 4,2 Hz), 1,68 (1 H, dd, J=8,4, 5,4 Hz), 1,18 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[002241] RMN de 13C (DMSOd6): 168,7, 161,8, 160,1, 157,1, 133, 133, 132,4, 132,3, 131,4, 129,1, 129, 118, 117,8, 117,5, 116,2, 116,2, 115,1, 52,5, 31,5, 31,3, 30,7, 27,3, 22,1, 20,6.
[002242] Exemplo 306: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002243] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002244] RMN de 1H (DMSOd6): 8,39 (1 H, br d, J=6,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J=6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=9,1, 9,9 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,80 (1 H, q, J=7,3 Hz), 3,74 (1 H, dd, J=9,0, 5,9 Hz), 3,67 (1 H, td, J=8,2, 5,6 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,49 (1 H, dd, J = 3,6, 9,0 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 2,10 (1 H, dq, J=12,7, 7,6 Hz), 1,75 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002245] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,3, 159,6, 156,8, 131, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,1, 72,4, 66,3, 52,4, 52,4, 49,8, 32, 31,5, 31,4, 31, 22,1, 20,7.
[002246] Exemplo 307: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-
tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002247] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido castanho.
[002248] RMN de 1H (DMSOd6): 11,66 (1 H, s), 8,23 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,56 (3 H, m), 7,24 (2 H, dd, J = 10,1, 8,5 Hz), 4,24 (1 H, m), 4,07 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,30 (2 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002249] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,8, 160,1, 155,9, 133, 132,3, 132,3, 131,7, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 113,9, 72,4, 66,3, 51,5, 49,8, 32,2, 32, 31,2, 22,1, 20,7.
[002250] Exemplo 308: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002251] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002252] RMN de 1H (DMSOd6): 8,39 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J=6,6, 2,5 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J=8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=10,1, 8,8 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,80 (1 H, q, J=7,3 Hz), 3,74 (1 H, dd, J=8,9, 6,0 Hz), 3,67 (1 H, td, J=8,2, 5,6 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,49 (1 H, dd, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,35 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 2,09 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[002253] RMN de 13C (DMSOd6): 167,7, 161,8, 160,1, 156,8, 133, 133, 132,3, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 116,1, 72,4, 66,3, 52,4, 49,8, 32, 31,5, 31,4, 31, 22,1, 20,7.
[002254] Exemplo 309: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[002255] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002256] RMN de 1H (DMSOd6): 7,46 (1 H, dd, J=6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=8,9, 9,8 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,72 (2 H, m), 3,52 (2 H, t, J=6,8 Hz), 3,34 (3 H, s), 3,32 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (1 H, dd, J=8,2, 4,3 Hz), 1,91 (2 H, quin, J=6,7 Hz), 1,79 (2 H, quin, J=6,8 Hz), 1,69 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002257] RMN de C (DMSOd6): 166,2, 161,3, 159,6, 156,8, 130,7, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116, 52,4, 52,4, 46,1, 45,6, 31,6, 31,5, 30,4, 25,6, 24, 22,1, 20,7.
[002258] Exemplo 310: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[002259] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002260] RMN de 1H (DMSOd6): 7,43 (2 H, m), 7,00 (1 H, dd, J=9,8, 8,6 Hz), 4,23 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,99 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,46 (3 H, s), 3,43 (4 H, m), 2,59 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,98 (2 H, m), 1,87 (2 H, m), 1,61 (1 H, dd, J=8,2, 5,6 Hz), 1,15 (1 H, m). 13
[002261] RMN de C (DMSOd6): 166,4, 162,7, 161,1, 158,7, 133,8, 133,8, 133, 132,9, 131,4, 129,4, 129,3, 118,2, 118,1, 117,1, 117,1, 116, 53,4, 53,4, 47,4, 46,7, 32,4, 32,3, 32,1, 26,8, 24,9, 22,6, 21,7.
[002262] Exemplo 311: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[002263] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002264] RMN de 1H (DMSOd6): 7,46 (1 H, dd, J=6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=10,1, 8,7 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,51-3,40 (4 H, m), 3,32 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J=8,4, 4,1 Hz), 1,71 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,59 (2 H, m), 1,53 (2 H, m), 1,45 (2 H, m), 1,12 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[002265] RMN de C (DMSOd6): 166,2, 161,3, 159,6, 156,9, 130,6, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,3, 52,4, 52,4, 46,2, 42,3, 31,6, 31,5, 29,1, 26, 25,2, 23,9, 22,1, 20,7.
[002266] Exemplo 312: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
[002267] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002268] RMN de 1H (DMSOd6): 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J=10,0, 8,7 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,46 (4 H, m), 3,32 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,71 (1 H, dd, J=8,2, 5,4 Hz), 1,59 (2 H, m), 1,53 (2 H, m), 1,45 (2 H, m), 1,11 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[002269] RMN de 13C (DMSOd6): 166,2, 161,8, 160,1, 156,9, 133, 133, 132,3, 132,3, 130,6, 129,1, 129, 118, 117,8, 116,3, 116,2, 116,2, 52,4, 52,4, 46,2, 42,3, 31,5, 31,4, 29,1, 26, 25,2, 23,9, 22,1, 20,7.
[002270] Exemplo 313: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002271] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002272] RMN de 1H (DMSOd6): 8,14 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,46 (1 H, dd, J=6,6, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,4, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, t, J=9,3 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,82 (2 H, dt, J=11,2, 3,1 Hz), 3,78 (1 H, m), 3,50 (2 H, m), 3,35 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,71 (3 H, m), 1,41 (2 H, m), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002273] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,3, 159,6, 156,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 65,8, 52,4, 52,4, 45,2, 32,4, 32,4, 31,5, 31,4, 31,2, 22, 21,6, 20,8.
[002274] Exemplo 314: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002275] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002276] RMN de 1H (DMSOd6): 8,14 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, ddd, J=6,5, 4,4, 2,2 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=10,1, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,77 (1 H, m), 3,50 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,34 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J=8,4, 4,1 Hz), 1,72 (2 H, m), 1,71 (1 H, dd, J = 5,4, 8,5 Hz), 1,41 (2 H, m), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002277] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,3, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 65,8, 52,4, 52,4, 45,2, 32,4, 32,3, 31,5, 31,4, 31,2, 22, 20,7.
[002278] Exemplo 315: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida
[002279] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme-claro.
[002280] RMN de 1H (DMSOd6): 8,77 (1 H, br t, J=6,2 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,25 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 3,93 (2 H, m), 3,85 (1 H, dd, J=11,6, 7,6 Hz), 3,57 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,32 (1 H, dd, J = 9,2, 16,0 Hz), 2,93 (1 H, dd, J=15,9, 8,0 Hz). 13
[002281] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 156,5, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,6, 127,5, 125,6, 123,8, 121,9, 120,4, 120,3, 120,2, 115,7, 105,9, 105,7, 105,6, 49,4, 39,5, 34,9, 31,4, 30,9, 29.
[002282] Exemplo 316: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (oxazol-2-il)acetamida
[002283] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002284] RMN de 1H (DMSOd6): 11,45 (1 H, br s), 7,87 (1 H, d, J = 0,9
Hz), 7,85 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J=0,9 Hz), 4,49 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,26 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 3,86 (1 H, dd, J=11,7, 7,7 Hz), 3,74 (2 H, m), 3,41 (3 H, m), 3,37 (1 H, dd, J=16,0, 8,4 Hz), 2,96 (1 H, dd, J=16,0, 7,9 Hz). 13
[002285] RMN de C (DMSOd6): 156,5, 152,9, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 136,2, 128,9, 126,6, 120,4, 120,3, 120,2, 115,2, 105,9, 105,7, 105,6, 49,5, 34,8, 31,6, 31,4, 29,1, 29.
[002286] Exemplo 317: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxazol-2- il)acetamida
[002287] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002288] RMN de 1H (DMSOd6): 11,44 (1 H, br s), 7,87 (1 H, s), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 7,10 (1 H, s), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, m), 3,82 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,78 (2 H, br), 3,41 (3 H, s), 3,31 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 16,0, 8,1 Hz). 13
[002289] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,5, 154,9, 154,9, 152,9, 152,9, 136,2, 129,7, 129,7,
129,1, 126,6, 118,8, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 115,1, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,6, 34,7, 31,6, 31,4, 29,1.
[002290] Exemplo 318: (R)-3-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinopropan-1-ona
[002291] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó amarelado.
[002292] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,22 (1 H, br dd, J=11,4, 9,2 Hz), 3,81 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,52 (4 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,41 (4 H, m), 3,38 (1 H, m), 3,01 (1 H, br dd, J=15,6, 8,0 Hz), 2,72 (2 H, br t, J=7,3 Hz), 2,62 (2 H, t, J=7,6 Hz). 13
[002293] RMN de C (DMSOd6): 169,5, 155,8, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 126,7, 120,8, 120,5, 120,4, 120,3, 105,9, 105,7, 105,5, 66, 66, 49,1, 45,1, 41,5, 34,9, 31,1, 29,7, 29,2, 19,6.
[002294] Exemplo 319: 1-(6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3- ((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona
[002295] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-3-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002296] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,20 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 3,40-3,29 (3 H, m), 3,26 (1 H, dd, J=12,4, 7,8 Hz), 2,97 (1 H, m), 2,69 (2 H, m), 2,49 (2 H, m), 1,42 (1 H, m), 1,36 (1 H, m), 0,98 (3 H, 2 s), 0,77 (3 H, 2 s). 13
[002297] RMN de C (DMSOd6): 168,7, 155,9, 155,8, 146,4, 146,3, 145,3, 145,3, 144,8, 144,7, 143,7, 143,7, 143,6, 126,6, 126,5, 120,8, 120,8, 120,5, 120,4, 120,3, 120,3, 120,2, 120,1, 105,9, 105,7, 105,6, 49, 49, 45,8, 45,8, 45,5, 34,9, 34,9, 31,3, 31,2, 31,1, 29,3, 29,2, 27,4, 27,3, 25,9, 25,9, 25,9, 19,2, 18,5, 18,5, 12,1, 12,1.
[002298] Exemplo 320: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona
[002299] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002300] RMN de 1H (DMSOd6): 7,46 (1 H, dd, J=6,6, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J=8,7, 4,4, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 8,9, 9,9 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,40 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 2,72 (2 H, m), 2,65 (2 H, m), 1,71 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002301] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 161,3, 159,6, 156,9, 130,6, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 64,9, 62,8, 52,4, 46,5, 45,8, 45,3, 42,5, 31,6, 31,5, 29, 22,1, 20,7, 15,2.
[002302] Exemplo 321: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona cloridrato
[002303] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona na reação com piperazina seguido por formação de sal em uma mistura de acetato de etila e HCl 2M em éter dietílico. O produto foi isolado como um sólido amarelo.
[002304] RMN de 1H (DMSOd6): 9,30 (2 H, m), 7,61-7,53 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J=9,9, 8,7 Hz), 4,15 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,89 (2 H, s), 3,86 (1 H, d, J=12,2 Hz), 3,78 (2 H, m), 3,70 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,17 (2 H, m), 3,08 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J=8,3, 4,2 Hz), 1,71 (1 H, dd, J=8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J=4,8 Hz).
[002305] RMN de 13C (DMSOd6): 167, 161,8, 160,1, 157, 133,1, 133,1, 132,4, 132,3, 130,9, 129,1, 129, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 115,7, 52,4, 42,6, 42,4, 42,1, 38,1, 31,6, 31,5, 28,8, 22,1, 20,7.
[002306] Exemplo 322: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclopentilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002307] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclopentilacetamida (Exemplo 273) e isolado como um sólido amarelo.
[002308] RMN de 1H (DMSOd6): 8,71 (1 H, br s), 8,64 (1 H, br s), 7,49 (1 H, dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 7,45 (1 H, m), 7,31 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,15 (1
H, d, J = 12,2 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 3,18 (2 H, br s), 3,03 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,97 (2 H, m), 1,99 (2 H, m), 1,71 (3 H, m), 1,62 (2 H, td, J = 12,8, 6,4 Hz), 1,56 (2 H, m), 1,21 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002309] RMN de C (DMSOd6): 161,3, 159,6, 157,3, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,5, 116,3, 58,2, 52,4, 43,8, 31,7, 31,3, 29,2, 29,1, 23,6, 22, 21, 20,6.
[002310] Exemplo 323: (R)-4-(2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)piperazin-2- ona
[002311] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó bege.
[002312] RMN de 1H (DMSOd6): 8,17, 8,11 (1 H, 2 s), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 9,7, 11,1 Hz), 4,11 (1 H, s), 3,94 (1 H, s), 3,84 (1 H, dd, J=11,7, 7,7 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,66 (1 H, m), 3,61 (1 H, m), 3,36 (3 H, 2 s), 3,32-3,25 (2 H, m), 3,17 (1 H, m), 2,90 (1 H, br dd, J=15,8, 7,8 Hz). 13
[002313] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 166,7, 166,4, 165,8, 156,3, 156,3, 146,4, 146,4, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3,
145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 128,1, 120,5, 120,4, 120,4, 120,3, 120,3, 120,2, 116,1, 116, 105,9, 105,7, 105,5, 49,4, 48,2, 45,7, 42,1, 38,4, 34,9, 34,9, 31,5, 29, 29.
[002314] Exemplo 324: (R)-1-metil-4-(2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)piperazin-2-ona
[002315] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002316] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,1 Hz), 4,25 (1 H, br t, J=10,3 Hz), 4,16 (1 H, s), 4,00 (1 H, s), 3,90-3,73 (4 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,41 (1 H, m), 3,39-3,34 (3 H, m), 3,32-3,25 (2 H, m), 2,90 (1 H, m), 2,86 (3 H, s). 13
[002317] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 166,5, 164,6, 164, 156,3, 156,3, 146,4, 146,4, 146,3, 146,2, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,1, 120,5, 120,4, 120,3, 116,1, 116, 105,9, 105,7, 105,5, 49,4, 48,4, 47,5, 47, 45,8, 42,1, 38,3, 34,9, 33,7, 33,5, 31,5, 29, 29, 28,8.
[002318] Exemplo 325: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-
metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida
[002319] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona utilizando DIPEA como base e isolado como um sólido bege.
[002320] RMN de 1H (DMSOd6): 7,98 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,90-7,53 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J=10,1, 8,7 Hz), 4,54 (1 H, d, J=4,4 Hz), 4,14 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,84 (1 H, d, J=12,0 Hz), 3,47 (3 H, m), 3,37 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 1,79 (4 H, m), 1,69 (1 H, dd, J=8,4, 5,4 Hz), 1,19 (4 H, m), 1,12 (1 H, t, J=4,8 Hz). 13
[002321] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 161,8, 160,1, 156,8, 133,1, 133, 132,3, 132,3, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,3, 116,2, 116,2, 68,1, 62,8, 52,4, 47,5, 33,9, 31,5, 31,4, 31,3, 30,2, 30,1, 22, 20,7.
[002322] Exemplo 326: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona
[002323] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002324] RMN de 1H (DMSOd6): 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,44 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,9, 8,9 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,58 (4 H, m), 3,32 (3 H, s), 2,85 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,65-2,36 (4H, m br), 2,30 (3 H, br s), 1,71 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,12 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002325] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 161,3, 159,6, 156,9, 130,7, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116, 54,3, 53,9, 52,4, 45,1, 44,6, 40,8, 31,6, 31,5, 29, 22,1, 20,7.
[002326] Exemplo 327: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002327] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002328] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,33 (1H, m), 3,29 (1 H, m), 3,11 (1 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,46 (2 H, m). 13
[002329] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 70,1, 67, 49,5, 45,1, 34,7, 31,5, 31,2, 29,2, 28,5, 23,8
[002330] Exemplo 328: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(pirazin-2- ilmetil)acetamida
[002331] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002332] RMN de 1H (DMSOd6): 8,74 (1 H, br t, J = 5,7 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,55 (1 H, dd, J = 2,4, 1,5 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,62 (1 H, td,
J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,43 (3 H, m), 4,22 (1 H, m), 3,80 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,56 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,40 (3 H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[002333] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 153,9, 143,9, 143,5, 143,2, 129,7, 129,7, 128,6, 118,6, 118,5, 118,4, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,4, 42,4, 34,7, 31,4, 31,2, 29,1.
[002334] Exemplo 329: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan- 1-ona
[002335] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002336] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,80 (1 H, dd, J = 11,5, 7,7 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,59 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz). 13
[002337] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,2, 118,9, 118,8, 118,6, 116,2, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 66, 66, 49,5, 45,6, 41,7, 34,8, 31,5, 29,2, 28,8.
[002338] Exemplo 330: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclopentilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002339] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclopentilacetamida (Exemplo 272) e isolado como um sólido bege.
[002340] RMN de 1H (DMSOd6): 8,77 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,57 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,5 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,54 (1 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,17 (2 H, br s), 3,04 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,98 (2 H, m), 1,99 (2 H, m), 1,71 (3 H, m), 1,63 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,20 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002341] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,2, 157,2, 133,1, 133, 132,4, 132,4, 130,9, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,3, 116,2, 58,2, 52,4, 43,8, 31,7, 31,3, 29,2, 29,1, 23,7, 22, 21, 20,6.
[002342] Exemplo 331: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-2-metil-1-(2-(((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino)etil)- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002343] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida (Exemplo 277) e isolado como um sólido bege.
[002344] RMN de 1H (DMSOd6): 9,05 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,57 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,90 (1 H, dd, J = 11,6, 2,6 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,66 (1 H, m), 3,59 (1 H, dd, J = 11,7, 7,1 Hz), 3,49 (1 H, ddd, J = 11,2, 8,2, 2,9 Hz), 3,43 (3 H, s), 3,22 (3 H, m), 3,03 (3 H, m), 2,07 (1 H, td, J = 8,9, 4,4 Hz), 1,77 (2 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,52 (1 H, m), 1,19 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
[002345] RMN de 13C (DMSOd6): 161,8, 160,2, 157,2, 133, 133, 132,4, 132,4, 130,7, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,4, 116,2, 116,2, 67,3, 66,7, 52,4, 52,4, 42,4, 31,7, 31,4, 24,7, 22,4, 22,1, 20,9, 20,6.
[002346] Exemplo 332: cloridrato de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(piridin-2- ilmetil)acetamida
[002347] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido verde claro.
[002348] RMN de 1H (DMSOd6): 8,99 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 8,74 (1 H, br d, J = 5,3 Hz), 8,32 (1 H, br t, J = 7,5 Hz), 7,75 (2 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,44 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,7 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 9,8, 8,9 Hz), 4,61 (2 H, br d, J = 5,6 Hz), 4,15 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 3,86 (1 H, br d, J = 12,0 Hz), 3,71 (2 H, br m), 3,36 (3 H, s), 2,94 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,68 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,16 (1 H, m). 13
[002349] RMN de C (DMSOd6): 168,8, 161,2, 159,6, 156,8, 155,5, 143,7, 143,3, 131,4, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 124,4, 124, 117,6, 117,4, 115,7, 52,5, 41,7, 31,6, 31,5, 30,9, 22,1, 20,7.
[002350] Exemplo 333: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002351] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002352] RMN de 1H (DMSOd6): 8,84 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,62 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,78 (1 H, m), 4,70 (2 H, m), 4,42 (3 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[002353] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,6, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 77, 76,9, 49,5, 44,2, 34,7, 31,5, 31, 29,1.
[002354] Exemplo 334: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-2-metil-1-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002355] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Exemplo 298) e isolado como um sólido bege.
[002356] RMN de 1H (DMSOd6): 10,19 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,57 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,14 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 4,09 (2 H, m), 3,84 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,42 (3H, s), 3,27 (2 H, br d, J = 7,5 Hz), 3,08 (2 H, m), 2,99 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
[002357] RMN de 13C (DMSOd6): 161,8, 160,1, 157,2, 133, 133, 132,4, 132,4, 130,8, 129,1, 129, 126,1, 124,3, 122,4, 120,6, 118, 117,8, 116,4, 116,2, 116,2, 52,4, 46,7, 46,5, 46,2, 46, 45,9, 31,6, 31,3, 22, 20,8, 20,6.
[002358] Exemplo 335: cloridrato de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(pirazin-2- ilmetil)acetamida
[002359] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido laranja.
[002360] RMN de 1H (DMSOd6): 8,79 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,58 (1 H, dd, J = 2,4, 1,5 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,44 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,3, 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,8, 8,9 Hz), 4,46 (2 H, m), 4,16 (1 H, br d, J = 12,2 Hz), 3,87 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,66 (2 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,92 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,17 (1 H, m). 13
[002361] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 161,2, 159,6, 153,9, 144, 143,9, 143,4, 143,2, 131,8, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 52,5, 42,4, 31,6, 31,5, 31, 22,1, 20,7.
[002362] Exemplo 336: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofurano-2-il)metil)acetamida
[002363] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002364] RMN de 1H (DMSOd6): 8,18 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 7,62 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,81 (2 H, m), 3,72 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 3,17 (1 H, m), 3,08 (1 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,85 (1 H, m), 1,78 (2 H, m), 1,46 (1 H, m). 13
[002365] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,6, 118,5, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 77, 67,1, 49,4, 42,9, 34,7, 31,4, 31,2, 29,1, 28,4, 25,1.
[002366] Exemplo 337: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((R)-tetra- hidrofurano-2-il)metil)acetamida
[002367] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002368] RMN de 1H (DMSOd6): 8,18 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 7,62 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,81 (2 H, m), 3,72 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,40 (3
H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 3,16 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,85 (1 H, m), 1,78 (2 H, m), 1,46 (1 H, m). 13
[002369] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,6, 118,5, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 77, 67,1, 49,5, 42,9, 34,7, 31,4, 31,2, 29,1, 28,4, 25,1.
[002370] Exemplo 338: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)acetamida
[002371] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002372] RMN de 1H (DMSOd6): 8,36 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,62 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,22 (1 H, m), 4,42 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, m), 4,08 (2 H, m), 3,80 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,44 (2 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[002373] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 137,9, 129,7, 129,7, 129,4, 128,4, 118,7, 118,5, 118,4, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,4, 38,3, 34,7, 33,2, 31,4, 31,2, 29,1.
[002374] Exemplo 339: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida
[002375] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002376] RMN de 1H (DMSOd6): 8,39 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,3, 2,8 Hz), 7,31 (2 H, m), 4,12 (3 H, m), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,77 (3 H, s), 3,52 (2 H, m), 3,33 (3 H, m), 2,87 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 1,67 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,15 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002377] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 161,3, 159,6, 156,9, 137,9, 131,1, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,3, 128,3, 118,5, 117,6, 117,4, 116, 52,4, 38,4, 33,2, 31,5, 31,4, 31,1, 22, 20,7.
[002378] Exemplo 340: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tiazol-2- il)acetamida
[002379] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002380] RMN de 1H (DMSOd6): 12,39 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 7,48 (1 H, d, J=3,5 Hz), 7,23 (1 H, d, J=3,5 Hz), 4,50 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,26 (1 H, dd, J=11,4, 9,3 Hz), 3,86 (1 H, dd, J = 7,7, 11,4 Hz), 3,84 (2 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,36 (1 H, m), 2,96 (1 H, dd, J=16,0, 7,9 Hz). 13
[002381] RMN de C (DMSOd6): 167, 157,8, 156,6, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 137,7, 129, 120,4, 120,3, 120,2, 115,1, 113,8, 105,9, 105,7, 105,6, 49,5, 34,8, 31,6, 30,8, 29,1.
[002382] Exemplo 341: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-1-(2-(ciclo-hexilamino)etil)-2-metil-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002383] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ciclo-hexilacetamida (Exemplo 294) e isolado como um sólido bege.
[002384] RMN de 1H (DMSOd6): 8,69 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,57 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,43 (3 H, s), 3,20 (2 H, m), 3,01 (4 H, m), 2,06 (2 H, m), 1,77 (2 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 1,61 (1 H, m), 1,27 (4 H, m), 1,19 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 1,12 (1 H, m). 13
[002385] RMN de C (DMSOd6): 161,8, 160,2, 157,2, 133,1, 132,4, 132,4, 130,8, 129,1, 129, 118, 117,9, 116,4, 116,2, 116,2, 55,8, 52,4, 41,6, 31,7, 31,3, 28,7, 28,5, 24,7, 23,9, 23,9, 22, 21, 20,6.
[002386] Exemplo 342: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-2- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[002387] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002388] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J=9,2 Hz), 4,43 (1 H, quin, J=8,4 Hz), 4,28 (1 H, m), 4,22 (1 H, br t, J=10,3 Hz), 3,80 (1 H, dd, J=11,4, 8,1 Hz), 3,47 (2 H, s), 3,42 (3 H, s), 3,16 (2 H, m), 2,89 (1 H, br dd, J=15,8, 8,3 Hz), 2,29 (1 H, m), 1,81 (1 H, m). 13
[002389] RMN de C (DMSOd6): 174,2, 167,8, 160,9, 160,8, 159,2, 159,2, 157,6, 157,5, 156,2, 156, 155,9, 132,5, 132,5, 128,6, 118,6, 118,5, 118,4, 116,2, 113,8, 113,8, 113,7, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 49,9, 49,5, 38, 34,8, 31,4, 31,3, 29,1, 28,2.
[002390] Exemplo 343: clorirdato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-2-metil-1-(2-((piridin-2-ilmetil)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002391] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de cloridrato de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil- 3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (Exemplo 332) e isolado como um sólido amarelo-claro.
[002392] RMN de 1H (DMSOd6): 9,45 (2 H, br s), 8,66 (1 H, br d, J = 4,7 Hz), 7,92 (1 H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (3 H, m), 7,32 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,39 (2 H, br s), 4,15 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 3,86 (1 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,29 (2 H, m), 3,07 (3 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 1,21 (1 H, br t, J = 4,6 Hz). 13
[002393] RMN de C (DMSOd6): 161,3, 159,6, 157,4, 151,9, 148,9, 137,6, 131,1, 130,2, 130,2, 129,5, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 123,8, 123,3, 117,6, 117,4, 116,3, 52,4, 50,1, 44,9, 31,7, 31,4, 22,1, 20,8, 20,6.
[002394] Exemplo 344: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-((R)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[002395] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002396] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 5,04 (0,2 H, quin, J=7,8 Hz), 4,76 (0,8 H, quin, J=8,2 Hz), 4,45 (1 H, m), 4,24 (1 H, dd, J = 9,5, 11,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 7,7, 11,5 Hz), 3,79 (2 H, m), 3,64 (2 H, m), 3,35 (3 H, m), 3,30 (1 H, dd, J=15,8, 9,7 Hz), 2,89 (1 H, br dd, J=15,8, 8,1 Hz), 2,15-1,84 (4 H, m). 13
[002397] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 168,1, 156,9, 156,9, 156,9, 156,4, 156,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,6, 127, 125,1, 119, 118,9, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116, 115,8, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 57,5, 57,3, 56,7, 56,5, 56,3, 56,1, 49,5, 46,9, 34,7, 31,5, 31,4, 30,5, 29,5, 29,2, 29,1, 26,2, 24,8, 23,6, 21,3.
[002398] Exemplo 345: N-(2-cianociclopentil)-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002399] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002400] RMN de 1H (DMSOd6): 8,55 (0,5 H, d, J=7,6 Hz), 8,39 (0,5 H, dd, J=7,6, 2,4 Hz), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,24 (2 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 3,47 (1 H, s), 3,42, 3,40 (3 H, 2 s), 3,32- 3,23 (1,5 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,83 (0,5 H, m), 2,15-2,0 (1 H, m), 1,99- 1,88 (1 H, m), 1,89-1,74 (1,5 H, m), 1,74-1,64 (1 H, m), 1,62-1,52 (1 H, m), 1,47 (0,5 H, m). 13
[002401] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 167,7, 157, 156,9, 156,3, 156,2, 156,2, 155,4, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,5, 122, 120,7, 120,7, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 116,3, 116,3, 116,1, 116,1, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 54,4, 54,4, 51,4, 49,4, 34,7, 33,9, 33,9, 33,7, 33,7, 31,5, 31,4, 31,3, 31,2, 30,9, 30,9, 30,1, 29,1, 29,1, 28,8, 28,6, 28,6, 22,3, 22,3, 22,1.
[002402] Exemplo 346: cloridrato de (5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2- fluorofenil)-2-metil-1-(2-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)etil)- 5,5a,6,6a-tetra-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002403] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((1- metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (Exemplo 339) e isolado como um sólido bege.
[002404] RMN de 1H (DMSOd6): 9,25 (2 H, m), 7,84 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,44 (1 H, m), 7,31 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,14 (1 H, br d, J = 12,0 Hz), 4,05 (2 H, br t, J = 5,5 Hz), 3,84 (4 H, m), 3,42 (3 H, s), 3,15 (2 H, m), 3,03 (3 H, m), 1,67 (1 H, dd, J = 8,2, 5,4 Hz), 1,20 (1 H, t, J = 4,7 Hz). 13
[002405] RMN de C (DMSOd6): 159,6, 157,2, 139,7, 131,8, 130,9, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 117,6, 117,4, 116,5, 111,2, 52,4, 43,9, 40,5, 38,6, 31,7, 31,4, 22,8, 22,1, 20,7.
[002406] Exemplo 347: (R)-N-(isoxazol-4-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002407] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002408] RMN de 1H (DMSOd6): 10,49 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J=8,7 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 3,83 (1 H, dd, J=11,4, 8,1 Hz), 3,71 (2 H, m), 3,43 (3H, s), 3,32 (1 H, dd, J = 9,3, 16,1 Hz), 2,94 (1 H, dd, J=15,9, 8,3 Hz).
[002409] RMN de 13C (DMSOd6): 166,3, 159,2, 157, 157, 156,9, 156,9, 156,5, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,2, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 144,3, 144,3, 128,9, 119,6, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 115,5, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 34,7, 31,6, 31,1, 29,1.
[002410] Exemplo 348: (S)-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitrilo
[002411] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002412] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, t, J=9,6 Hz), 4,45 (1 H, quin, J=8,6 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 9,5, 11,3 Hz), 3,88-3,40 (8 H, diversas mult.), 3,37 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 2,90 (1
H, m), 2,32 (0,5 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,10 (0,5 H, m). 13
[002413] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 166,4, 156,9, 156,9, 156,9, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 128,4, 121,1, 120,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 115,9, 115,9, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 48,7, 48,6, 44,8, 44,6, 34,7, 31,5, 30,2, 30,1, 29,6, 29,1, 28,1, 28, 26,5.
[002414] Exemplo 349: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetamida
[002415] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002416] RMN de 1H (DMSOd6): 11,78 (1 H, m), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,82 (3 H, br dd, J = 11,4, 7,7 Hz), 3,41 (3 H, m), 3,33 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 2,43 (3 H, s). 13
[002417] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 157, 156,6, 156,5, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 129,3, 118,8, 118,6, 118,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,8, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,6, 34,7, 31,6, 31,5, 29,2, 10,6.
[002418] Exemplo 350: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-
tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)acetamida
[002419] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002420] RMN de 1H (DMSOd6): 10,16 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,39 (1 H, s), 7,21 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,81 (1 H, br dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,77 (3 H, s), 3,62 (2 H, m), 3,42 (3H, s), 3,29 (1 H, m), 2,90 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[002421] RMN de C (DMSOd6): 165, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 129,6, 128,7, 128,6, 121,4, 121,2, 118,7, 118,6, 118,5, 116,1, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,5, 38,6, 34,7, 31,5, 31,3, 29,1.
[002422] Exemplo 351: (R)-N-(isotiazol-4-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002423] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002424] RMN de 1H (DMSOd6): 10,87 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J=8,7 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 9,5, 11,4 Hz), 3,83 (1 H, dd, J=11,5, 8,0 Hz), 3,72 (2 H, m), 3,44 (3 H, s), 3,33 (1 H, dd, J= 9,5, 15,8 Hz), 2,94 (1 H, dd, J=15,8, 8,4 Hz).
[002425] RMN de 13C (DMSOd6): 166,2, 157, 157, 156,9, 156,5, 155,3, 155,3, 155,3, 150,8, 149,1, 149, 149, 149, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 134,7, 132,6, 128,8, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 115,7, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 34,7, 31,6, 31,4, 29,1.
[002426] Exemplo 352: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)acetamida
[002427] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002428] RMN de 1H (DMSOd6): 8,09 (1 H, br t, J = 5,7 Hz), 7,62 (1 H, td, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,81 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, m), 3,22 (2 H, tt, J = 11,7, 2,3 Hz), 2,96 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,62 (1 H, m), 1,51 (2 H, br d, J = 12,6 Hz), 1,13 (2 H, m). 13
[002429] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 128,4, 118,8, 118,7, 118,5, 116,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 66,7, 49,5, 44,5, 34,7, 34,7, 31,5, 31,2, 30,3, 29,2.
[002430] Exemplo 353: 1-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-2-((R)-2-metil- 3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)etan-1-ona
[002431] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002432] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,54-4,34 (3 H, m), 4,24 (1 H, dd, J = 9,6, 11,0 Hz), 3,81 (1 H, dd, J=11,6, 7,9 Hz), 3,75-3,58 (3 H, m), 3,55-3,44 (1,5 H, m), 3,37 (3 H, m), 3,29 (2 H, m), 3,12 (0,5 H, m), 2,88 (1 H, m), 2,67 (0,5 H, m), 2,53 (0,5 H, m), 2,05 (0,5 H, m), 1,94 (0,5 H, m), 1,77 (0,5 H, m), 1,64 (0,5 H, m). 13
[002433] RMN de C (DMSOd6): 166,3, 166,2, 157, 156,9, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,3, 128,2, 128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,2, 111,9, 111,8, 84,8, 84,8, 83,7, 83,7, 49,4, 48, 47,9, 47,9, 47,9, 47,2, 47,2, 47,2, 47,2, 45,4, 45, 37,3, 37,2, 37,1, 37,1, 34,7, 31,5, 30,3, 30,1, 30,1, 29,1, 27,2, 27,1, 25,4, 25,4, 25,4, 25,3.
[002434] Exemplo 354: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-2-oxopiperidin- 3-il)acetamida
[002435] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002436] RMN de 1H (DMSOd6): 8,30 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1 H, br s), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,42 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 9,6, 11,3 Hz), 4,13 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,42 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,7, 9,3 Hz), 3,11 (2 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 16,0, 8,3 Hz), 1,94 (1 H, m), 1,81-1,66 (2 H, m), 1,60 (1 H, m). 13
[002437] RMN de C (DMSOd6): 169,5, 167,4, 157, 156,9, 156,9, 156,2, 155,4, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 145,9, 145,8, 128,6, 128,5, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,4, 49,2, 41, 34,7, 31,4, 31,3, 29,1, 27,5, 21.
[002438] Exemplo 355: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((1r,4R)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida
[002439] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona utilizando DIPEA como base e isolado como um sólido bege-claro.
[002440] RMN de 1H (DMSOd6): 7,44 (1 H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,35 (1
H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,7 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 9,8, 8,9 Hz), 4,24 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,97 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,65 (1 H, m), 3,56 (2 H, s), 3,52 (1 H, m), 3,48 (3 H, s), 2,81 (1 H, dd, J = 8,3, 4,0 Hz), 1,95 (4 H, m), 1,68 (1 H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 1,34 (4 H, m), 1,18 (1 H, m). 13
[002441] RMN de C (DMSOd6): 170,2, 163,3, 161,6, 157,7, 133,8, 131,5, 131,5, 130,9, 130,8, 130,7, 130,7, 130, 129,9, 118,5, 118,4, 118, 70,5, 54,3, 54,3, 49,3, 34,9, 33,3, 32,5, 32,4, 31,6, 23,3, 22,3.
[002442] Exemplo 356: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-ciclo- hexilacetamida
[002443] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002444] RMN de 1H (DMSOd6): 7,98 (1 H, br d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,80 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,51 (1 H, m), 3,39 (3 H, m), 3,28 (1 H, br dd, J = 15,9, 9,3 Hz), 2,88 (1 H, br dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,80-1,40 (6 H, m), 1,32-0,97 (6 H, m). 13
[002445] RMN de C (DMSOd6): 166,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,3, 118,9, 118,7, 118,6, 116,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 49,5, 47,7, 34,7, 33,3, 32,3, 31,4, 31,3, 29,2, 25,2, 24,5.
[002446] Exemplo 357: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida
[002447] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002448] RMN de 1H (DMSOd6): 8,19 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,6, 4,5, 2,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,46 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 2,64 (1 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,14 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 0,63 (2 H, m), 0,42 (2 H, m).
[002449] RMN de 13C (DMSOd6): 168,9, 161,8, 160,1, 156,8, 133, 133, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 116, 52,4, 52,4, 31,5, 31,4, 31, 22,5, 22,1, 20,7, 5,6.
[002450] Exemplo 358: N,N-dimetil-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carboxamida
[002451] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002452] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,24 (1 H, dd, J = 9,5, 11,2 Hz), 3,81 (1 H, dd, J=11,4, 8,1 Hz), 3,75-3,42 (5,5 H, diversas. mult.), 3,38 (3 H, s), 3,37 (1 H, m), 3,29 (1,5 H, m), 3,03, 3,02 (3 H, 3 s), 2,89 (1 H, m), 2,82 (3 H, 4 s), 2,12 (0,5 H, m), 2,05 (0,5 H, m), 1,97 (0,5 H, m), 1,85 (0,5 H, m). 13
[002453] RMN de C (DMSOd6): 171,7, 171,7, 171,3, 171,3, 166,1, 166, 166, 166, 156,9, 156,9, 156,2, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 119, 118,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 116,2, 116,2, 116,2, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 49,4, 48,6, 48,4, 45,8, 45,8, 45,3, 45,2, 40,2, 40, 38,3, 36,7, 35,1, 35,1, 35, 34,7, 34,7, 31,5, 30,3, 30,3, 30,2, 29,1, 29,1, 29, 27,5.
[002454] Exemplo 359: (5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil- 1-(2-(((R)-tetra-hidrofurano-3-il)amino)etil)-5,5a,6,6a-tetra- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona
[002455] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- ((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida (Exemplo 279) e isolado como um sólido bege.
[002456] RMN de 1H (DMSOd6): 7,58 (1 H, dd, J = 6,6, 2,5 Hz), 7,50 (1 H, m), 7,11 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,95 (2 H, m), 3,83 (1 H, dd, J = 9,2, 5,9 Hz), 3,76 (1 H, td, J = 8,3, 6,4 Hz), 3,65 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 3,52 (4 H, s), 3,04-2,77 (5 H, m), 2,19 (1 H, td, J = 13,4, 7,6 Hz), 1,81 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,2, 5,6 Hz), 1,16 (1 H, m). 13
[002457] RMN de C (DMSOd6): 163,8, 162,2, 157,5, 134,5, 134,5, 134, 133,9, 132,7, 130,5, 130,4, 121, 119, 118,8, 118, 118, 73,5, 68,3, 59,7, 54,2, 54,1, 47,1, 33,3, 33,2, 32,2, 25,4, 23,3, 22,4.
[002458] Exemplo 360: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002459] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó caqui.
[002460] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,6, 9,1 Hz), 3,77 (2 H, m), 3,71 (1 H, dd, J=8,9, 5,9 Hz), 3,65 (1 H, td, J=8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J=8,9, 3,7 Hz), 3,25 (1 H, m), 3,25 (2 H, s), 2,88 (1 H, dd, J=15,8, 8,3 Hz), 2,06 (1 H, dq, J=12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002461] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,5, 120,3, 120,2, 114,3, 105,9, 105,7, 105,6, 72,4, 66,3, 49,8, 48,4, 35,7, 32, 31,3, 29,2.
[002462] Exemplo 361: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético
[002463] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido amarelo-claro.
[002464] RMN de 1H (DMSOd6): 11,65 (1 H, br s), 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,08 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,42 (2 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,66 (1 H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 1,10 (1 H, m). 13
[002465] RMN de C (DMSOd6): 171,1, 161,8, 160,1, 155,9, 132,9, 132,9, 132,3, 132,3, 131,8, 129,3, 129,2, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 113,7, 51,6, 51,6, 32,3, 30,5, 22,2, 20,6.
[002466] Exemplo 362: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002467] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-
tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002468] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,22 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,73 (3 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,21 (1 H, dd, J = 9,0, 15,6 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,06 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002469] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,1, 118,8, 118,7, 118,5, 116, 116, 115,9, 115,9, 114,2, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 72,4, 72,4, 66,3, 49,7, 48,5, 35,6, 32, 31,9, 31,3, 29,3.
[002470] Exemplo 363: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002471] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002472] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, br s), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,45 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,1, 9,6 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,55 (4 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,44 (4 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,7, 8,1 Hz).
[002473] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,3, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 66, 66, 48,6, 45,7, 41,7, 35,6, 29,3, 28,8.
[002474] Exemplo 364: N-metil-N-(tetra-hidrofurano-3-il)-2-((R)-3- tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)acetamida
[002475] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002476] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, m), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,1 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 5,08 (0,6 H, m), 4,61 (0,4 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,67 (0,8 H, m), 3,64-3,53 (3 H, m), 3,48 (1,2 H, s), 3,21 (1 H, m), 2,88 (1,8 H, s), 2,83 (1 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 2,10 (1 H, m), 1,78 (1 H, m). 13
[002477] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 157, 156,9, 156,9, 155,3, 155,3, 155,2, 155,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129,2, 129,2, 119, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,3, 114,2, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 69,3, 69,3, 69,3,
67,1, 67,1, 56,5, 52,9, 48,5, 35,6, 30, 29,8, 29,8, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 29,2, 27,6.
[002478] Exemplo 365: N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-2-((R)-3-tioxo- 6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002479] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002480] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,96 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,1 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,16 (1 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,33 (1H, m), 3,25 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 16,0, 9,5 Hz), 3,09 (1 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,45 (2 H, m). 13
[002481] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 157, 156,9, 155,3, 155,3, 155,1, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,4, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 70,2, 67, 48,5, 45,1, 35,6, 31,4, 29,3, 28,6, 23,9.
[002482] Exemplo 366: (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002483] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[002484] RMN de 1H (DMSOd6): 11,70 (1 H, s), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,1, 9,5 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,6, 8,1 Hz), 3,55 (4 H, m), 3,51 (2 H, s), 3,45 (4 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz).
[002485] RMN de 13C (DMSOd6): 166,8, 157, 157, 156,9, 156,9, 155,4, 155,3, 155,3, 155,2, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,8, 129,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,1, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66, 66, 48,5, 45,7, 41,7, 35,6, 29,2, 28,8.
[002486] Exemplo 367: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002487] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002488] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,80 (3 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,42 (2 H, d, J = 2,2 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,33 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 9,2, 15,8 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,69 (2 H, dt, J = 12,7, 2,2 Hz), 1,38 (2 H, m). 13
[002489] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 65,8, 49,5, 45,2, 34,7, 32,4, 32,4, 31,5, 31,3, 29,2.
[002490] Exemplo 368: 2-((R)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida
[002491] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[002492] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,5, 5,1 Hz), 7,18 (1 H, tdd, J = 9,6, 9,6, 3,7, 1,8 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, tt, J = 10,2, 3,9 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,73 (3 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (1 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz), 2,06 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002493] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 157, 156,9, 156,9, 155,4, 155,3, 155,3, 155,1, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129,1, 118,9, 118,8, 118,7, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,3, 49,8, 48,5, 35,6, 32, 31,3, 29,3.
[002494] Exemplo 369: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002495] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó caqui.
[002496] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, br s), 8,23 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J = 11,7, 9,2 Hz), 3,77 (2 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,65 (1 H, td, J = 8,3, 5,5 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,25 (2 H, s), 3,25 (1 H, dd, J = 9,4, 15,8 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,06 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002497] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,3, 105,8, 105,7, 105,5, 72,4, 66,3, 49,8, 48,4, 35,7, 31,9, 31,3, 29,2.
[002498] Exemplo 370: 2-((R)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofurano-3- il)acetamida
[002499] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[002500] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, br s), 8,22 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,16 (1 H, m), 3,82-3,69 (3 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (1 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 2,06 (1 H, m), 1,71 (1 H, m).
[002501] RMN de 13C (DMSOd6): 167,5, 157, 157, 156,9, 156,9, 155,4, 155,3, 155,3, 155,1, 149,1, 149, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129,1, 118,9, 118,8, 118,7, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,3, 49,8, 48,5, 35,6, 32, 31,3, 29,3.
[002502] Exemplo 371: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)acetamida
[002503] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002504] RMN de 1H (DMSOd6): 8,35 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,2, 9,4 Hz), 4,04 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,40 (4 H, m), 3,30 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 3,07 (1 H, ddd, J = 12,1, 6,9, 2,2 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,77 (3 H, 2 s), 2,28 (2 H, m), 1,85 (1 H, m), 1,75 (1 H, m). 13
[002505] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 157, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 52,9, 49,5, 43,4, 43,4, 34,7, 33,9, 31,5, 31,1, 31,1, 29,2, 29, 29, 26,1.
[002506] Exemplo 372: (R)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002507] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002508] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,45 (1,6 H, m), 4,24 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,90 (2,4 H, m), 3,82 (1,8 H, m), 3,72 (1,2 H, m), 3,40 (1,8 H, m), 3,30 (1,2 H, m), 2,96-2,84 (2,8 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 1,84-1,63 (2 H, m), 1,58 (0,8 H, m), 1,41 (1,2 H, m). 13
[002509] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,5, 157, 156,9, 156,9, 156,9, 156,2, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 128,2, 119, 118,9, 118,9, 118,8, 116,8, 116,6, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66,5, 66,3, 53, 49,7, 49,4, 34,8, 31,5, 31,5, 30,2, 30,2, 29,9, 29,5, 29,2, 29,2, 29,2, 29, 27,1.
[002510] Exemplo 373: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002511] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002512] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 4,45 (1,6 H, m), 4,23 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,98-3,84 (2,4 H, m), 3,84-3,76 (1,8 H, m), 3,72 (1,2 H, m), 3,43-3,23 (3 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,89 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 1,83-1,64 (2 H, m), 1,58 (0,8 H, br t, J = 10,9 Hz), 1,40 (1,2 H, m). 13
[002513] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,2, 128,2, 119, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 116,7, 116,5, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 66,5, 66,3, 53, 49,7, 49,5, 34,8, 31,5, 31,5, 30,2, 30,2, 29,9, 29,5, 29,2, 29,2, 29,2, 29,1, 27,1.
[002514] Exemplo 374: N-metil-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002515] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002516] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,82 (1,8 H, m), 3,71 (2 H, s), 3,65-3,52 (2,2 H, m), 3,27 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, s), 2,87 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,20 (0,4 H, m), 2,10 (0,6 H, m), 1,85 (0,4 H, m), 1,77 (0,6 H, m). 13
[002517] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 157, 156,9, 156,2, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 128,1, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,6, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 111,8, 69,4, 69,4, 69,3, 69,2, 67,1, 67,1, 56,6, 56,5, 53, 49,4, 34,8, 31,5, 31,5, 30, 29,8, 29,7, 29,7, 29,4, 29,4, 29,3, 29,1, 29,1, 27,6.
[002518] Exemplo 375: N-metil-2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002519] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó amarelado.
[002520] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,4 Hz), 4,25 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,92 (1 H, m), 3,84 (1,8 H, m), 3,76-3,65 (2 H, s), 3,62 (1,2 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,35 (3 H, 2 s), 3,29 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,20 (0,4 H, m), 2,10 (0,6 H, m), 1,86 (0,4 H, m), 1,78 (0,6 H, m). 13
[002521] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 167,6, 156,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,1, 127,9, 120,5, 120,4, 120,3, 116,6, 116,5, 105,9, 105,7, 105,6, 69,4, 69,4, 69,3, 69,2, 67,1, 67, 56,6, 56,5, 53, 49,4, 34,9, 31,5, 31,5, 30, 29,8, 29,7, 29,7, 29,4, 29,4, 29,3, 29,1, 29, 27,6, 27,6.
[002522] Exemplo 376: (R)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(3-tioxo-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002523] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002524] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,98 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,80 (2 H, dt, J = 11,3, 3,3 Hz), 3,73 (2 H, m), 3,31 (2 H, m), 3,23 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 9,1, 15,5 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,68 (2 H, m), 1,37 (2 H, m). 13
[002525] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 157, 156,9, 155,4, 155,3, 155,1, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,4, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 65,8, 48,5, 45,2, 35,6, 32,4, 31,5, 29,4.
[002526] Exemplo 377: (R)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-(3-tioxo-6- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002527] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como pó bege.
[002528] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, s), 7,98 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,89-3,67 (4 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 9,2, 16,1 Hz), 3,24 (2 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 8,1, 15,8 Hz), 1,67 (2 H, m), 1,37 (2 H, m). 13
[002529] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 155,1, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 145,4, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,9, 120,5, 120,4, 120,3, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 65,8, 48,4, 45,2, 35,7, 32,4, 31,5, 29,3.
[002530] Exemplo 378: (R)-N-metil-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002531] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó bege.
[002532] RMN de 1H (DMSOd6): 11,71 (1 H, br s), 7,85 (1 H, m), 4,47 (1,6 H, m), 4,18 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,88 (2,4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,58, 3,49 (2 H, 2 s), 3,33 (2 H ,m ), 3,25 (1 H, m), 2,84 (2,8 H, s), 2,70 (1,2 H, s), 1,85-1,62 (2 H, m), 1,51 (0,8 H, m), 1,38 (1,2 H, m). 13
[002533] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 155,1, 146,5, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,9, 144,8, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129,1, 129, 120,5, 114,5, 114,3, 105,9, 105,7, 105,5, 66,5, 66,3, 53, 49,6, 48,5, 35,8, 30,3, 30,2, 30, 29,6, 29,3, 29,2, 29,2, 27.
[002534] Exemplo 379: (R)-N-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[002535] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo- 3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um pó creme.
[002536] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, s), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1,6 H, m), 4,17 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,88 (2,4 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 11,3, 8,2 Hz), 3,57 (0,8 H, m), 3,49 (1,2 H, m), 3,40-3,30 (2 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,84 (2,8 H, m), 2,70 (1,2 H, s), 1,83-1,62 (2 H, m), 1,52 (0,8 H, m), 1,37 (1,2 H, m). 13
[002537] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 156,9, 156,9, 155,3, 155,3, 155,1, 155,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 129,2, 129,2, 119, 119, 118,9, 118,9, 118,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 114,5, 114,3, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66,5, 66,2, 53, 49,6, 48,5, 35,6, 30,3, 30,2, 30, 29,6, 29,4, 29,2, 27.
[002538] Exemplo 380: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002539] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-3,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etanona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002540] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, br s), 7,61 (1 H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 4,45 (1,6 H, m), 4,16 (1 H, br t, J = 10,3 Hz), 3,88 (2,4 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,4, 8,0 Hz), 3,57 (1,2 H, m), 3,49 (1,8 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 4,5, 2,2 Hz), 3,22 (1 H, m), 2,84 (2 H, s), 2,70 (1 H, s), 1,71 (2 H, m), 1,52 (1 H, br t, J = 12,5 Hz), 1,37 (1 H, m). 13
[002541] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 155,1, 155, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,3, 129,2, 119, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,4, 114,2, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 66,5, 66,5, 66,2, 53, 49,6, 48,6, 35,6, 30,3, 30,2, 30, 29,6, 29,4, 29,2, 29,2, 27.
[002542] Exemplo 381: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002543] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido amarelo.
[002544] RMN de 1H (DMSOd6): 11,63 (1 H, br d, J = 13,5 Hz), 7,63 (1 H, m), 7,20 (1 H, br t, J = 9,2 Hz), 4,49 (0,6 H, m), 4,18-3,92 (1,8 H, m), 3,89 (2 H, m), 3,72 (0,6 H, m), 3,70-3,48 (2 H, m), 3,45-3,30 (2 H, m), 2,90-2,63 (4 H, m), 1,84-1,15 (6 H, m). 13
[002545] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 161,2, 159,6, 157,8, 157,7, 156,1, 156,1, 155,9, 155,8, 131,5, 131,3, 130,3, 130,3, 130,3, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 114,5, 114,2, 112,9, 112,9, 112,8, 66,5, 66,5, 66,3, 64,9, 52,9, 51,4, 51,4, 49,6, 49,4, 30,2, 29,6, 29,3, 29,2, 29,2, 27,1, 26,5, 26,4, 21,8, 21,7, 21,3, 21,2.
[002546] Exemplo 382: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002547] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002548] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1 H, td, J = 8,5, 5,8 Hz), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,79 (1 H, dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,33 (1H, m), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 3,11 (1 H, m), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,46 (2 H, m). 13
[002549] RMN de C (DMSOd6): 167,3, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,1, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 113,6, 112,3, 112,1, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 70,1, 67, 49,6, 45,1, 34,8, 31,5, 31,2, 29,2, 28,5, 23,8.
[002550] Exemplo 383: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002551] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002552] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,91 (1 H, m), 3,81 (1,8 H, m), 3,75-3,65 (2 H, m), 3,65-3,59 (1,2 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,35 (3 H, 2 s), 3,26 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, s), 2,85 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,20 (0,4 H, m), 2,10 (0,6 H, m), 1,85 (0,4 H, m), 1,77 (0,6 H, m). 13
[002553] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,2, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,3, 128,1, 118,9, 118,8, 118,6, 116,5, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 69,4, 69,4, 69,3, 69,2, 67,1, 67, 56,6, 56,5, 53, 49,5, 34,8, 31,5, 31,5, 29,9, 29,8, 29,7, 29,7, 29,4, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 27,6.
[002554] Exemplo 384: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002555] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002556] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, m), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, m), 5,08 (0,6 H, m), 4,61 (0,4 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,16 (1 H, m), 3,91 (1 H, m), 3,73 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,66 (0,8 H, dd, J = 7,3, 5,9 Hz), 3,63-3,52 (3 H, m), 3,48 (1,2 H, s), 3,21 (1 H, m), 2,88 (1,8 H, d, J = 1,5 Hz), 2,82 (1 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 2,22- 2,02 (1 H, m), 1,88-1,67 (1 H, m).
[002557] RMN de 3C (DMSOd6): 168,2, 167,7, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,5, 155,1, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,3, 129,2, 118,9, 118,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,3, 114,2, 114,2, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 69,3, 69,3, 69,3, 67,1, 67,1, 67, 56,5, 52,9, 48,6, 35,6, 30, 29,8, 29,8, 29,8, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 27,6.
[002558] Exemplo 385: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002559] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002560] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (2 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 9,0, 5,9 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,5 Hz), 3,43 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,9, 9,5 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002561] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 72,3, 66,3, 49,8, 49,5, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,2.
[002562] Exemplo 386: N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-2-((R)-3- tioxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[002563] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó bege- claro.
[002564] RMN de 1H (DMSOd6): 11,76 (1 H, s), 7,97 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 11,7, 7,8 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,25 (2 H, s), 3,25 (1 H, dd, J = 9,5, 15,6 Hz), 3,09 (1 H, m), 2,88 (1 H, br dd, J = 15,7, 8,1 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,45 (2 H, m). 13
[002565] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 155,1, 146,4, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,8, 120,5, 120,4, 120,3, 114,4, 105,9, 105,7, 105,5, 70,2, 67, 48,4, 45,1, 35,7, 31,4, 29,2, 28,6, 23,9.
[002566] Exemplo 387: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofurano-2-il)metil)acetamida
[002567] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó bege-claro.
[002568] RMN de 1H (DMSOd6): 8,18 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,83 (2 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,46 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,31 (1 H, dd, J = 9,5, 16,0 Hz), 3,16 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 1,92-1,72 (3 H, m), 1,46 (1 H, m). 13
[002569] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 156,2, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,4, 120,3, 120,2, 116,5, 105,9, 105,7, 105,6, 77, 67,1, 49,4, 42,9, 34,9, 31,4, 31,2, 29, 28,4, 25,1.
[002570] Exemplo 388: N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-2-((R)-2-metil- 3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetamida
[002571] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002572] RMN de 1H (DMSOd6): 8,40 (1 H, dd, J = 14,0, 8,1 Hz), 7,48 (1 H, qd, J = 9,3, 5,0 Hz), 7,19 (1 H, m), 4,42 (1 H, m), 4,33 (1 H, m), 4,23 (1 H, m), 3,82 (1 H, dd, J = 11,4, 8,2 Hz), 3,53-3,43 (2 H, m), 3,42 (3 H, m), 3,37-3,28 (1 H, m), 3,26 (2 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,73 (3 H, 2 s), 2,27 (1 H, m), 1,76 (1 H, m). 13
[002573] RMN de C (DMSOd6): 171,3, 167,7, 157, 156,9, 156,3, 155,4, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,7, 128,6, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 118,6, 118,5, 116,5, 116,5, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 116,2, 116,1, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 50,2, 50,1, 49,4, 45,3, 34,8, 31,4, 31,3, 31,3, 29,7, 29,1, 25,7, 25,7.
[002574] Exemplo 389: 2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-1-metil-5- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[002575] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002576] RMN de 1H (DMSOd6): 8,54 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,48 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,19 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,28 (1 H, m), 4,23 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 8,0 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 10,3, 7,0 Hz), 3,44 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,30 (1 H, br dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 10,2, 3,6 Hz), 2,90 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 2,70 (3 H, s), 2,57 (1 H, dd, J = 16,8, 8,6 Hz), 2,11 (1 H, dd, J = 16,9, 4,1 Hz). 13
[002577] RMN de C (DMSOd6): 171,6, 167,7, 157, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,4, 145,9, 145,8, 128,5, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 116,2, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 55,1, 49,5, 42,4, 36,8, 34,7, 31,5, 31,1, 29,1, 28,9.
[002578] Exemplo 390: (R)-1-(2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitrilo
[002579] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002580] RMN de 1H (DMSOd6): 7,48 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,19 (1 H, m), 4,44 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,91-3,38 (8 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,29 (1 H, m), 2,90 (1 H, m), 2,32 (0,5 H, m), 2,23 (1 H, m), 2,10 (0,5 H, m). 13
[002581] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 166,4, 157, 156,9, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 128,3, 121,1, 120,9, 118,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 115,9, 115,9, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 48,7, 48,6, 44,8, 44,6, 34,7, 31,5, 30,2, 30,1, 29,6, 29,1, 28,1, 28, 26,5.
[002582] Exemplo 391: 2-((R)-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((R)-tetra- hidrofurano-2-il)metil)acetamida
[002583] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(2,3,5,6-terafluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002584] RMN de 1H (DMSOd6): 8,18 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,83 (2 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,46 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,31 (1 H, dd, J = 9,5, 16,0 Hz), 3,16 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 1,92-1,72 (3 H, m), 1,46 (1 H, m). 13
[002585] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 156,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,4, 120,3, 120,2, 116,5, 105,9, 105,7, 105,6, 77, 67,1, 49,4, 42,9, 34,9, 31,5, 31,2, 29, 28,4, 25,1.
[002586] Exemplo 392: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002587] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido caqui.
[002588] RMN de 1H (DMSOd6): 11,69 (1 H, s), 8,26 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,63 (1 H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 4,24 (1 H, m), 4,03 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,78 (1 H, q, J = 7,4 Hz), 3,73 (2 H, m), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,48 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,31 (2 H, m), 2,72 (1 H, dd, J = 8,3, 4,5 Hz), 2,08 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,74 (1 H, m), 1,66 (1 H, dd, J = 8,1, 5,5 Hz), 1,24 (1 H, t, J = 4,9 Hz). 13
[002589] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,7, 156,1, 156,1, 155,8, 131,3, 130,3, 130,2, 117,2, 117,1, 117,1, 116,9, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 114,3, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 72,4, 66,3, 51,4, 49,8, 32, 31,3, 26,3, 21,6, 21,6, 21,3.
[002590] Exemplo 393: (R)-N-(oxetan-3-il)-2-(6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetamida
[002591] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó bege.
[002592] RMN de 1H (DMSOd6): 11,77 (1 H, s), 8,72 (1 H, br d, J = 6,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,76 (1 H, m), 4,69 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,41 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,28 (2 H, s), 3,25 (1 H, br dd, J = 15,9, 9,5 Hz), 2,88 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,0 Hz). 13
[002593] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 155,3, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 129,2, 120,4, 120,3, 120,2, 114, 105,9, 105,7, 105,6, 77, 48,4, 44,1, 35,7, 31,2, 29,2.
[002594] Exemplo 394: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002595] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó branco.
[002596] RMN de 1H (DMSOd6): 8,85 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,78 (1 H, m), 4,70 (2 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,41 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 3,86 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,48 (2 H, m), 3,39 (3 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 9,5, 16 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz). 13
[002597] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 156,3, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 128,4, 120,4, 120,3, 120,2, 116,1, 105,9, 105,7, 105,6, 77, 49,4, 44,2, 34,9, 31,5, 31, 29.
[002598] Exemplo 395: 2-((R)-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(((S)-tetra- hidrofurano-2-il)metil)acetamida
[002599] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó bege.
[002600] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,03 (1 H, br t, J = 5,6 Hz), 7,85 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,81 (1 H, m), 3,77 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 3,72 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,26 (2 H, s), 3,24 (1 H, m), 3,16 (1 H, m), 3,09 (1 H, m), 2,88 (1 H, br dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,94-1,68 (3 H, m), 1,46 (1 H, m). 13
[002601] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 155,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 128,9, 120,4, 120,3, 120,2, 114,4, 105,9, 105,7, 105,6, 77, 67,1, 48,4, 42,9, 35,7, 31,4, 29,2, 28,5, 25,1.
[002602] Exemplo 396: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-metil-N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002603] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 221, etapa 2, a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido amarelo.
[002604] RMN de 1H (DMSOd6): 11,62 (1 H, br s), 7,63 (1 H, td, J = 8,6, 5,9 Hz), 7,20 (1 H, br t, J = 8,9 Hz), 5,11 (0,6 H, br s), 4,67 (0,4 H, m), 4,04 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 3,92 (1 H, m), 3,80-3,48 (6 H, m), 2,90 (1,8 H, br s), 2,71 (1,2 H, m), 2,67 (1 H, m), 2,25-2,01 (1 H, m), 1,92- 1,72 (1 H, m), 1,67 (1 H, m), 1,24 (1 H, m). 13
[002605] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 161,2, 161,2, 159,6, 159,5, 157,8, 157,8, 156,1, 156,1, 156, 155,9, 155,9, 131,4, 130,3, 130,2, 117,1, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 114,3, 114,2, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 69,3, 69,3, 69,3, 67,1, 67,1, 67,1, 67, 56,5, 52,9, 51,4, 29,9, 29,8, 29,7, 29,2, 29,2, 27,6, 26,4, 21,8, 21,7, 21,7, 21,7, 21,2, 21,1.
[002606] Exemplo 397: (R)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)acetamida
[002607] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme-claro.
[002608] RMN de 1H (DMSOd6): 8,10 (1 H, br t, J = 5,7 Hz), 7,86 (1 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 3,82 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,31 (1 H, m), 3,22 (2 H, m), 2,95 (3 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,51 (2 H, br d, J = 12,5 Hz), 1,12 (2 H, m). 13
[002609] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 156,2, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,4, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 120,4, 120,3, 120,2, 116,6, 105,9, 105,7, 105,6, 66,7, 49,4, 44,5, 34,9, 34,7, 31,5, 31,2, 30,4, 29,1.
[002610] Exemplo 398: (R)-N-metil-2-(2-metil-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002611] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002612] RMN de 1H (DMSOd6): 7,86 (1 H, m), 5,24 (1 H, m), 4,72 (1,4 H, m), 4,65 (1,3 H, br t, J = 7,1 Hz), 4,59 (1,3 H, m), 4,48 (1 H, quin, J = 8,3 Hz), 4,24 (1 H, m), 3,84 (1 H, m), 3,76, 3,73 (2 H, 2 s), 3,33 (3 H, s), 3,33 (1 H, m), 3,11 (1,8 H, s), 3,04 (1,2 H, s), 2,88 (1 H, m). 13
[002613] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 156,3, 146,4, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 128,2, 128, 120,5, 120,4, 120,3, 116,3, 116,2, 105,9, 105,7, 105,6, 74,6, 74,6, 74,2, 74,2, 51, 49,4, 49,2, 34,9, 31,5, 31,5, 30,7, 29,6, 29,3, 29, 29, 27,9.
[002614] Exemplo 399: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)- tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002615] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(2-metil-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002616] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,82 (2 H, m), 3,70 (2 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,35 (3 H, 2 s), 3,26 (1 H, m), 2,94 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,21 (0,4 H, m), 2,09 (0,6 H, m), 1,86 (0,4 H, m), 1,76 (0,6 H, m). 13
[002617] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,3, 128,1, 118,9, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 69,4, 69,2, 67,1, 67,1, 56,6, 53, 49,5, 34,8, 34,8, 31,5, 31,5, 30, 29,8, 29,7, 29,4, 29,3, 29,2, 27,6.
[002618] Exemplo 400: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002619] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002620] RMN de 1H (DMSOd6): 8,90 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,81 (1 H, m), 4,72 (2 H, m), 4,44 (2 H, td, J = 6,4, 1,5 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,56 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 2,79 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz), 1,27 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002621] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,9, 156,2, 156,1, 130,8, 130,3, 130,2, 117, 116,9, 116,8, 116,1, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 77, 77, 52,2, 44,2, 31,5, 31, 25,6, 21,6, 21,2.
[002622] Exemplo 401: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[002623] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002624] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,96 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,21 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,31 (1 H, m), 3,26 (2 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 9,4, 15,9 Hz), 3,08 (1 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 1,80 (1 H, m), 1,66 (1 H, m), 1,45 (2 H, m). 13
[002625] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,3, 113,2, 113,2, 113,1, 113,1, 70,2, 67, 48,5, 35,6, 31,4, 29,3, 28,6, 23,9.
[002626] Exemplo 402: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H- piran-3-il)acetamida
[002627] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002628] RMN de 1H (DMSOd6): 11,74 (1 H, s), 7,96 (1 H, br d, J = 7,6
Hz), 7,71 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,65 (3 H, m), 3,34 (1H, m), 3,25 (2 H, d, J = 2,9 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 16,0, 9,1 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 10,5, 7,8 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 1,79 (1 H, m), 1,65 (1 H, m), 1,45 (2 H, m). 13
[002629] RMN de C (DMSOd6): 167,2, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129, 118,8, 118,7, 118,6, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 70,2, 67, 48,6, 45,1, 35,6, 31,4, 29,4, 28,6, 23,9.
[002630] Exemplo 403: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002631] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002632] RMN de 1H (DMSOd6): 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, m), 5,29 (1 H, m), 4,76, 4,67, 4,60 (4 H, 3 m), 4,11 (1 H, m), 3,84 (3 H, m), 3,29 (3 H, 2 s), 3,16 (1,8 H, m), 3,06 (1,2 H, s), 2,76 (0,6 H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 2,69 (0,4 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,68 (1 H, m), 1,25 (0,6 H, t, J = 5,0 Hz), 1,22 (0,4 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002633] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,9, 156,2, 156,1, 130,6, 130,3, 130,3, 130,2,
117, 117, 116,9, 116,8, 116,8, 116,3, 116,2, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 74,7, 74,6, 74,3, 74,2, 52,2, 52,2, 51,1, 49,1, 31,5, 31,5, 31,4, 30,7, 29,8, 29,4, 27,9, 25,7, 21,7, 21,2, 21,1.
[002634] Exemplo 404: 2-((S)-6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002635] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002636] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 8,22 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,21 (1 H, tt, J = 10,1, 3,8 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,73 (3 H, m), 3,65 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,24 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,6, 8,1 Hz), 2,07 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002637] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,1, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 129,1, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 114,2, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 72,4, 66,3, 49,8, 48,5, 35,6, 32, 31,3, 29,3.
[002638] Exemplo 405: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002639] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002640] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, br t, J = 9,4 Hz), 4,38 - 4,52 (1,6 H, m), 4,22 (1 H, m), 3,94 (0,4 H, m), 3,90 (2 H, m), 3,76 - 3,85 (1,8 H, m), 3,72 (1,2 H, s), 3,37 (2 H, m), 3,35 (3H, s), 3,28 (1H, m), 2,89 (1,8 H, s), 2,82 - 2,88 (1 H, m), 2,72 (1,2 H, s), 1,74 - 1,82 (0,8 H, m), 1,64 - 1,74 (1,2 H, m), 1,54 - 1,63 (0,8 H, m), 1,37 - 1,46 (1,2 H, m). 13
[002641] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,5, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 156,1, 155,9, 155,8, 132,5, 132,4, 128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,7, 116,5, 116,3, 113,8, 113,6, 104,1, 103,9, 66,5, 66,3, 52,9, 49,7, 49,6, 34,8, 31,5, 31,5, 30,2, 30,2, 29,9, 29,5, 29,2, 29,1, 27,1.
[002642] Exemplo 406: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002643] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002644] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 - 7,79 (1 H, m), 7,12 - 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,71 - 3,83 (4 H, m), 3,42 (2 H, d, J = 2,3 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,33 (2H, m), 3,28 (1 H, dd, J = 15,9, 9,6 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 1,64 - 1,73 (2 H, m), 1,30 - 1,46 (2 H, m). 13
[002645] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 113,8, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 65,8, 49,6, 45,2, 34,8, 32,4, 31,5, 31,3, 29,2.
[002646] Exemplo 407: ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[002647] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 3 a partir de (4S)-4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-(3-etóxi-3- oxopropanoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002648] RMN de 1H (DMSOd6): 12,56 (1 H, br s), 11,78 (1 H, s), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,46 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,41 (2 H, s), 3,26 (1 H, dd, J = 9,3, 15,8 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz). 13
[002649] RMN de C (DMSOd6): 170,7, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 129,6, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 113,4, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 48,6, 35,6, 29,9, 29,2.
[002650] Exemplo 408: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002651] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002652] RMN de 1H (DMSOd6): 11,67 (1 H, br s), 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 5,22 (1 H, m), 4,70 (1,33 H, m), 4,63 (1,3 H, m), 4,58 (1,3 H, m), 4,44 (1 Hm), 4,15 (1 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,51, 3,48
(2 H, m), 3,18 (1 H, m), 3,06, 3,02 (3 H, 2 s), 2,80 (1 H, m). 13
[002653] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 160,8, 160,8, 159,2, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155,2, 155,1, 132,5, 132,4, 129,4, 129,3, 118,9, 118,7, 118,6, 114, 113,9, 113,8, 113,6, 104,1, 103,9, 74,6, 74,6, 74,2, 51, 49,1, 48,6, 35,7, 30,8, 29,7, 29,4, 29,3, 29,2, 28.
[002654] Exemplo 409: ácido (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[002655] O composto foi preparado em um modo análogo ao Exemplo 229 a partir de (4S)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(2,3,6- trifluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e isolado como um pó esbranquiçado.
[002656] RMN de 1H (DMSOd6): 12,73 (1 H, br s), 12,74 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,65 (2 H, d, J = 0,7 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,34 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 15,9, 8,1 Hz). 13
[002657] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 156,9, 156,9, 156,4, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,7, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 115,6, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 34,7, 31,4, 29,8, 29,1.
[002658] Exemplo 410: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[002659] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de ácido (R)-2-(3-tioxo-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002660] RMN de 1H (DMSOd6): 11,75 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,14 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,80 (2 H, dt, J = 11,4, 3,6 Hz), 3,72 (2 H, m), 3,31 (2 H, m), 3,24 (2 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 9,4, 16 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 15,9, 8,1 Hz), 1,67 (2 H, m), 1,37 (2 H, m). 13
[002661] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 155,9, 155,9, 155,1, 132,5, 132,4, 129, 118,8, 118,7, 118,6, 114,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 65,8, 48,6, 45,2, 35,6, 32,4, 31,5, 29,4.
[002662] Exemplo 411: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002663] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002664] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,1 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,24 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,4, 7,9 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,59 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz).
[002665] RMN de 13C (DMSOd6): 166,8, 157, 157, 156,9, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66, 66, 49,4, 45,6, 41,7, 34,8, 31,5, 29,2, 28,8.
[002666] Exemplo 412: 2-((S)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002667] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002668] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,5 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (2 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,0, 7,6 Hz), 3,78 (1 H, q, J = 7,1 Hz), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz), 3,43 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, br dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,08 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002669] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 157, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,3, 49,8, 49,4, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,1.
[002670] Exemplo 413: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002671] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002672] RMN de 1H (DMSOd6): 8,84 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 4,78 (1 H, m), 4,70 (2 H, td, J = 6,9, 2,2 Hz), 4,42 (3 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,79 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). 13
[002673] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,3, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,7, 118,8, 118,6, 118,5, 116, 113,8, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 77, 77, 49,6, 44,2, 34,8, 31,5, 31, 29,2.
[002674] Exemplo 414: (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002675] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como pó creme.
[002676] RMN de 1H (DMSOd6): 8,85 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,19 (1 H, m), 4,78 (1 H, m), 4,70 (2 H, m), 4,41 (3 H, t, J = 6,3 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 11,5, 8,0 Hz), 3,48 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz). 13
[002677] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 157, 156,9, 156,3, 155,4, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,8, 128,6, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 116,1, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 77, 77, 49,5, 44,2, 34,7, 31,5, 31, 29,1.
[002678] Exemplo 415: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002679] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002680] RMN de 1H (DMSOd6): 8,17 (1 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,68 (3 H, m), 3,53 (2 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,14 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,83 (1 H, m), 1,69 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,25 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002681] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,8, 156,2, 156,1, 130,6, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,5, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 70,1, 67, 52,2, 45,1, 31,4, 31,1, 28,6, 25,6, 23,9, 21,7, 21,2.
[002682] Exemplo 416: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[002683] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó bege-claro.
[002684] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 3,81 (3 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,33 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,38 (2 H, m).
[002685] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 157, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,3, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 65,8, 49,4, 45,2, 34,7, 32,4, 31,5, 31,3, 29,2.
[002686] Exemplo 417: 2-((S)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002687] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002688] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,4, 5,0 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 9,6 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (2 H, m), 3,77 (3 H, m), 3,66 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, br dd, J = 9,0, 3,6 Hz), 3,43 (2 H, s), 3,40 (3 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,2 Hz), 2,08 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m). 13
[002689] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 157, 156,9, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4,
147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 72,4, 66,3, 49,8, 49,4, 34,7, 32, 31,5, 31,1, 29,1.
[002690] Exemplo 418: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002691] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido cinza.
[002692] RMN de 1H (DMSOd6): 8,41 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,21 (1 H, td, J = 9,1, 1,2 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,52 (2 H, m), 3,48 (1 H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 3,36 (3 H, s), 2,79 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 2,09 (1 H, dq, J = 12,7, 7,6 Hz), 1,74 (1 H, m), 1,69 (1 H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 1,26 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002693] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,8, 156,2, 156,1, 130,6, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,5, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 72,4, 66,3, 52,2, 49,8, 32, 31,5, 31, 25,6, 21,7, 21,2.
[002694] Exemplo 419: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002695] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002696] RMN de 1H (DMSOd6): 7,13 (3 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz), 4,07 (1 H, quin, J = 8,0 Hz), 3,76 (3 H, m), 3,60 (2 H, br t, J = 4,3 Hz), 3,56 (2 H, br d, J = 4,0 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,45 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,20 (1 H, dd, J = 15,3, 7,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 15,3, 8,4 Hz). 13
[002697] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156,4, 145,8, 145,7, 145,7, 128,4, 116,6, 110,7, 110,7, 110,6, 110,6, 102,7, 102,5, 102,3, 66, 51, 45,6, 45,5, 41,7, 31,5, 30,4, 28,7.
[002698] Exemplo 420: (R)-N-metil-N-(oxetan-3-il)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida
[002699] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002700] RMN de 1H (DMSOd6): 11,68 (1 H, br s), 7,47 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 5,22 (1 H, m), 4,70 (1,33 H, m), 4,63 (1,33 H, m), 4,58 (1,33 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,16 (1 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,52, 3,49 (2 H, 2s), 3,19 (1 H, m), 3,05, 3,01 (3 H, 2 s), 2,82 (1 H, m). 13
[002701] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 157, 155,3, 155,3, 155,2, 155,2, 149,1, 147,5, 147,5, 129,3, 129,2, 118,8, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 114,1, 114, 112, 111,8, 74,6, 74,6, 74,2, 51, 49,1, 48,5, 35,6, 30,8, 29,7, 29,4, 29,2, 29,1, 28.
[002702] Exemplo 421: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002703] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002704] RMN de 1H (DMSOd6): 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,21 (1 H, m), 4,11 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,83 (2 H, m), 3,80 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,62 (2 H, m), 3,57 (2 H, m), 3,52 (2 H, m), 3,47 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 2,75 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,71 (1 H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz), 1,26
(1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002705] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 161,2, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,9, 156,1, 156,1, 130,4, 130,3, 130,2, 117, 116,9, 116,8, 116,2, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,7, 66, 52,2, 45,7, 41,7, 31,5, 29, 25,7, 21,8, 21,2.
[002706] Exemplo 422: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002707] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002708] RMN de 1H (DMSOd6): 7,45 (2 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 10,0, 8,8 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,62 (2 H, m), 3,58 (2 H, br t, J = 4,8 Hz), 3,53 (2 H, m), 3,47 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,72 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002709] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 161,3, 159,6, 156,9, 130,7, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 117,6, 117,4, 115,9, 66, 52,4, 52,4, 45,7, 41,7, 31,6, 31,5, 28,9, 22,1, 20,7.
[002710] Exemplo 423: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002711] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido cinzento-claro.
[002712] RMN de 1H (DMSOd6): 8,16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (4 H, m), 3,50 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,34 (2 H, m), 2,79 (1 H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 1,71 (3 H, m), 1,41 (2 H, m), 1,26 (1 H, t, J = 5,0 Hz). 13
[002713] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,8, 156,2, 156,1, 130,6, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,6, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 65,8, 52,2, 45,2, 32,4, 32,3, 31,4, 31,3, 25,6, 21,7, 21,3.
[002714] Exemplo 424: ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[002715] O composto foi preparado em um modo análogo ao
Exemplo 229 a partir de (4S)-2-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(3-cloro-2,6- difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002716] RMN de 1H (DMSOd6): 12,73 (1 H, s), 7,62 (1 H, td, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,46 (1 H, m), 4,24 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,6, 7,6 Hz), 3,65 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,33 (1 H, dd, J = 9,3, 15,9 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 16,1, 8,1 Hz). 13
[002717] RMN de C (DMSOd6): 170,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,4, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 128,7, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 116, 115,9, 115,5, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,6, 34,7, 31,4, 29,8, 29,1.
[002718] Exemplo 425: 2-((S)-6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002719] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3,5- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002720] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,13 (3 H, m), 4,23 (2 H, m), 4,07 (1 H, quin, J = 8,0 Hz), 3,76 (3 H, m), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,46 (3 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 15,4, 7,9 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,4, 8,4 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,72 (1 H, m).
[002721] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156,4, 145,8, 145,8, 145,7, 128,5, 116,6, 110,7, 110,7, 110,6, 110,5, 102,6, 102,5, 102,3, 72,4, 66,3, 51,1, 49,8, 45,4, 32, 31,5, 31, 30,4.
[002722] Exemplo 426: 2-((S)-6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002723] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3,5- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002724] RMN de 1H (DMSOd6): 8,37 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,13 (3 H, m), 4,23 (2 H, m), 4,07 (1 H, quin, J = 8,0 Hz), 3,75 (3 H, m), 3,67 (1 H, td, J = 8,3, 5,5 Hz), 3,48 (1 H, br d, J = 3,5 Hz), 3,45 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 15,4, 7,9 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,72 (1 H, m). 13
[002725] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156,4, 145,9, 145,8, 145,7, 128,5, 116,6, 110,7, 110,7, 110,6, 110,5, 102,6, 102,5, 102,3, 72,4, 66,3, 51,1, 49,8, 45,4, 32, 31,5, 31, 30,4.
[002726] Exemplo 427 (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)acetamida
[002727] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002728] RMN de 1H (DMSOd6): 8,10 (1 H, br t, J = 5,8 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,5, 4,9 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,81 (3 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,9, 9,2 Hz), 3,22 (2 H, tt, J = 11,7, 2,3 Hz), 2,96 (2 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz), 1,62 (1 H, m), 1,51 (2 H, m), 1,13 (2 H, m). 13
[002729] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 157, 156,9, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 118,9, 118,8, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 66,7, 49,4, 44,5, 34,7, 34,7, 31,5, 31,2, 30,4, 29,2.
[002730] Exemplo 428: (S)-2-(6-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)acetamida
[002731] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(3,5-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002732] RMN de 1H (DMSOd6): 8,10 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7,13 (3 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 11,2, 7,9 Hz), 4,07 (1 H, quin, J = 8,0 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz), 3,46 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,22 (3 H, m), 2,97 (2 H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 15,4, 8,2 Hz), 1,63 (1 H, m), 1,51 (2 H, m), 1,14 (2 H, m). 13
[002733] RMN de C (DMSOd6): 167,8, 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 156,4, 145,9, 145,9, 145,8, 128,6, 116,7, 110,7, 110,7, 110,6, 110,6, 102,7, 102,5, 102,3, 66,7, 51,2, 45,4, 44,5, 34,8, 31,4, 31,1, 30,4, 30,4.
[002734] Exemplo 429: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N- (oxetan-3-il)acetamida
[002735] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(3-cloro-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002736] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 5,24 (1 H, m), 4,72, 4,64, 4,59 (4 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,23 (1 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,75, 3,72 (2 H, m), 3,33 (3H, s), 3,24 (1 H, m), 3,11 (1,8 H, s), 3,03 (1,2 H, s), 2,83 (1 H, m). 13
[002737] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 128,1, 118,9, 118,8, 118,6, 116,3, 116,1, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 74,6, 74,6, 74,2, 74,2, 51, 49,5, 49,2, 34,8, 31,5, 31,5, 30,7, 29,6, 29,3, 29,1, 29,1, 27,9.
[002738] Exemplo 430: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((1- metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida
[002739] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético ácido e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002740] RMN de 1H (DMSOd6): 7,70 (0,4 H, s), 7,62 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,59 (0,6 H, s), 7,41 (0,4 H, s), 7,31 (0,6 H, s), 7,22 (1 H, m), 4,42 (1,8 H, m), 4,32 (0,6 H, m), 4,27 (0,6 H, m), 4,21 (1 H, m), 3,80 (3
H, m), 3,71 (3 H, m), 3,36 (3 H, 2 s), 3,21 (1 H, m), 2,97 (1,8 H, s), 2,81 (1,2 H, s), 2,80 (1 H, m). 13
[002741] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 167,5, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,6, 156,5, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 154,9, 154,9, 138,4, 137,8, 129,9, 129,7, 129,6, 129,5, 128,2, 128,2, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 116,7, 116,6, 116,5, 116,4, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 49,5, 43,6, 41, 38,5, 38,3, 34,7, 34,7, 34,6, 33, 31,5, 31,5, 29,4, 29,1, 29,1, 29.
[002742] Exemplo 431: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002743] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002744] RMN de 1H (DMSOd6): 7,45 (2 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 5,29 (1 H, m), 4,77, 4,74, 4,66, 4,61 (4 H, 4 m), 4,15 (1 H, m), 3,83 (3 H, m), 3,30 (3 H, 2 s), 3,16 (1,8 H, s), 3,06 (1,2 H, s), 2,87 (0,6 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,79 (0,4 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,69 (1 H, m), 1,12 (0,6 H, t, J = 4,8 Hz), 1,09 (0,4 H, m). 13
[002745] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 161,3, 159,6, 156,9, 130,9, 130,6, 130,3, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,7, 128,6,
128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116, 115,8, 74,7, 74,6, 74,3, 74,2, 52,4, 51,1, 49,1, 31,6, 31,5, 31,5, 30,7, 29,7, 29,4, 27,9, 22,1, 22, 20,7, 20,6.
[002746] Exemplo 432: (S)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3- il)acetamida
[002747] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002748] RMN de 1H (DMSOd6): 8,85 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, qd, J = 9,5, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,79 (1 H, m), 4,70 (2 H, m), 4,41 (3 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,48 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz). 13
[002749] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 157, 156,9, 156,3, 155,4, 155,3, 149,1, 149, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 128,6, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,3, 116, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 77, 77, 49,5, 44,2, 34,7, 31,5, 31, 29,1.
[002750] Exemplo 433: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002751] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002752] RMN de 1H (DMSOd6): 8,87 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,43 (1 H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,7 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 10,1, 8,8 Hz), 4,82 (1 H, m), 4,72 (2 H, dd, J = 7,4, 6,1 Hz), 4,44 (2 H, td, J = 6,3, 2,6 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,90 (1 H, dd, J = 8,4, 4,0 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 1,15 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002753] RMN de C (DMSOd6): 167,5, 161,3, 159,6, 156,9, 131,2, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 115,7, 77, 77, 52,4, 52,4, 44,2, 31,6, 31,5, 30,9, 22, 20,7.
[002754] Exemplo 434: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002755] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002756] RMN de 1H (DMSOd6): 7,44 (2 H, m), 7,30 (1 H, m), 4,49 (0,6 H, m), 4,15 (1 H, br d, J = 12,0 Hz), 4,01 (0,4 H, m), 3,85 (3 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,41 (3 H, m), 3,31 (3 H, m), 2,93 (2,2 H, m), 2,87 (0,6 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 2,74 (1,2 H, s), 1,87-1,59 (3,8 H, m), 1,43 (1,2 H, m), 1,13 (1 H, m). 13
[002757] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 161,3, 159,6, 156,9, 156,8, 130,8, 130,7, 130,2, 130,2, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,6, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 116,4, 116,2, 66,5, 66,3, 53, 52,4, 49,8, 31,7, 31,6, 31,5, 31,5, 30,2, 30, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,1, 22,2, 22,1, 20,7, 20,7.
[002758] Exemplo 435: (S)-N-metil-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- (oxetan-3-il)acetamida
[002759] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó amarelado.
[002760] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 5,24 (1 H, m), 4,73, 4,64, 4,59 (4 H, m), 4,42 (1 H, m), 4,24 (1 H, m), 3,81 (1 H, m), 3,73 (2 H, m), 3,33 (3 H, 2 s), 3,25 (1H, m), 3,11 (1,8 H, s), 3,03 (1,2 H, s), 2,87 (1 H, m). 13
[002761] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 157, 156,9, 156,9, 156,3, 155,3, 155,3, 149,2, 149,1, 149, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 128,4, 128,1, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 116,2, 112, 112, 112, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 74,6, 74,6, 74,2, 74,2, 51, 49,4, 49,2, 34,7, 34,7, 31,5, 31,5, 31,4, 30,7, 29,9, 29,6, 29,3, 29,1, 29,1, 27,9.
[002762] Exemplo 436: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002763] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido caqui.
[002764] RMN de 1H (DMSOd6): 7,57 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,64 (2 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,53 (2 H, m), 3,47 (2 H, m), 3,33 (3 H, 2 s), 2,86 (1 H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 1,71 (1 H, dd, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002765] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,8, 160,2, 156,9, 133,1, 133,1, 132,4, 132,3, 130,7, 129,1, 129, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 115,9, 66, 52,4, 45,7, 41,7, 31,6, 31,5, 28,9, 22,1, 20,7.
[002766] Exemplo 437: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002767] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido cinzento.
[002768] RMN de 1H (DMSOd6): 8,87 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,82 (1 H, m), 4,72 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,44 (2 H, td, J = 6,4, 2,3 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (2 H, m), 3,34 (3 H, br s), 2,90 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 1,69 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,15 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002769] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,8, 160,1, 156,9, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 131,2, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 115,7, 77, 77, 52,5, 52,4, 44,2, 31,5, 31,5, 30,9, 22, 20,7.
[002770] Exemplo 438: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida
[002771] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002772] RMN de 1H (DMSOd6): 7,56 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 5,29 (1 H, m), 4,75, 4,66, 4,62 (4 H, 4 m), 4,14 (1 H, m), 3,83 (3
H, m), 3,29 (3 H, 2 s), 3,15 (1,8 H, s), 3,06 (1,2 H, s), 2,87 (0,6 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,79 (0,4 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 1,69 (1 H, m), 1,12 (0,6 H, t, J = 4,8 Hz), 1,08 (0,4 H, m). 13
[002773] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 161,8, 160,2, 156,9, 133,1, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,9, 130,6, 129,2, 129,1, 129,1, 129, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 116, 115,8, 74,7, 74,6, 74,3, 74,2, 52,4, 51,1, 49,1, 31,6, 31,5, 31,5, 30,7, 29,7, 29,3, 27,9, 22,1, 22, 20,6, 20,6.
[002774] Exemplo 439: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002775] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002776] RMN de 1H (DMSOd6): 77,57 (2 H, m), 7,24 (1 H, m), 4,49 (0,6 H, m), 4,15 (1 H, br d, J = 11,6 Hz), 4,01 (0,4 H, m), 3,97-3,73 (5 H, m), 3,51-3,24 (5 H, m), 2,93 (2,2 H, m), 2,87 (0,6 H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 2,74 (1,2 H, s), 1,88-1,58 (3,8 H, m), 1,45 (1,2 H, m), 1,12 (1 H, m). 13
[002777] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 161,8, 160,1, 156,9, 156,8, 133, 132,4, 132,3, 130,7, 130,7, 129,2, 129,1, 118, 117,8, 116,4, 116,2, 116,2, 66,5, 66,3, 52,9, 52,4, 49,7, 31,6, 31,5, 31,5, 31,5, 30,2, 30,2, 30, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,1, 22,2, 22,1, 20,7, 20,6.
[002778] Exemplo 440: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002779] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido amarelo-claro.
[002780] RMN de 1H (DMSOd6): 7,58 (2 H, m), 7,25 (1 H, dd, J = 10,1, 8,9 Hz), 5,13 (0,6 H, m), 4,73 (0,4 H, m), 4,16 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 4,0- 3,51 (7 H, m), 3,32 (3 H, 2 s), 2,98 (1,8 H, s), 2,87 (1 H, m), 2,77 (1,2 H, s), 2,26 (0,4 H, m), 2,15 (0,6 H, m), 1,91 (0,4 H, m), 1,81 (0,6 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,13 (1 H, m). 13
[002781] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 167,6, 161,8, 161,8, 160,2, 160,1, 156,9, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,8, 130,7, 130,6, 129,2, 129,1, 129,1, 129, 118, 117,8, 116,2, 116,2, 116,1, 69,4, 69,3, 67,1, 67,1, 67, 53, 52,4, 31,6, 31,6, 31,5, 31,5, 31,3, 29,9, 29,9, 29,8, 29,4, 29,3, 27,7, 22,1, 21,6, 20,7.
[002782] Exemplo 441: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002783] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002784] RMN de 1H (DMSOd6): 7,45 (2 H, m), 7,30 (1 H, m), 5,13 (0,6 H, m), 4,73 (0,4 H, m), 4,15 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 4,0-3,52 (7 H, m), 3,31 (3 H, 2 s), 2,97 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,76 (1,2 H, s), 2,26 (0,4 H, m), 2,13 (0,6 H, m), 1,91 (0,4 H, m), 1,80 (0,6 H, m), 1,69 (1 H, m), 1,13 (1 H, m). 13
[002785] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 161,3, 161,3, 159,7, 159,6, 156,9, 156,8, 130,8, 130,7, 130,6, 130,2, 129,4, 129,3, 128,8, 128,7, 128,7, 128,6, 128,3, 117,6, 117,4, 116,2, 116,1, 69,4, 69,4, 69,3, 67,1, 67,1, 56,6, 53, 52,4, 31,6, 31,5, 31,5, 29,9, 29,9, 29,8, 29,8, 29,4, 29,3, 27,7, 22,1, 20,7, 20,7.
[002786] Exemplo 442: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002787] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege-claro.
[002788] RMN de 1H (DMSOd6): 7,63 (1 H, m), 7,21 (1 H, br t, J = 9,0 Hz), 5,11 (0,6 H, m), 4,72 (0,4 H, m), 4,11 (1 H, br d, J = 12,2 Hz), 4,0- 3,51 (7 H, m), 3,32 (3 H, 2 s), 2,96 (1,8 H, s), 2,76 (2,2 H, m), 2,25 (0,4 H, m), 2,12 (0,6 H, m), 1,89 (0,4 H, m), 1,79 (0,6 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,27 (1 H, m). 13
[002789] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,6, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,9, 156,8, 156,2, 156,1, 130,4, 130,3, 130,2, 117, 117, 116,9, 116,8, 116,8, 116,6, 116,4, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 69,3, 69,3, 67,1, 67,1, 67,1, 64,9, 56,6, 53, 52,2, 31,5, 31,5, 29,9, 29,9, 29,9, 29,8, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 27,7, 27,6, 25,7, 21,8, 21,7, 21,2, 21,1.
[002790] Exemplo 443: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002791] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002792] RMN de 1H (DMSOd6): 7,64 (1 H, m), 7,21 (1 H, br t, J = 9,1 Hz), 4,49 (0,6 H, m), 4,11 (1 H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 4,02 (0,4 H, m), 3,98-3,74 (4,8 H, m), 3,38 (2,2 H, m), 3,32 (3 H, 2 s), 2,92 (1,8 H, s), 2,81 (0,4 H, br dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 2,76 (0,6 H, br d, J = 4,3, 8,3 Hz), 2,74 (1,2 H, s), 1,87-1,58 (4 H, m), 1,44 (1 H, m), 1,25 (1 H, m). 13
[002793] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,8, 156,8, 156,2, 156,1, 130,4, 130,3, 130,3, 130,2, 117,1, 116,9, 116,8, 116,7, 116,5, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 66,5, 66,5, 66,3, 53, 52,2, 31,5, 31,5, 30,2, 30,2, 30,1, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,1, 25,7, 25,7, 21,9, 21,7, 21,2, 21,2, 21,2.
[002794] Exemplo 444: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(isoxazolidin-2- il)etan-1-ona
[002795] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 168 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002796] RMN de 1H (DMSOd6): 7,62 (1 H, td, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,75 (2 H, br s), 3,59 (2 H, m br), 3,39 (3 H, s), 3,30 (1 H, dd, J = 9,3, 15,9 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,26 (2 H, quin, J = 7,1 Hz). 13
[002797] RMN de C (DMSOd6): 168,5, 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,3, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7, 128,8, 118,8, 118,7, 118,6, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 115,5, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 69,3, 49,5, 43,3, 34,7, 31,5, 29,1, 28,5, 27,2.
[002798] Exemplo 445: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona
[002799] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002800] RMN de 1H (DMSOd6): 7,41 (1 H, m), 7,14 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 4,41 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,60 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,36 (3 H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 9,3, 15,9 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz). 13
[002801] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 161,6, 161,5, 160, 159,9, 156,3, 129,8, 129,7, 129,7, 128,3, 116,6, 116,5, 116,4, 116,2, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 66, 66, 49,6, 45,6, 41,7, 34,4, 31,5, 29,3, 28,8.
[002802] Exemplo 446: 2-((R)-6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002803] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002804] RMN de 1H (DMSOd6): 8,36 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,41 (1 H, tt, J = 8,4, 6,5 Hz), 7,14 (2 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,22 (2 H, m), 3,77 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,7 Hz), 3,43 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,26
(1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 2,08 (1 H, m), 1,71 (1 H, m). 13
[002805] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 161,6, 161,5, 160, 159,9, 156,2, 129,8, 129,8, 129,7, 128,5, 116,6, 116,4, 116,4, 116,3, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 72,4, 66,3, 49,8, 49,6, 34,4, 32, 31,5, 31,1, 29,3.
[002806] Exemplo 447 (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida
[002807] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro- 3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002808] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,41 (1 H, m), 7,14 (2 H, m), 4,41 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 10,8, 9,8 Hz), 3,77 (4 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,33 (1H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 15,7, 9,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,38 (2 H, m). 13
[002809] RMN de C (DMSOd6): 166,9, 161,6, 161,5, 160, 159,9, 156,2, 129,8, 129,8, 129,7, 128,5, 116,6, 116,5, 116,3, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 65,8, 49,6, 45,2, 34,4, 32,4, 31,5, 31,3, 29,3.
[002810] Exemplo 448: (R)-2-(6-(2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-(oxetan-3-
il)acetamida
[002811] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (R)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(2,6-difluorofenil)-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002812] RMN de 1H (DMSOd6): 7,41 (1 H, m), 7,13 (2 H, m), 5,24 (1 H, m), 4,72, 4,64, 4,59 (4 H, m), 4,40 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,75 (2 H, 2 s), 3,34 (3 H, s), 3,22 (1 H, m), 3,11 (1,8 H, s), 3,03 (1,2 H, s), 2,83 (1 H, m). 13
[002813] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 161,6, 161,5, 160, 159,9, 156,2, 129,8, 129,7, 129,7, 128,5, 128,3, 116,6, 116,5, 116,4, 116,3, 116,1, 112,3, 112,2, 112,1, 112,1, 74,6, 74,6, 74,2, 74,2, 51, 49,6, 49,2, 34,4, 31,5, 31,5, 30,7, 29,6, 29,3, 29,2, 29,2, 27,9.
[002814] Exemplo 449: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-1-metil-5- oxopirrolidin-3-il)acetamida
[002815] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002816] RMN de 1H (DMSOd6): 8,54 (1 H, br d, J = 6,6 Hz), 7,73 (1 H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,28 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,79 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,60 (1 H, dd, J = 10,2, 7,0 Hz), 3,43 (2 H, d, J = 2,6 Hz), 3,39 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 9,6, 15,9 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 10,3, 3,5 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz), 2,70 (3 H, s), 2,58 (1 H, ddd, J = 16,9, 8,5, 0,7 Hz), 2,11 (1 H, dd, J = 16,9, 4,3 Hz). 13
[002817] RMN de C (DMSOd6): 171,7, 167,7, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,5, 118,8, 118,7, 118,5, 116,1, 113,8, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 55,1, 49,6, 42,5, 36,8, 34,8, 31,5, 31,1, 29,2, 28,9.
[002818] Exemplo 450: (S)-1-(2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetil)pirrolidina-3-carbonitrilo
[002819] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002820] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J = 9,4 Hz),
4,44 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,89-3,73 (2 H, m), 3,73- 3,58 (3,5 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,49-3,37 (1,5 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,29 (1 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,31 (0,5 H, m), 2,22 (1 H, m), 2,09 (0,5 H, m). 13
[002821] RMN de C (DMSOd6): 166,6, 166,4, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,5, 128,4, 121,1, 120,9, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 118,6, 118,6, 115,9, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 49,6, 48,7, 48,6, 44,8, 44,6, 34,8, 34,8, 31,5, 30,2, 30,1, 29,6, 29,2, 28,1, 28, 26,5.
[002822] Exemplo 451: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)- tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002823] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (S)-2-(2-metil-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002824] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, s), 5,09 (0,6 H, m), 4,65 (0,4 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,3, 9,4 Hz), 3,92 (1 H, m), 3,81 (1,8 H, m), 3,69 (2,2 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,36 (3 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, s), 2,85 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,21 (0,4 H, m), 2,09 (0,6 H, m), 1,86 (0,4 H, m), 1,76 (0,6 H, m). 13
[002825] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 156,1, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,3,
128,1, 118,9, 118,8, 118,6, 116,5, 116,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 69,4, 69,2, 67,1, 67, 56,6, 53, 49,5, 34,8, 34,8, 31,5, 31,5, 29,9, 29,8, 29,7, 29,4, 29,3, 29,2, 29,2, 27,6.
[002826] Exemplo 452: (S)-1-(2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)-N,N- dimetilpiperidina-4-carboxamida
[002827] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona utilizando DIPEA como base e isolado como um pó creme.
[002828] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, td, J = 8,3, 5,9 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,35 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,91 (1 H, br d, J = 12,6 Hz), 3,80 (1 H, m), 3,75 (2 H, s), 3,36 (3 H, m), 3,26 (1 H, m), 3,11 (1 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,87 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,67 (1 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,53 (1 H, m), 1,33 (1 H, m). 13
[002829] RMN de C (DMSOd6): 173,5, 166,2, 166,2, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,2, 118,8, 118,7, 118,6, 116,6, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 49,5, 44,7, 40,8, 40,8, 37,1, 36,6, 35, 34,8, 31,5, 29,2, 29,
28,9, 28,6, 27,9.
[002830] Exemplo 453: 1-(2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetil)-N,N- dimetilpirrolidina-3-carboxamida
[002831] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002832] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,44 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,79 (1 H, br dd, J = 11,4, 7,8 Hz), 3,75-3,41 (5,5 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,41-3,21 (2,5 H, m), 3,03- 3,01 (3 H, 3 s), 2,88 (1 H, m), 2,83-2,79 (3 H, 4 s), 2,12 (0,5 H, m), 2,04 (0,5 H, m), 1,99 (0,5 H, m), 1,85 (0,5 H, m).
[002833] RMN de 13C (DMSOd6): 171,7, 171,3, 171,3, 166,1, 166, 166, 166, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,3, 118,9, 118,8, 118,8, 118,8, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 118,6, 118,6, 116,2, 116,2, 116,1, 116,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 49,5, 49,5, 48,7, 48,4, 45,8, 45,3, 45,2, 40,2, 38,3, 38,3, 36,7, 35,1, 35,1, 35, 34,8, 34,8, 31,5, 30,3, 30,3, 30,3, 30,2, 29,2, 29,1, 29, 27,5.
[002834] Exemplo 454: (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-metil-N- (oxetan-3-il)acetamida
[002835] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002836] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, td, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,17 (1 H, m), 5,24 (1 H, m), 4,72 (1,33 H, m), 4,64 (1,33 H, m), 4,59 (1,33 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 3,75 (3 H, m), 3,33 (3H, s), 3,23 (1 H, m), 3,11 (1,8 H, s), 3,03 (1,2 H, s), 2,82 (1 H, m). 13
[002837] RMN de C (DMSOd6): 168,6, 167,8, 160,8, 160,7, 159,1, 159,1, 157,5, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,4, 128,2, 118,9, 118,8, 118,6, 116,2, 116,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 74,6, 74,6, 74,2, 74,2, 51, 49,6, 49,2, 34,8, 31,5, 31,5, 30,7, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,9.
[002838] Exemplo 455: N-metil-2-((R)-2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)- tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002839] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido (R)-2-(2-metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002840] RMN de 1H (DMSOd6): 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 5,09 (0,6 H, m), 4,66 (0,4 H, m), 4,43 (1 H, m), 4,24 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,82 (1,8 H, m), 3,71 (2,2 H, m), 3,62 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,33 (3 H, 2 s), 3,27 (1 H, m), 2,93 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,74 (1,2 H, s), 2,21 (0,4 H, m), 2,10 (0,6 H, m), 1,86 (0,4 H, m), 1,79 (0,6 H, m). 13
[002841] RMN de C (DMSOd6): 168,2, 167,6, 157, 156,9, 156,9, 156,2, 156,2, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 145,9, 145,9, 145,8, 128,2, 128,1, 118,9, 118,8, 118,8, 118,8, 118,7, 116,6, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 116,3, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 69,4, 69,3, 67,1, 67,1, 56,5, 53, 49,4, 34,8, 31,5, 31,5, 30, 29,7, 29,7, 29,4, 29,3, 29,1, 29,1, 27,6.
[002842] Exemplo 456: (S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-2-metil-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002843] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 8 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético (análogo ao Exemplo 229) e isolado como um pó creme.
[002844] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,78 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 4,43 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,58 (2 H, td, J = 6,5, 5,3 Hz), 3,43 (3 H, s), 3,31 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6,4 Hz). 13
[002845] RMN de C (DMSOd6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156, 155,9, 155,8, 132,5, 132,4, 127,5, 119,4, 118,8, 118,6, 118,5, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 58,9, 49,3, 34,8, 31,3, 29,3, 27,7.
[002846] Exemplo 457: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)acetamida
[002847] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22 a partir de ácido (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético e isolado como um pó creme.
[002848] RMN de 1H (DMSOd6): 78,35 (1 H, m), 7,74 (1 H, m), 7,17 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 4,04 (1 H, m), 3,79 (1 H, dd, J = 11,7, 7,7 Hz), 3,47 (2 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,41 (3 H, s), 3,28 (1 H, m), 3,08 (1 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 2,77 (3 H, 2 s), 2,28 (2 H, m), 1,86 (1 H, m), 1,75 (1 H, m). 13
[002849] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 167,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,5, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,3, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 52,9, 49,6, 43,4, 43,4, 34,8, 33,9, 31,5, 31,1, 31,1, 29,2, 29, 29, 26,1.
[002850] Exemplo 458: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(3- (fluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
[002851] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um pó creme.
[002852] RMN de 1H (DMSOd6): 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 4,44 (3 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 11,4, 9,2 Hz), 3,80 (1H, m), 3,70 (0,5 H,
m), 3,65 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,61 (0,5 H, m), 3,48 (1,5 H, m), 3,37 (3 H, 2 s), 3,28 (2 H, m), 3,11 (0,5 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,65 (0,5 H, m), 2,56 (0,5 H, m), 2,04 (0,5 H, m), 1,92 (0,5 H, m), 1,75 (0,5 H, m), 1,62 (0,5 H, m). 13
[002853] RMN de C (DMSOd6): 166,3, 166,3, 160,8, 160,7, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,3, 128,3, 128,3, 118,9, 118,8, 118,7, 116,2, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 84,8, 84,8, 83,7, 83,7, 49,6, 48, 47,9, 47,2, 47,2, 45,4, 45, 37,3, 37,2, 37,1, 37,1, 34,8, 31,5, 31,5, 30,3, 30,1, 30,1, 29,2, 27,2, 27,1, 25,4, 25,4, 25,4, 25,4.
[002854] Exemplo 459: 2-((S)-6-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra- hidrofurano-3-il)acetamida
[002855] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-1-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(3-bromo-2,6- difluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)etan-1- ona e isolado como um pó creme.
[002856] RMN de 1H (DMSOd6): 8,36 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,16 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,22 (2 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 8,9, 3,5 Hz), 3,43 (2 H, s), 3,40 (3 H, s), 3,28 (1 H, dd, J = 15,8, 9,5 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 2,08 (1 H, dq, J = 12,8, 7,6 Hz), 1,71 (1 H, m).
[002857] RMN de C (DMSOd6): 167,6, 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,6, 157,5, 156,2, 155,9, 155,9, 132,5, 132,4, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104,1, 103,9, 103,9, 72,4, 66,3, 49,8, 49,6, 34,8, 32, 31,5, 31,1, 29,2.
[002858] Exemplo 460: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-(metil-d3)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- morfolinoetan-1-ona
[002859] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002860] RMN de 1H (DMSOd6): 7,61 (1 H, td, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, td, J = 9,5, 1,6 Hz), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,80 (1 H, dd, J = 11,6, 7,8 Hz), 3,74 (2 H, s), 3,60 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz). 13
[002861] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,2, 118,9, 118,8, 118,6, 116,2, 116,1, 116, 115,9, 115,9, 113,3, 113,2, 113,1, 113,1, 66, 66, 49,5, 45,6, 41,7, 34,8, 29,2, 28,8.
[002862] Exemplo 461: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-
(metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002863] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002864] RMN de 1H (DMSOd6): 8,39 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,49 (1H, dd, J = 3,6, 8,9 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 2,10 (1 H, m), 1,74 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, m). 13
[002865] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,8, 160,2, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 116,1, 72,4, 66,3, 52,4, 49,8, 32, 31,5, 31, 22,1, 20,7.
[002866] Exemplo 462: ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2- fluorofenil)-2-(metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa- hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acético
[002867] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 2 a partir de ácido (1R,5S)-3-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. O produto foi isolado como um sólido bege.
[002868] RMN de 1H (DMSOd6): 12,78 (1 H, br s), 7,57 (2 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,75 (2 H, m), 2,97 (1 H, dd, J = 8,5, 4,1 Hz), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, m). 13
[002869] RMN de C (DMSOd6): 170,9, 161,8, 160,2, 157, 133, 133, 132,4, 132,3, 131,2, 129,1, 129, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 115,2, 52,5, 52,4, 31,5, 29,7, 22,1, 20,6. Exemplo 463: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(metil-d3)-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida
[002870] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002871] RMN de 1H (DMSOd6): 8,14 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, ddd, J = 6,5, 4,4, 2,3 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 10,2, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,82 (2 H, m), 3,77 (1 H, m), 3,49 (2 H, m), 3,33 (2H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 3,9 Hz), 1,71 (3 H, m), 1,40 (2 H, m), 1,13 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002872] RMN de C (DMSOd6): 167, 161,8, 160,2, 156,8, 133,1, 133,1, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 116,2, 65,9, 52,4, 45,2, 32,4, 32,4, 31,5, 31,2, 22,1, 20,7.
[002873] Exemplo 464: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida
[002874] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002875] RMN de 1H (DMSOd6): 8,14 (1 H, br d, J = 7,5 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 7,56 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,71 (2 H, m), 3,65 (1 H, dt, J = 11,1, 4,3 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,14 (1 H, m), 2,88 (1 H, dd, J = 8,5, 4,1 Hz), 1,83 (1 H, br d, J = 12,0 Hz), 1,68 (2 H, m),
1,50 (2 H, m), 1,12 (1 H, t, J = 4,8 Hz). 13
[002876] RMN de C (DMSOd6): 167,4, 161,8, 160,2, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 116,1, 70,1, 67, 52,4, 45,2, 31,5, 31,1, 28,6, 23,9, 22,1, 20,7.
[002877] Exemplo 465: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- (metil-d3)-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002878] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1- (1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege.
[002879] RMN de 1H (DMSOd6): 8,40 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,80 (2 H, m), 3,74 (1 H, dd, J = 8,9, 5,9 Hz), 3,67 (1 H, td, J = 8,2, 5,6 Hz), 3,51 (2 H, m), 3,49 (1H, dd, J = 3,6, 8,9 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 2,10 (1 H, m), 1,74 (1 H, m), 1,70 (1 H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz), 1,13 (1 H, m). 13
[002880] RMN de C (DMSOd6): 167,7, 161,8, 160,2, 156,8, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 131, 129,2, 129,1, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 116,1, 72,3, 66,3, 52,4, 49,8, 32,1, 31,5, 31, 22,1, 20,7.
[002881] Exemplo 466: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002882] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002883] RMN de 1H (DMSOd6): 7,58 (2 H, m), 7,24 (1 H, m), 5,11 (0,6 H, m), 4,72 (0,4 H, m), 4,15 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 4,0-3,51 (7 H, m), 3,31 (3 H, 2 s), 2,98 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,76 (1,2 H, s), 2,24 (0,4 H, m), 2,12 (0,6 H, m), 1,89 (0,4 H, m), 1,81 (0,6 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,13 (1 H, m). 13
[002884] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 161,8, 160,2, 160,2, 156,9, 156,8, 133,1, 133,1, 133, 132,4, 132,3, 130,8, 130,7, 129,2, 129,1, 129,1, 129, 118, 117,9, 116,2, 116,2, 116,2, 116,1, 69,4, 69,3, 67,2, 67,1, 56,6, 53, 52,4, 31,6, 31,6, 31,5, 31,5, 29,9, 29,8, 29,8, 29,4, 29,3, 22,1, 20,7.
[002885] Exemplo 467: 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002886] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3- tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002887] RMN de 1H (DMSOd6): 7,64 (1 H, m), 7,21 (1 H, br t, J = 9,0 Hz), 5,11 (0,6 H, m), 4,71 (0,4 H, m), 4,11 (1 H, br d, J = 12,2 Hz), 4,0- 3,51 (7 H, m), 3,32 (3 H, 2 s), 2,96 (1,8 H, s), 2,76 (2,2 H, m), 2,24 (0,4 H, m), 2,12 (0,6 H, m), 1,88 (0,4 H, m), 1,80 (0,6 H, m), 1,69 (1 H, m), 1,26 (1 H, m). 13
[002888] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,6, 161,3, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,9, 156,8, 156,2, 156,1, 130,4, 130,3, 130,3, 117,1, 116,9, 116,8, 116,6, 116,5, 115,8, 115,7, 115,6, 115,6, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 69,4, 69,3, 67,2, 67,1, 56,6, 53, 52,2, 31,5, 31,5, 29,9, 29,9, 29,8, 29,5, 29,3, 27,7, 25,7, 21,8, 21,7, 21,2, 21,2.
[002889] Exemplo 468: 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- metil-3-tioxo-2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida
[002890] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 34 a partir de ácido 2-((5aS,6aR)-5a-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-tioxo- 2,3,5,5a,6,6a-hexa-hidrociclopropa[3,4]pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acético e isolado como um sólido bege.
[002891] RMN de 1H (DMSOd6): 7,45 (2 H, m), 7,30 (1 H, m), 5,11 (0,6 H, m), 4,72 (0,4 H, m), 4,15 (1 H, br d, J = 11,9 Hz), 4,0-3,52 (7 H, m), 3,31 (3 H, 2 s), 2,97 (1,8 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,76 (1,2 H, s), 2,24 (0,4 H, m), 2,12 (0,6 H, m), 1,89 (0,4 H, m), 1,80 (0,6 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,13 (1 H, m). 13
[002892] RMN de C (DMSOd6): 168,3, 167,7, 161,3, 161,3, 159,7, 159,7, 156,9, 156,8, 130,8, 130,7, 130,2, 130,2, 129,4, 129,4, 128,8, 128,7, 128,7, 128,6, 128,6, 128,3, 117,6, 117,4, 116,3, 116,2, 69,4, 69,3, 67,2, 67,1, 56,6, 53,1, 52,4, 31,7, 31,6, 31,5, 31,5, 30, 29,8, 29,8, 29,5, 29,3, 27,7, 22,1, 20,7.
[002893] Exemplo 469: (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-(metil-d3)- 3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)acetamida
[002894] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 32 a partir de (S)-2-(6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-tioxo-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002895] RMN de 1H (DMSOd6): 8,11 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,22 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,5 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 3,81 (3 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,33 (2 H, m), 3,29 (1 H, dd, J = 9,0, 15,9 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 1,69 (2 H, m), 1,38 (2 H, m). 13
[002896] RMN de C (DMSOd6): 166,8, 160,1, 160,1, 158,5, 158,4, 156,6, 156,5, 156,2, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 128,4, 118,8, 118,7, 118,6, 116,4, 116, 115,9, 113,2, 113,1, 65,8, 49,5, 45,2, 34,7, 32,4, 31,3, 29,2.
[002897] Exemplo 470: R)-6-(2,3,6-trifluorofeni)-1-(2-(((R)-tetra- hidrofurano-3-il)amino)etil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 3-tiona
[002898] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de 2-((R)-6-(2,3,6-trifluorofeni)-3-tioxo-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)acetamida e isolado como um pó creme.
[002899] RMN de 1H (DMSOd6): 11,90 (1 H, br s), 9,24 (2 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,43 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,2, 9,0 Hz), 3,92 (1 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,75 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 9,1, 15,5 Hz), 3,15 (2 H, m), 2,96 (1 H, br dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,81 (2 H, br t, J = 7,6 Hz), 2,20 (1 H, m), 2,01 (1 H, m). 13
[002900] RMN de C (DMSOd6): 157, 156,9, 155,9, 155,4, 155,3, 150,9, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9, 145,9, 145,8, 129,3, 118,5, 118,5, 118,4, 118,3, 116,6, 116,5, 116,5, 116,4, 114,9, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 68,8, 66,4, 57,3, 48,3, 43,7, 35,7, 29, 28,8, 21,2.
[002901] Exemplo 471: (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002902] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-1-(pirrolidin-1-il)-3-(6-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-tioxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um pó esbranquiçado.
[002903] RMN de 1H (DMSOd6): 11,81 (1 H, br s), 7,84 (1 H, m), 4,49 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J = 11,7, 9,1 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 11,7, 7,6 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 15,6, 9,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 15,7, 7,8 Hz), 2,38 (6 H, m), 2,33 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 1,66 (6 H, m). 13
[002904] RMN de C (DMSOd6): 155, 146,4, 146,4, 146,3, 146,3, 146,3, 146,3, 146,2, 145,3, 145,3, 145,3, 145,3, 145,2, 145,2, 145,2, 145,2, 144,8, 144,8, 144,7, 144,7, 144,7, 144,6, 144,6, 143,7, 143,7, 143,7, 143,6, 143,6, 143,6, 143,6, 143,5, 127,4, 120,6, 120,5, 120,4, 119,6, 105,8, 105,7, 105,5, 54,6, 53,5, 48,3, 35,8, 29, 26,9, 23,1, 22.
[002905] Exemplo 472: fluoridrato de (R)-1-(3-(isopropilamino)propil)- 6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- tiona
[002906] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-N-isopropil-3-(3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propanamida e isolado como um sólido bege-claro.
[002907] RMN de 1H (DMSOd6): 11,85 (1 H, br s), 8,44 (2 H, br), 7,48 (1 H, qd, J=9,4, 5,0 Hz), 7,18 (1 H, m), 4,47 (1 H, quin, J=8,5 Hz), 4,16 (1 H, dd, J=11,5, 9,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J=11,7, 7,8 Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 9,5, 15,8 Hz), 3,25 (1 H, m), 2,91 (1 H, dd, J=15,6, 7,8 Hz), 2,84 (2 H, m), 2,45 (2 H, t, J=7,4 Hz), 1,83 (2 H, quin, J=7,6 Hz), 1,19 (6 H, d, J=6,6 Hz). 13
[002908] RMN de C (DMSOd6): 156,9, 156,9, 155,4, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,6, 147,6, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,9, 128,1, 119,1, 119, 119, 118,9, 118,2, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 112, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 49,5, 48,5, 43,2, 35,6, 29,1, 24,7, 21,2, 18,7, 18,6.
[002909] Exemplo 473: cloridrato de (R)-1-(2-(((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002910] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida e isolado como um sólido amarelo.
[002911] RMN de 1H (DMSOd6): 11,91 (1 H, s), 8,93 (2 H, m), 7,50 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,5, 9,2 Hz), 3,86 (2 H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 11,5, 8,3 Hz), 3,32 (1 H, dd, J = 15,5, 9,2 Hz), 3,27 (2 H, td, J = 11,7, 2,1 Hz), 3,12 (2 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,82 (4 H, m), 1,94 (1 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,21 (2 H, qd, J = 12,2, 4,5 Hz). 13
[002912] RMN de C (DMSOd6): 156,9, 156,9, 155,8, 155,3, 155,3, 129,2, 118,6, 118,5, 118,5, 118,4, 116,6, 116,5, 116,5, 116,4, 115, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 66,3, 51,9, 48,3, 45,4, 35,7, 31,7, 30, 29, 20,8.
[002913] Exemplo 474: fluoridrato de (R)-2-metil-1-(2-(pirrolidin-1- il)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2- c]imidazol-3-tiona
[002914] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002915] RMN de 1H (DMSOd6): 9,65 (1 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 9,3, 11,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 11,6, 7,9 Hz), 3,47 (3 H, s), 3,38 (1 H, dd, J = 9,4, 15,7 Hz), 3,25-2,95 (6 H, m), 3,00 (1 H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,87 (2 H, m), 1,89 (4 H, m). 13
[002916] RMN de C (DMSOd6): 156,9, 156,9, 156,5, 155,3, 155,3, 149,1, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 145,9, 145,9,
145,9, 145,8, 145,8, 127,9, 118,8, 118,7, 118,7, 118,6, 117,4, 117,3, 116,5, 116,5, 116,4, 116,4, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,8, 53,3, 51,8, 49,3, 34,8, 31,3, 29,3, 22,7, 21,6.
[002917] Exemplo 475: cloridrato de (R)-1-(2-((((S)-tetra-hidrofurano- 2-il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002918] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de N-(((S)-tetra-hidrofurano-2-il)metil)-2-((R)-3-tioxo-6-(2,3,6- trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida e isolado como um pó creme.
[002919] RMN de 1H (DMSOd6): 11,90 (1 H, s), 8,92 (2 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,80 (1 H, dt, J = 8,1, 6,9 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 11,6, 8,4 Hz), 3,71 (1 H, td, J = 7,8, 6,1 Hz), 3,30 (1 H, dd, J = 15,6, 9,1 Hz), 3,15 (2 H, m), 3,06 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 8,6, 15,6 Hz), 2,89 (1 H, m), 2,79 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (1 H, m), 1,85 (2 H, m), 1,55 (1 H, m). 13
[002920] RMN de C (DMSOd6): 157, 156,9, 155,8, 155,4, 155,3, 149,1, 149,1, 149,1, 149, 149, 149, 147,6, 147,6, 147,5, 147,5, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 145,9, 129,2, 118,6, 118,5, 118,5, 118,4, 116,6, 116,5, 116,5, 116,4, 115, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 73,7, 67,6, 50,3, 48,3, 45,3, 35,8, 29, 28,8, 25, 20,9.
[002921] Exemplo 476: fluoridrato de (R)-1-(2-(terc-butilamino)etil)-2- metil-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-
3-tiona
[002922] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-N-(terc-butil)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)- 2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetamida e isolado como um sólido esbranquiçado.
[002923] RMN de 1H (DMSOd6): 8,61 (2 H, m), 7,50 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,8 Hz), 4,24 (1 H, dd, J = 9,5, 11,2 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 11,6, 8,2 Hz), 3,48 (3 H, s), 3,42 (1 H, dd, J = 9,3, 15,5 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 8,5, 15,8 Hz), 3,02 (2 H, m), 2,83 (2 H, m), 1,25 (9 H, br s). 13
[002924] RMN de C (DMSOd6): 157, 156,5, 155,4, 149,2, 149,1, 147,6, 147,5, 147,5, 146,1, 146, 145,9, 128,1, 118,7, 118,6, 118,5, 117,2, 116,6, 116,5, 116,5, 116,4, 112, 111,8, 55,7, 49,3, 39,8, 34,8, 31,4, 29,1, 25,7, 22,2.
[002925] Exemplo 477: cloridrato de (R)-2-metil-1-(2-(((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)amino)etil)-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002926] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-2-(2-metil-3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)acetamida e isolado como um sólido bege.
[002927] RMN de 1H (DMSOd6): 8,87 (2 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,44 (1 H, quin, J = 8,7 Hz), 4,23 (1 H, dd, J = 11,4, 9,3 Hz), 3,85 (2 H, m), 3,82 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,47 (3 H, s), 3,39 (1 H, dd, J = 9,3, 15,7 Hz), 3,28 (2 H, td, J = 11,7, 2,1 Hz), 3,12 (2 H, m), 3,0 (1 H, dd, J = 8,3, 15,7 Hz), 2,97 (2 H, m), 2,84 (2 H, q, J = 6,5 Hz), 1,94 (1 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,22 (2 H, qd, J = 12,3, 4,8 Hz). 13
[002928] RMN de C (DMSOd6): 157, 156,9, 156,6, 155,4, 155,3, 149,1, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,4, 147,4, 146, 145,9, 145,9, 145,9, 128,4, 118,7, 118,7, 118,6, 118,5, 116,7, 116,6, 116,6, 116,5, 116,4, 112,1, 112, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 66,3, 52,1, 49,4, 45,2, 34,8, 31,9, 31,4, 30, 29,2, 20,8.
[002929] Exemplo 478: fluoridrato de (R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-6- (2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7-tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-tiona
[002930] O composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 35 a partir de (R)-1-(pirrolidin-1-il)-3-(3-tioxo-6-(2,3,6-trifluorofenil)-2,5,6,7- tetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)propan-1-ona e isolado como um sólido bege-claro.
[002931] RMN de 1H (DMSOd6): 11,84 (1 H, s), 9,83 (1 H, m), 7,48 (1 H, m), 7,19 (1 H, m), 4,45 (1 H, quin, J = 8,6 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,4,
9,1 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,29 (1 H, dd, J = 9,0, 15,6 Hz), 3,19-2,86 (4 H, br), 3,05 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,43 (2 H, br t, J = 7,5 Hz), 1,94 (6 H, m). 13
[002932] RMN de C (DMSOd6): 156,9, 156,9, 155,4, 155,3, 155,3, 149,1, 149,1, 149, 149, 147,6, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 146, 145,9, 145,9, 128,1, 118,9, 118,8, 118,7, 118,7, 118,2, 116,6, 116,5, 116,4, 116,4, 112, 112, 112, 112, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 53,2, 48,4, 35,7, 29, 24,2, 22,6, 21,2. G. Ensaio de Inibição da Dopamina-β-hidroxilase
[002933] A capacidade de um composto inibir a atividade de DβH pode ser avaliada utilizando o ensaio celular seguinte. Com o fim da presente invenção, um composto é considerado como sendo um "inibidor se DβH" se apresentar atividade em "% de controlo" de ≤ 20% a 10 µM neste ensaio celular. Os compostos preferidos da presente invenção (incluindo quase todos os Exemplos específicos acima) apresentam atividade em "% de controlo" de ≤ 50% a 1,0 µM neste ensaio celular. Os compostos mais preferidos da presente invenção apresentam atividade em ""% de controlo" de ≤ 20% a 1,0 µM neste ensaio celular. Os compostos especialmente preferidos da presente invenção apresentam atividade em "% de controlo" de ≤ 50% a 100 nM neste ensaio.
[002934] Células SK-N-SH (ATCC HTB-11), obtidas da LGC Standards (Teddington, RU) foram cultivadas em meio essencial mínimo de Eagle suplementado com 25 mM de Hepes, 100 U/mL de penicilina g, 0,25 µg/mL de anfotericina B, 100 µg/mL de estreptomicina e 10% de soro bovino fetal gibco®. As células foram cultivadas em frascos T162 cm (Corning, NI) em uma atmosfera humidificada de 5% de CO2-95% de ar a 37°C. O soro bovino fetal foi removido das células durante 4 h antes da recolha.
[002935] Para a preparação de homogenatos celulares, o meio foi removido e as monocamadas celulares foram lavadas com 50 mM de Tris-HCl pH 7,4. As células foram subsequentemente raspadas dos frascos e foram ressuspensas em 50 mM de Tris pH 7,4. As suspensões celulares foram homogeneizadas com SilentCrusher M (Heidolph) para um curso curto e os homogenatos resultantes foram divididos em alíquotas e armazenados congelados a -80 °C.
[002936] A proteína total foi quantificada em homogenatos celulares com Ensaio de Proteína BioRad (BioRad) utilizando uma curva padrão de BSA (50-250 µg/mL).
[002937] A atividade de DβH foi medida por uma modificação do método de Nagatsu e Udenfriend (Nagatsu, T. e S. Udenfriend: "Photometric assay of dopamine-hidroxilase activity in human blood." Clin. Chem. 18(9): 980-983, 1972) o qual é baseado na hidroxilação enzimática da tiramina em octopamina. A octopamina formada é subsequentemente oxidada em p-hidroxibenzaldeído e medida por espetrofotometria. Resumidamente, a mistura de reação (volume total 500 µL) continha: homogenato celular (75 µg de proteína total), acetato de sódio pH 5,0 (200 mM), N-etilmaleimida (30 mM), CuSO4 (5 µM), solução aquosa de catalase (0,5 mg/mL), pargilina-HCl (1 mM), fumarato de sódio (10 mM), ácido ascórbico (10 mM), inibidor ou transportador e tiramina (25 mM). Após um período de pré-incubação de 10 min a 37°C, a reação foi iniciada pela adição de tiramina. A reação foi realizada durante 45 min a 37 °C antes da terminação com 50 µL de ácido perclórico (2 M). As amostras foram centrifugadas durante 3 min a 16100 g e os sobrenadantes foram submtidos a extração de fase sólida. A extração de fase sólida foi realizada utilizando cartuchos de SPE ISOLUTE SCX-3 (100 mg, 1 mL) ou placas de 96 poços fixas com 2 mL de SPE ISOLUTE SCX-3 (100 mg) previamente equilibrados com água MilliQ. As colunas/placas foram centrifugadas a 150 g durante 2 min. O eluato foi descartado e a matriz foi lavada com 1 mL de água
MilliQ após o qual a octopamina foi eluída com 2x 0,25 mL de hidróxido de amónio (4 M). A oxidação de octopamina para p-hidroxibenzaldeído foi realizada durante 6 min com 100 µL de periodato de sódio (2%) e foi parada com 100 µL de metabissulfito de sódio (10%). A absorvância foi medida a 330 nm em um leitor de microplacas Spectramax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Todas as reações enzimáticas foram realizadas em duplicado.
[002938] Os resultados são referidos na tabela abaixo como atividade em % de controlo na concentração de inibidor testada.
[002939] Além disso, a capacidade de um composto inibir a atividade de DβH pode ser avaliada em plasma humano utilizando o ensaio seguinte. Com o fim da presente invenção, um composto é considerado como sendo um "inibidor de DβH" se este apresentar atividade em "% de controlo" de ≤ 20% a 10 µM neste ensaio. Os compostos preferidos da presente invenção (incluindo a maioria dos Exemplos específicos acima) apresentam atividade em "% de controlo" de ≤ 50% a 1,0 µM neste ensaio celular. Os compostos mais preferidos da presente invenção apresentam atividade em "% de controlo" de ≤ 20% a 1,0 µM neste ensaio celular. Os compostos especialmente preferidos da presente invenção apresentam atividade em "% de controlo" de ≤ 50% a 100 nM neste ensaio.
[002940] A atividade da dopamina beta hidroxilase em plasma humano foi medida pelo método de Nagatsu e Udenfriend (Nagatsu, T. e Udenfriend, S. "Photometric assay of dopamina-β-hidroxilase activity in human blood." Clin. Chem. 18(9) 980-983, 1972) com pequenas modificações. Catalase, N-etilmaleimida, tiramina, fumarato dissódico, pargilina, acetato de sódio, ácido ascórbico, sulfato de cobre e octopamina foram obtidos da Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. 63178. As amostras de plasma humano foram obtidas de dadores saudáveis (Instituto Português do Sangue Transplantação, Centro Sangue
Transplantação, Porto, Portugal). A partir da data de recolha, o plasma foi armazenado a -80 °C até utilização.
Os compostos de teste foram preparados inicialmente em dimetilsulfóxido a uma concentração de 10 mM e diluídos em dimetilsulfóxido até as concentrações requeridas.
Os compostos de teste foram diluídos adicionalmente em água ultrapura para uma concentração 20 vezes aquela da concentração final a ser testada.
As concentrações finais de compostos de teste foram 10, 100 e 1000 nM.
Os vários reagentes utilizados para preparar o tampão de incubação foram pré-misturados e consistiram dos componentes seguintes: tampão de acetato de sódio (1 M, pH 5,0, 18 mL), fumarato de sódio (0,2 M, 4,5 mL), ácido ascórbico (0,2 M, 4,5 mL, preparado de fresco), pargilina (20 mM, preparada de fresco, 4,5 mL), N-etilmaleimida (0,2 M, 4,5 mL), catalase (10000 U/mL, 9 mL), sulfato de cobre (20 µM, 4,5 mL) e água ultrapura 4,5. A mistura de incubação padrão (volume total, 950 µL) continha: 50 µL de composto ou transportador (dimetilsulfóxido 2%); 700 µL de tampão de incubação; 125 µL de plasma (ou solução salina para a reação de branco ou curva padrão); 75 µL de solução salina.
A mistura de reação foi colocada em banho de água, agitando-se a 37°C e pré-incubada durante 10 minutos.
Foi adicionada tiramina (0,5 M) e a incubação continuou durante 45 minutos.
Os conteúdos da reação foram expostos ao ar.
Uma amostra da preparação enzimática (com 125 µL de plasma) à qual foi adicionada ácido perclórico 2 M no final do período de incubação foi utilizada como um branco.
Foi utilizado um branco para cada dos compostos testados.
Para a curva padrão de octopamina, ácido perclórico 2 M foi substituído por concentrações crescentes de octopamina preparada em ácido perclórico 2 M (0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 µg/mL, concentração final). A incubação foi parada adicionando 200 µL de ácido perclórico 2 M, e a mistura foi centrifugada a 9000 g durante 5 min.
O fluido sobrenadante (800 µL) foi transferido para uma coluna (cartucho de SPE ISOLUTE
SCX-3, 100 mg) e centrifugado a 150 g durante 2 min. A coluna foi lavada mais duas vezes com 0,5 mL de água ultrapura por centrifugação a 150 g durante 2 min. A octopamina adsorvida foi eluída duas vezes com 0,3 mL de hidróxido de amónio 4 M por centrifugação a 150 g durante 2 min. A octopamina no eluato foi depois convertida em p- hidroxibenzaldeído adicionando 200 µL de periodato de sódio (2%) e incubando-se durante 6 min. O periodato em excesso foi depois reduzido adicionando 200 µL de metabissulfito de sódio (10%). A absorvância foi medida a 330 mm em uma placa de 96 poços utilizando um espetrofotómetro SpectraMAX plus 384 (Molecular Devices) com software SOFTmax® PRO Software 5,3. A absorvância foi linear com a concentração de octopamina desde 0,5 a 20 µg/mL. A atividade da dopamina beta hidroxilase é determinada como nmol de octopamina formada/mL de plasma/hora e o efeito dos compostos é apresentado como % de controlo.
[002941] Os resultados são referidos na tabela abaixo como atividade em % de controlo na concentração de inibidor testada. H. Avaliação do Perfil Farmacocinético
[002942] Ratos Wistar machos adultos foram mantidos sob condições ambientais controladas (12 h de ciclo claro/escuro, temperatura ambiente 22±1°C e humidade 50±5 %, alimento e água da torneira ad libitum). No dia antes da experiência, os animais foram colocados em jejum. Nas experiências concebidas para avaliar o perfil farmacocinético dos Exemplos 56, 66, 199 e 232, os ratos (n=4) foram administrados oralmente (p.o.) com os exemplos 56, 66, 199 e 232 (10 mg/kg/4 mL; transportador: kleptose a 40%) e as amostras de plasma e cérebro foram recolhidas de animais anestesiados 1 e 2 h após a dosagem. Os animais foram anestesiados por administração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (60 mg/kg). O sangue foi recolhido a partir de punção cardíaca para tubos heparinizados e mantido em gelo até centrifugação a 1500 g durante 15 min a 4 °C. As amostras de plasma e cérebro foram armazenadas a menos de -20 °C até análise.
[002943] Após descongelamento, 200 µL de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo foram adicionados a 100 µL a plasma. As amostras foram submetidas a vórtex e centrifugadas durante 10 min a 10000 g. O sobrenadante foi filtrado e injetado em um espectrômetro de massa.
[002944] Após o descongelamento e pesagem, foi adicionada água ao cérebro para conferir a um tecido uma concentração de 0,1 mg/mL. As amostras foram depois homogeneizadas utilizando um misturador Heidolph DIAX 900 mixer e transferidas para tubos de plástico. Após a centrifugação a 10000 g durante 20 min, o sobrenadante foi recuperado e tratado como descrito para o plasma. I. Atividade de DβH em homogenatos de glândula suprarrenal de rato
[002945] A atividade da dopamina beta hidroxilase em homogenatos de glândula suprarrenal de rato foi medida pelo método de Nagatsu e Udenfriend (Nagatsu, T. e Udenfriend, S. "Photometric assay of dopamina-β-hidroxilase activity in human blood." Clin. Chem. 18(9) 980- 983, 1972) com modificações menores. Catalase, N-etilmaleimida, tiramina, fumarato dissódico, pargilina, acetato de sódio, ácido ascórbico, sulfato de cobre e octopamina foram obtidos da Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. 63178. Os compostos de teste foram preparados em kleptose a 40% a uma concentração de0,75, 2,5 ou 7,5 mg/mL a ser administrada a uma dose de 10 mg/kg. Os compostos e transportador (kleptose a 40%) foram administrados a ratos wistar e as suprarrenais foram recolhidas 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 15 h e 24 h após a administração. As amostras eram constituídas pelas suprarrenais esquerda e direita de cada animal. As suprarrenais foram armazenadas em 200 µL de 50 mM de Tris pH 7,4 a -30 °C, a partir da data de recolha. As amostras foram homogeneizadas e os homogenatos foram depois quantificados para proteína.
A concentração de proteína foi ajustada para 1,6 mg/mL.
Os vários reagentes utilizados para constituir o tampão de incubação foram pré-misturados e consistiram dos componentes seguintes: tampão de acetato de sódio (1 M, pH 5,0, 6,0 mL), fumarato de sódio (0,2 M, 1,5 mL), ácido ascórbico (0,2 M, 1,5 mL, preparado de fresco), pargilina (20 mM, preparada de fresco, 1,5 mL), N-etilmaleimida (0,2 M, 1,5 mL), catalase (55 000 U/mL, 3 mL), sulfato de cobre (90 µM, 1,67 mL) e água ultrapura (1,33 mL). A mistura de incubação padrão (volume total, 500 µL) continha: 350 µL de tampão de incubação; 125 µL de amostra de proteína (ou tampão para a reação de branco ou curva padrão). A mistura de reação foi colocada em banho de água com agitação a 37 °C e pré-incubada durante 10 minutos.
Foi adicionada tiramina (0,4 M, 25 µL) e a incubação continuou durante 45 minutos.
Os conteúdos da reação foram expostos ao ar.
Uma amostra da preparação enzimática (com 125 µL de amostra de proteína) à qual tinha sido adicionado ácido perclórico 2 M no final do período de pré-incubação foi utilizada como branco.
Foi utilizado um branco para cada dos compostos testados.
Para a curva padrão de octopamina, o ácido perclórico 2 M foi substituído aumentando as concentrações de octopamina preparadas em ácido perclórico 2 M (0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10 µg/mL, concentração final). A incubação foi parada adicionando 50 µL de ácido perclórico 2 M, e a mistura foi centrifugada a 16000 g durante 3 min.
O fluido sobrenadante (500 µL) foi transferido para uma coluna (cartucho de SPE ISOLUTE SCX-3, 100 mg) e centrifugado a 150 g durante 2 min.
A coluna foi lavada mais duas vezes com 0,5 mL de água ultrapura centrifugando-se a 150 g durante 2 min.
A octopamina adsorvida foi eluída duas vezes com 250 µL de hidróxido de amónio 4 M centrifugando a 150 g durante 2 min.
A octopamina no eluato foi depois convertida em p-hidroxibenzaldeído adicionando 100 µL de periodato de sódio (2%) e incubando-se durante 6 min.
O periodato em excesso foi depois reduzido adicionando 100 µL de metabissulfito de sódio (10%). A absorvância foi medida a 330 mm em uma placa de 96 poços utilizando um espetrofotómetro SpectraMAX plus 384 (Molecular Devices) com software SOFTmax® PRO Software 5,3. A absorvância foi linear com concentração de octopamina desde 0,5 a 10 µg/mL. A atividade da dopamine beta hidroxilase é determinada como nmol de octopamina formada/mg de proteína/hora e o efeito dos compostos é apresentado como % de controlo. J, Determinação de catecolamina
[002946] A quantificação de catecolaminas no tronco cerebral foi realizada como descrito anteriormente (Bonifacio, M. J.; Sousa, F.; Neves, M.; Palma, N.; Igreja, B.; Pires, N. M.; Wright, L. C.; Soares-da- Silva, P. "Characterization of the interaction of the novel anthyhypertensive etamicastat with human dopamine-beta-hidroxilase: comparation with nepicastat." Eur. J. Pharmacol. 751, 50-58, 2015.) com pequenas modificações. Os compostos de teste foram preparados em 40% de kleptose a uma concentração de 2,5 mg/mL para serem administrados a uma dose de 10 mg/kg. Os compostos e transportador (40% de kleptose) foram administrados a ratos Wistar e aos tecidos (tronco cerebral ou ventrículo esquerdo do coração) recolhidos em ácido perclórico (0,2 M) em pontos temporais definidos após a administração. Os tecidos foram armazenados de um dia para o outro a 4 °C e a solução foi depois filtrada por centrifugação (1500 g, 4 min, 4 °C) através de filtros de tamanho de poro de 0,22 µm (Costar Spin-x da Corning Inc., EUA). As catecolaminas foram quantificadas em filtrados injetando diretamente 50 µL de volume amostra de em um sistema de HPLC com deteção eletroquímica, utilizando uma coluna Spheri-5RP-185 mm (Perkin- Elmer). A fase móvel consistiu em uma solução contendo 0,1 M de ácido cítrico, 0,1 M de sódio acetato, 0,15 mM de EDTA, 1 mM de dibutilamina, 1 mM de octilsulfato, e metanol a 5% ajustado para pH 3,5 com ácido perclórico. K. Dados biológicos Tabela 1.
[002947] A tabela seguinte mostra a inibição de DβH em linha celular SKNSH humana e plasma humano para os compostos: Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 1 37,9 2 49,3 3 35,8 4 20,3 5 19,9 6 3,7 36,9 7 3,6 45,6 8 15,3 9 54,9 10 2,1 46,4 11 28,5 12 3,3 30,8 13 13,9 68,0 14 45,6 92,8 15 11,4 66,0 16 12,7 72,9 17 32,2 79,0 18 19,8 81,0 19 16,4 20 2,6 31,0 21 16,7 69,2 22 4,4 45,1 23 8,8 56,6 24 45,6 100,2
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 25 17,6 71,3 26 18,2 64,0 27 7,6 51,6 28 33,8 78,1 29 29,1 72,5 30 73,2 92,0 31 16,7 67,7 32 9,7 46,2 33 33,4 34 0 10,4 35 45,9 36 50,1 37 15,7 38 20,9 39 29,8 40 29,3 41 60,7 42 8,0 51,5 43 45,6 44 45,9 45 46,8 46 4,3 41,5 47 62,9 48 48,4 49 33,7 50 1,8 57,5 51 0 0,4 0 5,7 52 0,2 9,2 1,6 10,3 53 0 13,4 2,7 26,2
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 54 4,2 33,8 3,4 32,2 55 3,9 48,9 11,1 62,1 56 5,2 45,6 5,5 38,5 57 0,2 11,6 0,1 18,1 58 9,3 56,8 14,0 59,2 59 4,1 20,8 60 14,0 68,9 61 47,9 99,1 62 10,9 66,4 63 11,9 58,3 64 47,2 88,4 65 12,6 64,5 66 6,4 52,3 67 13,2 76,1 68 13,5 55,6 69 24,1 82,1 70 2,9 36,6 71 11,9 57,0 72 28,9 90,8 73 19,1 75,9 74 8,1 70,3 75 56,3 91,0 76 13,1 65,8 77 38,9 87,2 78 24,4 77,3 79 10,3 54,3 80 9,8 60,7 81 15,9 63,1 82 16,6 69,2
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 83 15,9 78,8 84 1,0 24,5 85 12,2 59,1 86 14,7 70,9 87 13,8 62,8 88 6,1 44,1 89 0 4,3 90 0,4 9,9 91 0 19,0 92 0,1 37,5 93 1,0 32,1 94 0,8 47,5 95 0 24,0 96 0,8 22,4 97 0,5 22,7 98 11,7 53,1 99 10,3 55,7 100 2,1 26,2 101 3,3 37,2 102 1,7 20,3 103 1,8 21,6 104 19,5 67,9 105 22,0 74,9 106 4,1 33,9 107 6,3 40,1 108 5,3 46,9 109 1,5 5,4 110 9,7 52,4 111 36,7 89,6
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 112 0 9,9 113 25,6 85,1 114 7,5 58,4 115 0 48,0 116 68,8 93,8 117 43,0 74,5 118 49,0 89,2 119 87,7 118,2 120 86,2 132,5 121 62,6 79,3 122 13,0 70,8 123 6,3 51,9 124 3,3 42,8 125 43,7 106,5 126 40,2 100,2 127 83,8 81,3 128 29,7 98,1 129 10,3 50,1 130 8,4 55,7 131 50,5 89,8 132 62,3 91,9 133 82,4 95,9 134 3,2 24,9 135 58,1 88,3 136 6,8 44,3 137 21,5 72,9 138 5,0 46,6 139 20,8 77,8 140 26,8 73,1
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 141 76,1 93,2 142 16,2 60,0 143 0,2 20,1 144 0,1 14,7 145 2,0 18,2 146 0,9 13,8 147 2,4 29,0 148 0,9 17,1 149 3,0 52,5 150 17,1 64,8 151 20,2 73,7 152 17,8 72,1 153 28,4 85,5 154 38,6 89,5 155 19,7 91,5 156 40,3 88,6 157 24,2 84,2 158 52,1 90,9 159 50,9 84,3 160 50,8 84,7 161 46,0 85,0 162 31,3 87,2 163 2,4 14,8 164 17,1 65,8 165 14,8 74,3 166 14,1 66,9 167 3,2 28,0* 50,8 78,0* 168 10,5 51,9 169 17,1 59,3
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 170 2,0 64,9 171 3,7 40,4 172 8,1 46,3 173 33,1 94,2 174 8,5 52,7 175 13,8 61,7 176 74,9 95,3 177 77,1 99,9 178 29,5 88,2 179 48,8 93,5 180 22,3 99,2 181 18,3 68,9 182 71,0 94,6 183 79,8 92,2 184 43,7 89,2 185 30,9 72,9 186 18,0 62,7 187 21,6 72,6 188 15,4 60,9 189 23,2 87,4 190 19,9 68,6 191 26,0 82,3 192 12,1 73,4 193 46,3 86,0 194 62,4 82,9 195 41,7 77,3 196 68,6 102,2 197 29,4 75,9 198 11,1 99,1* 52,2 84,5*
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 199 0,6 84,9* 27,4 119,3* 200 66,4 85,2 201 13,3 62,4 202 22,7 67,7 203 75,8 95,8 204 1,1 26,5 205 18,2 76,9 206 8,7 22,4 207 30,2 76,6 208 13,3 62,0 209 60,3 87,6 210 73,5 94,6 211 94,8 104,9 212 46 86,5 213 66,6 105,9 214 72,1 109,1 215 34,2 74,3 216 47,1 84,5 217 92,3 99,8 218 69,1 89,2 219 19,7 69,9 220 17,7 76,5 221 30,0 79,3 222 12,9 73,6 223 7,2 42,7 224 0,6 22,6 225 12,5 65,3 226 47,4 100,8 227 54,9 86,8
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 228 56,0 90,2 229 38,3 84,3 230 41,6 82,0 231 5,6 35,9 232 6,4 48,8 233 66,8 9,7* 83,8 59,3* 234 12,2 43,4 235 1,2 11,4 236 51,0 104,2 237 61,6 92,9 238 88,5 93,4 239 3,9 60,1 240 39,2 76,1 241 8,9 51,7 242 53,6 91,5 243 4,4 37,6* 38,0 87,3* 244 32,9 83,6 245 93 107,8 246 80,3 115,2 247 35,9 81,7 248 51,8 98,2 249 40,9 96,0 250 7,3 46,1 251 36,0 80,0 252 54,8 6,7* 82,2 46,0* 253 24,5 63,4 254 62,2 81,4 255 24,6 71,8 256 29,2 61,7
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 257 92,4 105,9 258 21,3 84,2 259 76,1 90,8 260 26,5 84,1 261 31,8 86,2 262 70,1 82,6 263 87,1 103,3 264 54,2 98,4 265 70,6 94,9 266 56,0 85,3 267 55,8 90,8 268 57,7 99,8 269 83,7 105,6 270 53,8 88,1 271 13,2 62,1 272 22,7 73,5 273 28,9 86,6 274 11,2 55,9 275 24,4 79,0 276 33,3 83,3 277 3,4 35,4 278 62,0 84,2 279 15,7 61,7 280 51,4 92,8 281 29,8 107,9 282 75,4 99,6 283 72,9 96,0 284 41,9 84,8 285 22,2 55,8
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 286 3,4 73,8 287 15,5 66,8 288 81,1 82,0 289 58,3 87,1 290 3,8 37,6 291 1,7 30,2 292 68,3 101,9 293 86,0 104,8 294 1,7 39,7 295 71,5 95,6 296 74,5 89,2 297 35,4 78,7 298 28,2 83,5 299 48,4 84,3 300 10,9 57,0 301 6,4 49,1 302 7,7 62,7 303 34,7 79,3 304 21,1 51,9 305 12,2 61,2 306 18,0 70,6 307 33,0 73,9 308 12,8 64,2 309 38,8 86,2 310 22,3 65,9 311 21,6 87,2 312 51,7 15,0* 84,8 67,6* 313 9,6 37,6 314 34,8 1,4* 80,2 41,9*
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 315 17,0 53,3* 67,0 94,0* 316 4,5 16,6* 43,4 73,1* 317 5,3 45,6 318 61,4 88,4 319 16,5 67,9 320 31,1 90,3 321 13,3 89,7 322 43,4 62,3 323 43,3 86,3 324 53,1 88,6 325 3,8 34,2 326 59,5 96,6 327 7,0 49,9 328 9,4 63,1 329 16,1 41,7 330 32,5 71,7 331 50,2 77,4 332 2,7 32,8 333 11,7 47,5 334 41,9 80,3 335 8,7 44,9 336 9,4 50,0 337 9,4 48,2 338 6,2 36,4 339 4,3 42,3 340 27,0 87,6 341 33,6 91,1 342 16,5 66,6 343 59,5 94,9
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 344 73,7 88,2 345 40,3 77,2 346 74,9 109,6 347 17,7 79,0 348 44,8 92,4 349 12,5 72,3 350 28,2 85,7 351 16,5 46,2 352 10,9 40,8 353 38,4 90,6 354 53,4 106,2 355 14,0 56,4 356 6,6 35,4 357 15,1 62,1 358 24,9 90,1 359 53,3 101,2 360 1,4 22,5* 31,8 90,1* 361 10,4 60,0 362 11,8 43,2 363 20,8 89,5 364 54,7 97,0 365 56,9 101,3 366 81,4 124,8 367 4,3 45,4 368 63,1 104,4 369 60,1 86,0 370 64,7 88,5 371 17,7 79,0 372 32,0 93,4
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 373 12,8 66,1 374 50,0 97,4 375 40,7 90,0 376 59,3 116,3 377 56,8 102,0 378 52,6 110,2 379 50,1 108,7 380 27,4 74,9 381 3,2 30,0 382 6,0 37,6 383 14,8 65,6 384 43,4 104,5 385 19,3 68,1 386 79,4 101,8 387 43,7 92,9 388 71,1 80,8 389 33,1 75,2 390 52,0 75,0 391 40,7 83,8 392 13,2 62,3 393 65,7 90,6 394 47,6 92,1 395 47,8 96,9 396 10,8 66,9 397 24,1 79,9 398 23,0 94,3 399 4,0 40,6 400 7,3 31,9 401 35,2 66,5
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 402 20,9 59,6 403 4,8 29,9 404 26,2 78,7 405 4,5 50,7 406 2,8 28,9 407 42,3 102,6 408 14,7 77,0 409 64,4 112,6 410 11,1 62,3 411 78,6 104,2 412 63,2 106,2 413 3,1 42,4 414 49,0 95,4 415 2,1 14,9 416 25,4 75,3 417 60,5 87,7 418 3,0 27,7 419 61,0 92,5 420 48,5 87,8 421 5,8 26,1 422 23,2 68,1 423 1,7 18,5 424 20,6 59,5 425 52,0 78,6 426 66,3 83,5 427 34,2 78,1 428 32,3 68,2 429 5,8 37,8 430 2,2 25,3
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 431 10,1 54,3 432 43,7 79,7 433 9,2 56,9 434 8,5 52,5 435 36,6 66,5 436 23,9 73,6 437 6,1 62,7 438 7,5 64,0 439 11,8 67,2 440 8,4 57,2 441 37,4 72,8 442 10,0 43,6 443 11,5 59,2 444 57,7 73,5 445 73,7 95,1 446 62,9 83,0 447 33,2 94,4 448 65,3 93,3 449 2,3 27,8 450 2,3 32,6 451 5,5 39,8 452 12,8 49,6 453 10,4 56,6 454 8,1 56,8 455 50,2 131,0 456 20,2 86,8 457 7,3 42,1 458 12,2 58,5 459 13,5 65,6
Exemplo SKNSH SKNSH Plasma Plasma Plasma (1 µM) (0,1 µM) (1 µM) (0,1 µM) (0,01 µM) 460 18,2 43,9 461 6,9 45,6 462 10,3 50,2 463 3,7 29,1 464 4,5 33,4 465 9,0 62,3 466 6,5 49,6 467 4,0 27,9 468 13,1 65,8 469 1,5 33,7 470 79,4 112,0 472 14,2 63,3 473 46,2 98,9 474 79,3 92,5 475 67,0 85,0 476 64,8 94,3 477 59,4 84,6 478 5,1 46,7 *O composto foi testado novamente sob as mesmas condições experimentais. Acredita-se que a diferença entre os dados gerados anteriormente e os dados testados novamente é devida a erro humano. Acredita-se que os dados com asterisco são os corretos.
[002948] Tabela 2.
[002949] A tabela seguinte mostra concentrações no plasma (Cpl) e cérebro (Cbr) (10 mg/kg, rato, po) para os exemplos 56, 66, 199 e 232: Exemplo Cpl (ng/mL) a Cpl (ng/mL) a Cbr (ng/g) a Cbr (ng/g) a 1h 2h 1h 2h 56 1498 1128 20 21
[002950] Como se pode ver a partir da tabela acima, os exemplos 56, 66, 199 e 232 são seletivos perifericamente, i. e., estes apresentam exposição significativamente superior no plasma em comparação com o cérebro. Tabela 3.
[002951] A tabela seguinte mostra a atividade de DβH máxima em homogenatos de glândula suprarrenal de rato (ADR) (em um período de 6 h após a dose) e níveis de noradrenalina (NA) no tronco cerebral (Br.s) (15 h após a dose) após administração oral de 10 mg/kg dos compostos dos Exemplos 174, 191, 195, 219, 231, 256 e 403. Cada experiência representa média ± DP de 4 ratos. Exemplo Atividade de DβH em NA em Br.s (% de ADR (% de Controlo) Controlo) 174 39±18 84±8 191 45±8 83±10 195 21±9 123±55 219 43±16 92±23 231 43±9 99±14 256 44±22 128±64 403 0±0 87±16
[002952] A tabela acima mostra que os exemplos 174, 191, 195, 219, 231, 256 e 403 inibem DβH a uma dose de 10 mg/kg em tecidos periféricos, tal como ADR. Além disso, estes falharam na redição dos níveis de NA em tecidos do CNS, tal como no tronco cerebral, sugerindo que os compostos são seletivos perifericamente.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável: ou D ou D ou D , em que: R1 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado ou cicloalquila C3-C6; R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R5 é hidrogênio; ou R4 e R5 combinam-se, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, para formar um anel ciclopropila; R6 é -COOH, -CHO, ou -(CH2)m-X, em que: m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com ; X é hidróxi, alcóxi C1-C3, ciano, -N=CH(NHCN)(NH2), - NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um grupo metila, fenila, -SO2-R7, - NR8R9, -CO2R10, -CH(CO2R10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que: R7 é alquila C1-C3; R8 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R9 é hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6, fenila, heterociclila com 5 ou 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes oxo; ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros; R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R11 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R12 é hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metilsulfonila, alcóxi C1-C2, dimetilamino, cicloalquila C3-C6, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila e heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um grupo t-Boc ou com um ou dois substituintes de fluoro, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, hidroximetila e oxo, ciano,
metilsulfonila, CH2COO(alquila C1-C3), heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila, heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila, CH2CH(NH2)(COOH), ou CH(CH3)CONH2; ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de monoflurometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo, ou opcionalmente fundidos com um anel ciclopropila que pode estar substituído com um ou dois substituintes metila, ou a grupo heteroespirociclila com 9 ou 10 membros; R13 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R14 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes oxo; A é cicloalquila C5-C7, furanila, tiofenila, metiltiofenila ou
X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que: X1 é hidrogênio, halo ou metila; X1’ é hidrogênio ou halo; X2 é hidrogênio, halo ou metila; X2’ é hidrogênio ou halo; X3 é hidrogênio ou fluoro; n é 0 ou 1, e quando n é 0 uma ligação simples liga-se aos átomos de carbono ao quais a unidade CH2 estaria ligada quando n é 1 para utilização em terapia.
2. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável: ou D ou D ou D , em que: R1 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 parcialmente ou totalmente deuterado ou cicloalquila C3-C6; R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R5 é hidrogênio;
ou R4 e R5 combinam-se, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, para formar um anel ciclopropila; R6 é -COOH, -CHO, ou -(CH2)m-X, em que: m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com ; X é hidróxi, alcóxi C1-C3, ciano, -N=CH(NHCN)(NH2), -NH- C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um grupo metila, fenila, -SO2-R7, -NR8R9, -CO2R10, - CH(CO2R10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que: R7 é alquila C1-C3; R8 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R9 é hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6, fenila, heterociclila com 5 ou 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes oxo; ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro e oxo, ou um grupo heteroespirociclila com 9 ou 10 membros; R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R11 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R12 é hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metilsulfonila, alcóxi C1-C2, dimetilamino, cicloalquil C3-C6, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila e heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um grupo t-Boc ou com um ou dois substituintes de fluoro, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, hidroximetila e oxo, ciano, metilsulfonila, CH2COO(alquila C1-C3), heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte metila, heterociclila com 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de oxo e metila, CH2CH(NH2)(COOH), ou CH(CH3)CONH2; ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo N-heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de monoflurometila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metoximetila, metilsulfonila, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida e piridila, ou com um ou dois substituintes selecionados de fluoro, metila e oxo, ou opcionalmente fundido com um anel ciclopropila que pode estar substituído com um ou dois substituintes metila, ou um grupo heteroespirociclilo com 9 ou 10 membros; R13 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R14 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída com até três substituintes de fluoro ou com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metilsulfonila, cicloalquila C3-C6 e fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes oxo; A é cicloalquila C5-C7, furanila, tiofenila, metiltiofenila ou X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que: X1 é hidrogênio, halo ou metila; X1’ é hidrogênio ou halo; X2 é hidrogênio, halo ou metila; X2’ é hidrogênio ou halo; X3 é hidrogênio ou fluoro; n é 0 ou 1, e quando n é 0 uma ligação simples liga-se aos átomos de carbono aos quais a unidade CH2 estaria ligada quando n é
1.
3. Composto para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 1, ou um composto de acordo com a reivindicação 2,
caracterizado pelo fato de que n é 0.
4. Composto para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou um composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 combinam-se, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, para formar um anel ciclopropilo.
5. Composto para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 1 ou 3 a 4, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que mais de 50% dos substituintes R5 e A têm a configuração estereoquímica de fórmula Id ou D ou D ou D
6. Composto para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 1 ou 3 a 4, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que mais de 50% dos substituintes R5 e A têm a configuração estereoquímica de fórmula Ie ou D ou D ou D
7. Composto para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 1 ou 3 a 6, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que A é
X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que X1, X1’, X2, X2’ e X3 são como definidos na reivindicação 1.
8. Composto para utilização em terapia de acordo com as reivindicações 1 ou 3 a 7, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, metila ou d3-metila.
9. Composto para utilização em terapia de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 5 a 8, ou um composto de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 5 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou metila.
10. Composto para utilização em terapia de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 5 a 9, ou um composto de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 5 a 9, em que R5 é hidrogênio.
11. Composto para utilização em terapia de acordo com as reivindicações 1 ou 3 a 10, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é -COOH, - CHO, ou -(CH2)m-X, em que: m é 1, 2 ou 3 e uma unidade -CH2- dentro de -(CH2)m- pode opcionalmente estar substituída com ; X é hidróxi, etóxi, ciano, -N=C(NHCN)(NH2), -NH-C(pirrolidin- 1-il)=NCN, 1-metilimidazol-2-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-
ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, fenila, -SO2-R7, -NR8R9, -COOR10, -CH(COOR10)2, -CONR11R12 ou -NR13COR14; em que: R7 é metila; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, benzilo, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, isopropila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidrofurano- 3-ila, (tetra-hidrofurano-2-il)metila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, tetra- hidropiran-3-ila, ciclo-hexila, (piridin-2-il)metila ou (1-metilpirazol-4- il)metila; ou R8 e R9 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinila ou morfolinila; R10 é hidrogênio, metila ou etilo; R11 é hidrogênio ou metila; R12 é hidrogênio, metila, cianometila, ciclopropilmetila, benzilo, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (N-t-Boc-pirrolidin-2- il)metila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- metilsulfoniletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-(piridin-2-il)etila, 2-(1H-pirazol-1- il)etila, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etila, propila, isopropila, 3-(N,N- dimetilamino)propila, 3-(morfolin-1-il)propila, butila, ciclopropila, 1- cianociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2-oxociclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclo- hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, ciano, metilsulfonila, CH2COOEt, tetra- hidrofurano-3-ila, 2-oxotetra-hidrofurano-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, (1,1-dioxido)tetra-hidrotiopiran-4-ila, 1,3,4-
tiadiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, CH2CH(NH2)(COOH), CH(CH3)CONH2, oxazol-2-ila, (pirazina-2-il)metila, oxetan-3-ila, (tetra- hidrofurano-2-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, tiazol-2-ila, 2- oxopirrolidin-3-ila, 2-cianociclopentila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ila, (tetra-hidropiran-4-il)metila, 2-oxopiperidin-3-ila, 1- metilpirazol-4-ila, isotiazol-4-ila, 1-metil-2-oxopiperidin-5-ila, 1-metil-2- oxopirrolidin-3-ila, 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ila ou 1-metil-2-oxopirrolidin- 4-ila; ou R11 e R12 combinam-se em conjunto com o átomo de N aos quais estes estão ligados para formar um grupo pirrolidinila, 2- hidroximetil-pirrolidinila, 2-metoximetil-pirrolidinila, 2-trifluorometil- pirrolidinila, 3-(fluorometil)pirrolidinila, 3-metilsulfonil-pirrolidinila, N,N-dimetilpirrolidinil-3-carboxamida, piperidinila, 3-hidroxi-piperidinila, 4-hidroxi-piperidinila, 4-metil-piperidinila, 4-hidroximetil-piperidinila, 4-amido-piperidinila, 4-metilsulfonil-piperidinila, 4,4-difluoro-piperidinil, N,N-dimetilpiperidinil-4-carboxamida, N4-metil-piperazinila, N4-(N,N- dimetil)acetamida-piperazinila, N4-(piridina-2-il)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, 2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonanila, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decanila , 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, piperazinila, 3-oxopiperazinila, 4-metil-3-oxopiperazinila, 2-cianopirrolidinila, 3-cianopirrolidinila, 3-fluorometilpirrolidinila ou 3- (N,N-dimetilacetamida)pirrolidinila; R13 é hidrogênio ou metila; R14 é ciclopropila, ciclopentila, pirrolidin-1-ila, tetra- hidropiran-4-ila ou piridin-3-ila.
12. Composto para utilização em terapia de acordo com as reivindicações 1 ou 3 a 11, ou um composto de acordo com as reivindicações 2 a 11, caracterizado pelo fato de que tem A é
X1 X1 ' X2 X2 ' X3 , em que: X1 é hidrogênio, fluoro, cloro ou metila; X1’ é hidrogênio, fluoro ou cloro; X2 é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo ou metila; X2’ é hidrogênio, fluoro, cloro ou bromo; X3 é hidrogênio ou fluoro.
13. Composto de fórmula Ia, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 12, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de estados amenizados por inibição da dopamina-beta-hidroxilase fora do sistema nervoso central.
14. Utilização de um composto de fórmula Ia, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 12, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de estados amenizados por inibição da dopamina-beta-hidroxilase fora do sistema nervoso central.
15. Método para tratar ou prevenir estados amenizados por inibição da dopamina-beta-hidroxilase fora do sistema nervoso central caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 12, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, a um doente com a sua necessidade.
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 12, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Composto de fórmula Ia, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 7 a 12, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que tem a condição de que o composto (S)-1-benzil-6-(3,5-difluorofenil)-6,7-di- hidro-2H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3(5H)-tiona seja excluído.
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