BR112019019743B1

BR112019019743B1 - Composições compreendendo neurotoxinas botulínicas e seus usos

Info

Publication number: BR112019019743B1
Application number: BR112019019743-5A
Authority: BR
Inventors: Sawsan Abushakra; Wajdie Ahmad; Fauad Hasan; Michael Jarpe
Original assignee: Bonti, Inc
Priority date: 2017-03-22
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2022-12-13
Also published as: US11260114B2; CN110691579A; US20200046814A1; JP2023076463A; RU2019132648A3; RU2019132648A; AU2018237198B2; MX2019011196A; AU2022215253A1; CA3057302A1; BR112019019743A2; RU2766147C2; AU2018237198A1; JP2020511548A; KR20190126894A; MX2022010186A; RU2022102750A; WO2018175688A1; EP3600221A1; US20230027850A1

Abstract

Trata-se de composições e métodos para uso em procedimentos terapêuticos. Uso de uma toxina botulínica de "ação rápida" para tratamento cosmético e/ou prevenção ou redução de cicatriz. "Ação rápida" refere-se a uma toxina botulínica que produz efeitos no paciente mais rapidamente que os produzidos, por exemplo, por uma neurotoxina botulínica tipo A. A toxina botulínica de "ação rápida", por exemplo, tipo E.

Description

CAMPO

[0001] O presente relatório descritivo refere- se ao uso de neurotoxinas em terapia.

ANTECEDENTES

[0002] A cirurgia plástica ou estética inclui procedimentos cirúrgicos e não cirúrgicos que aprimoram e remodelam as estruturas do corpo para melhorar a aparência e a confiança. Esses procedimentos estão se tornando cada vez mais populares.

SUMÁRIO

[0003] São reveladas no presente documento composições e métodos para uso em tratamentos cosméticos. Por exemplo, modalidades reveladas compreendem o uso de uma toxina botulínica de "ação rápida" para tratar, por exemplo, linhas glabelares.

[0004] São reveladas no presente documento composições e métodos para uso na minimização de cicatrizes. Por exemplo, modalidades reveladas compreendem o uso de uma toxina botulínica de "ação rápida" para reduzir a tensão muscular na proximidade de uma ferida, que previne ou reduz as cicatrizes.

[0005] Nas modalidades, a atividade muscular na proximidade de uma incisão ou laceração na pele é reduzida, reduzindo ou impedindo, dessa forma, a formação de cicatrizes.

[0006] Nas modalidades, os métodos revelados compreendem procedimentos cosméticos adicionais. Por exemplo, modalidades reveladas compreendem a administração de uma neurotoxina botulínica de ação rápida em combinação com, por exemplo, uma injeção de preenchimento cutâneo, um levantamento ocular, rinoplastia ou similares.

[0007] Nas modalidades, a toxina botulínica é uma toxina de "recuperação rápida".

[0008] Nas modalidades, a toxina botulínica de "ação rápida" também é uma toxina de "recuperação rápida".

[0009] Nas modalidades, o tratamento cosmético pode compreender uma administração suplementar de botulina após uma administração inicial.

[0010] Nas modalidades, os métodos revelados compreendem a administração de uma neurotoxina botulínica de ação rápida em combinação com, por exemplo, uma neurotoxina de ação mais lenta.

[0011] Nas modalidades, os métodos revelados compreendem a administração de uma neurotoxina botulínica de recuperação rápida em combinação com, por exemplo, uma neurotoxina de recuperação mais lenta.

[0012] Nas modalidades, a dosagem de neurotoxina é expressa em quantidade de proteína.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] A Figura 1 representa os locais de injeção usados em um procedimento de cirurgia estética.

[0014] A Figura 2 mostra a eficácia primária de um estudo de tratamento de linha glabelar.

[0015] A Figura 3 mostra a eficácia secundária de um estudo de tratamento de linha glabelar.

[0016] A Figura 4 mostra o efeito de uma administração local única de uma composição botulínica tipo E revelada em um modelo de rato de dor pós-operatória.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0017] As modalidades reveladas no presente documento podem reduzir a atividade muscular local e, assim, reduzir a aparência de imperfeições ou irregularidades cosméticas, por exemplo, linhas faciais. Em modalidades, as irregularidades cosméticas podem compreender linhas glabelares, linhas da testa, linhas de "coelho", irregularidades de sorriso, irregularidades de queixo, estrias platismais, linhas de "marionete", linhas de lábio, pés de galinha, irregularidades de sobrancelha, combinações das mesmas e similares.

[0018] Modalidades compreendem métodos que compreendem procedimentos cirúrgicos dermatológicos, como tratamento para Queratose Actínica, Queratose Seborreica, Carcinoma Basocelular, Carcinoma de Células Escamosas e outras lesões ou cistos subcutâneos.

[0019] Os locais de administração úteis para a prática das modalidades reveladas podem compreender o complexo glabelar, incluindo os supercílios corrugadores e o procério; o orbicular dos olhos; as fibras superolaterais do orbicular dos olhos; o frontal; o nasal; o levantador do lábio superior e da asa do nariz; o orbicular da boca; o masseter; o abaixador do ângulo da boca; e o platisma. Locais de injeção exemplificativos úteis em tratamentos de linha glabelar são mostrados na Figura 1.

[0020] Modalidades compreendem o tratamento de rugas grosseiras.

[0021] Modalidades reveladas podem compreender tratamento de, por exemplo, distúrbios da pele, por exemplo, acne e similares. Modalidades reveladas podem compreender tratamento de doenças inflamatórias da pele. Por exemplo, modalidades reveladas podem compreender tratamento de psoríase, eczema e similares.

[0022] Modalidades reveladas no presente documento podem reduzir a atividade muscular local e, assim, reduzir o desenvolvimento de cicatrizes, por exemplo, cicatrizes resultantes de cirurgia. Em modalidades, a cirurgia pode compreender cirurgia estética, por exemplo, rinoplastia, um levantamento ocular, uma dobra "abdominal" ou similares. Nas modalidades, a cirurgia pode compreender outros tipos de procedimentos médicos, por exemplo, remoção de apêndice, transplante de órgão e similares. Nas modalidades, os métodos compreendem a administração de composições reveladas na proximidade de uma ferida.

[0023] Modalidades reveladas no presente documento podem reduzir a atividade muscular local e, assim, reduzir o desenvolvimento de cicatrizes, por exemplo, cicatrizes resultantes de trauma. Por exemplo, após uma lesão traumática, as modalidades reveladas podem compreender a administração de composições reveladas próximas ao trauma, por exemplo, uma laceração ou amputação.

[0024] Os locais de administração úteis para a prática de modalidades reveladas podem compreender qualquer área em que a atividade muscular deve ser reduzida. Por exemplo, quando empregadas em combinação com procedimentos de cirurgia estética facial, modalidades reveladas podem incluir administração ao complexo glabelar, incluindo os supercílios corrugadores e o procério; o orbicular dos olhos; as fibras superolaterais do orbicular dos olhos; o frontal; o nasal; o levantador do lábio superior e da asa do nariz; o orbicular da boca; o masseter; o abaixador do ângulo da boca; e o platisma.

[0025] Quando empregadas em combinação com outros procedimentos cirúrgicos, as modalidades reveladas podem incluir administração em, por exemplo, músculos do braço, perna, tronco e similares.

[0026] Modalidades reveladas podem compreender métodos para preparar um local cirúrgico antes do procedimento, a fim de reduzir a tensão muscular na proximidade de uma incisão.

[0027] Modalidades reveladas podem promover a produção de, por exemplo, elastina, colágeno e similares. Modalidades reveladas podem compreender métodos para aumentar a elasticidade da pele.

[0028] Nas modalidades, as composições reveladas no presente documento podem compreender toxinas botulínicas de ação rápida, por exemplo, tipo E.

[0029] Nas modalidades, as composições reveladas no presente documento podem compreender toxinas botulínicas de recuperação rápida, por exemplo, tipo E.

[0030] Nas modalidades, as composições reveladas no presente documento podem compreender toxinas botulínicas de ação rápida, recuperação rápida, por exemplo, tipo E.

[0031] Definições:

[0032] "Administração" ou "administrar" significa a etapa de dar (isto é, administrar) uma composição farmacêutica ou ingrediente ativo a um indivíduo. As composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser administradas através de um número de vias apropriadas, no entanto, conforme descrito nos métodos revelados, as composições são administradas localmente por, por exemplo, vias de administração intramusculares, como por injeção ou uso de um implante.

[0033] "Toxina botulínica” ou “neurotoxina botulínica” significa uma neurotoxina tipo selvagem derivada de Clostridium botulinum, bem como toxinas botulínicas modificadas, recombinantes, híbridas e quiméricas. Uma toxina botulínica recombinante pode ter a cadeia leve e/ou a sua cadeia pesada produzida de forma recombinante por uma espécie não Clostridial. "Toxina botulínica", conforme usada no presente documento, abrange os serotipos A, B, C, D, E, F, G e H. "Toxina botulínica", conforme usada no presente documento, também abrange um complexo de toxina botulínica (isto é, os Complexos de 300, 600 e 900 kDa), bem como toxina botulínica pura (isto é, a molécula neurotóxica de cerca de 150 kDa), os quais são úteis na prática da presente invenção. “Toxina botulínica purificada" significa uma toxina botulínica pura ou um complexo de toxina botulínica que é isolado ou substancialmente isolado de outras proteínas e impurezas que podem acompanhar a toxina botulínica quando obtida de um processo de cultura ou fermentação. Dessa forma, uma toxina botulínica purificada pode ter pelo menos 95% e, com mais preferência pelo menos, 99% das proteínas e impurezas da toxina não botulínica removidas.

[0034] "Biocompatível" significa que há uma resposta inflamatória insignificante no local da implantação de um implante.

[0035] “Neurotoxina Clostridial” significa uma neurotoxina produzida a partir de, ou nativa de uma bactéria Clostridial, como Clostridium botulinum, Clostridium butyricum ou Clostridium beratti, bem como uma neurotoxina Clostridial produzida de forma recombinante por uma espécie não Clostridial.

[0036] “Totalmente livre” (terminologia “que consiste em”) significa que, dentro do intervalo de detecção do instrumento ou processo usado, a substância não pode ser detectada ou sua presença não pode ser confirmada.

[0037] “Essencialmente livre” significa que dentro do intervalo de detecção do instrumento ou processo usado, apenas pequenas quantidades da substância podem ser detectadas.

[0038] “Ação rápida", conforme usada no presente documento, se refere a uma toxina botulínica que produz efeitos no paciente mais rapidamente do que aqueles produzidos por, por exemplo, uma neurotoxina botulínica tipo A. Por exemplo, os efeitos de uma toxina botulínica de ação rápida podem ser visíveis dentro de 36 horas.

[0039] “Recuperação rápida", conforme usada no presente documento, se refere a uma toxina botulínica que cujos efeitos diminuem mais rapidamente no paciente do que os produzidos por, por exemplo, uma neurotoxina botulínica tipo A. Por exemplo, os efeitos de uma toxina botulínica de recuperação rápida podem diminuir por exemplo, 120 horas, 150 horas, 300 horas, 350 horas, 400 horas, 500 horas, 600 horas, 700 horas, 800 horas ou similares. Sabe-se que a toxina botulínica tipo A pode ter eficácia por até 12 meses. No entanto, a duração habitual de uma injeção intramuscular de uma neurotoxina botulínica tipo A é tipicamente cerca de 3 a 4 meses.

[0040] "Ação intermediária", conforme usada no presente documento, se refere a uma toxina botulínica que produz efeitos mais lentamente que uma toxina de ação rápida.

[0041] "Neurotoxina" significa uma molécula biologicamente ativa com uma afinidade específica para um receptor da superfície celular neuronal. A neurotoxina inclui toxinas de Clostridial como toxina pura e complexada com uma a mais proteínas associadas a toxinas, não-toxinas.

[0042] "Paciente" significa um indivíduo humano ou não humano que recebe atendimento médico ou veterinário.

[0043] "Composição farmacêutica" significa uma formulação na qual um ingrediente ativo pode ser uma toxina botulínica. A palavra "formulação" significa que há pelo menos um ingrediente adicional (como, por exemplo, e sem limitação, albumina [como albumina sérica humana ou albumina recombinante humana] e/ou cloreto de sódio) na composição farmacêutica além de um ingrediente ativo da neurotoxina botulínica. Uma composição farmacêutica é, portanto, uma formulação que é adequada para administração diagnóstica, terapêutica ou cosmética a um indivíduo, como um paciente humano. A composição farmacêutica pode ser: em uma condição liofilizada ou seca a vácuo, uma solução formada após reconstituição da composição farmacêutica liofilizada ou seca a vácuo com solução salina ou água, por exemplo, ou; como uma solução que não requer reconstituição. Conforme declarado, uma composição farmacêutica pode ser líquida ou sólida. Uma composição farmacêutica pode ser livre de proteínas animais.

[0044] "Substancialmente livre" significa presente em um nível inferior a um por cento em peso de um meio de cultura, meio de fermentação, composição farmacêutica ou outro material em que a porcentagem em peso de uma substância é avaliada.

[0045] “Administração suplementar", conforme usada no presente documento, se refere a uma administração botulínica que segue uma administração inicial de neurotoxina.

[0046] "Formulação terapêutica" significa uma formulação que pode ser usada para tratar e, assim, aliviar um distúrbio ou uma doença e/ou sintoma associado ao mesmo, como um distúrbio ou uma doença caracterizada por uma atividade de um músculo periférico.

[0047] “Quantidade terapeuticamente eficaz" significa o nível, quantidade ou concentração de um agente (por exemplo, como uma toxina botulínica ou composição farmacêutica que compreende toxina botulínica) necessária para tratar uma doença, distúrbio ou condição sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos.

[0048] “Tratar", "que trata" ou "tratamento" significa um alívio ou redução (que inclui alguma redução, uma redução significativa, uma redução quase total e uma redução total), resolução ou prevenção (temporária ou permanentemente) de uma doença, distúrbio ou condição, de modo a alcançar um resultado terapêutico ou cosmético desejado, como pela cicatrização de tecidos lesionados ou danificados, ou alterando-se, mudando-se, aprimorando-se, melhorando-se, amenizando-se e/ou embelezando-se uma doença, distúrbio ou condição existente ou percebida.

[0049] "Unidade" ou "U" significa uma quantidade de BoNT ativo padronizado para ter efeito de bloqueio neuromuscular equivalente como uma Unidade de neurotoxina botulínica tipo A comercialmente disponível.

COMPOSIÇÕES DE NEUROTOXINA

[0050] Modalidades reveladas no presente documento compreendem composições de neurotoxina, por exemplo composições de neurotoxina de ação rápida, por exemplo, composições botulínicas tipo E. Tais neurotoxinas podem ser formuladas em qualquer formulação farmaceuticamente aceitável, em qualquer forma farmaceuticamente aceitável. A neurotoxina também pode ser usada em qualquer forma farmaceuticamente aceitável fornecida por qualquer fabricante.

[0051] Modalidades reveladas no presente documento compreendem composições de neurotoxinas, por exemplo, neurotoxinas de recuperação rápida. Tais neurotoxinas podem ser formuladas em qualquer formulação farmaceuticamente aceitável, em qualquer forma farmaceuticamente aceitável. A neurotoxina também pode ser usada em qualquer forma farmaceuticamente aceitável fornecida por qualquer fabricante.

[0052] Modalidades reveladas no presente documento podem compreender múltiplas neurotoxinas. Por exemplo, nas modalidades, as composições reveladas podem compreender dois tipos de neurotoxinas, por exemplo, dois tipos de neurotoxinas botulínicas, como uma neurotoxina de ação rápida e uma de ação mais lenta, por exemplo, tipo E e tipo A. Nas modalidades, as composições reveladas podem compreender um fragmento de uma neurotoxina botulínica, por exemplo, uma cadeia leve de 50 kDa (LC).

[0053] A neurotoxina pode ser produzida por uma bactéria Clostridial, como por uma Clostridium botulinum, Clostridium butyricum ou bactéria Clostridium beratti. Além disso, a neurotoxina pode ser uma neurotoxina modificada; é uma neurotoxina que tem pelo menos um de seus aminoácidos excluídos, modificados ou substituídos, em comparação com a neurotoxina nativa ou tipo selvagem. Além disso, a neurotoxina pode ser uma neurotoxina produzida recombinante ou um derivado ou fragmento da mesma.

[0054] Em modalidades, uma composição revelada tipo E tem 40% de homologia de aminoácidos em comparação com o tipo A e compartilham a mesma estrutura de domínio básico que consiste em 2 cadeias, uma cadeia pesada de 100 kDa (HC) e uma cadeia leve de 50 kDa (LC), ligada por uma ligação dissulfeto (Whelan 1992). O HC contém o domínio de ligação de receptor e o domínio de translocação, enquanto o LC contém a atividade enzimática da proteína sinaptossomal associada (SNAP). A estrutura do domínio é a mesma estrutura compartilhada por todos os serotipos de neurotoxina botulínica.

[0055] Nas modalidades reveladas, a neurotoxina é formulada na forma de dosagem unitária; por exemplo, pode ser fornecido como uma solução estéril em um frasco para injetáveis ou como um frasco para injetáveis ou sachê que contém um pó liofilizado para reconstituir um veículo adequado, como solução salina para injeção.

[0056] Nas modalidades, a toxina botulínica é formulada em uma solução que contém soro fisiológico e albumina de soro humano pasteurizado, que estabiliza a toxina e minimiza a perda por adsorção inespecífica. A solução pode ser filtrada estéril (filtro de 0,2 μ), preenchida em frascos individuais e depois seca a vácuo para render um pó liofilizado estéril. Em uso, o pó pode ser reconstituído pela adição de solução salina estéril não preservada normal (cloreto de sódio a 0,9% para injeção).

[0057] Em uma modalidade, o botulínico tipo E é fornecido em uma solução estéril para injeção com uma concentração nominal de 5 ml em frasco de 20 ng/ml em fosfato de sódio 0,03 m, cloreto de sódio 0,12 m e albumina de soro humano (HSA) 1 mg/ml, em pH 6,0.

[0058] Em uma modalidade, o botulínico tipo E é fornecido em uma solução estéril para injeção com uma concentração nominal de 5 ml em frasco de 10 ng/ml em fosfato de sódio 0,03 m, cloreto de sódio 0,12 m e HSA 1 mg/ml, em pH 6,0.

[0059] Em uma modalidade, o botulínico tipo E é fornecido em uma solução estéril para injeção com uma concentração nominal de 5 ml em frasco de 5 ng/ml em fosfato de sódio 0,03 m, cloreto de sódio 0,12 m e HSA 1 mg/ml, em pH 6,0.

[0060] Em uma modalidade, o botulínico tipo E é fornecido em uma solução estéril para injeção com uma concentração nominal de 5 ml em frasco de 1 ng/ml em fosfato de sódio 0,03 m, cloreto de sódio 0,12 m e HSA 1 mg/ml, em pH 6,0.

[0061] Embora a composição possa conter apenas um único tipo de neurotoxina, como o botulínico tipo E, as composições reveladas podem incluir dois ou mais tipos de neurotoxinas, que podem fornecer efeitos terapêuticos aprimorados dos distúrbios. Por exemplo, uma composição administrada a um paciente pode incluir tipos botulínicos A e E. A administração de uma única composição que contém duas neurotoxinas diferentes pode permitir que a concentração eficaz de cada uma das neurotoxinas seja menor do que se uma única neurotoxina for administrada ao paciente enquanto ainda alcançar os efeitos terapêuticos desejados. A composição administrada ao paciente também pode conter outros ingredientes farmaceuticamente ativos, como moduladores de receptores de proteínas ou canais de íons, em combinação com a neurotoxina ou neurotoxinas. Esses moduladores podem contribuir para a redução da neurotransmissão entre os vários neurônios. Por exemplo, uma composição pode conter moduladores de receptores tipo A do ácido gama-aminobutírico (GABA) que aumentam os efeitos inibitórios mediados pelo receptor GABAA. O receptor GABAA inibe a atividade neuronal ao desviar efetivamente o fluxo de corrente através da membrana celular. Os moduladores do receptor GABAA podem aumentar os efeitos inibitórios do receptor GABAA e reduzir a transmissão de sinal elétrico ou químico dos neurônios. Exemplos de moduladores do receptor GABAA incluem benzodiazepínicos, como diazepam, oxaxepam, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazeapam, cordiazepóxido e clorazepato. As composições também podem conter moduladores do receptor de glutamato que diminuem os efeitos excitatórios mediados pelos receptores de glutamato. Exemplos de moduladores de receptor de glutamato incluem agentes que inibem o fluxo de corrente através dos tipos de receptores de glutamato AMPA, NMDA e/ou cainato. As composições também podem incluir agentes que modulam os receptores de dopamina, como antipsicóticos, receptores de noradrenalina e/ou receptores de serotonina. As composições também podem incluir agentes que afetam o fluxo de íons através de canais de cálcio dependentes de voltagem, canais de potássio e/ou canais de sódio. Dessa forma, as composições usadas nas modalidades reveladas podem incluir uma ou mais neurotoxinas, como toxinas botulínicas, além de moduladores de receptores de canais iônicos que podem reduzir a neurotransmissão.

MÉTODOS DE USO

[0062] Os métodos revelados no presente documento podem compreender a administração de uma neurotoxina de ação rápida a um paciente. Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina é botulínica tipo E.

[0063] Os métodos revelados no presente documento podem compreender a administração de uma neurotoxina de recuperação rápida a um paciente. Em uma modalidade preferencial, a neurotoxina é botulínica tipo E.

[0064] Antes de administrar as composições reveladas no presente documento, é dada uma consideração cuidadosa à anatomia do local de tratamento. Por exemplo, nas modalidades, o objetivo terapêutico é injetar a área com a maior concentração de junções neuromusculares, se conhecida. Por exemplo, no caso de administração intramuscular, antes de injetar o músculo, a posição da agulha no músculo pode ser confirmada colocando o músculo em sua amplitude de movimento e observando o movimento resultante da extremidade da agulha. Anestesia geral, anestesia local e sedação são usadas de acordo com a idade do paciente, o número de locais a serem injetados e as necessidades particulares do paciente. Pode ser necessário mais de uma injeção e/ou locais de injeção para atingir o resultado desejado. Além disso, algumas injeções, dependendo do músculo a ser injetado, podem exigir o uso de agulhas finas e ocas, revestidas com TEFLON®, guiadas por eletromiografia.

[0065] A administração de composições reveladas pode compreender, por exemplo, injeção, na ou nas proximidades de um ou mais dos seguintes músculos esqueléticos, por exemplo, occipitofrontal, nasal, orbicular da boca, abaixador do ângulo da boca, platisma, esterno- hióideo, serrátil anterior, reto do abdome, oblíquo externo, tensor da fáscia lata, braquiorradial, ilíaco, psoas maior, pectíneo, adutor longo, sartório, grácil, vasto lateral, reto femoral, vasto medial, tendão do quadríceps femoral, patela, gastrocnêmio, sóleo, tíbia, fibular tibial anterior, ligamento patelar, trato iliotibial, músculos hipotenares, músculos tenares, flexor ulnar do carpo, flexor superficial dos dedos, palmar longo, flexor radial do carpo, braquiorradial, pronador redondo, braquial, bíceps braquial, tríceps braquial, peitoral maior, deltoide, trapézio, deltóide, trapézio braquial esternocleidomastoídeo, masseter, orbicular dos olhos, temporal, aponeurose epicraniana, redondo maior, extensor dos dedos, extensor ulnar do carpo, ancôneo, abdutor longo do polegar, plantar, tendão calcâneo, sóleo, adutor magno, glúteo máximo, glúteo médio, grande dorsal, intraespinhal e combinações dos mesmos.

[0066] A administração de composições reveladas pode compreender, por exemplo, injeção na ou nas proximidades de um ou mais dos seguintes nervos, por exemplo, nervo axilar, nervo frênico, gânglio espinhal, medula espinhal, cadeia de gânglios simpáticos, nervo pudendo, nervo digital palmar comum, nervo ulnar, ramificação profundo do nervo ulnar, nervo ciático, nervo fibular, nervo tibial, nervo safeno, nervo interósseo, nervo fibular superficial, nervo cutâneo dorsal intermediário, nervo plantar medial, nervo cutâneo dorsal medial, nervo fibular profundo, ramificações musculares do nervo tibial, ramificação intrapatelar do nervo safeno, nervo fibular comum, ramificação muscular do nervo femoral, ramificações cutâneas anteriores do nervo femoral, ramificações musculares do nervo ciático, nervo femoral, ilioinguinal, terminação do filo, ílio- hipogástrico, obturador, ulnar, radial, obturador, radial, subcostal, intercostal, ramificações dorsais do intercostal, ramificações cutâneas mediais do intercostal, musculatura, deltóide, vago, plexo braquial, supraclavicular, facial, auriculotemporal, combinações dos mesmos e semelhantes.

[0067] Músculos lisos adequados para administração das composições reveladas podem compreender qualquer parede de vasos sanguíneos, paredes do estômago, ureteres, intestinos, na aorta (camada do túnica média), íris do olho, próstata, trato gastrointestinal, trato respiratório, artérias pequenas, arteríolas, tratos reprodutivos (ambos os sexos), veias, glomérulos dos rins (chamados células mesangiais), bexiga, útero, células-tronco da pele, músculo ciliar, esfíncter, traqueia, ductos biliares e similares.

[0068] A frequência e a quantidade de injeção, de acordo com os métodos revelados, podem ser determinadas com base na natureza e localização da área específica que foi tratada. Em certos casos, no entanto, a injeção repetida ou suplementar pode ser desejada para obter melhores resultados. A frequência e a quantidade da injeção para cada caso particular podem ser determinadas pelo especialista na técnica.

[0069] Nas modalidades, a administração da neurotoxina de ação rápida é realizada antes de um procedimento cirúrgico. Nas modalidades, a administração é realizada, por exemplo, dentro de 36 horas antes do procedimento, dentro de 24 horas antes do procedimento, dentro de 22 horas antes do procedimento, dentro de 20 horas antes do procedimento, dentro de 18 horas antes do procedimento, dentro de 16 horas antes procedimento, dentro de 14 horas antes do procedimento, dentro de 12 horas antes do procedimento, dentro de 11 horas antes do procedimento, dentro de 10 horas antes do procedimento, dentro de 9 horas antes do procedimento, dentro de 8 horas antes do procedimento, dentro de 7 horas antes do procedimento, dentro de 6 horas antes do procedimento, dentro de 5 horas antes do procedimento, dentro de 4 horas antes do procedimento, dentro de 3 horas antes do procedimento, dentro de 2 horas antes do procedimento, dentro de 60 minutos antes do procedimento, dentro de 50 minutos antes do procedimento, dentro de 40 minutos antes do procedimento, dentro de 30 minutos antes do procedimento, dentro de 20 minutos antes do procedimento, dentro de 10 minutos antes do procedimento, dentro de 5 minutos antes e o procedimento, dentro de 2 minutos antes do procedimento, ou similares.

[0070] Nas modalidades, a administração da neurotoxina de ação rápida é realizada antes de um procedimento cirúrgico. Nas modalidades, a administração é realizada, por exemplo, não menos que 36 horas antes do procedimento, não menos que 24 horas antes do procedimento, não menos que 22 horas antes do procedimento, não menos que 20 horas antes do procedimento, não menos que 18 horas antes do procedimento, não menos que 16 horas antes do procedimento, não menos que 14 horas antes do procedimento, não menos que 12 horas antes do procedimento, não menos que 11 horas antes do procedimento, não menos que 10 horas antes do procedimento, pelo menos 9 horas antes do procedimento, não menos que 8 horas antes do procedimento, não menos que 7 horas antes do procedimento, não menos que 6 horas antes do procedimento, não menos que 5 horas antes do procedimento, não menos que 4 horas antes do procedimento, pelo menos 3 horas antes do procedimento, pelo menos 2 horas antes do procedimento, pelo menos 60 minutos antes do procedimento, pelo menos 50 minutos antes do procedimento, pelo menos 40 minutos antes do procedimento, não menos que 30 minutos antes do procedimento, não menos que 20 minutos antes do procedimento, não menos que 10 minutos antes do procedimento, não menos que 5 minutos antes do procedimento, não menos que 2 minutos antes do procedimento, ou menos.

[0071] Nas modalidades, a administração da neurotoxina de ação rápida é realizada simultaneamente com um procedimento cirúrgico.

[0072] Nas modalidades, a administração da neurotoxina de ação rápida é realizada após um procedimento cirúrgico. Por exemplo, a administração pode ser realizada dentro de 1 minuto após o procedimento, dentro de 2 minutos após o procedimento, dentro de 3 minutos após o procedimento, dentro de 4 minutos após o procedimento, dentro de 5 minutos após o procedimento, dentro de 6 minutos após o procedimento, dentro de 7 minutos após o procedimento, dentro de 8 minutos após o procedimento, dentro de 9 minutos após o procedimento, dentro de 10 minutos após o procedimento, dentro de 20 minutos após o procedimento, dentro de 30 minutos após o procedimento, dentro de 40 minutos após o procedimento, dentro de 50 minutos após o procedimento, dentro de 60 minutos após o procedimento, dentro de 90 minutos após o procedimento, dentro de 2 horas após o procedimento, dentro de 3 horas após o procedimento, dentro de 4 horas após o procedimento, dentro de 5 horas após o procedimento, dentro de 6 horas após o procedimento, dentro de 7 horas após o procedimento, dentro de 8 horas após o procedimento, dentro de 9 horas após o procedimento, dentro de 10 horas após o procedimento, dentro de 11 horas após o procedimento, dentro de 12 horas após o procedimento, ou similares.

[0073] Os métodos revelados no presente documento podem compreender a administração suplementar de uma neurotoxina de ação rápida a um paciente após uma administração inicial. Modalidades que compreendem administração suplementar podem ainda compreender avaliação de médico ou paciente dos resultados de uma administração prévia de neurotoxina. Essa avaliação pode compreender o uso, por exemplo, de fotografias, escaneamentos ou similares.

[0074] Em modalidades, a avaliação dos resultados da administração inicial de neurotoxina pode ser realizada dentro de, por exemplo, 6 horas da administração inicial, 8 horas da administração inicial, 10 horas da administração inicial, 12 horas da administração inicial, 14 horas administração inicial, 16 horas da administração inicial, 18 horas da administração inicial, 24 horas da administração inicial, 30 horas da administração inicial, 36 horas da administração inicial, 42 horas da administração inicial, 48 horas de administração inicial, 54 horas da administração inicial, 60 horas da administração inicial, 66 horas da administração inicial, 72 horas da administração inicial,78 horas da administração inicial, 84 horas da administração inicial, 90 horas da administração inicial administração inicial, 96 horas da administração inicial, 102 horas da administração inicial, 108 horas da administração inicial, 114 horas da administração inicial, 120 horas da administração inicial, 1 semana da administração inicial, 2 semanas da administração inicial, 3 semanas da administração inicial, 4 semanas da administração inicial, 5 semanas da administração inicial, 6 semanas da administração inicial, 7 semanas da administração inicial, 8 semanas da administração inicial, 9 semanas da administração inicial, 10 semanas da administração inicial, 11 semanas da administração inicial, 12 semanas da administração inicial ou a gostar.

[0075] Em modalidades compreendendo uma administração suplementar, a administração da dose suplementar pode ser realizada, dentro de, por exemplo, 6 horas da avaliação, 8 horas da avaliação, 10 horas da avaliação, 12 horas da avaliação, 14 horas da avaliação, 16 horas da avaliação, 18 horas da avaliação, 24 horas da avaliação, 30 horas da avaliação, 36 horas da avaliação, 42 horas da avaliação, 48 horas da avaliação, 54 horas da avaliação, 60 horas da avaliação, 66 horas da avaliação, 72 horas da avaliação, 78 horas da avaliação, 84 horas da avaliação, 90 horas da avaliação, 96 horas da avaliação, 102 horas da avaliação, 108 horas da avaliação a avaliação, 114 horas da avaliação, 120 horas da avaliação, 1 semana da avaliação, 2 semanas da avaliação, 3 semanas da avaliação, 4 semanas da avaliação, 5 semanas da avaliação, 6 semanas da avaliação, 7 semanas da avaliação, 8 semanas da avaliação, 9 semanas da avaliação, 10 semanas da avaliação, 11 semanas da avaliação, 12 semanas da avaliação ou similares.

[0076] Em modalidades, a administração suplementar pode ser realizada, por exemplo, dentro de, por exemplo, 6 horas da administração inicial, 8 horas da administração inicial, 10 horas da administração inicial, 12 horas da administração inicial, 14 horas da administração inicial, 16 horas da administração inicial, 18 horas da administração inicial, 24 horas da administração inicial, 30 horas da administração inicial, 36 horas da administração inicial, 42 horas da administração inicial, 48 horas da administração inicial administração, 54 horas da administração inicial, 60 horas da administração inicial, 66 horas da administração inicial, 72 horas da administração inicial, 78 horas da administração inicial, 84 horas da administração inicial, 90 horas da administração inicial, 96 horas da administração inicial, 102 horas da administração inicial, 108 horas da administração inicial, 114 horas da administração inicial, 120 horas da administração inicial, 1 semana da administração inicial, 2 semanas da administração inicial, 3 semanas da administração inicial, 4 semanas da administração inicial, 5 semanas da administração inicial, 6 semanas da administração inicial administração, 7 semanas da administração inicial, 8 semanas da administração inicial, 9 semanas da administração inicial, 10 semanas da administração inicial, 11 semanas da administração inicial, 12 semanas da administração inicial ou semelhantes.

[0077] Os métodos revelados no presente documento podem fornecer efeitos de início rápido (por exemplo, com uso de uma neurotoxina de ação rápida). Por exemplo, modalidades reveladas podem fornecer efeito cosmético visível dentro, por exemplo, 30 minutos após a administração, 45 minutos após a administração, 60 minutos após a administração, 75 minutos após a administração, 90 minutos após a administração, 2 horas após a administração,3 horas após a administração, 4 horas após a administração, 5 horas após a administração, 6 horas após a administração, 7 horas após a administração, 8 horas após a administração, 9 horas após a administração, 10 horas após a administração, 11 horas após a administração, 12 horas após a administração, 13 horas após a administração, 14 horas após administração, 15 horas após administração, 16 horas após administração, 17 horas após administração, 18 horas após administração, 19 horas após administração, 20 horas após administração, 21 horas após administração, 22 horas após administração, 23 horas após administração, 24 horas após a administração, 30 horas após a administração, 36 horas após administração, 42 horas após administração, 48 horas após administração, 3 dias após administração, 4 dias após administração, 5 dias após administração, 6 dias após administração, 7 dias após administração, 8 dias após administração, 9 dias após administração, 10 dias após a administração, 11 dias após a administração, 12 dias após a administração ou semelhantes.

[0078] Os métodos revelados no presente documento podem fornecer efeitos de uma direção mais curta (por exemplo, com uso de uma neurotoxina de recuperação rápida). Por exemplo, modalidades reveladas podem fornecer efeito cosmético visível que desaparece dentro de, por exemplo, 3 dias após a administração, 4 dias após a administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, administração, a administração, a administração, administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, a administração, administração, 105 dias após a administração, ou similares.

[0079] Os efeitos colaterais podem estar associados a injeções de botulínico. Modalidades reveladas podem fornecer tratamentos de neurotoxina que resultam em menos efeitos colaterais ou efeitos colaterais de curta duração que os tratamentos convencionais de neurotoxina.

[0080] Por exemplo, modalidades reveladas podem resultar em menos (ou menor duração) casos de visão dupla ou visão embaçada, paralisia palpebral (o indivíduo não consegue levantar a pálpebra completamente), perda de movimento do músculo facial, rouquidão, perda do controle da bexiga, falta de respiração, dificuldade em engolir, dificuldade em falar, morte e coisas do gênero.

[0081] Os presentes métodos são particularmente adequados para o tratamento de irregularidades cosméticas, que geralmente são resultados de envelhecimento, exposição ambiental, perda de peso, gravidez, ferimento, cirurgia ou combinações dos mesmos. O envelhecimento e a exposição ambiental geralmente causam rugas em várias posições da pele. A perda de peso e a gravidez, por outro lado, geralmente causam estrias em várias posições da pele, especialmente no estômago, áreas da parte inferior do corpo e pernas. Lesões e cirurgias geralmente resultam em cicatrizes em áreas de lesão e operação. Deficiências específicas de contorno adequadas para tratamento pelos métodos revelados incluem, entre outras, linhas de expressão, linhas de preocupação, rugas, pés de galinha, linhas de marionete, estrias, feridas, acidentes, mordidas, cirurgia ou similares. Particularmente adequados para o tratamento de acordo com a presente invenção são as deficiências de contorno de áreas como olhos, bochechas, nariz, lábios, testa e pescoço.

[0082] Além disso, as modalidades reveladas podem fornecer aos pacientes resultados cosméticos com uma duração mais certa. Por exemplo, com uma neurotoxina de ação mais prolongada, uma variação de 20% na duração dos efeitos pode resultar na diferença de um mês na duração eficaz. Com as neurotoxinas de recuperação rápida reveladas, essa variação de 20% produz uma diferença muito menos drástica na duração eficaz.

[0083] As administrações suplementares de uma neurotoxina de ação rápida podem efetivamente modificar ou aumentar as administrações anteriores de neurotoxinas cosméticas. Por exemplo, os métodos revelados no presente documento podem compreender uma administração suplementar para corrigir um resultado cosmético desigual de uma administração anterior, ou para aumentar os efeitos cosméticos de uma administração anterior, ou para acelerar o início dos resultados em comparação com os obtidos com o uso de ação não rápida neurotoxinas.

[0084] As composições de neurotoxina de ação rápida reveladas podem ser administradas com uso de uma agulha ou um dispositivo sem agulha. Em certas modalidades, o método compreende injetar de forma subcutânea a composição no indivíduo. Por exemplo, a administração pode compreender a injeção da composição através de uma agulha não superior a cerca de calibre 30. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma composição que compreende uma toxina botulínica tipo E.

[0085] A injeção das composições pode ser realizada por seringa, cateteres, agulhas e outros meios de injeção. A injeção pode ser realizada em qualquer área do corpo do mamífero que necessite de tratamento, incluindo, entre outros, rosto, pescoço, tronco, braços, mãos, pernas e pés. A injeção pode estar em qualquer posição na área específica, como epiderme, derme, gordura, músculo ou camada subcutânea.

[0086] A frequência e a quantidade de injeção, de acordo com os métodos revelados, podem ser determinadas com base na natureza e localização da irregularidade cosmética específica que foi tratada. Em certos casos, no entanto, a injeção repetida pode ser desejada para obter melhores resultados. A frequência e a quantidade da injeção para cada caso particular podem ser determinadas pelo especialista na técnica.

[0087] Embora sejam fornecidos exemplos de vias de administração e dosagens, a via de administração e dosagem apropriada é geralmente determinada caso a caso pelo médico assistente. Tais determinações são rotineiras para os versados na técnica. Por exemplo, a via e a dosagem para administração de uma neurotoxina Clostridial de acordo com a presente invenção revelada podem ser selecionadas com base em critérios como as características de solubilidade da neurotoxina escolhida, bem como a intensidade e o escopo da condição cosmética a ser tratada.

[0088] A neurotoxina de ação rápida pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 10-3 u/kg e cerca de 35 u/kg de peso corporal. Em uma modalidade, a neurotoxina é administrada em uma quantidade entre cerca de 10-2 u/kg e cerca de 25 u/kg. Em outra modalidade, a neurotoxina é administrada em uma quantidade entre cerca de 10-1 u/kg e cerca de 15 u/kg. Em outra modalidade, a neurotoxina é administrada em uma quantidade entre cerca de 1 u/kg e cerca de 10 u/kg. Em muitos casos, uma administração de cerca de 1 unidade a cerca de 500 unidades de uma neurotoxina, como um botulínico tipo E, proporciona alívio terapêutico eficaz. Em uma modalidade, de cerca de 5 unidades a cerca de 200 unidades de uma neurotoxina, como um botulínico tipo E, pode ser usada e em outra modalidade, de cerca de 10 unidades a cerca de 100 unidades de uma neurotoxina, como um botulínico tipo E, pode ser administrado localmente em um tecido alvo, como um músculo.

[0089] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose de cerca de 4 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 5 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 6 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 7 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 8 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 10 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 15 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 20 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 30 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 40 unidades de uma neurotoxina ou cerca de 50 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 60 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 70 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 80 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 90 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 100 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 110 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 120 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 130 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 140 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 150 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 160 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 170 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 180 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 190 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 200 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 210 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 220 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 230 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 240 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 250 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 260 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 270 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 280 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 290 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 290 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 300 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 310 unidades de uma neurotoxina ou cerca de 320 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 330 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 340 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 350 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 360 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 370 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 380 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 390 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 400 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 410 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 420 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 430 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 440 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 450 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 460 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 470 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 480 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 490 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 500 unidades de uma neurotoxina, ou similares.

[0090] Em modalidades, a administração pode compreender uma dose de cerca de 4 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 5 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 6 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 7 unidades de uma botulínica tipo E neurotoxina, ou cerca de 8 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 10 unidades de uma neurotoxina botulínica E, ou cerca de 15 unidades de uma neurotoxina botulínica E, ou cerca de 20 unidades de uma neurotoxina botulínica E, ou cerca de 30 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 40 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 50 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 60 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 70 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 80 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 90 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 100 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 110 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 120 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 130 unidades é de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 140 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 150 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 160 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 170 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 180 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 190 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 200 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 210 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 220 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 230 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 240 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 250 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 260 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 270 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 280 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 290 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 290 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 300 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 310 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 320 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 330 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 340 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 350 unidades de uma neurotoxina, ou cerca de 360 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 370 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 380 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 390 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 400 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 410 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 420 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 430 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 440 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 450 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 460 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 470 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou cerca de 480 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E ou cerca de 490 unidades de uma botulínica neurotoxina tipo E, ou cerca de 500 unidades de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou similares.

[0091] São revelados no presente documento métodos para expressar dosagens de neurotoxinas e transportar quantidades de dosagens de neurotoxinas. Nas modalidades, a quantidade de dosagem é expressa em quantidade de proteína, por exemplo nanogramas (ng). Nas modalidades, a neurotoxina pode compreender uma toxina botulínica.

[0092] Os métodos revelados no presente documento podem compreender a administração de uma neurotoxina, por exemplo, uma neurotoxina de ação rápida, a um paciente, em que a dosagem da neurotoxina é expressa em quantidade de proteína, por exemplo, quantidade de proteína por administração. Em uma modalidade, a neurotoxina de ação rápida é uma toxina botulínica, por exemplo, botulínico tipo E.

[0093] Nas modalidades, a dose da neurotoxina é expressa em quantidade ou concentração de proteína. Por exemplo, em modalidades, a neurotoxina pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 0,2 ng e 20 ng. Em uma modalidade, a neurotoxina é administrada em uma quantidade entre cerca de 0,3 ng e 19 ng, cerca de 0,4 ng e 18 ng, cerca de 0,5 ng e 17 ng, cerca de 0,6 ng e 16 ng, cerca de 0,7 ng e 15 ng, cerca de 0,8 ng e 14 ng, cerca de 0,9 ng e 13 ng, cerca de 1,0 ng e 12 ng, cerca de 1,5 ng e 11 ng, cerca de 2 ng e 10 ng, cerca de 5 ng e 7 ng e similares em um tecido alvo, como um músculo.

[0094] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose total entre 5 e 7 ng, entre 7 e 9 ng, entre 9 e 11 ng, entre 11 e 13 ng, entre 13 e 15 ng, entre 15 e 17 ng, entre 17 e 19 ng ou algo parecido.

[0095] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose total não superior a 5 ng, não superior a 6 ng, não superior a 7 ng, não superior a 8 ng, não superior a 9 ng, não superior a 10 ng, não superior a 11 ng, não mais que 12 ng, não mais que 13 ng, não mais que 14 ng, não mais que 15 ng, não mais que 16 ng, não mais que 17 ng, não mais que 18 ng, não mais que 19 ng, não mais que 20 ng, ou similares.

[0096] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose total não inferior a 5 ng, não inferior a 6 ng, não inferior a 7 ng, não inferior a 8 ng, não inferior a 9 ng, não inferior a 10 ng, não inferior a 11 ng, não menos que 12 ng, não menos que 13 ng, não menos que 14 ng, não menos que 15 ng, não menos que 16 ng, não menos que 17 ng, não menos que 18 ng, não menos que 19 ng, não menos que 20 ng, ou similares.

[0097] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose total de cerca de 0,1 ng de uma neurotoxina, 0,2 ng de uma neurotoxina, 0,3 ng de uma neurotoxina, 0,4 ng de uma neurotoxina, 0,5 ng de uma neurotoxina, 0,6 ng de uma neurotoxina, 0,7 ng de uma neurotoxina, 0,8 ng de uma neurotoxina, 0,9 ng de uma neurotoxina, 1,0 ng de uma neurotoxina, 1,1 ng de uma neurotoxina, 1,2 ng de uma neurotoxina, 1,3 ng de uma neurotoxina, 1,4 ng de uma neurotoxina, 1,5 ng de uma neurotoxina, 1,6 ng de uma neurotoxina, 1,7 ng de uma neurotoxina, 1,8 ng de uma neurotoxina, 1,9 ng de uma neurotoxina, 2,0 ng de uma neurotoxina, 2,1 ng de uma neurotoxina, 2,2 ng de uma neurotoxina, 2,3 ng de uma neurotoxina, 2,4 ng de uma neurotoxina, 2,5 ng de uma neurotoxina, 2,6 ng de uma neurotoxina, 2,7 ng de uma neurotoxina, 2,8 ng de uma neurotoxina, 2,9 ng de uma neurotoxina, 3,0 ng de uma neurotoxina, 3,1 ng de uma neurotoxina, 3,2 ng de uma neurotoxina, 3,3 ng de uma neurotoxina, 3,4 ng de uma neurotoxina, 3,5 ng de uma neurotoxina, 3,6 ng de uma neurotoxina, 3,7 ng de uma neurotoxina, 3,8 ng de uma neurotoxina, 3,9 ng de uma neurotoxina, 4,0 ng de uma neurotoxina, 4,1 ng de uma neurotoxina, 4,2 ng de uma neurotoxina, 4,3 ng de uma neurotoxina, 4,4 ng de uma neurotoxina, 4,5 ng de uma neurotoxina, 5 ng de uma neurotoxina, 6 ng de uma neurotoxina, 7 ng de uma neurotoxina, 8 ng de uma neurotoxina, 9 ng de uma neurotoxina, 10 ng de uma neurotoxina, 11 ng de uma neurotoxina, 12 ng de uma neurotoxina, 13 ng de uma neurotoxina, 14 ng de uma neurotoxina, 15 ng de uma neurotoxina, 16 ng de uma neurotoxina, 17 ng de uma neurotoxina, 18 ng de uma neurotoxina, 19 ng de uma neurotoxina, 20 ng de uma neurotoxina ou similares.

[0098] Nas modalidades, a administração pode compreender uma dose por injeção de, por exemplo, cerca de 0,1 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,2 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,3 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,4 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,5 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,6 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,7 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,8 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 0,9 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,0 ng de neurotoxina botulínica tipo E, 1,1 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,2 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,3 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,4 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,5 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,6 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,7 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,8 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 1,9 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,0 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,1 ng de uma neurotoxina botulínica E neurotoxina tipo E, 2,2 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,3 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,4 ng de uma neurotoxina, 2,5 ng de uma neurotoxina, 2,6 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,7 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,8 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 2,9 ng de um neurotoxina botulínica tipo E, 3,0 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,1 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,2 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,3 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,4 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,5 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,6 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,7 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,8 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 3,9 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,0 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,1 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,2 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,3 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,4 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 4,5 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 5 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 6 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 7 ng de um neurotoxina botulínica tipo E, 8 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 9 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, 10 ng de uma neurotoxina botulínica tipo E, ou similares.

[0099] Por fim, no entanto, tanto a quantidade de toxina administrada quanto a frequência de sua administração ficarão a critério do médico responsável pelo tratamento e serão proporcionais às questões de segurança e aos efeitos produzidos pela toxina.

[0100] Um sistema de liberação controlada pode ser usado nas modalidades descritas no presente documento para fornecer uma neurotoxina in vivo a uma taxa predeterminada durante um período de tempo específico. Geralmente, as taxas de liberação são determinadas pelo projeto do sistema e podem ser amplamente independentes das condições ambientais, como o pH. São conhecidos sistemas de liberação controlada que podem administrar um medicamento por um período de vários anos. Por outro lado, os sistemas de liberação sustentada normalmente administram medicamentos em 24 horas ou menos e fatores ambientais podem influenciar a taxa de liberação. Assim, a taxa de liberação de uma neurotoxina de um sistema implantado de liberação controlada (um "implante") é uma função das propriedades físico- químicas do material do implante transportador e do próprio medicamento. Tipicamente, o implante é feito de um material inerte que provoca pouca ou nenhuma resposta do hospedeiro.

[0101] Um sistema de liberação controlada pode ser constituído por uma neurotoxina incorporada em um transportador. O veículo pode ser um polímero ou um material biocerâmico. O sistema de liberação controlada pode ser injetado, inserido ou implantado em um local selecionado do corpo de um paciente e residir no mesmo por um período prolongado durante o qual a neurotoxina é liberada pelo implante de uma maneira e em uma concentração que fornece uma eficácia terapêutica desejada.

[0102] Os materiais poliméricos podem liberar neurotoxinas devido à difusão, reação química ou ativação do solvente, bem como por influência de fatores magnéticos, de ultrassom ou de mudança de temperatura. A difusão pode ser de um reservatório ou matriz. O controle químico pode ser devido à degradação do polímero ou à clivagem do fármaco a partir do polímero. A ativação do solvente pode envolver inchaço do polímero ou um efeito osmótico.

[0103] Os implantes podem ser preparados misturando-se uma quantidade desejada de uma neurotoxina estabilizada em uma solução de um polímero adequado dissolvido em cloreto de metileno. A solução pode ser preparada à temperatura ambiente. A solução pode então ser transferida para uma placa de Petri e o cloreto de metileno evaporado em um dessecador a vácuo. Dependendo do tamanho do implante desejado e, portanto, da quantidade de neurotoxina incorporada, uma quantidade adequada do implante incorporado de neurotoxina seca é compactada a cerca de 55,2 MPa (8.000 psi) por 5 segundos ou a 20,7 MPa (3.000 psi) por 17 segundos em um molde para formar discos de implante que encapsulam a neurotoxina.

[0104] De preferência, o material de implante usado é substancialmente não tóxico, não cancerígeno e não imunogênico. Os materiais de implantes adequados incluem polímeros, como poli (metacrilato de 2-hidroxi etil) (p- HEMA), poli (N-vinil pirrolidona) (p-NVP)+, poli (álcool vinílico) (PVA), poli (ácido acrílico) (PM), copolímeros de polidimetilsiloxanos (PDMS), acetato de etileno-vinil (EVAc), copolímeros de polivinilpirrolidona/metilacrilato, polimetilmetacrilato (PMMA), poli (ácido lático) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), polianidretos, poli (ortoésteres), derivados de colágeno e celulósicos e biocerâmicas, como hidroxiapatita (HPA), fosfato tricálcico (TCP) e fosfato de aliminocálcio (ALCAP). O ácido lático, o ácido glicólico e o colágeno podem ser usados para fazer implantes biodegradáveis.

[0105] Um material de implante pode ser biodegradável ou bioerodível. Uma vantagem de um implante bioerodível é que ele não precisa ser removido do paciente. Um implante bioerodível pode ter por base uma liberação de membrana ou matriz da substância bioativa. As microesferas biodegradáveis preparadas a partir de PLA-PGA são conhecidas para administração subcutânea ou intramuscular.

[0106] Um kit para a prática de modalidades reveladas também é abrangido pela presente revelação. O kit pode compreender uma agulha de calibre 30 ou menor e uma seringa correspondente. O kit também compreende uma composição de neurotoxina de Clostridial, como uma composição de toxina botulínica tipo E. A composição de neurotoxina pode ser fornecida na seringa. A composição é injetável através da agulha. Os kits são projetados de várias formas, com base nos tamanhos da seringa e nas agulhas e no volume da composição injetável contida na mesma, que por sua vez se baseiam nas deficiências cosméticas específicas que os kits são projetados para tratar.

EXEMPLOS

[0107] Os seguintes exemplos não limitativos são fornecidos apenas para fins ilustrativos, a fim de facilitar uma compreensão mais completa das modalidades representativas. Esse exemplo não deve ser interpretado para limitar qualquer uma das modalidades descritas no presente relatório descritivo.

EXEMPLO 1 USO DA TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR LINHAS GLABELARES (GL)

[0108] Esse primeiro estudo de coorte de dose ascendente, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e em humanos incluiu 42 indivíduos que receberam EB-001 (uma composição botulínica tipo E revelada no presente documento) (N = 35) ou placebo (N = 7). O resultado primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com uma melhora de 2 graus na classificação do investigador (IR-2) na severidade de GL com a desaprovação máxima. As avaliações de segurança incluíram eventos adversos (AEs), exames laboratoriais e exames físicos. Uma resposta IR-2 foi observada a partir da terceira coorte (EB-001), com taxas aumentadas observadas em doses mais altas. O início do efeito clínico ocorreu em 24 horas, com duração que varia entre 14 e 30 dias para as doses mais altas. A incidência de AE foi baixa, sendo que a mais comum é a dor de cabeça leve a moderada. Não houve AEs ou ptose graves, nem alterações clinicamente significativas em outras avaliações de segurança.

[0109] Nesse estudo clínico em GL, o EB-001 mostrou segurança e tolerabilidade favoráveis, e eficácia dependente da dose com uma taxa de resposta de 80% na dose mais alta. O efeito clínico máximo EB-001 foi observado em 24 horas e durou entre 14 e 30 dias. Esse perfil EB-001 diferenciado sustenta seu desenvolvimento para aplicações estéticas e terapêuticas em que é desejável um rápido início e uma curta duração do efeito.

[0110] As neurotoxinas botulínicas, que inibem a liberação pré-sináptica da acetilcolina, estão entre as moléculas mais potentes da natureza. Quando injetadas nos músculos, as neurotoxinas botulínicas inibem a transmissão neuromuscular e produzem relaxamento muscular local dependente da dose. As neurotoxinas botulínicas purificadas, incluindo os serotipos A e B, foram desenvolvidas como drogas injetáveis e são amplamente usadas para tratar uma variedade de condições neuromusculares. O serótipo de neurotoxina botulínica E é um novo serotipo que ainda não foi desenvolvido para uso clínico. A toxina botulínica tipo E tem o início mais rápido e a menor duração de ação de todas as neurotoxinas botulínicas. O tipo E tem uma estrutura de domínio semelhante ao tipo A, que consiste em 2 cadeias de proteínas, uma cadeia pesada de 100 kDa e uma cadeia leve de 50 kDa ligadas por uma ligação dissulfeto. 2 tipo E inibe a transmissão neuromuscular, clivando-se a mesma proteína vesicular pré-sináptica (proteína associada sinaptossomal 25) como tipo A, mas em um local de clivagem diferente. Dois locais de ligação nos axônios motores mediam o reconhecimento de alta afinidade das células nervosas pelas neurotoxinas botulínicas. A ligação é mediada primeiro pelos gangliosídeos da superfície celular e depois por receptores específicos de proteínas. Esses receptores são encontrados nos terminais do axônio motor na junção neuromuscular. Foi demonstrado que a toxina botulínica tipos A e E se ligam à proteína específica de vesícula sináptica de receptor 2, e apenas esses dois serotipos compartilham esse receptor. Esse foi o primeiro estudo clínico a avaliar a segurança e eficácia de doses crescentes de toxina botulínica tipo E em indivíduos com GL.

[0111] Esse estudo foi uma primeira avaliação em humanos da segurança e eficácia do EB-001 e focou no tratamento de GL moderada a grave. EB-001 é uma forma purificada proprietária da toxina botulínica tipo E, formulada como um líquido para injeção (Bonti, Inc., Newport Beach, Califórnia, EUA). Esse foi um estudo de coorte randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em dose ascendente, conduzido em 2 centros clínicos especializados (Steve Yoelin, MD Medical Associates, Newport Beach, Califórnia, EUA; Center for Dermatology Clinical Research, Fremont, Califórnia, EUA). Esse estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (Aspire Institutional Review Board, Santee, Califórnia, EUA) e foi conduzido de acordo com as diretrizes definidas pela Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi recebido de todos os indivíduos antes de sua participação.

[0112] Um total de 42 indivíduos saudáveis, masculinos e femininos, sem toxinas, com idades entre 18 e 60 anos, foram incluídos no estudo. A participação de cada indivíduo durou aproximadamente 6 semanas. Os principais critérios de inclusão foram: presença de GL simétrico bilateralmente, de classificação moderada a grave, com desaprovação máxima, acuidade visual suficiente sem o uso de óculos (uso aceitável de lentes de contato) para avaliar com precisão suas rugas faciais e a capacidade de se adequar aos requisitos do estudo. Os principais critérios de exclusão foram: qualquer doença sistêmica não controlada ou outra condição médica, qualquer condição médica que possa ter colocado o indivíduo em risco aumentado com a exposição à neurotoxina botulínica (incluindo miastenia gravis diagnosticada, síndrome de Eaton-Lambert, esclerose lateral amiotrófica ou qualquer outra condição que interferiu na função neuromuscular), tratamento atual ou prévio da neurotoxina botulínica, imunização conhecida ou hipersensibilidade à neurotoxina botulínica, procedimentos dermatológicos pré-especificados dentro de 3 a 12 meses após o estudo (recapeamento não ablativo, procedimentos cosméticos faciais, tópicos/orais retinoide etc.) e cirurgia ou tratamento periorbital prévio. As mulheres não estavam inscritas se estavam grávidas, amamentando ou planejando engravidar. Homens com parceira (ou parceiras) feminina com potencial para engravidar somente foram inscritos se concordaram em usar métodos contraceptivos duplos por 3 meses após a administração.

[0113] Na Triagem, demografia dos indivíduos, histórico médico e medicamentos anteriores e concomitantes foram registrados e uma triagem de álcool/drogas foi realizada. A fotografia facial padronizada foi realizada no nível basal antes do tratamento e em todas as visitas de acompanhamento até o final do estudo, mas as fotografias não foram usadas para avaliações de eficácia.

[0114] Sete coortes (6 indivíduos por coorte) foram inscritas e receberam doses crescentes de EB-001 ou placebo na proporção de 5:1. A dose inicial máxima recomendada (com um fator de segurança de 10 vezes) nesse primeiro estudo em humanos foi desenvolvida com base nos níveis de efeitos adversos não observados de um estudo pré- clínico de segurança e toxicidade (dados não publicados). A partir disso, uma dose base (Coorte 1) foi calculada e determinada como subeficaz, e as Coortes 2 a 7 receberam 3, 9, 12, 16, 21 e 28 vezes a dose base, respectivamente. Isso representou doses subeficientes a máximas eficazes de EB- 001. A dose total foi administrada em 5 locais de injeção em volumes iguais (0,1 ml por local no procério, corrugadores mediais esquerdo e direito e corrugadores laterais esquerdo e direito) de maneira padronizada (consulte a Figura 1). O espaçamento das injeções nos corrugadores laterais foi aproximadamente 1 cm acima da crista supra orbital. O EB-001 foi fornecido em uma solução estéril para injeção em um frasco de 5 ml. O placebo foi fornecido em frascos idênticos sem EB-001.

[0115] Cada indivíduo completou as visitas na Triagem (Dia-30 a -1), Nível Basal/Injeção (Dia 0), Dias 1, 2, 7, 14 e 30 (final do estudo) e Dia 42 (acompanhamento final de segurança).

[0116] A segurança foi avaliada por eventos adversos (AEs), exames laboratoriais, eletrocardiogramas (ECGs), exames físicos, sinais vitais (pulsação, frequência respiratória e pressão arterial), testes de gravidez na urina (para mulheres com potencial para engravidar) e exames neurológicos focados avaliar o potencial alastramento da neurotoxina botulínica. AEs emergentes de tratamento (EATs) foram definidos como quaisquer AEs que começaram ou pioraram em gravidade após a exposição ao tratamento do estudo. AEs e TEAEs foram resumidos por classe de sistema de órgãos e termo preferido com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 19.0). AEs graves (SAEs, ou AEs que atendiam aos critérios regulatórios de seriedade médica) e descontinuação por AEs também foram avaliados. A gravidade dos AEs foi registrada como leve, moderada, grave ou com risco de vida. Antes da inscrição de cada grupo de dosagem, um comitê de revisão de dados de segurança se reuniu para analisar todos os dados de segurança da coorte (ou coortes) anterior.

[0117] Na Triagem, Nível Basal, e nos dias 1, 2, 7, 14 e 30, o GL do indivíduo foi avaliado com a desaprovação máxima e em repouso com uso da escala de rugas faciais (FWS). As avaliações foram concluídas pelo pesquisador e pelo indivíduo. A FWS é uma medida amplamente aceita usada para avaliar a gravidade da linha facial. No presente estudo, a escala de 4 pontos que indica a gravidade do GL foi a seguinte: 0 = nenhum, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave. Os indivíduos foram considerados respondentes do tratamento se obtiveram pelo menos uma melhoria de 2 graus (redução) com base na avaliação da FWS do investigador (IR- 2). A variável primária de eficácia foi a proporção de respondentes a IR-2 com a desaprovação máxima em qualquer visita pós-nível basal até o dia 30. Um objetivo de interesse adicional de eficácia adicional foi a proporção de respondentes que atingiram uma nota FWS avaliada pelo investigador de nenhuma ou moderada nos dias 1, 2, 7, 14 ou 30 (analisada por visita).

[0118] Duas populações de análise foram pré- especificadas, uma população de segurança e eficácia. Os indivíduos que receberam placebo foram agrupados para todas as análises. A população de segurança incluiu todos os indivíduos que receberam tratamento do estudo e tiveram pelo menos 1 avaliação de segurança posteriormente. Todos os TEAEs e SAEs foram resumidos por grupo de tratamento. Todos os parâmetros de segurança, incluindo testes laboratoriais, ECGs, exames físicos, sinais vitais, testes de gravidez na urina e exames neurológicos focados, foram revisados e avaliados quanto à significância clínica pelos pesquisadores. A população de eficácia foi a população modificada de intenção de tratamento (mITT), definida como todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos 1 dose de tratamento em estudo e tiveram pelo menos 1 avaliação de eficácia pós-nível basal. Análises demográficas e características de níveis basais foram realizadas na população mITT. O histórico médico foi baseado na população de segurança e codificado com uso do MedDRA e resumido por classe de sistema de órgãos e termo preferido. Os medicamentos anteriores e concomitantes foram baseados na população de segurança e codificados com uso do índice de classificação Química Terapêutica Anatômica da Organização Mundial da Saúde e resumidos por classe de medicamentos e grupo de tratamento. As análises de eficácia foram realizadas com uso da população mITT. As notas da FWS foram resumidas por dia de tratamento e estudo, com uso de contagens de frequência e taxas de resposta (%). Uma análise que compara a proporção de respondentes IR-2 em cada coorte EB-001 versos placebo (agrupado) foi realizada com uso do teste exato de Fisher com um nível de significância de 0,05.

[0119] Dentre os 59 indivíduos que foram selecionados para o estudo, 43 foram incluídos em 1 das 7 coortes. Um indivíduo não recebeu tratamento e, consequentemente, 42 indivíduos foram incluídos nas populações mITT e de segurança (35 tratados com EB-001 e 7 tratados com placebo). Quarenta e um indivíduos completaram o estudo, com 1 indivíduo perdido no seguimento. As características demográficas e de nível basal da população mITT são exibidas na Tabela 1. A idade média (intervalo) dos indivíduos para os grupos EB-001 (agrupados) versos placebo (agrupados) foi de 47,9 (22 a 60) e 50,4 (32 a 57) anos, respectivamente. A maioria dos indivíduos era do sexo feminino (EB-001 = 91,4%; placebo = 85,7%) e branca (71,4% para ambos os grupos). A média de nível basal (desvio padrão [DP]) avaliada pelo investigador com GL de desaprovação máxima foi de 2,6 (0,50) e 2,9 (0,38) para os grupos EB-001 e placebo, respectivamente. Os grupos EB-001 e placebo foram bem equilibrados, sem diferenças substanciais entre os grupos.

[0120] As proporções de indivíduos na população mITT que obtêm uma resposta de IR-2 para a gravidade de GL com a desaprovação máxima em qualquer visita pós-nível basal até o dia 30 são apresentadas por coorte de dose na Figura 2. Na Coorte 3, 40% dos indivíduos responderam à IR-2. Essa taxa de respondente foi a mesma ou maior em todas as coortes de dose mais alta, com as Coortes 6 e 7 que têm 80% de respondentes de IR-2. As coortes 6 e 7 demonstraram porcentagens significativamente maiores de respondentes de IR-2 versos placebo (P = 0,046). A Figura 3 resume as proporções de indivíduos em cada coorte com notas de FWS avaliadas pelo investigador de nenhum ou GL leve na desaprovação máxima, em qualquer visita pós-nível basal até o dia 30. As coortes 2 a 7 (inclusive) apresentaram maiores porcentagens de respondentes versos placebo, com taxas de 60% a 100% atingidas nas coortes 3 e superiores. Nas coortes 3 a 7, a maioria dos respondentes nenhum ou moderado foi observada nos dias 1, 2 e/ou 7. Um respondente (20%) foi observado no dia 14 nas coortes 3, 5, 6 e 7 e no dia 30 nas Coortes 3 e 5. Os resultados de segurança sustentam a segurança de todas as doses avaliadas de EB-001, administradas como injeções IM, nessa população. Não foram observadas alterações clinicamente significativas desde o início nos exames neurológicos, ECGs, exames físicos ou exames laboratoriais para qualquer indivíduo.

[0121] Cinco indivíduos tratados com EB-001 relataram TEAEs, e nenhum no grupo placebo. Nenhum SAE foi relatado e nenhum TEAE levou à descontinuação do estudo. Todos os TEAEs foram de gravidade leve ou moderada. Os eventos de dor de garganta e sintomas tipo gripe foram considerados não relacionados ao tratamento. Três indivíduos relataram TEAEs de dor de cabeça, 1 dos quais foi considerado relacionado ao tratamento. Não houve aumento relacionado à dose na incidência de dores de cabeça. Não houve eventos de ptose ou outros TEAE possivelmente relacionados à disseminação de toxina.

[0122] Para nosso conhecimento, esse é o primeiro ensaio clínico controlado de um produto de uma Toxina Botulínica Tipo E em qualquer uso estético ou terapêutico. Esse primeiro estudo em humanos de EB-001, uma nova forma purificada de IM administrada por Toxina Botulínica Tipo E, cumpriu seus objetivos de avaliar a segurança, tolerabilidade e intervalo de dose eficaz de EB- 001. Foi observada uma resposta à dose, com maiores proporções de respondentes ao tratamento nas coortes de doses mais altas de EB-001. Uma resposta de IR-2 foi observada ao começar na Coorte 3 e aumentada em coortes de doses mais altas, o que sugere que o intervalo de doses eficazes de EB- 001 pode estar nas doses usadas nas Coortes 4 a 7. As coortes 6 e 7 tiveram 80% de respondentes de IR-2, uma taxa de resposta semelhante aos produtos aprovados para Toxina Botulínica Tipo A. Indivíduos que não obtiveram nota mínima ou mínima na FWS foram observados a partir da Coorte 2. Em termos de início de efeito, a resposta ao tratamento foi observada 24 horas após a administração, o que sustenta relatórios anteriores que sugerem que a Toxina Botulínica Tipo E tem um início mais rápido que a de Tipo A.

[0123] Em relação à duração do efeito definida como a proporção de respondentes com classificação nenhuma ou moderada, foi observado um efeito até o dia 14 em 1 indivíduo na maioria das 5 coortes de dose mais altas e até o dia 30 em 1 indivíduo em 2 das 5 coortes de doses mais altas. Todas as doses de EB-001 mostraram boa tolerabilidade sem reações locais no local da injeção. Não foram relatados SAEs ou TEAEs graves, nem interrupções devido a um TEAE. O TEAE mais comum de dor de cabeça foi de gravidade leve ou moderada, e não houve outros AEs relacionados ao tratamento. Não houve eventos de ptose em nenhum nível de dose nem eventos potencialmente relacionados à disseminação da toxina. Portanto, o teste clínico de segurança e tolerabilidade parece favorável nesse estudo. Os perfis de eficácia e segurança de EB-001 são promissores e sustentam o potencial de EB-001 como uma opção de tratamento exclusiva no tratamento de GL e outros usos estéticos faciais. O início rápido pode atender a uma necessidade não atendida de indivíduos que procuram um tratamento rápido para rugas faciais antes de eventos sociais ou profissionais inesperados. A duração limitada do efeito pode ser benéfica para indivíduos que podem considerar o uso inicial de um tratamento com Neurotoxina Botulínica e não desejam assumir um compromisso a longo prazo. Um tratamento com EB-001 permitiria avaliar o efeito estético por um período de efeito mais curto em comparação com a duração de efeito de 12 semanas dos produtos da Toxina Botulínica tipo A. Nesse primeiro estudo clínico em indivíduos com GL, o EB-001 mostrou segurança e tolerabilidade favoráveis em todas as coortes. Cinco das 7 coortes apresentaram taxas de resposta numericamente mais altas em comparação ao placebo, que sustenta a eficácia de EB-001 na redução da gravidade de GL. As 2 doses mais altas forneceram uma taxa de resposta de 80%, semelhante aos produtos aprovados para Toxina Botulínica Tipo A. Ao contrário do curso do tempo conhecido dos produtos tipo A, o efeito clínico do EB-001 foi observado em 24 horas (início) e durou entre 14 a 30 dias (duração). Esse perfil clínico diferenciado sustenta o desenvolvimento futuro do EB-001 para estética facial e usos terapêuticos essenciais, em que é desejável um rápido início e uma curta duração de efeito. TABELA S-1 ESQUEMA DE ESCALONAMENTO DE DOSES

EXEMPLO 2 USO DE TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR PÉS DE GALINHA

[0125] Um homem de 57 anos com pés de galinha resultante de anos de exposição ao sol procura tratamento com seu médico. O médico recomenda uma composição conforme revelada no presente documento, que é injetada de forma de forma subcutânea em ambos os lados dos olhos do paciente. Cada local de injeção recebe cerca de 3 unidades de toxina botulínica tipo E, com várias injeções feitas nos dois lados do olho. Os pés de galinha desaparecem cerca de 2 dias após o tratamento e permanecem reduzidos por dois meses.

EXEMPLO 3 USO DE TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA LEVANTAR A TESTA

[0126] Uma mulher de 60 anos apresenta sobrancelhas que se estendem abaixo de seu osso da testa. O médico recomenda uma composição conforme revelada no presente documento, que é injetada de forma de forma subcutânea acima de cada olho. Cada local de injeção recebe cerca de 10 unidades de toxina botulínica tipo E, com várias injeções feitas nos dois lados do olho. A inclinação da testa é reduzida em cerca de 2 dias e é substancialmente aliviada por 3 meses após a administração.

EXEMPLO 4 USO DE TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA AUMENTAR A MAMA

[0127] Uma mulher de 30 anos elege a cirurgia de aumento de mama. 4 horas antes do procedimento, a toxina botulínica tipo E é administrada nas proximidades de onde as incisões cirúrgicas serão realizadas. A administração reduz a tensão muscular na área da incisão, o que resulta em cicatrizes mínimas. Duas semanas após o procedimento, é administrada uma dose suplementar.

EXEMPLO 5 USO DE TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA RECONSTRUIR A MAMA

[0128] Uma mulher de 30 anos elege a cirurgia de reconstrução mamária. 14 horas antes do procedimento, a toxina botulínica tipo E é administrada nas proximidades de onde as incisões cirúrgicas serão realizadas. A administração reduz a tensão muscular na área da incisão, o que resulta em cicatrizes mínimas. Duas semanas após o procedimento, é administrada uma dose suplementar.

EXEMPLO 6 USO DA TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR A EPISIOTOMIA

[0129] Uma mulher de 44 anos é submetida a uma episiotomia. Imediatamente após o procedimento, 4 ng de toxina botulínica tipo E no tecido circundante da área cirúrgica. Dentro de 20 horas, a atividade muscular e nervosa ao redor da ferida é bastante reduzida.

EXEMPLO 7 USO DA TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR HÉRNIA DO ESPORTISTA

[0130] Um homem de 28 anos sofre de hérnia do esportista. Seu médico administra 4 ng de toxina botulínica tipo E no tecido ao redor da hérnia. Dentro de 10 horas, a atividade muscular e nervosa que circunda a lesão é bastante reduzida.

EXEMPLO 8 USO DA TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR UMA SEPARAÇÃO DOS OMBROS

[0131] Um homem de 48 anos sofre uma separação dos ombros. Seu médico administra 4 ng de toxina botulínica tipo E no tecido ao redor da hérnia. Dentro de 16 horas, a atividade muscular e nervosa ao redor da lesão é bastante reduzida.

EXEMPLO 9 USO DA TOXINA BOTULÍNICA TIPO E PARA TRATAR UM ROMPIMENTO DE ACL

[0132] Uma mulher de 23 anos sofre um rompimento de ACL. 6 horas após a lesão, seu médico administra 7 ng de toxina botulínica tipo E no músculo que circunda o ligamento rompido. Dentro de 30 horas, a atividade muscular e nervosa ao redor da ferida é bastante reduzida.

[0133] No fechamento, deve ser entendido que, embora aspectos do presente relatório descritivo sejam destacados por referência a modalidades específicas, um especialista na técnica entenderá prontamente que essas modalidades reveladas são apenas ilustrativas dos princípios da matéria revelada no presente documento. Portanto, deve ser entendido que a matéria revelada não está de forma alguma limitada a uma metodologia, protocolo e/ou reagente particular etc., descritos no presente documento. Dessa forma, várias modificações ou alterações ou configurações alternativas da matéria revelada podem ser feitas de acordo com os ensinamentos do presente documento, sem se afastar do espírito do presente relatório descritivo. Por fim, a terminologia usada no presente documento tem o objetivo de descrever apenas modalidades particulares e não se destina a limitar o escopo da presente revelação, que é definida apenas pelas reivindicações. Consequentemente, modalidades da presente revelação não se limitam àquelas precisamente conforme mostradas e descritas.

[0134] Certas modalidades são descritas no presente documento, que compreendem o melhor modo conhecido pelo inventor para realizar os métodos e dispositivos descritos no presente documento. Obviamente, variações nessas modalidades descritas serão evidentes para os versados na técnica após a leitura da descrição anteriormente mencionada. Consequentemente, essa revelação compreende todas as modificações e equivalentes da matéria recitada nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei vigente. Além disso, qualquer combinação das modalidades descritas acima em todas as variações possíveis é abrangida pela revelação, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.

[0135] Agrupamentos de modalidades alternativas, elementos ou etapas da presente revelação não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser chamado e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo revelados no presente documento. Prevê-se que um ou mais membros de um grupo possam ser compreendidos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, considera-se que a relatório descritivo contém o grupo modificado, cumprindo assim a descrição por escrito de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.

[0136] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam uma característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade, termo e assim por diante usados no presente relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como modificados em todas as instâncias pelo termo "sobre". Conforme usado no presente documento, o termo "sobre" significa que a característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade ou termo assim qualificado abrange um intervalo de mais ou menos dez por cento acima e abaixo do valor da característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade ou termo declarado. Consequentemente, a menos que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada indicação numérica deve pelo menos ser interpretada à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando-se técnicas de arredondamento comuns. Não obstante os intervalos e valores numéricos que apresentam o amplo escopo da revelação são aproximações, os intervalos e valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer intervalo ou valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros que necessariamente resultam do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. A referência aos intervalos numéricos de valores no presente documento é meramente destinada a servir como um método prático de se fazer referência individualmente a cada valor numérico separado que está dentro do intervalo. A menos que indicado de outra forma no presente documento, cada valor individual de um intervalo numérico é incorporado no presente relatório descritivo como se fosse recitado individualmente no presente documento.

[0137] Os termos "um", "uma" e "o/a" e referentes similares usados no contexto da descrição da revelação (especificamente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser compreendidos de modo a cobrir tanto o singular quanto o plural, salvo indicação em contrário no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "como”) fornecida no presente documento, destina- se a meramente esclarecer de forma a melhorar a revelação e não impor uma limitação ao escopo de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no presente relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática das modalidades reveladas no presente documento.

[0138] Modalidades específicas reveladas no presente documento podem ser ainda mais limitadas nas reivindicações com uso de que consiste ou que essencialmente consiste em linguagem. Quando usado nas reivindicações, seja conforme depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “que essencialmente consiste em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e a aqueles que não afetam materialmente a característica (ou características) básica e nova. Modalidades da presente revelação assim reivindicadas são inerentemente ou expressamente descritas e possibilitadas no presente documento.

Claims

1. Uso de uma neurotoxina botulínica tipo E caracterizado por ser para preparar uma composição para tratar linhas glabelares, em que a toxina botulínica tipo E é usada em uma quantidade na faixa de 0,2 ng a 20 ng no complexo glabelar por injeção intramuscular, em que a neurotoxina botulínica tipo E é toxina botulínica tipo E pura com um peso molecular de 150 KDa.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a neurotoxina botulínica tipo E ser usada em uma quantidade na faixa de 0,7 ng a 15 ng.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a neurotoxina botulínica tipo E ser usada em uma quantidade na faixa de 1 ng a 12 ng.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a neurotoxina botulínica tipo E ser usada em uma quantidade na faixa de 1,5 ng a 11 ng.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a neurotoxina botulínica tipo E ser usada em uma quantidade na faixa de 2 ng a 10 ng.