BR112020000174B1

BR112020000174B1 - INJECTABLE COMPOSITION

Info

Publication number: BR112020000174B1
Application number: BR112020000174-0A
Authority: BR
Inventors: Hyo Jin Kim; Sung Jun Kim; Min Kyoung Lee; Sung Ah Lee; Mi Young Yoon
Original assignee: Hk. Inno.N Corporation
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2024-05-21

Abstract

A presente revelação se refere a uma composição para injeção, que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto representado pela Fórmula 1 e um ou mais selecionados a partir de manitol, trealose, lactose e glicose como um agente estabilizante que têm estabilidade aprimorada.The present disclosure relates to a composition for injection, which comprises a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent that have improved stability.

Description

FIELD OF TECHNIQUE

[001] A presente invenção refere-se a uma composição para injeção que compreende (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-lH-benzo[d]imidazol-6- carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um método para a preparação da mesma.[001] The present invention relates to a composition for injection comprising (S)-4((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N-2-trimethyl-1H-benzo[d] imidazole-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for preparing the same.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[002] (S)-4-((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-lH-benzo[d]imidazol-6- carboxamida representado por uma Fórmula 1 a seguir é um componente farmaceuticamente ativo que tem um peso molecular de 387,39: [002] (S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N-2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamide represented by Formula 1 below is a pharmaceutically active component that has a molecular weight of 387.39:

[003] O composto é uma matéria-prima farmacêutica, que é usada para prevenir e tratar doenças mediadas por uma atividade antagonista de bomba de ácido, incluindo (mas sem limitação) doenças gastrointestinais, por exemplo, uma doença gastroesofágica, uma doença do refluxo gastroesofágico, uma úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera induzida por NSAID, gastrite, infecção por helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo não erosivo (NERD), dor visceral indicada, pirose, náusea, esofagite, disfagia, salivação, lesão das vias aéreas ou asma.[003] The compound is a pharmaceutical raw material, which is used to prevent and treat diseases mediated by an acid pump antagonistic activity, including (but not limited to) gastrointestinal diseases, for example, a gastroesophageal disease, a reflux disease gastroesophageal ulcer, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, helicobacter pylori infection, dyspepsia, functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), indicated visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway damage or asthma.

[004] No entanto, o composto tem uma solubilidade em água muito baixa (0,02 mg/ml, pH 6,8), que aumenta (0,7 mg/ml, pH 3,0) sob condições ácidas, mas não o suficiente para ter um efeito significativo. É insolúvel em água e tem uma solubilidade muito baixa, em particular, em ambientes neutros ou com pH mais alto, por isso, tem muita dificuldade em ser formulado em preparações através de sua dissolução e estabilização em soluções aquosas. Além disso, seus produtos de degradação são aumentados sob condições ácidas, levando, dessa forma, a baixa estabilidade e causando uma restrição na seleção de sais. Além disso, no caso de usar solubilizadores, como tensoatiovos etc., para melhorar a solubilidade, é necessária uma quantidade excessiva de excipientes, causando, dessa forma, dificuldade.[004] However, the compound has a very low water solubility (0.02 mg/ml, pH 6.8), which increases (0.7 mg/ml, pH 3.0) under acidic conditions, but not enough to have a significant effect. It is insoluble in water and has very low solubility, particularly in neutral or higher pH environments, which is why it has great difficulty being formulated into preparations through its dissolution and stabilization in aqueous solutions. Furthermore, its degradation products are increased under acidic conditions, thus leading to low stability and causing a restriction in salt selection. Furthermore, in the case of using solubilizers, such as surfactants, etc., to improve solubility, an excessive amount of excipients is required, thus causing difficulty.

[005] É necessária uma quantidade excessiva de solubilizadores e solventes orgânicos para desenvolver drogas que tem geralmente uma solubilidade em água muito baixa, incluindo o composto representado pela Fórmula 1 acima, em composições para injeção. No entanto, no caso de composições farmacêuticas que contém solubilizadores e solventes orgânicos em grandes quantidades, existe um problema em que pode ocorrer hipersensibilidade após a administração de uma dose alta de tais componentes.[005] An excessive amount of solubilizers and organic solvents is required to develop drugs that generally have very low water solubility, including the compound represented by Formula 1 above, in injection compositions. However, in the case of pharmaceutical compositions that contain solubilizers and organic solvents in large quantities, there is a problem in which hypersensitivity may occur after administration of a high dose of such components.

[006] Por exemplo, o docetaxel, um fármaco insatisfatoriamente solúvel em água bem conhecido, é solubilizado com uso de um polissorbato altamente viscoso. Nesse caso, ocorre um problema durante sua preparação devido a ser difícil realizar um processo de filtração de 0,22 um, essencial para a preparação de uma formulação para injeção. Além disso, também existe um problema em que reações de hipersensibilidade podem ocorrer devido à alta dose de polissorbato usado.[006] For example, docetaxel, a well-known poorly water-soluble drug, is solubilized using a highly viscous polysorbate. In this case, a problem occurs during its preparation because it is difficult to carry out a 0.22 um filtration process, essential for preparing a formulation for injection. Furthermore, there is also a problem where hypersensitivity reactions may occur due to the high dose of polysorbate used.

[007] A Patente Internacional número WO99/24073 revela que uma solubilidade em água de docetaxel foi aumentada por meio de uma certa ciclodextrina. A dita patente compreende um processo de dissolução de docetaxel em uma pequena quantidade de etanol, adição de acetil gama ciclodextrina (Ac-gama-CD) ou hidroxipropil beta ciclodextrina (HP-beta-CD), e dissolução de uma solução resultante da mistura em um solvente aquoso. Além disso, revela um método para eliminar o etanol da solução resultante acima e os resíduos resultantes de secagem por congelamento para preparar uma composição seca por congelamento. De acordo com a patente acima, no entanto, há desvantagens em que uma quantidade muito grande de ciclodextrina é usada para solubilizar o docetaxel, levando, dessa forma, a um grande volume de produtos secos por congelamento, uma produtividade comercial muito baixa e uma chance muito alta de que o etanol usado na dissolução de docetaxel permanecerá.[007] International Patent number WO99/24073 discloses that the water solubility of docetaxel was increased by means of a certain cyclodextrin. Said patent comprises a process of dissolving docetaxel in a small amount of ethanol, adding acetyl gamma cyclodextrin (Ac-gamma-CD) or hydroxypropyl beta cyclodextrin (HP-beta-CD), and dissolving a solution resulting from the mixture in an aqueous solvent. Furthermore, it discloses a method for eliminating ethanol from the above resulting solution and residues resulting from freeze drying to prepare a freeze dried composition. According to the above patent, however, there are disadvantages in that a very large amount of cyclodextrin is used to solubilize docetaxel, thereby leading to a large volume of freeze-dried products, a very low commercial productivity, and a chance very high that the ethanol used in dissolving docetaxel will remain.

[008] Além disso, a Patente Europeia no 2.409.699 descreve uma composição que compreende hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-beta-CD) e glicina, para estabilizar o voriconazol, que é um medicamento pouco solúvel em água, mas ainda tem um efeito insuficiente de manter a estabilidade sob condições aceleradas ou de estresse a longo prazo.[008] Furthermore, European Patent No. 2,409,699 describes a composition comprising hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) and glycine, to stabilize voriconazole, which is a medicine that is poorly soluble in water, but still has an insufficient effect of maintaining stability under accelerated or long-term stress conditions.

[009] Em outras palavras, no caso da maioria dos fármacos ter uma baixa solubilidade em água, conforme mencionado acima, é muito difícil desenvolver os mesmos em uma preparação com uma solubilidade tão alta que possa ser usada como uma injeção, enquanto tem uma excelente estabilidade.[009] In other words, in the case that most drugs have a low solubility in water, as mentioned above, it is very difficult to develop them into a preparation with such a high solubility that it can be used as an injection, while having an excellent stability.

[010] Dessa forma, existe uma demanda pelo estudo de uma formulação do composto, que não use um solubilizador como etanol ou polissorbato que possa ter um efeito prejudicial como uma injeção, enquanto tem uma excelente estabilidade e assegura uma solubilidade suficiente para ser usada como injeção.[010] Therefore, there is a demand for the study of a formulation of the compound, which does not use a solubilizer such as ethanol or polysorbate that could have a harmful effect like an injection, while having excellent stability and ensuring sufficient solubility to be used as injection.

[011] Consequentemente, no que diz respeito ao composto representado pela Fórmula 1, os presentes inventores tentaram desenvolver uma preparação injetável termodinamicamente muito estável, que tem ao mesmo tempo uma excelente solubilidade e estabilidade em água, completando, assim, uma composição para injeção que compreende o composto representado pela Fórmula 1.[011] Consequently, with regard to the compound represented by Formula 1, the present inventors have attempted to develop a very thermodynamically stable injectable preparation, which has at the same time excellent solubility and stability in water, thus completing an injection composition that comprises the compound represented by Formula 1.

PRIOR ART REFERENCES PATENT DOCUMENTS

[012] Patente Internacional número WO99/24073[012] International Patent number WO99/24073

[013] Patente Europeia número 2,409,699[013] European Patent number 2,409,699

DISCLOSURE OF THE INVENTION TECHNIQUE PROBLEM

[014] O objetivo da presente invenção é fornecer uma composição para injeção que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto representado por uma Fórmula 1 a seguir e um ou mais selecionados a partir de manitol, trealose, lactose e glicose como agente estabilizante, bem como um método para a preparação da mesma: [014] The object of the present invention is to provide a composition for injection comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 below and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent, as well as as a method for preparing the same:

SOLUTION TO THE PROBLEM

[015] Como um meio de resolver o problema acima, a presente invenção fornece uma composição para injeção que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto representado pela Fórmula 1 e um ou mais selecionados dentre manitol, trealose, lactose e glicose como um agente estabilizante.[015] As a means of solving the above problem, the present invention provides an injection composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. .

[016] Na presente invenção, o composto representado pela Fórmula 1 é um material inovador para evitar e tratar doenças gastrointestinais e sangramento relacionado às mesmas de acordo com um mecanismo farmacológico de um bloqueador de ácido competitivo de potássio (P-CAB). O composto representado pela Fórmula 1 é não aquoso ou insatisfatoriamente solúvel em água em ambientes neutros a alcalinos e, dessa forma, é difícil de ser desenvolvido para injeções e também tem um problema em que sua estabilidade estrutural química é extremamente pobre em ambientes ácidos nos quais uma solubilidade aumenta comparativamente, causando, dessa forma, um aumento nos produtos de degradação. Para formular o composto representado pela Fórmula 1 em uma composição para injeção, é necessário ter sucesso na dissolução do composto representado pela Fórmula 1, enquanto assegura a estabilidade da composição resultante ao mesmo tempo.[016] In the present invention, the compound represented by Formula 1 is an innovative material for preventing and treating gastrointestinal diseases and bleeding related thereto according to a pharmacological mechanism of a competitive potassium acid blocker (P-CAB). The compound represented by Formula 1 is non-aqueous or poorly soluble in water in neutral to alkaline environments and is therefore difficult to develop for injections and also has a problem in that its chemical structural stability is extremely poor in acidic environments in which solubility increases comparatively, thereby causing an increase in degradation products. To formulate the compound represented by Formula 1 into a composition for injection, it is necessary to successfully dissolve the compound represented by Formula 1, while ensuring the stability of the resulting composition at the same time.

[017] Os presentes inventores fizeram uma tentativa de formular várias preparações para desenvolver uma composição para injeção que compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1, que é um fármaco insatisfatoriamente solúvel em água e, dessa forma, foi constatado que a composição para injeção pode alcançar sua estabilidade completa de dissolução e degradação, desde que compreenda um ou mais selecionados dentre manitol, trealose, lactose e glicose como agente estabilizante. Além disso, sua eficiência preparatória poderia ser aprimorada simplificando-se um processo de preparação por meio de uma solubilidade aprimorada.[017] The present inventors have made an attempt to formulate various preparations to develop a composition for injection comprising a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1, which is a poorly water-soluble drug, and thus it has been found that the composition for injection can achieve complete dissolution and degradation stability, provided that it comprises one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. Furthermore, its preparatory efficiency could be improved by simplifying a preparation process through improved solubility.

[018] Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1 compreende um sal de adição de ácido. O sal de adição de ácido é, por exemplo, acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptado, gluconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloreto/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicontinato, nitrato, orotato, oxalato, palato fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato, xinofoato, sais de pidolato.[018] In the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 comprises an acid addition salt. The acid addition salt is, for example, acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, cansylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptado, gluconate, glucuronate , hexafluorophosphate, hybenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, iodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsilate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palate phosphate/hydrogenphosphate/ dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, xinofoate, pidolate salts.

[019] Especificamente, um sal do composto representado pela Fórmula 1 pode ser um sal pidolato representado pela Fórmula 2 abaixo: [019] Specifically, a salt of the compound represented by Formula 1 can be a pidolate salt represented by Formula 2 below:

[020] A composição para injeção de acordo com a presente invenção pode compreender um ou mais selecionados dentre manitol, trealose, lactose e glicose como agente estabilizante. Os mesmos podem ser de uma forma anidra ou hidratada. Ao compreender o agente estabilizante, pode ter uma excelente solubilidade, enquanto minimiza a produção de impurezas a partir do sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1.[020] The injection composition according to the present invention may comprise one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. They can be in anhydrous or hydrated form. By comprising the stabilizing agent, it can have excellent solubility, while minimizing the production of impurities from the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1.

[021] A composição da presente invenção é preparada antes de um processo de secagem por congelamento de uma solução e compreende o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1 e um ou mais selecionados a partir de manitol, trealose, lactose e glicose. Na presente invenção, pode auxiliar as configurações de processo determinando-se uma estabilidade de armazenamento antes da secagem por congelamento da solução.[021] The composition of the present invention is prepared before a freeze-drying process of a solution and comprises the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose. In the present invention, process configurations can be aided by determining storage stability prior to freeze-drying the solution.

[022] Além disso, a composição da presente invenção compreende, por exemplo, uma solução preparada a partir de pó ou bolo seco por congelamento, que é reconstituída por solução salina ou outros diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição da presente invenção compreende ainda uma solução obtida de modo que a solução reconstituída seja diluída com um diluente farmaceuticamente aceitável.[022] Furthermore, the composition of the present invention comprises, for example, a solution prepared from freeze-dried powder or cake, which is reconstituted by saline solution or other pharmaceutically acceptable diluents. The composition of the present invention further comprises a solution obtained so that the reconstituted solution is diluted with a pharmaceutically acceptable diluent.

[023] Uma composição para injeção de acordo com a presente invenção pode compreender um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1 e um ou mais selecionados a partir de manitol, trealose, lactose e glicose como um agente estabilizante. Um teor do dito agente estabilizante é de 0,5 a 3,0 partes em peso, mais particularmente 0,7 a 2,0 partes em peso em relação a 1 parte em peso do sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1. No caso de usar mais de 3,0 partes em peso do agente estabilizante, há uma desvantagem em que a viscosidade de sua solução aumenta muito e, dessa forma, sua filtração se torna impossível após a dissolução e sua secagem por congelamento leva muito tempo.[023] An injection composition according to the present invention may comprise a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. A content of said stabilizing agent is 0.5 to 3.0 parts by weight, more particularly 0.7 to 2.0 parts by weight in relation to 1 part by weight of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1. In case of using more than 3.0 parts by weight of the stabilizing agent, there is a disadvantage in that the viscosity of its solution increases greatly and thus its filtration becomes impossible after dissolution and its freeze drying takes a long time.

[024] Especificamente, a composição para injeção de acordo com a presente invenção está na forma de pó líquido ou seco. O pó seco para injeção pode ser administrado aos pacientes de forma que seja reconstituído por WFI, solução fisiológica de sal, solução de glicose, solução de aminoácidos etc.[024] Specifically, the injection composition according to the present invention is in the form of liquid or dry powder. Dry powder for injection can be administered to patients so that it is reconstituted by WFI, physiological salt solution, glucose solution, amino acid solution, etc.

[025] A secagem pode ser realizada por meio de um método convencional de secagem, por exemplo, secagem por congelamento, secagem por pulverização ou secagem em leito fluido, de preferência, secagem por congelamento.[025] Drying can be carried out by means of a conventional drying method, for example, freeze drying, spray drying or fluid bed drying, preferably freeze drying.

[026] Em uma modalidade da presente invenção, no caso da composição para injeção que compreende o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1 e o agente estabilizante em uma quantidade de 0,7 a 2,0 partes em peso em relação a 1 parte em peso do composto, foi identificado que não houve alteração em suas propriedades e nenhum aumento drástico em suas impurezas totais e impurezas individuais sob condições de estresse, e uma estabilidade da composição pôde ser mantida.[026] In one embodiment of the present invention, in the case of the injection composition comprising the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 and the stabilizing agent in an amount of 0.7 to 2.0 parts by weight in relation to 1 part by weight of the compound, it was identified that there was no change in its properties and no drastic increase in its total impurities and individual impurities under stress conditions, and a stability of the composition could be maintained.

[027] De acordo com a presente invenção, o pH da composição para injeção pode estar presente na faixa de 3,0 a 5,0, particularmente, na faixa de 3,5 a 4,5. Se o pH da composição para injeção for 3,0 ou menos, os produtos de degradação dos componentes ativos aumentam. Se o pH for igual ou superior a 5,0, existe um problema em que o conteúdo dos componentes ativos na composição diminui. O pH pode ser ajustado pela adição de um agente de controle de pH na composição etc., em que agentes de controle de pH convencionais, por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou similares, usados para regular o pH das composições ao preparar as composições para injeção pode ser usado sem limitação.[027] According to the present invention, the pH of the injection composition can be present in the range of 3.0 to 5.0, particularly in the range of 3.5 to 4.5. If the pH of the injection composition is 3.0 or less, the degradation products of the active components increase. If the pH is equal to or greater than 5.0, there is a problem in which the content of active components in the composition decreases. The pH can be adjusted by adding a pH controlling agent to the composition, etc., wherein conventional pH controlling agents, for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide or the like, are used to regulate the pH of the compositions when preparing the Injection compositions can be used without limitation.

[028] Em uma modalidade da presente invenção, como resultado da análise da estabilidade de composições para injeção com diferentes pHs que compreendem um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula 1 e um ou mais selecionados dentre manitol, trealose, lactose e glicose como uma constituição da composição para injeção, foi identificado que a composição com um pH de 3,0 a 5,0 não mostrou alteração em suas propriedades da composição, produziu uma quantidade menor de impurezas totais e manteve de forma estável um teor do composto de Fórmula 2 durante um período de armazenamento, enquanto a composição com pH 2,0 ou menos mostrou um aumento nas impurezas e uma diminuição no conteúdo do composto de Fórmula 2 durante o mesmo período.[028] In one embodiment of the present invention, as a result of analyzing the stability of injection compositions with different pHs comprising a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a constitution of the composition for injection, it was identified that the composition with a pH of 3.0 to 5.0 showed no change in its composition properties, produced a smaller amount of total impurities and stably maintained a content of the compound of Formula 2 during a period of storage, while the composition with pH 2.0 or less showed an increase in impurities and a decrease in the content of the compound of Formula 2 during the same period.

[029] Da mesma forma, a composição para injeção da presente invenção tem vantagens que pode garantir uma solubilidade necessária para constituir a composição para injeção e pode ser armazenada de forma estável por um longo período de tempo, de modo que compreenda um ou mais selecionados a partir de manitol, trealose, lactose e glicose e seu pH é ajustado para estar entre 3,0 e 5,0.[029] Likewise, the injection composition of the present invention has advantages that it can guarantee a solubility necessary to constitute the injection composition and can be stored stably for a long period of time, so that it comprises one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose and its pH is adjusted to be between 3.0 and 5.0.

[030] Uma quantidade de componentes ativos contidos na composição para injeção da presente invenção varia dependendo de uma condição de um paciente alvo para administração, um grau de tratamento direcionado etc. Preferencialmente, a composição da presente invenção pode ser compreendida em uma concentração de 1 a 200 mg/ml com base no composto de Fórmula 1, de preferência, a uma concentração de 1 a 50 mg/ml. Se os componentes ativos estiverem compreendidos em uma baixa concentração de 1 mg/ml ou menos, é necessária uma grande dose de solução injetável para exibir um efeito terapêutico suficiente, causando, dessa forma, uma dificuldade em ser administrada a uma área afetada de um paciente. Se eles estiverem compreendidos em uma alta concentração de 200 mg/ml ou mais, é difícil satisfazer a composição que dissolve até o agente estabilizador, e pode ocorrer precipitação ou podem ocorrer impurezas durante a ressuspensão ou dissolução.[030] An amount of active components contained in the injection composition of the present invention varies depending on a condition of a target patient for administration, a degree of targeted treatment, etc. Preferably, the composition of the present invention can be comprised at a concentration of 1 to 200 mg/ml based on the compound of Formula 1, preferably at a concentration of 1 to 50 mg/ml. If the active components are contained in a low concentration of 1 mg/ml or less, a large dose of injectable solution is required to exhibit a sufficient therapeutic effect, thus causing difficulty in administering it to an affected area of a patient. . If they are comprised in a high concentration of 200 mg/ml or more, it is difficult to satisfy the composition that dissolves even the stabilizing agent, and precipitation may occur or impurities may occur during resuspension or dissolution.

[031] Ao preparar a composição para injeção de acordo com a presente invenção, o WFI pode ser usado para fazê-lo. Uma injeção que contém o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula 1, de acordo com a presente invenção, não precisa compreender outros aditivos além de um agente estabilizador e um agente de controle de pH, mas pode ainda opcionalmente compreender, sem limitação, um agente isotônico, uma solução tampão, um agente osmótico etc., que são convencionalmente usados na técnica.[031] When preparing the composition for injection according to the present invention, WFI can be used to do so. An injection containing the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 according to the present invention need not comprise additives other than a stabilizing agent and a pH controlling agent, but may further optionally comprise, without limitation, a isotonic solution, a buffer solution, an osmotic agent, etc., which are conventionally used in the art.

ADVANTAGEOUS EFFECTS OF THE INVENTION

[032] Uma composição para injeção de acordo com a presente invenção pode ser útil como injeção, devido a poder dissolver completamente os componentes ativos, mostra uma taxa de geração de impurezas muito baixa e pode ser armazenada por um longo período de tempo.[032] An injection composition according to the present invention can be useful as an injection, due to being able to completely dissolve the active components, it shows a very low impurity generation rate and can be stored for a long period of time.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[033] A Figura 1 mostra 1H-NMR resultado de um composto representado pela Fórmula 2 preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[033] Figure 1 shows 1H-NMR result of a compound represented by Formula 2 prepared according to an embodiment of the present invention.

MODE FOR INVENTION

[034] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes através de Exemplos preferidos para melhor compreensão da presente invenção. No entanto, os exemplos a seguir são fornecidos apenas com o objetivo de ilustrar a presente invenção e, dessa forma, a presente invenção não é limitada a mesma.[034] Next, the present invention will be described in detail through preferred Examples for a better understanding of the present invention. However, the following examples are provided solely for the purpose of illustrating the present invention and, therefore, the present invention is not limited thereto.

[035] Exemplo de Preparação: Preparação de um sal pidolato representado pela Fórmula 2[035] Preparation Example: Preparation of a pidolate salt represented by Formula 2

[036] 100 g de um composto cristalino de Fórmula 1 e ácido L-piroglutâmico (34,98 g, 1,05 eq.) foram completamente dissolvidos a 25 °C em 1.000 ml de metanol, após o que essa mistura preparada foi concentrada enquanto era agitada sob pressão reduzida a 50 °C até precipitar os sólidos. Um cossolvente, que era uma mistura de acetona/acetato de etila = 1/4 (500 ml), foi adicionado ao concentrado resultante acima a 25 °C, e então foram violentamente agitados por 30 minutos. Em seguida, os sólidos foram filtrados sob pressão reduzida e lavados com 100 ml de acetato de etila, após o que os sólidos resultantes foram secos sob vácuo a 40 °C por 16 horas, para obter 113,8 g (rendimento 85,4%) do composto amorfo representado pela Fórmula 2 em pó branco (Figura 1).[036] 100 g of a crystalline compound of Formula 1 and L-pyroglutamic acid (34.98 g, 1.05 eq.) were completely dissolved at 25 °C in 1,000 ml of methanol, after which this prepared mixture was concentrated while being stirred under reduced pressure at 50 °C until the solids precipitated. A co-solvent, which was a mixture of acetone/ethyl acetate = 1/4 (500 ml), was added to the above resulting concentrate at 25 °C, and then they were violently stirred for 30 minutes. Then, the solids were filtered under reduced pressure and washed with 100 ml of ethyl acetate, after which the resulting solids were dried under vacuum at 40 °C for 16 hours, to obtain 113.8 g (yield 85.4% ) of the amorphous compound represented by Formula 2 in white powder (Figure 1).

[037] Exemplos 1 a 9: Identificação das propriedades do composto para injeção e quantidade de impurezas totais, quando adicionado manitol[037] Examples 1 to 9: Identification of the properties of the injection compound and amount of total impurities, when mannitol is added

[038] O composto (1.000 mg) representado pela Fórmula 2 foi dissolvido em WFI (50 mf) para preparar uma solução a granel. Uma alíquota (5 mf) da solução que contém cerca de 100 mg do ingrediente principal (o composto representado pela Fórmula 2) foi dissolvida em cada um dos frascos de 20 mf que contém 100 mg de manitol, após o que 1,0 N HC1 foi adicionado a cada uma das misturas preparadas acima, de modo que o pH foi ajustado para 2,0, 2,5, 3,0 e 4,0, respectivamente. Uma alíquota da solução a granel foi colocada em um frasco de amostra vazio de 20 mf, sem ajuste de pH, e todas as soluções preparadas foram secas por congelamento. . Cada secagem por congelamento foi realizada usando-se um secador por congelamento. Após a secagem por congelamento ser concluída, as amostras secas por congelamento foram deixadas em uma câmara com 60 °C/umidade relativa de 80% por 4 semanas. Em seguida, as amostras foram analisadas por meio de um HPFC, suas estabilidades foram avaliadas com base na quantidade total de impurezas produzidas durante o armazenamento e as condições de análise para medir o conteúdo das impurezas foram as seguintes: Coluna: Uma coluna preenchida com gel de sílica de octadecila para cromatografia líquida Temperatura de coluna: Temperatura constante ao redor de 30 °C Detector: Absorciômetro de UV (comprimento de onda medido: 220 nm) Taxa de fluxo: 0,8 mf/min Condições de gradiente de fase móvel [53] Os resultados foram indicados em uma área de pico (%) para impurezas totais em relação à área total de picos, conforme mostrado em uma Tabela 1 a seguir. [T ABELA 1] [038] The compound (1,000 mg) represented by Formula 2 was dissolved in WFI (50 mf) to prepare a bulk solution. An aliquot (5 mf) of the solution containing about 100 mg of the main ingredient (the compound represented by Formula 2) was dissolved in each of the 20 mf vials containing 100 mg of mannitol, after which 1.0 N HCl was added to each of the mixtures prepared above so that the pH was adjusted to 2.0, 2.5, 3.0 and 4.0, respectively. An aliquot of the bulk solution was placed in an empty 20 mf sample vial without pH adjustment, and all prepared solutions were freeze-dried. . Each freeze drying was carried out using a freeze dryer. After freeze-drying was completed, the freeze-dried samples were left in a chamber at 60 °C/80% relative humidity for 4 weeks. Then, the samples were analyzed using an HPFC, their stabilities were evaluated based on the total amount of impurities produced during storage, and the analysis conditions to measure the impurity content were as follows: Column: A column filled with gel octadecyl silica for liquid chromatography Column temperature: Constant temperature around 30 °C Detector: UV absorptiometer (measured wavelength: 220 nm) Flow rate: 0.8 mf/min Mobile phase gradient conditions [53] The results were indicated in a peak area (%) for total impurities in relation to the total peak area, as shown in Table 1 below. [TABLE 1]

[039] No Exemplo 1, no qual apenas o ingrediente principal foi seco por congelamento, foi demonstrado que uma quantidade (%) de impurezas totais representava 0,42%, mostrando, dessa forma, uma estabilidade bastante insatisfatória. Por outro lado, no Exemplo 2, de acordo com a presente invenção, uma quantidade total de impurezas representou 0,17%, mostrando, dessa forma, um grande aumento na estabilidade. Enquanto isso, a observação de uma mudança nas impurezas totais dependendo do pH mostrou que uma quantidade de impurezas tendia a aumentar a um pH mais baixo, isto é, uma quantidade baixa de impurezas totais que ocorrem entre pH 3,0 e 5,0.[039] In Example 1, in which only the main ingredient was freeze-dried, it was demonstrated that a quantity (%) of total impurities represented 0.42%, thus showing quite unsatisfactory stability. On the other hand, in Example 2, according to the present invention, a total amount of impurities represented 0.17%, thus showing a large increase in stability. Meanwhile, observation of a change in total impurities depending on pH showed that an amount of impurities tended to increase at a lower pH, that is, a low amount of total impurities occurring between pH 3.0 and 5.0.

[040] Além disso, foi realizado um experimento com diferentes condições de pH por meio do mesmo método que nos Exemplos 1 a 5 acima.[040] Furthermore, an experiment was carried out with different pH conditions using the same method as in Examples 1 to 5 above.

[041] Para preparar uma composição para injeção, o composto (1.000 mg) representado pela Fórmula 2 foi dissolvido em WFI (50 ml) para preparar uma solução a granel. De acordo com o mesmo método para a preparação da solução do Exemplo 1, 1,0 N NaOH foi adicionado a cada uma das soluções que contém o ingrediente principal (cerca de 100 mg) e 100 mg de manitol, após o qual os pHs foram ajustados para cerca de pH 4,5, 5,0, 5,5 e 6,0. E então, todas as amostras foram secas usando- se um secador por congelamento Christi Epsilon 2-10D. As amostras secas por congelamento foram deixadas em uma câmara com 60 °C/umidade relativa de 80% por 4 semanas, após as quais, após a conclusão do armazenamento, suas impurezas foram analisadas com um HPLC, de modo que seus resultados fossem indicados como mostrado na Tabela 2. Após a conclusão do armazenamento por 4 semanas, os bolos secos por congelamento foram reconstituídos a uma concentração de 10 mg/ml usando-se solução fisiológica de sal, após o que as soluções preparadas foram armazenadas à temperatura ambiente. [TABELA 2] [041] To prepare a composition for injection, the compound (1,000 mg) represented by Formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to prepare a bulk solution. According to the same method for preparing the solution of Example 1, 1.0 N NaOH was added to each of the solutions containing the main ingredient (about 100 mg) and 100 mg of mannitol, after which the pHs were adjusted to about pH 4.5, 5.0, 5.5 and 6.0. And then, all samples were dried using a Christi Epsilon 2-10D freeze dryer. The freeze-dried samples were left in a chamber at 60 °C/80% relative humidity for 4 weeks, after which, upon completion of storage, their impurities were analyzed with an HPLC, so that their results were indicated as shown in Table 2. After completion of storage for 4 weeks, the freeze-dried cakes were reconstituted to a concentration of 10 mg/ml using physiological salt solution, after which the prepared solutions were stored at room temperature. [TABLE 2]

[042] Como resultado da identificação de propriedades após tal reconstituição, foi demonstrado que as amostras após a reconstituição tinham uma baixa quantidade de impurezas totais a pH 5,0 ou menos e exibiam propriedades transparentes.[042] As a result of identifying properties after such reconstitution, it was demonstrated that samples after reconstitution had a low amount of total impurities at pH 5.0 or less and exhibited transparent properties.

[043] Exemplos 10 a 11: Identificação da quantidade de impurezas totais da composição para injeção, que depende dos tipos e quantidades de agentes estabilizadores[043] Examples 10 to 11: Identification of the amount of total impurities in the composition for injection, which depends on the types and amounts of stabilizing agents

[044] O composto (1.000 mg) representado pela Fórmula 2 foi dissolvido em WFI (50 ml) para preparar uma solução. Uma alíquota (5 ml) da solução que contém cerca de 100 mg do ingrediente principal foi dissolvida em cada um dos frascos que contém 100 mg de manitol ou 100 mg de trealose, após o que todas as soluções preparadas foram secas por meio de um método de secagem por congelamento sem ajuste de pH. Depois disso, as amostras secas por congelamento preparadas foram deixadas em uma câmara com 60 °C/umidade relativa de 80% por 4 semanas. Em seguida, as amostras foram analisadas por meio de uma HPLC, após o que os resultados foram resumidos em uma Tabela 3 para mostrar os resultados dos principais produtos de degradação em relação a cada bolo. [TABELA 3] [044] The compound (1,000 mg) represented by Formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to prepare a solution. An aliquot (5 ml) of the solution containing about 100 mg of the main ingredient was dissolved in each of the vials containing 100 mg of mannitol or 100 mg of trehalose, after which all the prepared solutions were dried using a method freeze drying without pH adjustment. After that, the prepared freeze-dried samples were left in a chamber with 60 °C/80% relative humidity for 4 weeks. Then, the samples were analyzed using an HPLC, after which the results were summarized in Table 3 to show the results of the main degradation products in relation to each cake. [TABLE 3]

[045] Como resultado dos Exemplos 10 e 11, foi demonstrado que houve uma grande melhoria na estabilidade do composto que compreende o ingrediente principal e manitol, trealose, lactose ou glicose.[045] As a result of Examples 10 and 11, it was demonstrated that there was a great improvement in the stability of the compound comprising the main ingredient and mannitol, trehalose, lactose or glucose.

[046] No entanto, no caso da composição para injeção que compreende 50 mg de manitol ou trealose nas mesmas condições, uma quantidade de impurezas totais aumentou bastante devido ao baixo teor de um agente estabilizante. Além disso, no caso de conter 300 mg ou mais de manitol ou trealose, o que equivale a um alto peso, havia desvantagens de um volume se tornar excessivamente grande e levar muito tempo para preparar a composição por meio do método de secagem por congelamento.[046] However, in the case of the injection composition comprising 50 mg of mannitol or trehalose under the same conditions, an amount of total impurities increased greatly due to the low content of a stabilizing agent. Furthermore, in the case of containing 300 mg or more of mannitol or trehalose, which is equivalent to a high weight, there were disadvantages of a volume becoming excessively large and taking a long time to prepare the composition through the freeze-drying method.

[047] Exemplos 12 a 17: Identificação das propriedades da composição para injeção e um teor de impurezas totais[047] Examples 12 to 17: Identification of the properties of the injection composition and a total impurity content

[048] O composto (1.000 mg) representado pela Fórmula 2 foi dissolvido em WFI (50 ml) para preparar uma solução. Uma alíquota (5 ml) da solução que contém cerca de 100 mg do ingrediente principal foi dissolvida em cada uma das ampolas que contém 100 mg de manitol ou 100 mg de trealose, após o que 1,0 N HC1 e 1,0 N NaOH foram adicionados a cada uma das misturas preparadas acima para ajustar o pH a 2,0, 4,0 e 6,0 respectivamente e a secagem por congelamento foi realizada. Depois disso, as amostras secas por congelamento resultantes foram deixadas em uma câmara com 60 °C/umidade relativa de 80% por 4 semanas. Após tal armazenamento, as amostras foram analisadas para determinar suas impurezas totais e uma tendência de suas propriedades após a reconstituição. [TABELA 4] [048] The compound (1,000 mg) represented by Formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to prepare a solution. An aliquot (5 ml) of the solution containing about 100 mg of the main ingredient was dissolved in each of the ampoules containing 100 mg of mannitol or 100 mg of trehalose, after which 1.0 N HCl and 1.0 N NaOH were added to each of the mixtures prepared above to adjust the pH to 2.0, 4.0 and 6.0 respectively and freeze drying was carried out. Afterwards, the resulting freeze-dried samples were left in a chamber at 60 °C/80% relative humidity for 4 weeks. After such storage, the samples were analyzed to determine their total impurities and a trend in their properties after reconstitution. [TABLE 4]

[049] Conforme mostrado na Tabela 4, no caso de composições dos Exemplos 13, 14, 16 e 17 de acordo com a presente invenção, pode ser visto que as quantidades de impurezas totais permanecem constantes quando o pH muda. No entanto, no caso de preparar uma composição a pH 6,0, foi demonstrado que a composição era inadequada devido às suas propriedades opacas após reconstituição. No caso dos Exemplos 12 e 15, pode ser visto que uma quantidade de impurezas foi aumentada devido à influência do pH 2,0. Dessa forma, no caso de uma preparação, que compreende manitol, trealose ou ambos e em que a composição tenha um pH que varia de 3,0 a 5,0, pode ser visto que essa preparação é uma formulação que pode manter sua aparência de bolo durante o armazenamento como sua solubilidade na reconstituição e também pode ter uma excelente estabilidade sem alteração no conteúdo e pouca geração de impurezas.[049] As shown in Table 4, in the case of compositions of Examples 13, 14, 16 and 17 according to the present invention, it can be seen that the amounts of total impurities remain constant when the pH changes. However, in the case of preparing a composition at pH 6.0, it was demonstrated that the composition was unsuitable due to its opaque properties after reconstitution. In the case of Examples 12 and 15, it can be seen that an amount of impurities was increased due to the influence of pH 2.0. Thus, in the case of a preparation, which comprises mannitol, trehalose or both and in which the composition has a pH ranging from 3.0 to 5.0, it can be seen that this preparation is a formulation that can maintain its appearance of cake during storage as its solubility upon reconstitution and can also have excellent stability with no change in content and little generation of impurities.

[050] Embora porções específicas da presente invenção tenham sido descritas em detalhes acima, é evidente para os especialistas na técnica que essas descrições detalhadas são estabelecidas para ilustrar apenas modalidades exemplares, mas não são interpretadas para limitar o escopo da presente invenção. Dessa forma, será entendido que o escopo substancial da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas e equivalentes à mesma.[050] Although specific portions of the present invention have been described in detail above, it is clear to those skilled in the art that these detailed descriptions are set forth to illustrate exemplary embodiments only, but are not interpreted to limit the scope of the present invention. Accordingly, it will be understood that the substantial scope of the present invention is defined by the claims attached and equivalent thereto.

Claims

1. Injectable composition characterized by comprising: a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 below; and at least one stabilizing agent selected from the group consisting of mannitol, trehalose, lactose and glucose:

2. Injectable composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 is a compound represented by Formula 2 below:

3. Injectable composition according to claim 1, characterized in that the stabilizing agent is mannitol or trehalose.

4. Injectable composition according to claim 1, characterized in that the stabilizing agent is present in an amount of 0.5 to 3.0 parts by weight in relation to 1 part by weight of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 .

5. Injectable composition, according to claim 1, characterized in that the pH of the injectable composition is in the range of 3.0 to 5.0.

6. Injectable composition according to claim 1, characterized in that the injectable composition is in the form of a liquid or dry powder.

7. Injectable composition according to claim 1, characterized in that the injectable composition further comprises at least one ingredient selected from the group consisting of an isotonic agent, a buffer solution, an osmotic agent and a pH control agent.

8. Injectable composition according to claim 2, characterized in that the stabilizing agent is mannitol or trehalose.

9. Injectable composition according to claim 2, characterized in that the stabilizing agent is present in an amount of 0.5 to 3.0 parts by weight in relation to 1 part by weight of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 .

10. Injectable composition, according to claim 2, characterized in that the pH of the injectable composition is in the range of 3.0 to 5.0.

11. Injectable composition according to claim 2, characterized in that the injectable composition is in the form of a liquid or dry powder.

12. Injectable composition according to claim 2, characterized in that the injectable composition further comprises at least one ingredient selected from the group consisting of an isotonic agent, a buffer solution, an osmotic agent and a pH control agent.