BR112019005505B1 - PIDOLATE SALT OR MALATE SALT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PREPARING A SALT, USE OF A THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF SALT AND USE OF A PIDOLATE SALT OR MALATE SALT - Google Patents
PIDOLATE SALT OR MALATE SALT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PREPARING A SALT, USE OF A THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF SALT AND USE OF A PIDOLATE SALT OR MALATE SALT Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se aos sais pidolato e malato de um composto representado pela fórmula química 1 e métodos de preparação da mesma, em que o composto tem usos preventivos e terapêuticos para uma doença mediada por atividade antagonística de bomba de ácido e tem excelente estabilidade de fase líquida, estabilidade de fase sólida, solubilidade em água, estabilidade na precipitação e higroscopicidade.The present invention relates to the pidolate and malate salts of a compound represented by chemical formula 1 and methods of preparation thereof, wherein the compound has preventive and therapeutic uses for a disease mediated by antagonistic acid pump activity and has excellent stability. liquid phase, solid phase stability, water solubility, precipitation stability and hygroscopicity.
Description
[001] A presente invenção refere-se a sais de adição de ácido de um derivado de benzimidazol com excelentes estabilidade e solubilidade bem como um método para preparar os mesmos.[001] The present invention relates to acid addition salts of a benzimidazole derivative with excellent stability and solubility as well as a method for preparing them.
[002] 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida [(S)-4-((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N,2-trimetil-1H- benzo[d]imidazol-6-carboxamida] representado pela Fórmula 1 a seguir é um componente farmaceuticamente ativo que tem um peso molecular de 387,39: [FÓRMULA 1] [002] 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)oxy]-N,N,2-trimethyl-1H-benzimidazol-6- carboxamide [(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamide] represented by Formula 1 below is a pharmaceutically active component that has a molecular weight of 387.39: [FORMULA 1]
[003] Esse composto é um ingrediente farmacêutico para prevenir e tratar doenças mediadas por uma atividade antagonista de bomba de ácido, incluindo (sem limitação) doenças gastrointestinais, por exemplo, uma doença gastroesofágica, uma doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), uma úlcera péptica, uma úlcera gástrica e uma úlcera duodenal, uma úlcera induzida por NSAID, uma gastrite, uma infecção de Helicobacter pylori, uma dispepsia e uma dispepsia funcional, uma síndrome de Zollinger-Ellison, uma doença de refluxo não erosiva (NERD), uma dor visceral, azia, náusea , um esofagite, um disfagia, uma salivação, uma lesão de via aérea e asma.[003] This compound is a pharmaceutical ingredient for preventing and treating diseases mediated by an acid pump antagonistic activity, including (without limitation) gastrointestinal diseases, for example, a gastroesophageal disease, a gastroesophageal reflux disease (GERD), an ulcer peptic ulcer, a gastric ulcer and a duodenal ulcer, an NSAID-induced ulcer, a gastritis, a Helicobacter pylori infection, a dyspepsia and a functional dyspepsia, a Zollinger-Ellison syndrome, a non-erosive reflux disease (NERD), a visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway damage and asthma.
[004] A Patente Internacional n° WO2007072146 revela derivados de benzimidazol substituídos com um cromano, atuando como um inibidor da bomba de ácido (inibidor de H+ K+ ATPase). Além disso, a Patente Internacional n° WO2016117814 revela uma forma de cristal inovadora da Fórmula 1 acima mencionada e um método para preparar a mesma. Em particular, a patente revela uma base livre cristalina de um composto da Fórmula 1 acima mencionada, que é vantajosa para preparar uma formulação por ser estável sob uma condição de armazenamento a longo prazo e sob tensão, não tendo nenhuma transição cristalina observada devido a uma mudança com o passar do tempo, que tem uma excelente fotoestabilidade e que tem baixa higroscopicidade e baixa indução de eletricidade estática.[004] International Patent No. WO2007072146 discloses benzimidazole derivatives substituted with a chromane, acting as an acid pump inhibitor (H+ K+ ATPase inhibitor). Furthermore, International Patent No. WO2016117814 discloses an innovative crystal form of the above-mentioned Formula 1 and a method for preparing the same. In particular, the patent discloses a crystalline free base of a compound of the above-mentioned Formula 1, which is advantageous for preparing a formulation in that it is stable under a long-term storage condition and under stress, having no observed crystalline transition due to a change over time, which has excellent photostability and which has low hygroscopicity and low induction of static electricity.
[005] O composto acima mencionado tem uma limitação quanto à seleção de sais devido ao fato de que o composto tem uma solubilidade em água muito baixa (0,02 mg/ml, pH 6,8), tem uma solubilidade aumentada (0,7 mg/ml, pH 3,0) sob uma condição ácida, mas sem um grande efeito, e tem um produto de degradação aumentado sob uma condição ácida, de modo que o composto não tenha uma boa estabilidade. Além disso, no caso do uso de um agente solubilizante, como um tensoativo, para melhorar a solubilidade, são necessárias quantidades excessivas de excipientes, causando assim uma dificuldade.[005] The above-mentioned compound has a limitation regarding the selection of salts due to the fact that the compound has a very low solubility in water (0.02 mg/ml, pH 6.8), has an increased solubility (0. 7 mg/ml, pH 3.0) under an acidic condition, but without a great effect, and has an increased degradation product under an acidic condition, so that the compound does not have good stability. Furthermore, in the case of using a solubilizing agent, such as a surfactant, to improve solubility, excessive amounts of excipients are required, thus causing difficulty.
[006] Entretanto, uma base livre ou sais de adição de ácido cristalino não podem assegurar uma solubilidade em água significativa em termos de uma formulação. Em particular, quando se considera uma formulação de injeção, é necessário assegurar a estabilidade da precipitação além de uma taxa de dissolução de modo a que a precipitação da mesma não possa ocorrer em um pH do plasma. Portanto, é importante assegurar suficientemente a solubilidade cinética e termodinâmica. Contudo, os sais de adição de ácido amorfo são muito difíceis de assegurar tanto a solubilidade como a estabilidade devido às características do composto, que tem uma baixa solubilidade termodinâmica e degrada sob uma condição ácida ao mesmo tempo.[006] However, a free base or crystalline acid addition salts cannot ensure significant water solubility in terms of a formulation. In particular, when considering an injection formulation, it is necessary to ensure precipitation stability beyond a dissolution rate such that precipitation thereof cannot occur at a plasma pH. Therefore, it is important to sufficiently ensure the kinetic and thermodynamic solubility. However, amorphous acid addition salts are very difficult to ensure both solubility and stability due to the characteristics of the compound, which has a low thermodynamic solubility and degrades under an acidic condition at the same time.
[007] À luz dos fármacos, uma forma de cristal polimórfica é importante devido ao fato de que a forma de cristal polimórfico pode existir em uma variedade de formas dependendo dos fármacos e uma forma específica de cristal polimórfico pode influenciar na facilidade de preparação de um ingrediente farmacêutico, solubilidade, estabilidade no armazenamento, facilidade de preparar um fármaco completo e atividade farmacêutica in vivo. Um critério para selecionar uma excelente forma cristalina é baseado nas características físico-químicas mais importantes exigidas por um fármaco, e a seleção de uma forma cristalina otimizada pode variar dependendo dos propósitos, por exemplo, para escolher um termodinamicamente mais estável, para escolher um produto farmaceuticamente otimizado para um ingrediente farmacêutico e um produto de fármaco completo, para melhorar a solubilidade e taxa de dissolução de um fármaco, ou para provocar uma alteração nas características farmacocinéticas.[007] In light of pharmaceuticals, a polymorphic crystal form is important due to the fact that the polymorphic crystal form can exist in a variety of forms depending on the pharmaceuticals and a specific polymorphic crystal form can influence the ease of preparation of a pharmaceutical ingredient, solubility, storage stability, ease of preparing a complete drug and in vivo pharmaceutical activity. One criterion for selecting an excellent crystalline form is based on the most important physicochemical characteristics required by a drug, and the selection of an optimized crystalline form may vary depending on the purposes, for example, to choose a more thermodynamically stable one, to choose a product pharmaceutically optimized for a pharmaceutical ingredient and a complete drug product, to improve the solubility and dissolution rate of a drug, or to bring about a change in pharmacokinetic characteristics.
[008] Entretanto, no caso de um ingrediente farmacêutico amorfo, uma área de superfície de uma partícula aumenta, então uma solubilidade cinética geralmente aumenta, mas ainda há uma limitação para melhorar a solubilidade termodinâmica sob uma condição de pH in vivo. Além disso, o ingrediente farmacêutico amorfo não tem uma energia de rede causada por cristalização, não tem um ponto de fusão distinto e tem uma estabilidade notavelmente baixa em comparação com uma cristalina idêntica. Entretanto, quando se prepara farmaceuticamente uma formulação injetável, o ingrediente farmacêutico amorfo é frequentemente usado como um sólido com capacidade de ser preparado em um material liofilizado. Neste caso, no entanto, o ingrediente farmacêutico amorfo deve assegurar a estabilidade dentro de uma preparação do mesmo, bem como a estabilidade da solubilidade e da precipitação em conjunto.[008] However, in the case of an amorphous pharmaceutical ingredient, a particle's surface area increases, so a kinetic solubility generally increases, but there is still a limitation to improve the thermodynamic solubility under an in vivo pH condition. Furthermore, the amorphous pharmaceutical ingredient does not have a lattice energy caused by crystallization, does not have a distinct melting point, and has notably low stability compared to an identical crystalline one. However, when pharmaceutically preparing an injectable formulation, the amorphous pharmaceutical ingredient is often used as a solid capable of being prepared in a lyophilized material. In this case, however, the amorphous pharmaceutical ingredient must ensure stability within a preparation thereof, as well as stability of solubility and precipitation together.
[009] Consequentemente, os presentes inventores fizeram esforços para desenvolver sais de adição de ácido, que podem ser usados como um ingrediente farmacêutico para uma preparação de injeção termodinamicamente muito estável, enquanto um composto representado pela Fórmula 1 acima mencionada tem excelente solubilidade em água e estabilidade à precipitação ao mesmo tempo. Como resultado, identificou-se que um sal pidolato e um sal malato do composto representado pela Fórmula 1 tinham uma excelente estabilidade e solubilidade ao mesmo tempo, completando assim a presente invenção.[009] Consequently, the present inventors have made efforts to develop acid addition salts, which can be used as a pharmaceutical ingredient for a thermodynamically very stable injection preparation, while a compound represented by the above-mentioned Formula 1 has excellent solubility in water and stability to precipitation at the same time. As a result, it was identified that a pidolate salt and a malate salt of the compound represented by Formula 1 had excellent stability and solubility at the same time, thus completing the present invention.
[010] Patente Internacional n° WO2007072146[010] International Patent No. WO2007072146
[011] Patente Internacional n° WO2016117814[011] International Patent No. WO2016117814
[012] O objetivo da presente invenção é fornecer um sal pidolato ou sal malato de um composto representado pela seguinte Fórmula 1 bem como um método para preparar o mesmo. [FÓRMULA 1] [012] The object of the present invention is to provide a pidolate salt or malate salt of a compound represented by the following Formula 1 as well as a method for preparing the same. [FORMULA 1]
[013] Em um aspecto para resolver a tarefa mencionada acima, a presente invenção fornece um sal pidolato ou sal malato de um composto representado pela seguinte Fórmula 1 [FÓRMULA 1] [013] In one aspect to solve the task mentioned above, the present invention provides a pidolate salt or malate salt of a compound represented by the following Formula 1 [FORMULA 1]
[014] Especificamente, o sal pidolato do composto da Fórmula 1 pode ser um sal pidolato representado pela seguinte Fórmula 2, e o sal malato do composto da Fórmula 1 pode ser um sal malato representado pela seguinte Fórmula 3. [FÓRMULA 2] [FÓRMULA 3] [014] Specifically, the pidolate salt of the compound of Formula 1 can be a pidolate salt represented by the following Formula 2, and the malate salt of the compound of Formula 1 can be a malate salt represented by the following Formula 3. [FORMULA 2] [FORMULA 3]
[015] Na presente invenção, o composto da Fórmula 1 é um material inovador para evitar e tratar doenças gastrointestinais e sangramento relacionado às mesmas de acordo com um mecanismo farmacológico de um bloqueador de ácido competitivo de potássio (P-CAB). O composto da Fórmula 1 tem uma solubilidade apenas de 0,02 mg/ml em uma solução tampão de pH 6,8, tendo assim uma solubilidade em água muito baixa sob uma condição de pH in vivo. Além disso, um produto de degradação da seguinte Fórmula 4 continua a aumentar proporcionalmente a um tempo de exposição em um ambiente ácido em que a solubilidade aumenta. [FÓRMULA 4] [015] In the present invention, the compound of Formula 1 is an innovative material for preventing and treating gastrointestinal diseases and bleeding related thereto according to a pharmacological mechanism of a competitive potassium acid blocker (P-CAB). The compound of Formula 1 has a solubility of only 0.02 mg/ml in a buffer solution of pH 6.8, thus having very low water solubility under an in vivo pH condition. Furthermore, a degradation product of the following Formula 4 continues to increase in proportion to a time of exposure in an acidic environment in which solubility increases. [FORMULA 4]
[016] Especificamente, o produto de degradação da Fórmula 4 é gerado conforme uma ligação éter é desconectada sob uma condição ácida por meio de um mecanismo da seguinte Fórmula 5, e o produto de degradação tende a aumentar proporcionalmente, à medida que o pH diminui ou um tempo de exposição aumenta em um pH baixo. [FÓRMULA 5] [016] Specifically, the degradation product of Formula 4 is generated as an ether bond is disconnected under an acidic condition through a mechanism of the following Formula 5, and the degradation product tends to increase proportionally as the pH decreases or an exposure time increases at a low pH. [FORMULA 5]
[017] Uma solubilidade em água do composto da Fórmula 1 é apenas 0,7 mg/ml sob a condição de uma solução tampão de pH 3, de modo que seja necessário um pH muito mais baixo para aumentar a solubilidade. Neste caso, no entanto, existe uma dificuldade em manter a estabilidade. Além disso, mesmo que a solubilidade seja melhorada em um pH baixo, a precipitação não deve ocorrer sob a condição de um pH in vivo, de modo que uma propriedade física do composto da Fórmula 1, como requerido na presente invenção, deve satisfazer as seguintes quatro condições ao mesmo tempo: 1) preferencialmente assegurar a solubilidade de 50 mg/ml ou mais, quando se considera uma dose e volume; 2) não ter nenhum produto de degradação precipitado mesmo com o passar do tempo no estado em que pelo menos 10 mg/ml do mesmo é dissolvido em uma solução tampão de pH 6,8; 3) assegurar estabilidade suficiente para ser usado como um ingrediente farmacêutico; e 4) manter-se amorfo durante o armazenamento e não ser convertido em cristalino devido a uma mudança com o passar do tempo.[017] The water solubility of the compound of Formula 1 is only 0.7 mg/ml under the condition of a buffer solution of pH 3, so that a much lower pH is required to increase the solubility. In this case, however, there is a difficulty in maintaining stability. Furthermore, even if the solubility is improved at a low pH, precipitation should not occur under the condition of an in vivo pH, so that a physical property of the compound of Formula 1, as required in the present invention, should satisfy the following four conditions at the same time: 1) preferably ensure solubility of 50 mg/ml or more when considering dose and volume; 2) not have any degradation product precipitated even over time in the state in which at least 10 mg/ml of it is dissolved in a buffer solution of pH 6.8; 3) ensure sufficient stability to be used as a pharmaceutical ingredient; and 4) remain amorphous during storage and not be converted to crystalline due to change over time.
[018] Os presentes inventores pretendiam preparar um cocristal entre o composto da Fórmula 1 e um aminoácido solúvel em água de modo a satisfazer as quatro condições mencionadas acima. A este respeito, a Publicação de Patente n° EP2493457 revela um compósito sólido, que é rapidamente dissolvido de modo que um aminoácido seja ligado a um fármaco como um agente formador de matriz. Portanto, o composto da Fórmula 1 da presente invenção não deve ser precipitado sob uma condição de pH in vivo enquanto é eluído rapidamente ao mesmo tempo. No entanto, no caso de se obter uma eluição rápida reduzindo o pH como um sal de adição de ácido, um grau de ionização é diminuído em um ambiente de pH in vivo, que é próximo ao neutro, de modo que possa haver a possibilidade de induzir a precipitação sólida. Portanto, os presentes inventores tentaram preparar um cocristal através de um meio de ligação intermolecular, bem como uma ligação de hidrogênio entre um aminoácido solúvel em água e o composto da Fórmula 1, de modo a ser relativamente menos influenciado pelo pH.[018] The present inventors intended to prepare a cocrystal between the compound of Formula 1 and a water-soluble amino acid in order to satisfy the four conditions mentioned above. In this regard, Patent Publication No. EP2493457 discloses a solid composite, which is rapidly dissolved so that an amino acid is linked to a drug as a matrix-forming agent. Therefore, the compound of Formula 1 of the present invention should not be precipitated under an in vivo pH condition while being rapidly eluted at the same time. However, in the case of obtaining rapid elution by reducing the pH as an acid addition salt, a degree of ionization is decreased in an in vivo pH environment, which is close to neutral, so that there may be the possibility of induce solid precipitation. Therefore, the present inventors attempted to prepare a cocrystal through an intermolecular bonding medium as well as a hydrogen bond between a water-soluble amino acid and the compound of Formula 1 so as to be relatively less influenced by pH.
[019] A Tabela 1 a seguir mostra aminoácidos usados como um formador de cocristal na presente invenção bem como um composto com capacidade de formar um cocristal, e um peso equivalente do cocristal foi ajustado para uma razão molar de 1:1 em comparação ao composto da Fórmula 1. [TABELA 1] [019] Table 1 below shows amino acids used as a cocrystal former in the present invention as well as a compound with the ability to form a cocrystal, and an equivalent weight of the cocrystal was adjusted to a molar ratio of 1:1 compared to the compound of Formula 1. [TABLE 1]
[020] A Tabela 2 a seguir indica uma capacidade de cristalização e solubilidade em água a uma temperatura ambiente quando forma um cocristal em uma razão molar de 1:1 entre um formador de cocristal da Tabela 1 e o composto da Fórmula 1. Especificamente, os formadores de cocristais n° 1 a 6 na Tabela 1 formaram um cristalino, e os formadores de cocristal n° 7 a 12 indicaram características não cristalinas, em que resultados dos mesmos foram identificados através de um PXRD. Entretanto, como um exemplo de um cristalino, um cocristal entre o composto da Fórmula 1 e L-alanina pode indicar características cristalinas por meio de uma ligação de hidrogênio conforme mostrado na Fórmula 6 a seguir. [FÓRMULA 6] [TABELA 2] [020] Table 2 below indicates a crystallization capacity and solubility in water at room temperature when forming a cocrystal in a 1:1 molar ratio between a cocrystal former from Table 1 and the compound of Formula 1. Specifically, cocrystal formers Nos. 1 to 6 in Table 1 formed a crystalline, and cocrystal formers Nos. 7 to 12 indicated non-crystalline characteristics, results of which were identified through PXRD. However, as an example of a crystalline, a cocrystal between the compound of Formula 1 and L-alanine can indicate crystalline characteristics through a hydrogen bond as shown in Formula 6 below. [FORMULA 6] [TABLE 2]
[021] Com base nos resultados da Tabela 2, foi identificado que o composto da Fórmula 1 na presente invenção não tinha solubilidade em água grandemente melhorada ao ser ligado por reação a um formador de cocristal que consiste em um grupo de compostos relacionados que têm um aminoácido solúvel em água e um doador e receptor de ligação a hidrogênio. No entanto, identificou-se que um sólido não cristalino tinha um grau relativamente superior de melhoria na solubilidade em comparação com um sólido cristalino, de modo que a presente invenção chegasse à conclusão com base nos resultados mencionados acima.[021] Based on the results in Table 2, it was identified that the compound of Formula 1 in the present invention did not have greatly improved water solubility when bound by reaction to a cocrystal former consisting of a group of related compounds that have a water-soluble amino acid and a hydrogen bond donor and acceptor. However, it was found that a non-crystalline solid had a relatively higher degree of improvement in solubility compared to a crystalline solid, so that the present invention came to fruition based on the results mentioned above.
[022] De acordo com a presente invenção, os sais que satisfazem todas as condições mencionadas acima são um sal pidolato do composto da Fórmula 1 e um sal malato do composto da Fórmula 1.[022] According to the present invention, the salts that satisfy all the conditions mentioned above are a pidolate salt of the compound of Formula 1 and a malate salt of the compound of Formula 1.
[023] Especificamente, o sal pidolato do composto da Fórmula 1, representado pela Fórmula 2, é formado de modo que o composto da Fórmula 1 e um ácido piroglutâmico formem um sal, e o ácido piroglutâmico pode ser usado para ter o mesmo significado como um piroglutamato, um ácido pidólico ou um pidolato. Especificamente, o ácido piroglutâmico pode ser um ácido L-piroglutâmico.[023] Specifically, the pidolate salt of the compound of Formula 1, represented by Formula 2, is formed so that the compound of Formula 1 and a pyroglutamic acid form a salt, and the pyroglutamic acid can be used to have the same meaning as a pyroglutamate, a pidolic acid or a pidolate. Specifically, the pyroglutamic acid may be an L-pyroglutamic acid.
[024] Além disso, o sal malato do composto da Fórmula 1, representado pela Fórmula 3, é formado de modo que o composto da Fórmula 1 e um ácido málico formem um sal, e o ácido málico pode ser usado para ter o mesmo significado que um malato. Especificamente, o ácido málico pode ser um ácido L-málico.[024] Furthermore, the malate salt of the compound of Formula 1, represented by Formula 3, is formed so that the compound of Formula 1 and a malic acid form a salt, and malic acid can be used to have the same meaning than a malate. Specifically, malic acid may be L-malic acid.
[025] O sal pidolato do composto da Fórmula 1 ou o sal malato do composto da Fórmula 1 pode ser, de preferência, não cristalino ou parcialmente cristalino e, com a máxima preferência, parcialmente cristalino em que pelo menos 95% em peso com base no percentual em peso total de sal é não cristalino.[025] The pidolate salt of the compound of Formula 1 or the malate salt of the compound of Formula 1 may be preferably non-crystalline or partially crystalline and, most preferably, partially crystalline in which at least 95% by weight based in percentage by total weight of salt is non-crystalline.
[026] Em uma modalidade exemplificadora da presente invenção, como resultado da comparação da solubilidade de 12 tipos de sal de adição de ácido amorfo do composto da Fórmula 1, sais de ácido fumárico, oxálico, cítrico, L-piroglutâmico, L- málico e L-tartárico mostraram uma solubilidade mais excelente em comparação com outros sais (Tabela 4). Dos seis tipos de sal, foi identificado que os sais de ácido L- piroglutâmico e L-málico mostraram uma estabilidade de fase líquida e de fase sólida mais excelente em comparação com outros sais (Tabelas 5 e 6) e mantiveram uma solução homogênea mesmo sob uma condição de pH 6,8 in vivo (Tabela 7), de modo que pudesse ser visto que o pidolato do composto da Fórmula 1 e o sal malato do composto da Fórmula 1 fossem um ingrediente farmacêutico para uma preparação otimizada para o composto da Fórmula 1.[026] In an exemplary embodiment of the present invention, as a result of comparing the solubility of 12 types of amorphous acid addition salt of the compound of Formula 1, salts of fumaric, oxalic, citric, L-pyroglutamic, L-malic and L-tartaric showed more excellent solubility compared to other salts (Table 4). Of the six salt types, it was identified that L-pyroglutamic and L-malic acid salts showed more excellent liquid phase and solid phase stability compared to other salts (Tables 5 and 6) and maintained a homogeneous solution even under a condition of pH 6.8 in vivo (Table 7), so that it could be seen that the pidolate of the compound of Formula 1 and the malate salt of the compound of Formula 1 were a pharmaceutical ingredient for an optimized preparation for the compound of Formula 1.
[027] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido incluindo um sal pidolato ou sal malato do composto da Fórmula 1.[027] In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases mediated by an antagonistic acid pump activity including a pidolate salt or malate salt of the compound of Formula 1.
[028] O sal pidolato do composto da Fórmula 1 e o sal malato do composto da Fórmula 1 são como descrito acima.[028] The pidolate salt of the compound of Formula 1 and the malate salt of the compound of Formula 1 are as described above.
[029] As doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido podem ser uma selecionada do grupo que consiste em uma doença gastrointestinal, por exemplo, uma doença gastroesofágica, uma doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), uma úlcera péptica, uma úlcera gástrica e uma úlcera duodenal, uma úlcera induzida por NSAID, uma gastrite, uma infecção de Helicobacter pylori, uma dispepsia e uma dispepsia funcional, uma síndrome de Zollinger-Ellison, uma doença de refluxo não erosiva (NERD), uma dor visceral, azia, náusea , um esofagite, um disfagia, uma salivação, uma lesão de via aérea e asma.[029] Diseases mediated by an antagonistic acid pump activity may be one selected from the group consisting of a gastrointestinal disease, for example, a gastroesophageal disease, a gastroesophageal reflux disease (GERD), a peptic ulcer, a gastric ulcer and a duodenal ulcer, an NSAID-induced ulcer, a gastritis, a Helicobacter pylori infection, a dyspepsia and a functional dyspepsia, a Zollinger-Ellison syndrome, a non-erosive reflux disease (NERD), a visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway damage and asthma.
[030] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser uma formulação selecionada do grupo que consiste em pó, grânulo, tablete, cápsula, suspensão, emulsão, xarope, aerossol, unguento, creme, supositório e injeção, mas não se limitando aos mesmos. Especificamente, a composição farmacêutica pode ser uma formulação de injeção devido a características do sal de pidolato ou malato do composto da Fórmula 1, representado pela Fórmula 2 ou 3, contido na composição farmacêutica da presente invenção, visto que o sal pidolato ou malato mostram excelente estabilidade em um ambiente de pH in vivo.[030] A pharmaceutical composition of the present invention may be a formulation selected from the group consisting of powder, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, syrup, aerosol, ointment, cream, suppository and injection, but not limited to the same. Specifically, the pharmaceutical composition may be an injection formulation due to characteristics of the pidolate or malate salt of the compound of Formula 1, represented by Formula 2 or 3, contained in the pharmaceutical composition of the present invention, since the pidolate or malate salt shows excellent stability in an in vivo pH environment.
[031] Uma quantidade de um componente ativo contido em uma composição da presente invenção varia dependendo do estado de um paciente a ser administrado, um grau alvo de tratamento, etc. De preferência, a composição da presente invenção pode conter o composto da fórmula 1 presente como um componente ativo no composto representado pela Fórmula 2 ou o composto representado pela Fórmula 3 em uma concentração de 1 a 100 mg/ml, de preferência, 1 a 50 mg/ml. Se o componente ativo estiver contido a uma concentração baixa de 1 mg/ml ou inferior, pode ser administrada uma dose grande de injeção para exibir um efeito terapêutico suficiente, causando assim uma dificuldade na administração a uma área afetada de um paciente. Por outro lado, se o componente ativo está contido a uma concentração elevada de 100 mg/ml ou mais, pode ser difícil satisfazer uma composição que dissolva mesmo um estabilizador enquanto pode ocorrer uma impureza ou a precipitação pode ser gerada após ressuspensão ou dissolução.[031] An amount of an active component contained in a composition of the present invention varies depending on the condition of a patient to be administered, a target degree of treatment, etc. Preferably, the composition of the present invention may contain the compound of formula 1 present as an active component in the compound represented by Formula 2 or the compound represented by Formula 3 in a concentration of 1 to 100 mg/ml, preferably 1 to 50 mg/ml. If the active component is contained at a low concentration of 1 mg/ml or less, a large injection dose may be administered to exhibit a sufficient therapeutic effect, thus causing difficulty in administration to an affected area of a patient. On the other hand, if the active component is contained at a high concentration of 100 mg/ml or more, it may be difficult to satisfy a composition that dissolves even a stabilizer while an impurity may occur or precipitation may be generated upon resuspension or dissolution.
[032] Ao preparar uma composição de injeção de acordo com a presente invenção, pode ser usada água para injeção para preparar a mesma. De acordo com a presente invenção, uma injeção contendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula 1 pode seletivamente compreender um agente isotônico, uma solução tampão, um agente osmótico, etc., que são convencionalmente usados na técnica, mas não se limita a isso.[032] When preparing an injection composition according to the present invention, water for injection can be used to prepare the same. In accordance with the present invention, an injection containing a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 may selectively comprise an isotonic agent, a buffer solution, an osmotic agent, etc., which are conventionally used in the art, but is not limited thereto. .
[033] Além disso, a presente invenção fornece um uso de um sal pidolato ou sal malato do composto representado pela Fórmula 1 de modo a ser usado para prevenir ou tratar doenças por uma atividade antagonística de bomba de ácido.[033] Furthermore, the present invention provides a use of a pidolate salt or malate salt of the compound represented by Formula 1 in order to be used to prevent or treat diseases by an antagonistic acid pump activity.
[034] Ademais, a presente invenção fornece um uso de um sal pidolato ou sal malato do composto representado pela Fórmula 1 de modo a ser usado para preparar um medicamento para prevenir ou tratar doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido. O sal pidolato ou sal malato representado pelo composto representado pela Fórmula 1 para preparar um medicamento pode ser misturado com um adjuvante aceitável, um diluente, um carreador, etc., e pode ser preparado como uma preparação compósita junto com outro agente ativo, produzindo assim um efeito de sinergia nos componentes ativos.[034] Furthermore, the present invention provides a use of a pidolate salt or malate salt of the compound represented by Formula 1 in order to be used to prepare a medicament for preventing or treating diseases mediated by an antagonistic acid pump activity. The pidolate salt or malate salt represented by the compound represented by Formula 1 to prepare a medicament can be mixed with an acceptable adjuvant, a diluent, a carrier, etc., and can be prepared as a composite preparation together with another active agent, thereby producing a synergy effect on the active components.
[035] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido que compreende: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal pidolato ou sal malato do composto representado pela Fórmula 1.[035] Furthermore, the present invention provides a method for preventing or treating diseases mediated by an antagonistic acid pump activity comprising: administering a therapeutically effective amount of a pidolate salt or malate salt of the compound represented by Formula 1.
[036] De acordo com a presente invenção, o “objeto” mencionado acima compreender mamíferos, em particular, seres humanos.[036] According to the present invention, the “object” mentioned above comprises mammals, in particular, human beings.
[037] Um termo de uma “quantidade terapeuticamente eficaz” usado na presente invenção significa uma quantidade tão eficaz do sal como para prevenir ou tratar doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido.[037] A term of a “therapeutically effective amount” used in the present invention means an amount of the salt so effective as to prevent or treat diseases mediated by an antagonistic acid pump activity.
[038] De acordo com a presente invenção, um método para prevenir ou tratar doenças mediadas por uma atividade antagonística de bomba de ácido compreende: administrar os sais acima mencionados, lidando assim com as próprias doenças antes da expressão dos sintomas das mesmas bem como inibindo ou evitando tais sintomas. Na gestão de doenças, uma dosagem preventiva ou terapêutica de um componente ativo específico varia dependendo da natureza e gravidade da doença ou do estado da mesma, bem como de uma via através da qual o componente ativo é administrado. Uma dosagem e uma frequência das mesmas variam dependendo da idade, peso e resposta de um paciente individual. Um regime de dosagem apropriado pode ser facilmente selecionado pelos versados na técnica que considere esses fatores evidentemente.[038] According to the present invention, a method for preventing or treating diseases mediated by an antagonistic acid pump activity comprises: administering the aforementioned salts, thus dealing with the diseases themselves before the expression of symptoms thereof as well as inhibiting or avoiding such symptoms. In disease management, a preventive or therapeutic dosage of a specific active component varies depending on the nature and severity of the disease or condition thereof, as well as a route through which the active component is administered. Dosage and frequency thereof vary depending on the age, weight and response of an individual patient. An appropriate dosage regimen can be readily selected by those skilled in the art who clearly consider these factors.
[039] As questões mencionadas no uso, composição e métodos de tratamento da presente invenção atuam de maneira idêntica, a menos que as mesmas contradigam uma à outra.[039] The issues mentioned in the use, composition and treatment methods of the present invention act in an identical manner, unless they contradict each other.
[040] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar um sal piroglutamato ou sal malato de um composto representado pela Fórmula 1, em que o método compreende: a) dissolver um composto representado pela Fórmula 1 e um ácido piroglutâmico ou um ácido málico como um sal de adição de ácido em um solvente orgânico; b) concentrar uma solução preparada na etapa a) sob descompressão para precipitar um sólido e, então, adicionar um cossolvente a isso para agitar uma solução resultante; e c) filtrar e secar um sólido precipitado.[040] In yet another aspect, the present invention provides a method for preparing a pyroglutamate salt or malate salt of a compound represented by Formula 1, wherein the method comprises: a) dissolving a compound represented by Formula 1 and a pyroglutamic acid or a malic acid as an acid addition salt in an organic solvent; b) concentrating a solution prepared in step a) under decompression to precipitate a solid and then adding a cosolvent thereto to stir a resulting solution; and c) filtering and drying a precipitated solid.
[041] Mais especificamente, o método de preparo da presente invenção compreende: a etapa a) de dissolução do composto representado pela Fórmula 1 no solvente orgânico e dissolver o sal de adição de ácido no mesmo. Neste momento, o ácido usado acima é um ácido piroglutâmico ou um ácido málico. Se forem usados outros ácidos para preparar o sal de adição de ácido e dissolver o mesmo, o sal preparado do composto da fórmula 1 tem uma baixa estabilidade em fase líquida ou em fase sólida, por exemplo, não melhorando a solubilidade ou gerando um produto de degradação ou uma impureza, e pode causar um problema, por exemplo, precipitando um sólido.[041] More specifically, the preparation method of the present invention comprises: step a) of dissolving the compound represented by Formula 1 in the organic solvent and dissolving the acid addition salt therein. At this time, the acid used above is a pyroglutamic acid or a malic acid. If other acids are used to prepare the acid addition salt and dissolve it, the prepared salt of the compound of formula 1 has a low stability in liquid phase or solid phase, for example, not improving solubility or generating a product of degradation or an impurity, and can cause a problem, for example, by precipitating a solid.
[042] Especificamente, o ácido piroglutâmico pode ser um ácido L-piroglutâmico, e o ácido málico pode ser um ácido L-málico.[042] Specifically, pyroglutamic acid can be L-pyroglutamic acid, and malic acid can be L-malic acid.
[043] O solvente orgânico pode ser um metanol, sem limitação, em que o solvente orgânico pode ser adicionado 5 a 20 vezes (volume/peso), de preferência, 10 vezes (volume/peso) em comparação com um composto representado pela Fórmula 1. Se uma quantidade de adição do solvente orgânico for inferior a 5 vezes ou mais de 20 vezes o composto representado pela Fórmula 1, uma quantidade de pidolato ou malato contida no sal preparado pode não ser apropriada para exibir uma excelente solubilidade e estabilidade.[043] The organic solvent can be a methanol, without limitation, in which the organic solvent can be added 5 to 20 times (volume/weight), preferably 10 times (volume/weight) compared to a compound represented by the Formula 1. If an addition amount of organic solvent is less than 5 times or more than 20 times the compound represented by Formula 1, an amount of pidolate or malate contained in the prepared salt may not be suitable to exhibit excellent solubility and stability.
[044] Mais especificamente, o método de preparo da presente invenção compreende concentrar uma solução preparada na etapa a) sob descompressão para precipitar um sólido e, então, adicionar um cossolvente a isso para agitar uma solução resultante.[044] More specifically, the preparation method of the present invention comprises concentrating a solution prepared in step a) under decompression to precipitate a solid and then adding a cosolvent thereto to stir a resulting solution.
[045] O cossolvente pode ser um solvente misturado de acetona e acetato de etila, sem limitação, em que o cossolvente pode ser adicionado 5 a 10 vezes (volume/peso), de preferência, 5 vezes (volume/peso) em comparação com um composto representado pela Fórmula 1. Se uma quantidade de adição do solvente orgânico for inferior a 1 vezes ou mais de 10 vezes o composto representado pela Fórmula 1, uma quantidade de pidolato ou malato contida no sal preparado pode não ser apropriada para exibir uma excelente solubilidade e estabilidade.[045] The co-solvent can be a mixed solvent of acetone and ethyl acetate, without limitation, in which the co-solvent can be added 5 to 10 times (volume/weight), preferably 5 times (volume/weight) compared to a compound represented by Formula 1. If an addition amount of the organic solvent is less than 1 times or more than 10 times the compound represented by Formula 1, an amount of pidolate or malate contained in the prepared salt may not be suitable to exhibit an excellent solubility and stability.
[046] Uma razão do cossolvente entre acetona e acetato de etila pode ser acetona:acetato de etila = 1: 4 (em V/V), sem limitação.[046] A cosolvent ratio between acetone and ethyl acetate can be acetone: ethyl acetate = 1: 4 (in V/V), without limitation.
[047] Mais especificamente, o método de preparo da presente invenção compreende: filtrar e secar um precipitado sólido na etapa b).[047] More specifically, the preparation method of the present invention comprises: filtering and drying a solid precipitate in step b).
[048] A filtragem pode ser uma filtração de descompressão, sem limitação.[048] Filtration can be decompression filtration, without limitation.
[049] A secagem pode ser realizada por meio de um método de secagem convencional, por exemplo, secagem por congelação, secagem por evaporação giratória, secagem por pulverização, secagem por vácuo ou secagem por leito fluidizado, especificamente secagem por vácuo.[049] Drying can be carried out by means of a conventional drying method, for example, freeze drying, rotary evaporation drying, spray drying, vacuum drying or fluidized bed drying, specifically vacuum drying.
[050] Novos sais de adição de ácido amorfo de um composto de Fórmula 1 fornecido na presente invenção podem ser facilmente usados como um ingrediente farmacêutico para uma preparação oral e preparação de injeção devido a terem excelentes características físico-químicas, estabilidade e solubilidade em conjunto.[050] New amorphous acid addition salts of a compound of Formula 1 provided in the present invention can be easily used as a pharmaceutical ingredient for an oral preparation and injection preparation due to having excellent physicochemical characteristics, stability and solubility together .
[051] A Figura 1 mostra resultados de RMN de 1H de um sal pidolato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[051] Figure 1 shows 1H NMR results of a pidolate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared according to an embodiment of the present invention.
[052] A Figura 2 mostra resultados de RMN de 1H de um sal malato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[052] Figure 2 shows 1H NMR results of a malate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[053] A Figura 3 mostra resultados de PXRD de um sal pidolato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[053] Figure 3 shows PXRD results of a pidolate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared according to an embodiment of the present invention.
[054] A Figura 4 mostra resultados de PXRD de um sal malato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[054] Figure 4 shows PXRD results of a malate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[055] A Figura 5 mostra resultados de PXRD de um sal de ácido fumárico de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[055] Figure 5 shows PXRD results of a fumaric acid salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[056] A Figura 6 mostra resultados de PXRD de um sal de ácido oxálico de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[056] Figure 6 shows PXRD results of an oxalic acid salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[057] A Figura 7 mostra resultados de PXRD de um sal de ácido cítrico de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[057] Figure 7 shows PXRD results of a citric acid salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[058] A Figura 8 mostra resultados de PXRD de um sal de ácido tartárico de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[058] Figure 8 shows PXRD results of a tartaric acid salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared in accordance with an embodiment of the present invention.
[059] A Figura 9 shows resultados de DSC de uma base livre de um composto cristalino da Fórmula 1.[059] Figure 9 shows DSC results of a free base of a crystalline compound of Formula 1.
[060] A Figura 10 mostra resultados de DSC de um sal pidolato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[060] Figure 10 shows DSC results of a pidolate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared according to an embodiment of the present invention.
[061] A Figura 11 mostra resultados de DSC de um sal malato de um composto amorfo da Fórmula 1, preparado de acordo com uma modalidade da presente invenção.[061] Figure 11 shows DSC results of a malate salt of an amorphous compound of Formula 1, prepared according to an embodiment of the present invention.
[062] A seguir, a configuração e os efeitos da presente invenção serão descritos em maior detalhe à luz dos Exemplos seguintes, que são apresentados para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitativos da presente invenção.[062] In the following, the configuration and effects of the present invention will be described in greater detail in light of the following Examples, which are presented to illustrate, but should not be interpreted as limiting the present invention.
[063] 100 g de um composto cristalino de uma Fórmula 1 e 34,98 g de ácido L- piroglutâmico (1,05 eq.) foram completamente dissolvidas em 1.000 ml de metanol a 25°C e, então, uma solução resultante foi concentrada a 50°C enquanto era agitada sob descompressão até que um sólido se precipitasse. Um cossolvente de acetona e acetato de etila foi adicionado a um concentrado a 25°C a uma razão entre acetona:acetato de etila = 1:4 (500 ml), e uma solução resultante foi agitada de forma brusca por 30 minutos. O sólido foi removido por filtração sob descompressão, lavado com 100 ml de acetato de etila e seco a vácuo a 40°C por 16 horas, de modo que um sal pidolato de um composto amorfo de fórmula 1 tenha sido obtido por 113,8 g (85,4% de rendimento) em uma forma de pó branco (Figura 1).[063] 100 g of a crystalline compound of Formula 1 and 34.98 g of L-pyroglutamic acid (1.05 eq.) were completely dissolved in 1,000 ml of methanol at 25°C and then a resulting solution was concentrated at 50°C while being stirred under decompression until a solid precipitated. A co-solvent of acetone and ethyl acetate was added to a concentrate at 25°C at a ratio of acetone:ethyl acetate = 1:4 (500 ml), and a resulting solution was stirred briefly for 30 minutes. The solid was removed by filtration under decompression, washed with 100 ml of ethyl acetate and dried in vacuum at 40°C for 16 hours, so that a pidolate salt of an amorphous compound of formula 1 was obtained per 113.8 g (85.4% yield) in a white powder form (Figure 1).
[064] 100 g de um composto cristalino de uma Fórmula 1 e 36,33 g de ácido L- málico (1,05 eq.) foram completamente dissolvidas em 1.000 ml de metanol a 25°C e, então, uma solução resultante foi concentrada a 50°C enquanto era agitada sob descompressão até que um sólido se precipitasse. Um cossolvente de acetona e acetato de etila foi adicionado a um concentrado a 25°C a uma razão entre acetona:acetato de etila = 1:4 (500 ml), e uma solução resultante foi agitada de forma brusca por 30 minutos. O sólido foi removido por filtração sob descompressão, lavado com 100 ml de acetato de etila e seco a vácuo a 40°C por 16 horas, de modo que um sal malato de um composto amorfo de fórmula 1 tenha sido obtido por 120,4 g (89,4% de rendimento) em uma forma de pó branco (Figura 2).[064] 100 g of a crystalline compound of Formula 1 and 36.33 g of L-malic acid (1.05 eq.) were completely dissolved in 1,000 ml of methanol at 25°C and then a resulting solution was concentrated at 50°C while being stirred under decompression until a solid precipitated. A co-solvent of acetone and ethyl acetate was added to a concentrate at 25°C at a ratio of acetone:ethyl acetate = 1:4 (500 ml), and a resulting solution was stirred briefly for 30 minutes. The solid was removed by filtration under decompression, washed with 100 ml of ethyl acetate and dried in vacuum at 40°C for 16 hours, so that a malate salt of an amorphous compound of formula 1 was obtained per 120.4 g (89.4% yield) in a white powder form (Figure 2).
[065] 100 g de um composto de uma Fórmula 1 foram completamente dissolvidos em 1.000 ml de metanol a 25°C e, então, uma solução resultante foi concentrada a 50°C enquanto era agitada sob descompressão até que um sólido se precipitasse. Um cossolvente de acetona e acetato de etila foi adicionado a um concentrado a 25°C a uma razão entre acetona:acetato de etila = 1:4 (500 ml), e uma solução resultante foi agitada de forma brusca por 30 minutos. O sólido foi removido por filtração sob descompressão, lavado com 100 ml de acetato de etila e seco a vácuo a 40°C por 16 horas, de modo que uma base livre de um composto amorfo de fórmula 1 tenha sido obtida por 94,7 g (94,7% de rendimento) em uma forma de pó branco.[065] 100 g of a compound of Formula 1 was completely dissolved in 1,000 ml of methanol at 25°C and then a resulting solution was concentrated at 50°C while being stirred under decompression until a solid precipitated. A co-solvent of acetone and ethyl acetate was added to a concentrate at 25°C at a ratio of acetone:ethyl acetate = 1:4 (500 ml), and a resulting solution was stirred briefly for 30 minutes. The solid was removed by filtration under decompression, washed with 100 ml of ethyl acetate and dried in vacuum at 40°C for 16 hours, so that a free base of an amorphous compound of formula 1 was obtained per 94.7 g (94.7% yield) in a white powder form.
[066] Os sais de adição de ácido amorfo foram preparados após 12 ácidos terem sido selecionados conforme mostrado na Tabela 3, de modo que um ânion não poderia atuar como um nucleófilo após o composto ser protonado/acidificado por meio de sais de adição de ácido, enquanto aumenta a solubilidade de um composto da Fórmula 1. [TABELA 3] [066] Amorphous acid addition salts were prepared after 12 acids were selected as shown in Table 3, so that an anion could not act as a nucleophile after the compound was protonated/acidified through acid addition salts , while increasing the solubility of a compound of Formula 1. [TABLE 3]
[067] Especificamente, no caso de 11 ácidos excluindo ácido 1.5-naftaleno dissulfônico, sais de adição de ácido foram preparados de modo que um peso equivalente dos mesmos estivesse a uma razão molar de 1:1 entre cada um dos ácidos e um composto da Fórmula 1. No caso de 11 ácidos excluindo ácido 1.5- naftaleno dissulfônico, um semissal foi preparado de modo que um peso equivalente dos mesmos estivesse a uma razão molar de 0,5:1 entre o ácido e um composto da Fórmula 1. O método de preparo mencionados acima era igual como nos Exemplos 1 e 2.[067] Specifically, in the case of 11 acids excluding 1.5-naphthalene disulfonic acid, acid addition salts were prepared so that an equivalent weight thereof was at a 1:1 molar ratio between each of the acids and a compound of the Formula 1. In the case of 11 acids excluding 1.5-naphthalene disulfonic acid, a semisalt was prepared so that an equivalent weight thereof was at a molar ratio of 0.5:1 between the acid and a compound of Formula 1. The method of preparation mentioned above was the same as in Examples 1 and 2.
[068] A Tabela 4 seguinte indica uma solubilidade em água dos 12 sais de adição de ácido amorfo a uma temperatura ambiente. Cada uma das solubilidades da água foi medida por meio de um método de supersaturação. Cada solubilidade não foi convertida com base em uma base livre da Fórmula 1, mas foi medida uma solubilidade dos sais de adição de ácido per se, em que os resultados foram indicados na Tabela 4 a seguir. Além disso, foi medida uma solubilidade de uma base livre amorfa do composto da Fórmula 1 no Exemplo Comparativo 1, em que os resultados da mesma foram indicados na Tabela 4 a seguir. [TABELA 4] [068] The following Table 4 indicates water solubility of the 12 amorphous acid addition salts at room temperature. Each of the water solubilities was measured using a supersaturation method. Each solubility was not converted based on a free base of Formula 1, but a solubility of the acid addition salts per se was measured, where the results were indicated in Table 4 below. Furthermore, a solubility of an amorphous free base of the compound of Formula 1 in Comparative Example 1 was measured, in which the results thereof were indicated in Table 4 below. [TABLE 4]
[069] Conforme visto na Tabela 4, foi identificado que dos 12 sais de adição de ácido, seis tipos de sal indicaram uma solubilidade em água de 50 mg/ml ou mais. Especificamente, os sais de ácido fumárico, oxálico, cítrico, L-piroglutâmico, L-málico e L-tartárico exibiram um efeito na melhoria da solubilidade. Em particular, foi também identificado que os sais de ácido oxálico, L-piroglutâmico e L-málico exibiam uma solubilidade notavelmente excelente de 100 mg/ml ou mais.[069] As seen in Table 4, it was identified that of the 12 acid addition salts, six types of salt indicated a water solubility of 50 mg/ml or more. Specifically, fumaric, oxalic, citric, L-pyroglutamic, L-malic, and L-tartaric acid salts exhibited a solubility-enhancing effect. In particular, it was also identified that oxalic acid, L-pyroglutamic and L-malic acid salts exhibited remarkably excellent solubility of 100 mg/ml or more.
[070] Com base nos resultados acima mencionados, pode-se observar que os sais de adição de ácido amorfo do composto da Fórmula 1 tinham solubilidade grandemente aumentada em comparação com uma base livre amorfa, em particular mostrando um efeito diferente na melhoria da solubilidade dependendo dos tipos de sal.[070] Based on the above-mentioned results, it can be seen that the amorphous acid addition salts of the compound of Formula 1 had greatly increased solubility compared to an amorphous free base, in particular showing a different effect on improving solubility depending types of salt.
[071] Foi realizada uma análise de PXRD para analisar as alterações cristalinas do composto da Fórmula 1 presente em um sal do composto da Fórmula 1.[071] A PXRD analysis was performed to analyze the crystalline changes of the Formula 1 compound present in a salt of the Formula 1 compound.
[072] Especificamente, seis tipos de sal de adição de ácido amorfo (sais de ácido L-piroglutâmico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico e L-tartárico) de um composto de Fórmula 1, com uma solubilidade em água de 50 mg/ml ou mais, como identificado no Exemplo experimental 1 mencionado acima, foram respectivamente inseridos em cada saco PE e, então, os sacos resultantes foram armazenados dentro de uma câmara estável com a condição de 40°C e 75% de UR por um mês. Depois disso, uma linha Cu-Kα foi usada em um difratômetro de raios X (D8 Advance) para realizar uma análise de PXRD dos sais. O difratômetro foi equipado com penetração e a capacidade de corrente foi ajustada para 45 kV e 40 mA. Uma fenda de divergência e de espalhamento foi ajustada para 1° e uma fenda de recebimento foi ajustada para 0,2 mm. Uma varredura contínua de θ a 2θ de 3°/minuto (0,4 s/intervalo de 0,02°) foi usada de 5 a 35° 2θ.[072] Specifically, six types of amorphous acid addition salt (L-pyroglutamic, fumaric, oxalic, citric, L-malic and L-tartaric acid salts) of a compound of Formula 1, with a water solubility of 50 mg/ml or more, as identified in Experimental Example 1 mentioned above, were respectively inserted into each PE bag, and then the resulting bags were stored inside a stable chamber with the condition of 40°C and 75% RH for a month. After that, a Cu-Kα line was used in an X-ray diffractometer (D8 Advance) to perform a PXRD analysis of the salts. The diffractometer was equipped with penetration and the current capacity was set to 45 kV and 40 mA. A divergence and scattering slit were set to 1° and a receiving slit was set to 0.2 mm. A continuous sweep from θ to 2θ of 3°/minute (0.4 s/0.02° interval) was used from 5 to 35° 2θ.
[073] Como resultado da verificação de PXRD em um mês após o armazenamento, identificou-se que todos os tipos de sal se mantiveram amorfos, não tendo, portanto, nenhuma transição cristalina observada (Figuras. 3 a 8).[073] As a result of PXRD verification one month after storage, it was identified that all types of salt remained amorphous, therefore, no crystalline transition was observed (Figures. 3 to 8).
[074] Seis tipos de sais de adição de ácido amorfo (sais de ácido L-piroglutâmico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico e L-tartárico) do composto da Fórmula 1, com uma solubilidade em água de 50 mg/ml ou mais, conforme identificado no Exemplo Experimental 1, foram respectivamente dissolvidos em água purificada para serem preparados a uma concentração de 20 mg/ml e, então, uma solução resultante foi agitada a 40°C, de modo que a solução fosse analisada com uma HPLC em um estágio inicial e em um primeiro dia. Consequentemente, uma quantidade gerada de produtos de degradação (um composto de Fórmula 4) foi convertida em uma percentagem (%) comparada com uma área sob a curva (AUC) do composto da Fórmula 1 em um estado diluente sem um polimorfismo, em que resultados disso foram indicados em uma Tabela 5 a seguir. [TABELA 5] [074] Six types of amorphous acid addition salts (L-pyroglutamic, fumaric, oxalic, citric, L-malic and L-tartaric acid salts) of the compound of Formula 1, with a water solubility of 50 mg/ml or more, as identified in Experimental Example 1, were respectively dissolved in purified water to be prepared at a concentration of 20 mg/ml, and then a resulting solution was stirred at 40°C, so that the solution was analyzed with a HPLC at an early stage and on a first day. Consequently, a generated amount of degradation products (a compound of Formula 4) was converted into a percentage (%) compared to an area under the curve (AUC) of the compound of Formula 1 in a diluent state without a polymorphism, in which results of these were indicated in Table 5 below. [TABLE 5]
[075] Em resultado, identificou-se que os sais de ácido L-piroglutâmico e L-málico do composto da Fórmula 1 apresentavam estabilidade em fase líquida pelo menos três vezes mais excelente que outros sais e um produto de degradação representado pelo composto da Fórmula 4 foi gerado em um sal de ácido oxálico do composto da Fórmula 1. Portanto, tendo em vista as diretrizes da ICH sobre ingredientes farmacêuticos ativos (API) de uma formulação injetável, na qual produtos de degradação devem ser administrados a 0,1% ou menos, foi identificado que os sais de sais de ácido L-piroglutâmico e L-málico foram sais de adição de ácido farmaceuticamente disponíveis e estáveis.[075] As a result, it was identified that the L-pyroglutamic and L-malic acid salts of the compound of Formula 1 had stability in the liquid phase at least three times more excellent than other salts and a degradation product represented by the compound of Formula 4 was generated in an oxalic acid salt of the compound of Formula 1. Therefore, in view of the ICH guidelines on active pharmaceutical ingredients (API) of an injectable formulation, in which degradation products should be administered at 0.1% or At least, it was identified that L-pyroglutamic and L-malic acid salts were pharmaceutically available and stable acid addition salts.
[076] Entretanto, em termos de propriedades físicas, identificou-se que os sais de ácido cítrico e fumárico formavam um gel pegajoso para não manter um estado de fase líquida homogênea, enquanto os quatro sais restantes mantinham um estado de fase líquida homogênea.[076] However, in terms of physical properties, it was identified that the citric and fumaric acid salts formed a sticky gel so as not to maintain a homogeneous liquid phase state, while the remaining four salts maintained a homogeneous liquid phase state.
[077] Seis tipos de sal de adição de ácido amorfo (sais de ácido L-piroglutâmico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico e L-tartárico) de um composto de Fórmula 1, com uma solubilidade em água de 50 mg/ml ou mais, como identificado no Experimento 1 mencionado acima, foram respectivamente inseridos em cada saco PE e, então, os sacos resultantes foram armazenados dentro de uma câmara estável com a condição de 40°C e 75% de UR por um mês. Depois, as quantidades geradas de água verificadas através da análise de Karl Fischer, da impureza verificada através de análise por HPLC, e do produto de degradação (um composto da Fórmula 4), medido sob as condições idênticas ao Exemplo Experimental 3, foram respectivamente convertidas em uma percentagem de área, em que os resultados foram indicados em uma Tabela 6 a seguir. [TABELA 6] [077] Six types of amorphous acid addition salt (L-pyroglutamic, fumaric, oxalic, citric, L-malic and L-tartaric acid salts) of a compound of Formula 1, with a water solubility of 50 mg / ml or more, as identified in Experiment 1 mentioned above, were respectively inserted into each PE bag, and then the resulting bags were stored inside a stable chamber with the condition of 40°C and 75% RH for one month. Then, the generated amounts of water verified through Karl Fischer analysis, the impurity verified through HPLC analysis, and the degradation product (a compound of Formula 4), measured under conditions identical to Experimental Example 3, were respectively converted in a percentage of area, in which the results were indicated in Table 6 below. [TABLE 6]
[078] Como resultado, de modo similar aos resultados da estabilidade da fase líquida, uma estabilidade acelerada em fase sólida foi mais excelente em sais de ácido L-piroglutâmico e L-málico do composto da Fórmula 1, e uma quantidade total de impurezas foi maior no sal de ácido fumárico. Portanto, tendo em vista as diretrizes da ICH sobre ingredientes farmacêuticos ativos (API) de uma formulação injetável, na qual impurezas devem ser administradas a 0,1% ou menos, foi identificado que os sais de sais de ácido L-piroglutâmico e L-málico foram sais de adição de ácido farmaceuticamente disponíveis e estáveis.[078] As a result, similar to the liquid phase stability results, accelerated solid phase stability was more excellent in L-pyroglutamic and L-malic acid salts of the Formula 1 compound, and a total amount of impurities were higher in the fumaric acid salt. Therefore, in view of the ICH guidelines on active pharmaceutical ingredients (API) of an injectable formulation, in which impurities should be administered at 0.1% or less, it was identified that the salts of L-pyroglutamic acid and L- malic acid addition salts were pharmaceutically available and stable.
[079] Entretanto, em termos de propriedades físicas, a higroscopicidade não foi observada em todos os tipos de sal e foi identificado a olho nu que um tipo de pó branco foi mantido no mesmo.[079] However, in terms of physical properties, hygroscopicity was not observed in all types of salt and it was identified with the naked eye that a type of white powder was maintained in it.
[080] Seis tipos de sal de adição de ácido amorfo (sais de ácido L-piroglutâmico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico e L-tartárico) de um composto de Fórmula 1, com uma solubilidade em água de 50 mg/ml ou mais, identificados no Exemplo Experimental 1, foram completamente dissolvidos em uma solução tampão de pH 6,8 a uma concentração de 10 mg/ml, respectivamente, 37°C por 24 horas. Depois disso, foram observados os estados de tais soluções, em que os resultados foram indicados na Tabela 7 a seguir. [TABELA 7] [080] Six types of amorphous acid addition salt (L-pyroglutamic, fumaric, oxalic, citric, L-malic and L-tartaric acid salts) of a compound of Formula 1, with a water solubility of 50 mg / ml or more, identified in Experimental Example 1, were completely dissolved in a buffer solution of pH 6.8 at a concentration of 10 mg/ml, respectively, 37°C for 24 hours. After that, the states of such solutions were observed, with the results shown in Table 7 below. [TABLE 7]
[081] Como resultado, identificou-se que um sólido foi precipitado em sais de ácido fumárico, oxálico e cítrico, enquanto uma solução homogênea foi mantida em sais de ácido L-piroglutâmico, L-málico e L-tartárico. Consequentemente, foi identificado que os sais do ácido L-piroglutâmico, L-málico e L-tartárico têm uma excelente estabilidade à precipitação.[081] As a result, it was identified that a solid was precipitated in salts of fumaric, oxalic and citric acid, while a homogeneous solution was maintained in salts of L-pyroglutamic, L-malic and L-tartaric acid. Consequently, it was identified that the salts of L-pyroglutamic, L-malic and L-tartaric acid have excellent stability to precipitation.
[082] DSC Q20, disponível junto à TA Company, foi usado para executar uma medição de DSC em um ventilador confinado a uma velocidade de varredura de 10oC/min de 20 a 300°C sob purificação de nitrogênio. Especificamente, foi realizada uma medição de DSC em um composto cristalino da Fórmula 1, que é um reagente dos Exemplos 1 e 2, bem como um sal pidolato e sal malato amorfos, que são produtos.[082] DSC Q20, available from TA Company, was used to perform a DSC measurement on a confined fan at a sweep speed of 10oC/min from 20 to 300°C under nitrogen purification. Specifically, a DSC measurement was performed on a crystalline compound of Formula 1, which is a reactant of Examples 1 and 2, as well as an amorphous pidolate salt and malate salt, which are products.
[083] Como resultado, identificou-se que os sais de adição de ácido amorfo (sais pidolato e malato) foram sintetizados a partir de uma base livre de um composto cristalino da Fórmula 1 (Figuras 9 a 11).[083] As a result, it was identified that the amorphous acid addition salts (pidolate and malate salts) were synthesized from a free base of a crystalline compound of Formula 1 (Figures 9 to 11).
[084] De acordo com os resultados mencionados acima, identificou-se que o pidolato do composto da Fórmula 1 representado pela Fórmula 2 bem como o sal malato do composto da Fórmula 1 representado pela Fórmula 3 eram ingredientes farmacêuticos para preparação de injeção, que são otimizados para um derivado de benzimidazol da Fórmula 1.[084] According to the results mentioned above, it was identified that the pidolate of the Formula 1 compound represented by Formula 2 as well as the malate salt of the Formula 1 compound represented by Formula 3 were pharmaceutical ingredients for injection preparation, which are optimized for a Formula 1 benzimidazole derivative.
[085] Embora partes específicas da presente invenção tenham sido descritas em detalhe acima, é evidente para os versados na técnica que tal descrição detalhada são apenas exemplos de realização, mas não devem ser interpretadas como limitando um escopo da presente invenção.[085] Although specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear to those skilled in the art that such detailed descriptions are only exemplary embodiments, but should not be interpreted as limiting a scope of the present invention.
[086] Consequentemente, o escopo substancial da presente invenção será definido com base nas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.[086] Consequently, the substantial scope of the present invention will be defined based on the attached claims and equivalents thereto.
[087] As descrições detalhadas sobre o conteúdo que pode ser prontamente entendido e inferido pelos versados na técnica foram omitidas neste documento. Além dos exemplos detalhados descritos no presente relatório descritivo, várias modificações são possíveis sem se afastar da ideia técnica ou características essenciais da presente invenção. Portanto, a presente invenção pode ser implantada de outras formas além daqueles concretamente descrita e ilustrada no presente relatório descritivo, e isso é prontamente entendido pelos versados na técnica.[087] Detailed descriptions about content that can be readily understood and inferred by those skilled in the art have been omitted in this document. In addition to the detailed examples described in the present specification, various modifications are possible without departing from the technical idea or essential characteristics of the present invention. Therefore, the present invention can be implemented in ways other than those specifically described and illustrated in the present specification, and this is readily understood by those skilled in the art.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2016-0120996 | 2016-09-21 | ||
KR1020160120996A KR101829706B1 (en) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | Acid addition salts of (S)-4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide |
PCT/KR2017/010332 WO2018056697A1 (en) | 2016-09-21 | 2017-09-20 | Acid addition salt of benzimidazole derivative |
Publications (2)
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BR112019005505A2 BR112019005505A2 (en) | 2019-06-04 |
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