RU2545903C1

RU2545903C1 - Pharmaceutical composition in form of lyophilisate for preparation of solution for parenteral application and method of obtaining thereof

Info

Publication number: RU2545903C1
Application number: RU2013151328/15A
Authority: RU
Inventors: Илья Юрьевич Шпуров; Алексей Станиславович Горбатенко
Original assignee: Илья Юрьевич Шпуров; Общество с ограниченной ответственностью "МЕДИКАЛ ЛИЗИНГ-КОНСАЛТИНГ"
Priority date: 2013-11-19
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2015-04-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: pharmaceutical composition in form of lyophilisate for preparation of solution for parenteral application for tuberculosis treatment represents lyophilisate of prothionamide salt, which includes in composition additional substances, and in case of addition of pharmaceutically acceptable diluents is applicable for intravenous introduction. Pharmaceutical composition is obtained by dissolution of prothionamide substance in pharmaceutically acceptable acid, taken in equimolar ratio or with up to 20% excess, sterile filtering of solution, pouring in reservoirs and lyophilic drying. Finished medication is provided with pH corrector (sodium hydrocarbonate solution).

EFFECT: medication is stable in storage and is applied for preparation of solution for intravenous drip-feed.

9 cl, 2 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к препаратам для лечения туберкулеза и способам их получения.The present invention relates to the field of medicine and pharmaceuticals, in particular to drugs for the treatment of tuberculosis and methods for their preparation.

Туберкулез - медленно развивающаяся бактериальная инфекция, вызываемая микобактериями, которая в течение нескольких десятилетий относилась к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной, несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению. В ряде регионов России имеет место значительное снижение эффективности лечения, одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.Tuberculosis is a slowly developing bacterial infection caused by mycobacteria, which for several decades was one of the number of controlled infections, according to WHO estimates, it is currently a global threat. The epidemiological situation of tuberculosis in Russia remains tense, despite the stabilization in recent years of the incidence, prevalence and the emerging trend towards their improvement. In a number of regions of Russia there is a significant decrease in the effectiveness of treatment, one of the reasons for which is an increase in the structure of the incidence of drug-resistant forms of tuberculosis.

Известные противотуберкулезные препараты разделяют на две группы. К первой группе относят 5 противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными препаратами или препаратами первого ряда и назначают впервые выявленным больным туберкулезом.Known anti-TB drugs are divided into two groups. The first group includes 5 anti-TB drugs: isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin. They are called basic drugs or first-line drugs and are prescribed for newly diagnosed tuberculosis patients.

Вторая группа включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхинолоны - офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препараты второй группы называют препаратами резервного ряда и используют для лечения больных, выделяющих бактерии, устойчивые к препаратам первого ряда.The second group includes protionamide (ethionamide), kanamycin, amikacin, capreomycin, cycloserine, rifabutin, PASK and fluoroquinolones - ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin. The drugs of the second group are called the drugs of the backup row and are used to treat patients who secrete bacteria resistant to the drugs of the first row.

Относящийся ко второй группе 2-пропил-4-пиридинкарботиоамид (Международное непатентованное наименование - Протионамид) - синтетическое противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. По противотуберкулезной активности существенно не отличается от этионамида, однако при этом отличается лучшей переносимостью. Между протионамидом и этионамидом существует полная перекрестная резистентность.2-propyl-4-pyridinecarbothioamide (International Nonproprietary Name - Protionamide), which belongs to the second group, is a synthetic anti-tuberculosis drug, similar in chemical structure to ethionamide. In terms of anti-tuberculosis activity, it does not differ significantly from ethionamide, however, it is distinguished by better tolerance. Between protionamide and ethionamide there is complete cross-resistance.

Протионамид блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза; обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Протионамид оказывает бактериостатическое действие на микобактерии (в основном размножающиеся) туберкулеза (включая атипичные), влияет на вне- и внутриклеточные микроорганизмы. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к препаратам первой группы.Protionamide blocks the synthesis of mycolic acids, which are the most important structural component of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis; possesses the properties of a nicotinic acid antagonist. High concentration disrupts the synthesis of microbial cell protein. Protionamide has a bacteriostatic effect on mycobacteria (mainly propagating) tuberculosis (including atypical ones), and affects extra- and intracellular microorganisms. Effective against Mycobacterium tuberculosis, resistant to drugs of the first group.

Протионамид может применяться в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами.Protionamide can be used in combination with isoniazid, pyrazinamide, cycloserine and other anti-TB drugs.

Протионамид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Поэтому разработка новых более эффективных лекарственных форм на его основе имеет важное значение.Protionamide is included in the list of vital and essential medicines. Therefore, the development of new, more effective dosage forms based on it is important.

Показанием к применению протионамида является туберкулез (легочные и внелегочные формы, резистентные к лечению противотуберкулезными лекарственными средствами I ряда или при их плохой переносимости): инфильтративные, язвенные и экссудативные процессы; лепра.Indication for the use of protionamide is tuberculosis (pulmonary and extrapulmonary forms that are resistant to treatment with first-line anti-TB drugs or with poor tolerance): infiltrative, ulcerative and exudative processes; leprosy.

Протионамид характеризуется низкой растворимостью в воде (практически нерастворим) и обычно применяется перорально, в виде таблеток 250 мг. Например, известен патент RU 2166942, который описывает фармацевтический состав, включающий в качестве активного компонента Протионамид в виде твердой лекарственной формы (таблетки), и способ его получения. Однако в связи со случаями плохой переносимости протионамида при пероральном его применении, а также больных с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки более приемлемым был бы внутривенный путь введения препарата.Protionamide is characterized by low solubility in water (practically insoluble) and is usually used orally in the form of 250 mg tablets. For example, patent RU 2166942 is known, which describes a pharmaceutical composition comprising, as an active component, Protionamide in the form of a solid dosage form (tablet), and a method for its preparation. However, in connection with cases of poor tolerance of protionamide when administered orally, as well as in patients with concomitant gastric ulcer and duodenal ulcer, an intravenous route of administration of the drug would be more acceptable.

До настоящего времени в клинической практике не применялись инъекционные формы протионамида.To date, injectable forms of protionamide have not been used in clinical practice.

Известен патент RU 2472512 С, описывающий лиофилизированный состав противотуберкулезной композиции в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающий соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина. Встраивание протионамида в фосфолипидные наночастицы позволяет, как следует из патента, повысить эффективность и снизить побочные эффекты. В описании к патенту упомянута возможность использования лиофилизированного порошка для приготовления инъекционной формы, но конкретные примеры ее получения отсутствуют.The patent RU 2472512 C is known, which describes the lyophilized composition of an anti-tuberculosis composition in the form of nanoparticles 20-80 nm in size, including a fatty acid salt, plant-derived phosphatidylcholine (73-94%), maltose and an anti-TB agent selected from rifamycin, protionamide, rifabutin and rifapentin. The incorporation of protionamide into phospholipid nanoparticles allows, as follows from the patent, to increase efficiency and reduce side effects. In the description of the patent, the possibility of using lyophilized powder for the preparation of an injection form is mentioned, but there are no specific examples of its preparation.

Как известно, эффективность лекарственного препарата зависит от биологической доступности лекарственных веществ, входящих в его состав. Для практически нерастворимых в воде веществ скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Таким образом, ожидается, что повышение растворимости и скорости растворения вещества будет способствовать как его высвобождению, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию.As you know, the effectiveness of a drug depends on the bioavailability of the drugs that make up its composition. For substances practically insoluble in water, the rate of absorption is often determined by the rate of their dissolution. Thus, it is expected that an increase in the solubility and dissolution rate of a substance will facilitate both its release and passage through biological membranes - absorption.

Известны различные приемы повышения скорости растворения лекарственного вещества, например скорость может быть повышена уменьшением размера его частиц, переведением в солевую форму.Various methods are known for increasing the dissolution rate of a drug substance, for example, the speed can be increased by decreasing the size of its particles, converting it into a salt form.

Однако известно, что получение солевых форм малорастворимых веществ только отчасти позволяет решать проблему их растворимости. При растворении соли вещества в раствор переходит его ионизированная форма. Известно, что молекулы вещества в организме всасываются преимущественно в неионизированном виде. В связи с этим остаются открытыми вопросы совершенствования повышения биодоступности препаратов, содержащих соли малорастворимых лекарственных веществ. Кроме того, могут возникать трудности, касающиеся фармацевтической несовместимости ингредиентов изготавливаемых форм, связанные с физико-химическими или химическими процессами взаимодействия со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или приеме, такие как образование осадков исходной малорастворимой формы (http://www.dissercat.com/content/povyshenie-biodostupnosti-lekarstvennykh-form-s-primeneniem-tverdykh-dispersii).However, it is known that obtaining salt forms of sparingly soluble substances only partially allows us to solve the problem of their solubility. When the salt of a substance is dissolved, its ionized form passes into the solution. It is known that the molecules of a substance in the body are absorbed predominantly in a non-ionized form. In this regard, questions remain open to improve the bioavailability of drugs containing salts of sparingly soluble drugs. In addition, difficulties may arise regarding the pharmaceutical incompatibility of the ingredients of the manufactured forms, associated with physicochemical or chemical processes of interaction with excipients or biological fluids in the manufacture, storage or reception, such as the formation of precipitates of the initial slightly soluble form (http: // www. dissercat.com/content/povyshenie-biodostupnosti-lekarstvennykh-form-s-primeneniem-tverdykh-dispersii).

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник US 2009131342 (A1) - 2009-05-21, описывающий фармацевтически приемлемые соли нитрозилированных противотуберкулезных препаратов, таких как этионамид, а также лекарственные формы на их основе. При этом в указанном источнике не упоминается протионамид и не раскрываются стабильные лиофилизированные формы какой-либо его соли.As the closest analogue, the source US 2009131342 (A1) - 2009-05-21 describing pharmaceutically acceptable salts of nitrosylated anti-TB drugs, such as ethionamide, as well as dosage forms based on them, can be indicated. In this case, the indicated source does not mention protionamide and does not disclose stable lyophilized forms of any of its salts.

Задачей данного изобретения является эффективная фармацевтическая композиция на основе протионамида, обладающая хорошей растворимостью в воде и других растворителях для получения раствора для парентерального применения, и способ получения указанной формы.The objective of the invention is an effective pharmaceutical composition based on protionamide, having good solubility in water and other solvents to obtain a solution for parenteral use, and a method for producing this form.

Получение фармацевтической композиции в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения в форме водорастворимой соли, в литературе не описано, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».Obtaining a pharmaceutical composition in the form of a lyophilizate for the preparation of a solution for parenteral use in the form of a water-soluble salt is not described in the literature, therefore, the developed method meets the criteria of “novelty” and “inventive step”.

Техническим результатом является стабильный при длительном хранении препарат, который может применяться для приготовления раствора для внутривенного капельного введения, и способ получения указанного препарата.The technical result is a stable preparation for long-term storage, which can be used to prepare a solution for intravenous drip, and a method for producing said preparation.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения, представляющей собой соль протионамида, хорошо растворимую в воде, изотоническом растворе натрия хлорида и других водных растворах, с добавлением корректора рН, в качестве которого используется 1-5% раствор натрия гидрокарбоната, и способом ее получения, включающим в себя следующие этапы: растворение субстанции протионамида в кислоте в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% при температуре от (0-50)°С, стерильную фильтрацию полученного раствора препарата, розлив в емкости, в качестве которых могут быть использованы флаконы или ампулы, загрузку емкостей с препаратом в лиофильную сушку (лиофилизатор); доведение температуры в лиофилизаторе до температуры ниже точки эвтектики препарата и создание вакуума до значения ниже 40 Па; доведение температуры в продукте до положительного значения и удаление воды из препарата; доведение температуры в лиофилизаторе до значения 35-50°С и досушивание препарата; закачивание сухого стерильного азота/воздуха в лиофилизатор и герметизация емкостей. The problem is solved by a pharmaceutical composition in the form of a lyophilisate for the preparation of a solution for parenteral use, which is a salt of protionamide, readily soluble in water, isotonic sodium chloride solution and other aqueous solutions, with the addition of a pH corrector, which uses 1-5% sodium bicarbonate solution , and the method for its preparation, which includes the following steps: dissolving the substance of protionamide in acid in an equimolar ratio or with an excess of up to 20% at a temperature of (0 -50) ° С, sterile filtration of the resulting drug solution, filling in containers, which can be used as bottles or ampoules, loading containers with the drug in freeze drying (lyophilizer); bringing the temperature in the lyophilizer to a temperature below the eutectic point of the drug and creating a vacuum to below 40 Pa; bringing the temperature in the product to a positive value and removing water from the drug; bringing the temperature in the lyophilizer to a value of 35-50 ° C and the completion of the preparation; pumping dry sterile nitrogen / air into the lyophilizer and sealing containers.

Полученный по данному способу препарат в виде соли легко растворяется в воде, 0,9% растворе натрия хлорида и 5% растворе глюкозы, рН раствора составляет 2,0-3,0. Введение в вену такого кислого раствора приводит к развитию флебитов и тромбофлебитов. Поэтому, в целях их предотвращения предусмотрено при приготовлении раствора для инфузий добавление для корректировки рН раствора натрия гидрокарбоната, который повышает рН раствора протионамида гидрохлорида до 4,0-5,0. Корректор рН (1-5% раствор натрия гидрокарбоната) идет в комплекте с фармацевтической композицией протионамида. Соответственно в инструкции по медицинскому применению описывается приготовление раствора для инфузий: во флакон с препаратом добавляют 5-10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Флакон встряхивают до полного растворения препарата. Полученный раствор с помощью стерильного шприца переносят во флакон, содержащий 200-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Во флакон с раствором добавляют с помощью стерильного шприца раствор натрия гидрокарбоната.Obtained by this method, the preparation in the form of salt is readily soluble in water, 0.9% sodium chloride solution and 5% glucose solution, the pH of the solution is 2.0-3.0. The introduction into the vein of such an acidic solution leads to the development of phlebitis and thrombophlebitis. Therefore, in order to prevent them, it is envisaged to add a solution of sodium bicarbonate to adjust the pH of a solution of sodium bicarbonate, which increases the pH of a solution of protionamide hydrochloride to 4.0-5.0, to prevent them. The pH corrector (1-5% sodium bicarbonate solution) comes with a pharmaceutical composition of protionamide. Accordingly, the instructions for medical use describe the preparation of a solution for infusion: 5-10 ml of 0.9% sodium chloride solution or 5% dextrose solution are added to the drug bottle. The vial is shaken until the drug is completely dissolved. The resulting solution is transferred using a sterile syringe into a vial containing 200-250 ml of 0.9% sodium chloride solution or 5% dextrose solution. A solution of sodium bicarbonate is added to the solution bottle using a sterile syringe.

Нижеследующие примеры приведены для сведения и не имеют ограничительного характера. Предлагаются примеры состава фармацевтической композиции (на один флакон):The following examples are provided for information and are not restrictive. Examples of the composition of the pharmaceutical composition (per vial) are provided:

Вариант 1Option 1

ПротионамидProtionamide 100 мг100 mg 250 мг250 mg 500 мг500 mg Хлористоводородной кислотыHydrochloric acid 20,2 мг20.2 mg 50,6 мг50.6 mg 101,2 мг101.2 mg

Вариант 2Option 2

ПротионамидProtionamide 100 мг100 mg 250 мг250 mg 500 мг500 mg Аскорбиновой кислотыAscorbic acid 97,7 мг97.7 mg 244,3 мг244.3 mg 488,6488.6

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые также не имеют ограничительного характера:The invention is illustrated by the following examples, which are also not restrictive:

Пример 1.Example 1

50,3 г субстанции протионамида растворяют в 280 мл 1,0 М HCl. После полного растворения добавляют воды до общего объема 900 мл и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 5,0 мл во флакон вместимостью 10 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 28°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 25°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.50.3 g of the substance of protionamide are dissolved in 280 ml of 1.0 M HCl. After complete dissolution, add water to a total volume of 900 ml and mix. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.2 μm. Under aseptic conditions, 5.0 ml is poured into a bottle with a capacity of 10 ml. It is placed in a freeze dryer, where it is frozen for 13 hours to minus 28 ° С, kept for at least 3 hours with vacuum, and then dried by vacuum and heating the shelves with a temperature increase of 5 ° С every 3 hours to 25 ° С, the drying time after reaching a positive temperature in the product of at least 6 hours. Vials with a dry lyophilized form (250 mg of protionamide) are hermetically sealed with a stopper and wrapped in an aluminum cap. The resulting product is dissolved in 5 ml of water for injection in 2 minutes, the solution is clear.

Пример 2.Example 2

251,5 г субстанции протионамида растворяют в 1400 мл 1,0 М раствора аскорбиновой кислоты. После полного растворения добавляют воды до общего объема 5000 мл и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 5,0 мл в ампулы вместимостью 10 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 30°С, выдерживают в течение не менее 4 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 30°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Ампулы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) запаивают. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.251.5 g of the substance of protionamide are dissolved in 1400 ml of a 1.0 M solution of ascorbic acid. After complete dissolution, add water to a total volume of 5000 ml and mix. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.2 μm. Under aseptic conditions, 5.0 ml are poured into ampoules with a capacity of 10 ml. They are placed in a freeze dryer, where they are frozen for 13 hours to minus 30 ° С, kept for at least 4 hours with evacuation, and then dried by vacuum and heating the shelves with a temperature increase of 5 ° С every 3 hours to 30 ° С, the drying time after reaching a positive temperature in the product of at least 6 hours. Ampoules with a dry lyophilized form (250 mg of protionamide) are sealed. The resulting product is dissolved in 5 ml of water for injection in 2 minutes, the solution is clear.

Количественное содержание протионамида во флаконе подтверждается спектрофотометрическим методом, в сравнении с оптической плотностью раствора РСО протионамида в хлористоводородной кислоте в максимуме длины волны 277 нм.The quantitative content of protionamide in the vial is confirmed by a spectrophotometric method, in comparison with the optical density of a solution of PCO of protionamide in hydrochloric acid at a maximum wavelength of 277 nm.

При определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных от больных, к фармацевтическим композициям на основе протионамида в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий получены положительные результаты. При сравнении с чистым протионамидом образцы, полученные в форме лиофилизата соли, более эффективно подавляли рост микобактерий туберкулеза.When determining the drug sensitivity of mycobacterium tuberculosis isolated from patients to pharmaceutical compositions based on protionamide in the form of a lyophilisate for the preparation of a solution for infusion, positive results were obtained. Compared with pure protionamide, the samples obtained in the form of a salt lyophilisate more effectively suppressed the growth of tuberculosis mycobacteria.

Изучение стабильности субстанции при хранении проводили методом «ускоренного старения» в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях и при хранении в естественных условиях в течение 2 лет. Установлено, что качество образцов субстанции после хранения методом «ускоренного старения» и в естественных условиях не изменилось. На основании полученных данных был установлен предварительный срок годности лиофилизированного порошка - 2 года.The stability of the substance during storage was studied by the method of “accelerated aging” for a period equivalent to 2 years of storage under natural conditions and when stored in natural conditions for 2 years. It was established that the quality of samples of the substance after storage by the method of “accelerated aging” and in vivo did not change. Based on the data obtained, a preliminary shelf life of the lyophilized powder was established - 2 years.

Claims

1. A pharmaceutical preparation in the form of a lyophilisate for the preparation of a solution for parenteral use, which is a salt of protionamide and a pharmaceutically acceptable acid, readily soluble in water, isotonic sodium chloride solution.

2. A pharmaceutical preparation in the form of a lyophilisate for the preparation of a solution for parenteral use according to claim 1, characterized in that it contains a pH corrector, which is used as a solution of sodium bicarbonate.

3. A method of obtaining a pharmaceutical preparation in the form of a lyophilizate for the preparation of a solution for parenteral use, characterized in that they dissolve the substance of protionamide in a pharmaceutically acceptable acid in an equimolar ratio or in excess of up to 20% at a temperature of (0-50) ° C, sterile filtration is carried out the resulting solution, poured into containers, bring the temperature to a temperature below the eutectic point of the drug, carry out evacuation, bring the temperature in the product to a positive value of 10-25 ° C, The preparation is injected, dry sterile nitrogen or air is pumped in, and containers are sealed.

4. A method for producing a pharmaceutical preparation in the form of a lyophilisate for preparing a solution for parenteral use according to claim 3, characterized in that ampoules or vials are used as containers.

5. A method for producing a pharmaceutical preparation in the form of a lyophilisate for preparing a solution for parenteral use according to claim 3, characterized in that an acid selected from hydrochloric, sulfuric, ascorbic, and citric acid is used as a pharmaceutically acceptable acid.

6. The method according to claim 3, characterized in that the sterile filtration of the resulting solution is carried out through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.2 μm.

7. The method according to claim 3, characterized in that the temperature is brought to a positive value with a temperature increase of 5 ° C every 3 hours

8. The method according to claim 3, characterized in that the evacuation is carried out at a pressure below 40 PA.

9. The method according to claim 3, characterized in that immediately before the use of the drug add a pH corrector, which is used as a solution of sodium bicarbonate.