EA041786B1

EA041786B1 - COMPOSITION FOR INJECTION

Info

Publication number: EA041786B1
Application number: EA202090040
Authority: EA
Inventors: Хё Джин КИМ; Сун Джун КИМ; Мин Кён Ли; Сон А Ли; Ми Ён Юн
Original assignee: ЭйчКей ИННО.Эн КОРПОРЕЙШН
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2022-12-02

Description

Область изобретенияField of invention

Описание настоящего изобретения относится к композиции для инъекции, содержащей (S)-4((5,7дифторхроман-4-ил)окси)-N,N-2-триметил-1H-бензо[d]-имидазол-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и к способу ее получения.The description of the present invention relates to an injection composition containing (S)-4((5,7difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N-2-trimethyl-1H-benzo[d]-imidazole-6-carboxamide or its a pharmaceutically acceptable salt, and a process for its preparation.

Предшествующий уровень техники (S)-4-((5,7-дифторхроман-4-ил)окси)-N,N-2-триметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид, представленный следующей формулой 1, представляет собой фармацевтически активный компонент, имеющий молекулярную массу 387,39,Background Art (S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N-2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide represented by the following formula 1 is is a pharmaceutically active ingredient having a molecular weight of 387.39,

[Формула 1][Formula 1]

Это соединение представляет собой фармацевтическое сырье, которое используют для предупреждения и лечения заболеваний, опосредованных антагонистической активностью кислотной помпы, включающих (но не ограничиваясь ими) желудочно-кишечные заболевания, например гастроэзофагеальную болезнь, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, пептическую язву, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, вызванную приемом NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство) язву, гастрит, вызванную helicobacter pylori инфекцию, диспепсию, функциональную диспепсию, синдром Золингера-Эллисона, неэрозивную рефлюксную болезнь (NERD), висцеральную боль, изжогу, тошноту, эзофагит, дисфагию, слюнотечение, поражение дыхательных путей или астму.This compound is a pharmaceutical raw material that is used for the prevention and treatment of diseases mediated by acid pump antagonist activity, including but not limited to gastrointestinal diseases, such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer NSAID-induced ulcer, gastritis, helicobacter pylori infection, dyspepsia, functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, lesion respiratory tract or asthma.

Однако это соединение обладает очень низкой растворимостью в воде (0,02 мг/мл, рН 6,8), которая увеличивается (0,7 мг/мл, рН 3,0) в кислых условиях, но не является достаточной для того, чтобы оказывать значительное действие. Оно нерастворимо в воде и обладает очень низкой растворимостью, в частности, в нейтральных условиях или условиях с более высоким рН, поэтому достаточно затруднительно изготавливать его препараты посредством его растворения и стабилизации в водных растворах. Кроме того, образование продуктов его деградации увеличивается в кислотных условиях, что приводит к плохой стабильности и вызывает ограничение в выборе солей. Кроме того, в случае использования солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные вещества и т.п., для улучшения растворимости требуется избыточное количество эксципиентов, таким образом вызывая трудности.However, this compound has a very low aqueous solubility (0.02 mg/mL, pH 6.8), which increases (0.7 mg/mL, pH 3.0) under acidic conditions, but is not sufficient to have a significant impact. It is insoluble in water and has very low solubility, in particular under neutral or higher pH conditions, so that it is difficult to formulate it by dissolving and stabilizing it in aqueous solutions. In addition, the formation of its degradation products is increased under acidic conditions, which leads to poor stability and causes a limitation in the choice of salts. In addition, in the case of using solubilizers such as surfactants and the like, an excessive amount of excipients is required to improve solubility, thus causing difficulties.

Избыточное количество солюбилизаторов и органических растворителей требуется для приготовления типичных лекарственных средств, обладающих очень низкой растворимостью в воде, включая соединение, представленное формулой 1 выше, в виде композиций для инъекции. Однако в случае фармацевтических композиций, содержащих солюбилизаторы и органические растворители в больших количествах, существует проблема, заключающаяся в том, что при введении высокой дозы таких компо нентов может возникнуть гиперчувствительность.An excess amount of solubilizers and organic solvents is required to prepare typical drugs having very low water solubility, including the compound represented by formula 1 above, as injection compositions. However, in the case of pharmaceutical compositions containing solubilizers and organic solvents in large amounts, there is a problem that when a high dose of such components is administered, hypersensitivity may occur.

Например, доцетаксел, представляющий собой плохо растворимое в воде лекарственное средство, солюбилизируют с использованием обладающего высокой вязкостью полисорбата. В этом случае возникает проблема во время его получения из-за сложности осуществления процесса фильтрования через фильтр 0,22 мкм, что является важным для приготовления композиции для инъекции. Кроме того, также существует проблема, заключающаяся в том, что могут возникать реакции гиперчувствительности вследствие высокой дозы используемого полисорбата.For example, docetaxel, which is a poorly water-soluble drug, is solubilized using a highly viscous polysorbate. In this case, there is a problem during its preparation due to the complexity of the process of filtering through a filter of 0.22 μm, which is important for the preparation of the composition for injection. In addition, there is also the problem that hypersensitivity reactions may occur due to the high dose of polysorbate used.

В международной патентной заявке № WO99/24073 раскрыто, что растворимость в воде доцетаксела увеличивалась при помощи определенного циклодекстрина В указанной заявке раскрыт способ растворения доцетаксела в небольшом количестве этанола, добавление к нему ацетил гаммациклодекстрина (Ac-gamma-CD) или гидроксипропил бета-циклодекстрина (HP-beta-CD), и разбавление получающегося смешанного раствора в водном растворителе. Кроме того, в нем раскрыт способ удаления этанола из вышеуказанного раствора и лиофилизации получающихся в результате остатков для получения лиофилизированной композиции. Тем не менее, в соответствии с вышеуказанной заявкой, существуют недостатки, заключающиеся в том, что очень большое количество циклодекстрина используют для солюбилизации доцетаксела, что приводит к большому объему лиофилизированных продуктов, очень низкой промышленной продуктивности и очень высокой вероятностью того, что останется этанол, используемый в растворении доцетаксела.International Patent Application No. WO99/24073 discloses that the water solubility of docetaxel was increased by using a certain cyclodextrin. Said application discloses a process for dissolving docetaxel in a small amount of ethanol, adding acetyl gamma cyclodextrin (Ac-gamma-CD) or hydroxypropyl beta-cyclodextrin ( HP-beta-CD), and diluting the resulting mixed solution in an aqueous solvent. In addition, it discloses a method for removing ethanol from the above solution and lyophilizing the resulting residues to obtain a lyophilized composition. However, according to the above application, there are disadvantages that a very large amount of cyclodextrin is used to solubilize docetaxel, resulting in a large volume of lyophilized products, very low industrial productivity, and a very high probability that there will be ethanol used in docetaxel solution.

Кроме того, в Европейском патенте № 2409699 описана композиция, содержащая гидроксипропилбета-циклодекстрин (HP-beta-CD) и глицин для стабилизации вориконазола, который представляет собойIn addition, European Patent No. 2409699 describes a composition containing hydroxypropyl beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) and glycine to stabilize voriconazole, which is

- 1 041786 плохо растворимое в воде лекарственное средство, но она все же обладает недостаточным эффектом в отношении поддержания стабильности в течение длительных условий ускоренной деградации или стрессовых условий.- 1 041786 poorly soluble in water drug, but it still has an insufficient effect in terms of maintaining stability during long-term conditions of accelerated degradation or stress conditions.

Другими словами, в случае большинства лекарственных средств, обладающих низкой растворимостью в воде, как упомянуто выше, очень сложно разработать их препарат, обладающий высокой растворимостью, который был бы пригоден для использования для инъекции и в то же самое время обладал бы превосходной стабильностью.In other words, in the case of most of the drugs having low water solubility as mentioned above, it is very difficult to develop a high solubility drug thereof that is suitable for injection and at the same time has excellent stability.

Таким образом, существует потребность в разработке препарата соединения, в котором не используется солюбилизатор, такой как этанол или полисорбат, вероятно обладающий неблагоприятным действием в качестве инъецируемого агента, и в то же время обладающего превосходной стабильностью и обеспечивающего растворимость, достаточную для того, чтобы использоваться в качестве инъецируемо го средства.Thus, there is a need to develop a formulation of a compound that does not use a solubilizer such as ethanol or polysorbate, likely to have an adverse effect as an injectable agent, and at the same time have excellent stability and provide sufficient solubility to be used in as an injectable.

Соответственно, в отношении соединения, представленного формулой 1, авторы настоящего изобретения попытались разработать термодинамически очень стабильный инъецируемый препарат, в то же самое время обладающий превосходной растворимостью в воде и стабильностью, таким образом получив композицию для инъекции, содержащую соединение, представленное формулой 1.Accordingly, with respect to the compound represented by formula 1, the inventors of the present invention attempted to develop a thermodynamically very stable injectable preparation at the same time excellent in water solubility and stability, thereby obtaining an injection composition containing the compound represented by formula 1.

Ссылки на предшествующий уровень техникиLinks to prior art

Патентные документы.Patent Documents.

Международный патентная заявка № WO99/24073.International Patent Application No. WO99/24073.

Европейский патент № 2409699.European Patent No. 2409699.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Техническая проблема.Technical problem.

Задача описания настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для инъекции, содержащую фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного следующей формулой 1, и одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы, в качестве стабилизирующего агента, а также способ ее получения,The purpose of describing the present invention is to provide an injectable composition containing a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by the following formula 1 and one or more substances selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent, and how to get it,

[Формула 1][Formula 1]

Техническое решение.Technical solution.

В качестве средства решения вышеприведенной проблемы в соответствии с настоящим изобретением предложена композиция для инъекции, содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного следующей формулой 1, и одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита и трегалозы, в качестве стабилизирующего агента,As a means of solving the above problem, the present invention provides an injectable composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by the following formula 1 and one or more substances selected from mannitol and trehalose as a stabilizing agent,

[Формула 1][Formula 1]

ОABOUT

U н । IJLU n । IJL

0,1%0.1%

ΊΟΓΊΟΓ

FF

Предпочтительно в композиции для инъекции по изобретению фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой 1, представляет собой соединение, представленное следующей формулой 2Preferably, in the injectable composition of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1 is the compound represented by the following formula 2

- 2 041786- 2 041786

Согласно одному предпочтительному воплощению композиций для инъекции по настоящему изобретению, как они определены выше, стабилизирующий агент представляет собой маннит или трегалозу.According to one preferred embodiment of the injectable compositions of the present invention, as defined above, the stabilizing agent is mannitol or trehalose.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению композиций для инъекции по изобретению, как они определены выше, стабилизирующий агент представлен в количестве от 0,5 до 3,0 массовых долей относительно 1 массовой доли фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой 1.According to another preferred embodiment of the injectable compositions of the invention as defined above, the stabilizing agent is present in an amount of 0.5 to 3.0 mass fractions relative to 1 mass fraction of a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению композиций для инъекции по изобретению, как они определены выше, рН этих композиций для инъекции находится в диапазоне от 3,0 до 5,0.According to another preferred embodiment of the injectable compositions of the invention as defined above, the pH of these injectable compositions is in the range of 3.0 to 5.0.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению композиций для инъекции по изобретению, как они определены выше, эти композиции находятся в форме жидкости или высушенного порошка.According to another preferred embodiment of the injectable compositions of the invention as defined above, these compositions are in the form of a liquid or a dried powder.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению композиций для инъекции по изобретению, как они определены выше, эти композиции дополнительно содержат одно или более чем одно вещество, выбранное из изотонических агентов, буферного раствора, осмотических агентов и контролирующих рН агентов.According to another preferred embodiment of the injectable compositions of the invention as defined above, these compositions further comprise one or more substances selected from isotonic agents, buffer solution, osmotic agents and pH controlling agents.

В описании настоящего изобретения, соединение, представленное формулой 1, представляет собой новое вещество для предупреждения и лечения желудочно-кишечных заболеваний и кровотечения, связанного с ними, за счет фармакологического механизма калий конкурентного блокатора кислоты (РСАВ). Соединение, представленное формулой 1, представляет собой неводное соединение или соединение, обладающее плохой растворимостью в воде в условиях среды от нейтральной до щелочной, и что, таким образом, представляет сложность для разработки препарата для инъекций на его основе, и также имеет проблему в том, что оно обладает чрезвычайно плохой химической структурной стабильностью в кислой среде, в которой растворимость относительно увеличивается, что, таким образом, вызывает увеличение образования продуктов деградации. Для приготовления соединения, представленного формулой 1, в виде композиции для инъекции, необходимо достичь успеха в растворении соединения, представленного формулой 1, при одновременном сохранении стабильности получающейся в результате композиции.In the description of the present invention, the compound represented by formula 1 is a novel substance for the prevention and treatment of gastrointestinal diseases and bleeding associated therewith through the pharmacological mechanism of potassium competitive acid blocker (PCAB). The compound represented by formula 1 is a non-aqueous compound or a compound having poor solubility in water under neutral to alkaline conditions, and thus it is difficult to develop an injection preparation based on it, and also has a problem in that that it has extremely poor chemical structural stability in an acidic environment, in which the solubility is relatively increased, thus causing an increase in the formation of degradation products. In order to prepare a compound represented by Formula 1 as an injection composition, it is necessary to succeed in dissolving the compound represented by Formula 1 while maintaining the stability of the resulting composition.

Авторы настоящего изобретения предприняли попытку приготовить различные композиции для того, чтобы разработать композицию для инъекции, содержащую фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой 1, которое представляет собой лекарственное средство, обладающее плохой растворимостью в воде, и, таким образом, обнаружили, что композиция для инъекции может обеспечивать достижение ее полного растворения и стабильности к деградации, если она содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы, в качестве стабилизирующего агента. Кроме того, эффективность ее приготовления может быть увеличена путем упрощения способа приготовления за счет улучшения растворимости.The present inventors have attempted to prepare various compositions in order to develop an injection composition containing a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1, which is a drug having poor water solubility, and thus found that the injection composition can achieve its complete dissolution and stability against degradation if it contains one or more substances selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. In addition, the efficiency of its preparation can be increased by simplifying the preparation method by improving the solubility.

В описании настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой 1, содержит соль присоединения кислоты. Соль присоединения кислоты представляет собой, например, ацетатную, адипатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бикарбонат/карбонатную, бисульфат/сульфатную, боратную, камзилатную, цитратную, цикламатную, эдизилатную, эзилатную, формиатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гексафторфосфатную, гибензатную, хлоргидрат/хлоридную, бромгидрат/бромидную, йодгидрат/йодидную, изетионатную, лактатную, малатную, малеатную, малонатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтилатную, 2-напсилатную, никотинатную, нитратную, оротатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфатную, пироглутаматную, сахаратную, стеаратную, сукцинатную, таннатную, тартратную, тозилатную, трифторацетатную, ксинофоатную, пидолатную соль.In the description of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1 contains an acid addition salt. The acid addition salt is, for example, acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hybenzate, hydrochloride/chloride, bromohydrate/bromide, iodine hydrate/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsilate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrophosphate/ dihydrophosphate, pyroglutamate, sugar, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, xinofoate, pidolate salt.

В частности, соль соединения, представленного формулой 1, может представлять собой пидолатную соль, представленную формулой 2 ниже.Specifically, the salt of the compound represented by formula 1 may be the pidolate salt represented by formula 2 below.

- 3 041786- 3 041786

Композиция для инъекции, как она раскрыта в настоящем изобретении, может содержать одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы в качестве стабилизирующего агента. Она может находиться в безводной или гидратированной форме. За счет содержания стабилизирующего агента она может обладать превосходной растворимостью при минимизации продукции примесей от фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой 1.The composition for injection, as disclosed in the present invention, may contain one or more than one substance selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. It may be in anhydrous or hydrated form. By containing a stabilizing agent, it can have excellent solubility while minimizing the production of impurities from a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1.

Композицию, как она раскрыта в настоящем изобретении, получают до процесса лиофилизации раствора, и она содержит фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой 1, и одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы. Согласно настоящему изобретению это может помочь в настройке процесса путем определения стабильности при хранении перед лиофилизацией раствора.The composition as disclosed in the present invention is prepared prior to the solution lyophilization process and contains a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by formula 1 and one or more substances selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose. According to the present invention, this can help to set up the process by determining the storage stability before the solution is lyophilized.

Кроме того, композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, например, раствор, приготовленный из высушенного путем лиофилизации порошка или осадка, который восстанавливают физиологическим раствором или другими фармацевтически приемлемыми разбавителями. Композиция в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит раствор, получаемый путем разведения восстановленного раствора фармацевтически приемлемым разбавителем.In addition, the composition according to the present invention contains, for example, a solution prepared from a freeze-dried powder or precipitate, which is reconstituted with saline or other pharmaceutically acceptable diluents. The composition according to the present invention further comprises a solution obtained by diluting the reconstituted solution with a pharmaceutically acceptable diluent.

Композиция для инъекции, как она раскрыта в настоящем изобретении, может включать фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой 1, и одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы, в качестве стабилизирующего агента. Содержание указанного стабилизирующего агента составляет 0,5-3,0 массовых долей, более конкретно 0,7-2,0 массовых долей относительно 1 массовой доли фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой 1. В случае использования более чем 3,0 массовых долей стабилизирующего агента существует недостаток, заключающийся в том, что вязкость его раствора увеличивается слишком сильно, и, таким образом, его фильтрация становится невозможной после растворения, и его лиофилизация требует слишком много времени.An injectable composition as disclosed in the present invention may include a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 and one or more selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose as a stabilizing agent. The content of said stabilizing agent is 0.5-3.0 mass fractions, more specifically 0.7-2.0 mass fractions relative to 1 mass fraction of a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1. In the case of using more than 3.0 mass fractions of the stabilizing agent, there is a disadvantage that the viscosity of its solution increases too much, and thus its filtration becomes impossible after dissolution, and its lyophilization takes too long.

Конкретнее, композиция для инъекции в соответствии с настоящим изобретением находится в форме жидкости или высушенного порошка. Сухой порошок для инъекции может быть введен пациентам таким образом, что он разводится при помощи WFI (воды для инъекции), физиологического солевого раствора, раствора глюкозы, раствора аминокислот и т.д.More specifically, the injectable composition according to the present invention is in the form of a liquid or a dried powder. The dry powder for injection can be administered to patients in such a way that it is diluted with WFI (water for injection), physiological saline, glucose solution, amino acid solution, etc.

Сушка может быть осуществлена при помощи обычного способа сушки, например путем лиофилизации, сушки распылением или сушки в кипящем слое, предпочтительно путем лиофилизации.Drying can be carried out using a conventional drying method, for example by lyophilization, spray drying or fluidized bed drying, preferably by lyophilization.

В одном из воплощений настоящего изобретения в случае композиции для инъекции, содержащей фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой 1, и стабилизирующий агент в количестве от 0,7 до 2,0 массовых долей относительно 1 массовой доли соединения, обнаружено, что отсутствует изменение его свойств и отсутствует существенное увеличение общего содержания в нем примесей и отдельных примесей в стрессовых условиях, и стабильность композиции может поддерживаться.In one embodiment of the present invention, in the case of an injectable composition containing a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by formula 1 and a stabilizing agent in an amount of 0.7 to 2.0 mass fractions relative to 1 mass fraction of the compound, it was found that there was no change in its properties and there is no significant increase in its total content of impurities and individual impurities under stress conditions, and the stability of the composition can be maintained.

В соответствии с настоящим изобретением рН композиции для инъекции может находиться в диапазоне от 3,0 до 5,0, в частности в диапазоне от 3,5 до 4,5. Если рН композиции для инъекции составляет 3,0 или меньше, тогда концентрация продуктов деградации активных компонентов увеличивается. Если рН композиции для инъекции составляет 5,0 или больше, тогда существует проблема, заключающаяся в том, что содержание активных компонентов в композиции уменьшается рН может быть скорректирован путем добавления в композицию контролирующего рН агента, где типичные контролирующие рН агенты, например соляная кислота, гидроксид натрия и т.п., используемые для регулирования рН композиций при приготовлении композиций для инъекции, могут быть использованы без ограничения.In accordance with the present invention, the pH of the composition for injection may be in the range from 3.0 to 5.0, in particular in the range from 3.5 to 4.5. If the pH of the injectable composition is 3.0 or less, then the concentration of degradation products of the active ingredients is increased. If the pH of the composition for injection is 5.0 or more, then there is a problem that the content of the active ingredients in the composition decreases. The pH can be adjusted by adding a pH controlling agent to the composition, where typical pH controlling agents, for example, hydrochloric acid, hydroxide sodium and the like used to adjust the pH of the compositions in the preparation of compositions for injection can be used without limitation.

В одном из воплощений настоящего изобретения в результате анализа стабильности композиций для инъекции с различными рН, содержащих фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой 1, и одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы, в качестве составляющих композиции для инъекции, обнаружили, что композиция, имеющая рН от 3,0 до 5,0, демонстрировала отсутствие изменения свойств композиции, продуцировала меньшее общее количество примесей, и стабильно поддерживала содержание соединения формулы 2 во время периода хранения, тогда как композиция, имеющая рН 2,0 или меньше, демонстрировала увеличение содержания примесей и уменьшение содержания соединения формулы 2 в течение того же периода.In one of the embodiments of the present invention, as a result of stability analysis of compositions for injection with different pH, containing a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1, and one or more substances selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose, as constituents of the composition for injection, found that the composition having a pH of 3.0 to 5.0 showed no change in the properties of the composition, produced less total impurities, and stably maintained the content of the compound of formula 2 during the storage period, while the composition having a pH of 2, 0 or less showed an increase in the content of impurities and a decrease in the content of the compound of formula 2 during the same period.

- 4 041786- 4 041786

Аналогично, композиция для инъекции, как она раскрыта в настоящем изобретении, обладает преимуществами, заключающимися в том, что она может сохранять растворимость, необходимую для растворения композиции для инъекции, и может стабильно храниться в течение длительного периода времени за счет того, что она содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, трегалозы, лактозы и глюкозы, и ее рН скорректирован таким образом, что находится в диапазоне от 3,0 до 5,0.Similarly, the injectable composition as disclosed in the present invention has the advantages that it can maintain the solubility necessary to dissolve the injectable composition and can be stably stored for a long period of time due to the fact that it contains one or more than one selected from mannitol, trehalose, lactose and glucose, and its pH is adjusted to be in the range of 3.0 to 5.0.

Количество активных компонентов, содержащихся в композиции для инъекции в соответствии с настоящим изобретением, варьирует в зависимости от состояния пациента, которому предназначается введение, степени направленного лечения и т.п. Предпочтительно композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать соединение формулы 1 в концентрации от 1 до 200 мг/мл, предпочтительно в концентрации от 1 до 50 мг/мл. Если активные компоненты содержатся в низкой концентрации 1 мг/мл или меньше, тогда большая доза инъецируемого раствора требуется для того, чтобы оказывать достаточное терапевтическое действие, что таким образом приводит к трудностям при введении в пораженную область пациента. Если они содержатся в высокой концентрации, составляющей 200 мг/мл или больше, тогда сложно удовлетворять композиции, которая растворяется даже при присутствии стабилизирующего агента, и может происходить осаждение, или могут образовываться примеси во время ресуспендирования или растворения.The amount of active ingredients contained in the composition for injection in accordance with the present invention varies depending on the condition of the patient to whom the introduction is intended, the degree of targeted treatment, and the like. Preferably, the composition according to the present invention may contain a compound of formula 1 at a concentration of from 1 to 200 mg/ml, preferably at a concentration of from 1 to 50 mg/ml. If the active ingredients are contained at a low concentration of 1 mg/ml or less, then a large dose of injectable solution is required in order to have a sufficient therapeutic effect, thus leading to difficulty in administering to the affected area of the patient. If they are contained in a high concentration of 200 mg/ml or more, then it is difficult to satisfy a composition that dissolves even in the presence of a stabilizing agent, and precipitation may occur or impurities may be generated during resuspension or dissolution.

При приготовлении композиции для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может использоваться WFI (вода для инъекции). Инъекция, содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением, не должна содержать добавки, отличающиеся от стабилизирующего агента и контролирующего рН агента, но может дополнительно возможно включать, без ограничения, изотонический агент, буферный раствор, осмотический агент и т.п., которые обычно используются в области техники.When preparing a composition for injection in accordance with the present invention, WFI (water for injection) can be used. An injection containing a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula 1 in accordance with the present invention should not contain additives other than a stabilizing agent and a pH controlling agent, but may additionally optionally include, without limitation, an isotonic agent, a buffer solution, an osmotic agent, and the like. ., which are commonly used in the technical field.

Полезные эффекты изобретения.Useful effects of the invention.

Композиция для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может быть с пользой использована в качестве средства для инъекции, поскольку в ней могут полностью растворяться активные компоненты, она демонстрирует очень низкий уровень образования примесей и может храниться в течение длительного периода времени.The injectable composition according to the present invention can be usefully used as an injectable because it can completely dissolve the active ingredients, it exhibits a very low level of impurity formation, and it can be stored for a long period of time.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Чертеж демонстрирует результат 1H-NMR (ядерного магнитного резонанса) для соединения, представленного формулой 2, полученного в соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения.The drawing shows the result of 1H-NMR (nuclear magnetic resonance) for the compound represented by formula 2, obtained in accordance with one of the embodiments of the present invention.

Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention

Далее настоящее изобретение будет описано подробно при помощи предпочтительных примеров для лучшего понимания описания настоящего изобретения. Тем не менее, следующие примеры приведены исключительно с целью иллюстрирования настоящего изобретения, и поэтому настоящее изобретение не ограничивается ими.Hereinafter, the present invention will be described in detail using preferred examples for a better understanding of the description of the present invention. However, the following examples are given solely for the purpose of illustrating the present invention, and therefore the present invention is not limited to them.

Пример получения: получение пидолатной соли, представленной формулой 2.Production example: production of pidolate salt represented by formula 2.

100 г кристаллического соединения формулы 1 и L-пироглутаминовую кислоту (34,98 г, 1,05 экв) полностью растворяли при 25°С в 1000 мл метанола, после чего полученную смесь концентрировали при перемешивании при пониженном давлении при 50°С до осаждения твердых веществ Сорастворитель, который представлял собой смесь ацетон/этилацетат - 1/4, (500 мл) добавляли в образовавшийся выше концентрат при 25°С, и затем их интенсивно перемешивали в течение 30 минут Затем твердые вещества отфильтровывали при пониженном давлении и промывали 100 мл этилацетата, после чего образующиеся в результате твердые вещества сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч с получением 113,8 г (выход 85,4%) аморфного соединения, представленного формулой 2, в виде белого порошка (см. чертеж).100 g of a crystalline compound of formula 1 and L-pyroglutamic acid (34.98 g, 1.05 eq) were completely dissolved at 25° C. in 1000 ml of methanol, after which the resulting mixture was concentrated with stirring under reduced pressure at 50° C. until solids precipitated. substances The co-solvent, which was a mixture of acetone/ethyl acetate - 1/4, (500 ml) was added to the concentrate formed above at 25°C, and then they were intensively stirred for 30 minutes. The solids were then filtered off under reduced pressure and washed with 100 ml of ethyl acetate , after which the resulting solids were dried in vacuum at 40°C for 16 hours to obtain 113.8 g (85.4% yield) of an amorphous compound represented by formula 2 as a white powder (see drawing).

Примеры 1-9. Определение свойств соединения для инъекции и общего количества примесей в нем, в случае когда добавляют маннит.Examples 1-9. Determination of the properties of the compound for injection and the total amount of impurities in it, in the case where mannitol is added.

Соединение (1000 мг), представленное формулой 2, растворяли в WFI (вода для инъекций) (50 мл) с получением концентрированного раствора. Порцию раствора (5 мл), содержащую приблизительно 100 мг основного ингредиента (соединения, представленного формулой 2), разводили в каждом из флаконов объемом 20 мл, содержащих 100 мг маннита, после чего 1,0 н HCl добавляли в каждую из вышеприготовленных смесей, так, чтобы рН был доведен до 2,0, 2,5, 3,0 и 4,0 соответственно. Порцию концентрированного раствора помещали в пустой флакон для образца объемом 20 мл без корректирования рН, и все полученные растворы лиофилизировали. Каждую лиофилизацию осуществляли с использованием лиофильной установки. После завершения лиофилизации высушенные при помощи лиофилизации образцы оставляли в камере при 60°С/относительной влажности 80% в течение 4 недель. Затем образцы анализировали при помощи HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), их стабильность оценивали на основе общего количества примесей, образующихся во время хранения, и условия анализа для измерения содержания примесей были такими, как показано ниже.The compound (1000 mg) represented by formula 2 was dissolved in WFI (water for injection) (50 ml) to obtain a concentrated solution. A portion of the solution (5 ml) containing approximately 100 mg of the main ingredient (compound represented by formula 2) was diluted in each of the 20 ml vials containing 100 mg of mannitol, after which 1.0 N HCl was added to each of the above mixtures, so so that the pH is adjusted to 2.0, 2.5, 3.0 and 4.0, respectively. A portion of the concentrated solution was placed in an empty 20 ml sample vial without pH adjustment, and all resulting solutions were lyophilized. Each lyophilization was carried out using a lyophilizer. After lyophilization was completed, the lyophilized samples were left in the chamber at 60° C./80% relative humidity for 4 weeks. Then, the samples were analyzed by HPLC (high performance liquid chromatography), their stability was evaluated based on the total amount of impurities generated during storage, and the analysis conditions for measuring the content of impurities were as shown below.

Колонка: колонка, заполненная октадецил силикагелем для жидкостной хроматографии.Column: column filled with octadecyl silica gel for liquid chromatography.

Температура колонки постоянная температура приблизительно 30°С. Детектор УФ (ультрафиолетовый) абсорбциометр (измерение при длине волны 220 нм).The column temperature is a constant temperature of approximately 30°C. Detector UV (ultraviolet) absorptiometer (measurement at a wavelength of 220 nm).

Скорость потока 0,8 мл/мин.Flow rate 0.8 ml/min.

- 5 041786- 5 041786

Условия градиента подвижной фазыMobile phase gradient conditions

Время (минуты) Time (minutes) Подвижная фаза mobile phase Подвижная фаза А (%) Mobile phase A (%) Ацетонитрил (%) Acetonitrile (%) 0 0 88 88 12 12 2 2 88 88 12 12 3 3 70 70 30 thirty 15 15 70 70 30 thirty 16 16 20 20 80 80 18 18 10 10 90 90 20 20 10 10 90 90 20 1 20 1 88 88 12 12 25 25 88 88 12 12

Результаты приведены в виде площади пика (%) для общего содержания примесей относительно общей площади пиков, как показано в следующей табл. 1.The results are given as peak area (%) for total impurities relative to total peak area, as shown in the following table. 1.

Таблица 1Table 1

Общее содержание примесей (%) Total impurity content (%) Свойство после растворения Property after dissolution Пример 1 Example 1 Лиофилизация исключительно соединения формулы 2 (pH 4,0) Freeze-drying exclusively compounds of formula 2 (pH 4.0) 0,42 0.42 Прозрачный Transparent Пример 2 Example 2 Соединение формулы 2 + маннит (pH 4,0) Compound of formula 2 + mannitol (pH 4.0) 0,17 0.17 Прозрачный Transparent Пример 3 Example 3 Соединение формулы 2 + маннит (pH 3,0) Compound of formula 2 + mannitol (pH 3.0) 0,23 0.23 Прозрачный Transparent Пример 4 Example 4 Соединение формулы 2 + маннит (pH 2,5) Compound of formula 2 + mannitol (pH 2.5) 0,30 0.30 Прозрачный Transparent Пример 5 Example 5 Соединение формулы 2 + маннит (pH 2,0) Compound of formula 2 + mannitol (pH 2.0) 0,37 0.37 Прозрачный Transparent

В примере 1, в котором лиофилизировали исключительно основной ингредиент, показано, что общее количество примесей (%) составляло 0,42%, что демонстрирует достаточно плохую стабильность. С другой стороны, в примере 2 в соответствии с настоящим изобретением, общее количество примесей составляет 0,17%, что демонстрирует значительное увеличение стабильности. В то же самое время, обнаружение изменения общего содержания примесей в зависимости от рН демонстрирует, что количество примесей имеет тенденцию к увеличению при более низком рН, т.е. малое общее количество примесей возникает при рН от 3,0 до 5,0.In Example 1, in which only the main ingredient was lyophilized, it was shown that the total amount of impurities (%) was 0.42%, which shows rather poor stability. On the other hand, in Example 2 according to the present invention, the total amount of impurities is 0.17%, which shows a significant increase in stability. At the same time, the detection of changes in total impurities with pH demonstrates that the amount of impurities tends to increase at lower pH, i.e. a small total amount of impurities occurs at a pH of 3.0 to 5.0.

Кроме того, эксперимент осуществляли при других условиях рН при помощи того же самого способа как в примерах 1-5 выше.In addition, the experiment was carried out under different pH conditions using the same method as in examples 1-5 above.

Для приготовления композиции для инъекции соединение (1000 мг), представленное формулой 2, растворяли в WFI (50 мл) с получением концентрированного раствора. В соответствии с тем же самым способом приготовления раствора, как в примере 1, 1,0 н NaOH добавляли в каждый из растворов, содержащих основной ингредиент (приблизительно 100 мг), и 100 мг маннита, после чего рН доводили до значений рН, составляющих приблизительно 4,5, 5,0, 5,5 и 6,0. Затем все образцы сушили с использованием лиофильной сушки Christi Epsilon 2-10D. Высушенные путем лиофилизации образцы оставляли в камере при 60°С/относительной влажности 80% в течение 4 недель, после чего после завершения хранения содержание в них примесей анализировали при помощи HPLC, результаты анализа представлены в таблице 2. После завершения хранения в течение 4 недель лиофилизированные осадки растворяли в концентрации 10 мг/мл путем использования физиологического солевого раствора, после чего приготовленные растворы хранили при комнатной температуре.To prepare a composition for injection, the compound (1000 mg) represented by formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to obtain a concentrated solution. In accordance with the same solution preparation method as in Example 1, 1.0 N NaOH was added to each of the solutions containing the main ingredient (approximately 100 mg) and 100 mg of mannitol, after which the pH was adjusted to pH values of approximately 4.5, 5.0, 5.5 and 6.0. All samples were then freeze dried using a Christi Epsilon 2-10D freeze dryer. Freeze-dried samples were left in a chamber at 60°C/80% relative humidity for 4 weeks, after which, after storage was completed, their impurities were analyzed by HPLC, the results of the analysis are presented in table 2. After storage for 4 weeks, freeze-dried the precipitates were dissolved at a concentration of 10 mg/ml by using physiological saline, after which the prepared solutions were stored at room temperature.

Таблица 2table 2

Общее содержание примесей (%) Total impurity content (%) Свойство после растворения property after dissolution Пример 6 Example 6 Соединение формулы 2 + маннит (РН 4,5) Compound of formula 2 + mannitol (PH 4.5) 0,18 0.18 Прозрачный Transparent

- 6 041786- 6 041786

Пример 7 Example 7 Соединение формулы 2 + маннит (pH 5,0) Compound of formula 2 + mannitol (pH 5.0) 0,16 0.16 Прозрачный Transparent Пример 8 Example 8 Соединение формулы 2 + маннит (pH 5,5) Compound of formula 2 + mannitol (pH 5.5) 0,17 0.17 Непрозрачный Opaque Пример 9 Example 9 Соединение формулы 2 + маннит (pH 6,0) Compound of formula 2 + mannitol (pH 6.0) 0,15 0.15 Непрозрачный Opaque

В результате определения свойств после такого растворения было показано, что образцы после растворения имеют низкое общее содержание примесей при рН 5,0 или меньше, и проявляют свойства прозрачности.As a result of determining the properties after such dissolution, it was shown that the samples after dissolution have a low total impurity content at a pH of 5.0 or less, and exhibit transparent properties.

Примеры 10-11. Определение общего количества примесей в композиции для инъекции в зависимости от типа и количества стабилизирующих агентов.Examples 10-11. Determination of the total amount of impurities in the composition for injection, depending on the type and amount of stabilizing agents.

Соединение (1000 мг), представленное формулой 2, растворяли в WFI (50 мл) для приготовления раствора. Порцию раствора (5 мл), содержащего приблизительно 100 мг основного ингредиента растворяли в каждом из флаконов, содержащих 100 мг маннита или 100 мг трегалозы, после чего все приготовленные растворы сушили при помощи способа лиофилизации без корректирования рН. После этого приготовленные лиофилизированные образцы оставляли в камере при 60°С/относительной влажности 80% в течение 4 недель. Затем образцы анализировали при помощи HPLC, после чего результаты анализа обобщили в табл. 3 для того, чтобы показать результаты основных продуктов деградации в каждом из осадков.The compound (1000 mg) represented by formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to prepare a solution. A portion of the solution (5 ml) containing approximately 100 mg of the main ingredient was dissolved in each of the vials containing 100 mg of mannitol or 100 mg of trehalose, after which all prepared solutions were dried using a lyophilization method without adjusting the pH. After that, the prepared lyophilized samples were left in the chamber at 60°C/80% relative humidity for 4 weeks. Then the samples were analyzed using HPLC, after which the results of the analysis were summarized in table. 3 to show the results of the major degradation products in each of the precipitations.

Таблица 3Table 3

Общее содержание примесей (%) Total impurity content (%) Пример 10 Example 10 Основной ингредиент + маннит 100 мг Main ingredient + mannitol 100 mg 0,17 0.17 Пример 11 Example 11 Основной ингредиент + трегалоза 100 мг Main ingredient + trehalose 100 mg 0,05 0.05

В результате в примерах 10 и 11 показано, что существует значительное улучшение стабильности соединения, содержащего основной ингредиент и маннит, трегалозу, лактозу или глюкозу.As a result, Examples 10 and 11 show that there is a significant improvement in the stability of the compound containing the main ingredient and mannitol, trehalose, lactose, or glucose.

Однако в случае композиции для инъекции, содержащей 50 мг маннита или трегалозы, в одних и тех же условиях общее количество примесей значительно увеличивалось из-за низкого содержания стабилизирующего агента. Кроме того, в случае содержания 300 мг или больше маннита или трегалозы, количества которых представляют собой большую массу, проявлялись недостатки, заключающиеся в том, что объем становится чрезвычайно большим и требовалось длительное время для получения композиции при помощи лиофилизации.However, in the case of an injection formulation containing 50 mg of mannitol or trehalose, under the same conditions, the total amount of impurities increased significantly due to the low content of the stabilizing agent. In addition, in the case of containing 300 mg or more of mannitol or trehalose, the amounts of which are a large mass, there were disadvantages in that the volume became extremely large and it took a long time to obtain a composition by lyophilization.

Примеры 12-17. Определение свойств композиции для инъекции и общего содержания примесей.Examples 12-17. Determination of the properties of the composition for injection and the total content of impurities.

Соединение (1000 мг), представленное формулой 2, растворяли в WFI (50 мл) для приготовления раствора. Порцию раствора (5 мл), содержащего приблизительно 100 мг основного ингредиента, растворяли в каждом из флаконов, содержащих 100 мг маннита или 100 мг трегалозы, после чего 1,0 н HCl и 1,0 н NaOH добавляли в каждую из вышеприготовленных смесей для подведения рН до 2,0, 4,0 и 6,0, соответственно, и осуществляли лиофилизацию. После этого получающиеся в результате лиофилизированные образцы оставляли в камере при 60°С/относительной влажности 80% в течение 4 недель. После такого хранения образцы анализировали для выяснения общего содержания в них примесей и тенденции в их свойствах после растворения.The compound (1000 mg) represented by formula 2 was dissolved in WFI (50 ml) to prepare a solution. A portion of the solution (5 ml) containing approximately 100 mg of the main ingredient was dissolved in each of the vials containing 100 mg of mannitol or 100 mg of trehalose, after which 1.0 N HCl and 1.0 N NaOH were added to each of the above mixtures to bring pH to 2.0, 4.0 and 6.0, respectively, and lyophilization was carried out. After that, the resulting lyophilized samples were left in the chamber at 60°C/80% relative humidity for 4 weeks. After such storage, the samples were analyzed to find out the total content of impurities in them and the trend in their properties after dissolution.

Таблица 4Table 4

pH pH Общее содержание примесей (%) Total impurity content (%) Свойство после растворения Property after dissolution Пример 12 Example 12 Основной ингредиент + маннит 100 мг Main ingredient + mannitol 100 mg 2,0 2.0 0,37 0.37 Прозрачный Transparent Пример 13 Example 13 Основной ингредиент + маннит 100 мг Main ingredient + mannitol 100 mg 4,0 4.0 0,17 0.17 Прозрачный Transparent Пример 14 Example 14 Основной ингредиент + маннит 100 мг Main ingredient + mannitol 100 mg 6,0 6.0 0,18 0.18 Непрозрачный Opaque Пример 15 Example 15 Основной ингредиент + трегалоза 100 мг Main ingredient + trehalose 100 mg 2,0 2.0 0,21 0.21 Прозрачный Transparent Пример 16 Example 16 Основной ингредиент + трегалоза 100 мг Main ingredient + trehalose 100 mg 4,0 4.0 0,05 0.05 Прозрачный Transparent Пример 17 Example 17 Основной ингредиент + трегалоза 100 мг Main ingredient + trehalose 100 mg 6,0 6.0 0,05 0.05 Непрозрачный Opaque

В соответствии с представленным в табл. 4 в случае композиций по примерам 13, 14, 16 и 17 в соответствии с настоящим изобретением можно видеть, что общие количества примесей остаются посто- 7In accordance with the table. 4 in the case of compositions according to examples 13, 14, 16 and 17 in accordance with the present invention, it can be seen that the total amounts of impurities remain constant.

Claims

yannymi when changing pH. However, if the composition is prepared at pH 6.0, the composition is shown to be unsuitable due to its opaque properties after reconstitution. In the case of examples 12 and 15, it can be seen that the amount of impurities increases due to the influence of pH 2.0. Thus, in the case of a preparation that contains mannitol, trehalose, or both, and in which the composition has a pH in the range of 3.0 to 5.0, it can be seen that such a preparation is a composition that can support the appearance its sedimentation during storage, as well as its solubility during recovery, and can also have excellent stability without change in content and little formation of impurities.

Although specific portions of the description of the present invention are described in detail above, one skilled in the art will appreciate that such detailed description is provided solely to illustrate exemplary embodiments, but should not be construed as limiting the scope of the description of the present invention. Thus, it is to be understood that the specific scope of the present invention is defined by the claims and their equivalents.

CLAIM

1. Composition for injection containing a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by the following formula 1 and one or more substances selected from mannitol and trehalose as a stabilizing agent

2. An injection composition according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by formula 1 is a compound represented by the following formula 2

[Formula 2]

F

3. An injectable composition according to claim 1, wherein the stabilizing agent is mannitol or trehalose.

4. The injection composition according to claim 1, where the stabilizing agent is present in an amount of from 0.5 to 3.0 mass fractions relative to 1 mass fraction of a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1.

5. An injectable composition according to claim 1, wherein the pH of the injectable composition is in the range of 3.0 to 5.0.

6. An injection composition according to claim 1, wherein the composition is in the form of a liquid or a dried powder.

7. An injectable composition according to claim 1, wherein the composition further comprises one or more substances selected from isotonic agents, buffer solution, osmotic agents and pH controlling agents.

8. An injectable composition according to claim 2, wherein the stabilizing agent is mannitol or trehalose.

9. An injection composition according to claim 2, wherein the stabilizing agent is present in an amount of 0.5 to 3.0 mass fractions relative to 1 mass fraction of a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula 1.

10. An injectable composition according to claim 2, wherein the pH of the injectable composition is in the range of 3.0 to 5.0.

-