BR112019016132A2 - composições e métodos para a inibição de reticulon 4 - Google Patents

Abstract

trata-se, inter alia, de composições e métodos úteis para a inibição de reticulon 4 (rtn4).

Description

“COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA A INIBIÇÃO DE RETICULON 4”

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N^s 62/454.681, depositado em 3 de fevereiro de 2017 e do Pedido Provisório US N^s 62/471.865, depositado em 15 de março de 2017, sendo que os mesmos são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade e para todos os efeitos.

REFERÊNCIA A UMA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS, UMA TABELA OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR ENVIADO COMO UM ARQUIVO ASCII [0002] A Listagem de Sequências escrita no arquivo 052103-503001 WO Sequence Listing_ST25.txt, criado em 11 de janeiro de 2018, 166.113 bytes, formato de máquina IBM-PC, sistema operacional MS Windows é incorporada ao presente documento a título de referência.

DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS A INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS FEDERALMENTE [0003] A presente invenção foi feita com o apoio do governo sob CA172667 e GM112948 concedido pelo National Institutes of Health e sob W81XWH-15-1-0050 concedido pelo ARMY/MRMC. O governo tem certos direitos na invenção.

ANTECEDENTES [0004] Nos Estados Unidos da América, estima-se que mais de 134.000 pessoas serão diagnosticadas com câncer colorretal e mais de 49.000 pacientes morrerão do mesmo¹. As estratégias terapêuticas atuais para o câncer colorretal incluem ressecção e terapias não específicas, tais como radiação ou quimioterapia². Infelizmente, essas estratégias de tratamento são insuficientes para cânceres colorretais agressivos e

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2/397 metastáticos, e, portanto, melhores estratégias são necessárias para se revelar novos agentes antineoplásicos e alvos para combater o câncer colorretal. Com esse objetivo, é muito importante identificar novos alvos anticâncer, nódulos suscetíveis a fármacos e moléculas pequenas de agente potencialmente ativo para o combate ao câncer colorretal. São revelados no presente documento, entre outras, soluções para esses e outros problemas na técnica.

BREVE SUMÁRIO [0005] São fornecidos no presente documento, entre outros, compostos com capacidade para modular o nível de atividade de Reticulon 4 e métodos de uso dos mesmos.

[0006] Em um aspecto é fornecido um composto que tem a fórmula:

[0007] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)-OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO2R^1D, -NR^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída. Dois substituintes adjacentes de R¹ podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. O símbolo z1 é um número inteiro de 0 a 5. R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -nr^2Aor^2C, -n3,

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3/397 alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. O símbolo z2 é um número inteiro de 0 a 4. L1 é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído R⁴ é hidrogênio, CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído. R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵ ₂, -CN, C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. E é uma porção eletrofílica. Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2,

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CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. R^1A e R^1B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. R^4A e R^4B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. R^5A e R^5B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente F, -Cl, -Br ou -I. Os símbolos n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4. Os símbolos m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são, independentemente, um número inteiro de 1 a 2.

[0008] Em um aspecto é fornecida uma composição farmacêutica que inclui um inibidor de Reticulon 4 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0009] Em um aspecto é fornecida uma composição farmacêutica que inclui um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0010] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de câncer, sendo que 0 método inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4.

[0011] Em um aspecto é fornecido um método de

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5/397 tratamento de câncer que inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento.

[0012] Em aspecto é fornecido um método de tratamento de uma doença associada à atividade de Reticulon 4 que inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4.

[0013] Em um aspecto é fornecido um método de inibição da atividade de Reticulon 4 que inclui o contato da Reticulon 4 com um inibidor de Reticulon 4.

[0014] Em um aspecto é fornecido um método de inibição da atividade da Reticulon 4, o que inclui o contato da Reticulon 4 com um composto descrito no presente.

[0015] Em um aspecto é fornecida uma proteína Reticulon 4 ligada de forma covalente a um inibidor de Reticulon 4.

[0016] Em um aspecto é fornecida uma proteína Reticulon 4 ligada de forma covalente a um composto descrito no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0017] Figuras 1A a 1E. Triagem de Acoplamentos de Ligantes Covalentes Reativos à Cisteína com isoTOP-ABPP para Identificar Compostos Anticâncer, Alvos e Pontos Quentes Drogáveis para Câncer Colorretal. (Figura 1A) foi feita triagem em uma biblioteca de ligantes covalentes baseados em fragmentos reativos à cisteína em células de câncer colorretais para identificar compostos que prejudicam a patogenicidade do câncer colorretal e usaram plataformas isoTOP-ABPP para identificar os alvos e pontos quentes que podem ser drogados nesses alvos. (Figura 1B) Os compostos testados, da esquerda para a direita no gráfico superior da Figura 1B (isto é, sobrevivência), são DKM 3-30, DKM 3-16, DKM 2-40, DKM 2-91, DKM 2-101, DKM 3-10, DKM 2-94, DKM 2-76, DKM 2-80, TRH 1-55, TRH 1-12,

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DKM 3-7, DKM 2-95, DKM 3-43, DKM 2-98, DKM 3-36, TRH 1-32, DKM 3-41, DKM 3- 70, DKM 2-37, TRH 1-50, DKM 3-5, DKM 2-108, DKM 3-31, DKM 2-83, DKM 2-59, TRH 1-53, DKM 3-32, DKM 2-93, DKM 2-84, DKM 2-113, DKM 3-9, DKM 2-114, DKM 3-13, DKM 2-34, DKM 2-47, DKM 3-29, DKM 2-49, DKM 271, DKM 2-43, DKM 2-017, DKM 2-67, DKM 2-50, DKM 2-31, DKM 2-48, DKM 2-32, DKM 2-33, DKM 2-52, DKM 2-39, TRH 1-13, DKM 2-72, DKM 2-58, TRH

1- 19, DKM 2-120, DKM 3-42, DKM 2-42, DKM 2-97, DKM 2-60, DKM 2- 86,

DKM 2-110, TRH 1-20, DKM 2-62, DKM 3-11, DKM 3-4, DKM 2-116, DKM 2102, DKM 3-12, DKM 2-111, DKM 2- 103, DKM 2-100, DKM 2-109, TRH 1-27, DKM 2-106, DKM 3-8 e TRH 1-54. Os compostos testados, da esquerda para a direita no gráfico inferior da FIG. 1B (isto é, proliferação), são DKM 2-94, DKM

2- 71, DKM 2-98, DKM 2-83, DKM 2-80, DKM 2-76, DKM 3-70, DKM 2-52, TRH

1- 55, DKM 3-30, DKM 2-93, DKM 2-91, DKM 3-16, TRH 1-53, DKM 2-67, DKM

2- 37, DKM 2-59, TRH 1-50, DKM 3-10, DKM 3-5, DKM 2-84, DKM 2-48, DKM

2-95, TRH 1-12, DKM 2-116, DKM 3-41, DKM 3-13, DKM 3-43, DKM 3-32, DKM 2-62, DKM 2-110, DKM 2-108, DKM 2-120, DKM 2-109, DKM 2-97, DKM

2- 101, DKM 3-36, DKM 2-40, DKM 2-107, DKM 3-31, DKM 2-100, DKM 3-7, TRH 1-32, DKM 2-72, DKM 3-9, DKM 2-106, DKM 2-60, DKM 2-86, DKM 3-8, DKM 2-34, DKM 2-111, DKM 3-12, DKM 2-49, DKM 2-39, DKM 2-114, DKM 247, DKM 2-103, DKM 3-42, DKM 2-32, DKM 2-33, DKM 2-58, DKM 2-31, DKM

3- 11, TRH 1 -19, DKM 3-4, DKM 3-29, TRH 1 -20, TRH 1 -27, DKM 2-43, TRH 1 13, DKM 2-50, DKM 2-102, DKM 2-42, TRH 1-54 e DKM 2-113. Triagem de ligante covalente reativo à cisteína em células de câncer colorretal SW620: foi feita triagem em uma biblioteca de fragmentos reativos à cisteína que consiste em acrilamidas e cloroacetamidas em células de câncer colorretal SW620 (50 μΜ) para identificar quaisquer agentes potencialmente ativos que prejudicaram significativamente a sobrevivência e proliferação de células sem soro SW620. Sobrevivência e proliferação foram avaliadas após 48 h pela coloração de Hoescht. (Figuras 1C, 1D). É mostrada a estrutura do ligante covalente de agente potencialmente ativo DKM 3-30 (Figura 1C) que significativamente (p

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7/397 <0,05) prejudicou a sobrevivência e proliferação de células SW620 (Figura 1 D). (Figura 1E) Crescimento do xenoenxerto tumoral SW620 em camundongos SCID imunodeficientes. Os camundongos foram injetados subcutaneamente com células SW620 para dar início ao estudo de xenoenxerto de tumor e tratamentos de camundongos foram iniciados com veículo ou DKM 3-30 (50 mg/kg ip, uma vez por dia) dez dias do início do estudo do xenoenxerto. Os dados nas (Figuras 1B, 1 D, 1E) são apresentados como média ± epm, n = 3 a 8/grupo. Significância expressa como * p <0,05 em comparação com controles tratados com veículo. Dados brutos para rastreio podem ser encontrados na Tabela 1.

[0018] Figuras 2A a 2D. DKM 3-30 tem como alvo C1101 em RTN4. (Figura 2A) Análise IsoTOP-ABPP de DKM 3-30 em células de câncer colorretal SW620. Os proteomas de SW620 foram pré-tratados com DMSO ou DKM 3-30 (50 μΜ) antes de identificar proteomas com lAyne e anexar um manipulador de biotina-azida que contém um local de reconhecimento de protease de TEV e uma etiqueta de isotopicamente leve (para tratado com DMSO) e pesado (para tratado com DKM 3-30). DMSO e os proteomas tratados foram então misturados em uma razão 1:1 e subsequentemente enriquecidos com avidina, digeridos por tripsina e então os peptídeos trípticos modificados por sonda foram liberados pela protease de TEV e analisados com o uso de abordagens proteômicas quantitativas. Os dados de IsoTOP-ABPP representam razões médias de leve em relação a pesado para aqueles peptídeos modificados por sonda identificados em pelo menos 2 de 3 réplicas biológicas. Uma razão de leve em relação a pesado de 1 indica que o peptídeo que transporta cisteína identificado com sonda não foi ligado pelos ligantes covalentes, enquanto uma razão > 3 indica locais ligados. Também mostrados à direita estão os estudos de competição do DKM 3-30 contra a identificação lAyne da proteína RTN4 humana pura. As proteínas puras foram pré-incubadas com as concentrações designadas de ligante, seguidas de identificação com lAyne e visualização de marcação pela química

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8/397 de “click” subsequente apêndice mediado por química de “click” de rodaminaazida, SDS/PAGE e detecção de fluorescência em gel. (Figura 2B) Análise IsoTOP-ABPP da reatividade de cisteína em tumores colorretais humanos primários reunidos. Nove tumores colorretais humanos primários foram reunidos e marcados com 100 ou 10 μΜ de lAyne, seguidos por análise subsequente de isoTOP-ABPP. São mostradas razões de peptídeos pesados (100 μΜ) em relação a leves (10 μΜ). (Figura 2C, 2D) Sobrevivência e proliferação de células sem soro (48 h) e crescimento de xenoenxertos tumorais em camundongos SCID imunodeficientes de siRNA transitório ou knockdown de shRNA estável de RTN4 em células SW620. A expressão foi determinada por qPCR. Todos os dados mostrados representam n = 3 a 6/grupo. Os dados nas (Figura 2C, 2D) são apresentados como média ± epm. A significância é expressa como * p <0,05 em comparação com os tratados com veículo ou si ou shControles. Dados brutos nas (Figuras 2A, 2B) podem ser encontrados na Tabela 2.

[0019] Figuras 3A a 3F. O DKM 3-30 interrompe a rede tubular do ER. (Figura 3A) Uma ilustração esquemática retrata a topologia proposta de Rtn4 e a posição de C1101 modificada por DKM 3-30 (indicada por uma seta). Um modelo de homologia do Rtn4 humano ilustra a porção associada à membrana (inferior), a porção citosolicamente acessível (superior) e a posição de C1101 (cinza escuro central). (Figura 3B) Células U2OS que expressam δβο61β etiquetados com GFP, um marcador ER, foram tratadas com DKM 3-30 (50 μΜ) durante 16 h e o ER (cinza claro/branco) e núcleo (cinza escuro) de células fixas visualizadas por microscopia de fluorescência. Barra de escala = 10 μΜ. (Figuras 3C, 3D) Células U2OS que expressam δβο61β etiquetadas com GFP foram tratadas com veículo (DMSO) (Figura 3C) ou DKM 3-30 (50 μΜ) (Figura 3D) e a morfologia ER visualizada por microscopia de fluorescência por lapso de tempo. O tempo (min) é indicado em cada painel. Painéis inferiores indicam a região da caixa. (Figura 3E) As células U2OS foram transfectadas transitoriamente com controle ou siARN de RTN4 e

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9/397 a expressão determinada por qPCR. Os dados são apresentados como média ± epm, n=3. A significância é expressa como * p <0,05. (Figura 3F) As células U2OS que expressam δβοβίβ etiquetadas com GFP foram transfectadas com siARNs como no painel (Figura 3D) e o ER (cinza claro/branco) e núcleo (cinza escuro) de células fixadas visualizadas por microscopia de fluorescência. Barra de escala = 10 μιτι.

[0020] Figuras 4A a 4C. O DKM 3-30 perturba a morfologia do envelope nuclear durante a mitose. (Figuras 4A a 4C) As células U2OS que expressam δβο61β etiquetadas com GFP foram tratadas com veículo (DMSO) ou DKM 3-30 (50 μΜ) e a morfologia ER de células mitóticas foi visualizada por microscopia de fluorescência com lapso de tempo. O tempo (min) é indicado em cada painel. Painéis (Figuras 4A, 4B) fornecem exemplos de células mitóticas. Imagens ampliadas após a mitose mostram o envelope nuclear. Setas brancas indicam uma estrutura δβο61-ΟΡΡβ que atravessa o núcleo de uma célula incubada com DKM 3-30. Painel (Figura 4C) mostra alterações na estrutura de envelope nuclear, seguido por morte celular no ponto de tempo de 800 min. Painéis inferiores indicam a região da caixa.

[0021] Figura 5. Peso corporal de camundongos tratados com DKM 3-30 em estudos de xenoenxerto tumoral. Camundongos de estudos de xenoenxerto tumoral mostrados na Figura 1E foram pesados no final do estudo. Os camundongos tratados com DKM 3-30 não mostraram quaisquer alterações significativas no peso corporal em comparação com camundongos de controle tratados com veículo. Os dados são apresentados como média ± epm, n=8 camundongos/grupo.

[0022] Figura 6. Alinhamento de sequência de RTN4 de humanos e xenopus laevis. A posição da cisteína compartilhada em RTN4 humano (C1101) e RTN4 de xenopus laevis (C952) é indicada pela seta vermelha. Os aminoácidos sombreados indicam identidade de sequência compartilhada (preto) ou similaridade (cinza). O RTN4 humano apresentado na

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Figura 6 corresponde ao UniProt ID Q9NQC3 que tem a sequência completa descrita aqui como SEQ ID NO: 331. O RTN4 de xenopus laevis apresentado na Figura 6 corresponde ao UniProt ID Q6JRV0 que tem a sequência completa descrita aqui como SEQ ID NO: 332.

[0023] Figura 7. Alinhamento de sequência do domínio de homologia de Reticulon de proteínas de Reticulon humanas. O domínio de homologia de Reticulon consiste nas regiões hidrofóbicas em tandem e na região de ligação interveniente. C1101 de RTN4 é indicado pela seta. Os aminoácidos sombreados indicam identidade de sequência compartilhada (preto) ou similaridade (cinza). As sequências na Figura 7 inclui, de cima para baixo, UniProt 075298 (RTN2a) SEQ ID NO: 333, UniProt 075298-2 (RTN2b) SEQ ID NO: 334, UniProt 095197 (RTN3a) SEQ ID NO: 335, UniProt 095197-2 (RTN3b) SEQ ID NO: 336, UniProt 095197-3 (RTN3c) SEQ ID NO: 337, UniProt Q16799 (RTN1a) SEQ ID NO: 338, UniProt Q167992 (RTN1b) SEQ ID NO: 339, UniProt Q16799-3 (RTN1c) SEQ ID NO: 340, UniProt Q9NQC3 (RTN4a) SEQ ID NO: 331, UniProt Q9NQC3-2 (RTN4b) SEQ ID NO: 341 e UniProt Q9NQC3-3 (RTN4c) SEQ ID NO: 342.

[0024] Figura 8. Morfologia ER em Células de Câncer Colorretal SW620. Células SW620 que expressam δβο61β etiquetadas com GFP foram tratadas com DKM 3-30 (50 μΜ) durante os tempos indicados e a morfologia de ER (cinza claro/branco) e nuclear (cinza escuro) foi visualizada por microscopia de fluorescência.

[0025] Figuras 9A a 9B. O DKM 3-30 altera a morfologia do ER. (Figuras 9A, 9B) As células U2OS que expressam δβο61β etiquetadas com GFP foram tratadas com DKM 3-30 (50 μΜ) e a morfologia ER foi visualizada por microscopia de fluorescência com lapso de tempo. O tempo (min) é indicado em cada painel. Painéis inferiores indicam a região da caixa.

[0026] Figura 10. DKM 3-30 modifica C1101 de Rtn4. O C1101 se projeta no citoplasma e lateralmente em direção a um sulco proeminente na superfície do Rtn4. A modificação covalente de C1101 com

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DKM 3-30 pode interagir ou modificar a localização dos resíduos circundantes que revestem o sulco, o que inclui E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098. Essas interações ou modificações podem resultar em distúrbios estruturais locais ou globais que podem influenciar as funções de Rtn4, interações com lipídios e/ou interações com parceiros de ligação a proteínas.

[0027] Figuras 11A a 11C. DKM 3-30 e análogos. (Figura 11 A) Estruturas de DKM 3-30 e análogos. (Figura 11B) Análise ABPP à base de gel que apresenta estudos de competição lado-a-lado de DKM 3-30, YP 1-46 e AMR 1-125 contra a identificação IA-rodamina de RTN4 humano puro. São mostrados os valores de concentração inibitória de 50% (IC 50) para cada composto. (Figura 11C) A sobrevivência celular livre de soro de U2OS (48 h) ou células SW620 (24 h) tratadas com veículo de DMSO ou de cada composto (50 μΜ). Os dados em (C) são apresentados como média ± epm. A significância é expressa como * p <0,001 em comparação com os controles tratados com veículo.

[0028] Figura 12. Efeito de DKM 3-30 em células de Fibroblasto Embrionário de Camundongo (MEF) que expressam RTN4 humano. C1101 em RTN4 humano é, em vez disso, uma serina em RTN4 de camundongo. O DKM 3-30 não induz apoptose em células MEF que expressam GFP, mas induz apoptose em células MEF que expressam RTN4GFP humano. As células MEF que expressam RTN4-GFP ou GFP foram tratadas com DKM 3-30 (50 μΜ) por 0, 8 ou 16 h e as células apoptóticas (positivo para iodeto de propídeo e positivo para Anexina-V) foram avaliadas por citometria de fluxo. Os dados são apresentados como média ± epm. A significância é expressa como * p <0,05 comparado a 0 h no tempo.

[0029] Figura 13. O AMR 1-125, mas não o YP 146, altera a morfologia do ER. Células U2OS que expressam δβο61β etiquetadas com GFP foram incubadas com controle, 1 μΜ de AMR 1-125 ou 50 de YP 146 e a morfologia ER foi visualizada por microscopia de fluorescência de lapso de

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12/397 tempo. O tempo (min) é indicado em cada painel. Painéis inferiores indicam a região da caixa.

DESCRIÇÃO DETALHADA

I. DEFINIÇÕES [0030] As abreviaturas aqui usadas têm o significado convencional das técnicas biológicas e químicas. As estruturas químicas e fórmulas aqui estabelecidas são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.

[0031] Quando os grupos substituintes estão especificados pelas suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.

[0032] O termo “alquila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, uma sequência (ou seja, não ramificado) ou de cadeia ramificada de carbono (ou carbono), ou uma combinação desses que pode ser totalmente saturada, mono- ou poliinsaturada e pode incluir radicais mono-, di- e multivalentes. A alquila pode incluir um número designado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C10 significa um a dez carbonos). Alquila é uma cadeia não ciclizada. Exemplos de radicais hidrocarbonetos saturados incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, secbutila, metila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, nheptila, n-octila e similares. Um grupo alquila insaturado é um grupo que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinila, 2-propenila, crotila, 2isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. Um alcóxi é uma alquila ligada ao restante da molécula através de um ligador de oxigênio (-O-). Uma porção química de alquila pode ser uma porção química de alquenila.

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Uma porção química de alquila pode ser uma porção química de alquinila. Uma porção química de alquila pode estar totalmente saturada. Uma alquenila pode incluir mais de uma ligação dupla e/ou uma ou mais ligações triplas em adição à uma ou mais ligações duplas. Uma alquinila pode incluir mais de uma ligação tripla e/ou uma ou mais ligações duplas em adição à uma ou mais ligações triplas.

[0033] O termo “alquileno” por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, um radical bivalente derivado de um grupo alquila, tal como exemplificado, mas não limitada a -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo que esses grupos têm 10 ou menos átomos de carbono que são preferenciais no presente documento. Uma alquila inferior ou alquileno inferior é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente com oito ou menos átomos de carbono. O termo “alquenileno, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alceno.

[0034] O termo “heteroalquila”, por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou suas combinações, incluindo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, O,

N, P, Si ou S), e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e 0 heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) (por exemplo,

O, N, P, S, B, As ou Si) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que 0 grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Heteroalquila é uma cadeia não ciclizada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH 2-CH2-N(CH₃)-CH₃, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH₃, -CH2-CH₂-S(O)2CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Sí(CH₃)3, -CH2-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -oCH3, -O-CH2-CH3 e -CN. Até dois ou três heteroátomos podem ser

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14/397 consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Uma porção química de heteroalquila pode incluir um heteroátomo (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma porção química de heteroalquila pode incluir dois heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma porção química de heteroalquila pode incluir três heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma porção química de heteroalquila pode incluir quatro heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma porção química de heteroalquila pode incluir cinco heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma porção química de heteroalquila pode incluir até 8 heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P).

[0035] Da mesma forma, 0 termo “heteroalquileno” por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH 2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e similares). Adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é exigida pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R’- quanto R'C(O)2-. Conforme descrito acima, grupos heteroalquila, conforme usados no presente documento, incluem aqueles grupos que estão ligados ao restante da molécula através de um heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R-OR', -SR’ e/ou -SO2R'. Em que heteroalquila é citada, seguido por recitações de grupos heteroalquila específicos, tais como -NR'R ou similares, será entendido que os termos heteroalquila e -NR'R não são redundantes ou mutuamente exclusivos. Pelo contrário, os grupos heteroalquila específicos são citados para adicionar clareza. Assim, 0 termo heteroalquila não deve ser interpretado aqui como exclusão de grupos heteroalquila específicos, tais como -NR'R ou

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15/397 similares.

[0036] Os termos “cicloalquila” e “heterocicloalquila”, por si só ou em combinação com outros termos, significa, salvo indicação em contrário, versões cíclicas de “alquila” e “heteroalquila”, respectivamente. Cicloalquila e heterocicloalquila não são aromáticos. Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição à qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclohexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e similares. Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados a 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridila), 1 -piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3morfolinila, tetra-hidrofuran-24la, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-34la, 1 -piperazinila, 2-piperazinila e similares. Um cicloalquileno e um heterocicloalquileno, sozinhos ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de uma cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente.

[0037] Os termos “halo” ou “halogênio”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, termos tais como “halogenoalquila devem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “halo(Ci-C4) alquila” inclui, mas não está limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3bromopropila e similares.

[0038] O termo “acila” significa, a menos que indicado de outra forma, -C(O)R em que R é um alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0039] O termo “arila” significa, a menos que indicado de outra forma, um substituinte hidrocarboneto, aromático, polkinsaturado, o

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16/397 qual pode ser um anel simples ou múltiplos anéis (preferencialmente de 1 a 3 anéis) que são fundidos (isto é, uma arila em anel fundida) ou ligados covalentemente. Um anel arila fundido se refere a múltiplos anéis fundidos em conjunto, em que pelo menos um dos anéis fundidos é um anel arila. O termo heteroarila se refere a grupos arila (ou anéis) que contêm pelo menos um heteroátomo tal como N, O ou S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo (ou átomos) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Assim, o termo heteroarila inclui grupos heteroarila de anel fundido (isto é, múltiplos anéis fundidos entre si em que pelo menos um dos anéis fundidos é um anel heteroaromático). Um heteroarileno de anel 5,6-fundido se refere a dois anéis fundidos em conjunto, em que um anel tem 5 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. Do mesmo modo, um heteroarileno de anel fundido com 6,6 se refere a dois anéis fundidos em conjunto, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. E um anel heteroarileno 6,5-fundido se refere a dois anéis fundidos em conjunto, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 5 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arila e heteroarila incluem fenila, naftila, pirrolila, pirazolila, piridazinila, triazinila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, purinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, benzotiazolila, benzoxazoil benzimidazolila, benzofurano, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolila, 1-naftila,

2- naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila,

3- furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. Os

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17/397 substituintes para cada um dos sistemas de anéis arila e heteroarila acima indicados são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo. Um arileno e um heteroarileno, isoladamente ou como parte de outro substituinte, significam um radical divalente derivado de uma arila e heteroarila, respectivamente. Um substituinte do grupo heteroarila pode estar ligado em -O- a um nitrogênio de heteroátomo no anel.

[0040] Anéis espirocíclicos são dois ou mais anéis em que os anéis adjacentes estão ligados através de um único átomo. Os anéis individuais dentro dos anéis espirocíclicos podem ser idênticos ou diferentes. Anéis individuais em anéis espirocíclicos podem ser substituídos ou não substituídos e podem ter diferentes substituintes de outros anéis individuais dentro de um conjunto de anéis espirocíclicos. Substituintes possíveis para anéis individuais dentro de anéis espirocíclicos são os possíveis substituintes para o mesmo anel quando não fazem parte de anéis espirocíclicos (por exemplo, substituintes para anéis cicloalquila ou heterocicloalquila). Anéis espirocíclicos podem ser cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído e anéis individuais dentro de um grupo anelar espirocíclico podem ser qualquer um da lista imediatamente anterior, incluindo todos os anéis de um tipo (por exemplo, todos anéis sendo heterocicloalquileno substituído em que cada anel pode ser o mesmo heterocicloalquileno substituído ou um diferente). Quando se refere a um sistema de anel espirocíclico, anéis espirocíclicos heterocíclicos significam anéis espirocíclicos em que pelo menos um anel é um anel heterocíclico e em que cada anel pode ser um anel diferente. Quando se refere a um sistema de anel espirocíclico, os anéis espirocíclicos substituídos significam que pelo menos um anel é substituído e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente.

[0041] O símbolo ” indica o ponto de ligação de uma porção química ao restante de uma molécula ou fórmula química.

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18/397 [0042] O termo “oxo”, conforme usado no presente documento, significa um átomo de oxigênio que tem uma ligação dupla a um átomo de carbono.

[0043] O termo “alquilarileno” como um radical arileno ligado covalentemente a uma porção química de alquileno (também denominada aqui como um ligante alquileno). Nas modalidades, o grupo alquilarileno tem a fórmula:

[0044] Uma porção química de alquilarileno pode ser substituída (por exemplo, por um grupo substituinte) na porção química de alquileno ou o ligante arileno (por exemplo nos carbonos 2, 3, 4 ou 6) com halogênio, oxo, -N₃, -CF₃, -CCI₃, -CBr₃, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC(O)NHNH2, C1-C5 alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila de 2 a 5 membros substituída ou não substituída). Nas modalidades, 0 alquilarileno é não substituído.

[0045] Cada um dos termos acima (por exemplo, “alquila”, “heteroalquila”, “cicloalquila”, “heterocicloalquila”, “arila” e “heteroarila”) inclui tanto formas do radical indicado substituídas quanto não substituídas. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.

[0046] Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (incluindo aqueles grupos frequentemente denominados alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados a partir de, mas não limitados a, OR’, =0, =NR', =N-OR', -NR'R, -SR’, -halogênio, -SiR'RR', -OC(O)R’, C(O)R’, -CO2R’, -CONR'R, -OC(O)NR'R, -NRC(O)R'-NR'-C(O)NR'R,

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NRC(0)2R'-NR-C(NR'RR')=NR, -NR-C(NR'R)=NR', -S(0) R', -S(O)₂R', S(O)₂NR'R, -NRSO2R', -NR'NRR', -ONR'R, -NR'C(O)NRNR'R, -CN, NO2, -NR'SCteR, -NR'C(O)R, -NR'C(O)-OR, -NR'OR em número que varia de zero a (2m'+1), em que m' é 0 número total de átomos de carbono em tai radical. R, R', R, R' e R se referem preferencialmente independentemente aos grupos de hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo, arila substituída por 1 a 3 halogênios), heteroarila substituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alcóxi ou tioalcóxi ou grupos arilalquila. Quando um composto descrito no presente documento inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente assim como são cada um dos grupos R', R, R' e R quando mais do que um desses grupos está presente. Quando R’ e R estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio os mesmos podem ser combinados com 0 átomo de nitrogênio para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R” inclui, mas não está limitado a 1 -pirrolidinila e 4-morfolinila. A partir da discussão acima sobre substituintes, um indivíduo versado na técnica entenderá que 0 termo alquila deve incluir grupos que incluem átomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos hidrogênio, tais como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(o)CH2QCH3 e similares).

[0047] Similares aos substituintes descritos para 0 radical alquila, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são selecionados a partir de, por exemplo: -OR', -NR'R, -SR', -halogênio, SiR'RR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R, -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', NR'-C(O)NRR', -NRC(O)₂R', -NR-C(NR'RR')=NR, -NR-C(NR'R)=NR', S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R, -NRSO2R', -NR'NRR', -ONR'R, NR'C(O)NRNR'R-CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)₂, flúor (C1-C4) alcóxi e flúor (C1-C4) alquila, -NR'SO₂R, -NR'C(O)R, -NR'C(O)-OR, -NR'OR, em um número que varia de zero até 0 total número de valências abertas no sistema

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20/397 de anéis aromáticos; e em que R', R, Re R' são de preferência independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto descrito no presente documento inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente como são cada um dos grupos R', R, R' e R quando mais do que um desses grupos R está presente.

[0048] Os substituintes para os anéis (por exemplo, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno ou heteroarileno) podem ser descritos como substituintes no anel, em vez de em um átomo específico de um anel (comumente denominado substituinte flutuante). Nesse caso, o substituinte pode ser ligado a qualquer um dos átomos do anel (obedecendo às regras de valência química) e no caso de anéis fundidos ou anéis espirocíclicos, um substituinte representado como associado a um membro dos anéis fundidos ou anéis espirocíclicos (um substituinte flutuante em um único anel) pode ser um substituinte em qualquer dos anéis fundidos ou anéis espirocíclicos (um substituinte flutuante em múltiplos anéis). Quando um substituinte está ligado a um anel, mas não a um átomo específico (um substituinte flutuante) e um subscrito para o substituinte é um número inteiro maior do que um, os múltiplos substituintes podem estar no mesmo átomo, mesmo anel, átomos diferentes, anéis fundidos diferentes, anéis espirocíclicos diferentes e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente. Quando um ponto de ligação de um anel ao restante de uma molécula não está limitado a um único átomo (um substituinte flutuante), o ponto de ligação pode ser qualquer átomo do anel e, no caso de um anel fundido ou anel espirocíclico, qualquer átomo de qualquer um dos anéis fundidos ou anéis espirocíclicos enquanto obedece às regras de valência química. Quando um anel, anéis fundidos ou anéis espirocíclicos contêm um ou

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21/397 mais heteroátomos do anel e o anel, anéis fundidos ou anéis espirocíclicos são mostrados com mais um dos substituintes flutuantes (incluindo, mas não se limitando a, pontos de ligação ao restante da molécula), os substituintes flutuantes podem estar ligados aos heteroátomos. Quando os heteroátomos do anel são mostrados ligados a um ou mais hidrogênios (por exemplo, um anel de nitrogênio com duas ligações aos átomos do anel e uma terceira ligação a um hidrogênio) na estrutura ou fórmula com o substituinte flutuante, quando o heteroátomo está ligado ao substituinte flutuante, o substituinte será entendido como substituinte do hidrogênio, obedecendo às regras da valência química.

[0049] Dois ou mais substituintes podem estar opcionalmente unidos para formar arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila ou grupos. Tais substituintes formadores de anel são tipicamente, embora não necessariamente, encontrados ligados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes de formação de anel ligados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fundido. Em outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Ainda em outra modalidade, os substituintes formadores de anel são ligados a membros não adjacentes da estrutura de base.

[0050] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente formar um anel com a fórmula -TC(O)-(CRR')_q-U-, em que T e U são, independentemente, -NR-, -O-, CRR'- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou do heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são, independentemente, -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro

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22/397 de 1 a 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula -(CRR')s-X'(CRR')d-, em que s e d são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X’ é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', Re R' são de preferência independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída.

[0051] Tal como usado no presente documento, os termos “heteroátomo” ou “anel heteroátomo” se destinam a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si).

[0052] Um “grupo substituinte”, conforme usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir das seguintes porções químicas:

[0053] (A) oxo, halogênio, -CCh, -CBra, -CF3, -Ch, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO2H, [0054] -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCI3, OCF3, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl2, -OCHBr₂, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, CeC10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo,

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23/397 heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros), e [0055] (B) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de:

[0056] (i) oxo, halogênio, -CCh, -CBra, -CF3, -CI3,CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH₂, -NHSO2H, [0057] -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCI3, OCF3, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl2, -OCHBr₂, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs alquila, Ci-Ce alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, CeC10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros) e [0058] (ii) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila substituída com por menos um substituinte selecionado a partir de:

[0059] (a) oxo, halogênio, -CCh, -CBrs, -CF3, -CI3,CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC(O)H, NHC(O)OH, -NHOH, -OCCI3, -OCF3, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl2, -OCHBr₂, OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs alquila, Ci-Ce alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou

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24/397 heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3Cs cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou Cs-Ce cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-C-io arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros), e [0060] (b) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: oxo, halogênio, -CCI3, -CBrs, -CF3, -Cl3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, OCCI3, -OCF3, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl2, -OCHBr₂, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs alquila, Ci-Ce alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou Cs-Ce cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, CeC10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0061] Um “substituinte de tamanho limitado” ou “grupo substituinte de tamanho limitado”, tal como usado no presente documento, significa um grupo selecionado entre todos os substituintes descritos acima para um “grupo substituinte”, em que cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituído, cada cicloalquila substituída ou não

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25/397 substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada grupo arila substituída ou não substituída é uma Ce-C-io arila substituída ou não substituída e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída.

[0062] Um “substituinte inferior” ou “grupo substituinte inferior”, conforme usado no presente documento, significa um grupo selecionado entre todos os substituintes descritos acima para um “grupo substituinte”, em que cada alquila substituída ou não substituída é uma Ci-Cs, alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma Ce-C-io arila substituída ou não substituída e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída.

[0063] Em algumas modalidades, cada grupo substituído, descrito nos compostos descritos no presente documentos é substituído por pelo menos um grupo substituinte. Mais especificamente, em algumas modalidades, cada alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído descrito nos compostos no presente documento são substituídos por pelo menos um grupo substituinte. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um grupo substituinte de tamanho limitado. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um

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26/397 grupo substituinte inferior.

[0064] Em outras modalidades dos compostos no presente documento, cada alquila substituída ou não substituída pode ser uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída e/ou cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos da presente invenção, cada alquileno substituído ou não substituído é um C1-C20 alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 20 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno com 5 a 10 membros substituído ou não substituído.

[0065] Em algumas modalidades, cada alquila substituída ou não substituída é uma Ci-Cs alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída e/ou cada heteroarila substituída ou

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27/397 não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, cada alquileno substituído ou não substituído é um Ci-Cs alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 8 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C7 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 7 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno de 5 a 9 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, 0 composto é uma espécie química apresentada na seção Exemplos, nas figuras ou tabelas abaixo.

[0066] Nas modalidades, uma porção química substituída (por exemplo, alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído) é substituída por pelo menos um grupo substituinte, em que, se 0 radical substituído for substituído por uma pluralidade de grupos substituintes, cada grupo substituinte pode, opcionalmente, ser diferente. Nas modalidades, se a porção química é substituída por uma pluralidade de grupos substituintes, cada grupo substituinte é diferente.

[0067] Nas modalidades, uma porção química substituída (por exemplo, alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído) é substituída por pelo menos um grupo substituinte de tamanho limitado, em que se a porção química substituída for

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28/397 substituída por uma pluralidade de grupos substituintes de tamanho limitado, cada grupo substituinte de tamanho limitado pode opcionalmente, ser diferente. Nas modalidades, se a porção química substituída for substituída por uma pluralidade de grupos substituintes de tamanho limitado, cada grupo substituinte limitado no tamanho é diferente.

[0068] Nas modalidades, uma porção química substituída (por exemplo, alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído) é substituída por pelo menos um grupo substituinte inferior, em que, se o radical substituído for substituído por uma pluralidade de grupos substituintes inferior, cada grupo substituinte inferior pode, opcionalmente, ser diferente. Nas modalidades, se a porção química for substituída por uma pluralidade de grupos substituintes inferiores, cada grupo substituinte inferior é diferente.

[0069] Nas modalidades, uma porção química substituída (por exemplo, alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído) é substituída por pelo menos um grupo substituinte, grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior; em que se a porção química substituída for substituída por uma pluralidade de grupos selecionados de grupos substituintes, grupos substituintes de tamanho limitado e grupos substituintes inferiores; cada grupo substituinte, grupo substituinte de tamanho limitado e/ou grupo substituinte inferior pode ser opcionalmente diferente. Nas modalidades, se a porção química substituída for substituída por uma pluralidade de grupos selecionados a partir de grupos substituintes, grupos substituintes de tamanho limitado e

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29/397 grupos substituintes inferiores; cada grupo substituinte, grupo substituinte de tamanho limitado e/ou grupo substituinte inferior é diferente.

[0070] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereoisômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)para aminoácidos e os isômeros individuais estão abrangidos no escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo demasiado instáveis para sintetizar e/ou isolar. A presente invenção se destina a incluir compostos em formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros opticamente ativos (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documentos contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo indicação em contrário, pretende-se que os compostos incluam os isômeros geométricos E e Z.

[0071] Tal como usado no presente documento, o termo “isômeros” se refere aos compostos com o mesmo número e tipo de átomos e, portanto, o mesmo peso molecular, mas que diferem no que diz respeito ao arranjo ou configuração estrutural dos átomos.

[0072] O termo “tautômero”, tal como usado no presente documento, se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são facilmente convertidos de uma forma isomérica para outra.

[0073] Será evidente para um indivíduo versado na técnica que certos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas, sendo que todas essas formas tautoméricas dos compostos estão dentro do escopo da invenção.

[0074] Salvo indicação em contrário, as estruturas

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30/397 representadas aqui também devem incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, isômeros estereoquímicos, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.

[0075] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui ilustradas pretendem também incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com ¹³C- ou ¹⁴C- estão dentro do escopo da presente invenção.

[0076] Salvo indicação em contrário, as estruturas representadas aqui também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com ¹³C- ou ¹⁴C- estão dentro do escopo da presente invenção.

[0077] Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioidentificados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (³H), iodo-125 (¹²⁵l) ou carbono-14 (¹⁴C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, radioativas ou não, estão abrangidas no escopo da presente invenção.

[0078] Deve ser observado que ao longo do presente pedido alternativas são escritas em grupos Markush, por exemplo, cada posição de aminoácido que contém mais do que um aminoácido possível. É especificamente contemplado que cada membro do grupo Markush deve ser

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31/397 considerado separadamente compreendendo, desse modo, outra modalidade, e o grupo Markush não deve ser lido como uma única unidade.

[0079] “Análogo” ou “analógico” é usado de acordo com o seu significado simples comum em Química e Biologia e se refere a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro composto (isto é, um composto denominado “de referência”), mas difere na composição, por exemplo, na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente, ou na presença de um grupo funcional particular, ou na substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional ou na estereoquímica absoluta de um ou mais centros quirais do composto de referência. Consequentemente, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem a um composto de referência.

[0080] Os termos um ou uma, como usado no presente documento, significa um ou mais. Além disso, a frase substituído com um [n], conforme usado no presente documento, significa que o grupo especificado pode ser substituído por um ou mais de qualquer ou todos os substituintes nomeados. Por exemplo, onde um grupo, tal como um grupo alquila ou heteroarila, é substituído por uma C1-C20 alquila não substituída, ou heteroalquila de 2 a 20 membros não substituída, 0 grupo pode conter uma ou mais C1-C20 alquilas não substituídas e/ou uma ou mais heteroalquilas de 2 a 20 membros não substituídas.

[0081] Além disso, quando uma porção química é substituída por um substituinte R, 0 grupo pode ser denominado “substituído por R”. Quando uma porção química é substituída por R, 0 radical é substituído por pelo menos um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente. Quando um grupo R particular está presente na descrição de um gênero químico (como a Fórmula (I)), um símbolo alfabético romano pode ser usado para distinguir cada aspecto daquele grupo R particular. Por exemplo, quando múltiplos substituintes R¹³ estão presentes, cada substituinte R¹³ pode ser distinguido como R^13A, R^13B, R^13C, R^13D, etc., em que cada um dentre R^13A,

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FT³⁶, R^13C, R^13D, etc. é definido no escopo da definição de R¹³ e, opcionalmente, de forma diferente.

[0082] Uma “porção química modificadora de cisteína covalente”, conforme usado aqui, se refere a um substituinte que é capaz de reagir com o grupo funcional sulfidrila de um aminoácido cisteína (por exemplo, cisteína correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana) para formar uma ligação covalente. Assim, a porção química modificadora de cisteína covalente é tipicamente eletrofílica.

[0083] A descrição dos compostos da presente invenção é limitada por princípios de ligação química conhecidos pelos indivíduos versados na técnica. Consequentemente, quando um grupo pode ser substituído por um ou mais de um número de substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a cumprir com os princípios de ligação química e para gerar compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seriam conhecidos por um indivíduo de habilidade comum na técnica como provavelmente instável sob condições ambientais, tais como condições fisiológicas aquosas, neutras e diversas outras conhecidas. Por exemplo, uma heterocicloalquila ou heteroarila é ligada ao restante da molécula através de um heteroátomo no anel, em conformidade com os princípios de ligação química conhecidos pelos indivíduos versados na técnica, evitando, desse modo, compostos inerentemente instáveis.

[0084] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos relativamente não tóxicos ou bases, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos no presente documento. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio,

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33/397 amino orgânico ou magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogenocabônico, fosfórico, mono-hidrofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenodessulfúrico, iodídrico ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como o ácido acático, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, oxálico, metanossulfônico e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucurônico ou galactunórico e similares (consultar, por exemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.

[0085] Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir na forma de sais, tais como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui esses sais. Exemplos não limitantes de tais sais incluem hidrocloretos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, proprionatos, tartaratos (por exemplo, tartaratos (+), tartaratos (-) misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico e sais de amônio quaternário (por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etila e similares). Esses sais podem ser preparados por métodos conhecidos pelos indivíduos versados na técnica.

[0086] As formas neutras dos compostos são

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34/397 preferencialmente regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e pelo isolamento do composto parental da maneira convencional. A forma parental do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares.

[0087] Além das formas de sal, a presente invenção proporciona compostos que se encontram em uma forma de profármaco. Os profármacos dos compostos descritos no presente documentos são aqueles compostos que sofrem facilmente alterações químicas em condições fisiológicas para gerar os compostos da presente invenção. Os profármacos dos compostos descritos no presente documento podem ser convertidos in vivo após administração. Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo, tal como, por exemplo, quando posto em contato com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0088] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e estão abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.

[0089] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” e “carreador farmaceuticamente aceitável” se referem a uma substância que auxilia a administração e absorção de um agente ativo por um indivíduo e pode ser incluído nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCI, soluções salinas normais, Ringer lactado, sacarose normal, glucose normal, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes,

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35/397 aromatizantes, soluções salinas (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos, tais como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e similares. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reajam prejudicialmente com os compostos da invenção. Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.

[0090] O termo “preparo se destina a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como um carreador que forma uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, está rodeado por um carreador que está, desse modo, em associação com o mesmo. Da mesma forma, os estojos e pastilhas são incluídos. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, envoltórios e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

[0091] Um “inibidor de Reticulon 4” e “inibidor de RTN 4” é uma substância (por exemplo, oligonucleotídeo, proteína, composição ou composto) que afeta negativamente (por exemplo, diminui) a atividade ou função de Reticulon 4 em relação à atividade ou função da Reticulon 4 na ausência do inibidor (por exemplo, em que o inibidor da Reticulon 4 se liga à Reticulon 4). Um “composto inibidor de Reticulon 4” ou “composto inibidor de RTN4” ou “composto inibidor de RTN4” se refere a um composto (por exemplo, um composto descrito aqui) que reduz a atividade da Reticulon 4 quando comparado a um controle, como ausência do composto ou um composto com inatividade conhecida. Nas modalidades, um inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento.

[0092] Os termos “polipeptideo”, “peptídeo” e “proteína” são usados alternadamente aqui para se referir a um polímero de

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36/397 resíduos de aminoácidos, em que o polímero pode opcionalmente ser conjugado com uma porção que não consiste em aminoácidos. Os termos se aplicam a polímeros de aminoácidos em que um ou mais resíduos de aminoácido é um produto químico artificial mimético de um aminoácido de ocorrência natural correspondente, assim como polímeros de aminoácidos de ocorrência natural e polímero de aminoácidos de ocorrência não natural.

[0093] Um polipeptídeo, ou uma célula é “recombinante” quando é artificial ou geneticamente modificado, ou derivado, ou contém uma proteína artificial ou manipulada ou ácido nucleico (por exemplo, não naturais ou do tipo não selvagem). Por exemplo, um polinucleotídeo é recombinante quando está inserido em um vetor ou qualquer outra localização heteróloga, por exemplo, em um genoma de um organismo recombinante, de tal modo que não esteja associado a sequências nucleotídicas que normalmente flanqueiam o polinucleotídeo, tal como é encontrado na natureza. Uma proteína expressa in vitro ou in vivo a partir de um polinucleotídeo recombinante é um exemplo de um polipeptídeo recombinante. Do mesmo modo, uma sequência polinucleotídica é recombinante quando não aparece na natureza, por exemplo, uma variante de um gene que ocorre naturalmente.

[0094] Um resíduo de aminoácido em uma proteína corresponde a um dado resíduo quando ocupa a mesma posição estrutural e/ou espacial essencial dentro da proteína, como o dado resíduo em uma sequência de referência. Por exemplo, um resíduo selecionado em uma proteína selecionada corresponde a Cys1101 quando o resíduo selecionado ocupa a mesma posição estrutural e/ou espacial essencial que Cys1101 na SEQ ID NO: 331. Em algumas modalidades, em que uma proteína selecionada alinhada para máxima homologia com a proteína Reticulon 4 humana, diz-se que a posição na proteína selecionada alinhada com Cys1101 corresponde a Cys1101. Em vez de um alinhamento de sequência primário, pode também ser usado um alinhamento estrutural tridimensional, por exemplo, em que a

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37/397 estrutura tridimensional da proteína selecionada está alinhada para correspondência máxima com a proteína Reticulon 4 humana (sequência de referência) e as estruturas globais comparadas. Nesse caso, diz-se que o aminoácido que ocupa a mesma posição estrutural essencial que Cys1101 no modelo estrutural em relação à sequência de referência corresponde ao resíduo Cys1101.

[0095] O termo “colocar em contato” é usado de acordo com o seu significado simples comum e se refere ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente proximais para reagir, interagir ou tocar fisicamente. Deve ser observado, no entanto, que o produto da reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura reacional.

[0096] O termo “colocar em contato” pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou tenham contato físico, em que as duas espécies podem ser um composto, conforme descrito no presente documento e uma proteína ou enzima. Em algumas modalidades, o contato inclui a permissão para que um composto descrito no presente documento interaja com uma proteína ou enzima que está envolvida em uma via de sinalização.

[0097] Tal como aqui definido, o termo “ativação”, “ativa”, “ativar” e similares, em referência a uma interação proteína-inibidor significa afetar positivamente (por exemplo, aumentando) a atividade ou função da proteína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do ativador. Nas modalidades, ativação significa afetar positivamente (por exemplo, aumentando) a concentração ou os níveis da proteína em relação à concentração ou nível da proteína na ausência do ativador. Os termos podem fazer referência à ativação, ativar, sensibilização ou regulação de modo

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38/397 ascendente da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença.

[0098] Tal como aqui definido, o termo “inibição”, “inibidor”, “inibir”, “inibindo” e similares, em referência a uma interação proteínainibidor significa afetar negativamente (por exemplo, diminuindo) a atividade ou função da proteína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Nas modalidades, a inibição significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a concentração ou os níveis da proteína em relação à concentração ou nível da proteína na ausência do inibidor. Nas modalidades, a inibição se refere à redução de uma doença ou sintomas de doença. Nas modalidades, a inibição se refere a uma redução na atividade de um alvo proteico particular. Portanto, a inibição inclui, pelo menos em parte, o bloqueio parcial ou total da estimulação, diminuição, prevenção ou atraso da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação descendente da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Nas modalidades, a inibição se refere-se a uma redução da atividade de uma proteína alvo resultante de uma interação direta (por exemplo, um inibidor que se liga à proteína alvo). Nas modalidades, a inibição se refere a uma redução da atividade de uma proteína alvo de uma interação indireta (por exemplo, um inibidor que se liga a uma proteína que ativa a proteína alvo, impedindo, desse modo, a ativação da proteína alvo).

[0099] Os termos “Reticulon 4” e “RTN 4” e “Rtn4” se referem a uma proteína (incluindo homólogos, isoformas e seus fragmentos funcionais) com atividade de Reticulon 4. O termo inclui qualquer forma recombinante ou natural da Reticulon 4 ou suas variantes que mantenham a atividade da Reticulon 4 (por exemplo, em pelo menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% de atividade em comparação com a Reticulon 4 tipo selvagem). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 codificada pelo gene RTN4 possui a sequência de aminoácidos apresentada ou correspondente a Entrez 57142, UniProt Q9NQC3 ou RefSeq (proteína) NP_065393. Nas

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39/397 modalidades, o gene da Reticulon 4 tem a sequência de ácido nucleico apresentada em RefSeq (mRNA) NM_020532. Nas modalidades, a sequência de aminoácidos ou sequência de ácidos nucleicos é a sequência conhecida no momento da apresentação do presente pedido. Nas modalidades, a sequência corresponde a NP_065393.1. Nas modalidades, a sequência corresponde a NM_020532.4. Nas modalidades, a Reticulon 4 é uma Reticulon 4 humana, tal como uma Reticulon 4 que causa câncer humano.

[0100] Nas modalidades, a sequência Rtn4 corresponde a UniProt ID Q9NQC3 e tem a sequência:

MEDLDQSPLVSSSDSPPRPQPAFKYQFVREPEDEEEEEEEEEEDEDEDIEELEVLERKPA AGLSAAFVFTAFAAGAFLMDFGND FVPPAPRGFLPAAFPVAP ERQPS^D FS WS ST V.FAP S P LSAAAVS PS KL P EDDEP PARPP PP P PASVS P QASPWTPPAPAPAAP P STPAAP KRRG S SGSVDETLEALPAASEE VI RSSAENMDLKEQPGNTISAGQEDFESVLLETAASLPS LSP L S AASEK EHE YLGNLS TVLPT EGTLQEHYSEASKEYSEKAKTLLIDRDLTEFSELEYSEM G S S FS YS.? KAE S AVIVAN F REELIVKS K.DE B EKLYS NN I LHNQOELPT.ALT KL VK EDEW S S EKAKD S EHEKRVAVEAPMREE YADFK F FE RWEVKDS KED S DMLAAGGKIE S N LES KV D KKCFADSLEQTNHEKDSESSNDDTSFPSTPEGIKDRSGAYITCAPFNPAATESIATNIF P LLGD PT § ENKT D EKKI EE KKAQI VT EKNT ST K TS N P FLVAAQ BS BTDYVT TDNLT KVPE BVWfP EGLT F D LVQEAC ES ELNEVT GTKI AY ETKMDLVQT S EVMQE S LYPAAQ LQ P S F E ES EAT P S P VL PD IVMEAF LNSAVP SAGASVIQ PS S SP LEAS SWYE SIKHE FEN P P F Y E .EAMSVSLKKVSGIKEEIKEFENINAALQETEAPYIS lACDLXKETKLSAEFAPDFSDYSE »KVEQPVPDHS ELVEDS S PDS EPVDLFS DDSIPDVPQKQDETVMIVSESLTETS FESMI EYEMKE KLSALPFEGGKPYLESFKL SLDNTKDTLL PD EVSTL S KKEKIPLQMEEL STAVY SMDDL FI S KEAQIRETET ES DS S PI EI I DE FPT LIΈ S K?T DS PS K LARE YT DLEYSHKS EI ANAEDGAGS LFCTEL.FHDL SLO X Q P KVF.KK IS FS D D FS KNGSAT S KVL LLPFDV SALAT QAEIESI' VKPKVLVKEAEKKLPS DT EK ED RS PS AI FSAE LS KT SWDL L Y'U RD IKKT GW EGAS L FL LLS LTVFSI VS VTAYIALALLS VT IS FRX YKGVIQAIQKS DE GRRFRAYLES £ VAI S EE LVQK Y S K SALGH VN C TI O LRRL FLVDDLVD S LK FAVLMWVFT YVGAL FN GDI L LI LALIS LFSYPVIYERHQAQIDHYLGIANKNVKDAMAKIQAKIPGLKRKAE (SEQID NO: 311) [0101] Nas modalidades, a sequência Rtn4 corresponde a UniProt ID Q6JRV0 e tem a seguinte sequência:

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MREQSFDISSSHSGDERREFAQFGSRKPWaDWDVLDLTGGAGQFSQPFSGSHFARDIER E EEDEEEERGAWKDSLEPS PVEEEPGSID SISPVS PHSPAVPSAPMEEPER?FAPCTAPS GSVDENLFTLPAASAHLMRASADKIMEPYSTVSTGQEEFASVLLQSTASLSSLPSLSTDS skehaetvafptgiaatealqeftlnmysvsritshlplsdnleskaldqvkeevifsek GYWDHPTSQQETISEEHAKLYSQSAKEMFSGMLQSVAPPHEEFTDrKEVYDPYVDFKFF MSSKSGDVGYE^SDVAEKWDVGRLNLEEAVKHEEKSSEEMEIDSISDDISPLTPELLP DSTDYDMEATVBQKXPFSFGGGHVAGKKTDBKKIEDFBAQKTSVGFGLKVATWFFYRFS AQESSYVTTHVATHVSTRPBGPTPDIVQRAYBSEAYDTGIPKQKYEG/HDLVFTAA^SVQ ΕΚνΡΡΤΑΟΑΡΑΑΕΕΕΤΕ^νδΡΡνΡΡΡίνΜΕΑΡΙΑΡΑΡΕϊνΑΕΚΡΡΙ^ΡνθΙΚΡΡΑΡνΕΚΤ KAEPEKPPSYEEAVTEVLÔTOLAAALGGSKOGAWEETETPYISIACDLIKGTESVASG FTEFS KL KQKE FE SQ SME P S DES S p DS EC S E P S YKQÇ? DS EVVQ KEAF SI KT ES VNAQS11 IPEQKQVFDQKS EEE S PSKEYLDSFQP EICVSKATS D LFAKGLTTLLQ E KP LQME ELDEG LSLEKIPCTKYS FUSES F EPRPS PVPEDLS S KLGDIQ KEVLIAKQPEDKVQKNRSN'LDFV F EKIEFTPAVQΟ DDS GKAVSDT FGGLDTTTKGGSAVHEVKVDKF KP F $KEDDG S KITK K E S KAS TVS S S D fflN SWD LIWRDIKRS GWFGAS L ELLLS L EVES IVSVLAYIALALL S VTIS LRI¥KGILQAIQK8EEGH PERSILES NIAVPEDLVQKYCNVALNHVGCTVKELRKL FIVEGIAT)GIrEKAVIMWFTYlGAL .FNGLTLLXVALISLFS X PVT Y.ERHÔTQVDHYLALV NKKLKSTSDLILSKVPGLKRKAE (SEQIDNO: 332).

[0102] Conforme observado na Figura 7, UniProt 075298 (RTN2a) tem a seguinte sequência:

MGQVL FVFAHCKEAP STAS ST P D S T EGGNDD S DFRELMTAREFS EEDEE ET TS QDWGTPR ELTFSYIAFDGWGSGGRRDSTARRPRPQGRSVSEPRDQHPQPSLGDSLESIPSLSQSPE P GRRGD P DTAP F S ERE LE.D GRLRLDRLGKVARGTG S GEDS 3 T S S S TREE DEEPQE PN RLE TGEAGEELDLRLPLAQPSS PEVLTPQLSPGSGTPQAGTPSPS RSRDSNSGPEEPLLEEEE KQWGP LE REFVRGQCLD S T DQLE FTVE PRLL GT AMEÍí LKTS LL LAVYKTVPIL EL S P PLK TAI GWQ RGPT P PT P VLRVLLKWAKS P RS S GVP S LSL GADKGS KVADLL YUKDTRT S GW FT G W/S LLCL.UÍ FG XVS VAAEXAL LLLCGTIS LRW RKVLWE RGDGAK RFQAY WVD LT LTREQTERL S TS RWSAATQ LRH F FLVE DL VD S LK LAL LFYI LT FVGAIFNGLT L LI LGVXGLPTI P:LLYRQHQAQIDQYVG^/TNÔLSHI:KAKIRAKI PGTGALASAAAAVSGS KAKAE (SEQ ID NO: 333) [0103] Conforme observado na Figura 7, UniProt

075298-2 (RTN2b) tem a seguinte sequência:

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MGQVLPVFAHCKEAPSTAS STPDSTEGGHWSFFRELETARBFSEEBEEETTSQ WGTPR E LT FS ¥1AFDGWGE GG PADS TARR P R PQGRS VB E F R DQHPQ F S LGD S LESIP S L SQS PE P GRRGD P DTAP F S ERFLE.D LRLRLDH LGWARGTG 3 GELS S T S 3 S TP LE OEEPQ.E PN RLE T GEAGE ELDLRLRLAQPS S PEVLTFQLS PG S GT PQAGT PSP SR S RDS N S GF EEPLLBEEB KQHGFLEREFVRGQCLDSTEiQLEFTVEPRLLVADLLYWDTRTSGWFTGLMVSLLCLLH FSIVSVAAELALLLLCGTISLRVYRKVLQAVHRGDGANEFQAYLDVDLTLTREQTERLSH QITSRWSAATQLRHFFLVEULVDS LKLALLFY1LTBVGAIFNGLTLLI LGVTGLETI RL LYRQHQAQ1DQYVGLVTNÇLSHIEAKIRAKIPGTGAIASAAAAVSGSKAKAE (SEQ ID NO: 334) [0104] Conforme observado na Figura 7, UniProt

095197 (RTN3a) tem a seguinte sequência:

ΜΆΕΡ SAATQS H SIS SSS FGAE F S A P G GGG S F GAC F AL GT K S C S S S CAI) S WS 5 S S S QPV'5 LES TSQ EGLS S LCS DEPS SEIKTSS FLSS SE IfêNTG-LTILHGEKS EVLGSQPILAKEGKD H WLLEMKKME WQGTS NNVS DS S VS- LAAGVHCDRP SIFA.S FP EH FAFL S KKIGQVBEQI D KETKNPNGVSS REAKTALDADDH FT LLTAQKPFT EYEKVEGIYTYSLSPSKVSGDDVIE K DE PESFFEVIIDKAAFDKEFKD SΎ KESTDD FGSU SVHTDKESS EDISETNDKLEPLRNK ΕΑΟΚ.ΥΡΜ8ΑΙ:Ε8ΚαΕ3ΗΤΝΑΑΰΕΕν3ΚϋνΝ:βΜΗΝΡΤΝΕΙΕ™ΐ^νΡΰνΚ00ΤϋΚ33ΠσΐΤ KTT GLDMS EYN SEI F WNL ET S THQ KT PVC SILGS T FIT KSTGWAEAS LQQBNAIT GE P νΡΕΒΕΝΕΤΚΕΕΤΙΚβνβΕΝΜβΚβϋΒΤΕΑΕΕΡβΕΡΡΕΚΟΕβΕδάΚνΆ'ΡΤΚννΑΡΌΠΗΕΚΏΕ MWQS SALGEI TEADSS GE S DDTVIEDITADT S FENNKIQAEKFVE IPSAWKTGEREIK EIPSCEREEKTSKEFEELVGEGELHQDQFFXLGREFASEAACSEVFLTNVELEFVSEVAF ΕΚΕΙΤ'ΡΕΝ'ΡΚΕΡ8ΤνΕ:ΡΝνΡΕΕΤΕΕ5ΑΗνΤΤ8Α¥ΕΕβΕΕ6ΚΝνΚΗΙΕΤ33ΕΕΕΕΙΑΑΡ'ΤΕ TRDKGIVDSERNAFKAIS EKMTDFKTTPPVEVLHENESGGS EIKDIGSKYS EQ S KETNGS EPLGyFPTQGTFVASLGLEQEQLTIKALKHLGERQVEKSTSAQREAELPSEEVLKQTFTF APESWPQRS Y.D ILERNVRN GS DLGISQKPITI RETTRVDAVS S LS KTELVKKHVLARLLT D FSVHD LIF® RD VK KTG FVFG TTLIMLLSIA AF.S VIS WB YLILALL S VT IS FRIYKS VI WQK S H EGH F FKAYLEVE IT LS S EAF W YkKAAMVH IE RALKAI IRL FLVEfcL VBG LK L AVgWLMTYVGAVENGITLLIIAELLIPSVFIVYEKTKTQIDHTVGIARDQTKSIVEKIQ AKLPGIAKKKAE (SEQ ID NO: 335) [0105] Conforme observado na Figura 7, UniProt 095197-2 (RTN3b) tem a seguinte sequência:

MAE PSAATQSHSISS SSFGAEPSAPGGGGS P GACPAL GTES C S S SCAEGLSS LC S DELS S EIMTS S FLS.SS EI HNTGLTI LHGEKSEVLGS^P I lAKEGKDHLDLLBMKKMEKPQGTS^N VSDSSVSLAAGVHCERPSIFASFFFHPAFLSEKIGQVEEQIGKOKNFNGVGSRHAKTAL D ADDRHT? LLTAQ K P P TEY S KVEGIYT Y S L S P S KVS GD DVIEKD S F ES P PEVIIDKAAFD K EFKDSVKESTDDFGSWSVHTDKESSEDISEWDKLFFLRWEAGRYPMSALLgRGFSHTM AAAEEVSRCWDMHKFTNEILTWGLVFGVKGQTRKS SFC ITETTGL^SEYRS EX ?VWL KT STHQKT FVCSIDGE T FIT K S TGBVAEAS LQQEA AIT GKPVPD 5LH STKEFSIK GVQGE 14QKQDDTIAELPGSPPEKCDSLGSGVATVKWLPDDMLKDEMDWSSALGEITSADSSGE SEDTVXEFG TAGTS FEOElgAEERVS I PS AWKTGBREIKBIPSCERFEKTS KNFEELV S DS ELHQ DQPD11GRSPAS EAACS EVPDTNVS LEDVS EVAPEKPITTENP KLPSTVS PRV

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42/397

ΕΝΕΤΕ F S LN VT” SA YLE SLUG KN VKMI DE S S P E DL XAAFTETRDKGI VD S ERN AFKAIS E KMTDFKTTF PVEVLHENES GGSEIKDIGS KYSEQS KETNGSEP LGVF PTQGTPVASLDLE QEQLIYKALKELGERQVYKSTSAQRDAELPSEEVL.KQTFTFAFESWQRSYDXLERNWN G S DLGISQK PI TIRETTRVDAVS S I. S KTELVKKHVLARLLTD FS VHD LIFWRDVK KT GEV FGT TLIMLLS LAAFSVIS WS Y LILALLSVTISFRIYKSVIQAVQKS EE GH PFKAYLDVD XTLSS EAFHNYNNAANVHINRALKL11RLFLVEDLVDSLKLAVEMWLHTYVGAVFNGI TIi LILAELLI FS VPIVYEKYKTQIDHYVGIARDQTKS IVEKIQAKLPGIAKKKAE (SEQ.IDNO:B6) [0106] Conforme observado na Figura 7, UniProt 095197-3 (RTN3c) tem a seguinte sequência:

MAEPSAATqSHSISSGSFGAEPSAPGGGGSFGAGPALGTKSCESGGAZHDLIWFDVKKT G FVFGTT LIMLL S LAAF S VIS WS Y LI LALL3VTIS FRIYK S VIQAVQ K S EEGH F FKAYL EVDITLSSEAFHNYMNAAMVHINRALKLIXRLFLVEDLVDSLKLAVíWLMTWGAVWG ITLLXLAELLI FSVPIVY.EKYKTQI DRYVGXAB.DQYKSIVEKXQAKLFGIAKKO.E (SEQ ID NO:337) [0107] Conforme observado na Figura 7, o UniProt

Q16799 (RTN1a) tem a seguinte sequência:

MAAPGDPQDELLPLAGFGSQWLRHRGEGENEAVTPKGATPAPQAGEPSPGLGARAREAAS REAGSGFARQS PVAMETASTGVAGVSS AMDHT FSTTSKDGEGSCYTSLIS DICYPPQEDS TYFTGI LQKE&GHVT ISESPEELGTPGPS L PDTPSIESRGLFSS DSGI EMT FAEST EVRK XLADFLDQMKAEAYKVIQXTRFEEVKRQEQHHPELEDKRLRFKNKDTDXSXKFEGVREPD KPAPVEGKIIKDHLLEE S T FAPYID DLS EEQRRAPQITT PVKIT LTEIE P SVETTTQEKT PEKQDICLKPSFDTVPTVTVSEPEDDSPGSITPPSSGTEPSAAESQGKGSISEDELITAI KEAKGLSYETA^NPRPVGQLADR.PEVKARSGPPTIPSPLbHEASSAESGbSEIElVSE.DP MAAEDALP S GYVS FGHVGGPFPSFAS PSIQYSILRBE RÊAELDSELIIESCDAS SASEE S P KREQD S P PMKF SALDAIREETGVRAEERAF SRRGLAEP GS FL DYPSTEPQPG FELEFG D GALEPBTPMLPRKPEEGSSSNQSPAATKGPGFLGPGAPFPLLFLNKQKAILLLYWRDIKQ TGTVTGSFLLLLFSLTQFSWSWAYLALAALSATISFRIY^SVLQAVQKTDEGHPFKAY LELEITLSQEQIQPÍYTDCLQFYVNSTLKELRRLFLVQDLVDSLKFAVLMWLLTYVGALFN GLTLLLMAWSM^LPWYVKHQAQI DQYLGLVRTHINAWAKIQAKIFGAKRHAE (SEQIDNO:338) [0108] Conforme observado na Figura 7, UniProt Q16799-2 (RTN1 b) tem a seguinte sequência:

MAAERALPSGYVSEGHVGG PPPSFASP SIQYSILRSEREARWSELIIESCDASSAS EES PKREQD S-PFMK P SALDAI REETGVRAEERAF S RRGLAEPGS FL DY PS TE PQPG P E LP PGD GALEPETPMLPRKPEEDSSSNQS PAATKGPGPLGPGAPFPLLFLNKQKAIDLLYWRDIKQ T GIVFSS FLLLL FS LTQ FS WS WA YI AI. A ALS AT IS PR IY K S VLQA VQ KTDEGHPPKAY L BLEX TL S® X Q KYTDCWVN ST LKELRRLFLVQ DLVR S L KEAVUWLLT YVGALFN GLTLLMAWSMFTLPWYVKHQAQIDQYLGLVRTHINAVVAKIQAKIPGAKRHAE (SEQ ID NO:339)

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43/397 [0109] Conforme observado na Figura 7, UniProt

Q16799-3 (RTN1 c) tem a seguinte sequência:

MQATADSTK1NDÜWSNWSÇAI ν5Ε¥^Ώ:ΕΚβΤ6ΐνΡΟ3ΕΕΕΕΕΕ3ΕΤζ;ΕΕννΕ>ννΑΥΕΑ LAALSATIS FRIYKSVLQAVQKTDE GHPFKAYLELEIT LS QEQIQ KYTDCLQFYVNS TLK E LRRL FL VQDLVD S LK FAVLMWI LT YVGAL FN GLT L L LEA WSMETL PVVYVKHQAG ISQ YLGLVRTH X RAWAKI QA.KI P GAO.HAE (SEQ I» NO: 340) [0110] Conforme observado na Figura 7, o UniProt

Q9NQC3 (RTN4a) tem a seguinte sequência:

MEDLDQSPLV5SSDSPPRPQPAFKYQFVREPEDEESEEEEEEEDEDEDLEELEVLERKPA AGLSAAPVP TAPAAGAPLMDFGND FVP PAPRGP LPAAP WARE RQPE WD P S PVS STVPAP

SPLSAAAVSPSKLPEDDEPFARFPFPPPASVSPQAEFWTPFAPAPAAFPSTPAAFKRRG· S S G SVDET L FAL PAAS E P VI RS SAENMDLKEQP GNTISAGQED FP SVLL ETAAS L P S LS P LSAASFKEKEYLGNLSTVLPTEGTLQEWSEASKEVSEKAKTLLIDRDLTEF3ELEYSEM GS S FSVS P KAS S AVIVAN P REE 11VKNKDEE EKLVS NNILHNQQEL PTALT KLVKEDEW S S EKAKL· S FITE KRVAVEAPMREE YADFKP FE RWEVKDS KED S DMLAAGG KIE S N LES KV DKKCFADSLEQTNHEKDSESS^EDTSFPSTPEGIKDRSGAYITCAPFNPAATESXATNIF PIsEGDPVSEHKTDEKKIBHKKAQIVTEKNTSTKTSNFFLVAAQ&SETDYVTTDNETKVTE EWMMP EGLT P D LVQEAC ES E.LNEVT GT KI AYET EMDLVQT S EVMQ E S L¥ PAAQ LC PS F EESEATPSPVLPDI WEAPLNSAVFSAGASViaPS S S PLEAS SVNYESI KHEPENP.P PYE FAMSVSLKKVSGXKEEXOPE^INAALQETEAPYISXACDLIKETKLSAEPAFÓFSEYSE ΜΆΚνΕ0ΡνΕΕΗ8ΕΕνΕΕ85ΡΠ3ΕΡνΠΕΕΡΏΕ3ΙΡΕ¥ΡβΚςϊΕΕΤνΜΕνΚΕ5ΕΤΕΤ5ΓΕ3ΜΣ E YESSKEKLSAL P P EGGKPYLES FKL S LDNTKDT LLPB EVSTLS KKEKIP LQMEEL STAVY 3ΝΕβΕΕΙ5ΚΕΑ04:ΚΕΤΕΤΕ3Π35ΡΙΕΙΙΕΕΡΡΤΕΐ33ΚΤϋΕΕ5ΚΙ_ϊΑΡΕΥΤΕΕΕν3ΗΚ.5ΕΙ ANAPDGAGE LPCTELPHDLSLIGUQPKVfEEKISFSDDFSraJGSATSKI^LLLPPDVSALAT 2ΑΕ:ΐ:Ε3ΐνΚΡΚνΕνΚΕΑΕΚΚΕΡΕΕΤΕΚΕΕΑβΡ8ΑΊΕ5ΑΕΕ3ΚΊ?&ννΕΕΡΥΕΡϋΙΚΚΊ?βνν FGASLFILLELTVFSIVSVTAYXALAALSVTIS FAX YKGVIOAIGKS FEGH F FRAY L ESg VAISEELVaKYSNSAlGHVNCTIOLRRXFLVÜDLVDSLKFAVWWVFTYVGALFAGLTL LI LALA SLFS VPVIYERHQAQI PHYLGIANKNVKDMS^KIQAKI PGLKRKAE (SEQ ID NO:341) [0111] Conforme observado na Figura 7, o UniProt

Q9NQC3-2 (RTN4b) tem a seguinte sequência:

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44/397 [0112] Conforme observado na Figura 7, o UniProt Q9NQC3-3 (RTN4c) tem a seguinte sequência:

MDGQKKtWKDKWDLLYffiDi KKTGWFGAS LFLLL S LTVFSI VS VTAYIALALLS VTl S FRIYKGVIQAIQKS DEGH PFRAYLE S EVAIS EELVQKYSRSAG GHVNÜTIKE.LRREF.LVG DAVOS LK EAVIIWVFTYVGAAF^GIT LLILALI5 L FS VP VIYERHQAQ X Dü Y.LGLAKKW KDANAKIQAKIPGLKRKAE (SEQ ID NO:343) [0113] O termo “expressão inclui qualquer etapa envolvida na produção do polipeptídeo incluindo, mas não se limitando à transcrição, modificação pós-transcricional, tradução, modificação póstraducional e a secreção. A expressão pode ser detectada com o uso de técnicas convencionais para detectar proteína (por exemplo, ELISA, transferência de Western, citometria de fluxo, imunofluorescência, imunohistoquímica, etc.).

[0114] Os termos “doença” ou “afecção” se referem a um estado ou estado de saúde de um paciente ou indivíduo com capacidade par ser tratado com os compostos ou métodos fornecidos no presente documento. A doença pode ser um câncer. A doença pode ser um derrame. A doença pode ser uma doença inflamatória. Em alguns outros exemplos, “câncer” se refere a cânceres humanos e carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, etc., incluindo cânceres sólidos e linfoides, câncer nos rins, mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, próstata, pâncreas, estômago, cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago e fígado, incluindo hepatocarcinoma, linfoma, incluindo linfoma linfoblástico agudo B, linfomas não Hodgkin (por exemplo, os linfomas de Burkitt, linfomas de células pequenas e células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo LMA, LLA e LMC) ou mieloma múltiplo.

[0115] Conforme usado no presente documento, o termo câncer se refere a todos os tipos de câncer, neoplasia ou tumores malignos encontrados nos mamíferos (por exemplo, humanos), incluindo leucemia, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser

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45/397 tratados com um composto ou método aqui fornecido incluem câncer do cérebro, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, câncer da próstata, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer do colo do útero, câncer gástrico, câncer do ovário, câncer do pulmão e câncer da cabeça. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método aqui proporcionados incluem câncer da tiroide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero, meduloblastoma, câncer colorretal, câncer de pâncreas. Exemplos adicionais incluem, Doença de Hodgkin, Linfoma Não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma maligno pancreático, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinário, lesões cutâneas pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer de endométrio, câncer adrenocortical, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer de tireoide medular, carcinoma medular de tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular ou câncer de próstata.

[0116] O termo leucemia se refere genericamente a doenças progressivas, malignas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação distorcida e desenvolvimento de leucócitos e os seus precursores no sangue e medula óssea. A leucemia é geralmente classificada clinicamente com base na (1) duração e caráter da doença - aguda ou crônica; (2) o tipo de célula envolvida; mieloide (mielogênico), linfoide (linfogênico) ou monocítico; e (3) o aumento ou não aumento no número de células anormais no sangue leucêmico ou aleucêmico (subleucêmico). Leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto ou método aqui fornecido incluem, por exemplo, leucemia não

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46/397 linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucêmica, uma leucemia leucocítica, leucemia basofílica, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia macroscópica, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células-tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogênica, leucemia linfoide, leucemia de linfosarcoma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia Naegeli, leucemia das células plasmáticas, mieloma múltiplo, leucemia plasmocítica, leucemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células estaminais, leucemia subleucêmica ou leucemia de células indiferenciadas.

[0117] O termo sarcoma geralmente se refere a um tumor que é constituído por uma substância como o tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composta de células estreitamente empacotadas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto ou método aqui fornecido incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanosarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrionário, sarcoma tumoral de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma de fáscia, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocitico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico múltiplo pigmentado idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen,

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47/397 sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma de mesênquima maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocitico, sarcoma de Rous, sarcoma serocistico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectálico.

[0118] O termo melanoma é entendido como um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratados com um composto ou método aqui fornecido incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subfúngico ou melanoma espalhante superficial.

[0119] O termo carcinoma se refere a urn novo crescimento maligno constituído por células epiteliais que tendem a infiltrar nos tecidos circundantes e dão origem a metástases. Carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método aqui fornecido incluem, por exemplo, carcinoma medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, carcinoma de células acinares, carcinoma acinoso, carcinoma adenocítico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma basocelular, carcinoma basocelular, carcinoma basoide, carcinoma basocamoso, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, carcinoma tipo comedo, carcinoma de corpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de ductos, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofitico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de

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48/397 células granulosas, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de grandes células, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medullar, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, mixomatoide de carcinoma, carcinoma nasofaringeo, carcinoma de células tipo grão de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilifero, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma de células espinhosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renais dos rins, carcinomas de célula de reserva, carcinoma sarcomatoide, carcinoma schneideriano, carcinoma cirroso, carcinoma dos testículos, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simples, carcinoma de pequenas células, carcinoma solenoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma string, carcinoma telangiectaticum, telangiectoides carcinoma, carcinoma das células de transição, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberculoso, carcinoma verrucoso ou carcinoma villosum.

[0120] Tal como aqui usado, o termo “doença neurodegenerativa” se refere a uma doença ou afecção na qual a função do sistema nervoso de um paciente torna-se prejudicada. Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descrito no presente documento incluem doença de Alexander, doença de Alper, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, Ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração

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49/397 corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência fronto-temporal, sindrome de Gerstmann-Strssler-Scheinker, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, kuru, demência de corpos de Lewy, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas, narcolepsia, neuroborreliose, doença de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de prion, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder, degeneração combinada subaguda da medula espinhal secundária à Anemia Perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (múltiplos tipos com características variadas), atrofia muscular espinhal, doença de SteeleRichardson-Olszewski, paralisia supranuclear progressiva ou tabes dorsalis.

[0121] Os termos “tratar” ou “tratamento” se referem a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, doença, patologia ou afecção, incluindo qualquer objetivo ou parâmetro subjetivo tal como redução; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a lesão, patologia ou afecção mais tolerável ao paciente; retardando a taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final da degeneração menos debilitante; melhoria do bem-estar físico ou mental do paciente. O tratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. O termo tratar e as suas conjugações podem incluir a prevenção de uma lesão, patologia, afecção ou doença. Nas modalidades, o tratamento é a prevenção. Nas modalidades, o tratamento não inclui a prevenção. Nas modalidades, tratar ou tratamento não é um tratamento profilático.

[0122] “Paciente” ou “paciente em necessidade do mesmo” se refere a um organismo vivo que sofre ou é propenso a uma doença ou afecção que pode ser tratada pela administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecida. Exemplos não limitantes incluem seres humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos,

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50/397 cabras, ovelhas, vacas, veados e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, um paciente é humano.

[0123] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para um composto atingir um propósito declarado relativo à ausência do composto (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrado, tratar uma doença, reduzir a atividade da enzima, aumentar a atividade da enzima, reduzir uma via de sinalização ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou afecção). Um exemplo de “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença que também pode ser denominada “quantidade terapeuticamente eficaz”. Uma “redução” de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais dessa frase) significa diminuição da gravidade ou frequência do sintoma (ou sintomas) ou eliminação do sintoma (ou sintomas). Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um medicamento é uma quantidade de medicamento que, quando administrada a um indivíduo, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenir ou retardar o início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção ou reduzir a probabilidade do início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção ou sintomas da mesma. O efeito profilático completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade decrescente de atividade, conforme aqui usada, se refere a uma quantidade de antagonista necessária para diminuir a atividade de uma enzima em relação à ausência do antagonista. Uma “quantidade perturbadora da função”, como aqui usada, se refere à quantidade de antagonista necessária para interromper a função de uma enzima ou proteína em relação à ausência do antagonista. As quantidades exatas dependerão do objetivo do tratamento e serão verificáveis por um especialista no assunto através de técnicas conhecidas (consultar, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms

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51/397 (volumes 1 a 3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999), Pickar, Dosage Calculations (1999) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^â Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[0124] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de ensaios de cultura celular. As concentrações alvo serão aquelas concentrações de composto (ou compostos) ativo que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documentos, conforme medido com o uso dos métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.

[0125] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em seres humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi considerada eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada com o monitoramento da eficácia dos compostos e ajuste da dosagem para cima ou para baixo, conforme descrito acima. O ajuste da dose para atingir a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos está bem dentro das capacidades do indivíduo versado na técnica.

[0126] As dosagens podem ser variadas dependendo dos requisitos do paciente e do composto a ser empregue. A dose administrada a um doente, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica ao paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da habilidade do profissional da área. Geralmente, o tratamento é iniciado com doses menores que são menores que a dose ótima do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos acréscimos até que o efeito ótimo sob circunstâncias

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52/397 seja atingido. As quantidades e intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis do composto administrado eficazes para a indicação clínica particular a ser tratada. Isso irá fornecer um regime terapêutico que seja proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.

[0127] Tal como aqui usado, o termo administrar significa a administração oral, administração como um supositório, contato tópico, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal ou por administração subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, para um indivíduo. A administração é por qualquer via, incluindo parenteral e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica) compatível com a preparação. A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteríola, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de administração incluem, mas não se limitam ao uso de formulações lipossomais, infusão intravenosa, pensos transdérmicos, etc. Nas modalidades, a administração não inclui a administração de qualquer agente ativo que não seja o agente ativo descrito.

[0128] Pretende-se que “coadministrar signifique que uma composição aqui descrita é administrada ao mesmo tempo, imediatamente antes, ou pouco depois da administração de uma ou mais terapias adicionais. Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou podem ser coadministrados ao paciente. A coadministração pretende incluir a administração simultânea ou sequencial dos compostos individualmente ou em combinação (mais do que um composto). Assim, as preparações podem também ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica). As composições da presente invenção podem ser administradas transdermicamente, por uma via tópica, ou formuladas como bastões

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53/397 aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis.

[0129] Uma “célula” conforme usada aqui, se refere a uma célula que desempenha função metabólica ou outra função suficiente para preservar ou replicar seu DNA genômico. Uma célula pode ser identificada por métodos bem conhecidos na técnica incluindo, por exemplo, presença de uma membrana intacta, coloração por um corante particular, capacidade de produzir descendência ou, no caso de um gameta, capacidade de se combinar com um segundo gameta para produzir uma descendência viável. As células podem incluir células procariotas e eucariotas. As células procariotas incluem, mas não estão limitadas a bactérias. As células eucariotas incluem, mas não estão limitadas a células de levedura e células derivadas de plantas e animais, por exemplo, células de mamífero, de inseto (por exemplo, spodoptera) e humanas. As células podem ser úteis quando são naturalmente não aderentes ou foram tratadas para não aderir a superfícies, por exemplo, por tripsinização.

[0130] O termo “controle” ou “experimento de controle” é usado de acordo com o seu significado simples comum e se refere a uma experiência na qual os indivíduos ou reagentes do experimento são tratados como em um experimento paralelo, exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns casos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação de efeitos experimentais. Em algumas modalidades, um controle é a medição da atividade de uma proteína na ausência de um composto conforme descrito no presente documento (o que inclui modalidades e exemplos).

[0131] O termo “modulador” se refere a uma composição que aumenta ou diminui o nível de uma molécula-alvo ou a função de uma molécula-alvo ou o estado físico do alvo da molécula. Em algumas modalidades, um modulador de doença associado à Reticulon 4 é um composto que reduz a gravidade de um ou mais sintomas de uma doença associada à Reticulon 4 (por exemplo, câncer). Um modulador de Reticulon 4 é

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54/397 um composto que aumenta ou diminui a atividade ou função ou nível de atividade ou nível de função da Reticulon 4.

[0132] O termo “modular” é usado de acordo com o seu significado simples comum e se refere ao ato de mudar ou variar uma ou mais propriedades. “Modulação” se refere ao processo de alteração ou variação de uma ou mais propriedades. Por exemplo, conforme aplicado aos efeitos de um modulador em uma proteína-alvo, modular meios para alterar aumentando ou diminuindo uma propriedade ou função da molécula-alvo ou a quantidade da molécula-alvo.

[0133] O termo “associado” ou “associado a”, no contexto de uma atividade da substância ou substâncias ou função associada a uma doença (por exemplo, uma doença associada à proteína, um câncer associado à atividade de Reticulon 4, câncer associado à Reticulon 4, doença associada à Reticulon 4) significa que a doença (por exemplo, câncer) é causada (no todo ou em parte) ou um sintoma da doença é causado por (no todo ou em parte) a substância ou atividade ou função da substância. Por exemplo, um câncer associado à atividade ou função da Reticulon 4 pode ser um câncer que resulta (total ou parcialmente) da função anormal da Reticulon 4 (por exemplo, atividade enzimática, interação proteína-proteína, via de sinalização) ou um câncer em que um sintoma particular da doença é causado (total ou parcialmente) pela atividade ou função anormal da Reticulon 4. Conforme usado no presente documento, o que é descrito como estando associado a uma doença, se for um agente causador, pode ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, um câncer associado à atividade ou função da Reticulon 4 ou um câncer associado à Reticulon 4 pode ser tratado com um modulador de Reticulon 4 ou inibidor de Reticulon 4, no caso em que a atividade ou função da Reticulon 4 (por exemplo, atividade de via de sinalização) causa o câncer.

[0134] O termo “anormal conforme usado aqui se refere a diferente do normal. Quando usado para descrever atividade

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55/397 enzimática ou função proteica, anormal se refere à atividade ou função que é maior ou menor que um controle normal ou a média de amostras controle normais não doentes. A atividade anormal pode se referir a uma quantidade de atividade que resulta em uma doença, em que o retorno da atividade anormal a uma quantidade normal ou não associada à doença (por exemplo, com a administração de um composto ou com o uso de um método conforme descrito no presente documento) resulta na redução da doença ou de um ou mais sintomas da doença.

[0135] O termo “via de sinalização” conforme aqui usado se refere a uma série de interações entre os componentes celulares e opcionalmente extracelulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, pequenas moléculas, íons, lipídeos) que transmitem uma mudança em um componente para um ou mais outros componentes, o que, por sua vez, pode transmitir uma mudança para componentes adicionais que é opcionalmente propagada para outros componentes da via de sinalização. Por exemplo, a ligação de uma proteína Reticulon 4 a um composto conforme descrito no presente documento pode reduzir as interações entre a proteína Reticulon 4 e efetores a jusante ou componentes da via de sinalização, o que resulta em alterações no crescimento, proliferação ou sobrevivência celular.

[0136] O termo “porção química eletrofílica” é usado de acordo com o seu significado simples da química comum e se refere a um grupo químico (por exemplo, grupo químico monovalente) que é eletrofílico.

[0137] O termo “porção química nucleofílica” é usado de acordo com o seu significado simples da química comum e se refere a um grupo químico (por exemplo, grupo químico monovalente) que é nucleofílico.

[0138] “Ácido nucleico se refere aos nucleotídeos (por exemplo, desoxirribonucleotídeos ou ribonucleotídeos) e polímeros dos mesmos em qualquer forma de cadeia simples, dupla ou múltipla ou complementos dos mesmos. Os termos “polinucleotídeo, “oligonucleotídeo, oligo ou similares se referem, no sentido usual e habitual, a uma sequência

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56/397 linear de nucleotídeos. O termo “nucleotídeo” se refere, no sentido usual e habitual, a uma única unidade de um polinucleotídeo, isto é, um monômero. Os nucleotídeos podem ser ribonucleotídeos, desoxirribonucleotídeos ou versões modificadas dos mesmos. Exemplos de polinucleotídeos aqui contemplados incluem DNA de cadeia simples e dupla, RNA de cadeia simples e dupla e moléculas híbridas que têm misturas de DNA e RNA de cadeia simples e dupla. Exemplos de ácido nucleico, por exemplo, polinucleotídeos aqui contemplados incluem quaisquer tipos de RNA, por exemplo, RNAm, RNAsi, RNAmi e RNA guia e quaisquer tipos de DNA, DNA genômico, DNA plasmídico e DNA de minicírculo e quaisquer fragmentos dos mesmos. O termo “dúplex” no contexto de polinucleotídeos se refere, no sentido usual e habitual, ao duplo encadeamento. Os ácidos nucleicos podem ser lineares ou ramificados. Por exemplo, os ácidos nucleicos podem ser uma cadeia linear de nucleotídeos ou os ácidos nucleicos podem ser ramificados, por exemplo, de tal modo que os ácidos nucleicos compreendam um ou mais braços ou ramificações de nucleotídeos. Opcionalmente, os ácidos nucleicos ramificados são ramificados repetidamente para formar estruturas ordenadas superiores, tais como dendrímeros e similares.

[0139] Ácidos nucleicos, incluindo, por exemplo, ácidos nucleicos com uma cadeia principal de fosfotioato, pode incluir uma ou mais porções reativas. Conforme usado aqui, o termo porção reativa inclui qualquer grupo com capacidade para reagir com outra molécula, por exemplo, um ácido nucleico ou polipeptídeo através de interações covalentes, não covalentes ou outras interações. A título de exemplo, o ácido nucleico pode incluir uma unidade reativa de aminoácido que reage com um aminoácido em uma proteína ou polipeptídeo através de uma interação covalente, não covalente ou outra interação.

[0140] Os termos também abrangem os ácidos nucleicos que contêm análogos conhecidos de nucleotídeos ou resíduos ou ligações de cadeia principal modificadas que são sintéticas, de ocorrência

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57/397 natural e de ocorrência não natural, que têm propriedades de ligação semelhantes, como o ácido nucleico de referência e que são metabolizados de uma maneira semelhante aos nucleotídeos de referência. Exemplos de tais análogos incluem, mas sem limitação, derivados de fosfodiéster incluindo, por exemplo, fosforamidato, fosforodiamidato, fosforotioato (também conhecido como fosfotioato que tem oxigênio de ligação dupla de enxofre substituindo oxigênio no fosfato), fosforoditioato, ácidos fosfonocarboxílicos, fosfonocarboxilatos, ácido fosfonoacético, ácido fosfonofórmico, ligações metilfosfonato, fosfonato de boro ou O-metil fosforoamidita e ligações (consultar Eckstein, OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES: A PRATICAL APPROACH, Oxford University Press), bem como modificações nas bases nucleotídicas, tais como 5-metilcitidina ou pseudouridina; e esqueletos e ligações de ácidos nucleicos peptídicos. Outros ácidos nucléicos análogos incluem aqueles com cadeias principais positivas; esqueletos não iônicos, açúcares modificados e esqueletos n-ribose (por exemplo fosforodiamidato morfolino oligos ou ácidos nucleicos bloqueados (LNA) conforme conhecido na técnica), incluindo aqueles descritos nas Patentes US N^s 5.235.033 e 5.034.506, e nos Capítulos 6 e 7, ASC Symposium Series 580, CARBOHYDRATE MODIFICATIONS IN ANTISENSE RESEARCH, Sanghui & Cook, eds. Os ácidos nucleicos que contêm um ou mais açúcares carbociclicos estão também incluídos em uma definição de ácidos nucleicos. Modificações da cadeia principal de ribose-fosfato podem ser feitas por uma variedade de razões, por exemplo, para aumentar a estabilidade e a meia-vida de tais moléculas em ambientes fisiológicos ou como sondas em um biochip. Podem ser feitas misturas de ácidos nucleicos e análogos que ocorrem naturalmente; alternativamente, podem ser feitas misturas de diferentes análogos de ácidos nucleicos e misturas de ácidos nucleicos que ocorrem naturalmente e análogos. Nas modalidades, as ligações internucleotídicas no DNA são fosfodiéster, derivados de fosfodiéster ou uma combinação de ambos.

[0141] Os ácidos nucleicos podem incluir sequências

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58/397 não específicas. Conforme aqui usado, o termo sequência não específica se refere a uma sequência de ácido nucleico que contém uma série de resíduos que não são concebidos para serem complementares ou são apenas parcialmente complementares a qualquer outra sequência de ácido nucleico. A título de exemplo, uma sequência de ácido nucleico não específica é uma sequência de resíduos de ácido nucleico que não funciona como um ácido nucleico inibidor quando colocada em contato com uma célula ou organismo.

[0142] Um ácido nucleico antissentido conforme indicado aqui, é um ácido nucleico (por exemplo, molécula de DNA ou RNA) que é complementar a pelo menos uma porção de um ácido nucleico-alvo específico (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331) e tem capacidade para reduzir a transcrição, do ácido nucleico-alvo (por exemplo, RNAm do DNA), reduzir a tradução do ácido nucleico-alvo (por exemplo, RNAm), alterar o splicing de transcritos (por exemplo, morfolino-oligo de cadeia simples) ou interferir na atividade endógena do ácido nucleico-alvo. Consultar, por exemplo, Weintraub, Scientific American, 262:40 (1990). Tipicamente, os ácidos nucleicos antissentido sintéticos (por exemplo, oligonucleotídeos) têm geralmente entre 15 e 25 bases de comprimento. Assim, ácidos nucleicos antissentido têm capacidade para hibridar (por exemplo, hibridar seletivamente com) um ácido nucleico-alvo (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331). Nas modalidades, o ácido nucleico antissentido hibridiza com o ácido nucleicoalvo (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331) in vitro. Nas modalidades, o ácido nucleico antissentido hibridiza com o ácido nucleico-alvo (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a

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E1105, 01101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de SEQ ID NO: 331) em uma célula. Nas modalidades, o ácido nucleico antissentido hibridiza com o ácido nucleico-alvo (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, 01101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de SEQ ID NO: 331) em um organismo. Nas modalidades, o ácido nucleico antissentido hibridiza com o ácido nucleico-alvo (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de SEQ ID NO: 331) sob condições fisiológicas. Ácidos nucleicos antissentido podem compreender a nucleotídeos de ocorrência natural ou nucleotídeos modificados, tais como, por exemplo, fosforotioato, metilfosfonato e fosfato de açúcar anomérico, nucleotídeos retro-codificados.

[0143] Na célula, os ácidos nucleicos antissentido hibridizam com o RNA correspondente (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a 1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331) formando uma molécula de cadeia dupla. Os ácidos nucleicos antissentido interferem com o comportamento endógeno do RNA (por exemplo, um ácido nucleico que codifica um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de SEQ ID NO: 331) e inibem a função do mesmo em relação à ausência do ácido nucleico antissentido. Além disso, a molécula de cadeia dupla pode ser degradada através da via de RNAi. O uso de métodos antissentido para inibir a tradução in vitro de genes é bem conhecida na técnica (Marcus-Sakura, Anal. Biochem., 172:289, (1988)). Além disso, moléculas antissentido que se ligam diretamente ao DNA podem ser usadas. Os ácidos nucleicos antissentido podem ser ácidos nucleicos de cadeia simples ou dupla. Exemplos não limitantes de ácidos nucleicos antissentido incluem os siRNAs (incluindo os derivados ou precursores do mesmo, tais como análogos de nucleotídeos),

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RNAs tipo grampo de cabelo curtos (shRNA), micro-RNAs (miRNA), saRNAs (pequenos RNAs de ativação) e RNAs nucleares pequenos (snoRNA) ou alguns dos derivados ou pré-cursores dos mesmos.

[0144] O termo “complemento”, tal como aqui usado, se refere a um nucleotídeo (por exemplo, RNA ou DNA) ou uma sequência de nucleotídeos com capacidade para emparelhamento de bases com um nucleotídeo complementar ou sequência de nucleotídeos. Conforme descrito no presente documento e vulgarmente conhecido na técnica, o nucleotídeo complementar (emparelhamento) da adenosina é timidina e o nucleotídeo complementar (emparelhamento) da guanidina é citosina. Assim, um complemento pode incluir uma sequência de nucleotídeos que formam o par de bases com os nucleotídeos complementares correspondentes de uma segunda sequência de ácido nucleico. Os nucleotídeos de um complemento podem corresponder parcial ou completamente aos nucleotídeos da segunda sequência de ácido nucleico. Quando os nucleotídeos do complemento correspondem completamente a cada nucleotídeo da segunda sequência de ácido nucleico, o complemento forma pares de bases com cada nucleotídeo da segunda sequência de ácido nucleico. Quando os nucleotídeos do complemento correspondem parcialmente aos nucleotídeos da segunda sequência de ácido nucleico, apenas alguns dos nucleotídeos do complemento formam pares de bases com nucleotídeos da segunda sequência de ácido nucleico. Exemplos de sequências complementares incluem sequências de codificação e não codificantes, em que a sequência não codificante contém nucleotídeos complementares à sequência de codificação e forma assim o complemento da sequência de codificação. Um outro exemplo de sequências complementares são sequências com sentido e antissentido, em que a sequência com sentido contém nucleotídeos complementares à sequência antissentido e forma, desse modo, o complemento da sequência antissentido.

[0145] Tal como descrito no presente documento a complementaridade das sequências pode ser parcial, em que apenas alguns

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61/397 dos ácidos nucleicos se correspondem de acordo com o emparelhamento de bases, ou completa, em que todos os ácidos nucleicos se correspondem de acordo com o emparelhamento de bases. Assim, duas sequências que são complementares entre si podem ter uma porcentagem específica de nucleotídeos iguais (isto é, cerca de 60% de identidade, preferencialmente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou identidade superior em uma região especificada).

[0146] O termo anticorpo se refere a um polipeptídeo codificado por um gene de imunoglobulina ou os seus fragmentos funcionais que se ligam especificamente e reconhecem um antigeno. Os genes de imunoglobulina reconhecidos incluem os genes da região constante kapa, lambda, alfa, gama, delta, épsilon e mu, bem como a miríade de genes da região variável de imunoglobulina. As cadeias leves são classificadas como kappa ou lambda. As cadeias pesadas são classificadas como gama, mu, alfa, delta ou épsilon que por sua vez definem as classes de imunoglobulinas, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente.

[0147] Uma unidade estrutural de imunoglobulina exemplificativa (anticorpo) compreende um tetrâmero. Cada tetrâmero é composto por dois pares idênticos de cadeias polipeptídicas, sendo que cada par tem uma cadeia “leve” (cerca de 25 kDa) e outra “pesada” (cerca de 50 a 70 kDa). O terminal N de cada cadeia define uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos responsáveis principalmente pelo reconhecimento do antigeno. Os termos “cadeia pesada variável”, “Vh” ou “VH” se referem à região variável de uma cadeia pesada de imunoglobulina, incluindo um Fv, scFv, dsFv ou Fab; enquanto os termos “cadeia leve variável”, “Vl” ou “VL” se referem à região variável de uma cadeia leve de imunoglobulina, incluindo um Fv, scFv, dsFv ou Fab.

[0148] Os exemplos de fragmentos funcionais de anticorpos incluem, mas não estão limitados a moléculas de anticorpos completos, fragmentos de anticorpos, tais como Fv, Fv de cadeia simples

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62/397 (scFv), regiões de determinação de complementaridade (CDRs), VL (cadeia leve da região variável), VH (cadeia pesada da região variável), Fab, F(ab)2' e qualquer combinação desses ou qualquer outra porção funcional de um peptídeo de imunoglobulina com capacidade para se ligar ao antígeno-alvo (consultar, por exemplo, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY (Paul ed., 4^â edição 2001). Conforme observado por um indivíduo versado na técnica, vários fragmentos de anticorpo podem ser obtidos por uma variedade de métodos, por exemplo, digestão de um anticorpo intacto com uma enzima, tal como pepsina; ou síntese de novo. Os fragmentos de anticorpos são frequentemente sintetizados de novo quimicamente ou com o uso da metodologia de DNA recombinante. Assim, o termo anticorpo, conforme usado aqui inclui fragmentos de anticorpos produzidos pela modificação de anticorpos inteiros ou aqueles sintetizados de novo com o uso de metodologias de DNA recombinante (por exemplo, Fv de cadeia única) ou aqueles identificados com o uso de bibliotecas de exibição em fagos (consultar, por exemplo, McCafferty et al. (1990) Nature 348:552). O termo anticorpo também inclui moléculas bivalentes ou biespecíficas, diacorpos, triacorpos e tetracorpos. Moléculas bivalentes e biespecíficas são descritas, por exemplo, em Kostelny et al. (1992) J. Immunol. 148:1547, Pack e Pluckthun (1992) Biochemistry 31:1579, Hollinger e outros (1993), PNAS. EUA 90:6444, Gruber et al. (1994) J Immunol. 152:5368, Zhu et al. (1997) Protein Sei. 6:781, Hu et al. (1996) Cancer Res. 56:3055, Adams et al. (1993) Cancer Res. 53:4026 e McCartney etal. (1995) Protein Eng. 8:301.

[0149] “Porcentagem de identidade de sequência é determinada por comparação de duas sequências alinhadas de modo ótimo em uma janela de comparação, em que a porção da sequência de polinucleotídeo ou polipeptideo na janela de comparação pode compreender adições ou deleções (isto é, lacunas) em comparação com a sequência de referência (que não compreende adições ou deleções) para o alinhamento ótimo das duas sequências. A porcentagem é calculada com a determinação do número de posições nas quais a base de ácido nucleico ou resíduo de aminoácido idêntica

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63/397 ocorre em ambas as sequências para produzir o número de posições casadas, dividindo o número de posições correspondentes pelo número total de posições na janela de comparação e multiplicando o resultado por 100 para produzir a porcentagem de identidade da sequência.

[0150] O termo “idêntico” ou “porcentagem de identidade no contexto de dois ou mais ácidos nucleicos ou sequências polipeptídicas se referem a duas ou mais sequências ou subsequências que são a mesma ou têm uma porcentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos que é a mesma (isto é, cerca de 60% de identidade, preferencialmente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior identidade sobre uma região especificada quando comparada e alinhada para correspondência máxima sobre uma janela de comparação ou região designada) conforme medido com o uso de algoritmos de comparação de sequência BLAST ou BLAST 2.0 com parâmetros padrão descritos abaixo ou por alinhamento manual e inspeção visual (consultar, por exemplo, o site da NCBI http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ ou similar). Diz-se então que essas sequências são substancialmente idênticas. Essa definição também se refere ou pode ser aplicada ao cumprimento de uma sequência de teste. A definição também inclui sequências que possuem deleções e/ou adições, bem como aquelas que têm substituições. Conforme descrito abaixo, os algoritmos preferidos podem contabilizar lacunas e similares. De um modo preferencial, existe identidade sobre uma região que tem pelo menos cerca de 25 aminoácidos ou nucleotídeos de comprimento ou, de um modo mais preferencial, sobre uma região que tem 50 a 100 aminoácidos ou nucleotídeos de comprimento.

[0151] O termo “ligação covalente irreversível é usado de acordo com o significado simples e comum do mesmo na técnica e se refere à associação resultante entre átomos ou moléculas de (por exemplo, porção química eletrofílica e porção química nucleofílica) em que a

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64/397 probabilidade de dissociação é baixa. Nas modalidades, a ligação covalente irreversível não se dissocia facilmente em condições biológicas normais. Nas modalidades, a ligação covalente irreversível é formada através de uma reação química entre duas espécies (por exemplo, porção química eletrofílica e porção química nucleofílica).

[0152] “Agente anticâncer” e “agente anticancerígeno” são usados de acordo com o seu significado comum e se referem a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) que tem propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um quimioterápico. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aqui identificado o qual tem utilidade nos métodos de tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pelo FDA ou agência reguladora similar de um país que não os EUA para o tratamento do câncer. Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas não estão limitados a inibidores MEK (por exemplo, MEK1, MEK2 ou MEK1 e MEK2) (por exemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973, ARRY162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, busulfan, melfalan, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, meiphalan), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilsulfonatos (por exemplo, Busulfan), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitne, semustine, streptozocin), triazenos (decarbazina), antimetabolitos (por exemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogo do ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos da pirimidina (por exemplo, fluorouracil, floxouridina, citarabina), análogos da purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina,

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65/397 etc.), alcalóides vegetais (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposídeo (VP16), fosfato de etoposídeo, teniposídeo, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina (por exemplo, cisplatina, oxaloplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), inibidores da sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (por exemplo, inibidores U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin ou LY294002, Syk, inibidores de mTOR, anticorpos (por exemplo, rituxan), gossifol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido transretinóico (ATRA), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2’-desoxicitidina, todo o ácido transretinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gemcitabina, imatinib (Gleevec.), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Demetoxi -geldanamicina (17AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulvena; adecenol; adozelesina; aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogênica anti-dorsalgante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplastão; oligonucleotídeos antissentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano;

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66/397 atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; Antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílstaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo da estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposideo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina 1; agonistas de

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67/397 interferon; interferões; interleucinas; iobenguane; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplato; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotide; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon alfa leucocitário; leuprolide+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptideo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipoficos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutécio; lisofilina; peptideos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; miseelina; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de cadeia dupla não correspondente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafid; fator saporina de crescimento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil-lipídeo A+parede celular de miobacterium sk; mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada em supressor de tumor múltiplo 1; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; Benzamidas Nsubstituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; naftalina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido nidridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxtriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina;

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68/397 piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imunológico baseado em proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleotídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de rasGAP; reteliptina demetiladarhenium Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RH retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado da senescência 1; oligonucleotídeos com sentido; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antigeno de cadeia simples; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista peptídico intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; tellurapyrylium; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mímica; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante da tireoide; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula estaminal totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterídeo; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; Inibidores de UBC; ubenimex; fator

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69/397 inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotídeo; variolina B; sistema vectorial, terapia gênica eritrocitária; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; stimamero de zinostatina, Adriamycin, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina 11 (incluindo interleucina II recombinante ou rIL.sub 2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato

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70/397 de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de spirogermanium; espiromustina; espiroplatina; streptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talismomicina; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposideo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotideo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vicencinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorubicina, agentes que bloqueiam as células nas fases G2-M e/ou modulam a formação ou estabilidade dos microtúbulos (por exemplo, Taxol® (isto é, paclitaxel), Taxotere TM, compostos que compõem a cadeia principal do taxano, Erbulozol (isto é, R-55104), Dolastatina 10 (isto é, DLS-10 e NSC-376128), isotionato de Mivobulina (isto é, CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (isto é, NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, isto é, E-7010), altoridrinas (por exemplo, altoridrina A e altoridrina C), espongistatinas (por exemplo, espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 e espongistatina 9), cloridrato de cemadotina (isto é, LU103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (por exemplo, Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (isto é, desoxepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (isto é KOS-862,

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71/397 dEpoB e desoxepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-ácido de Epotilona B, N-ácido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (isto é, BMS310705), 21-hidroxipotilona D (isto é, Desoxiepotilona F e dEpoF), 26fluoroepotilona, Auristatina PE (ou seja, NSC-654663), Soblidotina (isto é, TZT1027), LS-4559-P (Pharmacia, ou seja, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, ou seja, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, isto é, WS-9885B), GS- 164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciências da Hungria), BSF-223651 (BASF, isto é, ILX-651 e LU-223651), SAH49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (isto é, LY-355703), AC -7739 (Ajinomoto, ou seja, AVE-8063A e CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, ou seja, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-LSer.HCI e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (isto é, NSC-106969), T-138067 (Tularik, isto é, T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, isto é, DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade Estadual do Kansas), H16 (Universidade do Estado de Kansas), Oncocidina A1 (ou seja, BTO- 956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, isto é, SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, ou seja, MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School (MF-191), TMPN (Universidade Estadual do Arizona), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Innocina (isto é, NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, isto é, T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Lsoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosideo, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUBPetição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 77/426

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245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilahistina (isto é, NSCL96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverina B, D43411 (Zentaris, isto é, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI286 (ou seja, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de resverastatina sódica, BPR-OY007 (Instituto Nacional de Pesquisa em Sade) e SSR-250411 (Sanofi)), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) como goserelina ou leuprolida, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrogênicos (por exemplo, tamoxifeno), andrógenos (por exemplo, propionato de testosterone, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR, e anti-VEGF anticorpos monoclonais), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de caliqueamicina e anticorpo anti-CD33, conjugado de anticorpo monoclonal antiCD22 epseudomonas exotoxin, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD20 com ¹¹¹ In, ⁹⁰Y ou ¹³¹1, etc.), triptolideo, homo-harringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecano, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inibidores do EGFR, terapia dirigida ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou terapêutica (por exemplo, gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximabe (Erbitux™), lapatinibe (Tykerb™), panitumumabe (Vectibix™), vandetanibe (Caprelsa™), afatinibe/BIBW2992, CI-1033/canertinibe, neratinibe/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788,

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73/397 pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib ou similares.

[0153] O termo “atividade de Reticulon 4”, tal como usado aqui se refere à atividade biológica da proteína. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 inclui a formação de túbulos no retículo endoplasmático (ER). A atividade da Reticulon 4 pode ser quantificada com a medição da formação da rede tubular ER, morfologia ER, taxa de mitose, montagem do envelope nuclear, desmontagem do invólucro nuclear ou morte celular.

[0154] O termo “complexo de proteína Reticulon 4inibidor de Reticulon 4” conforme usado aqui se refere a uma proteína Reticulon 4 ligada (por exemplo, covalentemente ligada) a um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, um composto descrito aqui).

II. COMPOSTOS [0155] Em um aspecto é fornecido um composto com a fórmula:

[0156] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, —N(O)mi, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O) -OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO2R^1D, -NR^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0157] Dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila

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74/397 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída.

[0158] O símbolo z1 é um número inteiro de 0 a 5.

[0159] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0160] Dois R² substituintes adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0161 ] O símbolo z2 é um número inteiro de 0 a 4.

[0162] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁴-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C (O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O) O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído.

[0163] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0164] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵ -, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou

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75/397 não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído.

[0165] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0166] E é uma porção química unidade eletrofílica.

[0167] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0168] R^1A e R^1B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. R^4A e R^4B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. R^5A e R^5B substituintes ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0169] Cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I.

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76/397 [0170] Os símbolos n1, n2, n4 e η5 são, independentemente, um número inteiro de 0 a 4.

[0171]

Os símbolos m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5

são, independentemente, um número inteiro de 1 a 2.

[0172]	Nas modalidades, o composto tem a fórmula: U XÁ Ak
[0173]	(r1)z1 (r2)z2 L1 E (|a). R\ R2,

L¹, L², E, z1 e z2 são conforme descrito no presente documento.

[0174]	Nas modalidades, o composto tem a fórmula: Q°xyVE
[0175]	(R )z1 (R )z2 (lb). R1, R2,

L¹, L² e E são conforme descrito no presente documento.

[0176]	Nas modalidades, o composto tem a fórmula: jQXQha
[0177]	R1 (||) R1, L1, l2

e E são conforme descrito no presente documento.

[0178]	Nas modalidades, o composto tem a fórmula:
[0179]	R L1 e (Ha). R1, L1, L2

e E são conforme descrito no presente documento.

[0180]	Nas modalidades, o composto tem a fórmula: JU Xa R XE
[0181]	R4 (llb). R1, R4, L2

e E são conforme descrito no presente documento.

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77/397 [0182]

Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

R⁴ (lie). R⁴, L² e E [0183] são conforme descrito no presente documento.

Nas modalidades, o composto tem a fórmula: o [0184]

R¹

J²

N E ^H (lld). R¹, R⁴, L² [0185] e E são conforme descrito no presente documento.

Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

o [0186]

R¹

R⁵ _χΝ

L¹ E (He). R\ R5, L¹ [0187] e E são conforme descrito no presente documento.

[0188] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0189]

são conforme descrito no presente documento.

[0190] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0191]

são conforme descrito no presente documento.

[0192] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

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78/397 (R²°)z20

E [0193] (III), em que R²⁰, L¹, L² e E são conforme descrito no presente documento; dois substituintes R¹ adjacentes formar o Anel A, em que o Anel A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. O símbolo z20 é um número inteiro de 0 a 8.

[0194] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0195] (R²°)z20

,L?

L¹ E (llla), em que

R²⁰, z20, L¹, L² e E são conforme descrito no presente documento.

[0196] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0197] (R²°)z20 ócr°YV^L<L'^E (lllb), em que R²⁰, z20, L¹, L² e E são tal como descrito no presente documento.

[0198] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0199]

(lllb), em que R²⁰, z20, L¹, L² e E são tal como descrito no presente documento.

[0200] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0201] . L¹, L² e E são tal como descrito no presente documento.

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79/397 [0202] Nas modalidades, R¹ representa, independentemente, halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1c, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0203] Nas modalidades, R¹ representa, independentemente, halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -OH, Ci-C₈ alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila com 3 a 8 membros substituída ou não substituída, C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 12 membros substituída ou não substituída.

[0204] Nas modalidades, R¹ representa, independentemente, halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -OH, Ci-C₈ alquila substituída ou não substituída, heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros substituída ou não substituída.

[0205] Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C3-C6 cicloalquila não substituído.

[0206] Nas modalidades, R¹ é independentemente Cl. Nas modalidades, R¹ representa independentemente halogênio. Nas

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80/397 modalidades, R¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-propila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente butila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-butila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente t-butila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente pentila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-pentila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente hexila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-hexila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heptila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-heptila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente octila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-octila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente uma benzila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente Ci-Cs alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente metila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente etila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente isopropila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-propila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-butila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente tbutila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-pentila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente benzila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente Ci-Cs alquila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 2 a 6 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente

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81/397 heteroalquila de 2 a 7 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 2 a 8 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 2 a 9 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 2 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 3 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 4 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 5 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 6 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 7 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 8 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 6 a 10 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila de 7 a 9 membros não substituída.

[0207] Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C3-C6 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C4-C6 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C3-C5 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C5-C6 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C4 cicloalquila não substituída.

[0208] Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroarila de 5 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroarila de 6 membros não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente piridila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 2-piridila não substituída.

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82/397

Nas modalidades, R¹ representa independentemente 3-piridila não substituída.

Nas modalidades, R¹ representa independentemente 4-piridila não substituída.

Nas modalidades, R1 é independentemente piridazinila não substituída. Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	pirimidinila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	pirazinila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	triazinila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	pirrolila	não	substituída.	Nas

modalidades, R¹ representa independentemente 2-pirrolila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 3-pirrolila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente furanila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 2-furanila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 3-furanila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente tienila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 2-tienila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 3-tienila não substituída. Nas

modalidades,	R1	é	independentemente	pirazolila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	isoxazolila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	isotiazolila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	imidazolila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	oxazolila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1 representa independentemente tiazolila não substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente fenila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	bifenila	não	substituída.	Nas

modalidades, R¹ representa independentemente 2-bifenila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 3-bifenila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente 4-bifenila não substituída.

[0209] Nas modalidades, R¹ é independentemente CX¹3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CHX¹2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2X¹. Nas modalidades, R¹ é independentemente OCX¹3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2X¹. Nas

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83/397 modalidades, R¹ é independentemente -OCHX¹2. Nas modalidades, R¹ é independentemente-CN. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SOniR^1D. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SOviNR^1AR^1B. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NHC(O)NR^1AR^1B. Nas modalidades, R¹ é independentemente -N(O)mi. Nas modalidades, R¹ é independentemente NR^1AR^1B. Nas modalidades, R¹ é independentemente -C(O)R^1C. Nas modalidades, R¹ é independentemente -C(O)OR^1C. Nas modalidades, R¹ é independentemente -C(O)NR^1AR^1B. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OR^1D. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NR^1ASO2R^1D. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NR^1AC(O)R^1C. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NR^1AC(O)OR^1C. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NR^1AOR^1C. Nas modalidades, R¹ é independentemente OH. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NH2. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CONH2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NO2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SH. Nas modalidades, R¹ representa independentemente halogênio. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -F. Nas modalidades, R¹ representa independentemente Cl. Nas modalidades, R¹ é independentemente -Br. Nas modalidades, R¹ é independentemente -I. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CF3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CHF2. Nas modalidades, R¹ é independentemente-CH2F. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCF3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2F. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCHF2. Nas modalidades, R¹ é independentemente OCH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente OC(CH₃)₃. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é

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84/397 independentemente -SCH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente SC(CH₃)₃. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -C(CH3)3.

[0210] Nas modalidades, R¹ representa independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)-OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, -NR^1ASO2R^1D, NR^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, 2 a 6 membros, 4 a 6 membros, 2 a 3 membros ou 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros, ou 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, 5 a 12 membros, 5 a 10 membros, 5 a 9 membros ou 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, -CH2X¹, OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, —N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO2R^1D, -NR^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, 2 a 6 membros, 4 a 6 membros, 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou

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85/397 fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0211] Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, 2 a 6 membros, 4 a 6 membros, 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas

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86/397 modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R¹ é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R¹ é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0212] Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4Ce ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma

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87/397 heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, CeC10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila não substituída (por exemplo, CeC12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0213] Nas modalidades, R^1A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1A é independentemente -CX^1A3. Nas modalidades, R^1A é independentemente -CHX^1A2. Nas modalidades, R^1A é independentemente -CH2X^1A. Nas modalidades, R^1A é independentemente -CN. Nas modalidades, R^1A é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^1A é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^1A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0214] Nas modalidades, R^1A é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^1A é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1A é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4

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88/397 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1A é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1A é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1A é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1A é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^1A é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1A é

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89/397 independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0215] Nas modalidades, R^1B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1B é independentemente -CX^1B3. Nas modalidades, R^1B é independentemente -CHX^1B2. Nas modalidades, R^1B é independentemente -CH2X^1B. Nas modalidades, R^1B é independentemente -CN. Nas modalidades, R^1B é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^1B é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^1B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0216] Nas modalidades, R^1B é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^1B é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1B é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1B é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^1B é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^1B é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^1B é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroalquila não

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90/397 substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1B é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1B é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1B é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1B é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^1B é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0217] Nas modalidades, substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6

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91/397 membros). Nas modalidades, substituintes R^1Ae R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0218] Nas modalidades, substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser ligados para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, substituintes R^1a e R^1b ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0219] Nas modalidades, R^1C é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1C é independentemente -CX^1C3. Nas modalidades, R^1C é independentemente -CHX^1C2. Nas modalidades, R^1C é independentemente -CFhX¹⁰. Nas modalidades, R^1C é independentemente CN. Nas modalidades, R^1C é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^1C é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^1C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0220] Nas modalidades, R^1C é independentemente alquila substituído ou não (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1C é independentemente alquila substituída (por exemplo, C1Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1C é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades,

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R^1C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1C é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1C é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4Ce ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1C é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^1C é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1C é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^1C é independentemente

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93/397 heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros).

[0221] Nas modalidades, R^1D é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1D é independentemente -CX^1D3. Nas modalidades, R^1D é independentemente -CHX^1D2. Nas modalidades, R^1D é independentemente -CH2X^1D. Nas modalidades, R^1D é independentemente CN. Nas modalidades, R^1D é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^1D é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^1D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0222] Nas modalidades, R^1D é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C 6, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^1D é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1D é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^1D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1D é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^1D independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^1D é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^1D é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroalquila não

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94/397 substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1D é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1D é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^1D é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1D é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^1D é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroarila substituído (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0223] Nas modalidades, R¹ representa independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, SO4H, SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 100/426

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NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4, ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída R²⁰- (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X¹ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R¹ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, OCHX¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por

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R²⁰ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou CsCe), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0224] Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou CsCe). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída por R²⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois

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97/397 substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída por R²⁰ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma arila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma arila substituída por R²⁰ (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma heteroarila substituída ou não substituída por R²⁰ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, dois substituintes R ¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma heteroarila substituída por R²⁰ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R¹ adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0225] R²⁰ representa independentemente oxo, halogênio, -CX²⁰3, -CHX²⁰2, -CH2X²⁰, -OCX²⁰3, -OCH2X²⁰, -OCHX²⁰2, - CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2 NH2, -NHNH2,

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ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, Ci-Cs, Ci06, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²¹ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²⁰ é independentemente oxo, halogênio, -CX²⁰3, -CHX²⁰2, -CH2X²⁰, -OCX²⁰3, OCH2X²⁰, -OCHX²⁰2, - CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -N HOH, alquila não substituída (por exemplo, C1Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída, (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C 6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²⁰ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²⁰ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²⁰ é independentemente etila não substituída.

[0226] R²¹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX²¹3, -CHX²¹2, -CH2X²¹, -OCX²¹3, -OCH2X²¹, -OCHX²¹2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2 NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²² (por exemplo, Ci-Cs,

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Ci-C₆, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²²(por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²² (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²² (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²² (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²² (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²¹ é independentemente oxo, halogênio, -CX²¹3, -CHX²¹2, -CH2X²¹, -OCX²¹3, OCH2X²¹, -OCHX²¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²¹ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²¹ é independentemente etila não substituída.

[0227] R²² representa independentemente oxo, halogênio, -CX²²3, -CHX²²2, -CH2X²², -OCX²²3, -OCH2X²², -OCHX²²2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros),

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100/397 cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²² é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²² é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²² é, independentemente etila não substituída.

[0228] Nas modalidades, R^1A é independentemente hidrogênio, -CX^1A3, -CHX^1A2, -CH₂X^1A, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^20A(por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1A é independentemente hidrogênio, -CX^1A3, -CHX^1A2, -CH2X^1A, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída(por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C 10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^1A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

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101/397

Nas modalidades, R^1A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1A é independentemente etila não substituída.

[0229] Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída ou substituída por R^20A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 para 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1Ae R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0230] R^20A é independentemente oxo, halogênio, CX^20A3, -CHX^20A2, -CH2X^20A, -OCX^20A3, -OCH2X^20A, -OCHX^20A2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^21A (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^21A(por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3

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102/397 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^21A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^21A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^21A (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^21A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^20A é independentemente oxo, halogênio, -CX^20A3,-CHX^20A2, CH2X^20A, -OCX^20A3, -OCH2X^20A, -OCHX^20A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^20A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^20A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^20A é independentemente etila não substituída.

[0231] R^21A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^21A3, -CHX^21A2, -CH₂X^21A, -OCX^21A3, -OCHX2X^21A, -OCHX^21A2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^22A(por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^22A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída

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103/397 ou não substituída por R^22A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^22A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^22A (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^22A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^21A é independentemente oxo, halogênio, CX^21A3, -CHX^21A2, CH2X^21A, -OCX^21A3, -OCH2X^21A, -OCHX^21A2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^21A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^21A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^21A é independentemente etila não substituída.

[0232] R^22A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^22A3, -CHX^22A2, -CH₂X^22A -OCX^22A3, -OCH2X^22A -OCHX^22A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída(por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

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104/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^22A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^22A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^22A é independentemente etila não substituída.

[0233] Nas modalidades, R^1B representa independentemente hidrogênio, -CX^1B3, -CHX^1B2, -CH2X^1B, -CN, -COOH, CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4, ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1B é independentemente hidrogênio, -CX^1B3, -CHX^1B2, CH2X^1B, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, 5 a 12 membros, 5 a 10 membros, 5 a 9 membros ou 5 a 6 membros). X^1B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^1B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1B é

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105/397 independentemente etila não substituída.

[0234] Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1Ae R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0235] R^20B representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^20B3, -CHX^20B2, -CH₂X^20B, -OCX^20B3, -OCH2X^20B, -OCHX^20B2, -CN, -oh, -nh₂, -cooh, -conh₂, -no₂, -sh, -so₃h, -so₄h, -SO₂NH₂, -nhnh₂, ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^21B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou Ci-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^21B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^21B (por exemplo, C3-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída

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106/397 ou não substituída por R^21B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^21B (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^21B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^20B é independentemente oxo, halogênio, -CX^20B3, -CHX^20B2, CH2X^20B, -OCX^20B3, -OCH2X^20B, -OCHX^20B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída(por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída, (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^20B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^20B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^20B é independentemente etila não substituída.

[0236] R^21B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^21B3, -CHX^21B2, -CH₂X^21B, -OCX^21B3, -OCH2X^21B, -OCHX^21B2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^22B (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^22B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^22B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^22B (por exemplo, de 3 a

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107/397 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R ^22B (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^22B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^21B é independentemente oxo, halogênio, CX^21B3, -CHX^21B2, -CH2X^21B, -OCX^21B3, -OCH2X^21B, -OCHX^21B2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros), arila não substituída, (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^21B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^21B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^21B é independentemente etila não substituída.

[0237] R^22B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^22B3, -CHX^22B2, -CH₂X^22B, -OCX^22B3, -OCH2X^22B, -OCHX^22B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não

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108/397 substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^22B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^22B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^22B é independentemente etila não substituída.

[0238] Nas modalidades, R^1C é independentemente hidrogênio, -CX^1C3, -CHX^1C2, -CH₂X^1C, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^20C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1C é independentemente hidrogênio, -CX^1C3, -CHX^1C2, -CH₂X^1C, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^1C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^1C é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1C é independentemente etila não substituída.

[0239] R^20C é independentemente oxo, halogênio,

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CX^20C3, -CHX^20C2, -CH2X^20C, -OCX^20C3, -OCH2X^20C, -OCHX^20C2, -CN, -OH, -NH2, -COCH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^21C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^20C é independentemente oxo, halogênio, -CX^20C3, -CHX^20C2, CH2X^20C, -OCX^20C3, -OCH₂X^20C, -OCHX^20C2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2,-NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^20C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^20C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^20C é independentemente etila não substituída.

[0240] R^21C é independentemente oxo, halogênio, CX^21C3, -CHX^21C2, -CH2X^21C, -OCX^21C3, -OCH2X^21C, -OCHX^21C2, -CN, -OH,

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NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^22C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^21C é independentemente oxo, halogênio, -CX^21C3, -CHX^21C2, CH2X^21C, -OCX^21C3, -OCH2X^21C, -OCHX^21C2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^21C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^21C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^21C é independentemente etila não substituída.

[0241] R^22C é independentemente oxo, halogênio, CX^22C3, -CHX^22C2, -CH2X^22C, -OCX^22C3, -OCH2X^22C, -OCHX^22C2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2,

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ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^22C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^22C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^22C é independentemente etila não substituída.

[0242] Nas modalidades, R^1d é independentemente hidrogênio, -CX^1D3, -CHX^1D2, -CH₂X^1D, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não por R^20D (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^20D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^20D (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^20D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^20D (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^20D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^1D é independentemente hidrogênio, -CX^1D3, -CHX^1D2, -CH2X^1D, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4OU C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

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112/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^1D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^1D é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^1D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^1D é independentemente etila não substituída.

[0243] R^20D é independentemente oxo, halogênio, CX^20D3, -CHX^20D2, -CH2X^20D, -OCX^20D3, -OCH2X^20D, -OCHX^20D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^21D (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^21D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^21D(por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6, ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^21D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^21D (por exemplo, Ce-Cw, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^21D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^20D é independentemente oxo, halogênio, -CX^20D3, -CHX^20D2, CH2X^20D, -OCX^20D3, -OCH2X^20D, -OCHX^20D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2,-NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

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113/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^20D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^20D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^20D é independentemente etila não substituída.

[0244] R^21D representa, independentemente, oxo, halogênio, -CX^21D3, -CHX^21D2, -CH₂X^21D, -OCX^21D3, -OCH2X^21D, -OCHX^21D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2 NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^22D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^21D é independentemente oxo, halogênio, -CX^21D3, -CHX^21D2, CH2X^21D, -OCX^21D3, -OCH2X^21D, -OCHX^21D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila

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114/397 não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^21D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^21D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^21D é independentemente etila não substituída.

[0245] R^22D é independentemente, oxo, halogênio, CX^22D3, -CHX^22D2, -CH2X^22D, -OCX^22D3, -OCH2X^22D, -OCHX^22D2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^22D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^22D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^22D é independentemente etila não substituída.

[0246] Nas modalidades, z1 é 0. Nas modalidades, z1 é 1. Nas modalidades, z1 é 2. Nas modalidades, z1 é 3. Nas modalidades, z1 é 4. Nas modalidades, z1 é 5.

[0247] Nas modalidades, R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SR^2D, Nr^2Ar2b, _C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, -OR^2D, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

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115/397 [0248] Nas modalidades, R² representa independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², OCHX²2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -OH, Ci-C₈ alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 12 membros substituída ou não substituída.

[0249] Nas modalidades, R² representa independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², OCHX²2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -OH, Ci-C₈ alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituído com 2 a 8 membros; C₈-C₈ cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída ou fenila não substituída, ou heteroarila de 5 a 6 membros substituída ou não substituída.

[0250] Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída. Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes estão unidos para formar uma C3-C6 cicloalquila.

[0251] Nas modalidades, R² é independentemente CX²3. Nas modalidades, R² é independentemente -CHX²2. Nas modalidades, R² é independentemente -CH2X². Nas modalidades, R² é independentemente OCX²3. Nas modalidades, R² é independentemente -OCH2X². Nas modalidades, R² é independentemente -OCHX²2. Nas modalidades, R² representa independentemente -CN. Nas modalidades, R² é independentemente -SOn2R^2D. Nas modalidades, R² é independentemente SOv2NR^2AR^2B. Nas modalidades, R² é independentemente -NHC(O)NR^2AR^2B. Nas modalidades, R² é independentemente -N(O)m2. Nas modalidades, R² é

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116/397 independentemente -NR^2AR^2B. Nas modalidades, R² é independentemente C(O)R^2C. Nas modalidades, R² é independentemente -C(O)-OR^2C. Nas modalidades, R² é independentemente -C(O)NR^2AR^2B. Nas modalidades, R² é independentemente -OR^2D. Nas modalidades, R² é independentemente NR^2ASO2R^2D. Nas modalidades, R² é independentemente -NR^2AC(O)^R2C. Nas modalidades, R² é independentemente -NR^2AC(O)OR^2C. Nas modalidades, R² é independentemente -NR^2AOR^2C. Nas modalidades, R² é independentemente OH. Nas modalidades, R² é independentemente -NH2. Nas modalidades, R² representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R² é independentemente -CONH2. Nas modalidades, R² é independentemente -NO2. Nas modalidades, R² é independentemente -SH. Nas modalidades, R² representa independentemente halogênio. Nas modalidades, R² representa independentemente -F. Nas modalidades, R² representa independentemente Cl. Nas modalidades, R² representa independentemente -Br. Nas modalidades, R² representa independentemente -I. Nas modalidades, R² é independentemente -CF3. Nas modalidades, R² é independentemente -CHF2. Nas modalidades, R² é independentemente -CH2F. Nas modalidades, R² é independentemente -OCF3. Nas modalidades, R² é independentemente OCH2F. Nas modalidades, R² é independentemente -OCHF2. Nas modalidades, R² é independentemente -OCH3. Nas modalidades, R² é independentemente -OCH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente OCH2CH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -OCH(CH3)2. Nas modalidades, R² é independentemente -OC(CH3)3. Nas modalidades, R² é independentemente -SCH3. Nas modalidades, R² é independentemente SCH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -SCH2CH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -SCH(CH3)2. Nas modalidades, R² é independentemente -SC(CH3)3. Nas modalidades, R² é independentemente CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -CH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -CH2CH2CH3. Nas modalidades, R² é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R² é independentemente Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 122/426

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C(CH₃)3.

[0252] Nas modalidades, R² representa independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, -OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C₃-C₃, C₃-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, -OR^2D, NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C₃-C₃, C₃Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0253] Nas modalidades, R² é independentemente

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118/397 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R² é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R² é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R² representa independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R² representa independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R² representa independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R² representa independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R² representa independentemente tercbutila não substituída. Nas modalidades, R² é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R² é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R² é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R² é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R² é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R² é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R² é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente

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119/397 arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila). Nas modalidades, R² é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila). Nas modalidades, R² é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R² é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R² é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0254] Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4Ce ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos

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120/397 para formar uma arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, CeC10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar um arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila não substituída (por exemplo, CeC12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0255] Nas modalidades, R^2A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2A é independentemente -CX^2A3. Nas modalidades, R^2A é independentemente -CHX^2A2. Nas modalidades, R^2A é independentemente -CH2X^2A. Nas modalidades, R^2A é independentemente -CN. Nas modalidades, R^2A é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^2A é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^2A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0256] Nas modalidades, R^2A representa independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2A é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2A é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2A é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^2A é independentemente propila não substituída. Nas

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121/397 modalidades, R^2A é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^2A é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2A é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2A é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2A é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2A é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2A é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2A representa independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2A representa independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^2A representa independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^2A representa independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

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122/397

Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2A representa independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0257] Nas modalidades, R^2B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2B é independentemente -CX^2B3. Nas modalidades, R^2B representa independentemente -CHX^2B2. Nas modalidades, R^2B é independentemente -CH2X^2B. Nas modalidades, R^2B é independentemente -CN. Nas modalidades, R^2B é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^2B é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^2B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0258] Nas modalidades, R^2B é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^2B é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2B é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2B é

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123/397 independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2B é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2B é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2B é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^2B é independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^2B é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0259] Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila

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124/397 substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2Bb ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0260] Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0261] Nas modalidades, R^2C representa independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2C é independentemente CX^2C3. Nas modalidades, R^2C representa independentemente -CHX^2C2. Nas modalidades, R^2C representa independentemente -CHhX²⁰. Nas modalidades, R^2C é independentemente -CN. Nas modalidades, R^2C é independentemente COOH. Nas modalidades, R^2C representa independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^2C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0262] Nas modalidades, R^2C é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^2C representa independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2C é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2C representa independentemente metila não

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125/397 substituída. Nas modalidades, R^2C é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^2C é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^2C é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^2C é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^2C representa independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2C é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2C representa independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, CsCe, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2C é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^2C representa independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^2C representa independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila). Nas modalidades, R^2C

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126/397 representa independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C representa independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0263] Nas modalidades, R^2D é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2D é independentemente -CX^2D3. Nas modalidades, R^2D é independentemente -CHX^2D2. Nas modalidades, R^2D é independentemente -CH2X^2D. Nas modalidades, R^2D é independentemente CN. Nas modalidades, R^2D é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^2D é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^2D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0264] Nas modalidades, R^2D é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^2D é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2D é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^2D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2D é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^2D é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^2D é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^2D independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^2D representa independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2D representa independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2D é independentemente heteroalquila não

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127/397 substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^2D representa independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2D é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2D é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^2D é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D representa independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^2D representa independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^2D é independentemente arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^2D é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D representa independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0265] Nas modalidades, R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2,

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128/397

-NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²³(por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², OCHX²2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X² é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R² representa independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R² representa independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila

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129/397 substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², OCHX²2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0266] Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou CsCe). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída por R²³ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma

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130/397 haterocicloalquila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída por R²³ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente estar ligados para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, CeC12, Ce-Cio ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila substituída por R²³ (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma heteroarila substituída ou não substituída por R²³ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma heteroarila substituída por R²³ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, dois substituintes R² adjacentes podem ser opcionalmente unidos para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0267] R²³ representa independentemente oxo, halogênio, -CX²³3, -CHX²³2, -CH2X²³, -OCX²³3, -OCH2X²³, -OCHX²³2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R²⁴ (por exemplo, Ci-Cs, C1

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Ce, C1-C4 ou C1 -C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²⁴ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁴ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁴ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²⁴(por exemplo, Ce-Cw, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²⁴ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²³ é independentemente oxo, halogênio, -CX²³3, -CHX²³2, -CH2X²³, -OCX²³3, OCH2X²³, -OCHX²³2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC= O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²³ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²³ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²³ é independentemente etila não substituída.

[0268] R²⁴ representa independentemente oxo, halogênio, -CX²⁴3, -CHX²⁴2, -CH2X²⁴, -OCX²⁴3, -OCH2X²⁴, -OCHX²⁴2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila substituída ou não por R²⁵ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1C40U C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²⁵ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou

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132/397 de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁵ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁵ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²⁵ (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²⁵ (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²⁴ é independentemente oxo, halogênio, -CX²⁴3, -CHX²⁴2, -CH2X²⁴, -OCX²⁴3, OCH2X²⁴, -OCHX²⁴2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída(por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou CsCe), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²⁴ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²⁴ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²⁴ é independentemente etila não substituída.

[0269] R²⁵ é independentemente oxo, halogênio, CX²⁵3, -CHX²⁵2, -CH2X²⁵, -OCX²⁵3, -OCH2X²⁵, -OCHX²⁵2, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

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133/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²⁵ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²⁵ é independentemente etila não substituída.

[0270] Nas modalidades, R^2A é independentemente hidrogênio, -CX^2A3, -CHX^2A2, -CH₂X^2A, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^23A(por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2A é independentemente hidrogênio, -CX^2A ₃, -CHX^2A2, -CH2X^2A, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^2A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^2A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2A é

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134/397 independentemente etila não substituída.

[0271] Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída por R^23A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0272] R^23A é independentemente oxo, halogênio, CX^23A3, -CHX^23A2, -CH2X^23A, -OCX^23A3, -OCH2X^23A, -OCHX^23A2, -CN, -OH, -nh₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R2^4A(por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^24A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^24A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída

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135/397 ou não substituída por R^24A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^24A (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^24A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^23A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^23A3, CHX^23A2, -CH2X^23A, -OCX^23A3, -OCH2X^23A, -OCHX^23A2, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^23A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^23A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^23A é independentemente etila não substituída.

[0273] R^24A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^24A3, -CHX^24A2, -CH₂X^24A, -OCX^24A3, -OCH2X^24A, -OCHX^24A2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^25A (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^25A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^25A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8

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136/397 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^25A (por exemplo, C6-C12, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^25A (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^24A é independentemente oxo, halogênio, CX^24A3, -CHX^24A2, -CH2X^24A, -OCX^24A3, -OCH2X^24A, -OCHX^24A2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^24A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^24A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^24A é independentemente etila não substituída.

[0274] R^25A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^25A3, -CHX^25A2, -CH₂X^25A, -OCX^25A3, -OCH2X^25A, -OCHX^25A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não

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137/397 substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^25A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^25A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^25A é independentemente etila não substituída.

[0275] Nas modalidades, R^2B é independentemente hidrogênio, -CX^2B3, -CHX^2B2, -CH₂X^2B, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroarila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, C3-C₈, C₃-C₆, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2B é independentemente hidrogênio, -CX^2B3, -CHX^2B2, -CH₂X^2B, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^2B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^2B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2B é independentemente etila não substituída.

[0276] Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B

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138/397 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0277] R^23B representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^23B3, -CHX^23B2, -CH₂X^23B, -OCX^23B3, -OCH2X^23B, -OCHX^23B2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6OU Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila

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139/397 substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^24B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^23B é independentemente oxo, halogênio, -CX^23B3, -CHX^23B2, CH2X^23B, -OCX^23B3, -OCH2X^23B, -OCHX^23B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros)cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^23B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^23B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^23B é independentemente etila não substituída.

[0278] R^24B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^24B3, -CHX^24B2, -CH₂X^24B, -OCX^24B3, -OCH2X^24B, -OCHX^24B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila)

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140/397 ou heteroarila substituída ou não substituída por R^25B (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^24B é independentemente oxo, halogênio, -CX^24B3, -CHX^24B2, CH2X^24B, -OCX^24B3, -OCH2X^24B, -OCHX^24B2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^24B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^24B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^24B é independentemente etila não substituída.

[0279] R^25B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^25B3, -CHX^25B2, -CH₂X^25B, -OCX^25B3, -OCH2X^25B, -OCHX^25B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^25B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

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141/397

Nas modalidades, R^25B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^25B é independentemente etila não substituída.

[0280] Nas modalidades, R^2C é independentemente hidrogênio, -CX^2C3, -CHX^2C2, -CH₂X2^C, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2C é independentemente hidrogênio, -CX^2C3, -CHX^2C2, -CH₂X^2C, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^2C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^2C é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2C é independentemente etila não substituída.

[0281] R^23C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^23C3, -CHX^23C2, -CH₂X^23C, -OCX^23C3, -OCH2X^23C, -OCHX^23C2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 147/426

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ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, Ci-Cs, CiCe, C1-C4 ou Ci-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros),cicloalquila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, Ce-Ci2, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^24C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^23C é independentemente oxo, halogênio, -CX^23C3, -CHX^23C2, CH2X^23C, -OCX^23C3, -OCH2X^23C, -OCHX^23C ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, CONH₂, -NO₂, -SH, -SO3H, -SO4H, -so₂nh₂, -nhnh₂, -onh₂, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou Ci-C₂), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Ci₂, Ce-Cw ou fenila ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^23C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^23C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^23C é independentemente etila não substituída.

[0282] R^24C representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^24C3, -CHX^24C2, -CH₂X^24C, -OCX^24C3, -OCH2X^24C, -OCHX^24C2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH,

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-NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, Ci-Cs, CiCe, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^25C (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^24C é independentemente oxo, halogênio, -CX^24C3, -CHX^24C2, CH2X^24C, -OCX^24C3, -OCH2X^24C, -OCHX^24C2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^24C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^24C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^24C é independentemente etila não substituída.

[0283] R^25C representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^25C3, -CHX^25C2, -CH₂X^25C, -OCX^25C3, -OCH2X^25C, -OCHX^25C2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4

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144/397 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^25C é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^25C é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^25C é independentemente etila não substituída.

[0284] Nas modalidades, R^2D é independentemente hidrogênio, -CX^2D3, -CHX^2D2, -CH₂X^2D, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros, ou 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^23D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^2D é independentemente hidrogênio, -CX^2D3, -CHX^2D2, -CH2X^2D, -CN, COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não

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145/397 substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^2D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^2D é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^2D independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^2D é independentemente etila não substituída.

[0285] R^23D representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^23D3, -CHX^23D2, -CH₂X^23D, -OCX^23D3, -OCH2X^23D, -OCHX^23D2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, C6-C12, Ce-Cio ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^24D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^23D é independentemente oxo, halogênio, -CX^23D3, -CHX^23D2, CH2X^23D, -OCX^23D3, -OCH2X^23D, -OCHX^23D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-C8, C₃-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não

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146/397 substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^23D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^23D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^23D é independentemente etila não substituída.

[0286] R^24D representa independentemente oxo, halogênio, -CX^24D3, -CHX^24D2, -CH₂X^24D, -OCX^24D3, -OCH2X^24D, -OCHX^24D2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, C3-C3, C3-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^25D (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^24D é independentemente oxo, halogênio, -CX^24D3, -CHX^24D2, CH2X^24D, -OCX^24D3, -OCH2X^24D, -OCHX^24D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C₂)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-C₃, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9

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147/397 membros ou de 5 a 6 membros). X^24D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^24D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^24D é independentemente etila não substituída.

[0287] R^25D é independentemente oxo, halogênio, CX^25D3, -CHX^25D2, -CH2X^25D, -OCX^25D3, -OCH2X^25D, -OCHX^25D2, -CN, -OH, NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C12, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 12 membros, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^25D é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^25D é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^25D é independentemente etila não substituída.

[0288] Nas modalidades, z2 é 0. Nas modalidades, z2 é 1. Nas modalidades, z2 é 2. Nas modalidades, z2 é 3. Nas modalidades, z2 é4.

[0289] Nas modalidades, L¹ é uma ligação, Ci-Cs alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído com 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído de 3 a 8 membros, fenileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído de 5 a 6 membros. Nas modalidades, L¹ é uma ligação.

[0290] Nas modalidades, L¹ é uma ligação. Nas modalidades, L¹ é -S(O)2-. Nas modalidades, L¹ é -NR⁴-. Nas modalidades, L¹ é-O- Nas modalidades, L¹ é-S- Nas modalidades, L¹ é -C(O)-. Nas

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148/397 modalidades, L¹ é -C(O)NR⁴-. Nas modalidades, L¹ é -NR⁴C(O)-. Nas modalidades, L¹ é -NR⁴C(O)NH- Nas modalidades, L¹ é -NHC(O)NR⁴-. Nas modalidades, L¹ é -C(O)O- Nas modalidades, L¹ é -OC(O)-. Nas modalidades, L¹ é-NH- Nas modalidades, L¹ é -C(O)NH- Nas modalidades, L¹ é -NHC(O)-. Nas modalidades, L¹ é -NHC(O)NH- Nas modalidades, L¹ é CH2-. Nas modalidades, L¹ é -OCH2-. Nas modalidades, L¹ é -CH2O-. Nas modalidades, L¹ é -CH2CH2-. Nas modalidades, L¹ é -NHCH2-. Nas modalidades, L¹ é -CH2NH-. Nas modalidades, L¹ uma ligação.

[0291] Nas modalidades, L¹ é uma ligação, -S(O)2-, NR⁴ -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, —C(O)O—, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno substituído ou não substituído (por exemplo, C6-C10 ou fenileno) ou heteroarileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0292] Nas modalidades, L¹ é independentemente alquileno substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L¹ é independentemente alquileno substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L¹ é independentemente alquileno não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L¹ representa independentemente, metileno não substituído. Nas modalidades, L¹ representa independentemente etileno não substituído. Nas modalidades, L ¹ representa independentemente propileno não substituído. Nas modalidades, L¹ representa independentemente isopropileno não substituído. Nas modalidades, L¹ representa

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149/397 independentemente terc-butileno não substituído. Nas modalidades, L¹ é independentemente heteroalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente heteroalquileno substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente heteroalquileno não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente cicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L¹ é independentemente cicloalquileno substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L¹ é independentemente cicloalquileno não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L¹ é independentemente heterocicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente heterocicloalquileno substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente heterocicloalquileno não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente arileno substituído ou não substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno). Nas modalidades, L¹ é independentemente arileno substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno). Nas modalidades, L¹ é independentemente arileno não substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno). Nas modalidades, L¹ é independentemente heteroarileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente heteroarileno substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente

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150/397 heteroarileno não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0293] Nas modalidades, L¹ é independentemente uma ligação, -S(O)₂-, -N(R⁴)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, N(R⁴)C(O)NH-, -NHC(O)N(R⁴)-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a membros), cicloalquileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno substituído ou não substituído por R³⁵ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno substituído ou não substituído (por exemplo, Ce-C-io ou fenileno) ou heteroarileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ é independentemente uma ligação, S(O)₂-, -N(R⁴)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -N(R⁴)C(O)NH-, -NHC(O)N(R⁴)-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno não substituído (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno não substituído (por exemplo, C6-C10 ou fenileno) ou heteroarileno não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L¹ representa independentemente, metileno não substituído. Nas modalidades, L¹ representa independentemente etileno não substituído. Nas modalidades, L¹ é, independentemente metileno substituído por metila.

[0294] R³⁵ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³⁵3, -CHX³⁵2, -CH2X³⁵, -OCX³⁵3, -OCH2X³⁵, -OCHX³⁵2, -CN,

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OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³⁶ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³⁵ é independentemente oxo, halogênio, -CX³⁵3, -CHX³⁵2, -CH2X³⁵, -OCX³⁵3, -OCH2X³⁵, -OCHX³⁵2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁵ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁵ é independentemente etila não substituída.

[0295] R³⁶ é independentemente oxo, halogênio, CX³⁶3, -CHX³⁶2, -CH2X³⁶, -OCX³⁶3, -OCH2X³⁶, -OCHX³⁶2, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH,

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NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, Ci-Cs, CiCe, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³⁷ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³⁶ é independentemente oxo, halogênio, -CX³⁶3, -CHX³⁶2, -CH2X³⁶, -OCX³⁶3, -OCH2X³⁶, -OCHX³⁶2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2) heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁶ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁶ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁶ é independentemente etila não substituída.

[0296] R³⁷ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³⁷3, -CHX³⁷2, -CH2X³⁷, -OCX³⁷3, -OCH2X³⁷, -OCHX³⁷2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6

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153/397 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-C₃, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁷ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁷ independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁷ é independentemente etila não substituída.

[0297] Nas modalidades, R⁴ é independentemente hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, C(O)R^4A, C(O)OR^4A, C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C₃-C₃, C₃-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0298] Nas modalidades, R⁴ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CX⁴3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CHX⁴2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2X⁴. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CN. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -C(O)R^4A. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -C(O)-OR^4A. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C(O)NR^4AR^4B. Nas modalidades, R⁴ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CONH2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CF3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CHF2.

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154/397

Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2F. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -C(CH3)3.

[0299] Nas modalidades, R⁴ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente isopropila não substituída. Nas

modalidades,	R4	é	independentemente	n-propila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	n-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	t-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	pentila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	n-pentila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	hexila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	n-hexila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	heptila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	n-heptila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	octila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	n-octila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R4	é	independentemente	benzila	não	substituída.	Nas

modalidades, R⁴ é independentemente Ci-Cs alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente metila substituída por halo. Nas modalidades, R⁴ é independentemente etila substituída por halo. Nas modalidades, R⁴ é independentemente isopropila substituída por halo. Nas modalidades, R⁴ é independentemente n-propila substituída por halo. Nas modalidades, R⁴ é independentemente n-butila substituída por halo. Nas modalidades, R⁴ é independentemente t-butila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-pentila substituída por halo.

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155/397

Nas modalidades, R⁴ é independentemente benzila halo-substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Ci-Cs alquila halo-substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 7 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 9 membros. Nas modalidades, R⁴é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 3 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída 4 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴é independentemente heteroalquila não substituída de 6 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 7 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 8 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 6 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 7 a 9 membros.

[0300] Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R⁴ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R⁴ representa independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída ou não

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156/397 substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

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157/397 [0301] Nas modalidades, R^4A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^4A é independentemente -CX^4A3. Nas modalidades, R^4A é independentemente -CHX^4A2. Nas modalidades, R^4A é independentemente -CH2X^4A. Nas modalidades, R^4A é independentemente -CN. Nas modalidades, R^4A é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^4A é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^4A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0302] Nas modalidades, R^4A é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^4A é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^4A é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^4A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4A é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4A é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4A é

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158/397 independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^4A é independentemente arila substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^4A é independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0303] Nas modalidades, R^4B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^4B é independentemente -CX^4B3. Nas modalidades, R^4B é independentemente -CHX^4B2. Nas modalidades, R^4B é independentemente -CH2X^4B. Nas modalidades, R^4B é independentemente -CN. Nas modalidades, R^4B é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^4B é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^4B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0304] Nas modalidades, R^4B representa independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^4B é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^4B é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4

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159/397 ou C1-C2). Nas modalidades, R^4B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^4B independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^4B é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^4B é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^4B é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^4Brepresenta independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4B é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4B representa independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^4B é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4B é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4B é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^4B é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B representa independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B representa independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^4B representa independentemente arila substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^4B é independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce

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Cio ou fenila). Nas modalidades, R^4B é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B representa independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0305] Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0306] Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0307] Nas modalidades, R⁴ é independentemente

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161/397 hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁴ é independentemente hidrogênio, -CX⁴ ₃, -CHX⁴2, -CH2X⁴, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X⁴ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R⁴ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R⁴ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente etila não substituída.

[0308] R²⁹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX²⁹3, -CHX²⁹2, -CH2X²⁹, -OCX²⁹3, -OCH2X²⁹, -OCHX²⁹2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3

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162/397 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³⁰ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R²⁹ é independentemente oxo, halogênio, -CX²⁹3, -CHX²⁹2, -CH2X²⁹, -OCX²⁹3, -OCH2X²⁹, -OCHX²⁹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X²⁹ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R²⁹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R²⁹ é independentemente etila não substituída.

[0309] R³⁰ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³⁰3, -CHX³⁰2, -CH2X³⁰, -OCX³⁰3, -OCH2X³⁰, -OCHX³⁰2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila

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163/397 substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³¹ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³⁰ é independentemente oxo, halogênio, -CX³⁰3, -CHX³⁰2, -CH2X³⁰, -OCX³⁰3, OCH2X³⁰, -OCHX³⁰2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou Ci-C2)heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁰ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁰ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁰ é independentemente etila não substituída.

[0310] R³¹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³¹3, -CHX³¹2, -CH2X³¹, -OCX³¹3, -OCH2X³¹, -OCHX³¹2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída

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164/397 (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³¹ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³¹ é independentemente etila não substituída.

[0311] Nas modalidades, R^4A representa independentemente hidrogênio, -CX^4A3, -CHX^4A2, -CH2X^4A, -CN, -COOH, CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4A é independentemente hidrogênio, -CX^4A3, -CHX^4A2, -CH2X^4A, -CN, -COOH, CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C₃-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^4A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^4A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^4A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^4A é independentemente etila não substituída.

[0312] Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B

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165/397 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R²⁹ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^29A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0313] R^29A é independentemente oxo, halogênio, CX^29A3, -CHX^29A2, -CH2X^29A, -OCX^29A3, -OCH2X^29A, -OCHX^29A2, -CN, -OH, NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila

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166/397 substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, Ce-C-io, ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^30A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^29A é independentemente oxo, halogênio, -CX^29A3, -CHX^29A2, -CH2X^29A, -OCX^29A3, OCH2X^29A, -OCHX^29A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^29A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^29A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^29A é independentemente etila não substituída.

[0314] R^30A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^30A3, -CHX^30A2, -CH₂X^30A -OCX^30A3, -OCH2X^30A -OCHX^30A2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^31A (por exemplo,

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167/397 de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^30A é independentemente oxo, halogênio, -CX^30A3, -CHX^30A2, CH2X^30A, -OCX^30A3, -OCH2X^30A, -OCHX^30A2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^30A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^30A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^30A é independentemente etila não substituída.

[0315] R^31A é independentemente oxo, halogênio, CX^31A3, -CHX^31A2, -CH2X^31A, -OCX^31A3, -OCH2X^31A, -OCHX^31A2, -CN, -OH, NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^31A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^31A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^31A é

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168/397 independentemente etila não substituída.

[0316] Nas modalidades, R^4B é independentemente hidrogênio, -CX^4B3, -CHX^4B2, -CH₂X^4B, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^4B é independentemente hidrogênio, -CX^4B3, -CHX^4B2, -CH₂X^4B, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^4B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^4B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^4B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^4B independentemente etila não substituída.

[0317] Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída ou substituída

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169/397 por R^29B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 para 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R ^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^29B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0318] R^29B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^29B3, -CHX^29B2, -CH₂X^29B, -OCX^29B3, -OCH2X^29B, -OCHX^29B2, CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^30B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^29B é independentemente oxo, halogênio, -CX^29B3, -CHX^29B2,

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CH₂X^29B, -OCX^29B3, -OCH2X^29B, -OCHX^29B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^29B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^29B independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^29B é independentemente etila não substituída.

[0319] R^30B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^30B3, -CHX^30B2, -CH₂X^30B, -OCX^30B3, -OCH2X^30B, -OCHX^30B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^31B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^30B é independentemente oxo, halogênio, -CX^30B3, -CHX^30B2, -CH2X^30B, -OCX^30B3, OCH2X^30B, -OCHX^30B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH,

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SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O) H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^30B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^30B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^30B é independentemente etila não substituída.

[0320] R^31B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^31B3, -CHX^31B2, -CH₂X^31B, -OCX^31B3, -OCH2X^31B, -OCHX^31B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^31B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^31B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^31B é independentemente etila não substituída.

[0321] Nas modalidades, L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído 0 que inclui um nitrogênio em anel ligado diretamente a E. Nas modalidades, L² é -NR⁵-.

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172/397 [0322] Nas modalidades, L² é uma ligação. Nas modalidades, L² é -S(O)2-. Nas modalidades, L² é -NR⁵-. Nas modalidades, L² é -O-. Nas modalidades, L² é-S- Nas modalidades, L² é -C(O)-. Nas modalidades, L² é - C(O)NR⁵-. Nas modalidades, L² é -NR⁵C(O)-. Nas modalidades, L² é -NR⁵C(O)NH- Nas modalidades, L² é -NHC(O)NR⁵-. Nas modalidades, L² é -C(O)O- Nas modalidades, L² é -OC(O)-. Nas modalidades, L² é-NH- Nas modalidades, L² é -C(O)NH- Nas modalidades, L² é -NHC(O). Nas modalidades, L² é -NHC(O)NH- Nas modalidades, L² é -CH2-. Nas modalidades, L² é -OCH2-. Nas modalidades, L² é -CH2O-. Nas modalidades, L² é -NHCH2-. Nas modalidades, L² é -CH2NH-.

[0323] Nas modalidades, L² é uma ligação, -S(O)2-, NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁴C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, —C(O)O—, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído (por exemplo, C1Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno substituído ou não substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno) ou heteroarileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0324] Nas modalidades, L² é independentemente alquileno substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L² é independentemente alquileno substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L² é independentemente alquileno não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1C4 ou C1-C2). Nas modalidades, L² é independentemente metileno não substituído. Nas modalidades, L² independentemente etileno não substituído. Nas modalidades, L² é independentemente propileno não substituído. Nas

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173/397 modalidades, L² é independentemente isopropileno não substituído. Nas modalidades, L² é independentemente terc-butileno não substituído. Nas modalidades, L² é independentemente heteroalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heteroalquileno substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heteroalquileno não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, L² é independentemente cicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L² é independentemente cicloalquileno substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L² é independentemente cicloalquileno não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, L² é independentemente heterocicloalquileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heterocicloalquileno substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heterocicloalquileno não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente arileno substituído ou não substituído (por exemplo, C6-C10 ou fenileno). Nas modalidades, L² é independentemente arileno substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno). Nas modalidades, L² é independentemente arileno não substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenileno). Nas modalidades, L² é independentemente heteroarileno substituído ou não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heteroarileno substituído (por exemplo, de 5 a 10

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174/397 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente heteroarileno não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0325] Nas modalidades, L² é independentemente uma ligação, -S(O)2-, -N(R⁵)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, N(R⁵)C(O)NH-, -NHC(O)N(R⁵)-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, C6-C10 ou fenileno) ou heteroarileno substituído ou não substituído por R³⁸ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente ligado, -S(O)2-, -N(R⁵)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, N(R⁵)C(O)NH-, -NHC(O)N(R⁵)-, -C(O)O-, alquileno não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arileno não substituído (por exemplo, Ce-C-io ou fenileno) ou heteroarileno não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, L² é independentemente metileno não substituído. Nas modalidades, L² independentemente etileno não substituído. Nas modalidades, L² é independentemente metileno é substituído por metila.

[0326] R³⁸ representa independentemente oxo,

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175/397 halogênio, -CX³⁸3, -CHX³⁸2, -CH2X³⁸, -OCX³⁸3, -OCH2X³⁸, -OCHX³⁸2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³⁹ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³⁸é independentemente oxo, halogênio, -CX³⁸3, -CHX³⁸2, -CH2X³⁸, -OCX³⁸3, -OCH2X³⁸, -OCHX³⁸2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁸ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁸ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁸ é independentemente etila não substituída.

[0327] R³⁹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³⁹3, -CHX³⁹2, -CH2X³⁹, -OCX³⁹ ₃, -OCH2X³⁹, -OCHX³⁹ 2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 181/426

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ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁴⁰ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³⁹ é independentemente oxo, halogênio, -CX³⁹3, -CHX³⁹2, -CH2X³⁹, -OCX³⁹3, -OCH2X³⁹, -OCHX³⁹2, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, 2 a 6 membros, 4 a 6 membros, 2 a 3 membros ou 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁹ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁹ é independentemente etila não substituída.

[0328] R⁴⁰ é independentemente oxo, halogênio, CX⁴⁰3, -CHX⁴⁰2, -CH2X⁴⁰, -OCX⁴⁰3, -OCH2X⁴⁰, -OCHX⁴⁰2, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2),

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177/397 heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, Cs-Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X⁴⁰ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R⁴⁰ independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁴⁰ é independentemente etila não substituída.

[0329] Nas modalidades, R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 6 membros. Nas modalidades, R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é hidrogênio.

[0330] Nas modalidades, R⁵ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é independentemente isopropila não substituída. Nas

modalidades,	R5	é	independentemente	n-propila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	n-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	t-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	pentila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	n-pentila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	hexila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	n-hexila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	heptila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	n-heptila	não	substituída.	Nas

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178/397

modalidades,	R5	é	independentemente	octila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	n-octila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5	é	independentemente	benzila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R5 é	independentemente Ci-Cs alquila não	substituída.	Nas

modalidades, R⁵ é independentemente metila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente etila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente isopropila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente n-propila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente n-butila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente t-butila substituída por halo. Nas modalidades, R¹ representa independentemente n-pentila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente benzila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente Ci-Cs alquila substituída por halo. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 6 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 7 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 9 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 3 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 4 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 6 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 7 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 8 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 6 a 10 membros. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída de 7 a 9 membros.

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179/397 [0331] Nas modalidades, R⁵ representa independentemente, hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵3, -OCH2X⁵, OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0332] Nas modalidades, R⁵ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CX⁵3. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CHX⁵2. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CH2X⁵. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente -CN. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -C(O)R^5A. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -C(O)-OR^5A. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -C(O)NR^5AR^5B. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R⁵ é independentemente CONH2. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CF3. Nas modalidades, R⁵ é independentemente-CHF2. Nas modalidades, R⁵ é independentemente CH2F. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CH3. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CH2CH3. Nas modalidades, R⁵ é independentemente CH2CH2CH3. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R⁵ é independentemente -C(CH3)3.

[0333] Nas modalidades, R⁵ é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R⁵ é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R⁵ é

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180/397 independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R⁵ representa independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente tercbutila não substituída. Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁵ é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁵ é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R⁵ é independentemente arila substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R⁵ é independentemente arila não substituída (por

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181/397 exemplo, Ce-C 10 ou fenila). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0334] Nas modalidades, R^5A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^5A é independentemente -CX^5A3. Nas modalidades, R^5A é independentemente -CHX^5A2. Nas modalidades, R^5A é independentemente -CH2X^5A. Nas modalidades, R^5A é independentemente -CN. Nas modalidades, R^5A é independentemente -COOH. Nas modalidades, R^5A é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^5A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0335] Nas modalidades, R^5A é independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2). Nas modalidades, R^5A é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^5A é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^5A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^5A é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^5A é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^5A é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^5A independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroalquila não

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182/397 substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5A é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5A é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5A é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila). Nas modalidades, R^5A é independentemente arila substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^5A é independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0336] Nas modalidades, R^5B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^5B é independentemente -CX^5B3. Nas modalidades, R^5B representa independentemente -CHX^5B2. Nas modalidades, R^5B representa independentemente -CH2X^5B. Nas modalidades, R^5B é independentemente -CN. Nas modalidades, R^5B é independentemente -COOH.

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Nas modalidades, R^5B é independentemente -CONH2. Nas modalidades, X^5B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I.

[0337] Nas modalidades, R^5B representa independentemente alquila substituída ou não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^5B é independentemente alquila substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^5B é independentemente alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2). Nas modalidades, R^5B representa independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^5B é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R^5B é independentemente propila não substituída. Nas modalidades, R^5B é independentemente isopropila não substituída. Nas modalidades, R^5B é independentemente terc-butila não substituída. Nas modalidades, R^5B representa independentemente heteroalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5B representa independentemente heteroalquila substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5B representa independentemente heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros). Nas modalidades, R^5B é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5B é independentemente cicloalquila substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5B é independentemente cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce). Nas modalidades, R^5B é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5B representa independentemente heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6

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184/397 membros). Nas modalidades, R^5B é independentemente heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5B representa independentemente arila substituída ou não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^5B representa independentemente arila substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^5B representa independentemente arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila). Nas modalidades, R^5B é independentemente heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5B representa independentemente heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5B é independentemente heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0338] Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a membros).

[0339] Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e

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R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem estar ligados para formar uma heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros).

[0340] Nas modalidades, R⁵ é independentemente hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, C3Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³² (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R⁵ é independentemente hidrogênio, -CX⁵3, CHX⁵ ₂, -CH2X⁵, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R⁵ representa independentemente etila não substituída.

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186/397 [0341] R³² representa independentemente oxo, halogênio, -CX³²3, -CHX³²2, -CH2X³², -OCX³²3, -OCH2X³², -OCHX³²2, -CN, OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³³ (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³³ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³³ (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³³ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³³ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou R³³ heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³² é independentemente oxo, halogênio, -CX³²3, -CHX³²2, -CH2X³², -OCX³²3, -OCH2X³², -OCHX³²2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃-Cs, C₃-Ce, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³² é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³² é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³² é independentemente etila não substituída.

[0342] R³³ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³³3, -CHX³³2, -CH2X³³, -OCX³³3, -OCH2X³³, -OCHX³³2, -CN,

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OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R³⁴ (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R³³ é independentemente oxo, halogênio, -CX³³3, -CHX³³2, -CH2X³³, -OCX³³3, OCH2X³³, -OCHX³³2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, C1-C6, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a de 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-C-io ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³³ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³³ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³³ é independentemente etila não substituída.

[0343] R³⁴ representa independentemente oxo, halogênio, -CX³⁴3, -CHX³⁴2, -CH2X³⁴, -OCX³⁴3, -OCH2X³⁴, -OCHX³⁴2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH,

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-NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X³⁴ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R³⁴ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R³⁴ é independentemente etila não substituída.

[0344] Nas modalidades, R^5A é independentemente hidrogênio, -CX^5A3, -CHX^5A2, -CH₂X^5A, -CN, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5A é independentemente hidrogênio, -CX^5A3, -CHX^5A2, -CH₂X^5A, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw

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189/397 ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^5A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^5A é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^5A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^5A é independentemente etila não substituída.

[0345] Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0346] R^32A é independentemente oxo, halogênio, CX^32A3, -CHX^32A2, -CH2X^32A, -OCX^32A3, -OCH2X^32A, -OCHX^32A2, -CN, -OH, NH₂, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, Ci-Cs, C1

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Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, Ce-C-io, ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^33A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^32A é independentemente oxo, halogênio, -CX^32A3, -CHX^32A2, -CH2X^32A, -OCX^32A3, OCH2X^32A, -OCHX^32A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^32A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^32A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^32A é independentemente etila não substituída.

[0347] R^33A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^33A3, -CHX^33A2, -CH₂X^33A, -OCX^33A3, -OCH2X^33A, -OCHX^33A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3

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191/397 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^34A (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^33A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^33A3, -CHX^33A2, -CH2X^33A, OCX^33A3, -OCH2X^33A, -OCHX^33A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^33A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^33A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^33A é independentemente etila não substituída.

[0348] R^34A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^34A3, -CHX^34A2, -CH₂X^34A, -OCX^34A3, -OCH2X^34A, -OCHX^34A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

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192/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^34A é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^34A é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^34A é independentemente etila não substituída.

[0349] Nas modalidades, R^5B é independentemente hidrogênio, -CX^5B3, -CHX^5B2, -CH₂X^5B, -CN, -COOH, -CONH₂, alquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^5B é independentemente hidrogênio, -CX^5B3, -CHX^5B2, -CH₂X^5B, -CN, -COOH, -CONH2, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^5B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^5B é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^5B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^5B é independentemente etila não substituída.

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193/397 [0350] Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^32B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros).

[0351] R^32B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^32B3, -CHX^32B2, -CH₂X^32B, -OCX^32B3, -OCH2X^32B, -OCHX^32B2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH2, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou Ci-C₂), heteroalquila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 199/426

194/397 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila substituída ou não substituída por R^33B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^32B é independentemente oxo, halogênio, -CX^32B3, -CHX^32B2, -CH2X^32B, -OCX^32B3, OCH2X^32B, -OCHX^32B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C₃Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^32B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^32B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^32B independentemente etila não substituída.

[0352] R^33B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^33B3, -CHX^33B2, -CH₂X^33B, -OCX^33B3, -OCH2X^33B, -OCHX^33B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, Ci-Cs, C1Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 200/426

195/397 heteroarila substituída ou não substituída por R^34B (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R^33B é independentemente oxo, halogênio, -CX^33B3, -CHX^33B2, -CH2X^33B, -OCX^33B3, OCH2X^33B, -OCHX^33B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 a 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3Cs, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^33B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^33B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^33B é independentemente etila não substituída.

[0353] R^34B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^34B3, -CHX^34B2, -CH₂X^34B, -OCX^34B3, -OCH2X^34B, -OCHX^34B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, alquila não substituída (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquila não substituída (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5 membros ou de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). X^34B é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Nas modalidades, R^34B é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R^34B é

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 201/426

196/397 independentemente etila não substituída.

[0354] Nas modalidades, X é -F. Nas modalidades, X é -Cl. Nas modalidades, X é -Br. Nas modalidades, X é -I. Nas modalidades, X¹ é -F. Nas modalidades, X¹ é -Cl. Nas modalidades, X¹ é -Br. Nas modalidades, X¹ é -I. Nas modalidades, X² é -F. Nas modalidades, X² é Cl. Nas modalidades, X² é -Br. Nas modalidades, X² é -I. Nas modalidades, X⁴ é -F. Nas modalidades, X⁴ é -Cl. Nas modalidades, X⁴ é -Br. Nas modalidades, X⁴ é -I. Nas modalidades, X⁵ é -F. Nas modalidades, X⁵ é -Cl. Nas modalidades, X⁵ é -Br. Nas modalidades, X⁵ é -I.

[0355] Nas modalidades, n1 é 0. Nas modalidades, n1 é 1. Nas modalidades, n1 é 2. Nas modalidades, n1 é 3. Nas modalidades, n1 é 4. Nas modalidades, n2 é 0. Nas modalidades, n2 é 1. Nas modalidades, n2 é 2. Nas modalidades, n2 é 3. Nas modalidades, n2 é 4. Nas modalidades, n4 é 0. Nas modalidades, n4 é 1. Nas modalidades, n4 é 2. Nas modalidades, n4 é 3. Nas modalidades, n4 é 4. Nas modalidades, n5 é 0. Nas modalidades, n5 é 1. Nas modalidades, n5 é 2. Nas modalidades, n5 é 3. Nas modalidades, n5 é 4.

[0356] Nas modalidades, m1 é 1. Nas modalidades, m1 é 2. Nas modalidades, m2 é 1. Nas modalidades, m2 é 2. Nas modalidades, m4 é 1. Nas modalidades, m4 é 2. Nas modalidades, m5 é 1. Nas modalidades, m5 é 2.

[0357] Nas modalidades, v1 é 1. Nas modalidades, v1 é 2. Nas modalidades, v2 é 1. Nas modalidades, v2 é 2. Nas modalidades, v4 é 1. Nas modalidades, v4 é 2. Nas modalidades, v5 é 1. Nas modalidades, v5 é 2.

[0358] Nas modalidades, E é uma porção química modificadora de cisteína covalente.

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197/397

R¹⁶

R¹⁷

O R¹⁵ [0359] Nas

R¹⁵

R¹⁶

[0360]

-CHX¹⁵2, halogênio, CX¹⁵3,

NHNR^15AR^15B, -ONR^15AR^15B,

R¹⁵

-CH2X¹⁵,

-NHC=(<

é independentemente hidrogênio, -CN, -SOn15R^15D, -SOv15NR^15AR^15B, i)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, N(0)mi5, -NR^15AR^15B, -C(O)R^15C, -C(O)OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, NR^15ASO2R^15D, -NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR¹⁵, -OCX¹⁵3, OCHX¹⁵2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH2X¹⁶, -CN, -SOm6R^16D, -SOvi6NR^16aR^16b, -NHNR^16AR^16B, ONR^16AR^16B, -NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, -N(0)mi6, NR^16AR^16B, -C(O)R^16C, -C(O)-OR^16C, -C(O)NR^16AR^16B, -OR^16D, -NR^16ASO2R^16D, NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C, -NR^16AOR^16C, -OCX¹⁶3, -OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, CH2X¹⁷, -CN, -SOni7R^17D, -SOvi7NR^17AR^17B, -NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, -N(O)mi7, -NR^17AR^17B, -C(O)R^17C,

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 203/426

198/397

-C(O)OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -0R^17D, -NR^17ASO2R^17D, -NR^17AC(O)R^17C, NR^17AC(O)OR^17C, -NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, -OCHX¹⁷2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸3, -CHX¹⁸2, -CH2X¹⁸, -C(O)R^18C, C(O)OR^18C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída.

[0361] Cada R^15A, R^15B, R^15C, R^15D, R^16A, R^16B, R^16C, R^16D, R^17A, R^17B, R^17C, R^17D, R^18A, R^18B, R^18C, R^18D é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX₂, -CH₂X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^15A e R^15B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X¹⁸ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I. Os símbolos n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são independentes e números inteiros de 0 a 4. Os símbolos m15, m16 e m17 são independentes e

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 204/426

199/397 números inteiros entre 1 e 2.

o [0362] Nas modalidades, E é: e X¹⁷ é o ^Jls^x¹⁷

Cl. Nas modalidades, E é: ** . Nas modalidades, X¹⁷ é -Cl.

o R¹⁵

[0363] Nas modalidades, E é: ^R e R¹⁵,

R¹⁶ e R¹⁷ são independentemente hidrogênio. Nas modalidades, E é: o R¹⁵

R¹⁷ . Nas modalidades, R¹⁵, R¹⁶ e R¹⁷ são independentemente hidrogênio.

o R¹⁵

[0364] Nas modalidades, E é: R¹⁷ ; R¹⁵ é independentemente hidrogênio; R¹⁶ é independentemente hidrogênio ou CH2NR^16AR^16b; R¹⁷ é independentemente hidrogênio; e R^16A e R^16B são independentemente hidrogênio ou alquila não substituída. Nas modalidades, E o R¹⁵

é: R¹⁷ . Nas modalidades, R¹⁵ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R¹⁶ é independentemente hidrogênio ou -CH2NR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁷ é independentemente hidrogênio. Nas modalidades, R^16A e R^16B são independentemente hidrogênio ou alquila não substituída. Nas modalidades, R^16A e R^16B são independentemente metila não substituída.

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200/397 modalidades,

E é:

[0365] o

o R¹⁵ II s

o modalidades,

E é:

modalidades,

E é:

Nas modalidades,

Nas modalidades, E é:

R¹⁶. Nas modalidades, E é:

o

R¹⁶

R¹⁷ . Nas modalidades, E é:

R¹⁵

R¹⁶

OR¹⁸

R¹⁷ o

Cl

E é:

o

. Nas modalidades, E é:

. Nas modalidades, E é:

X¹⁷ . Nas o

o

pode ser independentemente -F. X pode pode ser independentemente -Br. X pode ser modalidades, E é:

[0366] ser independentemente -Cl. X independentemente -I. X¹⁵ pode ser independentemente -F. X¹⁵ pode independentemente -Cl. X¹⁵ pode ser independentemente -Br. X¹⁵ pode independentemente independentemente independentemente independentemente independentemente independentemente pode pode pode ser ser ser ser ser

-I. X¹⁶ Cl. X¹⁶

-I. X¹⁷

Cl. X¹⁷ pode

-I. X¹⁸ pode

Cl. X¹⁸ pode ser ser ser independentemente independentemente independentemente independentemente independentemente independentemente

-F. X¹⁶

-Br. X¹⁶

-F. X¹⁷

-Br. X¹⁷

-F. X¹⁸

-Br. X¹⁸ pode pode pode pode pode pode ser ser ser ser ser ser

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201/397 independentemente -I. n15 pode ser independentemente 0. n15 pode ser independentemente 1. n15 pode ser independentemente 2. n15 pode ser independentemente 3. n15 pode ser independentemente 4. n16 pode ser independentemente 0. n16 pode ser independentemente 1. n16 pode ser independentemente 2. n16 pode independentemente 3. n16 pode ser independentemente 4. n17 pode ser independentemente 0. n17 pode ser independentemente 1. n17 pode ser independentemente 2. n17 pode ser independentemente 3. n17 pode ser independentemente 4. v15 pode ser independentemente 0. v15 pode ser independentemente 1. v15 pode independentemente ser 2. v15 pode independentemente ser 3. v15 pode independentemente ser 4. v16 pode independentemente ser 0. v16 pode independentemente ser 1. v16 pode independentemente ser 2. v16 pode ser independentemente 3. v16 pode ser independentemente 4. v17 pode independentemente ser 0. v17 pode independentemente ser 1. v17 pode independentemente ser 2. v17 pode independentemente ser 3. v17 pode independentemente ser 4. m15 pode ser independentemente 1. m15 pode ser independentemente 2. m16 pode ser independentemente 1. m16 pode ser independentemente 2. m17 pode ser independentemente 1. m17 pode ser independentemente 2.

[0367] Nas modalidades, R¹⁵ é hidrogênio. Nas modalidades, R¹⁵ é halogênio. Nas modalidades, R¹⁵ é CX¹⁵3. Nas modalidades, R¹⁵ é -CHX¹⁵2. Nas modalidades, R¹⁵ é -CH2X¹⁵. Nas modalidades, R¹⁵ é -CN. Nas modalidades, R¹⁵ é -SOnisR¹⁵⁰. Nas modalidades, R¹⁵ é -SOvi₅NR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -NHNR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -ONR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é NHC=(O)NHNR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -NHC(O)NR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -N(O)mi5. Nas modalidades, R¹⁵ é -NR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -C(O)R^15C. Nas modalidades, R¹⁵ é -C(O)OR^15C. Nas modalidades, R¹⁵ é -C(O)NR^15AR^15B. Nas modalidades, R¹⁵ é -OR^15D. Nas modalidades, R¹⁵ é -NR^15ASO2R^15D. Nas modalidades, R¹⁵ é -NR^15AC(O)R^15C.

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Nas modalidades, R¹⁵ é -NR^15AC(O)OR^15C. Nas modalidades, R¹⁵ é NR^15AOR^15C. Nas modalidades, R¹⁵ é -OCX¹⁵3. Nas modalidades, R¹⁵ é OCHX¹⁵2. Nas modalidades, R¹⁵ é alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é alquila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é arila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroarila substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é alquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é arila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é heteroarila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é metila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é etila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é propila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é butila não substituída. Nas modalidades, R¹⁵ é terc-butila não substituída.

[0368] Nas modalidades, R^15A é hidrogênio. Nas modalidades, R^15A é -CX3. Nas modalidades, R^15A é -CN. Nas modalidades, R^15A é -COOH. Nas modalidades, R^15A é -CONH2. Nas modalidades, R^15A é CHX2. Nas modalidades, R^15A é -CH2X. Nas modalidades, R^15A é metila não substituída. Nas modalidades, R^15A é etila não substituída. Nas modalidades, R^15A é propila não substituída. Nas modalidades, R^15A é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^15A é butila não substituída. Nas modalidades, R^15A é terc-butila não substituída.

[0369] Nas modalidades, R^15B é hidrogênio. Nas modalidades, R^15B é -CX3. Nas modalidades, R^15B é -CN. Nas modalidades,

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203/397

R^15B é -COOH. Nas modalidades, R^15B é -CONH2. Nas modalidades, R^15B é CHX2. Nas modalidades, R^15B é -CH2X. Nas modalidades, R^15B é metila não substituída. Nas modalidades, R^15B é etila não substituída. Nas modalidades, R^15B é propila não substituída. Nas modalidades, R^15B é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^15B é butila não substituída. Nas modalidades, R^15B é terc-butila não substituído.

[0370] Nas modalidades, R^15C é hidrogênio. Nas modalidades, R^15C é -CX3. Nas modalidades, R^15C é -CN. Nas modalidades, R^15C é -COOH. Nas modalidades, R^15C é -CONH2. Nas modalidades, R^15C é CHX2. Nas modalidades, R^15C é -CH2X. Nas modalidades, R^15C é metila não substituída. Nas modalidades, R^15C é etila não substituída. Nas modalidades, R^15C é propila não substituída. Nas modalidades, R^15C é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^15C é butila não substituída. Nas modalidades, R^15C é terc-butila não substituída.

[0371] Nas modalidades, R^15D é hidrogênio. Nas modalidades, R^15D é -CX3. Nas modalidades, R^15D é -CN. Nas modalidades, R^15D é -COOH. Nas modalidades, R^15D é -CONH2. Nas modalidades, R^15D é CHX2. Nas modalidades, R^15D é -CH2X. Nas modalidades, R^15D é metila não substituída. Nas modalidades, R^15D é etila não substituída. Nas modalidades, R^15D é propila não substituída. Nas modalidades, R^15D é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^15D é butila não substituída. Nas modalidades, R^15D é terc-butila não substituída.

[0372] Nas modalidades, R¹⁵ é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX¹⁵3, -CHX¹⁵2, -OCH2X¹⁵, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX¹⁵3, -OCHX¹⁵2, alquila substituída ou não substituída por R⁷², heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷², cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷², heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷², arila substituída ou não substituída por R⁷² ou heteroarila substituída ou

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 209/426

204/397 não substituída por R⁷². X¹⁵ é halogênio. Nas modalidades, X¹⁵ é F.

[0373] R⁷² representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷²3, -CHX⁷²2, -OCH2X⁷², -OCHX⁷²2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX⁷²3, -OCHX⁷² ₂, alquila substituída ou não substituída por R⁷³, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷³, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷³, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷³, arila substituída ou não substituída por R⁷³ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷³. X⁷² é halogênio. Nas modalidades, X⁷² é F.

[0374] R⁷³ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷³3, -CHX⁷³2, -OCH2X⁷³, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX⁷³3, OCHX⁷³ ₂, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁴, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁴, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁴, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁴, arila substituída ou não substituída por R⁷⁴ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁴. X⁷³ é halogênio. Nas modalidades, X⁷³ é F.

[0375] Nas modalidades, R^15A representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^15A3, CHX^15A2, -OCH₂X^15A, CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^15A3, -OCHX^15A ₂, alquila substituída ou não substituída por R^72A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^72A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^72A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^72A, arila substituída ou não substituída por R^72A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^72A. X^15A é halogênio. Nas modalidades, X^15A é F.

[0376] R^72A é independentemente oxo, halogênio,

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205/397

CX^72A3, CHX^72A2, -OCH2X^72A, -OCHX^72A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^72A ₃, OCHX^72A2, alquila substituída ou não substituída por R^73A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^73A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^73A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^73A, arila substituída ou não substituída por R^73A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^73A. X^72A é halogênio. Nas modalidades, X^72A é F.

[0377] R^73A é independentemente oxo, halogênio, CX^73A3, -CHX^73A2, -OCH2X^73A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^73A3, -OCHX^73A2, alquila substituída ou não substituída por R^74A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^74A, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁴, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^74A, arila substituída ou não substituída por R^74A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^74A. X^73A é halogênio. Nas modalidades, X^73A é F.

[0378] Nas modalidades, R^15B representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^15B3, -CHX^15B2, -OCH2X^15B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^15B3, -OCHX^15B ₂, alquila substituída ou não substituída por R⁷², heteroalquila substituída ou não substituída por R^72B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^72B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^72B, arila substituída ou não substituída por R^72B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^72B. X^15B é halogênio. Nas modalidades, X^15B é F.

[0379] R^72B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^72B3, -CHX^72B2, -OCH₂X^72B, -OCHX^72B ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2,

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206/397

NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^72B3, -OCHX^72B2, alquila substituída ou não substituída por R^73B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^73B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^73B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^73B, arila substituída ou não substituída por R^73B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^73B. X^72B é halogênio. Nas modalidades, X^72B é F.

[0380] R^73B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^73B3, -CHX^73B2, -OCH₂X^73B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^73B3, OCHX^73B2, alquila substituída ou não substituída por R^74B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^74B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^74B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^74B, arila substituída ou não substituída por R^74B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^74B. X^73B é halogênio. Nas modalidades, X^73B é F.

[0381] Nas modalidades, R^15C é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^15C3, -CHX^15C2, -OCH2X^15C, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^15C3, -OCHX^15C2, alquila substituída ou não substituída por R^72C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^72C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^72C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^72C, arila substituída ou não substituída por R^72C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^72C. X^15C é halogênio. Nas modalidades, X^15C é F.

[0382] R^72C representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^72C3, -CHX^72C2, -OCH₂X^72C, -OCHX^72C ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, OCX^72C3, -OCHX^72C2, alquila substituída ou não substituída por R^73C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^73C, cicloalquila substituída ou

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 212/426

207/397 não substituída por R^73C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^73C, arila substituída ou não substituída por R^73C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^73C. X^72C é halogênio. Nas modalidades, X^72C é F.

[0383] R^73C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^73C3, -CHX^73C2, -OCH₂X^73C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^73C3, OCHX^73C ₂, alquila substituída ou não substituída por R^74C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^74C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^74C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^74C, arila substituída ou não substituída por R^74C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^74C. X^73C é halogênio. Nas modalidades, X^73C é F.

[0384] Nas modalidades, R^15D é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^15D3, -CHX^15D2, -OCH2x^15D, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^15D3, -OCHX^15D ₂, alquila substituída ou não substituída por R^72D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^72D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^72D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^72D, arila substituída ou não substituída por R^72D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^72D. X^15D é halogênio. Nas modalidades, X^15D é F.

[0385] R^72D é independentemente oxo, halogênio, CX^72D3, -CHX^72D2, -OCH2X^72D, -OCHX^72D2, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, CONH₂, -NO₂, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, NHC=(O)NHNH₂,-NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^72D3, -OCHX^72D ₂, alquila substituída ou não substituída por R^73D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^73D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^73D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^73D, arila substituída ou não substituída por R^73D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^73D. X^72D é halogênio. Nas modalidades, X^72D é F.

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208/397 [0386] R^73D é independentemente oxo, halogênio, CX^73D3, -CHX^73D2, -OCH2X^73D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^73D3, -OCHX^73D2, alquila substituída ou não substituída por R^74D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^74D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^74D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^74D, arila substituída ou não substituída por R^74D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^74D. X^73D é halogênio. Nas modalidades, X^73D é F.

[0387] Nas modalidades, R¹⁶ é hidrogênio. Nas modalidades, R¹⁶ é halogênio. Nas modalidades, R¹⁶ é CX¹⁶3. Nas modalidades, R¹⁶ é -CHX¹⁶2. Nas modalidades, R¹⁶ é -CH2X¹⁶. Nas modalidades, R¹⁶ é -CN. Nas modalidades, R¹⁶ é -SOnieR¹⁶⁰. Nas modalidades, R¹⁶ é -SOvi₆NR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -NHNR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -ONR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é NHC=(O)NHNR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -NHC(O)NR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -N(O)mi6. Nas modalidades, R¹⁶ é -NR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -C(O)R^16C. Nas modalidades, R¹⁶ é -C(O)-OR^16C. Nas modalidades, R¹⁶ é -C(O)NR^16AR^16B. Nas modalidades, R¹⁶ é -OR^16D. Nas modalidades, R¹⁶ é -NR^16ASO₂R^16D. Nas modalidades, R¹⁶ é -NR^16AC(O)R^16C. Nas modalidades, R¹⁶ é -NR^16AC(O)OR^16C. Nas modalidades, R¹⁶ é NR^16AOR^16C. Nas modalidades, R¹⁶ é -OCX¹⁶3. Nas modalidades, R¹⁶ é OCHX¹⁶2. Nas modalidades, R¹⁶ é alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é alquila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é

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209/397 heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é arila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroarila substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é alquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é arila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é heteroarila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é metila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é etila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é propila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é butila não substituída. Nas modalidades, R¹⁶ é terc-butila não substituída.

[0388] Nas modalidades, R^16A é hidrogênio. Nas modalidades, R^16A é -CX3. Nas modalidades, R^16A é -CN. Nas modalidades, R^16A é -COOH. Nas modalidades, R^16A é -CONH2. Nas modalidades, R^16A é CHX2. Nas modalidades, R^16A é -CH2X. Nas modalidades, R^16A é metila não substituída. Nas modalidades, R^16A é etila não substituída. Nas modalidades, R^16A é propila não substituída. Nas modalidades, R^16A é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^16A é butila não substituída. Nas modalidades, R^16A é terc-butila não substituída.

[0389] Nas modalidades, R^16B é hidrogênio. Nas modalidades, R^16B é -CX3. Nas modalidades, R^16B é -CN. Nas modalidades, R^16B é -COOH. Nas modalidades, R^16B é -CONH2. Nas modalidades, R^16B é CHX2. Nas modalidades, R^16B é -CH2X. Nas modalidades, R^16B é metila não substituída. Nas modalidades, R^16B é etila não substituída. Nas modalidades, R^16B é propila não substituída. Nas modalidades, R^16B é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^16B é butila não substituída. Nas modalidades, R^16B é terc-butila não substituída.

[0390] Nas modalidades, R^16C é hidrogênio. Nas modalidades, R^16C é -CX3. Nas modalidades, R^16C é -CN. Nas modalidades, R^16C é -COOH. Nas modalidades, R^16C é -CONH2. Nas modalidades, R^16C é CHX2. Nas modalidades, R^16C é -CH2X. Nas modalidades, R^16C é metila não

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210/397 substituída. Nas modalidades, R^16C é etila não substituída. Nas modalidades, R^16C é propila não substituída. Nas modalidades, R^16C é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^16C é butila não substituída. Nas modalidades, R^16C é terc-butila não substituída.

[0391] Nas modalidades, R^16D é hidrogênio. Nas modalidades, R^16D é -CX3. Nas modalidades, R^16D é -CN. Nas modalidades, R^16D é -COOH. Nas modalidades, R^16D é -CONH2. Nas modalidades, R^16D é CHX2. Nas modalidades, R^16D é -CH2X. Nas modalidades, R^16D é metila não substituída. Nas modalidades, R^16D é etila não substituída. Nas modalidades, R^16D é propila não substituída. Nas modalidades, R^16D é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^16D é butila não substituída. Nas modalidades, R^16D é terc-butila não substituída.

[0392] Nas modalidades, R¹⁶ é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -OCH2X¹⁶, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX¹⁶3, -OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁵, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁵, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁵, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁵, arila substituída ou não substituída por R⁷⁵ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁵. X¹⁶ é halogênio. Nas modalidades, X¹⁶ é F.

[0393] R⁷⁵ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷⁵3, -CHX⁷⁵2, -OCH2X⁷⁵, -OCHX⁷⁵ ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX⁷⁵3, -OCHX⁷⁵2, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁶, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁶, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁶, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁶, arila substituída ou não substituída por R⁷⁶ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁶. X⁷⁵ é halogênio. Nas modalidades, X⁷⁵ é F.

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211/397 [0394] R⁷⁶ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷⁶3, -CHX⁷⁶2, -OCH2X⁷⁶, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX⁷⁶3, OCHX⁷⁶2, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁷, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁷, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁷, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁷, arila substituída ou não substituída por R⁷⁷ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁷. X⁷⁶ é halogênio. Nas modalidades, X⁷⁶ é F.

[0395] Nas modalidades, R^16A representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^16A3, -CHX^16A2, -OCH2X^16A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO₄H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^16A3, -OCHX^16A2, alquila substituída ou não substituída por R^75A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^75A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^75A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^75A, arila substituída ou não substituída por R^75A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^75A. X^16A é halogênio. Nas modalidades, X^16A é F.

[0396] R^75A é independentemente oxo, halogênio, CX^75A3, -CHX^75A2, -OCH2X^75A, -OCHX^75A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^75A ₃, OCHX^75A2, alquila substituída ou não substituída por R^76A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^76A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^76A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^76A, arila substituída ou não substituída por R^76A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^76A. X^75A é halogênio. Nas modalidades, X^75A é F.

[0397] R^76A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^76A3, -CHX^76A2, -OCH₂X^76A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2,

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N02, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -ΝΗΝΗ2, -ΟΝΗ2, -NHC=(O)NHNH₂, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^76A ₃, OCHX^76A2, alquila substituída ou não substituída por R^77A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^77A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^77A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^77A, arila substituída ou não substituída por R^77A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^77A. X^76A é halogênio. Nas modalidades, X^76A é F.

[0398] Nas modalidades, R^16B representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^16B3, -CHX^16B2, -OCH2X^16B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^16B3, -OCHX^16B ₂, alquila substituída ou não substituída por R^75B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^75B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^75B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^75B, arila substituída ou não substituída por R^75B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^75B. X^16B é halogênio. Nas modalidades, X^16B é F.

[0399] R^75B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^75B3, -CHX^75B2, -OCH₂X^75B, -OCHX^75B ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^75B3, -OCHX^75B2, alquila substituída ou não substituída por R^76B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^76B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^76B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^76B, arila substituída ou não substituída por R^76B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^76B. X^75B é halogênio. Nas modalidades, X^75B é F.

[0400] R^76B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^76B3, -CHX^76B2, -OCH₂X^76B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2 H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^76B3,

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 218/426

213/397

OCHX^76B2, alquila substituída ou não substituída por R^77B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^77B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^77B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^77B, arila substituída ou não substituída por R^77B, heteroarila substituída ou não substituída por R^77B. X^76B é halogênio. Nas modalidades, X^76B é F.

[0401] Nas modalidades, R^16C é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^16C3, -CHX^16C2, -OCFhX¹⁶⁰, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2 H, -N HC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^16C3, -OCHX^16C2, alquila substituída ou não substituída por R^75C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^75C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^75C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^75C, arila substituída ou não substituída por R^75C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^75C. X^16C é halogênio. Nas modalidades, X^16C é F.

[0402] R^75C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^75C3, -CHX^75C2, -OCH₂X^75C, -OCHX^75C ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^75C3, -OCHX^75C2, alquila substituída ou não substituída por R^76C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^76C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^76C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^76C, arila substituída ou não substituída por R^76C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^76C. X^75C é halogênio. Nas modalidades, X^75C é F.

[0403] R^76C é independentemente oxo, halogênio, CX^76C3, -CHX^76C2, -OCH2X^76C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^76C3, -OCHX^76C2, alquila substituída ou não substituída por R^77C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^77C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^77C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^77C, arila substituída ou

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 219/426

214/397 não substituída por R^77C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^77C. X^76C é halogênio. Nas modalidades, X^76C é F.

[0404] Nas modalidades, R^16D é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^16D3, -CHX^16D2, -OCFhX¹⁶⁰, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^16D3, -OCHX^16D2, alquila substituída ou não substituída por R^75D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^75D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^75D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^75D, arila substituída ou não substituída por R^75D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^75D. X^16D é halogênio. Nas modalidades, X^16D é F.

[0405] R^75D é independentemente oxo, halogênio, CX^75D3, -CHX^75D2, -OCH2X^75D, -OCHX^75D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^75D3, -OCHX^75D2, alquila substituída ou não substituída por R^76D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^76D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^76D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^76D, arila substituída ou não substituída por R^76D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^76D. X^75D é halogênio. Nas modalidades, X^75D é F.

[0406] R^76D representa independentemente oxo, halogênio, -CX^76D3, -CHX^76D2, -OCH₂x^76D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2 H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^76D3, OCHX^76D2, alquila substituída ou não substituída por R^77D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^77D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^77D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^77D, arila substituída ou não substituído por R^77D ou heteroarila substituída ou não substituído por R^77D. X^76D é halogênio. Nas modalidades, X^76D é F.

[0407] Nas modalidades, R¹⁷ é hidrogênio. Nas

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215/397 modalidades,

R¹⁷ modalidades,

R¹⁷ modalidades,

R¹⁷ halogênio. Nas modalidades, R¹⁷ é CX¹⁷3. -CHX¹⁷2. Nas modalidades, R¹⁷ é -CH2X¹⁷. -CN. Nas modalidades, R¹⁷ é -SOni7R^17D.

R¹⁷ é -SOvi7NR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é -NHNR^17AR^17B.

Nas

Nas

Nas modalidades,

Nas modalidades, R¹⁷ é -ONR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é NHC=(O)NHNR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é -NHC(O)NR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é - N(0)mi7. Nas modalidades, R¹⁷ é -NR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é - C(O)R^17C. Nas modalidades, R¹⁷ é -C(O)-OR^17C. Nas modalidades, R¹⁷ é -C(O)NR^17AR^17B. Nas modalidades, R¹⁷ é -OR^17D. Nas modalidades, R¹⁷ é -NR^17ASO2R^17D. Nas modalidades, R¹⁷ é -NR^17AC(O)R^17C. Nas modalidades, R¹⁷ é -NR^17AC(O)OR^17C. Nas modalidades, R¹⁷ é NR^17AOR^17C. Nas modalidades, R¹⁷ é -OCX¹⁷3. Nas modalidades, R¹⁷ é OCHX¹⁷2. Nas modalidades, R¹⁷ é alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é alquila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é arila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroarila substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é alquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é arila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é heteroarila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é metila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é etila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é propila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é butila não substituída. Nas modalidades, R¹⁷ é terc-butila não substituída.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 221/426

216/397 [0408] Nas modalidades, R^17A é hidrogênio. Nas modalidades, R^17A é -CX3. Nas modalidades, R^17A é -CN. Nas modalidades, R^17A é -COOH. Nas modalidades, R^17A é -CONH2. Nas modalidades, R^17A é CHX2. Nas modalidades, R^17A é -CH2X. Nas modalidades, R^17A é metila não substituída. Nas modalidades, R^17A é etila não substituída. Nas modalidades, R^17A é propila não substituída. Nas modalidades, R^17A é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^17A é butila não substituída. Nas modalidades, R^17A é terc-butila não substituída.

[0409] Nas modalidades, R^17B é hidrogênio. Nas modalidades, R^17B é -CX3. Nas modalidades, R^17B é -CN. Nas modalidades, R^17B é -COOH. Nas modalidades, R^17B é -CONH2. Nas modalidades, R^17B é CHX2. Nas modalidades, R^17B é -CH2X. Nas modalidades, R^17B é metila não substituída. Nas modalidades, R^17B é etila não substituída. Nas modalidades, R^17B é propila não substituída. Nas modalidades, R^17B é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^17B é butila não substituída. Nas modalidades, R^17B é terc-butila não substituída.

[0410] Nas modalidades, R^17C é hidrogênio. Nas modalidades, R^17C é -CX3. Nas modalidades, R^17C é -CN. Nas modalidades, R^17C é -COOH. Nas modalidades, R^17C é -CONH2. Nas modalidades, R^17C é CHX2. Nas modalidades, R^17C é -CH2X. Nas modalidades, R^17C é metila não substituída. Nas modalidades, R^17C é etila não substituída. Nas modalidades, R^17C é propila não substituída. Nas modalidades, R^17C é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^17C é butila não substituída. Nas modalidades, R^17C é terc-butila não substituída.

[0411] Nas modalidades, R^17D é hidrogênio. Nas modalidades, R^17D é -CX3. Nas modalidades, R^17D é -CN. Nas modalidades, R^17D é -COOH. Nas modalidades, R^17D é -CONH2. Nas modalidades, R^17D é CHX2. Nas modalidades, R^17D é -CH2X. Nas modalidades, R^17D é metila não substituída. Nas modalidades, R^17D é etila não substituída. Nas modalidades, R^17D é propila não substituída. Nas modalidades, R^17D é isopropila não

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217/397 substituída. Nas modalidades, R^17D é butila não substituída. Nas modalidades, R^17D é terc-butila não substituída.

[0412] Nas modalidades, R¹⁷ é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, -OCH2X¹⁷, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX¹⁷3, -OCHX¹⁷2, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁸, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁸, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁸, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁸, arila substituída ou não substituída por R⁷⁸ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁸. X¹⁷ é halogênio. Nas modalidades, X¹⁷ é F.

[0413] R⁷⁸ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷⁸3, -CHX⁷⁸2, -OCH2X⁷⁸, -OCHX⁷⁸ ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX⁷⁸3, -OCHX⁷⁸2, alquila substituída ou não substituída por R⁷⁹, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁷⁹, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁹, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁷⁹, arila substituída ou não substituída por R⁷⁹ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁷⁹. X⁷⁸ é halogênio. Nas modalidades, X⁷⁸ é F.

[0414] R⁷⁹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁷⁹3, -CHX⁷⁹2, -OCH2X⁷⁹, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX⁷⁹3, OCHX⁷⁹2, alquila substituída ou não substituída por R⁸⁰, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁸⁰, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁸⁰, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁸⁰, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁸⁰, arila substituída ou não substituída por R⁸⁰ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁸⁰. X⁷⁹ é halogênio. Nas modalidades, X⁷⁹ é F.

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218/397 [0415] Nas modalidades, R^17A representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^17A3, -CHX^17A2, -OCH2X^17A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2 H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^17A3, -OCHX^17A ₂, alquila substituída ou não substituída por R^78A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^78A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^78A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^78A, arila substituída ou não substituída por R^78A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^78A. X^17A é halogênio. Nas modalidades, X^17A é F.

[0416] R^78A é independentemente oxo, halogênio, CX^78A3, CHX^78A2, -OCH2X^78A, -OCHX^78A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^78A ₃, OCHX^78A2, alquila substituída ou não substituída por R^79A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^79A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^79A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^79A, arila substituída ou não substituída por R^79A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^79A. X^78A é halogênio. Nas modalidades, X^78A é F.

[0417] R^79A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^79A3, -CHX^79A2, -OCH₂X^79A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH,-OCX^79A3, OCHX^79A2, alquila substituída ou não substituída por R^80A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^80A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^80A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^80A, arila substituída ou não substituído por R^80A ou heteroarila substituída ou não substituída ou substituída por R^80A. X^79A é halogênio. Nas modalidades, X^79A é F.

[0418] Nas modalidades, R^17B representa

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219/397 independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^17B3, -CHX^17B2, -OCH2X^17B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^17B3, -OCHX^17B ₂, alquila substituída ou não substituída por R^78B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^78B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^78B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^78B, arila substituída ou não substituída por R^78B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^78B. X^17B é halogênio. Nas modalidades, X^17B é F.

[0419] R^78B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^78B3, -CHX^78B2, -OCH₂X^78B, -OCHX^78B ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^78B3, -OCHX^78B2, alquila substituída ou não substituída por R^79B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^79B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^79B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^79B, arila substituída ou não substituída por R^79B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^79B. X^78B é halogênio. Nas modalidades, X^78B é F.

[0420] R^79B representa independentemente oxo, halogênio, -CX^79B3, -CHX^79B2, -OCH₂X^79B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^79B3, OCHX^79B2, alquila substituída ou não substituída por R^80B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^80B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^80B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^80B, arila substituída ou não substituída por R^80B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^80B. X^79B é halogênio. Nas modalidades, X^79B é F.

[0421] Nas modalidades, R^17C é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^17C3, -CHX^17C2, -OCH2X^17C, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2,

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 225/426

220/397

NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^17C3, -OCHX^17C2, alquila substituída ou não substituída por R^78C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^78C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^78C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^78C, arila substituída ou não substituída por R^78C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^78C. X^17C é halogênio. Nas modalidades, X^17C é F.

[0422] R^78C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^78C3, -CHX^78C2, -OCH₂X^78C, -OCHX^78C ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^78C3, -OCHX^78C2, alquila substituída ou não substituída por R^79C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^79C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^79C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^79C, arila substituída ou não substituída por R^79C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^79C. X^78C é halogênio. Nas modalidades, X^78C é F.

[0423] R^79C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^79C3, -CHX^79C2, -OCH₂X^79C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^79C3, OCHX^79C2, alquila substituída ou não substituída por R^80C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^80C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^80C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^80C, arila substituída ou não substituída por R^80C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^80C. X^79C é halogênio. Nas modalidades, X^79C é F.

[0424] Nas modalidades, R^17D é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^17D3, -CHX^17D2, -OCH2X^17D, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^17D3, -OCHX^17D2, alquila substituída ou não substituída por R^78D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^78D, cicloalquila substituída ou

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221/397 não substituída por R^78D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^78D, arila substituída ou não substituída por R^78D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^78D. X^17D é halogênio. Nas modalidades, X^17D é F.

[0425] R^78D é independentemente oxo, halogênio, CX^78D3, -CHX^78D2, -OCH2X^78D, -OCHX^78D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH₂, -NO₂, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO₂NH₂, -nhnh₂, -ONH₂, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^78D3, -OCHX^78D2, alquila substituída ou não substituída por R^79D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^79D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^79D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^79D, arila substituída ou não substituída por R^79D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^79D. X^78D é halogênio. Nas modalidades, X^78D é F.

[0426] R^79D é independentemente oxo, halogênio, CX^79D3, -CHX^79D2, -OCH2X^79D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH,

-SO3H, -SO4H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^79D3, -OCHX^79D2, alquila substituída ou não substituída por R^80D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^80D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^80D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^80D, arila substituída ou não substituída por R^80D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^80D. X^79D é halogênio. Nas modalidades, X^79D é F.

[0427] Nas modalidades, R¹⁸ é hidrogênio. Nas modalidades, R¹⁸ é halogênio. Nas modalidades, R¹⁸ é CX¹⁸3. Nas modalidades, R¹⁸ é -CHX¹⁸2. Nas modalidades, R¹⁸ é -CH2X¹⁸. Nas modalidades, R¹⁸ é -CN. Nas modalidades, R¹⁸ é -SOnisR¹⁸⁰. Nas modalidades, R¹⁸ é -SOvi8NR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é -NHNR^18AR^18B.

Nas modalidades, R¹⁸ é -ONR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é NHC=(O)NHNR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é -NHC(O)NR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é - N(O)mis. Nas modalidades, R¹⁸ é - NR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é -C(O)R^18C. Nas modalidades, R¹⁸ é - C(O)OR^18C. Nas

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222/397 modalidades, R¹⁸ é -C(O)NR^18AR^18B. Nas modalidades, R¹⁸ é -OR^18D. Nas modalidades, R¹⁸ é -NR^18ASO2R^18D. Nas modalidades, R¹⁸ é -NR^18AC(O)R^18C. Nas modalidades, R¹⁸ é -NR^18AC(O)OR^18C. Nas modalidades, R¹⁸ é NR^18AOR^18C. Nas modalidades, R¹⁸ é -OCX¹⁸3. Nas modalidades, R¹⁸ é OCHX¹⁸2. Nas modalidades, R¹⁸ é alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é alquila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é arila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroarila substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é alquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é arila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é heteroarila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é metila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é etila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é propila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é isopropila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é butila não substituída. Nas modalidades, R¹⁸ é terc-butila não substituída.

[0428] Nas modalidades, R^18A é hidrogênio. Nas modalidades, R^18A é -CX3. Nas modalidades, R^18A é -CN. Nas modalidades, R^18A é -COOH. Nas modalidades, R^18A é -CONH2. Nas modalidades, R^18A é CHX2. Nas modalidades, R^18A é -CH2X. Nas modalidades, R^18A é metila não substituída. Nas modalidades, R^18A é etila não substituída. Nas modalidades, R^18A é propila não substituída. Nas modalidades, R^18A é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^18A é butila não substituída. Nas modalidades, R^18A é terc-butila não substituída.

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223/397 [0429] Nas modalidades, R^18B é hidrogênio. Nas modalidades, R^18B é -CX3. Nas modalidades, R^18B é -CN. Nas modalidades, R^18B é -COOH. Nas modalidades, R^18B é -CONH2. Nas modalidades, R^18B é CHX2. Nas modalidades, R^18B é -CH2X. Nas modalidades, R^18B é metila não substituída. Nas modalidades, R^18B é etila não substituída. Nas modalidades, R^18B é propila não substituída. Nas modalidades, R^18B é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^18B é butila não substituída. Nas modalidades, R^18B é terc-butila não substituída.

[0430] Nas modalidades, R^18C é hidrogênio. Nas modalidades, R^18C é -CX3. Nas modalidades, R^18C é -CN. Nas modalidades, R^18C é -COOH. Nas modalidades, R^18C é -CONH2. Nas modalidades, R^18C é CHX2. Nas modalidades, R^18C é -CH2X. Nas modalidades, R^18C é metila não substituída. Nas modalidades, R^18C é etila não substituída. Nas modalidades, R^18C é propila não substituída. Nas modalidades, R^18C é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^18C é butila não substituída. Nas modalidades, R^18C é terc-butila não substituída.

[0431] Nas modalidades, R^18D é hidrogênio. Nas modalidades, R^18D é -CX3. Nas modalidades, R^18D é -CN. Nas modalidades, R^18D é -COOH. Nas modalidades, R^18D é -CONH2. Nas modalidades, R^18D é CHX2. Nas modalidades, R^18D é -CH2X. Nas modalidades, R^18D é metila não substituída. Nas modalidades, R^18D é etila não substituída. Nas modalidades, R^18D é propila não substituída. Nas modalidades, R^18D é isopropila não substituída. Nas modalidades, R^18D é butila não substituída. Nas modalidades, R^18D é terc-butila não substituída.

[0432] Nas modalidades, R¹⁸ é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX¹⁸3, -CHX¹⁸2, -OCH2X¹⁸, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX¹⁸3, -OCHX¹⁸2, alquila substituída ou não substituída por R⁸¹, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁸¹, cicloalquila substituída ou

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224/397 não substituída por R⁸¹, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁸¹, arila substituída ou não substituída por R⁸¹ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁸¹. X¹⁸ é halogênio. Nas modalidades, X¹⁸ é F.

[0433] R⁸¹ representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁸¹3, -CHX⁸¹2, -OCH2X⁸¹, -OCHX⁸¹ ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX⁸¹3, -OCHX⁸¹2, alquila substituída ou não substituída por R⁸², heteroalquila substituída ou não substituída por R⁸², cicloalquila substituída ou não substituída por R⁸², heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁸², arila substituída ou não substituída por R⁸² ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁸². X⁸¹ é halogênio. Nas modalidades, X⁸¹ é F.

[0434] R⁸² representa independentemente oxo, halogênio, -CX⁸²3, -CHX⁸²2, -OCH2X⁸², -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX⁸²3, OCHX⁸²2, alquila substituída ou não substituída por R⁸³, heteroalquila substituída ou não substituída por R⁸³, cicloalquila substituída ou não substituída por R⁸³, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R⁸³, arila substituída ou não substituída por R⁸³ ou heteroarila substituída ou não substituída por R⁸³. X⁸² é halogênio. Nas modalidades, X⁸² é F.

[0435] Nas modalidades, R^18A representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^18A3, -CHX^18A2, -OCH2X^18A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^18A3, -OCHX^18A ₂, alquila substituída ou não substituída por R^81A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^81A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^81A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^81A, arila substituída ou não substituída por R^81A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^81A. X^18A é halogênio.

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225/397

Nas modalidades, X^18A é F.

[0436] R^81A é independentemente oxo, halogênio, CX^81A3, -CHX^81A2, -OCH2X^81A, -OCHX^81A2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^81A ₃, OCHX^81A2, alquila substituída ou não substituída por R^82A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^82A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^82A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^82A, arila substituída ou não substituída por R^82A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^82A. X^81A é halogênio. Nas modalidades, X^81A é F.

[0437] R^82A representa independentemente oxo, halogênio, -CX^82A3, CHX^82A2, -OCH₂X^82A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^82A3, OCHX^82A2, alquila substituída ou não substituída por R^83A, heteroalquila substituída ou não substituída por R^83A, cicloalquila substituída ou não substituída por R^83A, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^83A, arila substituída ou não substituída por R^83A ou heteroarila substituída ou não substituída por R^83A. X^82A é halogênio. Nas modalidades, X^82A é F.

[0438] Nas modalidades, R^18B representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^18B3, -CHX^18B2, -OCH2X^18B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, NHC(O)-OH, -NHOH,-OCX^18B3, -OCHX^18B2, alquila substituída ou não substituída por R^81B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^81B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^81B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^81B, arila substituída ou não substituída por R^81B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^81B. X^18B é halogênio. Nas modalidades, X^18B é F.

[0439] R^81B é independentemente oxo, halogênio,

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CX^81B3, -CHX^81B2, -OCH2X^81B, -OCHX^81B2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^81B ₃, OCHX^81B2, alquila substituída ou não substituída por R^82B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^82B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^82B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^82B, arila substituída ou não substituída por R^82B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^82B. X^81B é halogênio. Nas modalidades, X^81B é F.

[0440] R^82B é independentemente oxo, halogênio, CX^82B3, -CHX^82B2, -OCH2X^82B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^82B3, -OCHX^82B2, alquila substituída ou não substituída por R^83B, heteroalquila substituída ou não substituída por R^83B, cicloalquila substituída ou não substituída por R^83B, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^83B, arila substituída ou não substituída por R^83B ou heteroarila substituída ou não substituída por R^83B. X^82B é halogênio. Nas modalidades, X^82B é F.

[0441] Nas modalidades, R^18C é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^18C3, -CHX^18C2, -OCH2X^18C, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^18C3, -OCHX^18C2, alquila substituída ou não substituída por R^81C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^81C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^81C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^81C, arila substituída ou não substituída por R^81cou heteroarila substituída ou não substituída por R^81C. X^18C é halogênio. Nas modalidades, X^18C é F.

[0442] R^81C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^81C3, -CHX^81C2, -OCH₂X^81C, -OCHX^81C ₂, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH,

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NHOH, -OCX^81C3, -OCHX^81C2, alquila substituída ou não substituída por R^82C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^82C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^82C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^82C, arila substituída ou não substituída por R^82C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^82C. X^81C é halogênio. Nas modalidades, X^81C é F.

[0443] R^82C representa independentemente oxo, halogênio, -CX^82C3, -CHX^82C2, -OCH₂X^82C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^82C3, OCHX^82C2, alquila substituída ou não substituída por R^83C, heteroalquila substituída ou não substituída por R^83C, cicloalquila substituída ou não substituída por R^83C, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^83C, arila substituída ou não substituída por R^83C ou heteroarila substituída ou não substituída por R^83C. X^82C é halogênio. Nas modalidades, X^82C é F.

[0444] Nas modalidades, R^18D é independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CX^18D3, -CHX^18D2, -OCH2X^18D, -CN, -OH, -NH2, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O) NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^18D3, -OCHX^18D2, alquila substituída ou não substituída por R^81D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^81D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^81D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^81D, arila substituída ou não substituída por R^81Dou heteroarila substituída ou não substituída por R^81D. X^18D é halogênio. Nas modalidades, X^18D é F.

[0445] R^81D é independentemente oxo, halogênio, CX^81D3, -CHX^81D2, -OCH2X^81D, -OCHX^81D2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX^81D3, -OCHX^81D2, alquila substituída ou não substituída por R^82D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^82D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^82D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por

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R^82D, arila substituída ou não substituída por R^82D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^82D. X^81D é halogênio. Nas modalidades, X^81D é F.

[0446] R^82D representa independentemente, oxo, halogênio, -CX^82D3, -CHX^82D2, -OCH₂X^82D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX^82D3, OCHX^82D ₂, alquila substituída ou não substituída por R^83D, heteroalquila substituída ou não substituída por R^83D, cicloalquila substituída ou não substituída por R^83D, heterocicloalquila substituída ou não substituída por R^83D, arila substituída ou não substituída por R^83D ou heteroarila substituída ou não substituída por R^83D. X^82D é halogênio. Nas modalidades, X^82D é F.

[0447] R⁷⁴, R⁷⁷, R⁸⁰, R⁸³, R^74A, R^77A, R^80A, R^83A, R^74B,

R77B r80B r83B R74C R77C r80C r83C R74D R77D r80D r83D r86 r89 r92 θ r98 são independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -S3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)H, -NHOH, OCF₃, -OCHF2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁷⁴, R77 r80 r83 R74A r77A r80A r83A r74B r77B r80B r83B r74C r77C r80C R^83C, r74d, r77d, r8od, r83d, r86, r89, r92 θ r98 _sã₀ independentemente oxo, halogênio, -CF₃, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO2H, NHC(O)H, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁷⁴, R⁷⁷, R⁸⁰, R⁸³, R^74A, R^77A, R^80A, R^83A, R^74b, R^77B, R^80B, R83B R74C r77C r80C r83C r74D R77D r80D r83D r86 r89 r92 θ r98

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229/397 independentemente oxo halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH₂, NHC(O)NH₂, - NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, C1Cs alquila não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída de 3 a 6 membros, fenila não substituída ou heteroarila não substituída de 5 a 6 membros.

[0448]

Nas modalidades,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ e R¹⁸ são hidrogênio.

modalidades, é:

. Nas o

Nas modalidades,

E é:

O R¹⁵

R¹⁶ . Nas [0449] o

R¹⁶ ·'

R¹⁷ o

o

R¹⁵

R¹⁶

R¹⁷

R¹⁵ ou modalidades, E é:

Nas modalidades, é:

. Nas modalidades, E é:

. Nas modalidades, é:

. Nas modalidades, E é:

O

[0450] Em algumas modalidades, um composto tal como descrito no presente documento pode incluir vários exemplos de R¹ ou R² e/ou outras variáveis. Em tais modalidades, cada variável pode ser opcional e ser apropriadamente identificada para distinguir cada grupo com maior clareza. Por exemplo, onde cada R¹ e/ou R² é diferente, os mesmos podem ser chamados, por exemplo, de R¹·¹, R¹·², R¹·³, R¹·⁴, R¹·⁵, R²·¹, R²·², R²·³ ou R²·⁴, respectivamente, em que a definição de R¹ assumida por R¹·¹, R¹·², R¹·³, R¹·⁴,

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230/397

R¹·⁵; e/ou R² é assumida por R²·¹, R²·², R²·³, R²·⁴. As variáveis usadas dentro de uma definição de R¹ e/ou R² e/ou outras variáveis que aparecem em várias instâncias e são diferentes podem similarmente ser apropriadamente identificadas para distinguir cada grupo com maior clareza. Em algumas modalidades, o composto é um composto descrito no presente documento (por exemplo, em um aspecto, modalidade, exemplo, reivindicação, tabela, esquema, desenho ou figura).

[0451] Nas modalidades, a menos que indicado de outro modo, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de todos os estereoisômeros. Nas modalidades, a menos que indicado de outro modo, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de todos os enantiômeros. Nas modalidades, salvo indicação em contrário, um composto descrito no presente documento uma mistura racêmica de dois estereoisômeros opostos. Nas modalidades, a menos que indicado de outro modo, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de dois enantiômeros opostos. Nas modalidades, salvo indicação em contrário, um composto descrito no presente documento é um estereoisômero único. Nas modalidades, salvo indicação em contrário, um composto descrito no presente documento é um enantiômero único. Nas modalidades, o composto um composto descrito no presente documento (por exemplo, em um aspecto, modalidade, exemplo, figura, tabela, esquema ou reivindicação).

[0452] Em um aspecto é fornecido um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA, shRNA ou siRNA), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito aqui). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083,

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231/397

K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a 01101 na Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a E1105 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a E1078 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a S1079 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a A1082 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a 11083 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a K1090 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a S1094 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a G1097 da Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a H1098 da Reticulon 4 humana.

[0453] Em um aspecto é fornecido um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA, shRNA ou siRNA), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 237/426

232/397 ligação anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito aqui). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a C1101 na SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a E1105 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a C1101 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a E1078 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a S1079 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a A1082 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a 11083 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a K1090 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a S1094 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com aminoácidos correspondentes a G1097 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0454] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

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233/397 ,U XX ^H em que R¹, L² e E são tal como descrito no presente documento, incluindo modalidades. Nas modalidades, o composto íl | T | h tem a fórmula: ^R l^{1 E},em que R¹, L¹ e E são tal como descrito no presente documento, incluindo modalidades. Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, NO2, -SH, -OCX¹ ₃, -OCHX¹2, -OCH2X¹, -CHX¹2, -CH2X¹, C1-C8 alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, fenila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída de a 6 membros, heteroarila. Nas modalidades, R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CN, C1-C4 alquila não substituída ou heteroalquila não substituía de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída ou tercbutila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente metila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente etila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente propila não substituída. Nas

modalidades,	R1	é	independentemente	n-propila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	isopropila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	n-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	isobutila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	terc-butila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	pentila	não	substituída.	Nas
modalidades,	R1	é	independentemente	hexila	não	substituída.	Nas

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234/397 modalidades, R¹ é independentemente heptila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente octila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CF3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CCI3. Nas modalidades, R¹ é independentemente fenila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente piridila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente halogênio. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -CN. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -OH. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -NH2. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -CONH2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NO2. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -SH. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -SO3H. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -SO4H. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -SO2NH2. Nas modalidades,

R1 representa independentemente -NHNH2	. Nas modalidades, R1 representa
independentemente	-ONH2.	Nas	modalidades,	R1	representa
independentemente	-NHC(O)NHNH2. Nas modalidades,	R1	representa
independentemente	-NHC(O)NH2	!. Nas	modalidades,	R1	representa
independentemente	-NHSO2H.	Nas	modalidades,	R1	representa
independentemente	-NHC(O)H.	Nas	modalidades,	R1	representa

independentemente -NHC(O)OH. Nas modalidades, R¹ é independentemente NHOH. Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída. Nas

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235/397 modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente arila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ representa independentemente heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente arila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente Ci-Cs alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3Cs cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente Ce -C10 arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente Ci-Cs alquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3-C8 cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C6-C10 arila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente Ci-Cs alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3Cs cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila não substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente Ce-Cw arila não substituída. Nas modalidades, R¹ é

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236/397 independentemente heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C1-C4 alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3-C6 cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente fenila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C1-C4 alquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3-C6 cicloalquila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente fenila substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila substituída de 5 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C1C4 alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente C3-C6 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heterocicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente fenila não substituída. Nas modalidades, R¹ é independentemente heteroarila não substituída de 5 a 6 membros. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OH. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NH2. Nas modalidades, R¹ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R¹ é independentemente CONH2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -NO2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SH. Nas modalidades, R¹ é independentemente CF3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CHF2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2F. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCF3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2F. Nas modalidades, R¹ é

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237/397 independentemente -OCHF2. Nas modalidades, R¹ é independentemente OCH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -OCH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente OC(CH3)3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -SCH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente SC(CH3)₃. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH2CH2CH3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R¹ é independentemente -C(CH3)3. Nas modalidades, R¹ é independentemente -F. Nas modalidades, R¹ é independentemente -Cl. Nas modalidades, R¹ é independentemente -Br. Nas modalidades, R¹ é independentemente -I.

[0455] Nas modalidades, R¹ é metila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C2 alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C3 alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C4 alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C5 alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é Ce alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C7 alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é Cs alquila substituída ou não substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é metila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C2 alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C3 alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C4 alquila substituída por

R²⁰. Nas modalidades, R¹ é Cs alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é Ce alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é C7 alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é Cs alquila substituída por R²⁰. Nas modalidades, R¹ é uma metila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma C2

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238/397 alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma C3 alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma C4 alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma Cs alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma Ce alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ uma C7 alquila não substituída. Nas modalidades, R¹ é uma Cs alquila não substituída.

[0456] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

[0457]

são tal como descrito no presente documento.

[0458] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

R¹ [0459] R⁴ . R¹ e R⁴ são tal como descrito no presente documento.

[0460] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

[0461]

R⁴ . R⁴ é tal como descrito no presente documento.

[0462] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

XX XX, v [0463] ^R L¹ . R1, R5 e

L¹ são como descrito no presente documento.

[0464] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

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239/397 στα [0465] L¹ . L¹ e R⁵ são tal como descrito no presente documento.

[0466] Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ representa independentemente heteroalquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente arila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila de 5 a 6 membros não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Ci-Cs alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Ce

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Cio arila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Ci-Cs alquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C8 cicloalquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente CeCw arila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente CiCs alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila não substituída de 3 a 8 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Ce-Cw arila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C1-C4 alquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C6 cicloalquila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente fenila substituída ou não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C1-C4 alquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C6 cicloalquila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente fenila substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila substituída de 5 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C1Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 246/426

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C4 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroalquila não substituída de 2 a 4 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente C3-C6 cicloalquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heterocicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Nas modalidades, R⁴ é independentemente fenila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é independentemente heteroarila não substituída.

Nas modalidades, R⁴ é metila substituída ou não não substituída substituída por substituída por substituída por substituída por substituída por substituída por por [0467] por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é C2 alquila substituída ou

R²⁹.

R²⁹.

R²⁹.

R²⁹.

R²⁹.

R²⁹.

R²⁹.

Nas

Nas

Nas

Nas

Nas modalidades, R⁴ modalidades, R⁴ modalidades, R⁴ modalidades, R⁴ modalidades, R⁴ modalidades, R⁴

C₃

C4

C₅

C₆

C7 alquila alquila alquila alquila alquila alquila substituída substituída substituída substituída substituída ou ou ou ou ou

Nas

Nas modalidades, R⁴ é metila substituída por R²⁹.

C₈ substituída ou não não não não não não

Nas substituída modalidades, R⁴ é C2 alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é C3 alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é C4 alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é C5 alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é Ce alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é C7 alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é Cs alquila substituída por R²⁹. Nas modalidades, R⁴ é uma metila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é C2 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é C3 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é C4 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é C5 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é Ce alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é C7 alquila não substituída. Nas modalidades, R⁴ é Cs alquila não substituída.

[0468] Nas modalidades, R⁴ é independentemente OH. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -NH2. Nas modalidades, R⁴ representa independentemente -COOH. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CONH2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 247/426

242/397

CF₃. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CHF2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2F. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCF3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCH2F. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCHF2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente OCH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCH2CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -OCH(CH3)2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente OC(CH3)3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -SCH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -SCH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -SCH2CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -SCH(CH3)2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente SC(CH3)₃. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH2CH2CH3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -CH(CH3)2. Nas modalidades, R⁴ é independentemente -C(CH3)3. Nas modalidades, R⁴ é independentemente hidrogênio.

[0469] Em um aspecto é fornecido um composto com a fórmula:

I^n^L\^{2 E}

JJT (R²)z2 [0470] (^R1)_Z< (III). R¹, R², L¹, L²,

E, z1 e z2 são conforme descrito no presente documento.

[0471] Nas modalidades, 0 composto tem a fórmula:

(R¹)_z1

[0472] são como descrito no presente documento.

(R²)z2 (llla). R¹, R², z1 e z2

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243/397 [0473] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0474]

[0475] Nas modalidades, o composto é um composto descrito no presente documento, incluindo, em reivindicação, figura, tabela, exemplo ou esquema.

Nas modalidades, um aspecto, modalidade, [0476] composto tem fórmula:

Nas modalidades, composto tem fórmula:

Cl [0477]

N H

Nas modalidades, composto tem fórmula:

Nas modalidades, composto tem fórmula:

Nas modalidades, composto tem fórmula:

[0480]

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244/397

Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0481]

[0482] Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

Nas modalidades, composto tem fórmula:

[0483]

[0484]

[0485]

Nas modalidades,

Nas modalidades, composto tem composto tem fórmula:

fórmula:

[0486]

Nas modalidades, composto tem fórmula:

N H

^H ou

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245/397

Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

[0487]

^H ou

Nas modalidades, o composto tem a fórmula:

III. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS [0489] Em um aspecto é fornecida uma composição farmacêutica que inclui um inibidor de Reticulon 4 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 está incluso em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0490] Em um aspecto é fornecida uma composição farmacêutica que inclui um composto descrito no presente documento, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0491] Nas modalidades das composições farmacêuticas, o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, está incluído em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0492] Nas modalidades das composições farmacêuticas, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por

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246/397 exemplo, agente terapêutico). Nas modalidades das composições farmacêuticas, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por exemplo, agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Nas modalidades das composições farmacêuticas, o segundo agente é um agente para o tratamento de câncer. Nas modalidades, o segundo agente é um agente anticanceroso. Nas modalidades, o segundo agente é um quimioterapêutico. Nas modalidades, o segundo agente é um agente anti-inflamatório.

IV. MÉTODOS DE TRATAMENTO [0493] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de câncer, sendo que o método inclui a administração de um inibidor de Reticulon 4 a um indivíduo necessite do mesmo. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo antiReticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 está incluso em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um ácido nucleico antissentido.

[0494] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de câncer que inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Nas modalidades, o câncer é câncer de fígado. Nas modalidades, o câncer é câncer hepatocelular. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama negativo para o receptor de estrogênio (RE). Nas modalidades, o câncer é câncer de mama resistente ao tamoxifeno. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama negativo para HER2. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama positivo

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247/397 para HER2. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama de baixo grau (bem diferenciado). Nas modalidades, o câncer é câncer de mama de grau intermediário (moderadamente diferenciado). Nas modalidades, o câncer é um câncer da mama de alto grau (pouco diferenciado). Nas modalidades, o câncer é câncer de mama no estágio 0. Nas modalidades, o câncer é o câncer da mama de fase I. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama de fase II. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama na fase III. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama na fase IV. Nas modalidades, o câncer é câncer de mama triplo negativo.

[0495] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa que inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de danos nos nervos que inclui o método de administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma lesão traumática do cérebro que inclui o método a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma lesão da medula espinal, sendo que o método inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de derrame, sendo que o método inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo antiReticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 está incluso em uma quantidade

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248/397 terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, a doença neurodegenerativa é ALS. Nas modalidades, a doença neurodegenerativa é a esclerose múltipla.

[0496] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de doenças neurodegenerativas que incluem a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de danos aos nervos que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de lesão cerebral traumática que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento a um indivíduo necessitado do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de lesão da medula espinal que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de acidente vascular cerebral que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento a um indivíduo necessitado do mesmo. Nas modalidades, a doença neurodegenerativa é ALS. Nas modalidades, a doença neurodegenerativa é a esclerose múltipla.

[0497] Em um aspecto é fornecido um método de tratamento de uma doença associada à atividade da Reticulon 4 que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4 a um indivíduo que necessite do mesmo. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, a doença está associada a uma atividade anormal da Reticulon 4.

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249/397 [0498] Em um aspecto é fornecido um método para aumentar o crescimento do nervo (por exemplo, o crescimento de neurites, o crescimento de neurônios), o que inclui o método a administração a um indivíduo necessitado (por exemplo, entrar em contato com o nervo ou neurite) de uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo antiReticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 está incluso em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0499] Em um aspecto é fornecido um método para aumentar o crescimento do nervo (por exemplo, o crescimento de neurites, o crescimento de neurônios), o que inclui a administração a um indivíduo em necessidade (por exemplo, entrar em contato com o nervo ou neurites) de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento.

[0500] Nas modalidades, o método inclui a administração de um segundo agente (por exemplo, agente terapêutico). Nas modalidades, o método inclui a administração de um segundo agente (por exemplo, agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para o tratamento de câncer. Nas modalidades, o segundo agente é um agente anticanceroso. Nas modalidades, o segundo agente é um quimioterapêutico. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para o tratamento de uma doença neurodegenerativa. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para promover o crescimento de nervo. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para o tratamento de lesão cerebral traumática. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar danos nos nervos. Nas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar lesão da medula espinal. Nas modalidades, o segundo

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250/397 agente é um agente para tratar o acidente vascular cerebral.

V. MÉTODOS DE INIBIÇÃO [0501] Em um aspecto é fornecido um método de inibir a atividade da Reticulon 4, o que inclui o contato da Reticulon 4 com um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, a Reticulon 4 é uma Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de antiReticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0502] Nas modalidades, a Reticulon 4 é a SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO 334, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 336, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 338, ID SEQ NO:339, ID SEQ NO:340, ID SEQ NO:331, ID SEQ NO:341 ou ID SEQ NO:342. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 333. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 334. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 335. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 336. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 337. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 338. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 339. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 340. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 341. Nas modalidades, a Reticulon 4 é SEQ ID NO: 342.

[0503] Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097, e H1098 de Reticulon 4 humana (por exemplo, SEQ ID NO: 331). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondendo a E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon

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251/397 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondendo a E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331 na Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0504] Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a 1105 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a E1078 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a S1079 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a A1082 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a 11083 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a K1090 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a S1094 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a G1097 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0505] Em um aspecto é fornecido um método de

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252/397 inibir a atividade da Reticulon 4 que inclui o contato da Reticulon 4 com um composto descrito no presente. Nas modalidades, a Reticulon 4 é uma Reticulon 4 humana. Nas modalidades, o composto é fornecido em uma quantidade eficaz. Nas modalidades, o composto é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, o método inclui o contato da proteína Reticulon 4 com uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o composto está ligado de forma covalente ao aminoácido correspondente a C1101 de SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a C1101 na SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a E1105, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a E1105 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a E1078 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a S1079 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a A1082 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a 11083 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a K1090 da

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SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a S1094 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a G1097 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0506] Nas modalidades, o composto entra em contato com uma cisteína em uma sequência aqui descrita. Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 1). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 2). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 3). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 4). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 5). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 6). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 7). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 8). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 9). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 10). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 11). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 12). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 13). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 14). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 15). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 16). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 17). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 18). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 19). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 20). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 21). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 22). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 23). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 24). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 25). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 26). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 27). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 28). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 29). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 30). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 31). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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32). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 33). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 34). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 35). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 36). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 37). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 38). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 39). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 40). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 41). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 42). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 43). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 44). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 45). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 46). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 47). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 48). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 49). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 50). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 51). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 52). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 53). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 54). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 55). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 56). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 57). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 58). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 59). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 60). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 61). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 62). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 63). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 64). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 65). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 66). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 67). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 68). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 69). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 70). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 71). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 72). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 73). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 74). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 75). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 76). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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77). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 78). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 79). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 80). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 81). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 82). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 83). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 84). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 85). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 86). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 87). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 88). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 89). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 90). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 91). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 92). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 93). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 94). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 95). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 96). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 97). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 98). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 99). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 100). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 101). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 102). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 103). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 104). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 105). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 106). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 107). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 108). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 109). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 110). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 111). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 112). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 113). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 114). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 115). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 116). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 117). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 118). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 119). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 120). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 121). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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122). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 125). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 128). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 131). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 134). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 137). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 140). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 143). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 146). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 149). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 152). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 155). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 158). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 161). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 164). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

sequência é (SEQ ID NO: 124). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 127). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 130). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 133). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 136). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 139). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 142). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 145). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 148). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 151). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 154). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 157). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 160). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 163). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

166). Nas modalidades, a

123). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 126). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 129). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 132). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 135). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 138). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 141). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 144). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 147). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 150). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 153). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 156). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 159). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 162). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 165). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 262/426

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167). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 170). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 173). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 176). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 179). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 182). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 185). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 188). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 191). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 194). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 197). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 200). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 203). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 206). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 209). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

sequência é (SEQ ID NO: 169). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 172). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 175). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 178). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 181). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 184). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 187). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 190). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 193). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 196). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 199). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 202). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 205). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 208). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

211). Nas modalidades, a

168). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 171). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 174). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 177). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 180). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 183). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 186). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 189). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 192). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 195). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 198). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 201). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 204). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 207). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 210). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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258/397

212). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 215). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 218). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 221). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 224). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 227). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 230). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 233). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 236). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 239). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 242). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 245). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 248). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 251). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 254). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

sequência é (SEQ ID NO: 214). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 217). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 220). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 223). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 226). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 229). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 232). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 235). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 238). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 241). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 244). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 247). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 250). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 253). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

256). Nas modalidades, a

213). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 216). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 219). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 222). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 225). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 228). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 231). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 234). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 237). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 240). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 243). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 246). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 249). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 252). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 255). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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259/397

257). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 260). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 263). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 266). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 269). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 272). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 275). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 278). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 281). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 284). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 287). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 290). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 293). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 296). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 299). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

sequência é (SEQ ID NO: 259). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 262). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 265). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 268). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 271). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 274). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 277). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 280). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 283). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 286). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 289). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 292). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 295). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 298). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 301). Nas modalidades, a

258). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 261). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 264). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 267). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 270). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 273). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 276). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 279). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 282). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 285). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 288). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 291). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 294). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 297). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 300). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO:

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260/397

302). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 303). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 304). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 305). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 306). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 307). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 308). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 309). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 310). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 311). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 312). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 313). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 314). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 315). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 316). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 317). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 318). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 319). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 320). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 321). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 322). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 323). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 324). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 325). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 326). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 327). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 328). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 329). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 330). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 331). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 332). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 333). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 334). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 335). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 336). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 337). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 338). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 339). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 340). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 341). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 342). Nas modalidades, a sequência é (SEQ ID NO: 343).

[0507] Nas modalidades, a inibição é inibição competitiva. Nas modalidades, a inibição é irreversível. Nas modalidades, a

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261/397 inibição é reversível. Nas modalidades, o composto liga-se covalentemente proteína do Reticulon 4.

[0508] Quando o composto se liga de forma covalente à Reticulon 4, uma proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) ligada de forma covalente a um inibidor de Reticulon 4 é formado (também aqui denominado “aduto de composto de Reticulon 4”), conforme descrito abaixo. Nas modalidades, a ligação covalente resultante é reversível. Quando a ligação covalente resultante é reversível, a ligação se reverte por desnaturação da proteína. Assim, nas modalidades, a reversibilidade de uma ligação covalente entre o composto e a Reticulon 4 após desnaturação da Reticulon 4 evita ou diminui a resposta autoimune em um indivíduo subsequente à administração do composto (relativamente à irreversibilidade). Além disso, nas modalidades, a reversibilidade de uma ligação covalente entre o composto e a Reticulon 4 após desnaturação da Reticulon 4 evita ou diminui a toxicidade (por exemplo, toxicidade hepática) do composto em um indivíduo (relativamente à irreversibilidade).

[0509] Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é formação de túbulos de retículo endoplasmático (ER). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é um aumento na formação de túbulos de retículo endoplasmático (ER). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é associada à membrana RTN4. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é o contato com a membrana RTN 4. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é o aumento das redes de túbulos de ER. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a montagem de envelope nuclear (por exemplo, durante a mitose). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a formação de envelope nuclear (por exemplo, durante a mitose). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a desmontagem do envelope nuclear (por exemplo, durante a mitose). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é o aumento da divisão celular. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é o aumento da taxa de divisão celular. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é

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262/397 promover a divisão celular. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é completar a divisão celular. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é manter a morfologia do envelope nuclear natural (por exemplo, durante a mitose). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é manter a morfologia do envelope nuclear da interfase natural. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a remodelação do envelope nuclear (por exemplo, durante a mitose). Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a inibição do crescimento de células de neurites. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é o crescimento de neurônios. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a sobrevivência dos neurônios. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é a proliferação de neurônios. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 é completar a mitose. Nas modalidades, a atividade da Reticulon 4 aumenta a taxa de mitose (por exemplo, em comparação com a falta de atividade de RTN4).

[0510] Em um aspecto é fornecido um método de inibição da divisão celular (por exemplo, divisão de células de câncer, proliferação do câncer), sendo que o método inclui o contato de uma célula (por exemplo, célula de câncer) com uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento).

[0511] Em um aspecto é fornecido um método de inibição da divisão celular (por exemplo, divisão de células de câncer, proliferação de câncer) que inclui o contato de uma célula (por exemplo, célula de câncer) com uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento.

VI. PROTEÍNA RETICULON 4

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263/397 [0512] Em um aspecto é fornecida uma proteína Reticulon 4 ligada covalentemente a um inibidor de Reticulon 4 (um complexo de inibidor de Reticulon 4 e proteína Reticulon 4). Nas modalidades, a Reticulon 4 é uma Reticulon 4 humana. Nas modalidades, a Reticulon 4 tem a sequência SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é um oligonucleotídeo (por exemplo, DNA, RNA ou RNAsi), proteína (por exemplo, anticorpo, anticorpo anti-Reticulon 4, fragmento de anticorpo de ligação de anti-Reticulon 4) ou composto (por exemplo, composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a C1101 na SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com os aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a E1105 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a E1078 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a S1079 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a A1082 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a 11083 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a K1090 da SEQ ID NO: 331. Nas

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264/397 modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a S1094 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a G1097 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um aminoácido correspondente a H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0513] Em um aspecto é fornecida uma proteína Reticulon 4 ligada covalentemente a um composto descrito no presente documento. Nas modalidades, o composto está ligado de forma covalente ao aminoácido correspondente a 01101 de SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto se liga covalentemente a um aminoácido correspondente a C1101 na SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com aminoácidos correspondentes a E1105, 01101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a E1105 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a 01101 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a E1078 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a S1079 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a A1082 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a 11083 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a K1090 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a Y1091 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o

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265/397 composto entra em contato com um aminoácido correspondente a S1094 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a G1097 da SEQ ID NO: 331. Nas modalidades, o composto entra em contato com um aminoácido correspondente a H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0514] Nas modalidades, o composto está ligado a um resíduo de cisteína da proteína Reticulon 4. Nas modalidades, o composto é covalentemente ligado a um resíduo de cisteína da proteína Reticulon 4. Nas modalidades, o composto é reversivelmente ligado de modo covalente a um resíduo de cisteína da proteína Reticulon 4. Nas modalidades, o composto é irreversivelmente ligado de modo covalente a um resíduo de cisteína da proteína Reticulon 4. Nas modalidades, o resíduo de cisteína corresponde a C1101 da SEQ ID NO: 331.

[0515] Em uma modalidade, a proteína Reticulon 4 está ligada de forma covalente (por exemplo, reversivelmente ou irreversivelmente) a uma porção de um composto descrito no presente documento (por exemplo, parte de um inibidor de Reticulon 4 ou parte de um composto descrito no presente documento).

[0516] Em um aspecto é fornecida uma proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) covalentemente ligada a um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, inibidor de Reticulon 4, composto descrito no presente documento ou uma parte de um composto descrito no presente documento).

[0517] Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é ligada covalentemente a um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento ou uma parte de um composto descrito aqui). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é irreversivelmente ligada de modo covalente a um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento ou uma parte de um composto descrito no presente

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266/397 documento). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é reversivelmente ligada de modo covalente a um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento ou uma parte de um composto descrito no presente documento). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é ligada de modo covalente a uma porção de um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é irreversivelmente ligada de modo covalente a uma porção de um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento). Nas modalidades, a proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana) é reversivelmente ligada de modo covalente a uma porção de um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento). Nas modalidades, o inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento) está ligado a um resíduo de cisteína (por exemplo, Cys1101 de Reticulon 4 humana ou cisteína correspondente ao Cys1101 de reticulon 4 humana) da proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana). Nas modalidades, a porção de um inibidor de Reticulon 4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento) está ligado a um resíduo de cisteína (por exemplo, Cys1101 de SEQ ID NO: 331 ou cisteína correspondente ao Cys1101 de SEQ ID NO: 331) da proteína Reticulon 4 (por exemplo, Reticulon 4 humana).

[0518] Nas modalidades, a proteína RTN4 ligada covalentemente a um inibidor de RTN4 ou composto descrito no presente documento é o produto de uma reação entre a proteína RTN4 e um inibidor de RTN4 ou composto descrito no presente documento. Deve ser compreendido que a proteína RTN4 ligada de forma covalente e inibidor de RTN4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento) são os vestígios da proteína RTN4 reagente e inibidor ou composto de RTN4, em que cada reagente agora participa na ligação covalente entre a proteína RTN4 e inibidor ou composto de RTN4. Nas modalidades da proteína RTN4 ligada

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267/397 covalentemente e composto descrito no presente documento, o remanescente do substituinte E um ligante que inclui uma ligação covalente entre a proteína RTN4 e o restante do composto descrito no presente documento. Será compreendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que quando uma proteína RTN4 é ligada covalentemente a um inibidor de RTN4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento), o inibidor de RTN4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento) forma um remanescente do inibidor de RTN4 pré-reagido (por exemplo, o composto descrito no presente documento) em que uma ligação liga o remanescente do inibidor de RTN4 (por exemplo, o composto descrito no presente documento) ao resto da proteína RTN4 (por exemplo, enxofre de cisteína, enxofre de aminoácido correspondente a C1101 da RTN4 humana, enxofre de C1101 da RTN4 humana). O remanescente do inibidor de RTN4 (composto descrito no presente documento) pode também ser designado por uma porção do inibidor de RTN4. Nas modalidades, o remanescente do substituinte E é um ligante selecionado a partir de uma ligação, -S(O)2-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, CH2NH-, alquileno substituído (por exemplo, substituído por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C2), heteroalquileno substituído (por exemplo, substituído por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, de 2 a 8 membros, de 2 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 2 ou 3 membros ou de 4 a 5 membros), cicloalquileno substituído (por exemplo, substituído por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, C3-C8, C3-C6, C4-C6 ou Cs-Ce), heterocicloalquileno substituído (por exemplo, substituo por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, de 3 a 8 membros, de 3 a 6 membros, de 4 a 6 membros, de 4 a 5

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268/397 membros ou de 5 a 6 membros), arileno substituído (por exemplo, substituído por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, Ce-Cw ou fenila) ou heteroarileno substituído (por exemplo, substituído por um grupo substituinte, um grupo substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte inferior) ou não substituído (por exemplo, de 5 a 10 membros, de 5 a 9 membros ou de 5 a 6 membros). Como um exemplo não limitante, a proteína RTN4 ligada covalentemente a um inibidor de RTN4 pode ter a fórmula:

[0519] (^r1)z1

que S é o enxofre de uma cisteína de proteína Reticulon 4 (por exemplo, correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana) que está ligado ao restante da proteína Reticulon 4 e em que R¹, R², L¹, L², z1 e z2 são como descrito aqui.

Como um exemplo não limitante, a proteína RTN4 ligada covalentemente a um inibidor de RTN4 pode ter a fórmula:

[0520]

R¹⁷

em que S é o enxofre de uma cisteína de proteína Reticulon 4 (por exemplo, correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana) que está ligado ao restante da proteína Reticulon 4 e em que R¹, R², R¹⁵, R¹⁷, L¹, L², z1 e z2 são como descrito no presente documento. Como um exemplo não limitante, a proteína RTN4 ligada covalentemente a um inibidor de RTN4 pode ter a fórmula:

o.

r17

R¹⁵

R¹⁶

s

(^r1)zi‘ [0521] em que S é o enxofre de uma cisteína da proteína Reticulon 4 (por exemplo, (^R2)z2

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269/397 correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana) que está ligado ao restante da proteína da Reticulon 4 e em que R¹, R², R¹⁶, R¹⁷, L¹, L², z1 e z2 são como descrito no presente documento.

VII. MODALIDADES [0522] Modalidade P1. Um composto com a fórmula:

[0523] em que, R¹ é independentemente halogênio, CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SOmR^1D, SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, -NR^1ASO₂R^1D, -R^1AC(O)R^1C, -N^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, alquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila, substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0524] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, - C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO₂R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída,

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270/397 heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; z2 é um número inteiro de 0 a 4; L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, CH2X⁴, -OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; L² é uma ligação, S(O)2, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, NHC(O)NR⁵-, —C(O)O—, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵ ₂, -CN, C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; E é uma porção eletrofílica; Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma

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271/397 heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0525] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0526] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0527] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0528] Modalidade P2. O composto da modalidade P1 que tem a fórmula:

[0529]

P1 que tem a fórmula:

j (R¹)z/ [0530]

P1 que tem a fórmula:

Modalidade P3. O composto .o (R²)z2

Modalidade P4. O composto da da modalidade modalidade

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R¹

[0531] Modalidade P5. O composto da modalidade

P1 que tem a fórmula:

R¹

^{1 E}(Ha).

[0532] Modalidade P6. O composto de uma das modalidades P1 a P5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0533] Modalidade P7. O composto de uma das modalidades P1 a P5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, Ci-Cs alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 12 membros.

[0534] Modalidade P8. O composto de uma das modalidades P1 a P5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, Ci-Cs alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, fenila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou

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273/397 não substituída, de com 5 a 6 membros.

[0535] Modalidade P9. O composto de uma das modalidades P1 a P5, em que R¹ é independentemente -Cl.

[0536] Modalidade P10. O composto da modalidade P1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0537] Modalidade P11. O composto da modalidade P1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída.

[0538] Modalidade P12. O composto da modalidade P1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma CsCe cicloalquila não substituída.

[0539] Modalidade P13. O composto de uma das modalidades P1 a P12, em que L¹ uma ligação, Ci-Cs alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído de 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído de 3 a 8 membros, fenileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído de 5 a 6 membros.

[0540] Modalidade P14. O composto de uma das modalidades P1 a P12, em que L¹ é uma ligação.

[0541] Modalidade P15. O composto de uma das modalidades P1 a P14, em que L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído que compreende um anel de nitrogênio ligado diretamente a E.

[0542] Modalidade P16. O composto de uma das modalidades P1 a P14, em que L² é -NR⁵-.

[0543] Modalidade P17. O composto da modalidade

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P16, em que R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 6 membros.

[0544] Modalidade P18. O composto da modalidade P16, em que R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída.

[0545] Modalidade P19. O composto da modalidade P16, em que R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída.

[0546] Modalidade P20. O composto da modalidade P16, em que R⁵ é hidrogênio.

[0547] Modalidade P21. O composto de uma das modalidades P1 a P20, em que E é uma porção química modificadora de cisteína covalente.

[0548] Modalidade P22. O composto de uma das modalidades P1 a P20, em que E é:

or¹⁵ o _n o R¹⁵ θ R¹⁵

Vy^R¹⁶ y^R¹⁶ V ^^r¹⁶ Jí _χ17

R¹⁷ , R¹⁶, R¹⁷ , R¹⁷ , ou

[0549] R¹⁵ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁵3, -CHX¹⁵2, -CH2X¹⁵, -CN, -SOm5R^15D, -SOvi5NR^15AR^15B, NHNR^15AR^15B, -ONR^15AR^15B, -NHC=(O)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, N(O)mi5, -NR^15AR^15B, -C(O)R^15C, -C(O)OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, NR^15ASO₂R^15D, -NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR^15C, -OCX¹⁵3, OCHX¹⁵2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila

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275/397 substituída ou não substituída;

[0550] R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH2X¹⁶, -CN, -SOm6R^16D, -SOvi6NR^16AR^16B, NHNR^16AR^16B, -ONR^16AR^16B, -NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, N(O)mi6, -NR^16AR^16B, -C(O)R^16C, -C(O)OR^16C, -C(O)NR^16AR^16B, -OR^16D, NR^16ASO₂R^16D, -NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C, -NR^16AOR^16C, -OCX¹⁶3, OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0551] R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, -CH₂X¹⁷,-CN, -SOm7R^17D, -SOvi?NR^17AR^17B, NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, -NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, N(O)mi7, -NR^17AR^17B, -C(O)R^17C, -C(O)OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -OR^17D, NR^17ASO2R^17D, -NR^17AC(O)R^17C, -NR^17AC(O)OR^17C, - NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, OCHX¹⁷2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0552] R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸3, CHX¹⁸2, -CH2X¹⁸, -C(O)R¹⁸C, -C(O)OR¹⁸C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0553] R^15A R^15B R^15C R^15D R^{18A R18B} R^18C R^18D R17A, ^R17B, R^17C, R^17D, r^18A r^18B, r^18C, rwd _s^₀ independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

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276/397 substituintes R^15A e R^15B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0554] cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X¹⁸ representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

[0555] n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0556] m15, m16 e m17 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0557] Modalidade P23. O composto da modalidade P22, em que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷e R¹⁸ são hidrogênio.

[0558] Modalidade P24. O composto de uma das modalidades P22 a P23, em que E é:

o R¹⁵

R¹⁷ [0559] Modalidade P25. Uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de Reticulon 4 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0560] Modalidade P26. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer uma das modalidades

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P1 a P24 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0561] Modalidade P27. Um método de inibição de atividade da proteina Reticulon 4, sendo que o método compreende colocar a proteína Reticulon 4 em contato com um inibidor de Reticulon 4.

[0562] Modalidade P28. O método da modalidade P27, em que o inibidor de Reticulon 4 é um siRNA, anticorpo ou composto.

[0563] Modalidade P29. O método da modalidade P30, em que o inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos que correspondem a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de Reticulon 4 humana.

[0564] Modalidade P30. Um método de inibição da atividade da proteína Reticulon 4, sendo que o dito método compreende o contato da proteína Reticulon 4 com uma quantidade eficaz de um composto de uma das modalidades P1 a P24.

[0565] Modalidade P31. O método da modalidade P30, em que o composto é covalentemente ligado ao aminoácido correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana.

[0566] Modalidade P32. O método da modalidade P30, em que o composto entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 de Reticulon 4 humana.

[0567] Modalidade P33. Um método de tratamento de câncer, sendo que o dito método compreender administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4 a um indivíduo necessitado do mesmo.

[0568] Modalidade P34. Um método de tratamento de câncer, sendo que o dito método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de uma das modalidades P1 a P24 a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0569] Modalidade P35. O método de uma das modalidades P33 a P34, em que o câncer é câncer colorretal.

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278/397 [0570] Modalidade P36. Uma proteína Reticulon 4 ligada de forma covalente a um composto de uma das modalidades P1 a P24.

[0571] Modalidade P37. A proteína Reticulon 4 da modalidade P36, em que o composto é ligado a um resíduo de cisteína da proteína.

[0572] Modalidade P38. A proteína Reticulon 4 da modalidade P36 ligada covalentemente a uma porção de um composto de uma das modalidades 1 a 24.

[0573] Modalidade P39. A proteína Reticulon 4 da modalidade P36 irreversivelmente ligada de modo covalente a uma porção de um composto de uma das modalidades 1 a 24.

[0574] Modalidade P40. A proteína Reticulon 4 de uma das modalidades P36 a P39, em que o composto ou porção do composto é covalentemente ligado a um aminoácido correspondente a C1101 da Reticulon 4 humana.

VIII. OUTRAS MODALIDADES [0575] Modalidade 1. Um método de tratamento do câncer, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo necessitado do mesmo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula:

[0576] em que, [0577] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASO2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou

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279/397 não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0578] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0579] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -n3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0580] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0581] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0582] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0583] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-,

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C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH- -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O- OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0584] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0585] E é uma porção química eletrofílica;

[0586] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0587] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente

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-F,-Cl,-Br ou-I;

[0588] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0589] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0590] Modalidade 2. O método da modalidade 1, em que o composto tem a fórmula: (^r1^^z1 ^^r2^^{z2 L E} (Ia).

[0591] Modalidade 3. O método da modalidade 1, em que o composto tem a fórmula: (^R ^^z1 ^^R^^z2 (Ib).

[0592] Modalidade 4. O método da modalidade 1, em ₁₂ jij O^{- E} que o composto tem a fórmula: ^r1 (II).

[0593] Modalidade 5. O método da modalidade 1, em

Λ que o composto tem a fórmula: ^R L^{1 E} (Ha).

[0594] Modalidade 6. O método de uma das modalidades 1 a 5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0595] Modalidade 7. O método de uma das modalidades 1 a 5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 287/426

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CHX¹2, -CH2X¹, -0CX¹3, -OCH2X¹, -0CHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(0)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 12 membros.

[0596] Modalidade 8. O método de uma das modalidades 1 a 5, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, fenila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, de com 5 a 6 membros.

[0597] Modalidade 9. O método de uma das modalidades 1 a 5, em que R¹ é independentemente -Cl.

[0598] Modalidade 10. O método da modalidade 1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0599] Modalidade 11.0 método da modalidade 1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída.

[0600] Modalidade 12. O método da modalidade 1, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C3-C6 cicloalquila não substituída.

[0601] Modalidade 13. O método de uma das modalidades 1 a 12, em que L¹ uma ligação, Ci-Cs alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído de 2 a 8 membros,

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C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído de 3 a 8 membros, fenileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído de 5 a 6 membros.

[0602] Modalidade 14. O método de uma das modalidades 1 a 12, em que L¹ é uma ligação.

[0603] Modalidade 15. O método de uma das modalidades 1 a 14, em que L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído que compreende um anel de nitrogênio ligado diretamente a E.

[0604] Modalidade 16. O método de uma das modalidades 1 a 14, em que L² é -NR⁵-.

[0605] Modalidade 17. O método da modalidade 16, em que R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 6 membros.

[0606] Modalidade 18. O método da modalidade 16, em que R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída.

[0607] Modalidade 19. O método da modalidade 16, em que R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída.

[0608] Modalidade 20. O método da modalidade 16, em que R⁵ é hidrogênio.

[0609] Modalidade 21. O método de uma das modalidades 1 a 20, em que E é uma porção química modificadora de cisteína covalente.

[0610] Modalidade 22. O método de uma das modalidades 1 a 20, em que E é:

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[0611] R¹⁵ é independentemente hidrogênio, halogênio,CX¹⁵3, -CHX¹⁵ ₂, -CH2X¹⁵, -CN, -SOm5R^15D, -SOvi5NR^15AR^15B, NHNR^15AR^15B, -ONR^15AR^15B, -NHC=(O)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, N(0)mi5, -NR^15AR^15B, -C(O)R^15C, -C(O)OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, NR^15ASO₂R^15D, -NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR^15C, -OCX¹⁵3, OCHX¹⁵ ₂, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0612] R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH₂X¹⁶, -CN, -SOm6R^16D, -SOvi6NR^16AR^16B, NHNR^16AR^16B, -ONR^16AR^16B, -NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, N(O)mi6, -NR^16AR^16B, -C(O)R^16C, -C(O)OR^16C, -C(O)NR^16AR^16B, -OR^16D, NR^16ASO2R^16D, -NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C, -NR^16AOR^16C, -OCX¹⁶3, OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0613] R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, -CH₂X¹⁷,-CN, -SOm7R^17D, -SOvi7NR^17AR^17B, NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, -NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, N(O)mi7, -NR^17AR^17B, -C(O)R^17C, -C(O)OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -OR^17D, NR^17ASO2R^17D, -NR^17AC(O)R^17C, -NR^17AC(O)OR^17C, - NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, OCHX¹⁷ ₂, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila

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285/397 substituída ou não substituída;

[0614] R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸3, CHX¹⁸2, -CH2X¹⁸, -C(O)R¹⁸C, -C(O)OR¹⁸C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0615] R^15A R^15B R^15C R^15D R^{16A R16B} R^16C R^16D R17A, R17B, Ri7c, R17D, R18A, R18B, pise, R18D _sã₀ independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^15A e R^15B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0616] cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X ¹⁸ representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

[0617] n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0618] m15, m16 e m17 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0619] Modalidade 23. O método da modalidade 22,

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286/397 em que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷e R¹⁸ são hidrogênio.

[0620] Modalidade 24. O método de uma das o R¹⁵

R¹⁶ modalidades 22 a 23, em que E é: R¹⁷

[0622] Modalidade 26. O método de uma das modalidades 1 a 25, em que o câncer é câncer colorretal.

[0623] Modalidade 27. O uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o composto tem a fórmula:

[0624] em que, [0625] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, —N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASO2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não

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287/397 substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0626] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0627] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -nr^2Aor^2C, -n3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0628] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0629] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0630] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0631] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído

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288/397 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0632] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0633] E é uma porção química eletrofílica;

[0634] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0635] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0636] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e

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289/397 [0637] ml, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0638] Modalidade 28. O composto da modalidade

Λ

27, em que o composto tem a fórmula: ^^R^^z1 ^^{z2 L E} (Ia).

[0639] Modalidade 29. O composto da modalidade

27, em que o composto tem a fórmula: (^R ^^z1 ^^R^^z2(Ib).

[0640] Modalidade 30. O composto da modalidade Λ.2 ^E

27, em que o composto tem a fórmula: ^r1(II).

[0641] Modalidade 31. O composto da modalidade

A

27, em que o composto tem a fórmula: ^R l¹ e (Ha).

[0642] Modalidade 32. O composto da modalidade o A^r2)z2

27, em que o composto tem a fórmula: ^L =.

[0643] Modalidade 33. O composto de uma das modalidades 27 a 32, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0644] Modalidade 34. O composto de uma das

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290/397 modalidades 27 a 32, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 12 membros.

[0645] Modalidade 35. O composto de uma das modalidades 27 a 32, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, fenila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, de com 5 a 6 membros.

[0646] Modalidade 36. O composto de uma das modalidades 27 a 32, em que R¹ é independentemente -Cl.

[0647] Modalidade 37. O composto da modalidade 27, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0648] Modalidade 38. O composto da modalidade 27, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída.

[0649] Modalidade 39. O composto da modalidade 27, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma CsCe cicloalquila não substituída.

[0650] Modalidade 40. O composto de uma das modalidades 27 a 39, em que L¹ uma ligação, Ci-Cs alquileno substituído ou

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291/397 não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído de 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído de 3 a 8 membros, fenileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído de 5 a 6 membros.

[0651] Modalidade 41. O composto de uma das modalidades 27 a 39, em que L¹ é uma ligação.

[0652] Modalidade 42. O composto de uma das modalidades 27 a 41, em que L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído que compreende um anel de nitrogênio ligado diretamente a E.

[0653] Modalidade 43. O composto de uma das modalidades 27 a 41, em que L² é -NR⁵-.

[0654] Modalidade 44. O composto da modalidade 43, em que R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 6 membros.

[0655] Modalidade 45. O composto da modalidade 43, em que R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída.

[0656] Modalidade 46. O composto da modalidade 43, em que R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída.

[0657] Modalidade 47. O composto da modalidade 43, em que R⁵ é hidrogênio.

[0658] Modalidade 48. O composto de uma das modalidades 27 a 47, em que E é uma porção química modificadora de cisteina covalente.

[0659] Modalidade 49. O composto de uma das modalidades 27 a 47, em que E é:

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292/397

[0660] R¹⁵ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁵3, -CHX¹⁵2, -CH2X¹⁵, -CN, -SOm5R^15D, -SOvi5NR^15AR^15B, NHNR^15AR^15B, -ONR^15AR^15B, -NHC=(O)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, N(0)mi5, -NR^15AR^15B, -C(O)R^15C, -C(O)OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, NR^15ASO₂R^15D, -NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR^15C, -OCX¹⁵3, OCHX¹⁵2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0661] R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH2X¹⁶, -CN, -SOm6R^16D, -SOvi6NR^16AR^16B, NHNR^16AR^16B, -ONR^16AR^16B, -NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, N(O)mi6, -NR^16AR^16B, -C(O)R^16C, -C(O)OR^16C, -C(O)NR^16AR^16B, -OR^16D, NR^16ASO₂R^16D, -NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C, -NR^16AOR^16C, -OCX¹⁶3, OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0662] R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, -CH₂X¹⁷,-CN, -SOm7R^17D, -SOvi7NR^17AR^17B, NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, -NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, N(O)mi7, -NR^17AR^17B, -C(O)R^17C, -C(O)OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -OR^17D,

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293/397

NR^17ASO2R^17D, -NR^17AC(O)R^17C, -NR^17AC(O)OR^17C, - NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, [0663] -OCHX¹⁷2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0664] R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸3, CHX¹⁸2, -CH2X¹⁸, -C(O)R¹⁸C, -C(O)OR¹⁸C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0665] R^15A R^15B R^15C R^15D R^{16A R16B} R^16C R^16D R17A, R17B, Ri7c, R17D, R18A, R18B, Rise, Riso _sã₀ independentemente hidrogênio, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^15A e R^15B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0666] cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X¹⁸ representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

[0667] n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são

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294/397 independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0668] m15, m16 e m17 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0669] Modalidade 50. O composto da modalidade 49, em que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷e R¹⁸ são hidrogênio.

[0670] Modalidade 51. O composto de uma das o R¹⁵ modalidades 49 a 50, em que E é: R¹⁷ [0671] Modalidade 52. O composto da modalidade que tem a 'CL· fórmula:

ci

OU [0672]

Modalidade

53. Uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de Reticulon 4 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0673] Modalidade 54. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que o inibidor de Reticulon 4 é o composto que tem a .o.

fórmula : (^R [0674] [0675] em que,

R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASO2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila

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295/397 substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0676] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0677] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -n3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0678] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0679] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0680] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila

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296/397 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0681] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0682] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0683] E é uma porção química eletrofílica;

[0684] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser

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297/397 opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0685] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0686] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0687] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0688] Modalidade 55. Um método de inibição da atividade da proteína Reticulon 4, sendo que o dito método compreende colocar uma proteína Reticulon 4 em contato com uma quantidade eficaz de um inibidor de Reticulon 4, em que o dito inibidor de Reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082, 11083, K1090, Y1091, S1094, G1097 e H1098 da SEQ ID NO: 331.

[0689] Modalidade 56. O método da modalidade 55, em que o inibidor de Reticulon 4 é um ácido nucleico antissentido, anticorpo ou um composto.

[0690] Modalidade 57. O método da modalidade 55 ou 56, em que o dito inibidor de Reticulon 4 é um composto que tem a fórmula:

[0691] em que, [0692] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASQ2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não

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298/397 substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0693] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0694] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0695] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0696] L¹ é uma ligação, -S(O)2-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0697] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

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299/397 [0698] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0699] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0700] E é uma porção química eletrofílica;

[0701] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

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300/397 [0702] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0703] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0704] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0705] Modalidade 58. O método da modalidade 57, em que o composto é covalentemente ligado ao aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331.

[0706] Modalidade 59. Uma proteína Reticulon 4 ligada de forma covalente a um composto que tem a fórmula:

[0707] em que, [0708] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASO2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N₃, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0709] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0710] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SO_v2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B,

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301/397

OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -nr^2Aor^2C, -n3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0711] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0712] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0713] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0714] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0715] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não

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302/397 substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0716] E é uma porção química eletrofílica;

[0717] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0718] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0719] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0720] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um inteiro de 1 a 2;

[0721] em que a proteína Reticulon 4 está covalentemente ligada ao dito composto através da dita porção eletrofílica que reagiu.

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303/397 [0722] Modalidade 60. A proteína Reticulon 4 da modalidade 59, em que o composto é ligado a um resíduo de cisteina da proteína.

[0723] Modalidade 61. A proteína da Reticulon 4 de uma das modalidades 59 a 60, em que o composto é covalentemente ligado a um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331.

[0724] Modalidade 62. Um composto com a fórmula:

[0725] em que, [0726] R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, - CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, -NHC(O)NR^1AR^1B, -N(O)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, - NR^1ASQ2R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OR^1C, -NR^1AOR^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R¹ adjacentes podem estar opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0727] z1 é um número inteiro de 0 a 5;

[0728] R² é independentemente halogênio, -CX²3, CHX²2, -CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, - CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, -NHC(O)NR^2AR^2B, -N(O)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -n3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou

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304/397 heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0729] z2 é um número inteiro de 0 a 4;

[0730] L¹ é uma ligação, -S(O)₂-, - NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0731] R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3, -CHX⁴2, -CH2X⁴, OCX⁴3, -OCH2X⁴, -OCHX⁴2, -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0732] L² é uma ligação, -S(O)₂-, -NR⁵-, -O-, -S-, C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

[0733] R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, OCX⁵3, -OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0734] E é uma porção química eletrofílica;

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305/397 [0735] Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0736] cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F,-Cl,-Br ou-I;

[0737] n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0738] m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0739] Modalidade 63. O composto da modalidade

62, em que 0 composto tem a fórmula: (^R ^^z1 (^R ^^z2 (Ia).

[0740] Modalidade 64. O composto da modalidade 1,

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306/397 em que o composto tem a fórmula:

(Ib).

[0741] Modalidade 65. O composto da modalidade 1, em que o composto tem a fórmula:

J²

L¹ e (II).

[0742] Modalidade 66. O composto da modalidade 1, em que o p1 composto tem a formula:

L¹

L^{2 E} (Ha).

[0743] Modalidades 67. O composto de uma das modalidades 62 a 66, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0744] Modalidade 68. O composto de uma das modalidades 62 a 66, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 12 membros.

[0745] Modalidade 69. O composto de uma das modalidades 62 a 66, em que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila

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307/397 substituída ou não substituída de 2 a 8 membros; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, fenila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, de com 5 a 6 membros.

[0746] Modalidade 70. O composto de uma das modalidades 62 a 66, em que R¹ é independentemente -Cl.

[0747] Modalidade 71. O composto da modalidade 62, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0748] Modalidade 72. O composto da modalidade 62, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída.

[0749] Modalidade 73. O composto da modalidade 62, em que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma CsCe cicloalquila não substituída.

[0750] Modalidade 74. O composto de uma das modalidades 62 a 73, em que L¹ uma ligação, Ci-Cs alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído de 2 a 8 membros, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído de 3 a 8 membros, fenileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído de 5 a 6 membros.

[0751] Modalidade 75. O composto de uma das modalidades 62 a 73, em que L¹ é uma ligação.

[0752] Modalidade 76. O composto de uma das modalidades 62 a 75, em que L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído que compreende um anel de nitrogênio ligado diretamente a E.

[0753] Modalidade 77. O composto de uma das

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308/397 modalidades 62 a 75, em que L² é -NR⁵-.

[0754] Modalidade 78. O composto da modalidade 77, em que R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila substituída ou não substituída de 2 a 6 membros.

[0755] Modalidade 79. O composto da modalidade 77, em que R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída.

[0756] Modalidade 80. O composto da modalidade 77, em que R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída.

[0757] Modalidade 81. O composto da modalidade 77, em que R⁵ é hidrogênio.

[0758] Modalidade 82. O composto de uma das modalidades 62 a 81, em que E é uma porção química modificadora de cisteína covalente.

[0759] Modalidade 83. O composto de uma das modalidades 62 a 81, em que E é:

[0760] R¹⁵ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁵3, -CHX¹⁵2, -CH2X¹⁵, -CN, -SOmsR¹⁵⁰, -SOvi5NR^15AR^15B, NHNR^15AR^15B, -ONR^15AR^15B, -NHC=(O)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, N(O)mi5, -NR^15AR^15B, -C(O)R^15C, -C(O)OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, NR^15ASO2R^15D, -NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR^15C, -OCX¹⁵3, OCHX¹⁵2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou

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309/397 não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0761] R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH2X¹⁶, -CN, -SOm6R^16D, -SOvi6NR^16AR^16B, NHNR^16AR^16B, -ONR^16AR^16B, -NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, N(O)mi6, -NR^16AR^16B, -C(O)R^16C, -C(O)OR^16C, -C(O)NR^16AR^16B, -OR^16D, NR^16ASO₂R^16D, -NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C, -NR^16AOR^16C, -OCX¹⁶3, OCHX¹⁶2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0762] R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, -CHX¹⁷2, -CH₂X¹⁷,-CN, -SOnvR¹⁷⁰, -SOvi?NR^17AR^17B, NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, -NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, N(O)mi7, -NR^17AR^17B, -C(O)R^17C, -C(O)OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -OR^17D, NR^17ASO2R^17D, -NR^17AC(O)R^17C, -NR^17AC(O)OR^17C, - NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, OCHX¹⁷2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0763] R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸ ₃, CHX¹⁸2, -CH2X¹⁸, -C(O)R¹⁸C, -C(O)OR¹⁸C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

[0764] R^15A R^15B R^15C R^15D R^{16A R16B} R^16C R^16D R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, pise, R18D _sã₀ independentemente hidrogênio, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída

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310/397 ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^15A e R^15B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

[0765] cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X¹⁸ representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

[0766] n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e [0767] m15, m16 e m17 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

[0768] Modalidade 84. O composto da modalidade 83, em que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷e R¹⁸ são hidrogênio.

[0769] Modalidade 85. O composto de uma das o R¹⁵

modalidades 82 a 83, em que E é: ^r17 [0770] Modalidade 86. O composto da modalidade

que tem a fórmula: H ou

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IX. EXEMPLOS

I. RASTREIO DE LIGANTE COVALENTE ATIVADO POR QUIMOPROTEÔMICA REVELA UM HOTSPOT DE CISTEÍNA EM RETICULON 4 QUE PREJUDICA A MORFOLOGIA DE ER E A PATOGENICIDADE DO CÂNCER [0771] A genética química surgiu como uma abordagem poderosa para a identificação de novos agentes anticâncer. No entanto, um grande obstáculo na genética química é identificar os alvos de agentes potencialmente ativos que surgem nos rastreios. No presente documento, foi gerada e rastreada uma biblioteca de ligantes covalentes baseados em fragmentos reativos à cisteína para agentes que prejudicam a patogenicidade do câncer colorretal e foi acoplada a constatação de compostos de agente potencialmente ativo com a identificação de alvo com o uso de plataformas de perfilação isotópica de proteínas à base de atividade gerada por proteólise ortogonal em tandem (isoTOP-ABPP). Através dessa abordagem acoplada, foi constatada uma acrilamida reativa à cisteína DKM 3-30 que prejudicou a patogenicidade das células cancerígenas colorretais através do direcionamento de C1101 na Reticulon 4 (RTN4). Essa proteína foi estabelecida como um mediador crítico da formação de rede tubular de retículo endoplasmático. Foi demonstrado aqui que a modificação covalente de C1101 em RTN4 por DKM 3-30 ou knockdown genético de RTN4 prejudica o retículo endoplasmático e a morfologia do envelope nuclear e patogenicidade do câncer colorretal. O RTN4 é um novo alvo terapêutico para o câncer colorretal e foi determinado um hotspot drogável exclusivo dentro da RTN4 que pode ser alvo de ligantes covalentes para prejudicar a patogenicidade do câncer colorretal. Os resultados no presente documento ressaltam a utilidade do acoplamento de rastreio de ligantes covalentes com base em fragmentos com

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312/397 plataformas isoTOP-ABPP para mineração do proteoma para novos nós drogáveis que podem ser direcionados para a terapia do câncer.

[0772] Estratégias tradicionais para constatação de alvo de câncer muitas vezes envolvem procura de proteínas ou genes que podem ser desregulados ou mutados em tumores, o que pode perder de vista promissores alvos terapêuticos que podem não necessariamente estar mudando na expressão ou atividade. O rastreio de bibliotecas químicas por moléculas pequenas anticâncer com o uso da genética química surgiu como uma abordagem poderosa complementar às abordagens tradicionais para a mineração de nódulos drogáveis que podem ser interrogados em farmacologicamente no câncer³⁴. No entanto, um grande desafio da genética química é identificar os alvos de agentes potencialmente ativos que surgem dos rastreios. Muitas vezes, os compostos de agente potencialmente ativo devem ser derivados para suportar alças bio-ortogonais e/ou de fotoafinidade ou conjugados a esferas para facilitar a identificação do alvo quimioproteômico⁴. No entanto, essas abordagens muitas vezes exigem esforços sintéticos adicionais para fazer análogos da molécula de agente potencialmente ativo e alterar a estrutura da molécula, o que dificulta ou pode impedir a identificação do alvo.

[0773] No presente documento, foi gerada uma biblioteca de 75 ligantes covalentes à base de fragmentos reativos à cisteína e foram acopladas ao rastreio dessa biblioteca uma plataforma de perfilação de proteína com base em atividade proporcionada por proteólise em tandem isotópica (isoTOP-ABPP) para acoplar rapidamente a identificação de ligantes covalentes que prejudicam a patogenicidade do câncer colorretal com a identificação de seus alvos diretos e hotspots drogáveis dentro desses alvos (Figura 1 A). IsoTOP-ABPP usa sondas químicas com base em reatividade para mapear hotspots reativos, funcionais e passíveis de ligantes em todo o proteoma. Quando usados de maneira competitiva, pequenas moléculas covalentes podem competir contra a ligação de suas sondas baseadas em

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313/397 reatividade correspondentes para identificar rapidamente os alvos dessas moléculas⁵’⁷. Nesse caso, ao identificar um fragmento de agente potencialmente ativo reativo à cisteína, as moléculas de agente potencialmente ativo podem competir contra uma ampla sonda reativa à cisteína para subsequentemente identificar os seus alvos e os locais específicos de identificação.

[0774] Há várias vantagens nessa abordagem geral. Primeiro, a biblioteca no presente documento já introduz interações covalentes específicas através da incorporação de ogivas de acrilamida e cloroacetamida reativas à cisteína, evitando assim a necessidade de introduzir alças de fotoafinidade para a identificação do alvo. Estudos recentes demonstraram que a reatividade desses arcabouços pode ser temperada e conferir seletividade substancial por meio do acréscimo de fragmentos de baixo peso molecular⁶. Além disso, como esses compostos são ligantes covalentes baseados em fragmentos de pequeno peso molecular, os mesmos podem amostrar mais espaço de proteína macromolecular e permitir a interrogação de mais nós drogáveis, uma noção explorada por muitas empresas farmacêuticas com a constatação de ligantes baseados em fragmentos⁸. Em segundo lugar, a vantagem dessa abordagem é que a própria molécula de agente potencialmente ativo pode competir diretamente contra sondas baseadas em reatividade para identificação de alvo sem a necessidade de derivação adicional ou esforços sintéticos.

[0775] Nossa biblioteca de acrilamidas e cloroacetamidas ligantes reativas à cisteína foi submetida ao rastreio para identificar compostos que comprometem a sobrevivência de células do câncer colorretal e a proliferação nas células de câncer colorretal SW620 altamente metastáticas e tumorigênicas (Figura 1B, Tabela 1). Foi identificada uma acrilamida potencialmente ativa DKM 3-30 como uma ocorrência a partir desse rastreio que prejudicou significativamente tanto a sobrevivência quanto a proliferação de células sem soro em células de câncer colorretal SW620

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314/397 (Figura 1C, 1D). Em seguida, o objetivo foi a constatar se DKM 3-30 prejudicava o crescimento do tumor in vivo em camundongos com deficiência imunológica, sem causar toxicidade evidente. Foram iniciados tratamentos intraperitoneais diários com esse composto dez dias após a injeção subcutânea de células SW620 e o estabelecimento de tumores. Surpreendentemente, observou-se regressão inicial e um enfraquecimento contínuo no crescimento do tumor a partir do tratamento diário de DKM 3-30, sem quaisquer alterações no peso corporal ou quaisquer sinais de toxicidade evidente (Figura 1E, Figura 5). Em conjunto, os dados no presente documento sugerem que DKM 3-30 prejudicou significativamente a patogenicidade do câncer colorretal SW620 tanto em cultura quanto in vivo.

[0776] Tabela 1. Dados de rastreio de ligantes covalentes. Células SW620 foram tratadas com DMSO ou fragmento reativo à cisteína (50 μΜ) durante 48 h após as quais a sobrevivência ou proliferação de células isentas de soro foram avaliadas por coloração com Hoescht. São mostrados valores médios e epm de n=3/grupo.

Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 3-30	0,31	0,06	2,21 E-02
DKM 3-16	0,34	0,04	2,28E-02
DKM 2-40	0,36	0,03	3,11E-03
DKM 2-91	0,38	0,03	8,97E-04
DKM 2-101	0,39	0,06	7,57E-03
DKM 3-10	0,41	0,06	7,05E-03
DKM 2-94	0,43	0,05	2,39E-03
DKM 2-76	0,44	0,07	7,08E-03
DKM 2-80	0,47	0,08	9,35E-03
TRH 1-55	0,47	0,04	2,37E-03
TRH 1-12	0,49	0,03	7,24E-03
DKM 3-7	0,51	0,04	5,46E-02
DKM 2-95	0,52	0,10	3,89E-02

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Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 3-43	0,52	0,08	7,87E-02
DKM 2-98	0,52	0,13	3,64E-02
DKM 3-36	0,54	0,09	9,56E-02
TRH 1-32	0,55	0,10	1,00E-01
DKM 3-41	0,55	0,09	9,87E-02
DKM 3-70	0,57	0,11	1,26E-01
DKM 2-37	0,57	0,18	1,09E-01
TRH 1-50	0,58	0,07	9,26E-02
DKM 3-5	0,59	0,04	1,21E-02
DKM 2-108	0,61	0,02	1,36E-02
DKM 3-31	0,65	0,08	1,64E-01
DKM 2-83	0,66	0,07	3,18E-02
DKM 2-59	0,66	0,07	4,92E-02
TRH 1-53	0,69	0,07	4,08E-02
DKM 3-32	0,70	0,07	2,03E-01
DKM 2-93	0,74	0,06	4,79E-02
DKM 2-84	0,74	0,07	7,66E-02
DKM 2-113	0,75	0,03	6,08E-02
DKM 3-9	0,75	0,03	2,44E-01
DKM 2-114	0,76	0,03	7,42E-02
DKM 3-13	0,77	0,06	2,89E-01
DKM 2-34	0,78	0,02	8,76E-02
DKM 2-47	0,78	0,05	1,16E-01
DKM 3-29	0,79	0,05	3,11E-01
DKM 2-49	0,80	0,06	1,60E-01
DKM 2-71	0,81	0,08	3,96E-01
DKM 2-43	0,84	0,06	2,27E-01
DKM 2-107	0,86	0,05	2,62E-01
DKM 2-67	0,87	0,14	6,20E-01

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Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 2-50	0,89	0,02	3,05E-01
DKM 2-31	0,89	0,04	3,69E-01
DKM 2-48	0,90	0,05	4,00E-01
DKM 2-32	0,91	0,11	5,55E-01
DKM 2-33	0,92	0,08	5,36E-01
DKM 2-52	0,92	0,10	7,25E-01
DKM 2-39	0,93	0,05	5,71 E-01
TRH 1-13	0,94	0,05	6,20E-01
DKM 2-72	0,96	0,06	8,49E-01
DKM 2-58	0,98	0,05	8,50E-01
TRH 1-19	1,01	0,06	9.16E-01
DKM 2-120	1,02	0,06	8,83E-01
DKM 3-42	1,04	0,21	9,09E-01
DKM 2-42	1,04	0,04	7,11 E-01
DKM 2-97	1,06	0,27	8,33E-01
DKM 2-60	1,08	0,16	7,51 E-01
DKM 2-86	1,09	0,13	6,45E-01
DKM 2-110	1,12	0,17	5,54E-01
TRH 1-20	1,14	0,05	2,66E-01
DKM 2-62	1,15	0,09	2,76E-01
DKM 3-11	1,20	0,18	5,32E-01
DKM 3-4	1,22	0,03	8,53E-02
DKM 2-116	1,23	0,20	3,58E-01
DKM 2-102	1,24	0,05	9,50E-02
DKM 3-12	1,29	0,09	2,49E-01
DKM 2-111	1,33	0,23	2,40E-01
DKM 2-103	1,35	0,06	4,12E-02
DKM 2-100	1,38	0,03	1,54E-02
DKM 2-109	1,40	0,02	1,17E-02

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Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
TRH 1-27	1,44	0,24	2,79E-01
DKM 2-106	1,44	0,25	1,75E-01
DKM 3-8	1,52	0,09	6,85E-02
TRH 1-54	1,75	0,24	1,01E-01
Proliferação SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 2-94	0,32	0,03	2,69E-04
DKM 2-71	0,41	0,01	4,06E-06
DKM 2-98	0,42	0,02	6,51 E-06
DKM 2-83	0,48	0,03	9,33E-04
DKM 2-80	0,48	0,02	5,02E-04
DKM 2-76	0,50	0,03	1,02E-03
DKM 3-70	0,53	0,02	2,15E-05
DKM 2-52	0,53	0,02	5,63E-05
TRH 1-55	0,53	0,09	1,68E-02
DKM 3-30	0,54	0,03	1,50E-02
DKM 2-93	0,57	0,04	2,66E-03
DKM 2-91	0,59	0,03	2,18E-03
DKM 3-16	0,60	0,03	2,62E-02
TRH 1-53	0,72	0,06	3,32E-02
DKM 2-67	0,73	0,01	3,21 E-06
DKM 2-37	0,73	0,02	1,45E-03
DKM 2-59	0,74	0,03	3,06E-03
TRH 1-50	0,76	0,04	8,71 E-03
DKM 3-10	0,79	0,10	2,12E-01
DKM 3-5	0,82	0,03	3,03E-03
DKM 2-84	0,84	0,05	3,17E-02
DKM 2-48	0,85	0,04	3,85E-02
DKM 2-95	0,85	0,01	6,52E-02
TRH 1-12	0,89	0,07	1,86E-01

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Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 2-116	0,90	0,03	2,11E-02
DKM 3-41	0,93	0,05	6,18E-01
DKM 3-13	0,94	0,03	6,02E-01
DKM 3-43	0,94	0,01	6,04E-01
DKM 3-32	0,95	0,03	6,55E-01
DKM 2-62	0,95	0,02	5,64E-02
DKM 2-110	0,95	0,06	5,12E-01
DKM 2-108	0,95	0,11	7,80E-01
DKM 2-120	0,96	0,01	4,87E-02
DKM 2-109	0,96	0,02	1,74E-01
DKM 2-97	0,96	0,05	5,01 E-01
DKM 2-101	0,96	0,05	6,87E-01
DKM 3-36	0,97	0,04	8,31 E-01
DKM 2-40	0,98	0,01	4,54E-01
DKM 2-107	0,99	0,09	9,13E-01
DKM 3-31	0,99	0,04	9,63E-01
DKM 2-100	1,00	0,04	9,31 E-01
DKM 3-7	1,00	0,01	9,83E-01
TRH 1-32	1,00	0,03	9,60E-01
DKM 2-72	1,00	0,03	9,74E-01
DKM 3-9	1,00	0,10	9,91 E-01
DKM 2-106	1,00	0,02	9,02E-01
DKM 2-60	1,00	0,05	9,64E-01
DKM 2-86	1,02	0,13	8,97E-01
DKM 3-8	1,05	0,00	6,93E-01
DKM 2-34	1,05	0,07	5,50E-01
DKM 2-111	1,06	0,01	2,53E-02
DKM 3-12	1,06	0,06	6,44E-01
DKM 2-49	1,09	0,02	6,51 E-02

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Sobrevivência SW620	Média	EPM	Valor p
DKM 2-39	1,10	0,03	6,16E-02
DKM 2-114	1,11	0,08	4,12E-01
DKM 2-47	1,12	0,02	2,38E-02
DKM 2-103	1,12	0,11	4,76E-01
DKM 3-42	1,12	0,07	2,68E-01
DKM 2-32	1,14	0,12	3.13E-01
DKM 2-33	1,15	0,11	2,44E-01
DKM 2-58	1,16	0,04	2,34E-02
DKM 2-31	1,16	0,09	1,75E-01
DKM 3-11	1,18	0,02	1,79E-01
TRH 1-19	1,19	0,07	1,47E-01
DKM 3-4	1,20	0,10	2.19E-01
DKM 3-29	1,21	0,04	1,76E-02
TRH 1-20	1,21	0,11	2,47E-01
TRH 1-27	1,25	0,08	6,96E-02
DKM 2-43	1,28	0,03	2,17E-03
TRH 1-13	1,28	0,04	4,17E-03
DKM 2-50	1,30	0,01	4,14E-04
DKM 2-102	1,33	0,05	1,65E-02
DKM 2-42	1,37	0,00	1,52E-04
TRH 1-54	1,39	0,01	1,49E-06
DKM 2-113	1,47	0,07	1,23E-02

[0777] Em seguida, foram realizados estudos isoTOP-ABPP para identificar os alvos diretos desses compostos de agente potencialmente ativo. Foram colocados em competição veículo ou DKM 3-30 com a identificação de proteomas SW620 com uma ampla sonda reativa à cisteína, iodoacetamida-alcino (lAyne), seguida pelo anexo de proteínas identificadas por sonda com uma etiqueta de biotina-azida contendo um local

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320/397 de reconhecimento de protease de TEV e etiquetas isotopicamente leves (para tratamento com veículo) ou pesadas (para tratamento com fragmento) através de cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre (CuAAC)⁶⁹. Foram combinamos então os proteomas de controle e tratados em uma razão de 1:1, proteínas identificadas por sonda enriquecidas com avidina e proteomas digeridos com tripsina. Os peptídeos trípticos modificados por sonda enriquecidos com avidina foram liberados por digestão com protease de TEV para subsequente análise proteômica quantitativa. Através desses estudos, identificou-se a maior ocorrência de DKM 3-30 como C1101 na Reticulon 4 (RTN4, Uniprot ID Q9NQC3-1) com uma razão leve em relação a pesado de 3,0 (Figura 2A; Tabela 2). Essa ocorrência foi adicionalmente validada através da competição de DKM 3-30 com a identificação lAyne de proteína RTN4 humana pura com o uso de métodos ABPP à base de gel (Figura 2A).

[0778] Tabela 2. Análises IsoTOP-ABPP de DKM 3-5 e DKM 3-30 em células SW620. Os proteomas de células SW620 foram prétratadas com DMSO ou DKM 3-5 (50 μΜ) ou DKM 3-30 (50 μΜ) por 30 min a 37 ^SC antes da identificação de proteomas com lAyne (100 μΜ) por 1 h em temperatura ambiente. Os proteomas foram então submetidos à cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre com uma etiqueta de biotina-azida que contém uma valina isotopicamente leve (para tratamento com DMSO) versus pesada (para tratamento com ligante) e um local de reconhecimento de protease de TEV. Os proteomas foram então misturados em uma razão de 1:1 e os peptídeos modificados por sonda foram enriquecidos e liberados por protease de TEV para subsequente análise proteômica quantitativa. Os dados foram filtrados apenas para os peptídeos modificados por sonda que foram identificados em pelo menos 2 de 3 séries. Razões para os mesmos peptídeos e peptídeos modificados por sonda redundante ao longo das séries foram calculadas em média. Acertos superiores de ligantes covalentes foram confirmados por terem mais de uma razão luz/peso maior que 2. Abaixo são apresentados os índices finais consolidados e média das razões leve/pesado

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321/397 para aqueles peptídeos observados em pelo menos 2 de 3 réplicas biológicas para estudos de isoTOP-ABPP com DKM 3-5 e DKM 3-30, respectivamente.

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
YSNSALGHVNC* TIK	(SEQ ID NO: 1)	C1101	3,04	Q9NQC3 F8W914	3
AYEYVEC*PIR	(SEQ ID NO: 2)		2,54	P53701	2
APPWVPAMGFTL APSLGC*FVGSR	(SEQ ID NO: 3)	C19	2,51	B1AH87 P30536	2
YYGGAEVVDEIEL LC*QR	(SEQ ID NO: 4)		2,43	G3V5L0	2
KVIGIEC*SSISDY AVK	(SEQ ID NO: 5)	C101	2,40	Q99873	2
TYDPSGDSTLPT C*SK	(SEQ ID NO: 6)		2,35	Q9Y2X3	2
FTTSC*MTGYSP QLQGLSSGGSGS YSPGVTYSPVSG YNK	(SEQ ID NO: 7)	C158 C157	2,31	Q96SK2 Q96SK2	2
SLVQNNCLSRPNI FLC*PEIEPK	(SEQ ID NO: 8)	C145	2,28	Q8TAQ2 Q8TAQ2 Q8TAQ2 F8VXC8	2
LWNTLGVC*K	(SEQ ID NO: 9)		2,22	P63244	2
SLPSAVYC*IEDK	(SEQ ID NO: 10)	C674	2,20	043290	2
EGGQYGLVAAC* AAGGQGHAMIVE AYPK	(SEQ ID NO: 11)	C436	2,14	P55084 P55084	2
AAIGC*GIVESILN WVK	(SEQ ID NO: 12)	C486 C431	2,14	P11388 P11388 P11388 P11388	2
LC*PLKDEPWPIH PWEPGSFR	(SEQ ID NO: 13)	C105 C78	2,11	E7ETU7 H0Y9G6 E9PF06 P09001	2

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Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
VIEASDVVLEVLD ARDPLGC*R	(SEQ ID NO: 14)	C144	2,08	Q9BVP2 Q9BVP2	2
YVAAAFPSAC*G K	(SEQ ID NO: 15)	C172	2,07	B4DW73 Q16822	3
VC*TLAIIDPGDSD IIR	(SEQ ID NO: 16)	C92	2,06	P62888 E5RI99	2
STPYEC*GFDPM SPAR	(SEQ ID NO: 17)	C39	2,01	P03897	2
VALEGLRPTIPPG ISPHVC*K	(SEQ ID NO: 18)	C361 C453	2,00	Q13418 Q13418 A0A0A0MTH3 Q13418	2
LLEETGIC*VVPG SGFGQR	(SEQ ID NO: 19)	C477	1,94	Q8TD30	2
FGVIC*LEDLIHEI AFPGK	(SEQ ID NO: 20)		1,92	Q6DKI1	2
ASC*LYGQLPK	(SEQ ID NO: 21)		1,89	P09211	3
ATGHSGGGC*IS QGR	(SEQ ID NO: 22)		1,84	I3L407 I3L139 Q9HA64 I3L3W5	3
HVVC*AAETGSG K	(SEQ ID NO: 23)		1,82	Q9NUL7	3
STFFNVLTNSQA SAENFPFC*TIDP NESRVPVPDER	(SEQ ID NO: 24)		1,78	J3KQ32 Q9NTK5	2
VDDEILGFISEAT PLGGIQAASTES C*NQQLDLALCR	(SEQ ID NO: 25)		1,78	P42166	2
IDRYTQQGFGNL PIC*MAK	(SEQ ID NO: 26)	C841 C906 C907	1,77	A0A087WVM4 Q6UB35 B7ZM99	2
AVC*MLSNTTAIA EAWAR	(SEQ ID NO: 27)	C376	1,77	P68366 Q13748 Q9NY65 C9J2C0 Q71U36 Q9NY65 P68366	3

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Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
LC*YVALDFENEM ATAASSSSLEK	(SEQ ID NO: 28)	C219	1,74	P68133 P68032	3
YATSCYSCC*PR	(SEQ ID NO: 29)	C173	1,71	Q13057 Q13057	2
VIGSGC*NLDSAR	(SEQ ID NO: 30)	C192	1,71	P00338 P07195 P00338	2
VLPMNTGVEAGE TAC*K	(SEQ ID NO: 31)		1,71	P04181	2
AVLLVGLC*DSGK	(SEQ ID NO: 32)	C73	1,70	Q9Y5M8	3
VTDDLVC*LVYK	(SEQ ID NO: 33)		1,70	P49458	2
VC*EEIAIIPSKK	(SEQ ID NO: 34)	C35	1,69	H0YN88 A0A075B716 P08708	2
VQENSAYIC*SR	(SEQ ID NO: 35)	C585	1,67	Q9Y3T9	2
NCAVSC*AGEK	(SEQ ID NO: 36)	C141	1,67	Q15813 Q15813	2
GC*STVLSPEGS AQFAAQIFGLSN HLVWSK	(SEQ ID NO: 37)	C374	1,66	P22234	2
TIQFVDWC*PTGF K	(SEQ ID NO: 38)	C347	1,66	Q13748 Q9BQE3 Q9NY65 C9J2C0 Q71U36 Q9NY65	2
AGQPHSSSDAAQ APAEQPHSSSDA AQAPC*PR	(SEQ ID NO: 39)	C51	1,66	P29372 P29372 A2IDA3 P29372 P29372	2
LALFNPDVC*WD RNNPEPWNK	(SEQ ID NO: 40)	C44	1,65	000483	2
	(SEQ ID		1,65	A0A087X2I1	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 329/426

324/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
AVASQLDC*NFLK	NO: 41)			P62333
C*SGIGDNPGSET AAPR	(SEQ ID NO: 42)	C1317	1,64	H0YAC6 P50851	2
QPAIMPGQSYGL EDGSC*SYK	(SEQ ID NO: 43)		1,64	M0QXS5 P14866	2
GNVAGDSKNDPP MEAAGFTAQVIIL NHPGQISAGYAP VLDC*HTAHIACK	(SEQ ID NO: 44)		1,64	P68104 A0A087WVQ9	2
YWLC*AATGPSIK	(SEQ ID NO: 45)		1,64	P63244	2
LQSGIC*HLFR	(SEQ ID NO: 46)		1,64	P14868	2
TIYAGNALC*TVK	(SEQ ID NO: 47)	C155	1,63	P13804	3
TSC*GSPNYAAP EVISGR	(SEQ ID NO: 48)	C200	1,63	Q13131 Q13131	2
TFC*GTPEYLAPE VLEDNDYGR	(SEQ ID NO: 49)	C310	1,62	P31749 P31751 Q9Y243 Q9Y243 M0R0P9	2
ISC*MSKPPAPNP TPPR	(SEQ ID NO: 50)		1,62	P46734 P46734	2
RPYGVGLLIAGY DDMGPHIFQTC* PSANYFDCR	(SEQ ID NO: 51)	C123 C154	1,60	P25786 P25786 F5GX11	3
LADQC*TGLQGF LVFHSFGGGTGS GFTSLLMER	(SEQ ID NO: 52)	C129 C199	1,59	Q9BQE3 P68363 F5H5D3 Q71U36	2
LNLSC*IHSPVVN ELMR	(SEQ ID NO: 53)		1,59	Q9Y2X3	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 330/426

325/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
LVVPATQC*GSLI GK	(SEQ ID NO: 54)	C109	1,58	Q15365	2
NLSDLIDLVPSLC* EDLLSSVDQPLK	(SEQ ID NO: 55)	C65 C24	1,58	P47756 P47756 B1AK88 B1AK87 B1AK85	2
SVHYC*PATK	(SEQ ID NO: 56)	C193	1,57	P25205 P25205	2
NFYGGNGIVGAQ VPLGAGIALAC*K	(SEQ ID NO: 57)	C188 C219	1,57	P08559 P08559 P08559	2
HISPTAPDTLGC* YPFYK	(SEQ ID NO: 58)	C384 C419	1,56	A0A087WWF6 P49005	2
QGEYGLASIC*NG GGGASAMLIQKL	(SEQ ID NO: 59)		1,56	P24752	3
HSMNPFC*EIAVE EAVR	(SEQ ID NO: 60)	C133	1,56	P38117 P38117	2
LGMLSPEGTC*K	(SEQ ID NO: 61)	C212	1,56	P49327	2
GLC*GAIHSSIAK	(SEQ ID NO: 62)	C103	1,56	P36542 P36542	2
LVAFC*PFASSQV ALENANAVSEGV VHEDLR	(SEQ ID NO: 63)		1,55	000567	2
GSDC*GIVNVNIP TSGAEIGGAFGG EK	(SEQ ID NO: 64)	C450	1,55	P49419 P49419	2
LNQQQHPDC*K	(SEQ ID NO: 65)	C239	1,55	Q5T280	3
C*LHNFLTDGVPA EGAFTEDFQGLR	(SEQ ID NO: 66)	C268 C316	1,54	G3V1A6 P57764	2
TPC*NAGTFSQP EK	(SEQ ID NO: 67)	C129	1,54	043684 J3QT28 043684	2
CPEALFQPSFLG MESC*GIHETTFN SIMK	(SEQ ID NO: 68)		1,54	P63261 P60709	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 331/426

326/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
SWC*PDCVQAEP VVR	(SEQ ID NO: 69)		1,54	Q9BRA2	2
KLDTNSDGQLDF SEFLNLIGGLAMA C*HDSFLK	(SEQ ID NO: 70)		1,53		2
SIQFVDWC*PTGF K	(SEQ ID NO: 71)	C347	1,53	P68366 P68363 P68366	2
SGGSGGC*SGAG GASNCGTGSGR	(SEQ ID NO: 72)		1,53	E9PI68 A0A087WUC6 Q15005	3
FTLDC*THPVEDG IMDAANFEQFLQ ER	(SEQ ID NO: 73)		1,53	P35268	2
DLNYC*FSGMSD HR	(SEQ ID NO: 74)	C267	1,53	P31943 G8JLB6 P55795	3
C*EFEEVQGFLD QVAHK	(SEQ ID NO: 75)		1,53	E9PI14Q9NX20	2
NLPFPTYFPDGD EEELPEDLYDEN VC*QPGAPSITFA	(SEQ ID NO: 76)	C365 C338	1,53	E7ETU7 H0Y9G6 P09001	2
GQVC*LPVISAEN WKPATK	(SEQ ID NO: 77)	C144	1,52	P68036 P68036 P68036	2
C*FGTGAAGNR	(SEQ ID NO: 78)		1,52	P78527	3
ADPDGPEAQAEA C*SGER	(SEQ ID NO: 79)	C18	1,52	Q9NX24	2
VHPAMATAAGGC *R	(SEQ ID NO: 80)		1,52	H7C0N4 H7C561	3
EMFPYEASTPTGI SASC*R	(SEQ ID NO: 81)	C323	1,51	G5E972 P42167 P42167	2
LNIISNLDC*VNEV	(SEQ ID	C357	1,51	P30154 P30154	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 332/426

327/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
IGIR	NO: 82)	C402 C390		P30154 P30153
YMACC*LLYR	(SEQ ID NO: 83)	C386 C316	1,51	P68366 Q9BQE3 P68363 F5H5D3 Q71U36 P68366	2
SC*SGVEFSTSG SSNTDTGK	(SEQ ID NO: 84)	C36	1,51	A0A0A0MR02 P45880	3
AGSDGESIGNC* PFSQR	(SEQ ID NO: 85)	C35	1,51	Q9Y696	3
GC*EVVVSGK	(SEQ ID NO: 86)		1,50	P23396	2
NILGGTVFREPIIC *K	(SEQ ID NO: 87)	C154	1,50	P48735 P48735	3
AGAIAPC*EVTVP AQNTGLGPEK	(SEQ ID NO: 88)		1,50	P05388	3
TIGGGDDSFTTFF C*ETGAGK	(SEQ ID NO: 89)		1,49	P68366 P68366	2
FNNWGGSLSLG HPFGATGC*R	(SEQ ID NO: 90)	C413	1,49	P55084 P55084	2
NWYVQPSC*ATS GDGLYEGLTWLT SNYKS	(SEQ ID NO: 91)	C155	1,49	P62330	2
APC*QAGDLR	(SEQ ID NO: 92)		1,49	P48431	2
QVLMGPYNPDTC *PEVGFFDVLGN DR	(SEQ ID NO: 93)		1,49	Q9H3P7	3
VTEDENDEPIEIP SEDDGTVLLSTV TAQFPGAC*GLR	(SEQ ID NO: 94)	C39	1,49	A0A087X260 A0A087WYY0 B1AKP7 Q13148 G3V162	2
IQCTLQDVGSALA TPC*SSAR	(SEQ ID NO: 95)	C80	1,49	Q96EY8 S4R3P5	2
NLSFFLTPPC*AR	(SEQ ID	C492	1,48	P42224 P42224	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 333/426

328/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
	NO: 96)			J3KPM9
LLACIASRPGQC* GR	(SEQ ID NO: 97)		1,48	P62241	2
C*SDNSSYEEPLS PISASSSTSR	(SEQ ID NO: 98)	C205 C711 C346	1,48	Q8IXK0 A0A0A0MSI2 Q8IXK0 Q8IXK0 Q8IXK0 B3KPJ4 Q8IXK0	2
C*LAQEVNIPDWI VDLR	(SEQ ID NO: 99)		1,48	Q9Y4W2 Q9Y4W2	2
HEEFEEGC*K	(SEQ ID NO: 100)	C41 C245	1,48	I3L3Q4 Q9HC38 Q9HC38 F6TLX2	2
GLDYEGGGC*R	(SEQ ID NO: 101)	C691	1,48	060568	2
LLQC*DPSSASQF	(SEQ ID NO: 102)		1,47	P37235	3
TVPFLPLLGGC*I DDTILSR	(SEQ ID NO: 103)	C180	1,47	Q7Z7H8 Q7Z7H8	3
IINDNATYC*R	(SEQ ID NO: 104)		1,47	000567	2
SLLINAVEASC*IR	(SEQ ID NO: 105)	C262 C188	1,47	E2QRB3 P32322 P32322 A0A087WTV6 P32322 J3KR12 Q96C36	2
PPMEAAGFTAQV IILNHPGQISAGY APVLDCHTAHIAC *K	(SEQ ID NO: 106)		1,47	P68104 A0A087WVQ9	2
HPLTQELKEC*EG IVPVPLAEK	(SEQ ID NO: 107)		1,46	P82932	2
HTGPGILSMANA	(SEQ ID NO: 108)	C115	1,46	P62937	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 334/426

329/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
GPNTNGSQFFIC* TAK
IISDNLTYC*K	(SEQ ID NO: 109)		1,46	Q9Y2X3	3
LIDFLEC*GK	(SEQ ID NO: 110)	C234	1,45	P17844 J3KTA4	2
KAVVVC*PK	(SEQ ID NO: 111)	C588	1,45	Q00839 Q00839	2
LTTPTYGDLNHLV SATMSGVTTC*L R	(SEQ ID NO: 112)	C239 C221	1,45	Q13885 P68371 Q9BVA1 P04350 Q5JP53	3
VCETDGC*SSEA K	(SEQ ID NO: 113)	C10 C14	1,45	D6RF24 H0Y9L0 P53582	3
VC*PPHMLPEDG ANLSSAR	(SEQ ID NO: 114)	C29	1,44	Q9GZY8 A0A0A0MS29 Q9GZY8 H7C433 E9PQX8	2
TFVDFFSQC*LHE EYR	(SEQ ID NO: 115)		1,44	Q53GQ0	2
FALAC*NASDKIIE PIQSR	(SEQ ID NO: 116)		1,44	P35250 P35250	2
TIAEC*LADELINA AK	(SEQ ID NO: 117)	C172	1,44	P46782 M0R0R2 M0R0F0	3
FMTPVIQDNPSG WGPC*AVPEQFR	(SEQ ID NO: 118)	C19	1,44	015371 015371 015371	3
SVLLCGIEAQAC*! LNTTLDLLDR	(SEQ ID NO: 119)	C114	1,44	K7ENV7 K7EKW4 Q96AB3	2
AVAILC*NHQR	(SEQ ID NO: 120)		1,44	P11387	3
GNFTLPEVAEC*F DEITYVELQKEEA	(SEQ ID NO: 121)	C629	1,44	Q00839 Q00839	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 335/426

330/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
QK
TIIPLISQC*TPK	(SEQ ID NO: 122)	C212	1,44	P40926	3
DVQIGDIVTVGEC *RPLSK	(SEQ ID NO: 123)	C131	1,44	P62280	2
LLDLVQQSC*NYK	(SEQ ID NO: 124)	C30	1,43	B1AHD1 P55769	3
C*MTNTPVVVR	(SEQ ID NO: 125)	C120	1,43	P32322 P32322 P32322	2
VLGLGLGC*LR	(SEQ ID NO: 126)		1,43	Q9BRJ7 K7EIN2	3
VC*ISILHAPGDD PMGYESSAER	(SEQ ID NO: 127)		1,43	P60604 P60604	2
AYHEQLSVAEITN AC*FEPANQMVK	(SEQ ID NO: 128)		1,43	P68366 Q13748 Q71U36 P68366	3
AGQC*VIGLQMG TNK	(SEQ ID NO: 129)	C153 C155 C164	1,43	Q99439 B4DDF4 B4DUT8 A0A087X271	3
SGDAAIVDMVPG KPMC*VESFSDY PPLGR	(SEQ ID NO: 130)		1,42	P68104 A0A087WVQ9	2
VSDTVVEPYNAT LSVHQLVENTDE TYC*IDNEALYDIC FR	(SEQ ID NO: 131)	C201 C183	1,42	P68371 Q9BVA1 P04350 Q5JP53 Q9BUF5	2
C*EFQDAYVLLSE KK	(SEQ ID NO: 132)		1,42	P10809	2
SSQC*HTGSSPR	(SEQ ID NO: 133)	C439	1,42	015226 015226	2
LNISFPATGC*QK	(SEQ ID NO: 134)		1,42	P62753	3
FHADSVC*K	(SEQ ID NO: 135)		1,42	Q9BW61	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 336/426

331/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
C*MQLTDFILK	(SEQ ID NO: 136)	C54	1,42	E7EPB3 P50914	2
ELEVLLMC*NK	(SEQ ID NO: 137)	C91 C109	1,42	P62910 F8W727 D3YTB1	2
NHLLPDIVTC*VQ SSR	(SEQ ID NO: 138)	C184	1,42	Q9BSD7	2
VNGTTPC*AFPTH YEEALKDEEK	(SEQ ID NO: 139)		1,41	015479	2
LTEGC*SFR	(SEQ ID NO: 140)	C93 C77	1,41	H0YMV8 Q71UM5 P42677	2
C*ALSSPSLAFTP PIK	(SEQ ID NO: 141)	C120	1,41	Q8NFH5 Q8NFH5 Q8NFH5	2
SSVQEEC*VSTIS SSKDEDPLAATR	(SEQ ID NO: 142)		1,41	Q7L0Y3	3
TQNLPNC*QLISR	(SEQ ID NO: 143)		1,41	P37268	2
C*SEGSFLLTTFP RPVTVEPMDQLD DEEGLPEK	(SEQ ID NO: 144)	C119	1,41	Q15233 Q15233	3
SMVSPVPSPTGTI SVPNSC*PASPR	(SEQ ID NO: 145)		1,41	P85037	2
EITSLDTENIDEIL NNADVALVNFYA DWC*R	(SEQ ID NO: 146)	C58	1,40	Q9BS26	2
GHSSDSNPAIC*R	(SEQ ID NO: 147)	C31	1,40	Q5JTH9	2
FC*IWTESAFR	(SEQ ID NO: 148)	C250	1,40	P36578	2
SLC*NLEESITSA GRDDLESFQLEIS GFLK	(SEQ ID NO: 149)		1,40	Q52LJ0 Q52LJ0	2
IDC*FSEVPTSVF GEK	(SEQ ID NO: 150)		1,40	000567	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 337/426

332/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
NMSVHLSPCTR	(SEQ ID NO: 151)	C116	1,40	P62280	3
GLPC*TELFVAPV GVASKR	(SEQ ID NO: 152)	C79 C428	1,40	H0Y901 E9PDI4 000515	3
VAC*ITEQVLTLV NKR	(SEQ ID NO: 153)		1,40	P04843	3
NSQWVPTLPNSS HHLDAVPC*STTI NR	(SEQ ID NO: 154)	C138	1,40	Q12824 Q12824 G5E975	2
NVQLLSQFVSPF TGC*IYGR	(SEQ ID NO: 155)		1,40	Q9Y3D5	2
LC*SSSSSDTSSR	(SEQ ID NO: 156)	C385	1,40	Q86WB0 Q86WB0 C9J0I9	2
LVVPASQC*GSLI GK	(SEQ ID NO: 157)	C109	1,40	Q15366 Q15366 Q15366 Q15366	3
VNAAGTDPSSPV GFVLGVDLLHIFP LEGATFLC*PADV TDPR	(SEQ ID NO: 158)		1,39	Q9UI43	2
C*PFTGNVSIR	(SEQ ID NO: 159)	C60	1,39	P62280	2
LTALDYHNPAGF NC*KDETEFR	(SEQ ID NO: 160)	C19	1,39	Q9Y224	3
VPTANVSVVDLT C*R	(SEQ ID NO: 161)	C247	1,39	P04406	2
DSGYGDIWC*PE RGEFLAPPR	(SEQ ID NO: 162)	C176 C228 C213	1,39	J8KP06 F8WD26 Q8WWI1 Q8WWI1 Q8WWI1 Q8WWI1	2
NFNYHILSPC*DL SNYTDLAMSTVK	(SEQ ID NO: 163)	C461	1,39	G5E9W3 Q9UKF6	3
AC*QSIYPLHDVF	(SEQ ID NO: 164)	C201	1,39	D6RB09 D6RAT0 P61247	3

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 338/426

333/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
VR				D6RG13
WC*EYGLTFTEK	(SEQ ID NO: 165)	C65	1,38	A0A0A0MR02 P45880	2
KTPC*GEGSK	(SEQ ID NO: 166)	C70	1,38	P60866 P60866	2
NC*LTNFHGMDL TR	(SEQ ID NO: 167)	C96	1,38	D6RB09 D6RAT0 P61247 D6RG13	2
YGIIC*MEDLIHEI YTVGKR	(SEQ ID NO: 168)	C186	1,38	P18124 A8MUD9	3
C*ASQAGMTAYG TR	(SEQ ID NO: 169)	C127 C132	1,38	E9PDU6 Q15417 Q15417	2
KAQC*PIVER	(SEQ ID NO: 170)	C66	1,38	P46782 M0R0R2 M0R0F0	2
NGDIC*ETSGKPK	(SEQ ID NO: 171)	C60	1,38	Q16637 E7EQZ4 Q16637 Q16637 Q16637 B4DP61	2
KGAGNPQASTLA LQSNITQC*LLGQ PWPLNEAQVQAS VVK	(SEQ ID NO: 172)	C1261 C1260 C1299	1,38	E7ETY2 Q13428 Q13428 Q13428 Q13428 Q13428 Q13428 Q13428 J3KQ96	3
FCSFSPC*IEQVQ R	(SEQ ID NO: 173)	C209	1,37	Q96FX7	2
IHMGSC*AENTAK	(SEQ ID NO: 174)		1,37	P24752	3
GC*IVDANLSVLN LVIVK	(SEQ ID NO: 175)		1,37	P62753	3
IAILTC*PFEPPKP K	(SEQ ID NO: 176)	C253	1,37	E9PCA1 B7ZAR1 P48643	2
TLTSC*FLSCVVC VEGIVTK	(SEQ ID NO: 177)	C164	1,37	P25205 P25205	2
LGYILTC*PSNLG TGLR	(SEQ ID NO: 178)	C347	1,37	P12532 P12532	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 339/426

334/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
LMWLFGC*PLLLD DVAR	(SEQ ID NO: 179)		1,37	015067	2
INISEGNC*PER	(SEQ ID NO: 180)	C54	1,37	Q15366 Q15366 Q15366 Q15366 Q15365	3
SGQGAFGNMC*R	(SEQ ID NO: 181)	C96	1,37	P36578	3
GLC*AIAQAESLR	(SEQ ID NO: 182)		1,37	P23396	3
IIPTLEEGLQLPSP TATSQLPLESDA VEC*LNYQHYK	(SEQ ID NO: 183)		1,37	P61978 P61978	3
C*PEALFQPSFLG MESCGIHETTFN SIMK	(SEQ ID NO: 184)		1,37	P60709 P63261	2
LC*FSTAQHAS	(SEQ ID NO: 185)		1,37	M0QXS5 P14866	2
LGTLAPFC*CPW EQLTQDWESR	(SEQ ID NO: 186)	C705	1,37	Q99575	2
AAVEEGIVLGGG C*ALLR	(SEQ ID NO: 187)		1,37	P10809	3
LDSLGLCSVSC*A LEFIPNSK	(SEQ ID NO: 188)	C256	1,36	Q9BSH4	2
VC*NFLASQVPFP SR	(SEQ ID NO: 189)	C205	1,36	Q99714	3
VTDGALVVVDCV SGVC*VQTETVL R	(SEQ ID NO: 190)	C136	1,36	P13639	2
YAIC*SALAASAL PALVMSK	(SEQ ID NO: 191)	C125	1,36	P36578	3
TATAVAHC*K	(SEQ ID NO: 192)	C25	1,36	M0R210 P62249	3
GC*TATLGNFAK	(SEQ ID NO: 193)		1,36	P15880	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 340/426

335/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
VC*NYGLTFTQK	(SEQ ID NO: 194)	C66	1,36	Q9Y277 Q9Y277	2
SLHDALC*VLAQT VK	(SEQ ID NO: 195)	C348	1,36	P78371	2
AWVWNTHADFA DEC*PKPELLAIR	(SEQ ID NO: 196)	C209 C132	1,36	C9JXG8 P43487 C9JJ34 F6WQW2 C9JGV6 P43487	2
C*HTPPLYR	(SEQ ID NO: 197)		1,36	M0R117Q02543	2
YIGENLQLLVDRP DGTYC*FR	(SEQ ID NO: 198)		1,36	Q9Y221	2
ALANVNIGSLIC*N VGAGGPAPAAGA APAGGPAPSTAA APAEEK	(SEQ ID NO: 199)		1,36	P05386	2
ANC*IDSTASAEA VFASEVKK	(SEQ ID NO: 200)	C268 C183	1,36	M0QXL5 M0R299 P22087 M0R2Q4	2
NC*IVLIDSTPYR	(SEQ ID NO: 201)		1,35	P62241	2
YSTGSDSASFPH TTPSMC*LNPDLE GPPLEAYTIQGQ Y	(SEQ ID NO: 202)	C217	1,35	Q15366 Q15366	2
LGEWVGLC*K	(SEQ ID NO: 203)		1,35	P25398	2
C*ASQVGMTAPG TR	(SEQ ID NO: 204)	C215 C204	1,35	Q99439 B4DDF4 B4DUT8	2
TTSSANNPNLMY QDEC*DR	(SEQ ID NO: 205)	C586 C507 C505	1,35	Q92841 H3BLZ8 Q92841 Q92841 Q92841	2
ISLGLPVGAVINC* ADNTGAK	(SEQ ID NO: 206)		1,35	P62829	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 341/426

336/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
AYGGSMC* AK	(SEQ ID NO: 207)		1,35	P49207	2
VVNSETPVVVDF HAQWC*GPCK	(SEQ ID NO: 208)	C90	1,35	Q99757 F8WDN2	2
GVPGAIVNVSSQ C*SQR	(SEQ ID NO: 209)	C137	1,34	Q7Z4W1 J3QS36 J3KS22	2
GC*LWALNPAKID K	(SEQ ID NO: 210)		1,34	015353	2
DLC*FSPGLMEA SHVVNDVNEAVQ LVFR	(SEQ ID NO: 211)	C362	1,34	Q9BXW7 Q9BXW7	2
HGFC*GIPITDTG R	(SEQ ID NO: 212)		1,34	P12268	3
ASDHGWVC*DQ R	(SEQ ID NO: 213)	C309	1,34	Q9HC36	2
AVC*MLSNTTAVA EAWAR	(SEQ ID NO: 214)	C376	1,33	Q9BQE3	3
HIGDGC*CLTR	(SEQ ID NO: 215)	C202	1,33	A0A087WZT2 Q6UX53	3
SDLGPC*EK	(SEQ ID NO: 216)		1,33	D6RDI2 J3KPP4 095232	2
LPITVLNGAPGFI NLC*DALNAWQL VK	(SEQ ID NO: 217)	C240	1,33	P31939 P31939	2
VDEFPLC*GHMV SDEYEQLSSEAL EAAR	(SEQ ID NO: 218)	C49	1,33	X1WI28 P27635	3
IISNASC*TTNCLA PLAK	(SEQ ID NO: 219)	C152	1,33	P04406	3
DLTTAGAVTQC*Y R	(SEQ ID NO: 220)		1,33	Q02543	2
SAC*SLESNLEGL AGVLEADLPNYK	(SEQ ID NO: 221)	C44	1,32	Q09161	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 342/426

337/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
KITAFVPNDGC*L NFIEENDEVLVAG FGR	(SEQ ID NO: 222)		1,32	P62266	2
TGC*TFPEKPDFH	(SEQ ID NO: 223)	C318 C336	1,32	P55263 P55263 P55263	3
NQSFC*PTVNLD KLWTLVSEQTR	(SEQ ID NO: 224)	C70	1,32	P46776 E9PLL6 E9PJD9	3
SGEEDFESLASQ FSDC*SSAK	(SEQ ID NO: 225)	C113	1,32	K7EN45 K7EMU7 Q13526	2
SPWLAGNELTVA DVVLWSVLQQIG GC*SVTVPANVQ R	(SEQ ID NO: 226)		1,32	Q13155	2
VNQAIWLLC*TGA R	(SEQ ID NO: 227)	C155	1,32	P46782 M0R0R2 M0R0F0	3
AC*DLPAWVHFP DTER	(SEQ ID NO: 228)		1,32	H7BXI1	2
YYALCGFGGVLS C*GLTHTAVVPLD LVK	(SEQ ID NO: 229)		1,31	Q00325	2
CE*LPLIIFLR	(SEQ ID NO: 230)		1,31	P62701	3
VLVTTNVC*AR	(SEQ ID NO: 231)	C392 C393 C367 C310	1,31	Q9UMR2 Q9UMR2 Q9NUU7 Q9NUU7 H3BQK0 F6QDS0 I3L352	2
SYC*AEIAHNVSS K	(SEQ ID NO: 232)	C114 C96	1,31	P62910 F8W727 D3YTB1	2
TAFQEALDAAGD KLVVVDFSATWC *GPCK	(SEQ ID NO: 233)		1,31	P10599	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 343/426

338/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
LC*YVALDFEQE MATAASSSSLEK	(SEQ ID NO: 234)		1,30	P60709 P63261 Q6S8J3	3
VRPSTGNSASTP QSQC*LPSEIEVK	(SEQ ID NO: 235)	C131	1,30	Q9UJX3 Q9UJX3	2
AATGEEVSAEDL GGADLHC*R	(SEQ ID NO: 236)		1,30	Q9HCC0	2
PGHLQEGFGC*V VTNRFDQLFDDE SDPFEVLK	(SEQ ID NO: 237)	C11	1,30	Q8NC51 Q8NC51 Q8NC51 Q8NC51	3
C*ASQSGMTAYG TR	(SEQ ID NO: 238)	C166 C164 C175	1,30	Q99439 B4DDF4 B4DUT8 A0A087X271	3
LC*VQNSPQEAR	(SEQ ID NO: 239)	C150	1,30	P33240 P33240 E7EWR4 E9PID8 A0A0A0MT56	3
PC*SEETPAISPS KR	(SEQ ID NO: 240)	C3	1,30	P33316 H0YNJ9	2
LDINLLDNVVNC* LYHGEGAQQR	(SEQ ID NO: 241)		1,30	014980	2
NMMAAC*DPR	(SEQ ID NO: 242)	C285 C650 C303 C266	1,29	Q13509 Q13885 P68371 A6NNZ2 A0A0B4J269 Q9BVA1 Q3ZCM7 P04350 K7ESM5 Q5JP53 Q9BUF5	3
IAVHC*TVR	(SEQ ID NO: 243)	C72	1,29	P62913 Q5VVC8 P62913	2
C*PQVEEAIVQSG QKK	(SEQ ID NO: 244)	C146	1,29	Q9BVP2 Q9BVP2	2
SQAPC*ANKDEA DLSSK	(SEQ ID NO: 245)	C300	1,29	Q96SK2 Q96SK2	2
C*LGHPEEFYNLV	(SEQ ID		1,29	P37268	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 344/426

339/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
R	NO: 246)
NTVLC*NVVEQFL QADLAR	(SEQ ID NO: 247)	C70	1,29	Q14258	2
AFQYVETHGEVC *PANWTPDSPTIK PSPAASK	(SEQ ID NO: 248)		1,29	P30048	3
QAVLGAGLPISTP C*TTINK	(SEQ ID NO: 249)	C119	1,29	P24752	3
GTPEQPQC*GFS NAVVQILR	(SEQ ID NO: 250)	C67	1,29	Q86SX6	3
ADHQPLTEASYV NLPTIALC*NTDS PLR	(SEQ ID NO: 251)	C148	1,29	A0A0C4DG17 C9J9K3 P08865	3
GSDELFSTC*VTN GPFIMSSNSASA ANGNDSKK	(SEQ ID NO: 252)	C23	1,29	A0A0U1RRM4 P26599 P26599 P26599	3
AYHEQLTVAEITN AC*FEPANQMVK	(SEQ ID NO: 253)	C295 C365	1,28	Q9BQE3 F5H5D3	2
INPYMSSPC*HIE MILTEK	(SEQ ID NO: 254)	C106 C144	1,28	J3KRX5 J3QLC8 A0A087WXM6 P18621 A0A0A6YYL6 J3QQT2 P18621	2
YIYDQC*PAVAGY GPIEQLPDYNR	(SEQ ID NO: 255)	C453	1,28	P31930	2
C*ELSSSVQTDIN LPYLTMDSSGPK	(SEQ ID NO: 256)		1,28	P38646	3
GC*LLYGPPGTG K	(SEQ ID NO: 257)		1,27	A0A087X2I1 P62333	3
ALNALC*DGLIDE LNQALK	(SEQ ID NO: 258)		1,27	P30084	3
NTPSFLIAC*NK	(SEQ ID NO: 259)	C179	1,27	Q9Y5M8	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 345/426

340/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
C*MPTFQFFK	(SEQ ID NO: 260)		1,27	P10599	3
TGNGPMSVC*GR	(SEQ ID NO: 261)	C493	1,27	095793 095793 095793 A0A087X1A5 Q5JW30	2
HELQANC*YEEV KDR	(SEQ ID NO: 262)	C139 C177	1,27	E9PK25 G3V1A4 P23528	3
AFAFVTFADDQIA QSLC*GEDLIIK	(SEQ ID NO: 263)	C244	1,27	A0A087X260 A0A087WYY0 B1AKP7 Q13148 G3V162	2
LTPGC*EAEAETE AICFFVQQFTDM EHNR	(SEQ ID NO: 264)	C2359	1,26	P49327	2
LECVEPNC*R	(SEQ ID NO: 265)		1,26	Q969Q0	2
SYC*NDQSTGDIK	(SEQ ID NO: 266)	C106	1,26	P00492	2
ATC*APQHGAPG PGPADASK	(SEQ ID NO: 267)	C2516 C2535	1,26	P21333 A0A087WWY3 Q60FE5 P21333	2
ATYDKLC*K	(SEQ ID NO: 268)		1,26	P62851	2
GSC*STEVEKET QEK	(SEQ ID NO: 269)	C69	1,26	075348	2
TVDSQGPTPVC* TPTFLER	(SEQ ID NO: 270)		1,26	Q9BYG3	2
LC*YVALDFEQE MAMVASSSSLEK	(SEQ ID NO: 271)	C880	1,26	P0CG39	3
VFIMDSC*DELIPE YLNFIR	(SEQ ID NO: 272)	C366	1,25	P08238	3
HC*SQVDSVR	(SEQ ID	C112	1,25	Q14247 Q14247	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 346/426

341/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
	NO: 273)			Q14247
AAAPAPEEEMDE C*EQALAAEPK	(SEQ ID NO: 274)	C266	1,25	P26641 P26641	2
EKTAC*AINK	(SEQ ID NO: 275)	C293	1,25	Q8NCA5 E9PH82 Q52LJ0 Q8NCA5 Q52LJ0	2
SGTIC*SSELPGA FEAAGFHLNEHL YNMIIR	(SEQ ID NO: 276)	C200	1,24	A0A0C4DGQ5 P04632 K7ELJ7	2
TASISSSPSEGTP TVGSYGC*TPQS LPK	(SEQ ID NO: 277)	C787	1,24	Q6PKG0 Q6PKG0	3
EVIAVSCGPAQC* QETIR	(SEQ ID NO: 278)	C162	1,24	P38117 P38117	2
NC*PHVVVGTPG R	(SEQ ID NO: 279)	C164	1,24	000148	3
SC*PSFSASSEGT R	(SEQ ID NO: 280)	C9	1,24	D6RCP9 P27707 D6RFG8 D6RG38	2
GLIAAIC*AGPTAL LAHEIGFGSK	(SEQ ID NO: 281)	C86	1,23	Q99497 K7ELW0 K7EN27	2
LYYFQYPC*YQE GLR	(SEQ ID NO: 282)		1,23	Q9NRW3	3
GC*WDSIHVVEV QEK	(SEQ ID NO: 283)	C135 C176	1,22	P47756 P47756 B1AK88 B1AK87 B1AK85	2
SCYDLSC*HAR	(SEQ ID NO: 284)		1,22	P41250	2
VGSFC*LSEAGA GSDSFALK	(SEQ ID NO: 285)	C73	1,21	P45954 P45954	2
AINC*ATSGVVGL VNCLR	(SEQ ID NO: 286)	C1448	1,21	P49327	2
TSAVPSPC*GK	(SEQ ID	C260	1,21	P49748 P49748	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 347/426

342/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
	NO: 287)			P49748
INEIVYFLPFC*HS ELIQLVNK	(SEQ ID NO: 288)	C513 C371 C572	1,21	Q9H078 Q9H078 Q9H078 Q9H078 Q9H078 H0YGM0	2
IGFPETTEEELEEI ASENSDC*IFPSA PDVK	(SEQ ID NO: 289)	C353	1,21	Q9Y3F4 Q9Y3F4	2
IVGYFVSGC*DPS IMGIGPVPAISGA LK	(SEQ ID NO: 290)	C287	1,21	A0A0B4J2A4 P42765	2
RGPC*HYNEDNGI IK	(SEQ ID NO: 291)	C208	1,21	P36578	2
AALVTSFC*MFKY MALYSMIQR	(SEQ ID NO: 292)	C542	1,20	H0Y4Z2	2
ESLNASIVDAINQ AADC*WGIR	(SEQ ID NO: 293)	C167	1,20	Q9UJZ1	2
EEHLC*TQR	(SEQ ID NO: 294)		1,20	J3KN67	2
GC*GVVKFESPE VAER	(SEQ ID NO: 295)		1,20	P52272 P52272 A0A087X0X3	3
KC*SASNR	(SEQ ID NO: 296)	C17	1,19	Q8WVC2 Q9BYK1 P63220	2
TPC*SSLLPLLNA HAATSGK	(SEQ ID NO: 297)	C307 C367 C397	1,18	B8ZZZ7 Q9NUQ6 A0A0A0MSG5 Q9NUQ6 Q9NUQ6 Q9NUQ6	2
VSLDPELEEALTS ASDTELC*DLAAIL GMHNLITNTK	(SEQ ID NO: 298)	C132	1,17	Q9NYL9	3
FDPTQFQDC*IIQ GLTETGTDLEAV	(SEQ ID NO: 299)	C35 C39	1,17	Q7L1Q6 C7IZ80 Q7L1Q6 Q7L1Q6	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 348/426

343/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
AK				Q7L1Q6
LGGSLIVAFEGC* PV	(SEQ ID NO: 300)	C146	1,16	P60981 P60981	2
TQYSCYC*CK	(SEQ ID NO: 301)	C229	1,15	Q9UGI8 Q9UGI8	2
IC*PVEFNPNFVA R	(SEQ ID NO: 302)		1,15	Q9UI30 F5GX77	2
TPSYSISSTLNPQ APEFILGC*TARE FA	(SEQ ID NO: 303)	C142	1,15	Q14694 H3BQC6 Q14694 Q14694	2
ASVGFGGSCTQ K	(SEQ ID NO: 304)	C209	1,14	060701 060701	2
NTGQTC*VCSNQ FLVQR	(SEQ ID NO: 305)		1,13	C9J8Q5 P01763 P51649 P51649	2
FQSSAVMALQEA SEAYLVGLFEDT NLC*AIHAK	(SEQ ID NO: 306)		1,12	Q71DI3	2
AGAVVAVPTDTL YGLACAASC*SA ALR	(SEQ ID NO: 307)	C99	1,11	Q86U90	3
AVLLASDAQEC*T LEEVVER	(SEQ ID NO: 308)	C332	1,10	Q27J81 Q27J81	2
FQSSAVMALQEA CEAYLVGLFEDT NLC*AIHAK	(SEQ ID NO: 309)	cm	1,08	P68431	2
NMITGTSQADC*A VLIVAAGVGEFEA GISK	(SEQ ID NO: 310)		1,08	P68104 Q05639 A0A087WVQ9	2
GNHEC*ASINR	(SEQ ID NO: 311)	C83 C126	1,05	P62136 P62140 P62136	3
LC*DFGVSGQLID SMANSFVGTR	(SEQ ID NO: 312)	C207 C211 C114	1,04	G5E9C7 Q02750 P36507 Q02750	2
SC*GSSTPDEFPT	(SEQ ID		1,02	P41091	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 349/426

344/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
DIPGTK	NO: 313)
GTLTLC*PYHSDR	(SEQ ID NO: 314)	C620	1,00	Q13200 Q13200 Q13200	2
LSLDGQNIYNAC* CTLR	(SEQ ID NO: 315)	C250 C281	0,95	A0A0U1RRM4 P26599 P26599 P26599	2
ADASSTPSFQQA FASSC*TISSNGP GQR	(SEQ ID NO: 316)	C688	0,94	Q68CZ2 Q68CZ2	2
STLTDSLVC*K	(SEQ ID NO: 317)	C41	0,94	P13639	3
SDITKLEVDAIVN AANSSLLGGGGV DGC*IHR	(SEQ ID NO: 318)	C186	0,91	Q9BQ69	2
LC*EPEVLNSLEE TYSPFFR	(SEQ ID NO: 319)	C261 C177 C224	0,90	H0YJA2 Q6PJT7 Q6PJT7 G3V5I6 Q6PJT7 G3V256 Q6PJT7 Q6PJT7 Q6PJT7 Q6PJT7 Q6PJT7	2
C*PAPPRGPPAP APEVEELAR	(SEQ ID NO: 320)	C161	0,81	P48681	2
AAC*LESAQEPA GAWGNK	(SEQ ID NO: 321)	C53	0,76	A0A024R4E5	2
LHTGPLPEQC*R	(SEQ ID NO: 322)	C163	0,68	A0JLT2 J3KR33 A0JLT2	2
FQSAAIGALQEAS EAYLVGLFEDTNL C*A	(SEQ ID NO: 323)		0,66	K7EK07 P84243	2
FQSSAVMALQEA REAYLVGLFEDT NLC*AIHAK	(SEQ ID NO: 324)	C111	0,65	Q5TEC6	2
HLNEIDLFHC*IDP NDSK	(SEQ ID NO: 325)	C62 C58	0,59	A0A087WYT3 Q15185 Q15185	2

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 350/426

345/397

Peptídeo	Seq ID Number	índice Cys	Razão média da área	UniProt	# de séries
QC*PIMDPAWEA PEGVPIDAIIFGG R	(SEQ ID NO: 326)	C297	0,29	B4DW73 Q16822	3
SEC*DQDYIPETD QDC*SMSPCPQR TPDSGLAQHPFQ NEDYR	(SEQ ID NO: 327)	C1290 C1250 C1278 C1262	0,12	Q9P2N4 Q9P2N4 H0Y859 Q9P2N4	2

[0779] Para determinar a relevância de RTN4 no câncer colorretal, foi realizada a análise ISOTOP-ABPP para mapear quantitativamente a reatividade no proteoma de cisteínas em tumores colorretais humanos primários reunidos através de análise raciométrica comparativa de identificação lAyne em concentrações de 100 (pesadas) versus 10 μΜ (leves). Estudos anteriores realizados por Weerapana et al. demonstraram que as cisteínas hiper-reativas que mostram a identificação lAyne saturada em concentrações mais baixas e, portanto, exibem uma menor (< 3) razão de pesado em relação a leve, são altamente enriquecidas em cisteínas funcionais, comparadas àquelas que não são hiper-reativas para razões de pesado em relação a leve de ~ 10 ¹⁰. Foi localizada a identificação RTN4 de C1101 em tumores colorretais humanos primários. RTN4 C1101 mostra uma razão de 6,2 que indica que essa cisteína não é hiper-reativa (Figura 2B). Os dados no presente documento mostram, desse modo, que RTN4 está presente e que C1101 dentro de RTN4 é acessível em tumores colorretais humanos primários.

[0780] Confirmamos adicionalmente a relevância de RTN4 em câncer colorretal, o que mostra que knockdown transitório ou estável de RTN4 por interferência de RNA faz a fenocópia da sobrevivência, proliferação prejudicadas e efeitos anti-tumorigênicos observados com DKM 3 30 em células de câncer colorretais SW620 (Figuras 2C-2D). Para confirmar

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346/397 ainda mais que os prejuízos à viabilidade celular conferidas por DKM 3-30 são devido à RTN4, foi testado o efeito desse composto em fibroblastos embrionários de camundongo (MEF) com ou sem a expressão de RTN4 humana. A RTN4 de camundongo possui uma serina em vez de cisteína no local análogo à RTN4 humana (C1101). Foi demonstrado que o DKM 3-30 não mostra prejuízos à viabilidade em células MEF que expressam GFP, mas induz apoptose em células MEF que expressam RTN4-GFP humano (Figura 12).

[0781] RTN4 é conhecida por ser uma mediadora fundamental da formação de retículo endoplasmático (ER)¹¹’¹³. Curiosamente, Voeltz et al. verificaram que a formação da rede tubular ER em um sistema in vitro reconstituído foi interrompida por agentes modificadores de tiol e foi constatado que a RTN4 de xenopus foi responsável por essa ação¹⁵. É interessante observar que uma dessas cisteínas, C952 de RTN4 de Xenopus ¹² corresponde a C1101 de RTN4 humana identificada no presente estudo (Figura 6). C1101 está presente em todas as isoformas de RTN4 humana, mas está ausente em outros membros da família de Reticulon (RTN1-3) (Figura 7). Essa cisteína é posicionada dentro de um ligante citosolicamente exposto entre duas regiões hidrofóbicas em tandem (Figura 3A) que permitem que RTN4 adote uma conformação em grampo de cabelo em forma de cunha característica exigida para gerar membranas altamente curvadas e estruturas tubulares de ER¹³. Uma estrutura de solução de RMN de um fragmento RTN4 de camundongo revelou que essa região de ligação forma um feixe helicoidal compacto com uma parte associada com a membrana¹⁴ e um modelo de homologia de rosca da região ligante de RTN4 humana indica que C1101 está presente em uma hélice citosolicamente acessível (Figura 3A).

[0782] Foi pressuposto que a modificação covalente de RTN4 (C1101) por DKM 3-30 teria impacto na formação de redes tubulares de ER em células. Tentou-se analisar os efeitos de DKM 3-30 em células de câncer colorretal SW620 e enquanto as imagens sugerem alterações na morfologia de ER (Figura 8), a natureza reticular do ER foi difícil de visualizar

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347/397 nesse tipo de célula. Portanto, foram usadas células de osteossarcoma U2OS que são uma linhagem celular bem estabelecida para a análise da morfologia de ER. Conforme esperado, as células de controle U2OS que expressam o marcador de ER GFP-Sec613 exibiram um ER altamente reticular com ER tubular claramente visível na periferia da célula (Figura 3B). O tratamento de células U2OS com DKM 3-30 durante 8 h e 16 h resultou em uma perda marcante de quase todos os túbulos periféricos de ER e um aumento no ER que exibiu morfologia do tipo folha (Figura 3B). Para definir mais precisamente as dinâmicas temporais de DKM 3-30 na estrutura de ER, foi realizada imagiologia de lapso de tempo de células que expressam GFP-Sec613 (Figura 3C). Em contraste com as células de controle tratadas com veículo (Figura 3C), o tratamento com DKM 3-30 resultou na perda de túbulos de ER periféricos e na acumulação de estruturas de ER tipo folha (Figura 3D). As alterações na morfologia de ER foram evidentes desde 0,5 a 1 h e a arquitetura de ER se tornou progressivamente mais distorcida com algumas células exibindo estruturas de ER circulares extremamente anormais (Figura 9A e 9B). Em conformidade com a importância da RTN4 na estrutura do ER, a depleção de RTN4 mediada por siRNA resultou no aparecimento de morfologias de ER similarmente alteradas (Figuras 3E, F). Juntos, estes resultados sugerem que o DKM 3-30 prejudica muito a função da RTN4 na formação ou manutenção dos túbulos de ER.

[0783] A divisão celular requer rearranjos no RE e no envelope nuclear para garantir herança correta do DNA e da segregação de DNA dentro de um único núcleo¹⁵. Durante a prófase, o envelope nuclear se retrai para o ER e depois é reformado durante a telófase. A família de proteínas de Reticulon e a transição entre túbulos e folhas de ER foram implicadas na montagem e desmontagem do envelope nuclear durante a mitose¹⁶’¹⁸. A imagiologia de lapso de tempo de células mitóticas revelou que as células de controle se dividiram rapidamente (~50 a 60 min) (Figura 4A). Em contraste, as células tratadas com DKM 3-30 exibiram mitose prolongada (~ 3 a 4 h) (Figura

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4B), refletindo possivelmente em complicações no processo de divisão. De fato, após a mitose, as células tratadas com DKM 3-30 continham núcleos anormais que foram3 cortados por estruturas positivas de GFP-Sec61 (Figura 4B). Distorções no envelope nuclear foram também frequentemente observadas durante a interfase em células tratadas com DKM 3-30, incluindo morfologias de envelope nuclear semelhantes a trevos de múltiplos lobos que frequentemente precedem a morte celular (Figura 4C). Assim, interromper o remodelamento de ER mediado pelo RTN4 pode prejudicar a patogenicidade do câncer colorretal alterando a homeostase do ER e a montagem e desmontagem do envelope nuclear durante a mitose.

[0784] Foram também sintetizados análogos de DKM 3-30 e foi mostrado que YP 1-46 mostrou menos deslocamento de identificação lAyne de RTN4, enquanto AMR 1-125 exibiu potência ~ 7 vezes melhorada em comparação com a potência para DKM 3-30. Adicionalmente, foi mostrado que o AMR 1-125, mas não o YP 1-46 prejudicou a sobrevivência celular nas células U2OS e SW620 e a morfologia ER em células U2OS (Figuras 11A a 11C).

[0785] Em resumo, foi identificado RTN4 como um novo alvo terapêutico para câncer colorretal e foi revelado um hotspot drogável único dentro da proteína classicamente não drogável que pode ser alvo de ligantes reativos à cisteína tal como DKM 3-30 para prejudicar a morfologia do envelope nuclear e do ER e a patogenicidade do câncer colorretal. Também foi mostrado que o DKM 3-30 também prejudica a sobrevivência das células do osteossarcoma, o que sugere que o RTN4 pode ter impactos mais amplos sobre outros tipos de câncer. Foi reconhecido que o DKM 3-30 pode ter outros alvos que podem contribuir com sua atividade anticancerígena, mas ainda assim mostrar evidências convincentes de que o DKM 3-30 e seus análogos fenotipam o que é observado com o knockdown de RTN4 e que o DKM 3-30 confere sensibilidade em células MEF apenas quando expressam RTN4 humana. O DKM 3-30 e o AMR 1-125 podem servir como pontos de partida

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349/397 iniciais para a química medicinal subsequente para desenvolver inibidores de RTN4 mais potentes e seletivos para a terapia do câncer. No geral, destacamos a utilidade do acoplamento do rastreio de bibliotecas de ligantes covalentes com a IsoTOP-ABPP para mineração do proteoma para novos nós drogáveis que podem ser alvo em terapia de câncer.

MÉTODOS.

[0786] Materiais. lAyne foi obtido de CHESS Gmbh. Etiquetas de TEV-biotina pesada e leve foram sintetizadas por métodos anteriormente descritos⁵’²¹.

[0787] Síntese da Biblioteca de Fragmentos de Cisteína. A síntese da biblioteca de ligantes reativos à cisteína é descrita abaixo. Todos os compostos na biblioteca foram confirmados como sendo > 95% puros.

[0788] Cultura Celular. SW620 células foram adquiridas da ATCC. Células SW620 foram cultivadas em meio L-15 com 10% de soro fetal bovino (FBS) em CO2 ambiente. Células U2OS foram cultivadas em meio DMEM suplementado com 10% de FBS a 37 ^SC com 5% de CO2.

[0789] Ensaios de Sobrevivência e Proliferação. As células foram plaqueadas na noite anterior à experiência e deixadas aderir durante a noite. Para ensaios de sobrevivência de células sem soro, as células foram plaqueadas em meios que não continham FBS. Para os ensaios de proliferação celular, as células foram plaqueadas em meio regular. Para 0 rastreio de genética química, as células foram tratadas com DMSO ou 0 fragmento reativo à cisteína por 48 h e a viabilidade celular foi avaliada por coloração com Hoescht usando nossos métodos descritos anteriormente²².

[0790] Estudos de Cultivo de Xenoenxerto de Tumor. Camundongos SCID machos C.B17 (de 6 a 8 semanas de idade) foram injetados subcutaneamente no flanco com 2.000.000 células em meio isento de soro. Para tratamentos farmacológicos, camundongos foram expostos por injeção intraperitoneal (ip) com veículo (18:1:1 PBS/etanol/PEG40) ou 50 mg/kg

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350/397 de DKM 3-30 uma vez por dia começando dez dias após o início da experiência de xenoenxerto e até a conclusão do estudo. Os tumores foram medidos a cada 7 dias por medições de calibre. Os experimentos em animais foram conduzidos de acordo com as diretrizes do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade da Califórnia, Berkeley.

[0791] Análise ISOTOP-ABPP. Análises IsoTOPABPP foram realizadas conforme descrito anteriormente⁵’⁷. Para IsoTOP-ABPP competitivo, os Usados de células SW620 foram pré-incubados com veículo DMSO ou DKM 3-30 (50 μΜ) por 30 min a 37 ^SC em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e então identificados com lAyne (100 μΜ) durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, foram tratados com TEV-biotina (100 μΜ) isotopicamente leve (controle) ou pesada (tratada) e CuAAC foi realizada como anteriormente descrito⁵⁶. Para a análise da reatividade da cisteína no tecido tumoral colorretal primário, os tumores foram reunidos e incubados com 100 μΜ de lAyne e TEV-biotina isotopicamente pesada ou 10 μΜ de lAyne e TEVbiotina isotopicamente leve seguidas de CuAAC. As proteínas foram precipitadas durante uma hora e peletizadas por centrifugação a 6.500 x g. As proteínas foram lavadas 3 vezes com metanol frio, depois desnaturadas e ressolubilizadas por aquecimento em SDS a 1,2%/PBS a 85 ^SC durante 5 min. Os componentes insolúveis foram precipitados por centrifugação a 6500 x g e o proteoma solúvel foi diluído em 5 ml de PBS a uma concentração final de SDS a 0,2%. Proteínas identificadas foram ligadas a esferas de avidina-agarose (170 μΙ_ de esferas ressuspensas/amostra, Thermo Pierce) enquanto giravam durante a noite a 4 ^SC. As proteínas ligadas a esferas foram enriquecidas com lavagem três vezes cada em PBS e água, depois foram ressuspensas em ureia 6 M/PBS (Sigma-Aldrich) e foram reduzidas em ditiotreitol (1 mM, SigmaAldrich), alquiladas com iodoacetamida (18 mM, Sigma -Aldrich), em seguida, lavadas e ressuspensas em ureia 2 M/PBS com cloreto de cálcio 1 mM e tripsinizadas durante a noite com 0,5 pg/μΙ de tripsina grau de sequenciamento (Promega). Os peptídeos trípticos foram rejeitados e as esferas foram lavadas

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351/397 três vezes cada em PBS e água, depois lavadas com uma lavagem de tampão TEV com 1 μΜ de DTT. O marcador TEV-biotina foi digerido durante a noite em tampão TEV com 1 μΜ de DTT e 5 μΙ de protease Ac-TEV a 29 ^SC. Os peptídeos foram diluídos em água e acidificados com concentração final de ácido fórmico a 5% (1,2 M, Spectrum).

[0792] Peptídeos de todas as experiências proteômicas receberam pressão em tubos capilares de silica fundidos de 250 mm de diâmetro interno embalados com 4 cm de resina de fase inversa Aqua C18 (Phenomenex # 04A-4299) que foi previamente equilibrada em uma HPLC da série Agilent 600 com o uso de gradiente de 100% de tampão A a 100% de tampão B por 10 min, seguido de uma lavagem de 5 min com 100% de tampão B e 5 min de lavagem com 100% de tampão A. as amostras foram então anexadas usando um encaixe MicroTee PEEK 360 μΜ (Thermo Fisher Scientific # p-888) em uma coluna puxada a laser de 13 cm com resina de fase reversa Aqua C18 de 10 cm e 3 cm de resina de troca catiônica forte para estudos de isoTOP-ABPP. As amostras foram analisadas usando um espectrômetro de massa Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific) com urn programa Multidimensional de Tecnologia de Identificação de Proteína de 5 Etapas (MudPIT), usando bolsa salina de 0%, 25%, 50%, 80% e 100% de 500 mM acetato de amônio aquoso e usando um gradiente de 5 a 55% de tampão B em tampão A (tampão A: 95:5 água:acetonitrila, 0,1% de ácido fórmico; tampão B 80:20 acetonitrila:água, 0,1% de ácido fórmico). Os dados foram coletados em modo de aquisição dependente de dados com exclusão dinâmica habilitada (60 s). Uma varredura completa do MS (MS1) (400 a 1.800 m/z) foi seguida por 15 varreduras MS2 (ITMS) dos íons mais abundantes. A temperatura capilar aquecida foi ajustada para 200 ^SC e a voltagem do vaporizador nanospray foi ajustada para 2,75 kV.

[0793] Os dados foram extraídos na forma de arquivos MS1 e MS2 usando Extractor Raw 1.9.9.2 (Scripps Research Institute) e comparados com o banco de dados de camundongo UniProt usando

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352/397 metodologia de pesquisa ProLuCID no IP2 v.3 (Integrated Proteomics Applications, Inc.)²³. Os resíduos de cisteína foram pesquisados com uma modificação estática para a carboxiaminometilação (+57,02146) e até duas modificações diferenciais para a oxidação da metionina e as etiquetas de TEV leve ou pesado (+464,28596 ou +470,29977, respectivamente). Os peptídeos foram obrigados a ter pelo menos uma extremidade tríptica e conter a modificação de TEV. Os dados ProLUCID foram filtrados através de DTASelect para obter uma taxa de falso-positivo para peptídeo abaixo de 1%.

[0794] ABPP à base de gel. Os métodos ABPP à base de gel foram realizados conforme descrito anteriormente²⁴. Proteína RTN4 recombinante (0,06 pg) (Rtn4-Fisher Scientific) foi pré-tratada com DMSO ou DKM 3-30, respectivamente, durante 1 h a 37 ^SC em um volume de incubação de 50 μΙ de PBS e foi tratada subsequentemente com lAyne (10 μΜ concentração final) por 30 min a 37 ^SC. O CuAAC foi realizado para adicionar rodamina-azida a proteínas identificadas com sonda lAyne. As amostras foram separadas por SDS/PAGE e escaneadas usando um ChemiDoc MP (Bio-Rad Laboratories, Inc). A inibição de inibição de alvo foi avaliada por densitometria com o uso do software ImageStudio Light.

[0795] Knockdown de RTN4. Alvos foram derrubados transitoriamente com siRNA ou estavelmente com shRNA como descrito anteriormente²²’²⁵. Para estudos de siRNA, células SW620 (200.000 células/cavidade) foram semeadas durante a noite após o que siControl (siRNA não alvo) ou oligonucleotídeos siRTN4 (5 siRNAs combinados tendo como alvo cada alvo comprado de Dharmacon) foram transfectadas em células com o uso de Dharmafect 1. As células foram colhidas após 48 h para qPCR e para semeadura para ensaios de viabilidade celular.

[0796] Para estudos de shRNA, shControl (segmentação GFP) ou construtos de shRTN4 (adquiridos a partir de Sigma) foram transfectados em células HEK293T junto com vetores lentivirais com o uso de FuGENE. Os lentivírus foram recolhidos do meio cultivado filtrado 48 h

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353/397 após a transfecção e foram usados para infectar a linhagem celular de câncer alvo com Polybrene (0,01 mg/ml). As células alvo foram selecionadas ao longo de 3 dias com 1 mg/ml de puromicina. As sequências em formato de grampo curtas para a geração de linhagens de knockdown de RTN4 foram: CCGGGCAGTGTTGATGTGGGTATTTCTCGAGAAATACCCACATCAACACTG CTTTTTTG (SEQ ID NO: 328) e

CCGGGCTATATCTGAGGAGTTGGTTCTCGAGAACCAACTCCTCAGATATAG CTTTTTTG (SEQ ID NO: 329). O shRNA de controle foi direcionado contra GFP com a sequência alvo GCAAGCTGACCCTGAAGTTCAT (SEQ ID NO: 330). Knockdown foi confirmado porqPCR.

[0797] qPCR. A qPCR foi realizada com o uso do protocolo do fabricante para Fisher Maxima SYBR Green com concentrações de primer de 10 mM ou para Sondas Supermix Universal da Bio-Rad SsoAdvanced. As sequências iniciadoras do Fisher Maxima SYBR Green foram derivadas do Harvard Primer Bank. As sequências de primer para Sondas Supermix Universal da Bio-Rad SsoAdvanced foram projetadas com o Primer 3 Plus.

[0798] Microscopia de fluorescência. Células SW620 e U2OS foram transitoriamente transfectadas com urn 5βο61β com etiqueta de GFP de codificação de plasmideo com o uso de fuGENE6 (Roche) de acordo com as instruções do fabricante. As células transfectadas plaqueadas em lâmelas tratadas com poli-L-lisina foram tratadas, lavadas em PBS e fixadas por incubação em paraformaldeído a 4% em PBS durante 10 min. As células fixas foram lavadas extensivamente em PBS e os núcleos corados por adição de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (Thermo Fisher Scientific) durante 10 min. As lâmelas foram montadas usando Fluoromount-G (SouthernBiotech) e visualizadas usando um microscópio DeltaVision Elite equipado com uma objetiva de imersão em óleo de 60x. Os conjuntos de imagens de células fixas foram deconvoluídas e analisadas com SoftWoRx e ImageJ. Para imagiologia de lapso de tempo de células vivas, as células transfectadas foram plaqueadas

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354/397 em câmaras de imagiologia de 4 cavidades de fundo de vidro tratadas com poli-L-lisina (Lab-Tek II; Thermo Fisher Scientific). A imagiologia foi realizada com o uso de um microscópio DeltaVision Elite, encapsulado em uma câmara que foi mantida a 37 ^SC e foi continuamente perfundida com CO2 a 5% umidificado. As imagens adquiridas foram analisadas com SoftWoRx e ImageJ.

[0799] Modelagem de homologia e múltiplos alinhamentos de sequências. O modelo de homologia rosqueada da RTN4 humana (aminoácidos 1.054 a 1.120 de RTN4a) na estrutura da solução de RMN da região correspondente à RTN4 de camundongo (PDB 2KO2) foi gerado com 0 uso de Protein Homology/analogY Recognition Engine V 2.0 (Phyre2). As figuras foram feitas com 0 uso de PyMOL. Alinhamentos de múltiplas sequências foram gerados usando Clustal Omega e figuras foram feitas usando BoxShade.

[0800] Tumores Colorretais Humanos Primários. Os pacientes elegíveis preencheram um termo de consentimento por escrito para 0 protocolo de banco de tecidos que é aprovado pela Universidade do Alabama em Birmingham Institutional Review Board. Durante a ressecção de tumor colorretal, uma porção de 1 cm³ do tumor foi dissecada livre do espécime de ressecção fresco, dividida em 4 a 5 partes, colocadas em criotubos de 1,5 ml, rapidamente congeladas e armazenadas a -80 ^SC. Tecido colorretal não tumoral adjacente também foi coletado e depositado de maneira similar.

MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS [0801] Produtos químicos e reagentes foram adquiridos a partir de grandes fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. As reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio, salvo indicação em contrário. A cromatografia em coluna flash de gel de silica foi realizada com 0 uso de EMD ou Sigma Aldrich gel de silica 60 (malha 230 a 400). Dados da ressonância magnética nuclear do próton e do carbono (RMN de ¹H e RMN de ¹³C) foram obtidos em um espectômetro Bruker AVB 400, AVQ 400 ou 600 AV na Universidade da Califórnia, Berkeley.

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Espectro de massa de alta resolução foi obtido a partir da instalação de espectrometria de massa QB3 na Universidade da Califórnia, Berkeley com o uso de ionização por electrospray positiva ou negativa (+ ESI ou -ESI). Os resultados são reportados como uma única série.

[0802] Procedimento Geral A. A amina (1 eq.) foi dissolvida em DCM (5 ml/mmol) e arrefecida a 0 ^SC. À solução foi adicionado cloreto de acriloíla (1,2 eq.) seguido por trietilamina (1,2 eq.). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi então lavada com salmoura e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica (e recristalização, se necessário) para proporcionar a acrilamida correspondente.

[0803] Procedimento Geral B. A amina (1 eq.) foi dissolvida em DCM (5 ml/mmol) e arrefecida a 0 ^SC. À solução foi adicionado cloreto de cloroacetila (1,2 eq.) seguido por trietilamina (1,2 eq.). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi então lavada com salmoura e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica (e recristalização, se necessário) para proporcionar a cloroacetamida correspondente.

[0804] N-(4-benzoilfenil)acrilamida (DKM 2-117). Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 4-aminobenzofenona (587 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) com rendimento de 37% como um sólido amarelo (275 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,77 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 6H), 7,57 (tt, J= 1,5, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 6,46 (dd, J= 1,6, 16,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 9,9, 16,9 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,6, 9,9 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 196,3, 164,4, 142,3, 137,8, 133,0, 132,5,

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131,7, 131,0, 130,0, 128,8, 128,4, 119,3. HRMS (ESI +): Calculado: 252,1019 (C16H14NO2). Observado: 252,1014.

[0805] N-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)acrilamida (DKM 237). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-fenilbenzilamina (552 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 80% de acetato de etila em hexanos) com 10% de rendimento como um sólido esbranquido (73 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,58-7,55 (m, 4H), 7,44 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,35 (dd, J= 1,3, 17,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J= 10,3, 17,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,68 (dd, J= 1,3, 10,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,5, 140,77, 140,73, 137,2,

130,7, 128,9, 128,5, 127,6, 127,5, 127,2, 127,1, 43,5. HRMS (ESI +): Calculado: 238,1226 (Ci₆Hi₆NO). Observado: 238,1224.

[0806] 2-Cloro-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida (DKM 2-76). Seguimento Procedimento Geral B que começa com 0 produto 1 -metil-3fenilpropilamina (614 mg, 4,1 mmol) produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% acetato de etila em hexanos) com 81% de rendimento como um sólido branco (662 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,34-7,31 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,55 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,70 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,26 (d, J= 6,4 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,1, 141,3, 128,4, 128,2, 125,9, 45,7, 42,7, 381,

32,3, 20,7. HRMS (ESI +): Calculado: 226,0993 (C12H17CINO). Observado:

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226,0992.

ο

[0807] 2-cloro-N-(4-fluorobenzil)acetamida (DKM 2

80). Seguindo o Procedimento Geral B que começa com 4-fluorobenzilamina (369 mg, 2,9 mmol) produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% acetato de etila em hexanos) com 77% de rendimento como um sólido branco (452 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,1, 163,6, 161,2, 133,20, 133,17, 129,64, 129,56, 115,9,

115,7, 43,2, 42,7. HRMS (-IEA): Calculado: 200,0284 (CgHsNOCIF). Observado: 200,0284.

[0808] N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) acrilamida (DKM 2

86). Seguindo Procedimento Geral A que começa com de 3,4-(metilenodioxi) anilina (486 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 68% de rendimento como um sólido branco (438 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CDsjzSO): δ 10,05 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (dd, J= 10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J= 2,1, 17,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,72 (dd, J). = 2,1, 10,1 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, (CD₃)₂SO): δ

162,8, 147,0, 143,1, 133,4, 131,8, 126,5, 112,1, 108,1, 101,4, 101,0. HRMS (ESI +): Calculado: 192,0655 (C10H10NO3). Observado: 192,0651.

o

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358/397 [0809] 2-cloro-N-(2,3-di-idro-1 H-inden-4-il)acetamida (DKM 2-91). Seguindo o Procedimento Geral B que começa com 4aminoindano (372 mg, 2,8 mmol) produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 49% de rendimento como um sólido esbranquiçado (289 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,19 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,94 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,10 (quint, J = 7,5 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 163,8, 145,5, 134,5, 132,8,

127,3, 121,6, 118,5, 43,1,33,2, 29,8, 24,8. HRMS (ESI +): Calculado: 210,0680 (C11H13CINO). Observado: 210,0680.

o

[0810] 2-Cloro-N-(2-clorobenzil)acetamida (DKM 294). Seguindo Procedimento Geral B que começa com 2-clorobenzilamina (432 mg, 3,1 mmol) produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% acetato de etila em hexanos) com 67% de rendimento como um sólido branco (443 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,36-7,18 (m, 5H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,1, 134,7, 133,5 129,8, 129,5, 129,1, 127,1, 42,5, 41,6. HRMS (-IEA): Calculado: 215,9988 (C9H8NOCI2). Observado: 215,9988.

[0811] N-(4’-ciano-[1,1’-bifenil]-4-il)acrilamida (DKM 2-98). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 4-(4-aminofenil) benzonitrila (387 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (1% a 2% de metanol etílico em DCM) com 70% de rendimento como um sólido amarelo (348 mg). RMN de ¹H (600 MHz, (D₃C)2CO): 9,52 (s, 1H),

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7,90-7,89 (m, 2H), 7,87-7,86 (m, 2H), 7,84-.7.82 (m, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 6,49 (dd, J= 10,0, 16,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,0, 16,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H). RMN de ¹³C (150MHz, (D₃C)₂CO): δ 164,3, 145,7, 140,9,

134,8, 133,6, 132,7, 128,5, 128,2, 127,6, 120,8, 119,5, 111,3. HRMS (-IEA): Calculado: 247,0877 (C16H11N2O). Observado: 247,0875.

[0812] N-(4-(metiltio)fenil)acrilamida (DKM 3-10). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 4-(metiltio)anilina (405 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 64% de rendimento como um óleo límpido (362 mg). RMN de ¹H (400 MHz, MeOD): δ 7,59-7,56 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 9,6, 17,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2,3, 17,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 2,3, 9,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, MeOD): δ 166,0, 137,2,

135,4, 132,4, 128,6, 127,7, 121,9, 16,4. HRMS (ESI +): Calculado: 194,0634 (C10H12NOS). Observado: 194,0631.

H [0813] N-(4’-etil-[1,1’-bifenil]-4-il)acrilamida (DKM 316). Seguindo 0 Procedimento Geral, obteve-se um produto de partida a partir de 4-amino-4-etilbifenila (386 mg, 2,0 mmol) após cromatografia em gel de silica (10% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 65% de rendimento como um sólido branco (164 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CD3)2CO): δ 7,82 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,47 (dd, J= 9,9, 16,9 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,72 (dd, J =

2,2, 9,9 Hz, 1H), 2,67 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7,6 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, (CD₃)₂CO): δ 164,1, 144,0, 139,5, 13,9, 137,1, 132,9, 129,3, 127,9,

127,4, 127,2, 120,7, 29,2, 16,2. HRMS (ESI +): Calculado: 252,1383

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360/397 (C17H18NO). Observado: 252,1379.

ο [0814] Ν,Ν-difenilacrilamida (DKM 3-70). Uma solução de difenilamina (347 mg, 2,1 mmol) em DCM (10 ml) foi arrefecida a 0 ^SC. À solução foi adicionado cloreto de acriloíla (222 mg, 2,5 mmol) seguido por trietilamina (279 mg, 2,8 mmol). A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi lavada com salmoura e ácido cítrico e o produto em bruto foi purificado via cromatografia em gel de silica (20% a 60% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o produto com 24% de rendimento como um amarelo escuro (112 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCI₃): δ 7,43-7,28 (m, 10H), 6,52 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 10,2, 16,8 Hz, 1H), 5,67 (dd, J= 1,8, 10,2 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 142,6, 129,7, 129,3, 128,5, 127,0. HRMS (ESI +): Calculado: 246,0889 (CwHwNona). Observado: 246,0887.

[0815] 2-Cloro-A/-(4-fenoxifenil)acetamida (TRH 1

23). Após 0 Procedimento Geral B que começa com 4-fenoxianilina (370 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) com um rendimento de 46% como um sólido branco (315 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,42 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,10 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7.01-6,98 (m, 4H), 4,17 (s, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 164,2, 157,2, 154,4, 132,1, 129,8, 123,4,

122,2, 119,4, 118,7, 42,9. HRMS (-IEA): Calculado: 260,0484 (C14H11NO2CI). Observado: 260,0482.

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361/397

[0816] N-(4-(trifluorometil)fenil)acrilamida (TRH 1-50). Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 4-(trifluorometil)anilina (328 mg, 2,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 55% de rendimento como um sólido branco (239 mg). RMN de ¹H (400 MHz, MeOD): δ 7,78 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,44-6,32 (m, 2H), 5,75 (dd, J= 8,4 2,8 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, MeOD): δ 166,3, 143,3, 132,1, 128,6, 127,04, 127,00, 126,97, 126,93, 126,6, 124,3, 120,9. HRMS (-IEA): Calculado: 214,0485 (C10H7NOF3). Observado: 214,0484.

[0817] 2-Cloro-A/-(2-metilbenzil)acetamida (TRH 155). Seguindo 0 Procedimento Geral B que começa com 2-metilbenzilamina (239 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% de acetato de etila em hexanos) e recristalização de 5% acetato de etila em hexanos em 64% de rendimento como um sólido branco (191 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,25-7,19 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,33 (s 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 136,4, 135,0, 130,6, 128,4, 128,0, 126,3, 42,6, 42,0, 19,0. HRMS (-IEA): Calculado: 196,0535 (C10H11NOCI). Observado: 196,0534.

O

[0818] N-benzilacrilamida (DKM 2-31). Seguindo 0

Procedimento Geral A que começar com benzilamina (334 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de

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362/397 etila em hexanos) com 75% de rendimento como um sólido branco (376 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,28-7,18 (m, 6H), 6,19-6,16 (m, 2H), 5,53 (dd, J= 4,6, 7,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 5,9 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ

165,8, 138,1, 130,8, 128,6, 127,7, 127,3, 126,5, 43,5. HRMS (ESI +): Calculado: 162,0913 (C10H12NO). Observado: 162,0912.

[0819] N-(4-fenilbutan-2-il)acrilamida (DKM 2-32).

Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 1-metil-3-fenilpropilamina (606 mg, 4,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 89% de rendimento como um óleo límpido (735 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36-6,24 (m, 2H), 5,64 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 4,21 -4,14 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,1, 141,7, 131,3,

128,3, 128,2, 125,80, 125,77, 45,1,38,4, 32,5, 20,8. HRMS (ESI +): Calculado: 204,1383 (C13H18NO). Observado: 204,1380.

[0820] N-(4-metoxibenzil)acrilamida (DKM 2-33).

Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 4-metoxibenzilamina (424 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 60% de rendimento como um óleo límpido (343 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,24-6,14 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ

165,6, 158,9, 130,9, 130,3, 129,1, 126,4, 113,9, 55,2, 42,9. HRMS (ESI +):

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Calculado: 192,1019 (C11H14NO2). Observado: 192,1017.

O

[0821] N-(4-fluorobenzil)acrilamida (DKM 2-34). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 4-fluorobenzilamina (368 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 52% de rendimento como um sólido esbranquido (276 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,24-7,19 (m, 2H), 6,97 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,27 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 5,63 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J= 5,8 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,7, 163,5, 134,0, 130,6, 129,6, 129,5, 127,0, 115,7,

115,5, 43,0. HRMS (ESI +): Calculado: 180,0819 (C10H11NOF). Observado: 180,0818.

o ^°Y^N^ o [0822] Carboxilato de etil 4-acriloilpiperazina-1 (DKM 2-39). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 1piperazinocarboxilato de etila (477 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 58% de rendimento como um óleo amarelo (372 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,46 (dd, J = 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 1,9, 16,8 Hz), 5,60 (dd, J= 1,9, 10,5 Hz), 4,03 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,39-3,36 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de ¹³C(100 MHz, CDCh): δ 165,3, 155,1,

128,2, 127,1, 61,5, 45,4, 43,6, 43,3, 41,5, 14,5. HRMS (ESI +): Calculado: 213,1234 (C10H17N2O3). Observado: 213,1232.

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364/397

[0823] N-(2,5-difluorofenil)acrilamida (DKM 2-40). Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 2,5-difluoroanilina (369 mg, 2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 15% de acetato de etila em hexanos) com 27% de rendimento como um sólido branco (141 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CD3)2CO): δ 9,26 (s, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,67 (dd, J= 10,2, 16,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 1,9, 16,9 Hz, 1H), 5,79 (dd, J= 1,9, 10,2 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, (CD3)2CO): δ 164,6, 160,4, 151,0, 148,7, 132,0, 128,9, 128,8, 128,5,

116,7, 116,6, 116,5, 116,4, 111,1, 111,0, 110,8, 110,7, 110,0, 109,7. HRMS (ESI +): Calculado: 184,0568 (C9H8F2NO). Observado: 184,0567.

[0824] N-fenetilacrilamida (DKM 2-42). Seguindo Procedimento Geral A que começa com feniletilamina (367 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 85% de rendimento como um óleo amarelo (450 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,30-7,18 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,25 (dd, J =

1,8, 17,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J= 10,0, 17,0 1H), 5,59 (dd, J= 1,6, 10,0 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 138,8, 131,0, 128,7, 128,6, 126,4, 126,1, 40,8, 35,6. HRMS (ESI +): Calculado: 176,1070 (C11H14NO). Observado: 176,1068.

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Br

[0825] N-(4-bromobenzil)acrilamida (DKM 2-43).

Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 4-bromobenzilamina (535 mg, 2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 59% de rendimento como um sólido branco (407 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,24-6,10 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 2,0, 9,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9,

137,2, 131,7, 130,6, 129,4, 126,9, 121,2, 42,8. HRMS (ESI +): Calculado: 240,0019 (CioHuBrNO). Observado: 240,0016.

O [0826] N-(3,5-dimetilbenzil)acrilamida (DKM 2-47).

Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 3,5-dimetilbenzilamina (257 mg, 1,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 77% de rendimento como um sólido branco (276 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,89-6,87 (m, 4H), 6,26 (dd, J = 2,1, 17,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 9,7, 17,0 Hz, 1H) 5,59 (dd, J = 2,1,

9,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,6, 138,1, 138,0, 130,9, 129,0, 126,3, 125,6, 43,4, 12,2. HRMS (ESI +): Calculado: 190,1226 (C12H16NO). Observado: 190,1225.

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366/397 [0827] 1-(pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (DKM 2-48).

Seguindo o Procedimento Geral A que começa com pirrolidina (223 mg, 3,1 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 80% de acetato de etila em hexanos) com 38% de rendimento como um óleo amarelo límpido (148 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,40 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J= 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,60 (dd, J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J =

6,8 Hz, 4H), 1,91 (quint, J= 6,7 Hz, 2H), 1,82 (quint, J= 6,7 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 164,4, 128,8, 127,2, 46,6, 45,9, 26,1, 24,3. HRMS (ESI +): Calculado: 126,0913 (C7H12NO). Observado: 126,0912.

[0828] 1-morfolinoprop-2-en-1-ona (DKM 2-49).

Seguindo 0 Procedimento Geral que começa com morfolina (273 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 80% de acetato de etila em hexanos) com 46% de rendimento como um óleo amarelo (205 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,45 (dd, J= 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J= 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,61 (dd, J= 1,9, 10,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 6H), 3,46 (s, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 165,3, 128,1, 126,9, 66,6, 46,0, 42,1. HRMS (ESI +): Calculado: 142,0863 (C7H12NO2). Observado: 142,0861.

O [0829] N-(3-fenilpropil)acrilamida (DKM 2-50).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com 3-fenil-1-propilamina (275 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 58% de rendimento como um óleo amarelo (223 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20

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7,16 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,29-6,17 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 3,34 (q, J= 6,7 Hz, 2H), 2,65 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,87 (quint, J = 7,4 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 166,0, 141,4, 131,1, 128,33, 128,26, 125,9,

39,2, 33,2, 31,0. HRMS (ESI +): Calculado: 190,1226 (CwHwNO). Observado: 190,1225.

[0830] N-(2-(2-metoxifenoxi)etil)acrilamida (DKM 258). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-(2metoxifenoxi)etanamina (509 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 70% de rendimento como um óleo amarelo (470 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,95-6,84 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,26 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,2, 17,1 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (q, J= 5,4 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,7, 149,6,

147,7, 130,8, 126,4, 122,1, 121,0, 114,8, 111,8, 68,5, 55,7, 38,9. HRMS (ESI +): Calculado: 244,0944 (CwHwNOsNa). Observado: 244,0940.

[0831] N-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)acrilamida (DKM 259). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-fenilbenzilamina (202 mg, 1,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 70% de rendimento como um óleo amarelo (184 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,41-7,22 (m, 9H), 6,16 (dd, J= 1,2, 17,2 Hz, 1H), 6,03-5,97 (m, 2H), 5,55 (dd, J= 1,2, 10,0 Hz, 1H),

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4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,3, 141,6, 140,6,

135,2, 130,6, 130,2, 129,0, 128,7, 128,4, 127,8, 127,4, 127,3, 126,4, 41,4. HRMS (ESI +): Calculado: 238,1226 (Ci₆Hi₆NO). Observado: 238,1223.

Cl [0832] N-(2-clorobenzil)acrilamida (DKM 2-60).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-clorobenzilamina (406 mg,

2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) com rendimento de 34% como um sólido branco (162 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,34-30 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,25 (dd, J= 2,0, 17,0 Hz, 1H), 6,16 (dd, J= 9,7, 17,0 Hz, 2H), 5,60 (dd, J = 2,0, 9,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 135,5, 133,5, 130,6, 129,8, 129,5, 128,8, 127,1, 126,8,

41,4. HRMS (ESI +): Calculado: 196,0524 (C10H11CINO). Observado: 196,0521 [0833] N-(2-nitrobenzil)acrilamida (DKM 2-62).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com cloridrato de 2nitrobenzilamina (406 mg, 2,9 mmol) com um equivalente extra de trietilamina, 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (50% de acetato de etila em hexanos) com 42% de rendimento como um sólido amarelo (255 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,98 (dd, J= 1,1, 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,22 (dd, J=2,0, 17,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 9,7, 17,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J= 2,0, 9,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J= 6,4 Hz). 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 165,8, 148,2, 134,1, 133,6, 131,9, 130,4,

128,7, 127,1, 125,1, 41,2. HRMS (ESI +): Calculado: 207,0764 (C10H11N2O3).

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Observado: 207,0760.

Ο

HN

[0834] N-(2,3-di-idro-1 H-inden-4-il)acrilamida (DKM

2-84). Seguindo o Procedimento Geral A que começa com 4-aminoindano (402 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% de acetato de etila em hexanos) com 59% de rendimento como um sólido branco (332 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H),

7,54 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40-6,26 (m, 2H), 5,69 (dd, J= 1,9, 9,7 Hz, 1H), 2,91 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,4 Hz, 2H)„ 2,05 (quint, J= 7,4 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI _3): 163,5, 145,3,

134,4, 133,6, 131,2, 127,5, 127,2, 12,0, 19,2, 33,2, 30,1, 24,8. HRMS (ESI +): Calculado: 188,1070 (C12H14NO). Observado: 188,1069.

[0835] 4-acrilamidobenzoato de etila (DKM 2-85). Seguindo Procedimento Geral A que começa com benzocaína (486 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) com rendimento de 68% como um sólido branco (438 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 9,39 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,43-6,41 (m, 2H), 5,71 (dd, J= 4,7, 6,9 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (s, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,5, 164,6, 142,5, 131,0, 130,6, 128,4, 125,7, 119,4, 61,0, 14,2. HRMS (-IEA): Calculado: 218,0823 (C12H12NO3). Observado: 218,0822.

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370/397

[0836] N-benzil-N-metilacrilamida (DKM 2-95).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com AZ-metilbenzilamina (350 mg,

2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% de acetato de etila em hexanos) com 60% de rendimento como um óleo límpido (304 mg). RMN de ¹H (~ 48:52 razão de rotâmero, asteriscos denotam picos menores, 400 MHz, CDCh): δ 7,34-7,23 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,14 * (s, 1H), 6,61 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,57 * (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 1,9, 16,8 Hz, 1H), 6,36 * (dd, J= 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J= 1,9, 10,4 Hz, 1H), 5,64 * (dd, J = 1,9, 10,4 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,56 * (s, 2H), 2,98 * (s, 3H), 2,96 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 167,0, 166,4, 137,1, 136,5, 128,8,

128,5, 128,2, 128,0, 17,62, 127,59, 127,3, 126,3, 53,3, 51,0, 34,8, 34,0. HRMS (ESI +): Calculado: 176,1070 (CnHuNO). Observado: 176,1070.

[0837] 1-(4-fenilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (DKM

2-97). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-fenilpiperidina (331 mg, 2,1 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 86% de rendimento como um óleo amarelo (379 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,227,17 (m, 3H), 6,62 (dd, J= 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,30 (dd, J= 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 1,9, 10,6, Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,15 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 2,78-2,67 (m, 2H), 1,90 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,64 (quint, J= 12,3 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): 165,3, 145,0, 128,5,

127,8, 127,4, 126,6, 126,4, 46,4, 42,7, 33,9, 32,7. HRMS (ESI +): Calculado:

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216,1383 (CuHwNO). Observado: 216,1383.

N

[0838] N-(2-morfolinoetil)acrilamida (DKM 2-100). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-morfolinoetilamina (580 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (2% a 6% de metanol em diclorometano) com 33% de rendimento como um sólido branco (184 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,39 (s, 1H), 6,21 (dd, J =

1,7, 17,0 Hz, 1H), 6,08 (dd, J= 10,1, 17,0 Hz, 1H), 5,56 (dd, J= 1,7, 10,1 Hz, 1H), 3,63 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,40-2,38 (m, 4H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 165,5, 130,9, 126,2, 66,9, 57,0, 53,3, 35,7. HRMS (ESI +): calculado: 185,1285 (C9H17N2O2). Observado: 185,1280.

[0839] 1-(indolin-1-il)prop-2-en-1-ona (DKM 2-101).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com indolina (580 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 20% de acetato de etila em hexanos) com 56% de rendimento como um sólido verde (285 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,30 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,03 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,60-6,48 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 8,1,2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 163,6,

142,6, 131,5, 129,0, 128,6, 127,2, 124,4, 123,8, 117,2, 47,8, 27,7. HRMS (ESI +): Calculado: 174,0913 (C11H12NO). Observado: 174,0911.

O

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372/397 [0840] N-butilacrilamida (DKM 2-102). Seguindo ο Procedimento Geral A que começa com butilamina (223 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% de acetato de etila em hexanos) com 61% de rendimento como um óleo límpido (237 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CDCh): δ 6,81 (s, 1H), 6,21-6,10 (m, 2H), 5,52 (dd, J = 3,6, 8,3 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,0, 131,2, 125,6, 39,3,

31,5, 20,1, 13,7. HRMS (ESI +): Calculado: 128,1070 (C7H14NO). Observado: 128,1068.

[0841] N-(3-metoxipropil)acrilamida (DKM 2-103). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 3-metoxipropilamina (274 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (35% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 54% de rendimento como um óleo límpido (236 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,84 (s, 1H), 6,15 (dd, J = 2,0, 17,0 Hz. 1H), 6,07 (dd, J = 9,8, 17,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 2,0, 9,8 Hz, 1H), 3,39 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,72 (quint, J = 6,3 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 131,2, 125,7, 71,3, 58,7,

37,7, 29,0. HRMS (ESI +): Calculado: 144,1019 (C7H14NO2). Observado: 144,1017.

[0842] N-ciclohexilacrilamida (DKM 2-106). Seguindo

Procedimento Geral A que começa com ciclohexilamina (292 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 86% de rendimento como um sólido branco (313

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373/397 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CDCI3): δ 6,55 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 6,21-6,09 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,671,63 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 1,16-1,05 (m, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 164,8, 131,5, 125,7, 48,3, 32,9, 25,5, 24,9. HRMS (ESI +): Calculado: 154,1226 (C₉Hi₆NO). Observado: 154,1224.

[0843] N-(4-clorofenil)acrilamida (DKM 2-107). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-cloroanilina (386 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) seguida por recristalização de tolueno com 31% de rendimento como um sólido branco (168 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CD₃)2CO): δ 9,47 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,43 (dd, J =

9,6, 16,9 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 2,5, 16,9 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, (CD³)²CO): δ 164,1, 139,0, 132,5, 129,5, 128., 127,5,

121,7. HRMS (-IEA): Calculado: 180,0222 (C9H7NOCI). Observado: 180,0221.

[0844] N-ciclopentilacrilamida (DKM 2-108). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com ciclopentilamina (257 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 55% de rendimento como um óleo incolor (229 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CDCh): δ 6,70 (s, 1H), 6,21-6,10 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 3,5, 8,5 Hz, 1H), 5,53-5,50 (sex, J = 7,1 Hz, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCb): δ 165,4, 131,3, 125,7, 51,1, 32,9, 23,8. HRMS (ESI +): Calculado: 140,1070 (CsHuNO). Observado: 140,1067.

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374/397

Ο

[0845] 1 - (4-metoxipi peridi η-1 -il)prop-2-en-1 -ona (DKM 2-109). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4metoxipiperidina (461 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (40% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 75% de rendimento como um óleo amarelo límpido (386 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CDCh): δ 6,45 (dd, J= 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,51 (dd, J= 2,0, 10,6 Hz, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 6H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ

165,1, 127,6, 127,2, 75,0, 55,5, 42,7, 38,9, 31,1, 29,9. HRMS (ESI +): Calculado: 170,1176 (C9H16NO2). Observado: 170,1176.

O

[0846] N-(3,4-dimetoxibenzil)acrilamida (DKM 2-110). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 3,4-dimetoxibenzilamina (497 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 65% de rendimento como um sólido branco (425 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,07 (s, 1H), 6,706,64 (m, 3H), 6,18-6,08 (m, 2H), 5,50 (dd, J= 3,1,8,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 7,8 Hz, 6H). RMN de ¹³C (400 MHz, CDCh): δ 165,5,

148,7, 148,0, 130,73, 130,67, 126,2, 119,9, 110,98, 110,96, 55,64, 55,55, 43,12. HRMS (ESI +): Calculado: 222,1125 (C12H16NO3). Observado: 222,1121.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 380/426

375/397

Ο

[0847] Carboxilato de terc-butil-4-acriloilpiperazina-1 (DKM 2-111). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 1-bocpiperazina (552 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (50% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 75% de rendimento como um óleo amarelo límpido (534 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,48 (dd, J= 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,36-3,34 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,4, 154,4, 128,2, 127,2, 80,2, 45,5, 41,7, 28,3. HRMS (ESI +): Calculado: 241,1547 (C12H21N2O3). Observado: 241,1543.

O

[0848] N-(2-fenoxietil)acrilamida (DKM 2-113). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-fenoxietilamina (279 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 61% de rendimento como um sólido branco (239 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,31-7,25 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,31 (dd, J= 1,6, 17,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J= 10,2, 17,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J= 1,6, 10,2 Hz, 1H), 4,05 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,73 (q, J= 5,4 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 158,4,

130,7, 129,6, 126,7, 121,2, 114,4, 66,5, 39,1. HRMS (ESI +): Calculado: 192,1019 (C11H14NO2). Observado: 192,1016.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 381/426

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[0849] Ν,Ν-diciclo-hexilacrilamida (DKM 2-114). Seguindo o Procedimento Geral A que começa com diciclo-hexilamina (537 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 55% de rendimento como um sólido branco (382 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,49 (dd, J= 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 2,0, 10,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,22 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,74-1,49 (m, 12H), 1,22-1,07 (m, 6H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,2, 130,9, 125,5, 57,5, 55,6, 31,6, 30,1,26,4, 26,0,

25,3. HRMS (+ ESI): calculado em 236,2009 (C15H26NO). Observado em 23 de junho de 2004.

o

II I H f₃c^^ [0850] N-(4-(trifluorometil)benzil)acrilamida (DKM 2116). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4(trifluorometil)benzilamina (516 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 30% de acetato de etila em hexanos) com rendimento de 24% como um sólido branco (165 mg). RMN de ¹H (600 MHz, CDCh): δ 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,28 (dd, J= 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, J= 10,1, 17,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J =

1,5, 10,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H). RMN de ¹³C (150MHz, CDCh): δ 165,9, 142,3, 130,5, 130,0, 129,7, 128,0, 127,3, 125,73, 125,69, 12566, 125,62,

43,1. HRMS (-IEA): Calculado: 228,0642 (C11H9NOF3). Observado: 228,0641.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 382/426

377/397

Ο

ο [0851] Carboxilato de 1 acriloilpiperidina-4 de etila (DKM 2-120). Seguindo Procedimento Geral A que começa com isonipecotato de etila (459 mg, 2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 45% de acetato de etila em hexanos) com 71% de rendimento como um líquido amarelo pálido (440 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): δ 6,40 (dd, J= 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 2,0, 10,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 13,2 1H), 3,93 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,99 (t, J= 11,8 Hz, 1H), 2,70 (t, J= 11,5 Hz, 1H), 2,37 (tt, J =

4,1, 10,7 Hz, 1H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,51 -1,42 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCb): δ 173,7, 165,0, 127,5, 127,2, 60., 44,7, 41,0,

40,5, 28,2, 27,4, 13,8. HRMS (ESI +): Calculado: 212,1281 (CuHisNCb). Observado: 212,1276.

[0852] N-benzidrilacrilamida (DKM 3-4). Seguindo Procedimento Geral A que começa com benzidrilamina (459 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 20% de acetato de etila em hexanos) e recristalização de tolueno em um rendimento de 15% como um sólido branco (110 mg). RMN de ¹H (400 MHz, (CD3)2CO): δ 7,35-7,23 (m, 10H), 6,45 (dd, J = 10,2, 17,0 Hz, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,25 (dd, J = 2,2, 17,0 Hz, 1H), 5,61 (dd, J= 2,2, 10,2 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, (CD3)₂CO): δ 164,84, 164,76, 143,51, 143,48, 132,51, 132,47, 129,4, 128,5, 1280, 126,3,

57,5, 57,4. HRMS (ESI +): Calculado: 238,1226 (Ci₆Hi₆NO). Observado:

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 383/426

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238,1222.

Ο

[0853] 1 -(4-fenilpiperazin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (DKM

3-5). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 1-fenilpiperazina (479 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 87% de rendimento como um óleo amarelo (555 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCI₃): 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 3H), 6,60 (dd, J= 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,72 (dd, J= 2,0, 10,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,14 (t, J= 5,2 Hz, 4H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,0, 150,6, 18,9, 127,8, 127,1, 120,2,

116,3, 49,4, 48,9, 45,3, 41,5. HRMS (ESI +): Calculado: 217,1335 (C13H17N2O). Observado: 217,1332.

[0854] N-(4-acetilfenil)acrilamida (DKM 3-7). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-aminoacetofenona (398 mg, 2,9 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 45% de rendimento como um sólido branco (253 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,40 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,46 (dd, J= 1,3, 16,9 Hz, 1H), 6,34 (dd, J =

10,1, 16,9 Hz, 1H), 5,79 (dd, J= 1,3, 10,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 197,5, 164,1, 142,5, 133,0, 130,9, 129,9, 128,9, 119,4,

26,6. HRMS (ESI +): Calculado: 190,0863 (C11H12NO2). Observado: 190,0858.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 384/426

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[0855] 1 -(4-metilpiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (DKM

3-8). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-metilpiperidina (295 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 84% de rendimento como um óleo amarelo (385 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,51 (dd, J = 10,6, 16,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,0, 16,5 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 2,0, 10,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,55 (td, J = 2,1, 12,8 Hz, 1H), 1,62 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 2H), 0,87 (d, J= 6,5 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,2, 128,0, 127,0,

46,2, 42,4, 34,7, 33,7, 31,1, 21,7. HRMS (ESI +): Calculado: 154,1226 (CgHwNO). Observado: 154,1224.

O

[0856] N-(2,2-dietoxietil)acrilamida (DKM 3-9). Seguindo Procedimento Geral A que começa com dietilacetal de aminoacetaldeído (402 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 75% de rendimento como um óleo límpido (313 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 6,25-6,19 (m, 2H), 6,09 (dd, J= 10,1, 17,0 Hz, 1H), 5,56 (dd, J= 1,7, 10,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,64 (dq, J= 7,1, 9,4 Hz, 2H), 3,47 (dq, J= 7,1, 9,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 6H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,7, 130,6, 126,4, 100,6, 62,8, 42,0, 15,2. HRMS (ESI +): Calculado: 188,1281 (C9H18NO3). Observado: 188,1278.

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 385/426

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NC

Ο

[0857] 1 -acriloilpiperidina-4-carbonitrila (DKM 3-11).

Seguindo Procedimento Geral A que começa com piperidina-4-carbonitrila (329 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 70% de acetato de etila em hexanos) com 48% de rendimento como um óleo incolor (234 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 6,49 (dd, J= 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J= 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,64 (dd, J= 1,9, 10,6 Hz, 1H), 3,77-3,46 (m, 4H), 2,88-2,82 (sept, J= 3,9 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 4H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,4, 128,3, 127,3, 120,8, 43,8, 39,9, 29,1,28,1,26,3. HRMS (ESI +): Calculado: 165,1022 (C9H13N2O). Observado: 165,1020.

O [0858] N-(3-(metiltio)propil)acrilamida (DKM 3-12). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 3-(metiltio) propilamina (313 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 69% de rendimento como um óleo incolor (328 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,79 (s, 1H), 6,19 (dd, J =

2,2, 17,0 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 9,6, 17,0 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 2,2, 9,6 Hz, 1H), 3,35 (q, J= 6,5 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,78 (quint, J = 7,0 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 131,0, 126,1, 38,6, 31,6,

28,6, 15,4. HRMS (ESI +): Calculado: 160,0791 (C7H14NOS). Observado: 160,0788.

[0859] N-(ciclo-hexilmetil)acrilamida (DKM 3-13).

Petição 870190095420, de 24/09/2019, pág. 386/426

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Seguindo Procedimento Geral A que começa com ciclohexanometilamina (331 mg, 2,9 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 67% de rendimento como um sólido amarelo límpido (330 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 6,51 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 2,5, 17,0 Hz, 1H) 6,15 (dd, J = 9,3, 17,0 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 2,5, 9,3 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,70-1,58 (m, 5H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,221,04 (m, 3H), 0,93-0,83 (m, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 131,2, 125,9, 45,9, 38,0, 30,9, 26,4, 25,8. HRMS (ESI +): Calculado: 168,1383 (C10H18NO). Observado: 168,1380.

o

[0860] 1 - (4-(4-aceti Ifeni l)-pi perazi n-1 -i l)prop-2-en-1 ona (DKM 3-29). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4'piperazinoacetofenona (607 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (50% a 85% de acetato de etila em hexanos) com 65% de rendimento como um sólido amarelo (496 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,66 (dd, J= 1,9, 10,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,29 (m, 4H), 2,42 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 196,3, 165,2, 153,4, 130,2, 128,3, 127,9, 127,0, 113,5,

47,3, 47,0, 45,0, 41,2, 26,0. HRMS (ESI +): Calculado: 259,1441 (C15H19N2O2). Observado: 259,1436.

[0861] N-(4-(4-clorofenoxi)fenil)acrilamida (DKM 3

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30). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 4-(4-clorofenoxi)anilina (440 mg, 2,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 33% de rendimento como um sólido branco (180 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,00 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 4H), 6,43 (dd, J= 1,4, 16,9 Hz, 1H), 6,30 (dd, J= 10,1, 16,9 Hz, 1H), 5,75 (dd, J= 1,4, 10,1 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 163,9, 156,2, 153,4, 133,7, 131,2, 129,8, 128,2, 128,0, 122,1, 119,8, 119,7. HRMS (ESI +): Calculado: 272,0484 (C15H11NO2CI). Observado: 272,0479.

[0862] N-(4-fluorofenil)acrilamida (DKM 3-31). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com 4-fluoroanilina (239 mg, 2,2 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 30% de acetato de etila em hexanos) em 16% de rendimento como um sólido branco (56 mg). RMN de ¹H (600 MHz, MeOD): δ 7,64-7,60 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,41 (dd, J= 9,8, 17,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 2,1, 17,0 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 2,1, 9,8 Hz, 1H). RMN de ¹³C (150MHz, MeOD): δ 166,0, 161,56, 160,0, 135,93, 135,91, 132,3, 127,8, 123,2, 123,1, 116,4, 116,2. HRMS (-IEA): Calculado: 164,0517 (C9H7NOC). Observado: 164,0517.

[0863] N-(sec-butil)acrilamida (DKM 3-32). Seguindo 0 Procedimento Geral A que começa com sec-butilamina (222 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 74% de rendimento como um óleo amarelo (287 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,56 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,16 (d,

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J = 3,5 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 4,3, 7,6 Hz, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 2H), 1,06 (d, J =6,6 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,2, 131,4, 125,6, 46,6, 29,5, 20,2, 10,4. HRMS (ESI +): Calculado:

128,1070 (CyHuNO). Observado: 128,1069.

Ο

[0864] 1 -(4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -I l)prop-2-en-1 ona (DKM 3-36). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 1-(4metoxifenil)piperazina (388 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 80% de acetato de etila em hexanos) com 29% de rendimento como um sólido branco (143 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,87-6,79 (m, 4H), 6,57 (dd, J= 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J= 1,9, 10,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,01 (t, J= 5,1 Hz, 4H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,2,

154,3, 145,1, 128,0, 127,3, 118,8, 114,4, 55,4, 51,3, 50,7, 45,8, 41,9. HRMS (ESI +): Calculado: 247,1441 (C14H19N2O2). Observado: 247,1443.

[0865] N-tritilacrilamida (DKM 3-41). Seguindo Procedimento Geral A que começa com trifenilmetilamina (386 mg, 1,5 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (5% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 74% de rendimento como um sólido branco (346 mg). RMN de ¹H(400 MHz, CDCh): δ 7,38-7,27 (m, 15H), 6,83 (s, 1H), 6,286,26 (m, 2H), 5,66 (dd, J= 3,9, 7,2 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ

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164,6, 144,6, 131,5, 128,8, 128,1, 127,2, 127,1, 70,7. HRMS (ESI +):

Calculado: 314,1539 (C22H20NO). Observado: 314,1542.

[0866] (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1 -il)acrilamida (DKM 3-42). Seguindo Procedimento Geral A que começa com geranilamina (462 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 23% de rendimento como um óleo incolor (141 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,25 (dd, J= 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 10,2, 17,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,59 (dd, J= 1,5, 10,2 Hz), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,07-5,03 (m, 1H), 3,90 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,092,03 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,57 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,5, 140,2, 131,8, 131,0, 126,2, 123,9, 119,7, 39,6, 37,6, 265, 25,8, 17,8, 16,4. HRMS (ESI +): Calculado: 208,1696 (C13H22NO). Observado: 208,1697.

O

[0867] N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)acrilamida (DKM 3-43). Seguindo Procedimento Geral A que começa com piperonilamina (312 mg, 2,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 74% de rendimento como um sólido branco (315 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,78 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,22 (dd, J = 1,9, 17,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 9,9, 17,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,58 (dd, J= 1,9, 9,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 5,8 Hz, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 165,7, 147,8, 146,9, 132,0, 130,8, 126,6, 121,1,

108,4, 108,2, 101,0, 43,4. HRMS (ESI +): Calculado: 206,0812 (C11H12NO3). Observado: 206,0808.

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Ο

[0868] N-decilacrilamida (TRH 1-12). Seguindo Procedimento Geral A que começa com decilamina (479 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 40% de acetato de etila em hexanos) em um rendimento de 26% como um sólido branco (163 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,54 (s, 1H), 6,21 (dd, J = 2,0, 16,9 Hz, 1H) 6,13 (dd, J= 9,7, 16,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 2,0, 9,7 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 14H), 0,83 (t, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 131,2, 125,9, 71,9, 39,7, 31,9, 29,6,

29,6, 29,38, 29,35, 27,0, 22,7, 14,1. HRMS (+ ESI): calculado em 212,2009 (C13H26NO). Observado em 212,2009.

[0869] N-(2,4-dimetoxibenzil)acrilamida (TRH 1-13). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2,4-dimetoxibenzilamina (514 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (20% a 60% de acetato de etila em hexanos) com 11% de rendimento como um sólido branco (73 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,43-6,39 (m, 2H), 6,26-6,22 (m, 2H), 6,07 (dd, J= 10,7, 17,0 Hz, 1H), 5,57 (dd, J= 1,4, 10,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,2, 160,6, 158,6, 131,1, 130,7, 126,2, 118,7, 104,0, 98,6, 55,5, 55,4, 39,0. HRMS (ESI +): Calculado: 222,1125 (C12H16NO3). Observado: 222,1124.

[0870] N-Fenilacrilamida (TRH 1-19). Seguimento

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Procedimento Geral A que começa com anilina (277 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após recristalização a partir de uma mistura de acetato de etila: hexanos 1:20 com um rendimento de 46% como um sólido branco (200 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,59 (s, 1H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,44-6,33 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 164,3, 138,0, 131,4, 129,0, 127,7,

124,6, 120,5. HRMS (ESI +): Calculado: 148,0757 (C9H10NO). Observado: 148,0754.

[0871] N-(1 -feniletil)acrilamida (TRH 1-20). Seguindo

Procedimento Geral A que começa com 1-feniletan-1-amina (387 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (5% a 20% de acetato de etila em hexanos) com 46% de rendimento como um sólido branco (315 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,61 (d, J= 7,8 Hz, 1H) 7,37-7,24 (m, 5H), 6,33-6,24 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1H), 5,20 (quint, J= 7,2 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,0,

143,4, 131,1, 128,4, 126,9, 126,0, 126,0, 48,7, 21,8. HRMS (ESI +): Calculado:

176,1070 (C11H14NO). Observado: 176,1067.

[0872] 1-(2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (TRH 127). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-etilpiperidina (238 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (5% a 30% de acetato de etila em hexanos) com 72% de rendimento como um sólido branco (253 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,41 (dd, J= 10,6, 16,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 5,43 (dd, J= 2,0, 10,6 Hz, 1H), 4,54-4,34 (m,

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1H), 3,77-3,58 (m, 1H), 2,93-2,42 (m, 1H), 1,61-1,06 (m, 8H), 0,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 130,0, 129,1, 128,4, 126,6,

54,4, 49,6, 41,1,36,5, 28,8, 27,5, 26,2, 25,2, 23,0, 22,1, 18,8, 10,4. HRMS (ESI +): Calculado: 168,1383 (CioHwNO). Observado: 168,1380.

[0873] N-(4-metoxifenil)acrilamida (TRH 1-32). Seguindo Procedimento Geral A que começa com p-anisidina (258 mg, 2,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (10% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 58% de rendimento como um sólido branco (216 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,94 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,34 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,61 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 164,3, 156,4, 131,4, 131,1, 127., 122,3, 114,0, 55,4. HRMS (ESI +): Calculado: 178,0863 (C10H12O2N). Observado: 178,0859.

[0874] N-(2-metilbenzil)acrilamida (TRH 1-54). Seguindo Procedimento Geral A que começa com 2-metilbenzilamina (240 mg, 2,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 73% de rendimento como um sólido branco (257 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,26-7,12 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,24-6,12 (m, 2H), 5,57 (dd, J= 9,5, 2,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,6, 136,3, 135,7, 130,7,

130,4, 128,4, 127,6, 126,4, 126,1, 41,6, 19,0. HRMS (ESI +): Calculado:

176,1070 (C11H14NO). Observado: 176,1067.

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Ο

[0875] Carboxilato de 4-(2-Cloroacetil)piperazina-1 de etila (DKM 2-52). Seguindo Procedimento Geral B que começa com 1piperazinocarboxilato de etila (477 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 80% acetato de etila em hexanos) com 80% de rendimento como um óleo amarelo pálido (569 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 4,04-3,99 (m, 4H), 3,48-3,34 (m, 8H), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,1, 155,0, 61,5, 45,8, 43,3, 43,0, 41,7, 40,7, 14,4. HRMS (+ SI): Calculado: 235,0844 (C9H16CIN2O3). Observado: 235,0842.

[0876] N-benzil-2-cloroacetamida (DKM 2-67). Seguindo 0 Procedimento Geral B que começa com benzilamina (430 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) com um rendimento de 70% como um sólido branco (416 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,40-7,31 (m, 5H), 7,08 (s, 1 s), 4,50 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 166,0, 137,4, 128,8, 127,8, 43,8, 42,6. HRMS (-IEA): Calculado: 182,0378 (C9H9NOCI). Observado: 182,0378.

[0877] 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (DKM 271). Seguindo Procedimento Geral B que começa com pirrolidina (511 mg, 3,0 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 30% de

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389/397 acetato de etila em hexanos) com 83% de rendimento como um óleo límpido (368 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 3,94 (s, 2H), 3,41 (quint, J= 7,2 Hz, 4H), 1,91 (quint, J= 6,3 Hz, 2H), 1,80 (quint, J = 6,6 Hz 2H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCI 3): δ 164,7, 46,5, 46,3, 42,1, 26,1, 24,1. HRMS (ESI +): Calculado: 170,0343 (CeHioCINNaO). Observado: 170,0343.

O [0878] 2-Cloro-N-decilacetamida (DKM 2-72).

Seguindo Procedimento Geral B que começa com decilamina (472 mg, 3,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 81% de rendimento como um sólido branco (555 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,71 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 14H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 42,7, 39,9, 31,9, 29,5, 29,29, 29,27, 29,22, 26,8, 22,6, 14,1. HRMS (ESI +): Calculado: 234,1619 (C12H25CINO). Observado: 234,1618.

Cl [0879] 2-cloro-N-(4-metoxibenzil)acetamida (DKM 2

83). Seguindo Procedimento Geral B que começa com 4-metoxibenzilamina (430 mg, 3,1 mmol), 0 produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 55% de rendimento como um sólido esbranquiçado (369 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,40 (d, J= 5,7 Hz 2H), 4,05 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,9, 159,2, 129,4, 129,2, 114,2, 55,3, 43,4, 42,7. HRMS (ESI +): Calculado: 214,0629 (C10H13CINO2). Observado: 214,0627.

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Ο

Ο

[0880]

2-cloro-N-(3,4-dimetoxibenzil)acetamida (DKM

2-93). Seguindo Procedimento Geral B que começa com 3,4dimetoxibenzilamina (517 mg, 3,1 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) com 55% de rendimento como um sólido esbranquiçado (416 mg). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 6,97 (s, 1H), 6,77 (m, 3H), 4,35 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) 3,80 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 165,8, 149,0, 148,5, 129,8, 120,1, 111,13, 111,07, 55,83, 55,79, 43,6, 42,5. HRMS (ESI +): Calculado: 266,0554 (CnHuNOaCINa). Observado: 266,0553.

[0881] 2-Cloro-A/-metil-A/-propilacetamida (TRH 1

53). Após o Procedimento Geral B que começa com /V-metilpropilamina (147 mg, 2,0 mmol), o produto foi obtido após cromatografia em gel de silica (30% a 40% de acetato de etila em hexanos) com 64% de rendimento como um sólido branco (191 mg). RMN de ¹H (~ 46: 54 razão de rotâmero, asteriscos denotam picos pequenos, 400 MHz, CDCh): δ 4,03 * (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,28 ‘ (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,23 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,88 * (s, 3H), 1,64-1,56 * (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 0,87 * (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,83 (t, J= 7,5 Hz, 3H). RMN de ¹³C (asteriscos denotam pequenos picos de rotâmero, 100 MHz, CDCh): δ

166,4, 166,3 *, 51,9 *, 49,8, 41,5, 40,9 *, 35,6, 33,6 *, 21,6 *, 20,1, 11,1, 11,0 *. HRMS (ESI +): Calculado: 150,0680 (C₆Hi₃NOCI). Observado: 150,0678.

[0882] Síntese e Caracterização de YP 1 -46

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[0883] N-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)acrilamida (YP-146). A uma solução de 4-metoxifenol (622 mg, 5 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol). Após 10 minutos de agitação, foi adicionado 1-fluoro-4-nitrobenzeno (0,43 ml, 4 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. Como a reação não estava completa por TLC após 21 horas, a reação foi aquecida a 90 graus durante 1 hora momento em que a reação estava completa. A reação foi então diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio e concentrados para dar 1,07 g de 1-metox-4(nitrofenoxi)benzeno em bruto como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional.

[0884] A uma solução em agitação do produto bruto resultante (490 mg, ~ 2 mmol) e 10% de paládio em carvão ativado (49 mg) em metanol (4 ml) foi adicionado trietilsilano (2,33 g, 20 mmol) gota a gota através de um funil de adição sob um balão cheio de nitrogênio. Após 30 min, a mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob vácuo. Sem purificação adicional, o produto em bruto obtido foi dissolvido em DCM (10 ml) e a solução resultante foi arrefecida a 0 ^SC. À solução foi adicionado cloreto de acriloíla (217 mg, 2,4 mmol) seguido por trietilamina (243 mg, 2,4 mmol). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente após 20 min e agitada durante a noite. A solução foi lavada duas vezes com solução salina e o produto em bruto foi purificado via cromatografia sobre gel de silica (30% a 70% de acetato de etila em hexanos) para se obter 161 mg do produto como um sólido branco (rendimento de 33% ao longo de 3 etapas). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,94 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 4H), 6,40 (dd, J= 1,6, 16,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 10,1, 16,8 Hz, 1H), (dd, J = 1,6, 10,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCh): δ 163,8,

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155,8, 155,1, 150,4, 132,6, 131,1, 127,6, 121,9, 120,5, 118,2, 114,9, 55,7.

HRMS (ESI +): Calculado: 270,1125 (Ci6Hi₆NO₃). Observado: 270,1125.

[0885] Síntese e caracterização de AMR 1 -125

[0886] A/-(4-(4-(terc-butil)fenoxi)fenil)acrilamida (AMR

1-125)

[0887] Um frasco de fundo redondo seco em uma estufa foi carregado com uma barra de agitação magnética de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol), N-Boc-4-hidroxianilina (502 mg, 2,4 mmol), carbonato de potássio (552,8 mg, 2 mmol) e crivos de 4 angstrom triturados (~ 200 mg). O frasco foi evacuado e enchido com nitrogênio duas vezes. Sob nitrogênio, foram adicionados 1-bromo-4-terc-butilbenzeno (346 μΙ, 2 mmol) e A/,A/-dimetil-1,2ciclo-hexanodiamina (62 μΙ, 0,2 mmol) juntamente com 2 ml de butironitrila. Deixou-se o frasco reagir a 70 ^SC durante 24 horas. No final da reação, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada através de Celite para remover os sais inorgânicos e outros sólidos. A mistura da reação bruta foi purificada com 0 uso de cromatografia em coluna (10% de acetato de etila em hexanos). O produto era um óleo amarelo (rendimento de 31%).

[0888] Um frasco de fundo redondo seco em uma estufa foi carregado com 0 material de amina de partida (154,2 mg, 0,6 mmol),

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393/397 juntamente com CH2CI2 seco e foi arrefecido para 0 ^SC. Cloreto de acriloíla (69,4 mg, 0,8 mmol) foi então adicionado ao frasco, seguido de trietilamina (196 ul, 1,4 mmol), e a reação foi deixada chegar à temperatura ambiente durante a noite. No final da reação, a mistura foi lavada com salmoura e depois purificada com 0 uso de cromatografia em coluna (10% de acetato de etila em hexanos). O produto era um sólido branco ceroso (rendimento <10%). RMN de ¹H (900MHz, CDCh): δ 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ 6,97 (m, 2H,), δ 6,90 (m, 2H,), δ 6,42 (d, 1H, J = 16,8Hz), δ 6,22 (dd, 1H, J = 16,8, 10,3 Hz), δ 5,75 (m, 1H,), δ 1,3 (s, 9H). RMN de ¹³C (900MHz, CDCh): δ 163,4, 155,1, 154,2, 146,3, 133,0, 131,2, 127,9, 126,7, 121,7, 119,5, 118,3, 34,5, 31,7, 29,9. HRMS (ESI +): Calculado: 296,1645 (C19H21NO2) Observado: 296,1643.

[0889] Esquema Sintético de Procedimentos Gerais para derivados

R=M&Br>, talvez hexila

RF

Ar=Ph, 3-Furanila, 3-Piridila, 4-Bifenila, etc.

[0890] Derivados que são sintetizados

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394/397

REFERÊNCIAS [0891] (1) Banco de dados NIH-SEER; (2) Damin, D.

C. e Lazzaron, A. R. (2014) Evolving treatment strategies for colorectal cancer: A critical review of current therapeutic options. World J. Gastroenterol. WJG 20, 877 a 887; (3) Gangadhar, N. M. e Stockwell, B. R. (2007) Chemical genetic approaches to probing cell death. Curr. Opin. Chem. Biol. 11, 83 a 87; (4) Smukste, I. e Stockwell, B. R. (2005) Advances in chemical genetics. Annu Rev. Genomics Hum. Genet 6, 261 a 286; (5) Weerapana, E., Wang, C., Simon, G. M., Richter, F., Khare, S., Dillon, Μ. B. D., Bachovchin, D. A., Mowen, K., Baker, D. e Cravatt, B. F. (2010) Quantitative reactivity profiling predicts functional cysteines in proteomes. Nature 468, 790 a 795; (6) Backus, K. M., Correia, B. E., Lum, K. M., Forli, S., Horning, B. D., González-Páez, G. E., Chatterjee, S., Lanning, B. R., Teijaro, J. R., Olson, A. J., Wolan, D. W. e Cravatt, B. F. (2016) Proteome-wide covalent ligand discovery in native biological systems. Nature 534, 570 a 574; (7) Wang, C., Weerapana, E.,

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395/397

Blewett, Μ. M. e Cravatt, B. F. (2014) A chemoproteomic platform to quantitatively map targets of lipid-derived electrophiles. Nat. Methods 11, 79 a 85; (8) Edfeldt, F. N. B., Folmer, R. H. A. e Breeze, A. L. (2011) Fragment screening to predict druggability (ligandability) and lead discovery success. Drug Discov. Today 16, 284 a 287; (9) Rostovtsev, V. V., Green, L. G., Fokin, V. V. e Sharpless, K. B. (2002) A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(l)-catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 41, 2.596 a 2.599; (10) Weerapana, E., Simon, G. M. e Cravatt, B. F. (2008) Disparate proteome reactivity profiles of carbon electrophiles. Nat. Chem. Biol. 4, 405 a 407; (11) Jozsef, L., Tashiro, K., Kuo, A., Park, E. J., Skoura, A., Albinsson, S., Rivera-Molina, F., Harrison, K. D., Iwakiri, Y., Toomre, D. e Sessa, W. C. (2014) Reticulon 4 is necessary for endoplasmic reticulum tubulation, STIM1-Orai1 coupling, and store-operated calcium entry. J. Biol. Chem. 289, 9.380 a 9.395; (12) Voeltz, G. K., Prinz, W. A., Shibata, Y., Rist, J. M. e Rapoport, T. A. (2006) A class of membrane proteins shaping the tubular endoplasmic reticulum. Cell 124, 573 a 586; (13) Shibata, Y., Hu, J., Kozlov, Μ. M. e Rapoport, T. A. (2009) Mechanisms shaping the membranes of cellular organelles. Annu Rev. Cell Dev. Biol. 25, 329 a 354; (14) Vasudevan, S. V., Schulz, J., Zhou, C. e Cocco, M. J. (2010) Protein folding at the membrane interface, the structure of Nogo-66 requires interactions with a phosphocholine surface. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 107, 6.847 a 6.851; (15) Güttinger, S., Laurell, E. e Kutay, U. (2009) Orchestrating nuclear envelope disassembly and reassembly during mitosis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 178 a 191; (16) Anderson, D. J. e Hetzer, M. W. (2008) Reshaping of the endoplasmic reticulum limits the rate for nuclear envelope formation. J. Cell Biol. 182, 911 a 924; (17) Kiseleva, E„ Morozova, K. N„ Voeltz, G. K„ Allen, T. D. e Goldberg, M. W. (2007) Reticulon 4a/NogoA locates to regions of high membrane curvature and may have a role in nuclear envelope growth. J. Struct. Biol. 160, 224 a 235; (18) Audhya, A., Desai, A. e Oegema, K. (2007) A role for Rab5 in structuring the endoplasmic reticulum. J. Cell Biol. 178, 43 a 56;

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396/397 (19) Yan, R., Shi, Q., Hu, X. e Zhou, X. (2006) Reticulon proteins: emerging players in neurodegenerative diseases. Cell. Mol. Life Sci. CMLS 63, 877 a 889;

(20) Karnezis, T., Mandemakers, W., McQualter, J. L., Zheng, B., Ho, P. P., Jordan, K. A., Murray, B. M., Barres, B., Tessier-Lavigne, M. e Bernard, C. C. A. (2004) The neurite outgrowth inhibitor Nogo A is involved in autoimmunemediated demyelination. Nat. Neurosci. 7, 736 a 744; (21) Weerapana, E., Speers, A. E. e Cravatt, B. F. (2007) Tandem orthogonal proteolysis-activitybased protein profiling (TOP-ABPP)—a general method for mapping sites of probe modification in proteomes. Nat. Protoc. 2, 1.414 a 1.425; (22) Louie, S. M., Grossman, E. A., Crawford, L. A., Ding, L., Camarda, R., Huffman, T. R., Miyamoto, D. K., Goga, A., Weerapana, E. e Nomura, D. K. (2016) GSTP1 Is a Driver of Triple-Negative Breast Cancer Cell Metabolism and Pathogenicity. Cell Chem. Biol. 23, 567 a 578; (23) Xu, T., Park, S. K., Venable, J. D., Wohlschlegel, J. A., Diedrich, J. K., Cociorva, D., Lu, B., Liao, L., Hewel, J., Han, X., Wong, C. C. L., Fonslow, B., Delahunty, C., Gao, Y., Shah, H. e Yates,

J. R. (2015) ProLuCID: An improved SEQUEST-like algorithm with enhanced sensitivity and specificity. J. Proteomics 129, 16 a 24; (24) Medina-Cleghorn, D., Bateman, L. A., Ford, B., Heslin, A., Fisher, K. J., Dalvie, E. D. e Nomura, D.

K. (2015) Mapping Proteome-Wide Targets of Environmental Chemicals Using Reactivity-Based Chemoproteomic Platforms. Chem. Biol. 22, 1.394 a 1.405; (25) Benjamin, D. I., Louie, S. M., Mulvihill, Μ. M., Kohnz, R. A., Li, D. S., Chan,

L. G., Sorrentino, A., Bandyopadhyay, S., Cozzo, A., Ohiri, A., Goga, U. M., Ng, S.-W. e Nomura, D. K. (2014) Inositol phosphate recycling regulates glycolytic and lipid metabolism that drives cancer aggressiveness. ACS Chem. Biol. 9, 1.340 a 1.350.

[0892] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documentos são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas por indivíduos versados na técnica e as mesmas devem ser incluídas dentro do espírito e alcance do presente pedido e escopo das reivindicações anexas.

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Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de tratamento de câncer, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula:

   

   em que,

   R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2,-CN, -SOniR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, -N(0)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1c, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO₂R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OU^1C, -NR^1AOU^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes adjacentes de R¹ podem ser opcionalmente unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

   z1 é um número inteiro de 0 a 5;

   R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(0)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila

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2. 2/20 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída ;

   z2 é um número inteiro de 0 a 4;

   L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

   R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3 , -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCXS, OCH2X⁴, -OCHX⁴2 , -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

   L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

   R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵ ₃, OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

   E é uma porção química eletrofílica;

   Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2,

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3. 3/20

   ChhX, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

   cada X, X¹, X², X^{3 4} e X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

   n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

   2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

   

   3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

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4. 4/20

   

   4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

   
5. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

   
6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SR^1D, -NR^1AR^1B, C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, -C(O)NR^1AR^1B, -OR^1D, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, CHX¹2, -CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila com 2 a 8 membros substituída ou não substituída; C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila com 3 a 8 membros substituída ou não substituída, C6-C12 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 12 membros substituída ou não substituída.
8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -

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   5/20

   CHX¹2, -CH2X¹, -OCX¹3, -OCH2X¹, -OCHX¹2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, C(O)NH2, -OH, C-i-Ce alquila substituída ou não substituída, ou heteroalquila com 2 a 8 membros substituída ou não substituída; Cs-Cs cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila com 3 a 8 membros substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, ou heteroarila com 5 a 6 membros substituída ou não substituída.
9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente -Cl.
10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída.
11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma cicloalquila não substituída.
12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois substituintes R¹ adjacentes estão unidos para formar uma C3-C6 cicloalquila não substituída.
13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L¹ é uma ligação, C-i-Ce alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno com 2 a 8 membros substituído ou não substituído, Cs-Ce cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno com 3 a 8 membros substituído ou não substituído, fenileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno com 5 a 6 membros substituído ou não substituído.

    14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L¹ é uma ligação. 15. Método, de acordo com a reivindicação 1,

    caracterizado pelo fato de que L² é -NR⁵- ou heterocicloalquileno substituído ou

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    6/20 não substituído que compreende um anel de nitrogênio ligado diretamente a E.

    16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L² é -NR⁵-.

    17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, ou heterocicloalquila com 2 a 6 membros substituída ou não substituída.

    18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio ou C1-C3 alquila não substituída.

    19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, hexila não substituída ou benzila não substituída.

    20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio.

    21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que E é uma porção química modificadora de cisteína covalente.

    22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que E é:

    

    

    R¹⁵ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁵3, CHX¹⁵2, -CH2X¹⁵, -CN, -SOm5R^15D, -SOvisNR^15AR^15B, -NHNR^15AR^15B,

    -ONR^15AR^15B, -NHC=(O)NHNR^15AR^15B, -NHC(O)NR^15AR^15B, -N(0)mi5,

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    7/20 _NR15A_R15B -C(O)R^15C, -C(O-OR^15C, -C(O)NR^15AR^15B, -OR^15D, -NR^15ASO2R^15D, NR^15AC(O)R^15C, -NR^15AC(O)OR^15C, -NR^15AOR^15C, -OCX¹⁵3, -OCHX¹⁵ ₂, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

    R¹⁶ é independentemente hidrogênio, halogênio , CX¹⁶3, -CHX¹⁶2, -CH2X¹⁶, -CN , -SOni6R^16D, -SOvi6NR^16AR^16B, - NHNR^16AR^16B , -ON R16A_R16B _ NHC=(O)NHNR^16AR^16B, -NHC(O)NR^16AR^16B, -N(0)mi6 , —NR^16AR ^16B , -C(O)R^16C, -C(O)OR^16C , -C(O)NR^16AR^16B , - OR^16D, -NR^16ASO2R^16D , NR^16AC(O)R^16C, -NR^16AC(O)OR^16C , -NR^16AOR^16C , -OCX¹⁶3, -OCHX¹⁶2 , alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

    R¹⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, CX¹⁷3, CHX¹⁷2, -CH2X¹⁷, -CN, -SOni7R^17D, -SOvi7NR^17AR^17B, -NHNR^17AR^17B, -ONR^17AR^17B, -NHC=(O)NHNR^17AR^17B, -NHC(O)NR^17AR^17B, -N(0)mi7, NR^17AR^17B, -C(O)R^17C, -C(O-OR^17C, -C(O)NR^17AR^17B, -OR^17D, -NR^17ASO2R^17D, NR^17AC(O)R^17C, -NR^17AC(O)OR^17C, -NR^17AOR^17C, -OCX¹⁷3, -OCHX¹⁷ ₂, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

    R¹⁸ é independentemente hidrogênio, -CX¹⁸3, -CHX¹⁸ ₂, CH₂X¹⁸, -C(O)R^18C, -C(O)OR^18C, -C(O)NR^18AR^18B, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída;

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 329/366

    8/20

    R15A R15B R15C r15D r16A r16B r16C r16D r17A r17B

    R^17C, R17D R18A R18B R^18C, R18D, θθθ independentemente hidrogênio, -CX3, CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^15A _e R15B iig_ado_{S a}o mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^16A e R^16B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^17A e R^17B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^18A e R^18B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    cada X, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ e X¹⁸ é independentemente -F, -Cl, Br ou -I;

    n15, n16, n17, v15, v16 e v17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e m15, m16 e m17 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

    23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ e R¹⁸ são hidrogênio.

    24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que E é:

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 330/366

    9/20

    

    25. Método, de acordo com a reivindicação 1,

    

    caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: H ou

    

    26. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

    27. Uso de um composto para o preparo de um medicamento para o tratamento de câncer, sendo que o composto é caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:

    

    em que,

    R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2,-CN, -SOniR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, -N(0)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO₂R^1D, -N^1AC(O)R^1c, -NR^1AC(O)OU^1c, -NR^1AOU^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes adjacentes de R¹ podem ser opcionalmente unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 331/366

    10/20 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

    z1 é um número inteiro de 0 a 5;

    R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(0)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

    z2 é um número inteiro de 0 a 4;

    L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3 , -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCXS, OCH2X⁴, -OCHX⁴2 , -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 332/366

    11/20 substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵ ₃, OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    E é uma porção química eletrofílica;

    Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

    n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 333/366

    12/20 de 0 a 4; e ml, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

    28. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de reticulon 4 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

    29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de reticulon 4 é o composto que tem a fórmula:

    

    em que,

    R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2,-CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, -N(0)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO₂R^1D, -N^1AC(O)R^1c, -NR^1AC(O)OU^1c, -NR^1AOU^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes adjacentes de R¹ podem ser opcionalmente unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

    z1 é um número inteiro de 0 a 5;

    R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(0)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída,

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 334/366

    13/20 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída ;

    z2 é um número inteiro de 0 a 4;

    L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3 , -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCXS, OCH2X⁴, -OCHX⁴2 , -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵ ₃, OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 335/366
14. 14/20 substituída;

    E é uma porção química eletrofílica;

    Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

    n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

    30. Método de inibição da atividade da proteína reticulon 4, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma proteína reticulon 4 em contato com uma quantidade eficaz de um inibidor de reticulon 4, sendo que o dito inibidor de reticulon 4 entra em contato com um ou mais aminoácidos correspondentes a E1105, C1101, E1078, S1079, A1082,

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 336/366
15. 15/20

    11083, K1090, Y1091, S1094, G1097e H1098 da SEQ ID NO:331.

    31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Reticulon 4 é um ácido nucleico antissenso, um anticorpo ou um composto.

    32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de reticulon 4 é um composto que tem a fórmula:

    

    em que,

    R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2,-CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, -N(0)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASQ₂R^1D, -N^1AC(O)R^1C, -NR^1AC(O)OU^1C, -NR^1AOU^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes adjacentes de R¹ podem ser opcionalmente unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

    z1 é um número inteiro de 0 a 5;

    R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(0)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASQ2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 337/366
16. 16/20 substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída ;

    z2 é um número inteiro de 0 a 4;

    L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3 , -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCXS, OCH2X⁴, -OCHX⁴2 , -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵ ₃, OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    E é uma porção química eletrofílica;

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 338/366
17. 17/20

    Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e

    R^5B é independentemente hidrogênio, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

    n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2.

    33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto é covalentemente ligado ao aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331.

    34. Proteína reticulon 4 caracterizada pelo fato de que é covalentemente ligada a um composto que tem a fórmula:

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 339/366
18. 18/20

    

    em que,

    R¹ é independentemente halogênio, -CX¹3, -CHX¹2, CH2X¹, -OCXS, -OCH2X¹, -OCHX¹2,-CN, -SOmR^1D, -SOviNR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, -N(0)mi, -NR^1AR^1B, -C(O)R^1C, -C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, -NR^1ASO2R^1D, -N^1AC(O)R^1c, -NR^1AC(O)OU^1c, -NR^1AOU^1C, -N3, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes adjacentes de R¹ podem ser opcionalmente unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;

    z1 é um número inteiro de 0 a 5;

    R² é independentemente halogênio, -CX²3, -CHX²2, CH2X², -OCX²3, -OCH2X², -OCHX²2, -CN, -SOn2R^2D, -SOv2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B, -N(0)m2, -NR^2AR^2B, -C(O)R^2C, -C(O)-OR^2C, -C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, -NR^2ASO2R^2D, -NR^2AC(O)R^2C, -NR^2AC(O)OR^2C, -NR^2AOR^2C, -N₃, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; dois substituintes R² adjacentes podem opcionalmente ser unidos para formar um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída ;

    z2 é um número inteiro de 0 a 4;

    L¹ é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁴-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NH-, -NHC(O)NR⁴-, -C(O)O-, -OC(O)-,

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 340/366
19. 19/20 alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁴ é hidrogênio, -CX⁴3 , -CHX⁴2, -CH2X⁴, -OCXS, OCH2X⁴, -OCHXS , -CN, -C(O)R^4A, -C(O)-OR^4A, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    L² é uma ligação, -S(O)2-, -NR⁵-, -O-, -S-, -C(O)-, C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -C(O)O-, -OC(O)alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído;

    R⁵ é hidrogênio, -CX⁵3, -CHX⁵2, -CH2X⁵, -OCX⁵ ₃, OCH2X⁵, -OCHX⁵2, -CN, -C(O)R^5A, -C(O)-OR^5A, -C(O)NR^5AR^5B, -OR^5A, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    E é uma porção química eletrofílica;

    Cada R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^4A, R^4B, R^5A e R^5B é independentemente hidrogênio, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, CH2X, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^1A e R^1B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma

    Petição 870190074871, de 05/08/2019, pág. 341/366
20. 20/20 heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^2A e R^2B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem opcionalmente ser unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^4A e R^4B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R^5A e R^5B ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

    cada X, X¹, X², X⁴ e X⁵ é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I;

    n1, n2, n4 e n5 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; e m1, m2, m4, m5, v1, v2, v4 e v5 são independentemente um número inteiro de 1 a 2;

    em que a proteína reticulon 4 está covalentemente ligada ao dito composto através da dita porção química eletrofílica reagida.

    35. Proteína reticulon 4, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o composto é ligado a um resíduo de cisteína da proteína.

    36. Proteína reticulon 4, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o composto é covalentemente ligado a um aminoácido correspondente a C1101 da SEQ ID NO: 331.