BR112019018892B1 - Implante biomédico antibacteriano e método associado com as características antibacterianas de um implante biomédico - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a métodos para melhorar as características antibacterianas de implantes biomédicos e implantes relacionados fabricados de acordo com tais métodos. Em algumas implementações, um implante biomédico que compreende um material cerâmico de nitreto de silício pode ser submetido a um tratamento de rugosidade de superfície de modo a aumentar uma rugosidade da superfície de pelo menos uma porção do implante biomédico para um perfil de rugosidade com uma média aritmética de pelo menos 500 nm Ra. Em algumas implementações, um revestimento pode ser aplicado a um implante biomédico. Tal revestimento pode compreender um material cerâmico de nitreto de silício e pode ser aplicado em vez ou em adição ao processo de tratamento de rugosidade da superfície.
Description
[0001] A presente invenção refere-se geralmente a implantes bio- médicos antibacterianos e, em particular, a materiais, aparelhos e métodos para melhorar as características antibacterianas de um implante espinhal intervertebral.
[0002] Materiais poliméricos são pobres tanto na osteointegração quanto na resistência microbiana. Para que o trabalho precedente supere isso envolve a inclusão de materiais antimicrobianos ou osteogê- nicos no material polimérico. Nestes casos, a hidroxiapatita é tipicamente citada como o material que melhora a osteocondução, enquanto que o composto antimicrobiano é tipicamente prata ou um antibiótico. No entanto, existe uma necessidade para a melhoria das propriedades osteogênicas e anti-infecciosas do material polimérico usando um material.
[0003] Foi com essas observações em mente, entre outras, que vários aspectos da presente descrição foram concebidos e desenvolvidos.
[0004] Existe a necessidade de um implante biomédico aprimora do com propriedades antibacterianas. Consequentemente, uma modalidade da descrição pode incluir um método para melhorar as características antibacterianas de um implante biomédico. O método pode incluir as etapas de: fornecer um implante biomédico; e carregar o implante biomédico com cerca de 10% a cerca de 20% de um pó, em que o pó compreende um material de nitreto de silício. O método pode incluir ainda o aumento da rugosidade superficial de pelo menos uma porção do implante biomédico para um perfil de rugosidade com uma média aritmética de pelo menos cerca de 500 nm Ra para melhorar as características antibacterianas do implante biomédico por pelo menos um dentre microusinagem, moagem, polimento, gravação a laser, tex- turização a laser, jateamento com areia ou outros abrasivos, gravação química, gravação térmica e gravação com plasma. O material de ni- treto de silício pode ser selecionado do grupo consistindo em α-Si3N4, β-Si3N4, β-SiYAlON e suas combinações. O implante biomédico pode ser um implante espinhal intervertebral. O implante biomédico pode incluir pó poliéter-éter-cetona (PEEK), titânio, PEEK e β-Si3N4, em pó, PEEK e β-SiYAlON em pó.
[0005] Em outras modalidades, o método pode incluir ainda a apli cação de um revestimento de nitreto de silício ao implante biomédico. A etapa de aumentar uma rugosidade superficial de pelo menos uma porção do implante biomédico pode ser realizada após a etapa de aplicar um revestimento ao implante biomédico, e a etapa de aumentar uma rugosidade superficial de pelo menos uma porção do implante biomédico pode incluir aumentar uma rugosidade superficial de pelo menos uma porção do revestimento. A etapa de aumentar uma rugosidade superficial de pelo menos uma porção do implante biomédico para um perfil de rugosidade com uma média aritmética de pelo menos cerca de 1.250 nm Ra ou entre cerca de 2.000 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra.
[0006] Outra implementação da presente descrição pode assumir a forma de um implante biomédico com características antibacterianas aprimoradas. O implante biomédico pode incluir um material de substrato polimérico ou metálico; e cerca de 10% a cerca de 20% de um pó, em que o pó compreende um material de nitreto de silício. Pelo menos uma porção do implante pode ter um aumento no perfil de ru- gosidade superficial com uma média aritmética de pelo menos cerca de 500 nm Ra criada por pelo menos um dentre microusinagem, moagem, polimento, gravação a laser, texturização a laser, jateamento com areia ou outros abrasivos, gravação química, gravação térmica e gravação com plasma. O material de nitreto de silício pode ser selecionado do grupo consistindo em α-Si3N4, β-Si3N4, β-SiYAlON e suas combinações. O material de substrato pode incluir poliéter-éter-cetona (PEEK), titânio, β-Si3N4 em pó, ou PEEK e 15% de β-SiYAlON em pó. O implante biomédico pode ser um implante espinham intervertebral, um implante de quadril ou um parafuso ósseo. O implante biomédico pode incluir um implante de quadril com um revestimento de nitreto de silício em uma haste femoral do implante de quadril. O implante bio- médico pode incluir ainda um revestimento de nitreto de silício no implante biomédico.
[0007] A descrição escrita neste documento descreve modalidades ilustrativas que são não limitantes e não exaustivas. É feita referência a algumas dessas modalidades ilustrativas que são retratadas nas figuras, nas quais:
[0008] A FIG. 1A é uma vista em perspectiva de uma modalidade de um implante espinhal; a FIG. 1B é uma vista em perspectiva do implante espinhal da FIG. 1A após um processo de rugosidade da superfície ter sido aplicado ao implante; e a FIG. 1C é uma vista em perspectiva do implante espinhal da FIG. 1B com características de superfície para minimizar a migração do implante, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0009] A FIG. 2A é uma vista em perspectiva de outra modalidade de um implante espinhal com um revestimento aplicado nele; e a FIG. 2B é uma vista em perspectiva da modalidade da FIG. 2A depois de ter sido aplicado um processo de rugosidade de superfície ao revesti- mento do implante, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0010] A FIG. 3A é uma vista em perspectiva de uma modalidade de um implante de haste do quadril com um revestimento aplicado a uma porção do implante; e a FIG. 3B é uma vista em perspectiva da modalidade da FIG. 3A depois de ter sido aplicado um processo de rugosidade de superfície ao revestimento do implante, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0011] A FIG. 4A é uma vista em corte transversal ao longo da li nha 4A-4A na FIG. 3A; e a FIG. 4B é uma vista em corte transversal ao longo da linha 4B-4B na FIG. 3B;
[0012] A FIG. 5A é uma vista em perspectiva de uma modalidade de um implante de parafuso ósseo; e a FIG. 5B é uma vista em perspectiva da modalidade da FIG. 5A depois de ter sido aplicado um processo de rugosidade de superfície ao implante, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0013] A FIG. 6A mostra imagens de espectroscopia de fluores cência de células SaOS-2 em PEEK monolítico; a FIG. 6B mostra imagens de espectroscopia de fluorescência de células SaOS-2 em PEEK com 15% de α-Si3N4; a FIG. 6C mostra imagens de espectros- copia de fluorescência de células SaOS-2 em PEEK com 15% de β- Si3N4; e a FIG. 6D mostra imagens de espectroscopia de fluorescência de células SaOS-2 em PEEK com 15% de β-SiYAlON, de acordo com um aspecto da descrição;
[0014] A FIG. 7 é um gráfico dos resultados da contagem de célu las com base na microscopia de fluorescência, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0015] A FIG. 8A mostra imagens de SEM de PEEK monolítico antes e após a exposição de células SaOS-2; a FIG. 8B mostra imagens de SEM de PEEK com 15% de α-Si3N4 antes e depois da exposição às células SaOS-2; a FIG. 8C mostra imagens de SEM de PEEK com 15% de β-Si3N4 antes e após a exposição de células SaOS-2; e a FIG. 8D mostra imagens de SEM de PEEK com 15% deβ-SiYAlON antes e após a exposição de células SaOS-2, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0016] A FIG. 9 é um gráfico dos resultados da microscopia a laser 3D dos materiais de substrato, mostrando o volume de apatita óssea, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0017] A FIG. 10A é uma imagem de espectroscopia de micros- sonda de Raman de β-SiYAlON preenchido com PEEK após 7 dias de exposição às células SaOS-2; e a FIG. 10B é um gráfico da intensidade de Raman de β-SiYAlON preenchido com PEEK após 7 dias de exposição a uma célula de SaOS-2, de acordo com um aspecto da presente descrição;
[0018] A FIG. 11A mostra imagens de microscopia de fluorescên cia com coloração de DAPI/CFDA de S. epidermis em PEEK monolítico; a FIG. 11B mostra imagens de microscopia de fluorescência com coloração de DAPI/CFDA de S. epidermis em PEEK com 15% de α- Si3N4; a FIG. 11C mostra imagens de microscopia de fluorescência com coloração de DAPI/CFDA de S. epidermis em PEEK com 15% β- Si3N4; e a FIG. 11D mostra imagens de microscopia de fluorescência com coloração de DAPI/CFDA de S. epidermis em PEEK com 15% β- SiYAlON, de acordo com um aspecto da presente descrição.
[0019] A FIG. 12 é um gráfico dos resultados de células positivas coradas com CFDA/DAPI nos vários substratos, de acordo com um aspecto da presente descrição, de acordo com um aspecto da presente descrição
[0020] A FIG. 13 é um gráfico dos resultados do ensaio de WST (absorção a 450 nm) para cada um dos substratos, de acordo com um aspecto da presente descrição.
[0021] As modalidades descritas neste documento podem ser me lhor compreendidas pela referência aos desenhos, em que peças parecidas são designadas por numerais parecidos ao longo destes. Será facilmente compreendido que os componentes da presente descrição, como geralmente descrito e ilustrado nos desenhos neste documento, poderiam ser arranjados e projetados numa ampla variedade de configurações diferentes. Assim, a descrição mais detalhada seguinte das modalidades do aparelho não é destinada a limitar o escopo da descrição, mas é meramente representativo das modalidades possíveis da descrição. Em alguns casos, as estruturas, materiais ou operações bem conhecidas não são mostradas em detalhes.
[0022] Várias modalidades de aparelhos, métodos e sistemas são descritas neste documento, as quais se referem a implantes biomédi- cos com características antibacterianas e materiais e métodos para aprimorar a função e/ou características antibacterianas de tais implantes. Em modalidades preferenciais, são fornecidos implantes cerâmicos de nitreto de silício que podem ser, em algumas modalidades, tratados de modo a aprimorar as características antibacterianas e/ou outras características desejáveis. Por exemplo, as modalidades e implementações descritas neste documento podem resultar na inibição aprimorada da absorção de bactérias e na formação de biofilmes, ad- sorção proteica aprimorada e/ou características aprimoradas de osteo- condução e osteointegração. Tais modalidades podem compreender um substrato cerâmico de nitreto de silício dopado ou cerâmico de ni- treto de silício. Alternativamente, tais modalidades podem compreender um revestimento de nitreto de silício ou nitreto de silício dopado em um substrato de um material diferente. Em outras modalidades, o implante e o revestimento podem ser feitos de um material de nitreto de silício. Ainda em outras modalidades, uma ou mais porções ou regiões de um implante podem incluir um material de nitreto de silício e/ou um revestimento de nitreto de silício, e outras porções ou regiões podem incluir outros materiais biomédicos.
[0023] Como outra alternativa, o nitreto de silício ou outros materi ais cerâmicos similares podem ser incorporados em outros materiais usados para formar implantes biomédicos. Por exemplo, o nitreto de silício pode ser usado como material de preenchimento ou incorporado em polímeros ou polímeros biodegradáveis, tais como poliéter-éter- cetona (PEEK), poli(metilmetacrilato), poli(etilenotereftalato), po- li(dimetilsiloxano), poli(tetrafluoroetileno), ácidos poliacrílicos, ácidos polilácticos, policarbonatos, polietileno e/ou poliuretano, nos seus suportes porosos ou estruturas a granel. Em algumas modalidades, o material de preenchimento de nitreto de silício pode ser nitreto de β- silício e pode estar presente no implante biomédico em quantidades que variam de cerca de 1% em peso a cerca de 99% em peso. Por exemplo, um β-silicio em pó pode ser incorporado a um implante bio- médico de PEEK em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso. O nitreto de silício também pode ser usado como material de preenchimento ou incorporado a outros materiais usados para formar outros implantes biomédicos, tais como Titânio, Prata, Ni- tinol, Platina, Cobre, Cobalto/Cromo e ligas relacionadas, por exemplo. Ainda como outra alternativa, o nitreto de silício pode ser usado como material de preenchimento ou ser incorporado a outros materiais, tais como cerâmicas e cermetos.
[0024] Em modalidades que incluem um ou mais revestimentos, os revestimentos podem ser aplicados por qualquer número de métodos, tais como deposição química de vapor (CVD), deposição física de vapor (PVD), pulverização por plasma, eletrodeposição ou deposição eletroforética, revestimento de lama e difusão a alta temperatura ou qualquer outro método de aplicação conhecido pelos versados na técnica. Em algumas modalidades, a espessura do revestimento pode variar entre cerca de 5 nanômetros e cerca de 5 milímetros. Em algumas dessas modalidades, a espessura do revestimento pode ter entre cerca de 1 micrômetro e cerca de 125 micrômetros. O revestimento pode aderir à superfície do implante, mas não precisa, necessariamente, ser hermético.
[0025] A cerâmica de nitreto de silício tem enorme resistência à flexão e resistência à fratura. Em algumas modalidades, essa cerâmica foi descoberta como tendo uma resistência à flexão maior que cerca de 700 Megapascal (MPa). Com efeito, em algumas modalidades, a resistência à flexão dessa cerâmica foi medida em maior que cerca de 800 MPa, maior que cerca de 900 MPa, ou cerca de 1.000 MPa. A resistência à fratura da cerâmica de nitreto de silício, em algumas modalidades, excede cerca de 7 Megapascal de metro raiz (MPa^m1/2). De fato, a resistência à fratura de tais materiais, em algumas modalidades, é cerca de 7-10 MPa^m1/2.
[0026] Exemplos de materiais de nitreto de silício adequados são descritos, por exemplo, na Patente US n° 6.881.229, intitulada "MetalCeramic Composite Articulation", que é incorporada a este documento por referência. Em algumas modalidades, dopantes, tais como alumina (Al2O3), ítria (Y2O3), óxido de magnésio (MgO) e óxido de estrôncio (SrO), podem ser processados para formar uma composição dopada de nitreto de silício. Em modalidades que compreendem um nitreto de silício dopado ou outro material cerâmico similar, a quantidade de do- pante pode ser otimizada para obter as propriedades mais elevadas de densidade, mecânicas e/ou antibacterianas. Em outras modalidades, a cerâmica biocompatível pode ter uma resistência à flexão maior do que cerca de 900 MPa, e uma resistência superior a cerca de 9 MPa^m1/2. A resistência à flexão pode ser medida nos espécimes de flexão de 3 pontos padrão pelo método de protocolo C-1161 da American Society for Testing of Metals (ASTM), e a resistência à fratura po- de ser medida usando espécimes de viga entalhada de borda única pelo método de protocolo E399 da ASTM. Em algumas modalidades, pós de nitreto de silício podem ser usados para formar os implantes cerâmicos, tanto sozinhos quanto em combinação com um ou mais dos dopantes referidos acima.
[0027] Outros exemplos de materiais de nitreto de silício adequa dos são descritos na Patente US n° 7.666.229, intitulada "CeramicCeramic Articulation Surface Implants", que é incorporada a este instrumento por referência. Ainda outros exemplos de materiais de nitreto de silício adequados são descritos na Patente US n° 7.695.521, intitulada "Hip Prosthesis with Monoblock Ceramic Acetabular Cup", que também é incorporada a este instrumento por referência.
[0028] Descobriu-se que o nitreto de silício tem propriedades anti- bacterianas inesperadas e aumento das propriedades de formação óssea. De fato, como discutido com mais detalhes abaixo, foi demonstrado, recentemente, que a adesão e crescimento de bactérias em materiais de nitreto de silício é substancialmente reduzida em relação a outros materiais comuns de implante espinhal, tais como Titânio e po- lieteretercetona (PEEK). Como discutido com mais detalhes abaixo, em comparação com titânio de grau médico e PEEK, o nitreto de silício inibe significativamente a colonização de bactérias in vitro e in vivo e a formação de biofilme. O nitreto de silício também exibe uma contagem de vida e uma razão de vida e mortalidade para bactérias muito mais baixas durante os estudos.
[0029] Demonstrou-se também que os materiais de nitreto de silí cio fornecem adsorção significativamente maior de vitronectina e fibro- nectina, proteínas conhecidas por diminuir a função das bactérias, do que Titânio e PEEK. Pensa-se que estas propriedades serão muito úteis em implantes biomédicos de todos os tipos, reduzindo significativamente a possibilidade de infecção. Isto pode ser conseguido, por exemplo, evitando ou interrompendo a formação bacteriana sobre/no implante e/ou matando as bactérias que foram transferidas para o implante.
[0030] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a maior ad- sorção de proteínas que caracteriza o nitreto de silício pode facilitar a inibição do crescimento de bactérias e promover a diferenciação de células-tronco em osteoblastos. Esta adsorção preferencial pode ser uma causa da capacidade de o nitreto de silício diminuir a função das bactérias. Novamente, sem estar limitado pela teoria, os mecanismos para as características antibacterianas aumentadas do nitreto de silício podem ser uma combinação de suas características. Por exemplo, sua superfície hidrofílica pode levar à adsorção preferencial de proteínas responsáveis pela redução da função bacteriana. Este efeito pode ser potencializado pelo aumento da textura da superfície ou aspereza de um implante à base de nitreto de silício ou revestimento à base de ni- treto de silício em um implante feito de um material diferente. Devido a estas características, o nitreto de silício também exibe osteocondução e osteointegração in vivo aprimoradas em comparação com titânio ou PEEK sozinho.
[0031] Como discutido acima, o uso de um revestimento ou mate rial de preenchimento de nitreto de silício em uma ou mais regiões da superfície de um implante pode ser utilizado, em algumas modalidades e implementações, para inibir a adesão bacteriana, enquanto aumen- ta/promove a adsorção de proteínas necessárias para a cicatrização e nova formação óssea. Este mesmo efeito pode, em outras modalidades, ser obtido pelo uso de nitreto de silício monolítico como um implante.
[0032] Em tais modalidades, a superfície do implante cerâmico pode ser projetada para fornecer um grau maior de microaspereza e textura de superfície para potencializar essas propriedades desejáveis. Por exemplo, em algumas modalidades, a microaspereza - isto é, a textura da superfície entre os picos e vales tipicamente medidos pelos valores Ra - pode aumentar também ou alternativamente por texturi- zação adequada. Em algumas implementações, o aumento da micro- aspereza do implante e/ou do revestimento pode ocorrer por microusi- nagem, moagem, polimento, gravação a laser ou texturização, jatea- mento de areia ou outros abrasivos, gravação química, térmica ou com plasma e similares A microaspereza pode ser medida pela medição da altura das asperezas da superfície usando limites de corte em um per- filômetro. Este método pode ser usado para avaliar seletivamente a aspereza de uma superfície entre os picos e vales. De maneira alternativa ou adicional, a assimetria e/ou curtose podem ser medidas. Essas medições consideram o desvio da superfície do que se poderia esperar de uma distribuição Gaussiana normal da aspereza da superfície. Tal engenharia de superfície também pode ser realizada em um revestimento de nitreto de silício, ao invés de um implante de composto de nitreto de silício monolítico ou nitreto de silício.
[0033] Em algumas modalidades, a densidade do material de ni- treto de silício ou material de nitreto de silício dopado, pode variar ao longo do implante, ou ao longo da porção do implante feita de nitreto de silício. Por exemplo, em modalidades do implante espinhal, a camada mais externa, ou uma porção da camada mais externa, pode ser mais porosa, ou menos densa, do que o núcleo ou centro do implante. Isto pode permitir que o osso cresça ou se funda com uma porção menos densa do implante, e a porção mais densa do implante pode ser resistente ao desgaste, e pode ter uma maior resistência e/ou robustez, por exemplo.
[0034] Em certas modalidades, uma ou mais porções internas do implante podem ter uma porosidade relativamente baixa ou cerâmica não porosa e, assim, exibir alta densidade e alta integridade estrutural geralmente consistente e geralmente mimetizando as características do osso cortical natural. E, em contraste, um ou mais dos revestimentos de superfícies, camadas ou forros formados em uma superfície externa do implante podem exibir uma porosidade comparativamente maior ou mais elevada que é geralmente consistente e geralmente imita as características do osso esponjoso natural. Como resultado, as regiões de superfície, revestimentos ou forros de maior porosidade podem fornecer uma superfície de crescimento ósseo eficaz para obter fixação de crescimento ósseo segura e estável da porção cerâmica do implante (que, em algumas modalidades, compreende todo o implante) entre as vértebras de um paciente ou outra localização adequada dentro do corpo humano.
[0035] Em algumas modalidades, o comportamento antibacteriano de outros materiais de implante, tais como materiais poliméricos, metálicos ou cerâmicos, pode ser aprimorado por meio da aplicação de ni- treto de silício como um revestimento aderente. Este revestimento pode, em algumas implementações, ser áspero ou texturizado para fornecer uma área superficial aumentada do material/revestimento de ni- treto de silício. Em outras modalidades, dispositivos implantáveis de nitreto de silício monolítico podem ser fornecidos, os quais podem estar sujeitos à engenharia de superfície similar.
[0036] Os valores de aspereza da superfície descritos neste do cumento podem ser calculados usando a média aritmética do perfil de aspereza (Ra). Superfícies de nitreto de silício polido podem ter uma aspereza de 20 nm Ra ou menos. Contudo, como discutido com mais detalhes abaixo, contraintuitivamente, as propriedades antibacterianas de certas modalidades podem ser aprimoradas pela aspereza, em vez do polimento, de uma ou mais porções da superfície de um implante cerâmico de nitreto de silício ou outro implante cerâmico similar. Em algumas modalidades, uma superfície relativamente aspereza pode ser criada como parte do processo de criação do material, tal como durante um estágio de queima, sem mais aspereza ou outra engenharia de superfície. No entanto, em outras modalidades, como discutido com mais detalhes abaixo, a superfície pode ser áspera para aumentar ainda mais a aspereza além do que ocorreria como resultado apenas da queima/cura padrão. Assim, em algumas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 1.250 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 1.500 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 2.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 3.000 nm Ra. Em outras modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 500 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 1.500 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 2.000 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 3.000 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra.
[0037] Em certas modalidades, os substratos metálicos, poliméri- cos ou de implantes cerâmicos podem ser preenchidos com nitreto de silício em pó. Exemplos não-limitantes de nitreto de silício em pó para preenchimento incluem α-Si3N4, β-Si3N4 e β-SiYAlON em pó. Exemplos não-limitantes de substratos de implantes biomédicos metálicos ou poliméricos que podem ser preenchidos com nitreto de silício em pó incluem poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(metilmetacrilato), po- li(etilenotereftalato), poli(dimetilsiloxano), poli(ácidos poliacrílicos, ácidos polilácticos, policarbonatos, polietileno, poliuretano, Titânio, Prata, Nitinol, Platina, Cobre e/ou ligas relacionadas. Em várias modalidades, um implante de PEEK pode ser preenchido com β-Si3N4 ou β-SiYAlON moído em pó. A porcentagem de nitreto de silício moído em pó no implante pode variar de cerca de 1% em peso a cerca de 99% em peso. Em vários aspectos, o nitreto de silício no implante pode variar de cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso, de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso de cerca de 15% em peso a cerca de 25% em peso, de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso, de cerca de 30% em peso a cerca de 50% em peso, de cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso, de cerca de 50% em peso a cerca de 70% em peso, de cerca de 60% em peso a cerca de 80% em peso, de cerca de 70% em peso a cerca de 90% em peso e de cerca de 80% em peso a cerca de 99% em peso. Em uma modalidade, um implante de PEEK pode incluir até cerca de 15% de β- Si3N4 ou β-SiYAlON.
[0038] Em uma modalidade, os materiais SiYAlON e β-SiβN4 po dem ter adicionados óxido de alumínio e óxido de ítrio. Sem se limitar a uma teoria específica, a química de superfície funcional do implante pode ser potencializada pelas adições destes dopantes de óxido.
[0039] Em algumas modalidades, um implante polimérico preen chido com nitreto de silício em pó pode melhorar a osteocondutividade e a atividade antibacteriana do implante em comparação com o implante sem o preenchimento de nitreto de silício. Por exemplo, um implante de PEEK preenchido com β-Si3N4 ou β-SiYAlON pode melhorar a osteocondutividade e as características antibacterianas do implante em comparação com um implante de PEEK monolítico. Em uma modalidade, a superfície do implante preenchido com nitreto de silício em pó pode ser modificada ainda com uma aspereza de superfície ou pode ou não incluir ainda um revestimento de nitreto de silício. Portanto, alguns dos métodos descritos neste documento podem fornecer engenharia da aspereza da superfície de implantes preenchidos com cerâ- mica de nitreto de silício a fim de melhorar o seu desempenho antibac- teriano.
[0040] Sem se limitar a uma teoria específica, a adição de uma fracção relativamente baixa de β-Si3N4 ou β-SiYAlON ou de sua mistura adequada destes pode potencializar a osteocondutividade in vitro e a resistência antibacteriana de PEEK. Os implantes de PEEK com preenchimento de nitreto de silício têm resultados substancialmente melhores do que outros substratos sem preenchimento de nitreto de silício. Foi inesperado que um implante de PEEK preenchido com α- Si3N4 exibiu aumento da osteocondutividade e redução da resistência antibacteriana, enquanto que β-Si3N4 ou β-SiYAlON tiveram aumento da osteocondutividade e da resistência antibacteriana.
[0041] Em algumas modalidades, os substratos metálicos, polimé- ricos ou cerâmicos podem receber pré-engenharia com uma textura de superfície na qual pode ser aplicado um revestimento de nitreto de silício. Essa textura pode variar de tão baixa quanto 5 nanômetros até cerca de 5.000 nanômetros ou mais na aspereza média da superfície (Ra). Alternativamente, como outra modalidade, a textura da superfície do próprio revestimento de nitreto de silício pode ser aumentada, excluindo a aspereza da superfície do substrato, para obter uma variação de Ra e efeito antibacteriano resultante similares. Portanto, alguns dos métodos descritos neste documento podem, fornecer engenharia da aspereza da superfície de implantes cerâmicos de nitreto de silício monolítico a fim de melhorar seu desempenho antibacteriano, e outros métodos descritos neste documento podem fornecer engenharia da aspereza da superfície de camadas ou revestimentos aplicados a substratos feitos de qualquer outro material adequado disponível para uso em implantes biomédicos. Naturalmente, em algumas implementações, a engenharia de superfície pode ser aplicada ao substrato e ao revestimento.
[0042] O aumento da aspereza da superfície do implante cerâmico ou preenchido com cerâmica pode ser obtido usando qualquer número de métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo microusi- nagem, moagem, polimento, gravação a laser ou texturização, jatea- mento de areia ou outros abrasivos, gravação química, gravação térmica, gravação de plasma e similares.
[0043] As técnicas inventivas descritas neste documento, incluin do, sem limitação, revestimentos de nitreto de silício e acabamentos de superfície áspera, podem ser aplicadas a qualquer número e tipo de componentes biomédicos incluindo, sem limitação, gaiolas vertebrais, parafusos ortopédicos, placas, fios e outros dispositivos de fixação, dispositivos de articulação na espinha, quadril, joelho, ombro, tornozelo e falanges, cateteres, vasos sanguíneos artificiais e derivações, implantes para cirurgia plástica facial ou reconstrutiva, implantes do ouvido médio aparelhos dentários e similares.
[0044] Tal como ilustrado nos Exemplos apresentados abaixo, em comparação com o titânio e poliéter-éter-cetona (PEEK), o nitreto de silício inibe significativamente a formação de biofilmes in vitro e in vivo e a colonização bacteriana e mostra razões de vida/morte de bactérias muito mais baixas para bactérias, incluindo, sem limitação Staphylococcus epidermidis (Staph. Epi.), Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa (Pseudo. aeruginosa) e Escherichia Coli (E. Coli). O nitreto de silício também demonstra ad- sorção in vitro significativamente maior de três proteínas (Fibronectina, Vitronectina e Laminina) que podem deslocar ou inibir o crescimento de bactérias e promover a diferenciação de células-tronco em os- teoblastos.
[0045] Em um cenário clínico, as bactérias são uma ameaça sem pre presente, particularmente quando associadas à intervenção cirúrgica e à introdução de material estranho no corpo humano, como en- dopróteses ortopédicas, cardíacas ou dentárias. Micro-organismos in-troduzidos durante a cirurgia tendem a povoar inicialmente as superfícies estéreis dos implantes. A adesão bacteriana à superfície do biomaterial é a etapa essencial no desenvolvimento de uma infecção. Os mecanismos defensivos do corpo humano são acionados se o implante for excessivamente colonizado por bactérias. As infecções crônicas surgem quando a colônia bacteriana atinge um tamanho crítico e supera as defesas do hospedeiro local. Quando isso ocorre, o corpo tende a encapsular a infecção e rejeitar o implante. Consequentemente, os pacientes precisam, em geral, passar por uma nova operação, remoção do implante, tratamento da infecção e substituição do implante. Infecções de feridas profundas associadas a cirurgias ortopédicas comuns podem chegar a 4% e custam até US$ 100.000 ou mais para tratamento corretivo. A redução na qualidade de vida e o custo associado ao tratamento de infecções representam um fardo significativo para os cuidados médicos atuais.
[0046] Portanto, várias modalidades e implementações descritas neste documento fornecem materiais e métodos que resistem à adesão, colonização e crescimento bacteriano que, conforme discutido acima, acarretam, frequentemente, em infecções crônicas. As modalidades e implementações descritas neste documento também podem fornecer potencialização da osteointegração in vivo e aumento do crescimento ósseo em comparação com outros implantes comuns, tais como aqueles feitos apenas de Titânio e PEEK.
[0047] Fatores que influenciam a adesão de bactérias a superfí cies de biomateriais podem incluir composição química, carga de superfície, hidrofobicidade e aspereza da superfície ou características físicas da superfície e/ou revestimento de um implante. Existem diferenças marcantes na química da superfície de implantes metálicos, poliméricos e cerâmicos. Normalmente, os metais têm uma fina cama- da protetora de óxido em suas superfícies (normalmente, menor que cerca de 25 nm de espessura). Os polímeros também podem ter superfícies de óxido mas, normalmente, os óxidos fazem parte de grupos carboxila ou hidroxila de cadeia mais longa. Tanto as superfícies metálicas quanto as poliméricas têm, frequentemente, baixa dureza e, portanto, desgastam com facilidade e são altamente sensíveis a ataques químicos e dissolução. Cerâmicas, como as cerâmicas de nitreto de silício, também podem ter superfícies de óxido. No entanto, ao contrário de suas contrapartes de metal, elas são altamente resistentes à ação química e abrasiva.
[0048] Dispositivos metálicos e poliméricos também são tipicamen te hidrofóbicos. Consequentemente, as bactérias não precisam deslocar fluidos corporais aquosos para aderir à superfície do implante. Em contraste, cerâmicas, e nitreto de silício em particular, são conhecidos por serem hidrofílicos. Por exemplo, estudos de gota de água séssil demonstram que o nitreto de silício tem maior molhabilidade do que o titânio de grau médico ou o PEEK. Acredita-se que essa maior molha- bilidade seja diretamente atribuída à superfície hidrofílica das cerâmicas à base de nitreto de silício.
[0049] Para que as bactérias adiram a uma superfície hidrofílica, elas devem, primeiro, deslocar a água que está presente na superfície. Portanto, as superfícies hidrofílicas inibem, normalmente, a adesão bacteriana com maior eficácia do que as superfícies hidrofóbicas. Demonstrou-se também que o acabamento e a textura da superfície do implante desempenham papéis importantes na colonização e crescimento das bactérias. Irregularidades na superfície de implantes poli- méricos ou metálicos típicos tendem a promover adesão bacteriana, enquanto superfícies lisas tendem a inibir a fixação e a formação de biofilme. Isto é verdade porque superfícies ásperas têm maior área de superfície e incluem depressões que fornecem locais favoráveis para a colonização.
[0050] Contudo, contraintuitivamente, certos materiais cerâmicos, incluindo, em particular, materiais cerâmicos à base de nitreto de silício, demonstraram não só fornecer propriedades antibacterianas desejáveis, mas também demonstraram fornecer propriedades antibacteri- anas potencializadas com aumento da aspereza de superfície, em vez de diminuição. Em outras palavras, superfícies de nitreto de silício de maior aspereza parecem ser mais resistentes à adesão bacteriana do que superfícies lisas. Este é precisamente o oposto do que é observado para muitos outros materiais de implantes, como Titânio e PEEK. Como mencionado acima e como discutido com mais detalhes abaixo, em comparação com o Titânio de grau médico e PEEK, o nitreto de silício demonstrou inibir significativamente a colonização bacteriana in vitro e a formação de biofilme, além de mostrar uma contagem de vida e razão entre vida e morte para bactérias muito menores durante os estudos. No entanto, em estudos entre diferentes tipos de nitreto de silício, as superfícies de nitreto de silício bruto mostraram ser mais eficazes na inibição da colonização bacteriana (em vez de menos eficazes como com os materiais de implantes mais comuns) do que o ni- treto de silício polido (embora ambos fossem muito mais eficazes nisso do que o Titânio ou PEEK).
[0051] Várias modalidades e implementações serão melhor com preendidas pelos seguintes Exemplos:
[0052] Em um primeiro exemplo de trabalho, foram testadas as capacidades de materiais de implantes biomédicos para inibir a colonização bacteriana. O estudo incluiu materiais de nitreto de silício, titânio de grau biomédico 4 e PEEK. Quatro tipos de bactérias foram incluídos no estudo: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Enterococcus.
[0053] As amostras do implante no estudo foram esterilizadas por exposição à luz UV por 24 horas e a aspereza da superfície foi caracterizada por microscopia eletrônica de varredura. As bactérias foram então inoculadas nas superfícies das amostras e incubadas durante 4, 24, 48 e 72 horas.
[0054] Dois métodos foram usados para determinar a função bac- teriana no final de cada período de tempo: (1) Coloração com violeta de cristal; e (2) ensaio para vida/morte. As bactérias também foram visualmente contadas usando um microscópio de fluorescência com software de análise de imagem. Os experimentos foram concluídos em triplicado e repetidos três vezes. Análises estatísticas apropriadas foram então concluídas usando testes t de Studantes.
[0055] Para todas as bactérias e todos os tempos de incubação, as amostras de nitreto de silício demonstraram menor formação de biofilme, menos bactérias vivas e menor razão entre bactérias vivas e mortas em comparação com o Titânio de grau médico e o PEEK. Superfícies de nitreto de silício ásperas foram ainda mais eficazes na inibição da colonização bacteriana do que superfícies polidas. Além disso, os implantes de nitreto de silício com superfícies polidas ou ásperas foram significativamente melhores na inibição da colonização bac- teriana do que Titânio ou PEEK.
[0056] A formação de biofilme também foi muito maior para o Titâ nio e o PEEK do que para o nitreto de silício. Por exemplo, a formação de biofilmes para Staphylococcus aureus em Titânio foi três vezes maior do que para nitreto de silício polido após 72 horas de incubação e mais de oito vezes maior do que PEEK após 72 horas de incubação. E os resultados foram ainda melhores usando nitreto de silício relativamente áspero com uma aspereza superficial de cerca de 1.250 nm Ra. A formação de biofilmes para Staphylococcus aureus neste nitreto de silício mais áspero foi menos da metade do que para o nitreto de silício polido após 72 horas.
[0057] As contagens de bactérias vivas seguiram padrões simila res. A contagem de bactérias vivas após 72 horas de incubação foi entre 1,5x e 30x maior para Titânio e PEEK em comparação com ni- treto de silício. E, novamente, o nitreto de silício áspero superou o ni- treto de silício polido. Por exemplo, para Pseudomonas aeruginosa, a contagem de bactérias vivas após 72 horas para o nitreto de silício áspero (novamente, cerca de 1.250 nm Ra) foi cerca de um quinto daquela para o nitreto de silício polido.
[0058] As razões entre bactérias vivas/mortas foram similarmente mais baixas para nitreto de silício e, geralmente, menores para nitreto de silício áspero do que para nitreto de silício polido. Por exemplo, as razões entre vida/morte após 72 horas de incubação para E. coli em nitreto de silício polido foram mais de três vezes maiores do que para Titânio e cerca de duas vezes maior que para PEEK. Para nitreto de silício áspero, as razões entre vida/morte foram cerca de seis vezes maiores para Titânio e quase três vezes maiores para PEEK.
[0059] Neste estudo, a capacidade de materiais de implante bio- médicos para adsorver proteínas comuns formadoras de ossos foi testada. Como no Exemplo 1, foram testados nitreto de silício áspero, ni- treto de silício polido, Titânio de grau médico e PEEK. As proteínas testadas foram fibronectina, vitronectina e laminina. Ensaios de imu- noadsorção enzimática (ELISA) foram realizados por 20 minutos, 1 hora e 4 horas. Fibronectina, vitronectina ou laminina foram diretamente ligadas com fibronectina antibovina primária de coelho, antivitronec- tina e antilaminina, respectivamente. A quantidade de cada proteína adsorvida nas superfícies foi medida com um kit de substrato ABTS. A absorbância de luz a 405 nm em um espectrofotômero foi analisada com software de computador. O ELISA foi realizado em duplicato e repetido três vezes diferentes por substrato.
[0060] Para todos os tempos de incubação, o nitreto de silício exi biu adsorção significativamente maior de fibronectina e vitronectina em comparação com Titânio e PEEK. O nitreto de silício também apresentou maior adsorção de laminina em 1 e 4 horas de incubação em comparação com Titânio e PEEK. Superfícies de nitreto de silício áspero (aproximadamente 1.250 nm Ra) foram mais eficazes na adsorção de proteínas do que superfícies de nitreto de silício polido. No entanto, ambas as superfícies de nitreto de silício foram melhores, no geral, do que Titânio ou PEEK, particularmente para fibronectina e vitronectina. Sem estar limitado pela teoria, pensa-se que a adsorção preferencial destas proteínas sobre o nitreto de silício é uma provável explicação para maior resistência bacteriana.
[0061] Neste estudo, a formação óssea in vivo, inflamação e infec ção de vários materiais de implantes foram estudados usando um modelo de calvária de ratos Wistar. O estudo considerou a força de fixação óssea a esses materiais. Nitreto de silício áspero, Titânio de grau médico e PEEK foram usados no estudo.
[0062] O estudo foi realizado pela implantação de amostras esteri lizadas na calvária de ratos Wistar com dois anos de idade, usando técnicas padrão. Outro grupo de amostras foi inoculado a priori com Staphylococcus epidermidis e implantado em um segundo grupo de ratos Wistar similar.
[0063] Os animais foram sacrificados com 3, 7, 14 e 90 dias. A his tologia foi quantificada quanto ao número de macrófagos, bactérias e proteínas do biofilme ao redor de cada material de implante. Além disso, testes de push-out foram realizados para determinar os resultados e desempenho da fixação óssea.
[0064] Após 3 dias usando as amostras não inoculadas, os implan- tes de Titânio e PEEK estavam instáveis e, portanto, não pôde ser realizada nenhuma histologia. Os implantes de nitreto de silício (aspereza da superfície de aproximadamente 1.250 nm Ra) exibiram cerca de 35% de interface osso-implante, medida através de análise linear microscópica, e cerca de 16-19% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica, medido por microscopia análise, após 3 dias.
[0065] Após 7 dias usando as amostras não inoculadas, os implan tes de Titânio e PEEK estavam instáveis e, portanto, não pôde ser realizada nenhuma histologia. Os implantes de nitreto de silício, em contraste, exibiram cerca de 19-21% de interface osso-implante e cerca de 28-32% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica após 7 dias.
[0066] Após 14 dias usando as amostras não inoculadas, o im plante de Titânio exibiu cerca de 7% de interface osso-implante e cerca de 11% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica. O implante de PEEK exibiu cerca de 2% de interface osso-implante e cerca de 14% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica. Os implantes de nitreto de silício, em contraste, exibiram cerca de 23-38% de interface osso-implante e cerca de 49-51% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica após 14 dias.
[0067] Após 90 dias sem inoculação, os implantes de Titânio e PEEK exibiram cerca de 19% e 8% de interface osso-implante, respec-tivamente, e cerca de 36% e 24% de crescimento ósseo novo, respec-tivamente. Novamente, os implantes de nitreto de silício tiveram um desempenho muito melhor. Estes implantes exibiram uma interface osso-implante de cerca de 52-65% e crescimento ósseo novo de cerca de 66-71%.
[0068] Com as amostras inoculadas, todos os implantes estavam muito instáveis para realizar histologia com 3 e 7 dias. Após 14 dias, o implante de Titânio exibiu apenas cerca de 1% de interface osso- implante, 75% de interface bactérias-implantes (medida através de análise linear microscópica), cerca de 9% de crescimento ósseo novo na área cirúrgica e cerca de 45% de crescimento bacteriano na área cirúrgica. O PEEK exibiu essencialmente nenhuma interface osso- implante, cerca de 2% de crescimento ósseo novo e cerca de 25% de crescimento bacteriano. A interface bactéria-implante com o PEEK não ficou clara. Os implantes de nitreto de silício inoculados exibiram uma interface osso-implante de cerca de 3-13% após 14 dias. O crescimento ósseo novo com os implantes de nitreto de silício foi de cerca de 2528% e o crescimento bacteriano foi de cerca de 11-15%.
[0069] Após 90 dias, o implante de Titânio inoculado exibiu cerca de 9% de interface osso-implante, cerca de 67% de interface bacté- rias-implante, cerca de 26% de crescimento ósseo novo e cerca de 21% de crescimento bacteriano. O implante de PEEK exibiu cerca de 5% de interface osso-implante, cerca de 95% de interface bactérias- implante, cerca de 21% de crescimento ósseo novo e cerca de 88% de crescimento bacteriano. Os implantes de nitreto de silício inoculados exibiram uma interface osso-implante de cerca de 21-25% após 90 dias. O crescimento ósseo novo com os implantes de nitreto de silício foi de cerca de 39-42%, e não houve interface bactérias-implante mensurável nem crescimento bacteriano após 90 dias. De fato, não foram detectadas bactérias nos implantes de nitreto de silício após 90 dias.
[0070] As forças de união também foram substancialmente melho res com os implantes de nitreto de silício do que com os implantes de Titânio ou PEEK após todos os tempos de implantação terem sido medidos, com e sem inoculação. Após 90 dias de implantação sem inoculação, as forças de união dos implantes de nitreto de silício foram mais de duas vezes superiores às do Titânio e mais de duas vezes e meia superiores ao PEEK. Com a inoculação, as forças de união do nitreto de silício foram ainda melhores em comparação com o Titânio e PEEK em todos os tempos de implantação. As forças de união do ni- treto de silício foram mais de cinco vezes maiores do que as de Titânio ou PEEK. Estes resultados demonstram fixação óssea substancial ao nitreto de silício em comparação com Titânio e PEEK.
[0071] As forças de união foram medidas tomando uma porção seccionada da calvária incluindo o implante e cimentando a caldeira em blocos de madeira sobre uma placa de suporte. Uma carga foi então aplicada ao implante e a força necessária para desalojar o implante da calvária foi medida.
[0072] Os resultados histológicos confirmam ainda mais as forças de união testadas. Como discutido acima, foi observado um crescimento ósseo significativamente maior na área de defeito de calvária para nitreto de silício em comparação com Titânio e PEEK em todos os tempos de implantação e em todas as condições de inoculação.
[0073] Neste estudo, a avaliação in vitro da osteocondutividade de vários materiais de implantes foi estudada usando uma linhagem celular SaOS-2. O estudo considerou a proliferação de células SaOS-2 nesses materiais. Foram usados no estudo PEEK com preenchimento de nitreto de silício (ou seja, PEEK preenchido com 15% de α-Si3N4, β- Si3N4 e β-SiYAlON em pó) e materiais de substrato de PEEK monolítico foram usados no estudo.
[0074] O estudo foi conduzido pela semeadura de células SaOS-2 em quadrados (5 x 105 células/ml) de cada material de substrato usando técnicas padrão. Após 24 horas, as células foram coradas com Blue Hoechst 33342 e contadas por espectroscopia de fluorescência. A semeadura celular foi concluída após 7 dias. As células foram avaliadas e contadas por espectroscopia de fluorescência e os substratos foram avaliados por microscopia a laser, espectroscopia Raman e microsco- pia eletrônica de varredura (SEM).
[0075] As FIGS. 6A-6D mostram imagens de espectroscopia de fluorescência das células SaOS-2 nos vários substratos. A FIG. 7 é um gráfico dos resultados da contagem de células com base na microsco- pia de fluorescência. Todos os compósitos mostraram uma proliferação in vitro de células SaOS-2 mais que 600% mais rápida em comparação com PEEK monolítico. O PEEK com 15% de β-SiYAlON demonstrou a maior taxa de proliferação com um aumento de cerca de 770% em relação ao PEEK monolítico.
[0076] As FIGS. 8A-8D mostram imagens de SEM dos materiais do substrato antes e depois da exposição às células SaOS-2. A FIG. 9 é um gráfico dos resultados da microscopia a laser 3D dos materiais de substrato, mostrando o volume de apatita óssea. Todos os compósitos se comportaram melhor que o PEEK monolítico. O PEEK com 15% de Si3N4 exibiu um aumento de cerca de 100% da osteoconduti- vidade in vitro em comparação com o PEEK monolítico com células SaOS-2. As FIGS. 10A e 10B mostram os resultados da espectrosco- pia de microssonda de Raman em PEEK com preenchido com β- SiYAlON após 7 dias de exposição às células SaOS-2. A protrusão da superfície após 7 dias de exposição a células SaOS-2 foi confirmada como hidroxiapatita óssea em todas as amostras do compósito.
[0077] Todos os compósitos de PEEK carregados com 15% de Si3N4 (α- ou β) ou β-SiYAlON mostraram uma proliferação de células SaOS-2 muito maior em comparação com PEEK monolítico. Todos os compósitos de PEEK carregados com 15% de Si3N4 (α- ou β) ou β- SiYAlON mostraram uma osteocondutividade significativamente maior com a linhagem celular SaOS-2 em comparação com PEEK monolítico. Os resultados acima foram confirmados por diversas ferramentas analíticas e validados estatisticamente.
[0078] Neste estudo, a avaliação in vitro da atividade antibacteria- na de vários materiais de implantes foi estudada usando staphylococ- cus epidermidis. Staphylococcus epidermidis (S. epidermis) é um importante patógeno oportunista que coloniza a pele humana, induzindo alta probabilidade de contaminação do dispositivo ortopédico durante a inserção. Os custos relacionados às infecções da corrente sanguínea relativos a cateteres vasculares causados por S. Epidermidis são de cerca de US$ 2 bilhões ao ano somente nos EUA. O tratamento com antibióticos é complicado por sua capacidade de evasão imunológica, com alto risco de doenças crônicas.
[0079] O estudo considerou a viabilidade de S. epidermis nesses materiais. Foram usados no estudo PEEK com preenchimento de ni- treto de silício (ou seja, PEEK preenchido com 15% de α-Si3N4, β- Si3N4 e β-SiYAlON em pó) e materiais de substrato de PEEK monolítico foram usados no estudo. S. epidermis foi cultivada (1 x 107 CFU/ml) e, depois, foi colocada nas amostras de materiais de substrato em Ágar BHI (1 x 108/ml). Após 24 horas, as bactérias e amostras foram avaliadas por Ensaio de Viabilidade Microbiana (WST) e espectrosco- pia de fluorescência adicionando DAPI e CFDA e medindo a concentração por meio da absorção em 450 nm.
[0080] As FIGS. 11A-11D mostram imagens de microscopia de fluorescência com coloração de DAPI (núcleo) e CFDA (viva) de S. epidermis nos vários substratos. A FIG. 12 é um gráfico dos resultados de células positivas coradas com CFDA/DAPI nos vários substratos. O PEEK com 15% de β-Si3N4 mostrou aumento de cerca de 1 ordem de grandeza de resistência antibacteriana in vitro a S. epidermis em comparação com PEEK monolítico. A FIG. 13 é um gráfico dos resultados do ensaio de WST (absorção em 450 nm) para cada um dos substratos. O PEEK com 15% de β-Si3N4 mostrou aumento de cerca de 100% na resistência antibacteriana in vitro a S. epidermis, em comparação com PEEK monolítico.
[0081] Os compósitos de PEEK carregados com 15% de β-Si3N4 ou β-SiYAlON mostraram uma resistência antibacteriana maior em comparação com PEEK monolítico. O compósito de PEEK com 15% de α- Si3N4 exibiu o mesmo grau de comportamento antibacteriano que os outros compósitos de PEEK. Os resultados acima vão claramente além de uma simples melhoria na regra da mistura e mostram como uma fração relativamente baixa da fase de β-Si3N4 poderia pelo menos resultar em 100% de melhoria da resistência antibacteriana em comparação com o PEEK monolítico.
[0082] Os resultados em cada um dos Exemplos discutidos acima sugerem que, em comparação com o Titânio de grau médico e PEEK, o nitreto de silício resulta em uma inibição substancialmente melhor da colonização bacteriana in vitro e formação de biofilme, e resulta em uma razão entre vida e morte muito menor para todas as bactérias estudadas em todos os períodos de incubação. O nitreto de silício também demonstra adsorção in vitro significativamente maior de três proteínas que podem inibir o crescimento de bactérias e promover a diferenciação de células-tronco em osteoblastos. Esta adsorção preferencial correlaciona-se e pode ser um fator causal na capacidade do ni- treto de silício de diminuir a função bacteriana. O nitreto de silício também exibe osteogênese e osteointegração in vivo potencializada e demonstra resistência significativa às bactérias em comparação com o Titânio monolítico e o PEEK.
[0083] Os estudos discutidos nos Exemplos também tendem a su gerir que os implantes de nitreto de silício áspero geralmente superam o nitreto de silício polido em termos de função antibacteriana e/ou crescimento e integração óssea. Estes resultados sugerem não só que os implantes de nitreto de silício monolíticos e/ou outros implantes cerâmicos similares podem ser ásperos para melhorar a função antibac- teriana, mas também que os revestimentos de nitreto de silício podem ser aplicados a outros implantes (nitreto de silício e nitreto de não silí- cio, tais como metais, polímeros e/ou outras cerâmicas). Tais revestimentos podem ser ásperos na superfície para melhorar ainda mais a função antibacteriana e fornecer outras características desejáveis, como discutido acima. Pesquisas preliminares também tendem a indicar que o aumento da aspereza da superfície além dos níveis usados nos Exemplos - isto é, cerca de 1.250 nm Ra - pode aumentar ainda mais a função antibacteriana do material. Por exemplo, em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 1.500 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 2.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode ser superior a cerca de 3.000 nm Ra. Em outras modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 500 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 1.500 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 2.000 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra. Em algumas dessas modalidades, a aspereza da superfície pode estar entre cerca de 3.000 nm Ra e cerca de 5.000 nm Ra.
[0084] Alguns materiais cerâmicos alternativos, como a alumina e a zircônia (ZrO2), por exemplo, possuem certas propriedades similares às do nitreto de silício. Assim, pensa-se que estes materiais cerâmicos, ou outros materiais similares podem exibir efeitos antibacterianos e osteogênicos similares. Pensa-se que versados na técnica, depois de terem tido o benefício desta descrição, podem ser capazes de identificar tais materiais alternativos. Acredita-se também que estes materiais cerâmicos ou outros materiais similares possam apresentar melhoria na função antibacteriana com aumento da aspereza superficial, como é o caso de materiais cerâmicos de nitreto de silício.
[0085] Modalidades e implementações adicionais serão melhor compreendidas pelas figuras a seguir.
[0086] A FIG. 1A representa um implante espinhal 100. O implante espinhal 100 tem superfícies superior, inferior e lateral relativamente lisas (102, 104 e 108, respectivamente). O implante espinhal 100 pode compreender um material cerâmico de nitreto de silício ou outro material cerâmico similar. O implante espinhal 100 também compreende duas aberturas 110 e 112 que se estendem por meio das superfícies superior e inferior do implante. Em algumas modalidades, o implante espinhal 100 pode compreender um material de nitreto de silício dopado, como descrito com mais detalhes acima. Uma ou mais das superfícies do implante vertebral 100 podem ser ásperas ou texturizadas para fornecer uma área com maior superfície do material de nitreto de silício que constitui as superfícies. Por exemplo, uma ou mais superfícies do implante espinhal 100 podem ser ásperas ou texturizadas por microusinagem, moagem, gravação a laser ou texturização, jateamen- to de areia ou outros abrasivos, gravação química, gravação térmica, gravação de plasma e similares.
[0087] A FIG. 1B representa o implante espinhal 100 depois de cada uma das superfícies externas 102,104 (superfície não visível na figura) e 108 ficar áspera. Como explicado acima, esta aspereza a superfície melhora a função antibacteriana e as características do implante. Uma ou mais superfícies internas também podem ser ásperas. Por exemplo, as superfícies internas 111 e 113 que definem as aberturas 110 e 112, respectivamente, podem também ser ásperas. A extensão da aspereza das superfícies internas pode ser idêntica, maior ou menor do que a aspereza das superfícies externas 102, 104 e 108, conforme desejado.
[0088] A FIG. 1C representa o implante espinhal 100 com uma plu ralidade de recursos de superfície ou dentes 114 nas superfícies superior e inferior. Os recursos da superfície 114 podem ajudar a prevenir ou, pelo menos, minimizar a migração do implante uma vez posicionado no espaço intervertebral do paciente. Os recursos da superfície 114 podem ser formados a partir do implante 100 antes ou depois de deixar a superfície áspera. Similarmente, os recursos da superfície 114 podem compreender, alternativamente, outro material que está fixado ao implante 100 novamente antes ou depois de a superfície ficar áspera.
[0089] A FIG. 2A representa uma modalidade alternativa de um implante espinhal 200. O implante espinhal 200 pode compreender qualquer material ou materiais adequados, tais como metais, polímeros e/ou cerâmica. O implante espinhal 200 também compreende um revestimento 220. O revestimento 220 compreende, preferencialmente, um material cerâmico de nitreto de silício ou nitreto de silício dopado, embora se considere que outros materiais cerâmicos com determinadas propriedades similares as do nitreto de silício podem ser usados, alternativamente, como um revestimento. O revestimento 220 pode ser aplicado a qualquer superfície exposta ou potencialmente exposta a material ou atividade biológica. Por exemplo, na modalidade representada, o revestimento 220 é aplicado à superfície superior 202, superfície inferior 204, superfície lateral 208 e superfícies internas 211 e 213 que definem as aberturas 210 e 212, respectivamente. O revestimento 220 pode ser aplicado para se beneficiar das propriedades e características antibacterianas únicas do nitreto de silício discutidas neste documento. Em algumas modalidades, a espessura do revestimento pode variar entre cerca de 5 nanômetros e cerca de 5 milímetros. Em algumas modalidades preferenciais, a espessura do revestimento pode ter entre cerca de 1 micrômetro e cerca de 125 micrôme- tros.
[0090] Por exemplo, como o PEEK, que é muito comum em im plantes espinhais, tem um desempenho muito ruim em um ambiente bacteriano, os revestimentos ou camadas cerâmicas de nitreto de silício ou camadas (ou outro material similar) podem ser aplicados a um implante espinhal de PEEK para melhorar a função antibacteriana do implante e/ou para fornecer outras vantagens, conforme discutido com mais detalhes acima. Os revestimentos podem ser aplicados por qualquer metodologia adequada conhecida pelos versados na técnica, tais como deposição química a vapor (CVD), deposição física a vapor (PVD), pulverização de plasma, eletrodeposição ou deposição eletrofo- rética e/ou revestimento de lama e/ou difusão em alta temperatura.
[0091] Para melhorar ainda mais as características antibacterianas do implante, o revestimento 220, ou uma ou mais porções do revestimento 220, pode ser áspera na superfície, como ilustrado na FIG. 2B. A aspereza da superfície do revestimento pode ser aplicada a todas e quaisquer porções do implante que estão ou poderiam ser expostas à atividade ou material biológico. Por exemplo, na modalidade representada na FIG. 2B, cada uma das superfícies 202, 204, 208, 211 e 213 ficou áspera ou texturizada como descrito acima. Em algumas modalidades, a superfície do implante pode ficar áspera ou texturizada antes de o revestimento ser aplicado, tanto no lugar ou em adição à aspereza ou texturização da superfície sobre o revestimento.
[0092] Os princípios, materiais e métodos descritos neste docu mento também podem ser aplicados a outros implantes biomédicos. Por exemplo, as FIGS. 3A-3B e 4A-4B ilustram um implante de quadril 300 que compreende uma haste femoral 330 que está configurada para ser recebida dentro do fêmur de um paciente, um pescoço 340 e uma cabeça acetabular modular 350 configurada para receber uma articulação em esfera (não mostrada) que, finalmente, é posicionado em um copo acetabular ou dentro do acetábulo natural de um paciente.
[0093] Um ou mais revestimentos 320 podem ser aplicados à has te femoral 330 do implante de quadril 300, como mostrado na FIG. 3A. Em modalidades preferenciais, o revestimento 320 compreende um material cerâmico de nitreto de silício. Em modalidades alternativas, outras porções do implante também podem ser revestidas com cerâmica de nitreto de silício ou outro material similar. Por exemplo, o revestimento 320 também pode ser aplicado à haste femoral 330, pescoço 340 e/ou cabeça acetabular modular 350, conforme desejado.
[0094] Com o intuito de melhorar ainda mais as propriedades anti- bacterianas do implante 300, uma ou mais superfícies/porções do implante 300 podem ser ásperas e/ou texturizadas. Por exemplo, como mostrado na FIG. 3B, a haste femoral 330, que compreende o revestimento 320, pode ser áspera e/ou texturizada após o revestimento 320 ter sido aplicado. Alternativamente, a haste femoral 330 e/ou qualquer outra região desejada do implante 300 (ou qualquer um dos outros implantes discutidos neste documento) pode ser áspera e/ou texturizada antes de o revestimento 320 ter sido aplicado. Ainda como outra alternativa, uma ou mais superfícies do implante podem ser tex- turizadas e/ou ásperas antes e depois do revestimento antibacteriano ter sido aplicado.
[0095] A FIG. 4A é uma vista em corte transversal ao longo da li nha 4A-4A na FIG. 3A. Como mostrado nesta figura, o revestimento 320 estende-se apenas ao longo da porção da haste femoral 330 do implante 300. No entanto, como discutido acima, em modalidades alternativas, o revestimento 320 pode ser aplicado também em outras porções do implante (em algumas modalidades, o revestimento pode ser aplicado em todo o implante).
[0096] A FIG. 4B é uma vista em corte transversal ao longo da li nha 4B-4B na FIG. 3B. Esta figura ilustra a superfície da haste femoral 330 do implante 300 o processo de rugosidade/texturização ter sido concluído.
[0097] Ainda outras modalidades alternativas são representadas nas FIGS. 5A e 5B. Estas figuras ilustram um parafuso ósseo 500. O parafuso ósseo 500 pode compreender um parafuso pedicular, por exemplo. O parafuso ósseo 500 compreende uma cabeça esférica 510 e uma haste roscada 520. O parafuso ósseo 500 ou uma ou mais porções do parafuso ósseo 500 podem compreender um material cerâmico de nitreto de silício. Uma ou mais porções ou superfícies do parafuso ósseo 500 podem também ser ásperas ou texturizadas para melhorar as características antibacterianas ou outras características do implante. Por exemplo, como mostrado na FIG. 5B, a haste roscada 520 ficou áspera. A cabeça 510 do parafuso 500 pode permanecer lisa, ou pode ser lisa polida, para fornecer a articulação desejada dentro de um conector do sistema de fixação espinhal. Contudo, para outras modalidades, pode ser desejável também deixar a superfície da cabeça 510 áspera. Isto pode fornecer não apenas características antibacterianas aprimoradas discutidas neste documento, mas também pode fornecer uma interface de atrito desejável com outro componente de um sistema de fixação espinhal.
[0098] Em outras modalidades, o parafuso ósseo 500 ou qualquer uma das outras modalidades descritas neste documento, pode compreender outro material adequado, tal como Titânio. Em tais modalidades, um revestimento de nitreto de silício pode ser aplicado ao implante em vez de formar o implante inteiro a partir de um material de nitreto de silício. Como descrito acima, o revestimento e/ou a sub-superfície do revestimento (isto é, a superfície do próprio implante original) pode ser áspera ou texturizada para melhorar ainda mais as características antibacterianas e outras.
[0099] Ainda em outras modalidades, o parafuso ósseo 500, ou qualquer uma das outras modalidades descritas neste documento, pode compreender um material biomédico, tal como um metal, cerâmica ou polímero que inclui um preenchimento de nitreto de silício ou que de outro modo incorpora um material de nitreto de silício usado para formar o implante. Por exemplo, o nitreto de silício pode ser usado como preenchimento ou de outro modo incorporado em polímeros, tais como poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(metilmetacrilato), po- li(etilenotereftalato), poli(dimetilsiloxano), poli(tetrafluoroetileno), polieti- leno e/ou poliuretano. O nitreto de silício também pode ser usado como material de preenchimento ou incorporado a outros materiais usados para formar outros implantes biomédicos, tais como Titânio, Prata, Nitinol, Platina, Cobre e ligas relacionadas, por exemplo. Ainda como outra alternativa, o nitreto de silício pode ser usado como material de preenchimento ou ser incorporado a outros materiais, tais como cerâmicas e cermetos. Ao incorporar o nitreto de silício em outros materiais, espera-se que algumas das vantagens antibacterianas e/ou outras propriedades vantajosas descritas neste documento possam ser concretizadas. O nitreto de silício também pode ser incorporado em outros materiais usados como parte de um ou mais dos revestimentos descritos neste documento para aumentar a função antibacteriana.
[00100] Será entendido por aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas nos detalhes das modalidades descritas acima, sem se desviar dos princípios básicos apresentados neste documento. Por exemplo, qualquer combinação adequada de diversas modalidades, ou de seus recursos, é contemplada.
[00101] Quaisquer métodos descritos neste documento compreendem uma ou mais etapas ou ações para a execução do método descrito. As etapas e/ou ações do método podem ser permutadas entre si. Em outras palavras, a menos que uma ordem específica de etapas ou ações seja necessária para o funcionamento apropriado da modalidade, a ordem e/ou o uso de etapas e/ou ações específicas pode ser modificado.
[00102] Ao longo deste relatório descritivo, qualquer referência a "uma modalidade" ou "as modalidades" significa que um recurso, estrutura ou característica específica descrita em conexão com a modalidade é incluída em pelo menos uma modalidade. Assim, as frases entre aspas, ou suas variações, conforme relatado em toda esta especificação, não se referem todas necessariamente à mesma modalidade.
[00103] De forme similar, deve ser apreciado que na descrição acima das modalidades, diversos recursos são, às vezes, agrupados numa única modalidade, figura ou descrição da mesma para fins de simplificação da descrição. Este método de descrição, no entanto, não deve ser interpretado como refletindo uma intenção de que qualquer reivindicação exija mais recursos do que aqueles expressamente relatados nessa reivindicação. Pelo contrário, os aspectos inventivos se organizam numa combinação de menos de todos os recursos de qualquer única modalidade descrita anteriormente. Estará evidente para aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas nos detalhes das modalidades descritas acima, sem se desviar dos princípios básicos apresentados neste documento. O escopo da presente invenção deve, portanto, ser determinado apenas pelas seguintes reivindi-cações.
Claims (12)
1. Método para melhorar as características antibacterianas de um implante biomédico, o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: fornecer um implante biomédico (200) compreendendo um material de substrato polimérico ou metálico; e carregar o implante biomédico (200) com 10% a 20% de um pó, em que o pó compreende β-SiYAlON, em que o implante biomédico carregado tem maior resistência bacteriana quando comparado com o material de substrato isoladamente.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (200) compreende um implante espinhal intervertebral.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (200) compreende pelo menos um de poliéter-éter-cetona (PEEK) e titânio.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (200) compreende PEEK e 15% de β-SiYAlON em pó.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: aplicar um revestimento (220) de nitreto de silício ao implante biomédico (200).
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o revestimento tem uma espessura de 1 micrômetro a 125 micrômetros.
7. Implante biomédico (200/300) com características anti- bacterianas aprimoradas, caracterizado pelo fato de que compreende: um material de substrato polimérico ou metálico; e 10% a 20% de um pó carregado no material de substrato, em que o pó compreende β-SiYAlON, em que o implante biomédico carregado tem maior resistência bacteriana quando comparado com o material de substrato isoladamente.
8. Implante biomédico (200), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o material de substrato compreende pelo menos um de poliéter-éter-cetona (PEEK) e titânio.
9. Implante biomédico (200), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (200) compreende PEEK e 15% de β-SiYAlON em pó.
10. Implante biomédico (200), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (200) é selecionado a partir de um implante espinhal intervertebral (100), um implante de quadril (300) ou um parafuso ósseo.
11. Implante biomédico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o implante biomédico (300) compreende um implante de quadril (300) com um revestimento de nitreto de silício (320) sobre uma haste femoral (330) do implante de quadril (300).
12. Implante biomédico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um revestimento de nitreto de silício (220) no implante biomédico (200).
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