BR112019027713A2

BR112019027713A2 - mistura antimicrobiana, composição e uso de uma mistura antimicrobiana

Info

Publication number: BR112019027713A2
Application number: BR112019027713-7A
Authority: BR
Inventors: Florence Menard-Szczebara; Sylvie Cupferman; Julien Galvan
Original assignee: L'oreal
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2018-06-27
Publication date: 2020-07-28
Also published as: EP3644733A1; JP7170675B2; JP2020525479A; US20210076676A1; ES2875567T3; WO2019002391A1; EP3644733B1; BR112019027713B1; BR112019027713A8; US20230247991A1; CN111031794A; RU2729982C1; CN111031794B

Abstract

A presente invenção se refere a uma mistura antimicrobiana que contém 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e um composto de ácido orgânico escolhido a partir de um sal de ácido benzoico, ácido sórbico ou um sal do mesmo, 4-hidroxibenzoato de metila, 4-hidroxibenzoato de propila, ácido 5-n-octanoilsalicílico, um ácido hidroxâmico e ácido de-hidroacético ou um sal dos mesmos, e também a uma composição cosmética que contém tal mistura. Uso no cuidado, maquiagem e limpeza de materiais de queratina.

Description

“MISTURA ANTIMICROBIANA, COMPOSIÇÃO E USO DE UMA MISTURA ANTIMICROBIANA”

[0001] A matéria da presente invenção é uma mistura antibacteriana que contém 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-o0na e um composto de ácido orgânico particular, e também uma composição cosmética que contém tal mistura.

[0002] A4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (composto cetona) é uma substância interessante como agente conservante para composições cosméticas, para proteger as composições contra a contaminação microbiana, conforme descrito no pedido WO 2011/039445.

[0003] No entanto, é desejável ter capacidade para incorporar o dito composto de cetona em concentração reduzida em composições, especialmente composições cosméticas ou dermatológicas, enquanto, ao mesmo tempo, se mantém um bom desempenho de conservação antimicrobiana. Combinações do composto de cetona com outros compostos que têm uma eficácia antimicrobiana são assim buscados para esse propósito.

[0004] Os inventores constataram, inesperadamente, que a combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com um composto de ácido orgânico escolhido dentre um sal de ácido benzoico, tais como benzoato de sódio, ácido sórbico ou um sal do mesmo, 4-hidroxibenzoato de metila, 4- hidroxibenzoato de propila, ácido 5-n-octanoilsalicílico, um ácido hidroxâmico, ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo, conforme definido abaixo, torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica.

[0005] Os resultados dos exemplos descritos abaixo mostram a atividade antimicrobiana sinérgica obtida com as medições de concentração inibidora mínima (MIC) obtidas com diversas misturas. A atividade antimicrobiana é considerada como sinérgica quando a mistura antimicrobiana torna possível obter uma porcentagem de crescimento de cepa menor ou igual a 20%, ou ainda menor ou igual a 25%.

[0006] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com um sal de ácido benzoico, tal como benzoato de sódio torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular, em leveduras, em particular em Candida albicans, em bactérias gram- negativas, em particular em Pseudomonas aeruginosa e em bactérias gram- positivas, em particular em Staphylococcus aureus.

[0007] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com ácido sórbico ou um sal do mesmo torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular, em mofos, em particular em Aspergillus niger e em bactérias gram-positivas, em particular em Enterococcus faecalis. Adicionalmente, a mistura com ácido sórbico também tem atividade antimicrobiana sinérgica em leveduras, em particular em Candida albicans, e na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0008] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com 4-hidroxibenzoato de metila ou 4-hidroxibenzoato de propila torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em leveduras, em particular em Candida albicans e em bactérias gram- negativas, em particular em Pseudomonas aeruginosa. Adicionalmente, a mistura com 4-hidroxibenzoato de metila também tem atividade antimicrobiana sinérgica em bactérias gram-positivas, em particular em Staphylococcus aureus e em Enterococcus faecalis. Esse resultado é surpreendente visto que, por um lado, a mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-0na com 4-hidroxibenzoato de etila e, por outro lado, a mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com 4-hidroxibenzoato de butila não tem atividade antimicrobiana sinérgica.

[0009] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com ácido 5-n-octanoilsalicílico torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular, em mofos, em particular em Aspergillus niger e em bactérias gram-positivas, em particular em Enterococcus faecalis. Adicionalmente, a mistura com ácido 5-n-octanoilsalicílico também tem atividade antimicrobiana sinérgica em leveduras, em particular em Candida albicans, e na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0010] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com um ácido hidroxâmico, conforme definido abaixo, em particular, ácido capril- hidroxâmico, torna possível obter uma mistura antimicrobiana com atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0011] A combinação de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona com ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo, em particular de-hidroacetato de sódio, torna possível obter uma mistura antimicrobiana que tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, em particular em Aspergillus niger e em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0012] Mais precisamente, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4-(3-etoxi-4- hidroxifenil)obutan-2-ona e um composto de ácido orgânico escolhido a partir de: i) um sal de ácido benzoico; ii) ácido sórbico ou um sal do mesmo; iii) 4-hidroxibenzoato de metila ou 4-hidroxibenzoato de propila; iv) ácido 5-n-octanoilsalicílico; v) um ácido hidroxâmico ou um sal do mesmo, da fórmula (1): R-C(=O)-NH-OH (1) em que R representa um radical Cs a Cn alquila linear ou ramificado, saturado ou insaturado; vi) ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo.

[0013] O termo "composto de ácido orgânico" deve significar os compostos mencionados anteriormente que podem ser um ácido carboxílico, um sal de ácido carboxílico ou um éster de ácido carboxílico.

[0014] Uma matéria da invenção também é uma composição, em particular uma composição cosmética ou dermatológica, que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, a dita mistura descrita anteriormente.

[0015] Uma matéria adicional da invenção é um processo para o tratamento cosmético não terapêutico de materials de queratina, que compreende a aplicação nos materiais de queratina de uma composição, conforme descrita anteriormente. O processo pode ser um processo cosmético para o cuidado, a maquiagem ou a limpeza de materiais de queratina.

[0016] Uma matéria da invenção também é um processo para conservar uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, em particular uma composição cosmética ou dermatológica, caracterizada pelo fato de que consiste em incorporar na dita composição uma mistura antimicrobiana, conforme descrita anteriormente.

[0017] Uma matéria da invenção também é o uso da mistura antimicrobiana descrita anteriormente para conservar uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável.

[0018] 4-(3-etoxi4-hidroxifenil)butan-2-ona é um composto da fórmula

HO o

[0019] De acordo com uma primeira realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4-

(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e um sal de ácido benzoico.

[0020] O sal de ácido benzoico pode ser escolhido a partir de sais de metal alcalino (sódio, potássio), sais de metal alcalino terroso (cálcio, magnésio) ou sais de monoetanolamina ou amônia. De preferência, é o sal de sódio: benzoato de sódio.

[0021] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e o sal de ácido benzoico estão presentes na dita mistura em um teor, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sal de ácido benzoico se situe na faixa de 0,1 a 3, de preferência na faixa 0,1 a 1,5, de preferência na faixa de 0,2 a 1,5 e mais preferencialmente na faixa de 0,2 a 1,2.

[0022] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sal de ácido benzoico na faixa de 0,2 a 3, de preferência na faixa de 0,2 a 2,2 e de preferência na faixa de 0,2 a 1,5. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0023] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sal de ácido benzoico na faixa de 0,2 a 1,5, de preferência na faixa de 0,2 a 0,7. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0024] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)outan-2-ona/sal de ácido benzoico na faixa de 0,1 a 1,5, de preferência na faixa de 0,1 a 1,1. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em bactérias gram-negativas, em particular em Pseudomonas aeruginosa.

[0025] De acordo com uma segunda realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido sórbico ou um sal do mesmo.

[0026] Ácido sórbico corresponde ao composto ácido hexa-2,4- dienoico (nº de CAS: 110-44-1) da fórmula CH3-CH=CH-CH=CH-COOH.

[0027] Os sais de ácido sórbico podem ser escolhidos a partir de sais de metal alcalino (sódio, potássio), sais de metal alcalino terroso (cálcio, magnésio) ou sais de trietanolamina. De preferência, é o sal de potássio: sorbato de potássio.

[0028] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido sórbico ou um sal do mesmo estão presentes na dita mistura em um teor, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sorbácido ou um sal do mesmo se situe na faixa de 0,1 a 2,5, de preferência na faixa de 0,1 a 1,5, de preferência na faixa de 0,2 a 1,5 e mais preferencialmente na faixa de 0,2a 1,2.

[0029] A mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, especialmente em Aspergillus niger e em bactérias gram-positivas, em particular em Enterococcus faecalis. Adicionalmente, a mistura com ácido sórbico também tem atividade antimicrobiana sinérgica em leveduras, em particular em Candida albicans, e na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0030] De acordo com uma primeira variante de implantação da invenção, a mistura antimicrobiana compreende ácido sórbico.

[0031] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico na faixa de 0,1 a 1,5, e de preferência na faixa de 0,2 a 1,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0032] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico na faixa de 0,1 a 1,5, de preferência na faixa de 0,4 a 1,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0033] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)outan-2-ona/ácido sórbico na faixa de 0,1 a 0,8, de preferência na faixa de 0,2 a 0,6. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0034] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico na faixa de 0,15 a 0,4, de preferência na faixa de 0,2 a 0,3. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Enterococcus faecalis.

[0035] De acordo com uma segunda variante de implantação da invenção, a mistura antimicrobiana compreende sorbato de potássio.

[0036] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sorbato de potássio na faixa de 0,1 a 1,5, de preferência de 0,1 a 1,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Enterococcus faecalis.

[0037] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sorbato de potássio na faixa de 0,3 a 2,5, de preferência na faixa de 0,3 a 1,5. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0038] De acordo com uma terceira realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e um éster de ácido 4-hidroxibenzoico escolhido a partir de 4-hidroxibenzoato de metila e 4-hidroxibenzoato de propila.

[0039] O éster de ácido 4-hidroxibenzoico, subsequentemente denominado "composto de éster", é escolhido a partir de 4-hidroxibenzoato de metila e 4-hidroxibenzoato de propila.

[0040] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e o composto de éster estão presentes na dita mistura em um teor, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/composto de éster se situe na faixa de 0,3 a 5, de preferência na faixa de 0,4 a 4,5.

[0041] A mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em leveduras, em particular em Candida albicans e em bactérias gram-negativas, em particular em Pseudomonas aeruginosa. Adicionalmente, a mistura com 4-hidroxibenzoato de metila também tem atividade antimicrobiana sinérgica em bactérias gram- positivas, em particular em Staphylococcus aureus e em Enterococcus faecalis.

[0042] De acordo com uma primeira variante de implantação da invenção, a mistura antimicrobiana compreende 4-hidroxibenzoato de metila.

[0043] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila na faixa de 0,1 a 1,5, de preferência na faixa de 0,2 a 1,5 e de preferência na faixa de 0,4 a 1,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0044] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila na faixa de 0,4 a 3, de preferência na faixa de 0,4 a 2,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em bactérias gram-negativas, especialmente em Pseudomonas aeruginosa.

[0045] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila na faixa de 0,1 a 0,8, de preferência na faixa de 0,1 a 0,6. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus.

[0046] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila na faixa de 0,1 a 1,5. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana na bactéria gram-positiva Enterococcus faecalis.

[0047] De acordo com uma segunda variante de implantação da invenção, a mistura antimicrobiana compreende 4-hidroxibenzoato de propila.

[0048] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de

4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de propila na faixa de 0,3 a 1,5, de preferência na faixa de 0,4 a 1,2. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0049] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de propila na faixa de 0,7 a 5, de preferência de 0,8 a 4,5. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em bactérias gram-negativas, especialmente em Pseudomonas aeruginosa.

[0050] De acordo com uma quarta realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido 5-n-octanoilsalicílico.

[0051] Ácido 5-n-octanoilsalicílico também é denominado ácido capriloilsalicílico. O mesmo corresponde ao composto de nº de CAS 78418-01-

6.

[0052] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido 5-n-octanoilsalicílico ou um sal do mesmo estão presentes na dita mistura em um teor, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2- ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico se situe na faixa de 0,5 a 60, de preferência de 0,5 a 50, de preferência na faixa de 0,5 a 45.

[0053] A mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, especialmente em Aspergillus niger, em leveduras, em particular emCandida albicans, e em bactérias gram-positivas, em particular em Enterococcus faecalis.

[0054] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico na faixa de 3 a 12, de preferência na faixa de 3 a 10. Tal mistura tem atividade antimicrobiana sinérgica em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0055] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico na faixa de 0,5 a

12, de preferência na faixa de 0,5 a 10. Tal mistura tem atividade antimicrobiana sinérgica em leveduras, especialmente em Candida albicans.

[0056] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico na faixa de 7 a 60, de preferência na faixa de 8 a 50 e de preferência na faixa de 9 a 45. Tal mistura tem atividade antimicrobiana sinérgica na bactéria gram-positiva Enterococcus faecalis.

[0057] De acordo com uma quinta realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e um ácido hidroxâmico, ou um sal do mesmo, da fórmula (1): R-C(=O)-NH-OH (1) em que R representa um radical Cs a Ci alquila linear ou ramiíficado, saturado ou insaturado.

[0058] Os ácidos hidroxâmicos sob consideração, de acordo com a invenção, são compostos da fórmula geral (1): R-C(=O)-NH-OH (1) em que: R representa um radical C5-C11 alquila linear ou ramificado, saturado ou insaturado.

[0059] Esses compostos podem ser obtidos através de qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, de acordo com os processos de preparação descritos no documento nº WO 2009/070736.

[0060] De acordo com uma realização, os ácidos hidroxâmicos, de acordo com a invenção, são mais particularmente escolhidos a partir de ácido capro-hidroxâmico, ácido capril-hidroxâmico, ácido capri-hidroxâmico e ácido lauril-hidroxâmico, ou misturas dos mesmos.

[0061] Os sais dos ácidos hidroxâmicos da fórmula (|) podem ser escolhidos a partir de sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tais como sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou sais de amônia.

[0062] De acordo com uma realização preferencial, o ácido hidroxâmico usado em uma composição de acordo com a invenção é ácido capril-hidroxâmico.

[0063] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e o ácido hidroxâmico (1) podem estar presentes na dita mistura em teores, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido hidroxâmico (1) (de preferência ácido capril-hidroxâmico) se situe na faixa de 4 a 150, de preferência de 30 a 130, de preferência de 45 a 130, mais preferencialmente na faixa de 60 a 130, em particular na faixa de 90 a 130, e em particular na faixa de 95 a 120.

[0064] Vantajosamente, a mistura antimicrobiana compreende 1,3-propanodiol, em particular de acordo com uma razão de peso de 1,3- propanodiol/ácido hidroxâmico (1) na faixa de 5 a 20, de preferência na faixa de 8 a 17 e, ainda melhor, na faixa de 10 a 15.

[0065] A mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0066] Preferencialmente, a mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, contém ácido capril-hidroxâmico.

[0067] De acordo com uma realização preferencial, a mistura antimicrobiana contém ácido hidroxâmico e 1,3-propanodiol. De preferência, tal mistura tem uma razão de peso de 1,3-propanodiol/ácido capril-hidroxâmico na faixa de 5 a 20, de preferência na faixa de 8 a 17 e, ainda melhor, na faixa de 10 a15.

[0068] De acordo com uma sexta realização, uma matéria da invenção é uma mistura antimicrobiana que compreende, ou é constituída por 4-

(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo.

[0069] Ácido de-hidroacético corresponde ao composto:

OO [A H;C o OH

[0070] Os sais de ácido de-hidroacético podem ser escolhidos a partir de sais de metal alcalino (sódio, potássio). De preferência, é o sal de sódio: de-hidroacetato de sódio.

[0071] Vantajosamente, 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo estão presentes na dita mistura em um teor, de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2- ona/ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo (de preferência de-hidroacetato de sódio) se situe na faixa de 4 a 60, de preferência na faixa de 5 a 50.

[0072] A mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, tem atividade antimicrobiana sinérgica, em particular em mofos, especialmente em Aspergillus niger e em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0073] Preferencialmente, a mistura antimicrobiana, de acordo com a invenção, contém de-hidroacetato de sódio.

[0074] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/de-hidroacetato de sódio na faixa de 10 a 60, de preferência na faixa de 15 a 50. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em leveduras, em particular em Candida albicans.

[0075] A mistura antimicrobiana pode ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/de-hidroacetato de sódio na faixa de 4 a 40, de preferência na faixa de 5 a 30. Tal mistura tem boa atividade antimicrobiana em mofos, especialmente em Aspergillus niger.

[0076] Uma matéria da invenção também é uma composição que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, a mistura antimicrobiana descrita anteriormente.

[0077] O termo "meio fisiologicamente aceitável" significa um meio que é compatível com materiais de queratina humana, tal como a pele, o escalpo, o cabelo e as unhas. O dito meio pode compreender um ou mais ingredientes adicionais diferentes do composto de ácido orgânico descrito anteriormente.

[0078] O composto 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona pode estar presente na composição, de acordo com a invenção, em uma quantidade na faixa de 0,01% a 5% em peso com relação ao peso total da composição, de preferência na faixa de 0,01% a 3% em peso, de preferência na faixa de 0,01% a 2,5% em peso e mais preferencialmente na faixa de 0,01% a 2% em peso.

[0079] Uma matéria da invenção também é uma composição que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, a mistura antimicrobiana descrita anteriormente.

[0080] O termo "meio fisiologicamente aceitável" significa um meio que é compatível com materiais de queratina humana, tal como a pele, o escalpo, o cabelo e as unhas. O dito meio pode compreender um ou mais ingredientes adicionais diferentes do composto de cetona ou do composto de ácido orgânico descrito anteriormente.

[0081] A composição pode compreender pelo menos um ingrediente adicional escolhido a partir de água, óleos, polióis que contêm de 2 a 10 átomos de carbono, agentes gelificantes, tensoativos, polímeros formadores de película, corantes, fragrâncias, cargas, agentes protetores contra UV, extratos vegetais, agentes ativos cosméticos e dermatológicos e sais.

[0082] A composição de acordo com a invenção pode compreender uma fase aquosa.

[0083] A composição pode compreender água, que pode estar presente em um teor na faixa de 5% a 90% em peso com relação ao peso total da composição, e de preferência na faixa de 35% a 75% em peso.

[0084] A composição também pode compreender um poliol que seja miscível em água em temperatura ambiente (25 ºC), especialmente escolhido a partir de polióis que contêm, especialmente, de 2 a 10 átomos de carbono, que contêm, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono, tais como glicerol, — propilenoglicol, — 1,3-propanodiol, — butilenoglicol, — pentilenoglicol, hexilenoglicol, dipropilenoglicol, dietilenoglicol ou diglicerol. Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, compreende 1,3-propanodiol, especialmente em um teor na faixa de 0,1% a 20% em peso, de preferência na faixa de 0,1% a 10% em peso e de preferência na faixa de 0,5% a 5% em peso, com relação ao peso total da composição.

[0085] As composições de acordo com a invenção podem estar na forma de emulsões óleo-em-água (O/A), emulsões água-em-óleo (A/O) ou emulsões múltiplas (tripla: A/O/A ou O/A/O), soluções oleosas, géis oleosos, soluções aquosas, géis aquosos, composições sólidas. Estas composições são preparadas de acordo com os métodos usuais.

[0086] As composições de acordo com a invenção podem ser mais ou menos fluídas e podem ter a aparência de um creme branco ou colorido, um unguento, um leite, uma loção, um soro, uma pasta ou uma espuma. Essas podem ser opcionalmente aplicadas à pele em forma de aerossol. Essas também podem estar na forma sólida, por exemplo na forma de um “stick” ou de um pó compacto.

[0087] A composição de acordo com a invenção pode estar especialmente na forma de: - um produto de maquiagem, especialmente para maquiar a pele do rosto, do corpo, dos lábios ou dos cílios; - um gel ou loção pós-barba; um produto para barbear; - um desodorante (stick, roll-on ou aerosso!l);

- um creme para depilação; - uma composição de higiene corporal, tal como um gel de banho ou um champô; - uma composição farmacêutica; - uma composição sólida, tal como um sabão ou uma barra de limpeza; - uma composição de aerossol compreendendo também um propulsor pressurizado; - uma loção de fixação capilar, um creme ou gel de modelagem capilar, uma composição de corante, uma composição de ondulação permanente, uma loção ou um gel para combater a perda de cabelo ou um condicionador para cabelo; - uma composição para cuidar ou limpar a pele.

[0088] Uma matéria da invenção também é um processo para preparar uma composição, em particular uma composição cosmética ou dermatológica, que compreende uma etapa de misturar 4-(3-etoxi-4- hidroxifenil)butan-2-ona, o composto de ácido orgânico descrito anteriormente e um ou mais ingredientes adicionais, especialmente ingredientes cosméticos ou dermatológicos, tais como aqueles descritos anteriormente.

[0089] A invenção é ilustrada em maior detalhe no exemplo que se segue. As quantidades dos ingredientes são expressas como percentagens em peso.

EXEMPLO 1: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA ComO MIC

[0090] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de composto de ácido orgânico (denominado substância B) é realizada calculando-se o índice de sinergia (ou índice FIC) de acordo com a seguinte fórmula:

com: - MICa com B: concentração mínima de produto A na combinação A + B que torna possível obter um efeito inibidor - MICb com A: concentração mínima de produto B na combinação A + B que torna possível obter um efeito inibidor.

- MiCa: concentração inibidora mínima de produto A sozinho.

- MICb: concentração inibidora mínima de produto B sozinho.

[0091] Essa fórmula foi descrita pela primeira vez no artigo por F.C. Kull, P.C. Eisman, H.D. Sylwestrowka, e R.L. Mayer, Applied Microbiology 9:538 a 541, 1961.

[0092] Para cada composto testado sozinho, a MIC é considerada como a primeira concentração que torna possível obter uma porcentagem de crescimento microbiano menor ou igual a 25%.

[0093] Com relação às combinações testadas, MICa com b e MICb com a são as respectivas concentrações de A e de B nas combinações que tornam possível obter uma porcentagem de crescimento microbiano menor ou igual a 25%.

INTERPRETAÇÃO DO ÍNDICE FIC:

[0094] Quando o valor de índice FIC é menor ou igual a 1, considera-se que a combinação de compostos de teste tem um efeito sinérgico.

[0095] Os resultados obtidos são resumidos nas seguintes Tabelas.

[0096] A combinação de compostos A e B foi testada nas seguintes cepas ou uma parte das mesmas: Aspergillus niger, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.

[0097] A cepa microbiana Aspergillus niger ATCC 6275, e um meio de cultura líquido de caldo Sabouraud de concentração dupla complementado com monopalmitato de sorbitana polioxietilenado (20 OE) (Tween 40 da Croda) e PhytagelO BioReagent foram usados (isto é, uma mistura de 5 g de Phytagel + 0,6 g de Tween 40 + 60 g de caldo Sabouraud).

[0098] A cepa microbiana Enterococcus faecalis ATCC 33186 e um meio de cultura líquido de caldo de BHI (Infusão Cérebro-Coração) de concentração dupla foram usados.

[0099] A cepa microbiana Staphylococcus aureus ATCC 6538 e um meio de cultura líquido de caldo nutritivo de concentração dupla foram usados.

[0100] Acepa microbiana Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e um meio de cultura líquido de caldo nutritivo de concentração dupla foram usados.

[0101] A cepa microbiana Candida albicans ATCC 10231 e um meio de cultura líquido de caldo Sabouraud de concentração dupla foram usados.

[0102] Uma microplaca de 96 poços e uma temperatura incubação de 32,5 ºC são usadas.

[0103] O tempo de incubação da microplaca é: - de 18 a 24 h sob condições aeróbicas para Candida albicans ATCC 10231, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Staphylococcus aureus ATCC 6538; - de 24 a 30 h sob condições aeróbicas para Aspergillus niger ATCC 6275 microbiana; - de 24 a 48 h sob condições aeróbicas para Enterococcus faecalis ATCC 33186.

TESTES

[0104] Paracada composto: A = composto 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona

B = composto de ácido orgânico

[0105] Uma solução de reserva de 10% (peso/volume) foi preparada misturando-se 1 g de composto em 9 ml de solução aquosa de 1%o de ágar. Diluições sucessivas foram feitas com a solução de 1%o de ágar. . Testes de compostos A e B sozinhos

[0106] 50yuldecadauma das soluções filhas obtidas que contêm composto A ou B são adicionados aos poços de microplaca. 100 ul de caldo de nutriente líquido de Sabouraud inoculados em concentração dupla com a cepa Candida albicans e 50 ul de solução de 1%o de ágar aquosa também são adicionados na mesma. º Testes de compostos A e B como uma mistura

[0107] 50uldecada uma das soluções filhas obtidas que contêm composto A e 50 ul de cada uma das soluções filhas obtidas que contêm composto B são adicionados aos poços de microplaca. 100 ul de caldo de nutriente líquido de Sabouraud inoculados em concentração dupla com a cepa Candida albicans também são adicionados na mesma.

CONTROLE DE CRESCIMENTO MICROBIANO

[0108] Um controle de crescimento microbiano positivo também foi preparado. O controle de crescimento microbiano positivo corresponde a uma mistura de 100 ul de solução de 1%o de ágar aquosa com 100 ul de caldo de nutriente líquido de Sabouraud semeado em concentração dupla com a cepa Candida albicans na ausência de compostos A e B.

CONTROLE DE ABSORÇÃO DE ComPOSTOS A E B SozINHOS

[0109] Um controle de absorção foi realizado em paralelo em compostos A e B sozinhos. Esse controle corresponde a 100 ul de caldo de nutriente líquido de Sabouraud estéril de concentração dupla + 100 ul de composto A ou B de concentração dupla.

[0110] Nos três casos (controle de absorção, controle de crescimento e teste), o volume final presente em cada um dos poços de microplaca é de 200 ul.

[0111] Nos dois casos (teste e controle), o inóculo representa a concentração da cepa Candida albicans presente no volume final dos poços (200 ul) e está entre 2 e 6x105 ufe/ml de Candida albicans.

[0112] A concentração inibidora mínima (MIC) de cada composto A e B sozinho e em combinação foi determinada de uma maneira conhecida por meio de medições de densidade óptica em um comprimento de onda de 620 nm.

[0113] O teste, conforme descrito acima, (testes, controles de absorção e controle de crescimento) foi realizado novamente para testar a combinação A + B nas seguintes cepas Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.

[0114] Os seguintes resultados foram obtidos com o composto B1 = benzoato de sódio:

[0115] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,25% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,25 ii) 0,125% de A e 0,25% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,5 iji) 0,25% de A e 0,25% de B1, isto é, razão A/B1 =1 iv) 0,25% de A e 0,125% de B1, isto é, razão A/B1 = 2

CANDIDA ALBICANS concentrações OA 0,025 A 0,05 A testadas — (% em peso) er ss a 1 | rr 0,1 B1 24 21 18 10 (FIC (FIC1) 0,75)

AN CNANANCOA 0,25

[0116] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,1% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,25 ii) 0,05% de A e 0,1% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,5 iii) 0,05% de A e 0,05% de B1, isto é, razão A/B1 =1

PSEUDOMONAS AERUGINOSA concentrações | OA | 0,0625A | 0,125A 0,25 A 0,5A testadas — (% em peso) ee as je | 7 | 7 | 2 | [oos2s81r jo ao jo | o | 7% | 4 | [os2s81 jon o) os | a | 7% | 2 | -o2581 [an] 06 js | 7% | ão | 2 | 0,5 B1 19 19 5 12 (FIC (FIC (FIC 0,56) 0,63) 0,75) Bo je do jo o o | 3 | % de MIC | % de | MIC de cada | Índice de AÍMIC de | composto como uma | FIC sozinho B1 mistura sozinho %deA |%deB1 PA

0,125

[0117] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,5% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,125 ii) 0,125% de A e 0,5% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,25 iii) 0,25% de A e 0,5% de B1, isto é, razão A/B1 = 0,5 iv) 0,5% de A e 0,5% de B1, isto é, razão A/B1 =1 EXEMPLO 2: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA ComMO MIC

[0118] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de ácido sórbico (denominado substância B2) e uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de sorbato de potássio (denominada substância B3) é realizada de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 1.

[0119] A combinação de compostos A e B2 foi testada nas seguintes cepas: Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger, Enteroccoccus faecalis.

[0120] A combinação de compostos A e B3 foi testada nas seguintes cepas: Aspergillus niger, Enteroccoccus faecalis.

[0121] Foram obtidos os seguintes resultados: A) MISTURAS Com ComPOSTO B2: ÁCIDO SÓRBICO

STAPHYLOCOCCUS AUREUS concentrações | Ode À 0,0625 A 0,125 A 0,25 A testadas — (% em peso) eder | ss | 6 | 52 | |

[0122] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,25% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,25 ii) 0,125% de A e 0,25% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,5 iii) 0,25% de A e 0,25% de B2, isto é, razão A/B2 =1

% del% deiMlC de cada | Índice MIC de MIC de | composto como uma | FIC A B2 mistura sozinho | sozinho %de A % de B2 [P 0,5

[0123] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,05% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,5 ii) 0,05% de A e 0,05% de B2, isto é, razão A/B2 =1

ASPERGILLUS NIGER concentrações Ode A 0,0625 0,125 A testadas — (% A em peso) Joga ao o | [012582 | 98 | 8 dar os |

[0124] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,25% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,25 ii) 0,125% de A e 0,25% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,5

CRE ES 0,25

[0125] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para a mistura: 1) 0,125% de A e 0,5% de B2, isto é, razão A/B2 = 0,25 B) MISTURAS Com COMPOSTO B3: SORBATO DE POTÁSSIO

ENTEROCOCCUS FAECALIS e 9 je ea [een fre [66 testadas — (%

[0126] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,125% de A e 1% de B3, isto é, razão A/B3 = 0,125 ii) 0,25% de A e 1% de B3, isto é, razão A/B3 = 0,25 iii) 0,5% de A e 1% de B3, isto é, razão A/B3 = 0,5 iv) 1% de A e 1% de B3, isto é, razão A/B3 = 1

ASPERGILLUS NIGER concentrações OA 0,025 A 0,05 A testadas — (% em peso) Jess A ao | as | 0,025 B3 58 44 12 21 (FIC 0,75)

[0127] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,05% de B3, isto é, razão A/B3 = 0,5 ii) 0,05% de A e 0,05% de B3, isto é, razão A/B3 =1 iii) 0,05% de A e 0,025% de B3, isto é, razão A/B3 = 2 EXEMPLO 3:

[0128] Uma emulsão de óleo em água para cuidado facial que tem a seguinte composição foi preparada (teores em porcentagens em peso): Triestearato de sorbitana (Span 65 V da Croda) 0,9% Mistura de Mono/diestearato de glicerila (36/64 )/estearato de potássio (Tegin Pellets da Goldschmidt) 3% Estearato de polietilenoglico! (40 unidades de óxido de etileno) 2% 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona 0,05% Sorbato de potássio 0,2% Propano-1,3-diol 3% Mistura de óleo mineral, cera microcristalina e parafina (Vaseline Blanche Codex 236 da Aiglon) 4%

Fração líquida de manteiga de carité (Shea Olein da Olvea) 1% Ciclopentadimetilsiloxano 5% Álcool! cetílico 4% Óleo de caroço de alperce 0,3% Poli-isobuteno hidrogenado (Parleam da NOF Corporation) 7,2% Miristato de miristila 2% Ácido esteárico 1,2% Cafeína 0,1% Ácido cítrico 0,2% Glicerol 3% Hidróxido de sódio 0,05% Água qs 100% EXEMPLO 4: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA CoMO MIC

[0129] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de 4-hidroxibenzoato de metila (denominado substância B4) e uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de sorbato de 4-hidroxibenzoato de propila denominada substância B5) é realizada de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 1.

[0130] A combinação de compostos A e B4 foi testada nas seguintes cepas: Staphylococcus aureus, Candida albicans e Pseudomonas aeruginosa.

[0131] A combinação de compostos A e B5 foi testada nas seguintes cepas: Candida albicans e Pseudomonas aeruginosa.

[0132] Foram obtidos os seguintes resultados: A) MISTURAS COM COMPOSTO B4: 4-HIDROXIBENZOATO DE METILA

STAPHYLOCOCCUS AUREUS [Concentrações | on | o0625a | o125n | 0250 | osa |

[0133] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,5% de BA4, isto é, razão A/B4 = 0,125 ii) 0,125% de A e 0,5% de BA, isto é, razão A/B4 = 0,25 iii) 0,25% de A e 0,5% de BA, isto é, razão A/B4 = 0,5

CANDIDA ALBICANS concentrações OA 0,025 A 0,05 A 0,1A testadas (% em peso) es as | 16 | (FIC 0,75)

[0134] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,1% de BA, isto é, razão A/B4 = 0,25 ii) 0,05% de A e 0,1% de BA, isto é, razão A/B4 = 0,5 iii) 0,05% de A e 0,05% de BA, isto é, razão A/B4 = 1

PSEUDOMONAS AERUGINOSA concentrações OA | 0,0625 | 0,125A 0,25 A 0,5A testadas (% em A peso) em a | 5% | 78 | 52 | 2 | [062584 — Ler | as | ms | xo | ss | 3 | [os2584 — [150] er | 166 | ns | as | 2 | 0,25 B4 142 4 1 o 4 (FIC (FIC (FIC1) 0,63) 0,75) [esa [ro Do o o | a |

[0135] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: i) 0,125% de A e 0,25% de BA, isto é, razão A/B4 = 0,5 ii) 0,25% de A e 0,25% de BA, isto é, razão A/B4 = 1 ili) 0,5% de A e 0,25% de BA, isto é, razão A/B4 = 2 B) MISTURAS CoM COMPOSTO B5: 4-HIDROXIBENZOATO DE PROPILA

0,5

[0136] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,05% de B5, isto é, razão A/B5 = 0,5 ii) 0,05% de A e 0,05% de B5, isto é, razão A/B5 = 1

[0137] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas:

i) 0,5% de A e 0,5% de B5, isto é, razão A/B5 = 1 ii) 1% de A e 0,5% de B5, isto é, razão A/B5 = 2 ijli) 0,5% de A e 0,25% de B5, isto é, razão A/B5 = 2 iv) 1% de A e 0,25% de B5, isto é, razão A/B5 = 4 o)

[0138] Além disso, notou-se que as seguintes misturas: - mistura de 4-(3-etoxi4-hidroxifenil)butan-2-ocna com 4- hidroxibenzoato de etila, - mistura de 4-(3-etoxi4-hidroxifenil)butan-2-ona com 4- hidroxibenzoato de butila, testadas nos mesmos testes descritos anteriormente não tiveram atividade antimicrobiana sinérgica. EXEMPLO 5: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA CoMO MIC

[0139] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de ácido 5-n-octanoilsalicílico (denominado substância B6) é realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

[0140] Foram obtidos os seguintes resultados:

CANDIDA ALBICANS concentrações OA 0,025 A 0,05 A 01A testadas — (% em peso) Jess ÚÚ r s | as | 6 | 0,0125 B6 48 37 13 1 (FIC

0.625) (FIC 0,5) | (FICO0,75)

0,05 B6 30 6 5 1 (FIC (FIC 0,75) (FIC 1)

0.625) [ore a ds do a a) % dej% dejMC de cada | Índice MIC de | MIC de composto como uma | FIC A B6 mistura sozinho | sozinho %de A % de B6 [P 2

[0141] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,05% de B6, isto é, razão A/B6 = 0,5 ii) 0,05% de A e 0,05% de B6, isto é, razão A/B6 = 1 ili) 0,1% de A e 0,05% de B6, isto é, razão A/B6 = 2 iv) 0,05% de A e 0,025% de B6, isto é, razão A/B6 = 2 v) 0,1% de A e 0,025% de B6, isto é, razão A/B6 = 4 vi) 0,1% de A e 0,0125% de B6, isto é, razão A/B6 = 8

ASPERGILLUS NIGER concentrações | OA 0,0025 0,05 A 01A 0,2A testadas — (% A em peso) es 8 o | 6 | 65 | 5 | 0,025 B6 111 103 97 10 4 (FIC 0,75)

[0142] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,2% de A e 0,05% de B6, isto é, razão A/B6 = 4 ii) 0,2% de A e 0,025% de B6, isto é, razão A/B6 = 8

ENTEROCCOCCUS FAECALIS concentrações OA 0,0625 | 0,125 A 0,25A 0,5A testadas — (% A em peso) ee as | o [a ja | 16 | 0,0125 B6 28 26 20 18 -2 (FIC (FIC

[0143] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para a mistura: 1) 0,125% de A e 0,0125% de B6, isto é, razão A/B6 = 10 ii) 0,25% de A e 0,0125% de B6, isto é, razão A/B6 = 20 iii) 0,5% de A e 0,0125% de B6, isto é, razão A/B6 = 40 EXEMPLO 6: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA ComMO MIC

[0144] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de ácido capril-hidroxâmico (denominado substância B7) é realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

[0145] A combinação de compostos A e B7 foi testada na cepa Aspergillus niger.

[0146] Para B7, foi feito uso de B' = ácido capril-hidroxâmico (composto B7) a 7,5% em peso em 1,3-propanodiol (vendido sob o nome Zeastat pela empresa Inolex Chemical).

[0147] Foram obtidos os seguintes resultados:

ASPERGILLUS NIGER Concentrações OA 0,025 A 0,05 A 01A testadas (% em peso) ee as o |

TCE (FIC 0,63) Free (FIC 0,63) | (FIC 0,75)

o 0,05 B' 28 16 14 4 -3 (FIC (FIC 0,75) (FIC 1) 0,63) er ps e e % de MIC | % de MIC de MIC de cada Índice Razão de À B' sozinho | composto como uma FIC A/B' sozinho mistura (Razão %de A % de B' A/B7) (6,7)

[0148] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,05% de B' (3,75 10% de B7), isto é, razão A/B7 =6,7 ii) 0,05% de A e 0,05% de B' (3,75 10º% de B7), isto é, razão A/B7 =13,3 iii) 0,1% de A e 0,05% de B' (3,75 10% de B7), isto é, razão A/B7 =26,7 iv) 0,05% de A e 0,025% de B' (1,875 10% de B7), isto é, razão A/B7 = 26,7 v) 0,1% de A e 0,025% de B' (1,875 10% de B7), isto é, razão A/B7 = 53,3 vi) 0,1% de A e 0,0125% de B' (0,94 10% de B7), isto é, razão A/B7 = 106

EXEMPLO 7: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA MISTURA

ANTIMICROBIANA

[0149] A eficácia antimicrobiana da mistura antimicrobiana de 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona + ácido capril-hidroxâmico (respectiva razão de peso de 0,16) foi avaliada pelo método de Teste de Desafio.

FÓRMULA COSMÉTICA

[0150] Uma emulsão de óleo em água para cuidado facial que tem a seguinte composição foi preparada (teores em porcentagens em peso): Triestearato de sorbitana (Span 65 V da Croda) 0,9% Mistura de Mono/diestearato de glicerila (36/64)/estearato de potássio (Tegin Pellets da Goldschmidt) 3% Estearato de polietilenoglicol (40 unidades de óxido de etileno) 2% 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona 0,15% Ácido capril-hidroxâmico em solução em 7,5% em peso em 1,3-propanodiol 1,5% Propano-1,3-diol 2% Mistura de óleo mineral, cera microcristalina e parafina (Vaseline Blanche Codex 236 da Aiglon) 4% Fração líquida de manteiga de carité (Shea Olein da Olvea) 1% Ciclopentadimetilsiloxano 5% Álcool! cetílico 4% Óleo de caroço de alperce 0,3% Poli-isobuteno hidrogenado (Parleam da NOF Corporation) 7,2% Miristato de miristila 2% Ácido esteárico 1,2% Cafeína 0,1% Ácido cítrico 0,2% Glicerol 3%

Hidróxido de sódio 0,05% Água qs 100%

[0151] Fórmula de controle A: Formulação similar à anterior que contém 0,15% de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-0na e sem ácido capril- hidroxâmico (1,5% compensado com água)

[0152] Fórmula de controle B: Fórmula similar que contém 1,5% de ácido capril-hidroxâmico (em solução com 1,3-propanodiol) e sem 4-(3-etoxi- 4-hidroxifenil)butan-2-ona (0,15% compensado com água)

CULTURAS DE MICRORGANISMO

[0153] 5 culturas puras de microrganismos foram usadas. ATCC = Coleta de Cultura do Tipo Americana

[0154] As cepas de bactérias gram-negativas (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa), bactéria gram-positiva (Enterococcus faecalis), levedura (Candida albicans) e mofo (Aspergillus niger) são inoculadas em meio de subcultura, respectivamente, no dia antes de inoculação para as bactérias e a levedura, e 5 dias antes da inoculação para o mofo.

[0155] Nodiada inoculação: - uma suspensão em diluente de sal de triptona é preparada, respectivamente, para as bactérias e a levedura, de modo a obter através do espectrofotômetro uma suspensão com uma densidade óptica entre 35% e 45% de luz transmitida a 544 nm;

- para o mofo, os esporos são coletados lavando-se o ágar com 6 a 7 ml de solução de coleta e a suspensão é recuperada em um tubo ou frasco estéril.

[0156] Após homogeneizar a suspensão microbiana, 0,2 ml de inóculo foi introduzido em cada recipiente de pílula (as suspensões são usadas puras: entre 1x108 e 3x108º ufc por ml) e a suspensão microbiana nos 20 g de produto (= fórmula cosmética) é homogeneizada cuidadosamente com o uso de uma espátula.

[0157] O teor de microrganismos presentes no produto corresponde após homogeneização a uma concentração de 10º microrganismos por grama de produto, isto é, inoculação em 1% de um inóculo que contém 10º microrganismos por ml.

[0158] Após7 dias de tempo de contato entre os microrganismos e o produto a 22 “ºC + 2 ºC e no escuro, diluições de dez vezes foram realizadas e o número de microrganismos revivificáveis que permanecem no produto é contado.

RESULTADOS

EO aeruginosa | faecalis | albicans antimicrobiana <200 UFC: limite de sensibilidade do método EXEMPLO 8: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA SINÉRGICA ComMO MIC

[0159] A demonstração de um efeito de atividade antimicrobiana sinérgica com uma mistura de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona (denominada substância A) e de de-hidroacetato de sódio (denominado substância B8) é realizada de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 1.

[0160] Foram obtidos os seguintes resultados:

[0161] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,025% de A e 0,00125% de B8, isto é, razão A/B8 = 20 ii) 0,05% de A e 0,00125% de B8, isto é, razão A/B8 = 40

ASPERGILLUS NIGER Concentrações OA 0,0625A | 0,125 A testadas (% em peso) Joss 7 [eco2sse =| or | 6 | 2 | a |

[0162] Os resultados obtidos mostram atividade inibidora sinérgica para as misturas: 1) 0,0625% de A e 0,01% de B8, isto é, razão A/B8 = 6,25 ii) 0,125% de A e 0,01% de B8, isto é, razão A/B8 = 12,5 iii) 0,0625% de A e 0,005% de B8, isto é, razão A/B8 = 12,5 iv) 0,125% de A e 0,005% de B8, isto é, razão A/B8 = 25

Claims

U7 REIVINDICAÇÕES

1. MISTURA ANTIMICROBIANA, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e um composto de ácido orgânico escolhido a partir de: i) um sal de ácido benzoico; li) ácido sórbico ou um sal do mesmo; lii) 4-hidroxibenzoato de metila ou 4-hidroxibenzoato de propila; Iv) ácido 5-n-octanoilsalicílico; v) um ácido hidroxâmico ou um sal do mesmo, da fórmula (1): R-C(=O)-NH-OH (1) em que R representa um radical Cs a Ci alquila linear ou ramiíficado, saturado ou insaturado; vi) ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo.

2. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser sal de ácido benzoico.

3. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo sal de ácido benzoico ser escolhido a partir de sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos, o sal de monoetanolamina e o sal de amônio.

4. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizada pelo sal de ácido benzoico ser sal de sódio.

5. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada por compreende 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido benzoico ou um sal do mesmo em quantidades de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sal de ácido benzoico se situe na faixa de 0,1 a 3, de preferência, na faixa de 0,1 a 1,5, preferivelmente se situe na faixa de 0,2 a 1,5 e mais preferivelmente na faixa de 0,2 a 1,2.

6. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser ácido sórbico ou um sal do mesmo.

7. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo sal de ácido sórbico ser escolhido a partir de sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos e o sal de trietanolamina e é, de preferência, sal de potássio.

8. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido sórbico ou um sal do mesmo em quantidades de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico ou um sal do mesmo se situe na faixa de 0,1 a 2,5, preferivelmente, na faixa de 0,1 a 1,5, preferencialmente na faixa de 0,2 a 1,5 e mais preferivelmente na faixa de 0,2 a 1,2.

9. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada por compreender ácido sórbico.

10. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/ácido sórbico que se situa na faixa de 0,1 a 1,5, e, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 1,2.

11. MISTURA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico que se situa na faixa de 0,1 a 1,5, preferivelmente, na faixa de 0,4 a 1,2.

12. MISTURA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico que se situa na faixa de 0,1 a 0,8, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 0,6.

13. MISTURA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido sórbico que se situa na faixa de 0,15 a 0,4, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 0,3.

14. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada ppor compreende sorbato de potássio.

15. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/sorbato de potássio que se situa na faixa de 0,1 a 1,5, preferivelmente, de 0,1a1,2.

16. MISTURA, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/sorbato de potássio que se situa na faixa de 0,3 a 2,5, preferivelmente, na faixa de 0,3 a 1,5.

17. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser um éster escolhido a partir de 4-hidroxibenzoato de metila e 4-hidroxibenzoato de propila.

18. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-o0na e o dito éster em quantidades de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4- hidroxifenil)butan-2-ona/éster se situe na faixa de 0,3 a 5, preferivelmente, se situe na faixa de 0,4 a 4,5.

19. MISTURA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/éster que se situa na faixa de 0,1 a 1,5, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 1,5 e preferivelmente na faixa de 0,4 a 1,2.

20. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizada pelo éster ser 4-hidroxibenzoato de metila.

21. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/4-hidroxibenzoato de metila que se situa na faixa de 04 a 3, preferivelmente, na faixa de 0,4 a 2,2.

22. MISTURA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila que se situa na faixa de 0,1 a 0,8 e, preferivelmente, na faixa de 0,1 a

0,6.

23. MISTURA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de metila que se situa na faixa de 0,1 a 1,5.

24. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizada pelo éster ser 4-hidroxibenzoato de propila.

25. MISTURA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de propila que se situa na faixa de 0,3 a 1,5, preferivelmente, na faixa de 04 a 1,2.

26. MISTURA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/4-hidroxibenzoato de propila que se situa na faixa de 0,7 a 5, de preferência, de 0,8 a 4,5.

27. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser ácido 5-n-octanoilsalicílico.

28. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido 5-n-octanoilsalicílico em quantidades de modo que a razão de peso de 4- (3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico se situe na faixa de 0,5 a 60, preferivelmente, na faixa de 0,5 a 50, preferivelmente na faixa de 0,5 a 45.

29. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico que se situa na faixa de 3 a 12, preferivelmente, na faixa de 3 a 10.

30. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/ácido S5-n-octanoilsalicílico que se situa na faixa de 0,5 a 12,

preferivelmente, na faixa de 0,5 a 10.

31. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan- 2-ona/ácido 5-n-octanoilsalicílico que se situa na faixa de 7 a 60, preferivelmente, na faixa de 8 a 50 e preferivelmente na faixa de 9 a 45.

32. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser ácido hidroxâmico da fórmula (1).

33. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada pelo dito ácido hidroxâmico ser escolhido a partir de ácido capro-hidroxâmico, ácido capril-hidroxâmico, ácido capri-hidroxâmico e ácido lauril-hidroxâmico, e misturas dos mesmos.

34. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizada pelo ácido hidroxâmico ser ácido capril-hidroxâmico.

35. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizada por compreender 1,3-propanodiol.

36. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo 1,3-propanodiol estar presente em uma razão de peso de 1,3-propanodiol/ácido hidroxâmico (|) que se situa na faixa de 5 a 20, preferivelmente, na faixa de 8 a 17, e mais preferivelmente na faixa de 10 a 15.

37. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 36, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e o ácido hidroxâmico (|) em quantidades de modo que a razão de peso de 4-(3- etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido hidroxâmico (|) se situe na faixa de 4 a 150, preferivelmente, na faixa de 30 a 130, preferivelmente na faixa de 45 a 130, mais preferivelmente na faixa de 60 a 130, em particular, na faixa de 90 a 130 e, em particular, na faixa de 95 a 120.

38. MISTURA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de ácido orgânico ser ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo.

39. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizada pelo f sal de ácido de-hidroacético ser escolhido a partir de sais de metais alcalinos e ser, preferivelmente, sal de sódio.

40. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 39, caracterizada por conter de-hidroacetato de sódio.

41. MISTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizada por compreender 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona e ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo em quantidades de modo que a razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/ácido de-hidroacético ou um sal do mesmo se situe na faixa de 4 a 60, preferivelmente, na faixa de 5 a 50.

42. MISTURA, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/de-hidroacetato de sódio que se situa na faixa de 10 a 60, preferivelmente, na faixa de 15 a 50.

43. MISTURA, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada por ter uma razão de peso de 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona/de-hidroacetato de sódio que se situa na faixa de 4 a 40, preferivelmente, na faixa de 5 a 30.

44. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender, em um meio fisiologicamente aceitável, uma mistura antimicrobiana, conforme definina em qualquer uma das reivindicações 1 a 43.

45. COMPOSIÇÃO, de acordo a reivindicação 44, caracterizada por compreender pelo menos um ingrediente adicional escolhido a partir de água, óleos, polióis que contêm de 2 a 10 átomos de carbono, agentes gelificantes, tensoativos, polímeros formadores de película, corantes, fragrâncias, cargas, agentes protetores contra UV, extratos vegetais, agentes ativos cosméticos e dermatológicos, e sais.

46. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 45, caracterizada pela 4-(3-etoxi-4-hidroxifenil)butan-2-ona estar presente em um teor que se situa na faixa de 0,01% a 5% em peso em relação ao peso total da composição, preferivelmente, que se situa na faixa de 0,01% a 3% em peso e preferivelmente na faixa de 0,01% a 2,5% em peso.

47. USO DE UMA MISTURA ANTIMICROBIANA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado por ser para a conservação de uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável.