BR112019012383A2 - Métodos de tratamento de distúrbios de hiperpigmentação - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a composições e métodos de tratamento de um ou mais sintomas relacionados a um distúrbio de hiperpigmentação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE HIPERPIGMENTAÇÃO.

Pedidos de Patente Relacionados [0001] Este pedido de patente reivindica prioridade para U.S. No. Serial 62/435.970 depositado em 19 de dezembro de 2016, os conteúdos do qual são, cada um, aqui incorporados por referência em suas totalidades.

Antecedentes [0002] Melanina é o biopolímero complexo que proporciona à pele e cabelos seu pigmento natural; genericamente quanto mais melanina mais escuros a pele e os cabelos. Mela nina é produzida por melanócitos e é derivada do aminoácido tirosina. A primeira e etapa limitante de taxa na biossíntese de melanina é a catálise de L-3,4-di-hidroi-hidróxi fenil alanina pela tirosina oxidase, que é ativada através de fosforilação por isoforma β de proteína cinase C (ΡΚΟβ). Tirosina é somente expressa em melanócitos. Pigmentação de pele varia dependendo, inter alia, do número e distribuição de melanossomas contendo melanina, e reflete a atividade de tirosinase em semanas recentes. Sem desejar ser preso por teoria, é acreditado que, quando tirosinase sofre mutação, por exemplo, não funcional, como no distúrbio de albinismo, produção de melanina é reduzida, por exemplo, mínima ou nenhuma melanina é fabricada.

[0003] Condições de hiperpigmentação de pele são caracterizadas por aumentos genéricos ou localizados em cor de pele normal de um indivíduo. Condições de hiperpigmentação de pele incluem por exemplo, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, lúpus eritematoso discoide, e outras formas de aumentada melanização de epiderme. Melasma, por exemplo, é caracterizado por máculas e placas hiperpigmentadas bem demarcadas irregulares comumente encontradas

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2/71 sobre a bochecha superior, nariz superior, lábio, e fronte, que frequentemente desenvolvem gradualmente sobre o tempo. A hiperpigmentação também pode aparecer em outras partes do corpo, particularmente aquelas sujeitas a luz solar, tais como os antebraços e pescoço. Terapias atuais para melasma são todas toxinas não seletivas que reduzem atividade de tirosinase, incluindo hidroquinona (HQ), ácido azaleico, e ácido kojis. Estas terapias atuais são somente parcialmente efetivas e/ou tóxicas; algumas vezes causando perda permanente de pigmento devido a morte de melanócitos ou ocronose (uma condição de pigmentação dérmica permanente caracterizada por eritema, pigmentação de pele azulada a negra, e lesões). Assim, há uma necessidade de novos métodos de tratamento de distúrbios de hiperpigmentação, como melasma, que sejam mais efetivos, direcionados, e que limitem estes sérios efeitos colaterais.

Sumário da Invenção [0004] A descrição refere-se, inter alia, a novos métodos de tratamento de condições de hiperpigmentação ou genericamente para diminuição de pigmentação indesejada. Por exemplo, a descrição provê novos métodos de tratamento de uma condição de hiperpigmentação, compreendendo, inter alia, administração não sistemicamente (por exemplo, topicamente, intradermicamente, ou subcutaneamente) de uma quantidade efetiva de um composto que inibe seletivamente ΡΚΟβ, para o sujeito. A descrição também refere-se, inter alia, a novos métodos de diminuição de pigmentação da pele. Por exemplo, a descrição provê novos métodos de diminuição de pigmentação da pele compreendendo, administração não sistemicamente (por exemplo, topicamente, intradermicamente, ou subcutaneamente) de uma quantidade efetiva de um composto que inibe seletivamente ΡΚΟβ, para a pele de um sujeito (por exemplo, uma área predeterminada da pele do sujeito).

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3/71 [0005] Em um aspecto, a descrição provê métodos de diminuição de pigmentação de pele em um sujeito compreendendo administração não sistemicamente (por exemplo, topicamente, intradermicamente, ou subcutaneamente) de uma quantidade efetiva de um composto que inibe seletivamente ΡΚΟβ, para o sujeito, pelo que diminuindo a pigmentação de pele no sujeito.

[0006] Em algumas concretizações, diminuição de pigmentação de pele compreende diminuição de pigmentação de pele associada com uma condição de hiperpigmentação de pele. Em algumas concretizações, diminuição de pigmentação de pele compreende diminuição de pigmentação de pele em estado saudável ou não doente, por exemplo, indesejada pigmentação de pele saudável.

[0007] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina formulada como um gel. Em algumas concretizações, o composto compreende pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina, por exemplo, formulada como um gel. Em algumas concretizações, o composto é administrado topicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado intradermicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado subcutaneamente.

[0008] Em algumas concretizações, o composto compreendendo [0009] um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui des

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4/71 crito);

[0010] um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito);

[0011] um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito);

[0012] um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito);

[0013] ruboxistaurina ou um sal da mesma; ou [0014] mesilato de ruboxistaurina, [0015] reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele.

[0016] Em algumas concretizações, melanogênese é induzida através de, por exemplo, descriçdescrição à radiação UV, por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento). Em algumas concretizações, o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%. Em algumas concretizações, a redução, por exemplo, inibição, de melanogênese é medida através de um ensaio de Exemplo 2.

[0017] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, é apropriada para administração tópica.

[0018] Em outras concretizações, o composto compreende uma bisindolil maleimida ou um seu derivado. Em concretizações, o deriva

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5/71 do de bisindolil maleimida é escolhido de: bisindolil maleimida I (BIM1), ou bisindolil maleimida II (BIM-2), ou um sal da mesma.

[0019] Em algumas concretizações, administração compreende contato de um dispositivo compreendendo o composto, por exemplo, um emplastro dérmico, com o sujeito, por exemplo, com a pele do sujeito. Em algumas concretizações, administração compreende prétratamento de pele para, por exemplo, aperfeiçoar penetração do composto na pele, por exemplo, com um laser fraxel ou microagulha.

[0020] Em algumas concretizações, o composto é administrado em uma composição farmacêutica.

[0021] Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmentação é escolhida de: melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, lúpus eritematoso discoide, fitofotodermatite, lentigo (por exemplo, pontos de idade), marcas de nascimento, máculas café com leite, acanthosis nigricans, hiperpigmentação associada com queimadura, hiperpigmentação induzida por fármaco (por exemplo, sulfonamida, tetraciclina, NSAID, barbiturate, e hiperpigmentação induzida por carbamazepina), hiperpigmentação induzida por dano, hiperpigmentação associada com cirrose biliar primária, hiperpigmentação associada com doença de Addison, naevi melanocítica, sardas, ceratose seborreica, hiperpigmentação associada com câncer de pele, hiperpigmentação associada com infecção (por exemplo, pityriasis versicolor, eritrasma), eczema, dermatite de fotocontato, ictiose, neurofibromatose, ou hiperpigmentação associada com descriçdescrição à radiação ultravioleta (UV), por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento. [0022] Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmentação é melasma. Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmentação é hiperpigmentação pós-inflamatória. Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmentação é lentigo, por exemplo, pontos de idade. Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmenPetição 870190055628, de 17/06/2019, pág. 23/118

6/71 tação é uma resposta de bronzeamento.

[0023] Em algumas concretizações, o composto é administrado em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético. Em algumas concretizações, o um ou mais adicionais agentes, por exemplo, agentes terapêuticos, são escolhidos de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, creme solar, um tensoativo espumante, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.

[0024] Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicionais são administrados topicamente. Em algumas concretizações, o agente adicional é coaplicado com o composto. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto são aplicados a uma área comum, mas em diferentes tempos. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto são compreendidos na mesma forma de dosagem unitária. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão dispostos em diferentes formas de dosagem unitária. Em algumas concretizações, um segundo ou uma pluralidade de adicionais agentes são administrados. Em algumas concretizações, uma segunda administração do composto é administrada. Em algumas concretizações, uma terceira administração do composto é administrada.

[0025] Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou

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7/71 mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de sete dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de quatorze dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de vinte e um dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de trinta dias.

[0026] Em algumas concretizações, o composto é administrado, diariamente, todo outro dia, semanalmente, ou mensalmente. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou mais longo. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 anos.

[0027] Em algumas concretizações, o sujeito foi anteriormente trade com o composto, por exemplo, foi tratado por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses. Em algumas concretizações, o sujeito recebeu uma ou mais prévias administrações do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 administrações prévias do composto.

[0028] Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma região predeterminada do corpo, por exemplo,

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8/71 uma região predeterminada de pele, por exemplo, como aqui descrito. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto à face, braços, costas, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

[0029] Em um aspecto, a descrição provê métodos de diminuição de pigmentação de pele associada com uma condição de hiperpigmentação de pele de um sujeito, compreendendo, administração tópica de uma quantidade efetiva de ruboxistaurina, parra a área da pele do sujeito (por exemplo, uma área predeterminada da pele do sujeito), pelo que diminuindo a pigmentação da pele do sujeito, em relação à pigmentação da pele antes da administração do composto. Em algumas concretizações, a condição de hiperpigmentação compreende melasma.

[0030] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina formulado como um gel. Em algumas concretizações, o

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9/71 composto compreende pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, o composto é administrado topicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado intradermicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado subcutaneamente.

[0031] Em algumas concretizações, o composto compreendendo: [0032] um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito);

[0033] um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito);

[0034] um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito);

[0035] um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito);

[0036] ruboxistaurina ou um sal da mesma; ou [0037] mesilato de ruboxistaurina, [0038] reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele.

[0039] Em algumas concretizações, melanogênese é induzida, por exemplo, por descriçdescrição à radiação UV, por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento. Em algumas concretizações, o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%. Em algumas concretizações, a redução, por exemplo, inibição, de melanogênse é medida através de um ensaio de Exemplo 2.

[0040] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado

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10/71 como um gel. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação gel, compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, é apropriada para administração tópica.

[0041] Em outras concretizações, o composto compreende uma bisindolil maleimida ou um seu derivado. Em concretizações, o derivado de bisindolil maleimida é escolhido de: bisindolil maleimida I (BIM1), ou bisindolil maleimida II (BIM-2), ou um sal da mesma.

[0042] Em algumas concretizações, o composto é administrado em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético. Em algumas concretizações, ou um ou mais agentes adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos, são escolhidos de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo espumante, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.

[0043] Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicionais são administrados topicamente. Em algumas concretizações, o agente adicional é co-aplicado com o composto. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto são aplicados a uma área comum, mas em tempos diferentes. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão compreendidos na mesma forma de dosagem unitária. Em algumas concretizações, o agente adicional

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11/71 e o composto estão dispostos em diferentes formas de dosagem unitária. Em algumas concretizações, um segundo ou uma pluralidade de agentes é administrada. Em algumas concretizações, uma segunda administração do composto é administrada. Em algumas concretizações, uma terceira administração do composto é administrada.

[0044] Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de sete dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de quatorze dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de vinte e um dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de trinta dias.

[0045] Em algumas concretizações, o composto é administrado, diariamente, todo outro dia, semanalmente, ou mensalmente. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou mais longo. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 anos.

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12/71 [0046] Em algumas concretizações, o sujeito foi previamente tratado com o composto, por exemplo, foi tratado por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses. Em algumas concretizações, o sujeito recebeu uma ou mais prévias administrações do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 prévia administrações do composto.

[0047] Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma predeterminada região do corpo, por exemplo, uma predeterminada área de pele. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto à face, braços, costas, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

[0048] Em um aspecto, a descrição provê métodos de diminuição de pigmentação saudável de uma área de pele de um sujeito, compreendendo, administração tópica de uma quantidade efetiva de ruboxistaurina, à área da pele do sujeito (por exemplo, uma predeterminada área da pele do sujeito), pelo que diminuindo a pigmentação da pele do sujeito, em relação à pigmentação da pele antes da administração do composto.

[0049] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui des

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13/71 crito). Em algumas concretizações, o composto compreende mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, formulado como um gel. Em algumas concretizações, o composto compreende pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, o composto é administrado topicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado intradermicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado subcutaneamente.

[0050] Em algumas concretizações, o composto compreendendo: [0051] um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito);

[0052] um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito);

[0053] um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito);

[0054] um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito);

[0055] ruboxistaurina ou um sal da mesma; ou [0056] mesilato de ruboxistaurina, [0057] reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele.

[0058] Em algumas concretizações, melanogênese é induzida, por exemplo, através de descriçdescrição à radiação UV, por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento. Em algumas concretizações, o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele, por pelo menos

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10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%. Em algumas concretizações, a redução, por exemplo, inibição, de melanogênese é medida por um ensaio de Exemplo 2.

[0059] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, é apropriada para administração tópica.

[0060] Em outras concretizações, o composto compreende uma bisindolil maleimida ou um seu derivado. Em concretizações, o derivado de bisindolil maleimida é escolhido de: bisindolil maleimida I (BIM1), ou bisindolil maleimida II (BIM-2), ou um sal da mesma.

[0061] Em algumas concretizações, o composto é administrado em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético. Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos, é escolhido de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente de umedecimento.

[0062] Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicio

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15/71 nais são administrados topicamente. Em algumas concretizações, o agente adicional é coaplicado com o composto. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto são aplicados a uma área comum, mas em tempos diferentes. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão compreendidos na mesma forma de dosagem unitária. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão dispostos em diferentes formas de dosagem unitária. Em algumas concretizações, um segundo ou uma pluralidade de agentes adicionais é administrado. Em algumas concretizações, uma segunda administração do composto é administrada. Em algumas concretizações, uma terceira administração do composto é administrada.

[0063] Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de sete dias. 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de quatorze dias. 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de vinte e um dias. 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais administrações em um período de trinta dias.

[0064] Em algumas concretizações, o composto é administrado, diariamente, todo outro dia, semanalmente, ou mensalmente. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7

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16/71 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou mais longo. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 anos.

[0065] Em algumas concretizações, o sujeito foi previamente tratado com o composto, por exemplo, foi tratado por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses. Em algumas concretizações, o sujeito recebeu uma ou mais prévias administrações do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 administrações prévias do composto.

[0066] Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma predeterminada região do corpo, por exemplo, uma predeterminada região da pele, por exemplo, como aqui descrito. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto parra uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto para a face, braços, costas, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

[0067] Em um aspecto, a descrição provê métodos de diminuição de pigmentação de um cabelo crescendo, de um sujeito, compreendendo, aplicação não sistemicamente (por exemplo, topicamente, intradermicamente, ou subcutaneamente) de uma quantidade efetiva de um composto que inibe seletivamente ΡΚΟβ, parar pele transportando cabelo do sujeito (por exemplo, em orifícios foliculares circundando eixos de cabelo emergentes), pelo que diminuindo a pigmentação do cabelo crescendo (por exemplo, diminuída em relação à pigmentação

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17/71 de cabelo não crescendo do sujeito).

[0068] Em algumas concretizações, o sujeito tem cabelo colorido artificialmente, por exemplo, tingido. Em algumas concretizações, o composto é administrado em um regime que é efetivo parar diminuir a diferença em cor ou tom de uma porção recentemente crescida do eixo de cabelo e uma porção mais velha do eixo de cabelo, por exemplo, em um sujeito com cabelo colorido artificialmente. Em algumas concretizações, administração do composto aumenta o intervalo, por exemplo, período de tempo, no qual cor artificial, por exemplo, corante, é aplicado, por exemplo, reaplicado, a cabelo. Em algumas concretizações, o intervalo é aumentado por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas.

[0069] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito). Em algumas concretizações, o composto compreende mesilato de ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina. Em algumas concretizações, o composto compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, o composto compreende pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, o composto é administrado topicamente. Em algumas concreti

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18/71 zações, o composto é administrado intradermicamente. Em algumas concretizações, o composto é administrado subcutaneamente.

[0070] Em algumas concretizações, o composto compreendendo: [0071] um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito);

[0072] um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito);

[0073] um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito);

[0074] um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito);

[0075] ruboxistaurina ou um sal da mesma; ou [0076] mesilato de ruboxistaurina, [0077] reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele.

[0078] Em algumas concretizações, melanogênese é induzida, por exemplo, por descriçdescrição à radiação UV, por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento). Em algumas concretizações, o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%. Em algumas concretizações, a redução, por exemplo, inibição, de melanogênese é medida por um ensaio de Exemplo 2.

[0079] Em algumas concretizações, o composto compreende um composto de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de

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19/71 ruboxistaurina. Em algumas concretizações, a formulação, por exemplo, formulação de gel, é apropriada para administração tópica.

[0080] Em outras concretizações, o composto compreende uma bisindolil maleimida ou um seu derivado. Em concretizações, o derivado de bisindolil maleimida é escolhido de: bisindolil maleimida I (BIM1), ou bisindolil maleimida II (BIM-2), ou um sal da mesma.

[0081] Em algumas concretizações, o composto é administrado em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético. Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos, são escolhidos de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi ci namato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.

[0082] Em algumas concretizações, o um ou mais agentes adicionais são administrados topicamente. Em algumas concretizações, o agente adicional é co-aplicado com o composto. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto são aplicados a uma área comum, mas em tempos diferentes. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão compreendidos na mesma forma de dosagem unitária. Em algumas concretizações, o agente adicional e o composto estão dispostos em diferentes formas de dosagem unitária. Em algumas concretizações, um segundo ou uma pluralidade de agentes adicionais é administrado. Em algumas concretizações, uma segunda administração do composto é administrada. Em algumas

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20/71 concretizações, uma terceira administração do composto é administrada.

[0083] Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais ou 15 ou mais administrações em um período de sete dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais ou 15 ou mais administrações em um período de quatorze dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais ou 15 ou mais administrações em um período de vinte e um dias. Em algumas concretizações, uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais ou 15 ou mais administrações em um período de trinta dias.

[0084] Em algumas concretizações, o composto é administrado, diariamente, todo outro dia, semanalmente, ou mensalmente. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou mais longo. Em algumas concretizações, o composto é administrado diariamente por pelo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 anos.

[0085] Em algumas concretizações, o sujeito foi previamente tratado com o composto, por exemplo, foi tratado por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses. Em algumas concretizações, o sujeito rece

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21/71 beu uma ou mais administrações prévias do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 administrações prévias do composto.

[0086] Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma região predeterminada do corpo, por exemplo, uma região predeterminada da pele, por exemplo, como aqui descrito. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em algumas concretizações, o método compreende aplicação de composto à face, braços, costas, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

[0087] Em um aspecto, é aqui provida, uma forma de dosagem unitária ou formulação compreendendo um composto compreendendo: [0088] um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito);

[0089] um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito);

[0090] um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito);

[0091] um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqu i descrito);

[0092] ruboxistaurina ou um sal da mesma; ou [0093] mesilato de ruboxistaurina, [0094] onde o composto ou a formulação na forma de dosagem unitária está em uma quantidade suficiente para reduzir, por exemplo, inibir, melanogênese, por exemplo, escurecimento ou pigmentação de pele. Em concretizações, o composto na forma de dosagem unitária ou

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22/71 a formulação, por exemplo, uma formulação de gel, está presente em uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de qualquer dos compostos de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilado de ruboxistaurina. Em concretizações, a forma ou a formulação de dosagem unitária, por exemplo, uma formulação de gel, compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, em uma dose de pelo menos 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5%. Em concretizações, a forma ou a formulação de dosagem unitária, por exemplo, formulação de gel, de quaisquer dos compostos de Fórmula I, Id, If, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina é apropriada para administração tópica.

[0095] Em algumas concretizações, melanogênese é induzida, por exemplo, por descriçdescrição à radiação UV, por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento. Em algumas concretizações, o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%. Em algumas concretizações, a redução, por exemplo, inibição, de melanogênese é medida através de um ensaio de Exemplo 2.

[0096] Em um aspecto, a descrição provê um conjunto de formas de dosagem unitária compreendendo: uma primeira forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade efetiva de um composto que inibe seletivamente PKCp formulada para administração não sistêmica; e uma segunda forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade efetiva de um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético. Em algumas concretizações, o agente adicional compreende um agente escolhido de hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicóli

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23/71 co, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.

[0097] Em um aspecto, a descrição provê composições farmacêuticas para uso nos métodos aqui descritos. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é formulada como uma loção, creme, soro, spray, mousse, aerossol, emulsão, torta, pomada, gel, pasta, emplastro, lápis, towelette, máscara, bastão, espuma, elixir, ou concentrado. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica ai nda compreende um ou mais agentes adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos, escolhidos de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.

[0098] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testes da presente

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24/71 invenção, apropriados métodos e materiais são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em suas totalidades. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, controlará. Em adição, os materiais, métodos, e exemplos são somente ilustrativos e não são pretendidos serem limitantes.

[0099] Outras características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.

Breve Descrição dos Desenhos [00100] A Fig. 1 é uma micrografia de awl e cabelos zigue-zague coletados de pele dorsal de camundongo. Camundongos de 8-9 semanas foram depilados com cera para completa remoção de cabelos e estimular os folículos para estarem em um novo ciclo de crescimento de cabelo e tratados com veículo (DMSO:PG) sozinho (A) 4% HQ (B), bisindolil maleimida (Bis), um inibidor não seletivo de PKC (C), ou ruboxistaurina, um inibidor altamente seletivo de ΡΚΟβ (D). 21 dias após depilação todos os grupos de cabelos tratados pareceram mais claros comparados ao grupo controle (A). Cabelos zigue-zague (o tipo de eixo de cabelo mais numeroso naqueles com os folículos mais superficiais (residindo na derme média) de ambos grupos tratados com Bis e ruboxistaurina foram mais claros.

[00101] A Fig. 2 é um gráfico de barras mostrando o efeito de compostos aplicados topicamente sobre densidade de pigmentação de cabelo (refletindo a quantidade de melanina produzida em melanócitos foliculares e transferida para ceratinócitos foliculares que então diferenciam para formar o eixo de cabelo). Valor cinza médio dentro de eixos de cabelos foi determinado usando suporte lógico Imaged (NIH). O valor cinza é a soma dos valores cinzas de todos os pixels do eixo de cabelo dividida pelo número de pixels; e valores variam de 0 (branco, nenhum pigmento) a 255 (preto). Pequenos folículos de cabelo (B)

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25/71 exibem efeitos de clareamento significantemente maiores em todos os grupos tratados do que cabelos grandes (A). A média do valor cinza de cabelos pequenos é indicada por linha vermelha. Teste-t de Student (*<0,05; **<0,01).

[00102] A Fig. 3 é um gráfico de barras mostrando o efeito máximo de clareamento de compostos aplicados topicamente sobre cabelos pequenos. Cabelos escuros e claros foram selecionados para análises separadas baseado no valor cinza médio do principal grupo de cabelos pequenos. Os cabelos com um valor acima e abaixo de média foram considerados como escuros (A) e claros (B), respectivamente. Teste-t de Sudent (*<0,05; **<0,01; ***<0,001).

[00103] A Fig. 4 é um gráfico mostrando resultados de Avaliação de Graduação Dinâmica de Investigador (IDGA) de áreas testes em sujeitos tratados com gel de ruboxistaurina ou placebo. Três doses de gel de ruboxistaurina formulado como um gel foram administradas: 0,1%, 0,5% ou 1,0%. O eixo y mostra o escore IDGA (como descrito na Tabela 2). Valores médios de todos os sítios de teste de todos os sujeitos foram plotados, com barras de erros indicando o desvio padrão. Descrição Detalhada da Invenção [00104] A família de proteínas cinase C (PKC) é um grupo de serina / treonina cinases compreendendo pelo menos 11 isoformas diferentes, incluindo, por exemplo, PKCa, ΡΚΟβ (ΡΚΟβ1 e ΡΚΟβ2), PKCy, PKCõ, PKCS, ΡΚΟζ, PKCt, PKC(p, e PKCn. Ambas, ΡΚΟβ e PKCa são expressas na pele; entretanto, ΡΚΟβ somente é expressa em melanócitos; enquanto PKCa é expressa em melanócitos, ceratinócitos, e fibroblastos. Distúrbios de hiperpigmentação de pele são caracterizados por aumentos genéricos ou localizados em melanina (aumenta em relação ao pigmento de pele médio ou normal de indivíduo), produzindo uma ou mais áreas de pele com pigmento au mentado (au mentado em relação ao pigmento de pele médio ou normal do indivíduo). Tirosi

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26/71 nase media a primeira etapa limitante de taxa em biossintese de melanina, e é ativada através de fosforilação por ΡΚΟβ.

[00105] A presente descrição provê novos métodos de tratamento de condições de hiperpigmentação usando administração local ou não sistêmica (por exemplo, tópica, intradérmica, subcutânea) de um inibidor seletivo de ΡΚΟβ (por exemplo, um composto aqui descrito, por exemplo, um composto de Fórmula I, um composto de Fórmula II, ou ruboxistaurina). Embora bisindolil maleimida (Bis), um inibidor não seletivo de PKC, tenha sido descrita na técnica (por exemplo, Park et al. (2004) J of Investigative Dermatology 122; 159-166; e US 5962417), os compostos da presente descrição são inibidores seletivos de ΡΚΟβ (por exemplo, um composto aqui descrito, por exemplo, um composto de Fórmula I, um composto de Fórmula II, ou ruboxistaurina). Bis inibe a atividade de várias isoformas de PKC, por exemplo, Bis tem ΡΚΟβ IC₅o = 18 nM; PKCa IC50 = 8,4 nM; e ΡΚΟζ IC₅o = 5,8 μΜ) (Toullec, D., et al. 1991, J. Biol. Chem. 266: 15771-15781. PMID: 1874734; MartinyBaron, G. et al. 1993. J. Biol. Chem. 268:9194-9197. PMID: 8486620; Kiss, Z., et al. 1995. Biochim. Biophys. Acta. 1265:93-95. PMID: 7857990; Zhou, T. et al. 1999, Nat. Med. 5:42-48. PMID: 9883838, os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência). Ao contrário, ruboxistaurina é um inibidor seletivo e potente de Ρ^β e Ρ^β2 (IC50 = 4,7 e 5,9 nM, respectivamente), enquanto valores de IC50 para outras isoformas α, y, õ, 8, ζ e n de PKC são 360, 300, 250, 600, >100.000, e 52 nM, respectivamente (Jirousek, M.R., Gillig, J.R., Gonzalez, C.M., et al. (S)-13-[(dimetil amino) metil]10,11,14,15-tetra-hidro-4,9:16,21 -dimeteno-1 H, 13Hdibenzo[e,k]pirrol[3,4-h][1,4,13]oxadiaza ciclo hexadeceno-1,3(2H)diona (LY333531) e análogos relacionados; inibidores seletivos de isozima de proteína cinase Cβ. J Med Chem 39 2664-2671 (1996), os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência).

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27/71 [00106] Inibidores não seletivos de PKCp, como Bis, podem causar efeitos colaterais através de inibição de outras isoformas de PKC. Por exemplo, várias isoformas de PKC, tais como η, δ, e α são pensadas desempenharem um papel na regulação de proliferação e diferenciação de ceratinócitos (por exemplo, Denning MF et al., Cell Growth Differ. 1995: 6(2):149-57; Kashiwagi M et al, Biochem. 2002 Dec; 132(6):853-7; Seo H et al, Experimental & Molecular Medicine (2004) 36, 292-299; doi:10.1038/emm.2004.40; Bollag W et al, Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2330-2332, doi:10.1038/jid.2009.165; Cabodi S et al, Molecular Cell, Volume 6, Issue 5, November 2000, Pages 1121-1129). Por isso um inibidor não seletivo de PKC, tal como Bis, pode ter efeitos fora do alvo, incluindo possíveis efeitos sobre proliferação, diferenciação e comportamento de ceratinócitos.

[00107] Um composto exemplar para uso nos métodos aqui descritos é ruboxistaurina (ver também US5710145 e US5559228, os inteiros conteúdos de cada uma das quais são aqui incorporados por referência). Ruboxistaurina tem uma massa molecular de 468,546 g/mol, que é um composto relativamente grande para administração local ou não sistêmica (por exemplo, administração tópica), quando compostos ao redor ou acima de um peso molecular de 500 g/mol genericamente são considerados incompatíveis com liberação tópica (Bos JD et al (2000) Exp Dermatol. 9(3):165-9). Adicionalmente, ruboxistaurina é pobremente solúvel e é de cor laranja brilhante, ainda adicionando desafios para administração tópica do composto.

Definições [00108] Como aqui usado, uma “condição de hiperpigmentação” ou “distúrbio de hiperpigmentação” ou “doença de hiperpigmentação” refere-se a uma condição caracterizada por aumentos genéricos ou localizados em uma cor de pele normal de indivíduo. Distúrbios de hiper

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28/71 pigmentação de pele incluem, por exemplo, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, lúpus eritematoso discoide e outras formas de aumentada melanização de epiderme. Uma condição de hiperpigmentação também pode incluir uma condição na qual a pigmentação de uma ou mais áreas da pele é indesejada ou de outro modo caracterizada como excessivamente pigmentada. Uma condição de hiperpigmentação inclui aquelas que são mediadas por melanização.

[00109] Como aqui usado, um “inibidor seletivo de PKCp” refere-se a um composto, que tem especificidade para isoforma β de PKC (ΡΚΟβ1 e ΡΚΟβ2). Um inibidor seletivo de ΡΚΟβ tem uma maior especificidade para ΡΚΟβ em relação a pelo menos uma outra isoforma de PKC. Em uma concretização um inibidor seletivo de ΡΚΰβ tem uma maior especificidade para Ρ^β em relação a duas ou mais outras isoformas de PKC (por exemplo, PKCa, PKCy). Em uma concretização um inibidor seletivo de Ρ^β tem uma maior especificidade para Ρ^β em relação a, PKCa, PKCy, PKCõ, PKC8, PKC<, PKCt, PKC(p, e PKCn). U m inibidor seletivo de Ρ^β pode inibir atividade de outras isoformas não Ρ^β (por exemplo, PKCa); entretanto, a atividade inibidora sobre isoformas não Ρ^β é alta em termos absolutos e relativos para a atividade inibidora dos compostos de Ρ^β (ΡΚΟββ/ου ΡΚΰβ2).

[00110] Como aqui usado, “não sistemicamente” refere-se a uma rota de administração que é outra que não introdução no sistema circulatório. Embora administração não sistêmica eventualmente possa resultar em fármaco administrada no sistema circulatório, a administração é outra que não o sistema circulatório.

[00111] Como aqui usados, os termos um “paciente”, “sujeito”, “indivíduo”, e “hospedeiro” se refere a um humano ou um animal não humano tendo ou suspeito de ter uma condição de hiperpigmentação (por exemplo, uma condição de hiperpigmentação responsiva a inibi

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29/71 dor seletivo de ΡΚΟβ ou uma condição de hiperpigmentação mediada por ΡΚΟβ, por exemplo, melasma). Em uma concretização o sujeito é um humano. Em uma concretização o sujeito é um mamífero. Em uma concretização o sujeito é um outro mamífero que não um roedor.

[00112] Como aqui usado, “tratar” e “tratando” tal como uma condição ou doença ou distúrbio aqui descrito, por exemplo, uma condição de hiperpigmentação (por exemplo, uma condição de hiperpigmentação responsiva a um inibidor seletivo de ΡΚΟβ ou uma condição de hiperpigmentação mediada por ΡΚΟβ, por exemplo, melasma) rerferese à redução ou melhora da progressão, severidade e/ou duração da condição ou um ou mais seus sintomas.

[00113] O termo “efeito terapêutico” refere-se a um efeito benéfico local ou sistêmico em animais, particularmente mamíferos, e mais particularmente humanos, causado por administração de um composto ou composição aqui descrito. A frase “quantidade terapeuticamente efetiva” ou “quantidade efetiva” significa aquela quantidade de um composto ou composição aqui descrita que é efetiva para tratar uma condição de hiperpigmentação (por exemplo, uma condição de hiperpigmentação responsiva para inibidor seletivo de ΡΚΟβ ou uma condição de hiperpigmentação mediada por ΡΚΟβ, por exemplo, melasma) em uma razoável razão de benefício / risco. A quantidade terapeuticamente efetiva de tal substância variará dependendo do sujeito e condição de doença sendo tratados, o tamanho da lesão e condição da pele, a idade do sujeito, a severidade da condição de doença, a maneira de administração e similares, que podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica.

[00114] O termo “área predeterminada de pele” como aqui usado refere-se a uma área de pele de um sujeito, por exemplo, uma área saudável de pele, ou uma área de pele com uma condição aqui descrita, por exemplo, uma condição de hiperpigmentação aqui descrita (por

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30/71 exemplo, melasma), ou pigmentação indesejada. Em algumas concretizações, uma área predeterminada de pele é selecionada, por exemplo, escolhida ou identificada, baseado em, por exemplo, uma medida da quantidade de cor, por exemplo, eritema ou pigmentação, na área de pele. Em algumas concretizações, uma área de pele predeterminada é selecionada, por exemplo, escolhida ou identificada, baseado em, por exemplo, uma medida da quantidade de cor, por exemplo, eritema ou pigmentação, em uma área adjacente à área de pele. A quantidade de cor na pele pode ser medida, por exemplo, por um cromomedidor, e graduada, por exemplo, como aqui descrito. Em algumas concretizações, o Ângulo de Tipologia Individual (ITA) é usado para graduar a quantidade de cor na pele, por exemplo, como aqui descrito. Em outras concretizações, a Avaliação de Graduação Dinâmica de Investigador (IDGA) é usada para graduar a quantidade de cor na pele, por exemplo, como aqui descrito.

Inibidores seletivos de PKC-β [00115] A presente descrição apresenta inibidores de PKC-β para uso para tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito (por exemplo, uma condição de hiperpigmentação). Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β compreende uma bisindolil maleimida, uma ftalimida, ou um seu derivado. Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β é um composto de Fórmula (I):

[00116] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00117] W é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, C₂-C₆ alquileno, alqui

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31/71 leno substituído, C2-C6 alquenileno, alquenileno substituído, arila, aril(CH2)_mO, heterociclila, heterociclil(CH2)_mO, -NR³-, -N(O)R³-, C(O)NH-, ou -NHC(O)-;

[00118] cada um de X e Y é independentemente C1-C4 alquileno, alquileno substituído, ou X, Y, e W se combinam para formar -(CH2)nAA-;

[00119] cada um de R¹ é independentemente hidrogênio, halo, Ci04 alquila, hidroxila, C1C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, nitro, -NR⁴R⁵, ou NHC(O)(Ci-C₄ alquila);

[00120] R² é hidrogênio, -CH3C(O), -NH2, ou hidroxila;

[00121] R³ é hidrogênio, (CH2)marila, C1-C4 alquila, -C(O)O(Ci C4 alquila), -C(O)NR⁴R⁵, -(C=NH)NH2, -S(O)(Ci-C₄) alquila), S(O)₂(NR⁴R⁵), ou -S(O)₂(Ci-C₄ alquila);

[00122] cada R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, ou R⁴ e R⁵ são tornados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de um anel de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado;

[00123] AA é um resíduo de aminoácido;

[00124] cada m é independentemente 0, 1,2, ou 3; e [00125] n é independentemente 2, 3, 4, ou 5.

[00126] Em algumas concretizações, X-W-Y contém 4 a 30 átomos, que ainda podem estar substituídos ou não substituídos. Em algumas concretizações, X-W-Y contém 5 átomos, 6 átomos, 7 átomos, 8 átomos, 9 átomos, 10 átomos, 11 átomos, 12 átomos, 13 átomos, 14 átomos, 15 átomos, 16 átomos, 17 átomos, 18 átomos, 19 átomos, 20 átomos, 21 átomos, 22 átomos, 23 átomos, 24 átomos, 25 átomos, 26 átomos, 27 átomos, 28 átomos, 29 átomos, ou 30 átomos, que ainda podem estar substituídos ou não substituídos. Em algumas concretizações, X-W-Y contém 10 a 30 átomos, que ainda podem estar substituídos ou não substituídos. Em algumas concretizações, X-W-Y contém

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32/71 a 30 átomos, que ainda podem estar substituídos ou não substituídos.

[00127] Em algumas concretizações, cada um de R¹ e R² é independentemente hidrogênio. Em algumas concretizações, cada um de X e Y é independentemente alquileno ou alquileno substituído. Em algumas concretizações, W é alquileno substituído, -O-, -S-, -C(O)NH-, NHC(O)-, ou NR³. Em algumas concretizações, cada um de R¹ e R² é independentemente hidrogênio, cada um de X e Y é independentemente alquileno ou alquileno substituído, e W é alquileno substituído, O-, -S-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, ou NR³.

[00128] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):

R⁸ (lat [00129] ou um sal, esteroisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde [00130] Z é -(CH₂)_p- ou -(CH2)_P-O-(CH2)_P;

[00131] R⁶ é hidroxila, -SH, C1-C4 alquila, (CFL)™ arila, -NH(arila), N(CH₃)(CF₃), NH(CF₃), ou -NR⁴R⁵;

[00132] R⁴ é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[00133] R⁵ é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou benzila;

[00134] péO, 1,ou2;e [00135] cada m é independentemente 2 ou 3.

[00136] Em algumas concretizações, m é 2. Em algumas concretizações, m é 3, Em algumas concretizações, Z é CH2. Em algumas concretizações, R⁶ é NH2, NH(CF3), ou N(CH3)2. Em algumas concretizações, m é 2, Z é CH2, e R⁶ é NH2, NH(CF₃), ou N(CH₃)₂.

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33/71 [00137] Em outras concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib):

l 5 [00138] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde [00139] Zé-(CH₂)_P-;

[00140] R⁶ é N(CH₃)(CF₃), NH(CF₃), ou -NR⁴R⁵;

[00141] cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[00142] R⁵ é hidrogênio, C1C4 alquila, ou benzi Ia;

[00143] péO, 1,ou2;e [00144] cada m é independentemente 2 ou 3.

[00145] Em algumas concretizações, m é 2. Em algumas concretizações, m é 3. Em algumas concretizações, p é 1 ou 2. Em algumas concretizações, p é 1. Em algumas concretizações, p é 2. Em algumas concretizações, R⁶ é -NR⁴R⁵ e cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente C1-C4 alquila (por exemplo, CH3). Em algumas concretizações, R⁶ é N(CH3)2. Em algumas concretizações, m é 2 e p é 1. Em algumas concretizações, m é2 pé 1, e R⁶é N(CH₃)2.

[00146] Em outras concretizações, 0 composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic):

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34/71 [00147] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R⁶ é N(CH3)(CFs), NH(CFs), NR⁴R⁵.

[00148] Em algumas concretizações, R⁶ é -NR⁴R⁵ e cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente C1-C4 alquila (por exemplo, CH3). Em algumas concretizações, R⁶ é N(CHs)2.

[00149] Em outras concretizações, 0 composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id):

[00150] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, 0 composto de Fórmula (Id) é 9-[(dimetil amino) metil]-6,7,10,11-tetra-hidro9H,18H-5,21:12,17-di(meteno) dibenzo [e,k] pirrol[3,4-h] [1,2,13] oxadiaza ciclo hexadecino-18,20diona, por exemplo, ruboxistaurina, ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00151] Em outras concretizações, 0 composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (le):

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35/71 [00152] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um contraíon da metade N(CHs)2. Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (le) é sal 9-[(dimetil amino) metil]-6,7,10,11-tetra-hidro-9H,18H-5,21:12,17di(meteno) dibenzo[e,k] pirrol[3,4-h] [1,2,13] oxadiaza ciclo hexadecino-18,20-diona, por exemplo, um sal de ruboxistaurina, ou um sal da mesma estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável, [00153] Em algumas concretizações, A é ácido acético, ácido benzoico, bromo, ácido carbônico, cloro, ácido cítrico, flúor, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, iodo, ácido lático, ácido fosfônico, ácido fosfórico, ácido metano sulfônico, ácido sulfônico, ácido tartárico, ou um sal da mesma. Em algumas concretizações, A é ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, ácido metano sulfônico, ácido tartárico, ou um sal da mesma. Em algumas concretizações, A é ácido metano sulfônico ou um sal da mesma.

[00154] Em outras concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (If):

[00155] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00156] Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β (por exemplo, um composto de Fórmula (If) é mesilato de 9-[(dimetil amino) metil]-6,7,10,11-tetra-hidro-9H,18H-5,21:12,17-di(meteno) dibenzo[e,k]

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36/71 pirrol[3,4-h] [1,2,13] oxadiaza ciclo hexadecino-18,20-diona, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00157] O composto de Fórmula (I) (por exemplo, um composto de Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), ou (If) pode existir como um solvato, por exemplo, um solvato com água (isto é, um hidrato), metanol, etanol, dimetil formamida, acetato de etila, e similares. Misturas de solvatos também podem ser preparadas. A fonte do solvato pode ser derivada de um solvente encontrado durante a síntese do composto, por exemplo, o solvente de purificação (por exemplo, cristalização) ou em preparação de purificação (por exemplo, cristalização), ou adventícia para tal solvente. Em uma concretização, o composto de Fórmula (I) (por exemplo, um composto de Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), ou (If) está presente como um solvato monoidrato ou triidrato.

[00158] Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β de Fórmula (I) pode ser um estereoisômero ou racemato do composto de Fórmula (I). Em certas concretizações, o inibidor de PKC-β de Fórmula (If) é um composto de Fórmula (lf-1) ou um composto de Fórmula (lf-2):

[00159] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) é mesilato de (9S)-9-[(dimetil amino) metil]-6,7,10,11-tetra-hidro-9H,18H-5,21:12,17di(meteno) dibenzo [e,k] pirrol [3,4-h] [1,2,13] oxadiaza ciclo hexa decino-18,20-diona (por exemplo, Fórmula (lf-1)) ou mesilato de (9R)

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9[(dimetil amino) metil]-6,7,10,11 -tetra-hidro-9H, 18H-5,21:12,17di(meteno) dibenzo [e,k] pirrol [3,4-h] [1,2,13] oxadiaxo ciclo hexa decino-18,20-diona (por exemplo, Fórmula (lf-2)), por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00160] Preparação de um composto de Fórmula (I) (por exemplo, um composto de Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (lf-1), ou (lf-2) pode ser obtida através de métodos descritos na patente U.S. Ν°· 5 552 396 e patente U.S. Ν°· 6 015 807, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Entretanto, preparação de um composto de Fórmula (I) (por exemplo, um composto de Fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (lf-1), ou (lf-2)) pode ser realizada usando outros protocolos ou métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00161] Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β é um composto de Fórmula (II):

í,

R⁸ (Π) [00162] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00163] cada R¹ é independentemente hidrogênio, halo, C1-C4 alquila, hidroxila, C1-C4 alcóxi, haloalquila, nitro, NR⁴R⁵, ou -NHC(O)(Ci-C4 alquila);

[00164] R² é hidrogênio, -CH3C(O), -NH2, ou hidroxila;

[00165] cada R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, ou R⁴ e R⁵ são tomados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado;

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38/71 [00166] R⁷ é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[00167] R⁸ é ciclo alquila ou heterociclila, cada um dos quais está substituído com um ou maisR⁹;

[00168] R⁹ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, halo, ciano, nitro, arila, aril alquila, heteroarila, ou heteroaril alquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais R¹⁰;

[00169] cada R¹⁰ é independentemente halo, C1C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C-1-C4 haloalquila, ciano, ou nitro; e [00170] cada m é independentemente 0,1,2, ou 3.

[00171] Em algumas concretizações, cada m é 0.

[00172] Em algumas concretizações, R² é hidrogênio.

[00173] Em algumas concretizações, R⁷ é C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila). Em algumas concretizações, R⁷ é metila.

[00174] Em algumas concretizações, R⁸ é heterociclila. Em algumas concretizações, R⁸ é um heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros. Em algumas concretizações, R⁸ é piperidinila (por exemplo, 1,4piperidinila).

[00175] Em algumas concretizações, R⁹ é heteroaril alquila. Em algumas concretizações, R⁹ é (CH2)n-piridila, onde n é 1, 2, 3, ou 4. Em algumas concretizações, R⁹ é (CH2)-piridila. Em algumas concretizações, R⁹ é 2-(CH2)-piridila.

[00176] Em algumas concretizações, 0 composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (Ha):

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39/71 [00177] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00178] R² é hidrogênio, -CH3C(O), -NH2, ou hidroxila;

[00179] R⁷ é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[00180] R⁹ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, halo, ciano, ou nitro;

[00181] R^9a é arila, aril alquila, heteroarila, ou heteroaril alquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais R¹⁰; e [00182] cada R¹⁰ é independentemente halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, ciano, ou nitro.

[00183] Em algumas concretizações, cada m é 0.

[00184] Em algumas concretizações, R² é hidrogênio.

[00185] Em algumas concretizações, R⁷ é C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila). Em algumas concretizações, R⁷ é metila.

[00186] Em algumas concretizações, R^9a é heteroaril alquila. Em algumas concretizações, R^9a é (CH2)_n-piridila, onde n é 1, 2, 3, ou 4. Em algumas concretizações, R^9a é (CH2)-piridila. Em algumas concretizações, R^9a é 2-(CH2)-piridila.

[00187] Em algumas concretizações, 0 composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (llb):

i mb) [00188] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00189] R^9a é arila, aril alquila, heteroarila, ou heteroaril alquila, ca

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40/71 da um dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais R¹⁰; e [00190] cada R¹⁰ é independentemente halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, ciano, ou nitro; e [00191] em algumas concretizações, R^9a é heteroaril alquila. Em algumas concretizações, R^9a é (CH2)_n-piridila, onde n é 1, 2, 3, ou 4. Em algumas concretizações, R^9a é (CH2)-piridila. Em algumas concretizações, R^9a é 2-(CH2)-piridila.

[00192] Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (llc):

[00193] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β (por exemplo, um composto de Fórmula (II)) é 3-(1 -metil-1 Hindol-3-il)-4-(1 -(1 -piridin-2-il metil) piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il)-1 H-pirrol2,5-diona (por exemplo, Fórmula (llc)), por exemplo, LY-317615 ou enzastaurina, ou um sal da mesma, estereoisômero, racemato ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β (por exemplo, um composto de Fórmula (II)) é cloridrato de enzastaurina.

[00194] Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β é um composto de Fórmula (III):

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R²

[00195] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00196] cada um de X¹ e X² é independentemente -O-, -NR⁴-, ou S-;

[00197] cada um de A¹ e A² é independentemente arila ou heteroarila, onde cada arila ou heteroarila está opcionalmente substituído com um ou mais R⁹;

[00198] R² é hidrogênio, -CH3C(O), -NH2, ou hidroxila;

[00199] R⁴ é hidrogênio ou C1-C4 alquila; e [00200] R⁹ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, halo, ciano, ou nitro.

[00201] Em algumas concretizações, um de X¹ e X² é independentemente -NR⁴-. Em algumas concretizações, cada um de X¹ e X² é independentemente -NR⁴-. Em algumas concretizações, cada um de X¹ e X² é independentemente -NH-.

[00202] Em algumas concretizações, um de A¹ e A² é independentemente arila. Em algumas concretizações, cada um de A¹ e A² é independentemente fenila. Em algumas concretizações, cada um de A^{1+ e A}2= é independentemente fenila substituído com 1 R⁹. Em algumas concretizações, cada um de A¹ e A² é independentemente fenila substituído com 1 R⁹ na posição para. Em algumas concretizações, R⁹ é halo (por exemplo, flúor).

[00203] Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β é um composto de Fórmula (llla):

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[00204] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00205] cada um de X¹ e X² é independentemente -O-, -NR⁴-, ou S-;

[00206] R² é hidrogênio, -(CH3C(O), -NH2, ou hidroxila;

[00207] R⁴ é hidrogênio ou C1-C4 alquila; e [00208] cada um de R^9a e R^9b é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, halo, ciano, ou nitro.

[00209] Em algumas concretizações, um de X¹ e X² é independentemente -NR⁴. Em algumas concretizações, cada um de X¹ e X² é independentemente -NH-.

[00210] Em algumas concretizações, cada anel fenila está substituído com 1 R^9a e 1 R^9b. Em algumas concretizações, cada anel fenila está substituído com 1 R^9a e 1 R^9b na posição para. Em algumas concretizações, um de R^9a e R^9b é halo (por exemplo, flúor). Em algumas concretizações, cada um de R^9a e R^9b é halo (por exemplo, flúor).

[00211] Em algumas concretizações, 0 inibidor de PKC-β de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (lllb):

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43/71 [00212] ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, o inibidor de PKC-β (por exemplo, um composto de Fórmula (III)) é 5,6-bis(4flúor fenóxi) isoindolino-1,3-diona (por exemplo, Fórmula (lllb)), por exemplo, CGP 53353, CG 53353 ou um sal, estereoisômero, racemato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00213] Outros inibidores de ΡΚΟβ aqui mostrados incluem, um pseudossubstrato de PKC β como descrito em Park et al. (1999) Protein Kinase C-β Activates Tyrosinase by Phosphorylating Serine Residues in Its Cytoplasmic Domain. JBC Vol. 274, No. 23, expedido em 4 de junho, pp. 16470-16478; e Park et al. (2004) The receptor for activated C-kinase-l (RACK-I) anchors activated PKC-β on melanosomes, Journal of Cell Science 117 (16) p. 3659. Exemplares pseudossubstratos de PKC β incluem, por exemplo, um aminoácido compreendendo a sequência de aminoácidos Glu-Asp-Tyr-His-Ser-Leu-Tyr-Gln-Ser-HisLeu (SEQ ID NO: 1), um aminoácido consistindo essencialmente na sequência de aminoácidos Glu-Asp-Tyr-His-Ser-Leu-Tyr-Gln-Ser-HisLeu (SEQ ID NO: 1); e um aminoácido consistindo na sequência de aminoácidos Glu-Asp-Tyr-His-Ser-Leu-Tyr-GIn-Ser-His-Leu (SEQ ID NO: 1). Pseudossubstratos de PKC β com pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% de homologia para SEQ ID NO: 1 também são contemplados.

Definições Químicas [00214] Definições de específicos grupos funcionais e termos químicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., capa interna, e específicos grupos funcionais são genericamente definidos como ali descrito. Adicionalmente, princípios genéricos de química orgânica, assim como específicas metades funcionais e reatividade, são descri

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44/71 tos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[00215] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas aqui mostradas também são pretendidas incluírem todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Por isso, isômeros estereoquímicos simples assim como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, estruturas aqui mostradas também são pretendidas incluírem compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com ¹³C ou ¹⁴C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.

[00216] Onde um particular enantiômero é preferido, ele pode, em algumas concretizações ser provido substancialmente livre do correspondente enantiômero, e também pode ser referido como “oticamente enriquecido”. “Oticamente enriquecido”, como aqui usado, significa que

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45/71 o composto é constituído por uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em certas concretizações o composto é constituído por pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras concretizações, o composto é constituído por pelo menos cerca de 95%, 98%, 99%, ou 99,9% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados a partir de misturas racêmicas através de qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[00217] Como aqui usado, o termo “alquila” representa urn hidrocarboneto cíclico, reto, ou ramificado, saturado tal como um grupo reto ou rami ficado de 1-10, 1-16, ou 1-4 átomos de carbono, aqui referido como C1-C10 alquila, Ci-Ce alquila, e C1-C4 alquila, respectivamente. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, sec-pentila, isopentila, terc-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, e similares.

[00218] Como aqui usado, 0 termo “alquileno” refere-se ao diradical de um grupo alquila. Grupos alquileno exemplares incluem metileno, etileno, propileno, trimetileno, e similares.

[00219] Como aqui usados, os termos “alquenila” e “alquinila” são reconhecidos na técnica e referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para os alquilas descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou

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46/71 tripla, respectivamente. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não são limitados a, -CH=CH2 e -CFLCFkCFb Os termos “alquenileno” e “alquinileno” referem-se aos di-radicais de um grupo alquenila e um alquinila, respectivamente.

[00220] Como aqui usado, o termo “alcóxi” refere-se a um grupo óxi alcóxi ramificado ou de cadeia reta (por exemplo, Ci-Ce alquil-O-) tendo de um a seis átomos de carbono (isto é, Ci Ce alcóxi). Exemplos de grupos óxi alcóxi incluem, mas não são limitados a, grupos tais como metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, ou hexilóxi, e similares.

[00221] Como aqui usado, o termo “arila” refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policíclico, onde pelo menos um anel é aromático. Grupos arila representativos incluem sistemas de anel inteiramente aromático, tais como fenila, naftila, e antracenila, e sistemas de anéis onde um anel de carbonos aromático está fundido a um ou mais anéis de carbonos não aromáticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, ou tetra-hidro naftila, e similares.

[00222] Como aqui usado, o termo “ciclo alquila” refere-se a um sistema de anéis hidrocarboneto monocíclico, ou fundido, espiro-fundido, e/ou ligado com ponte bicíclico ou policíclico, onde cada anel está tanto completamente saturado ou contém uma ou mais unidades de insaturação, mas onde nenhum anel é aromático. Grupos ciclo alquila representativos incluem ciclo pentila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, e similares.

[00223] Como aqui usados, os termos “halo” e “halogênio” referemse a flúor(-F), cloro (-CI), bromo (-Br), ou iodo (-I).

[00224] Como aqui usado, o termo “haloalquila” refere-se a um radical alquila substituído com um ou mais grupos halogênio, por exemplo, CF3.

[00225] Como aqui usados, 0 termo “hidroxila” refere-se a um radi

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47/71 cal -OH.

[00226] Como aqui usado, o termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anéis monocíclico, bicíclico ou policíclico onde pelo menos urn anel é ambos, aromático e compreende um heteroátomo; e onde nenhum outro anel é heterociclila. Grupos heteroarila representativos incluem sistemas de anéis onde (i) cada anel compreende um heteroátomo e é aromático, por exemplo, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila; (ii) cada anel é aromático ou ciclo alquila, pelo menos um anel aromático compreende um heteroátomo e pelo menos um outro anel é um anel hidrocarboneto ou, por exemplo, indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, pirido[2,3b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona, 5,6,7,8-tetra-hidro quinolinila e 5,6,7,8-tetrahidro isoquinolinila; e (iii) cada anel é aromático ou ciclo alquila, e pelo menos um anel aromático compartilha um heteroátomo cabeça de ponte com um outro anel aromático, por exemplo, 4H-quinolizinila. Em certas concretizações, o heteroarila é um anel monocíclico ou bicíclico, onde cada um dos ditos anéis contém 5 ou 6 átomos de anel onde 1, 2, 3, ou 4 dos ditos átomos de anel são heteroátomos selecionados independentemente de N,O, e S.

[00227] Como aqui usados, os termos “aril alquila” e “heteroaril alquila” referem-se a um radical (aril) alquila- ou (heteroaril) alquila-, respectivamente, onde arila e heteroarila são como aqui descritos.

[00228] Como aqui usado , o termo “heterociclila” refere-se a um sistema de anéis monocíclio, ou fundido, espiro-fundido, e/ou ligado com ponte bicíclico e policíclico onde pelo menos um anel é saturado ou parcialmente insaturado (mas não aromático) e compreende um

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48/71 heteroátomo. Heterociclilas representativos incluem sistemas de anéis nos quais (i) todo anel é não aromático e pelo menos um anel compreende um heteroátomo, por exemplo, tetra-hidro furanila, tetra-hidro tienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, deca-hidro quinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila; (ii) pelo menos um anel é não aromático e compreende um heteroátomo e pelo menos um outro anel é um anel de carbono aromático, por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidro quinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidro isoquinolinila; e (iii) pelo menos um anel é não aromático e compreende um heteroátomo e pelo menos um outro anel é aromático e compreende um heteroátomo, por exemplo, 3,4-di-hidro-1 H-pirano[4,3-c]piridina, e 1,2,3,4-tetra-h idro-2,6naftiridina. Em certas concretizações, o heterociclila é um anel monocíclico ou bicíclico, onde cada um dos ditos anéis contém 3-7 átomos de anel onde 1, 2, 3, ou 4 dos ditos átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, e S.

[00229] Como aqui usado, o termo “nitro” refere-se a um radical NO₂.

[00230] Como aqui descrito, compostos da invenção podem conter metades “substituídas”. Em geral, o termo “substituída”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que um ou mais hidrogênios da metade designada são substituídos com um substituinte apropriado. A menos que de outro modo indicado, um grupo “substituído” pode ter um substituinte apropriado em cada posição substituível do grupo, e quando mais que uma posição em qualquer dada estrutura pode estar substituída com mais de um substituinte selecionados de um grupo especificado, o substituinte pode tanto ser o mesmo como diferente em cada posição. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbociclila e heterociclila, aromáticos e não aromáti

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49/71 cos de compostos orgânicos (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, qualquer um dos quais ainda pode ele próprio estar substituído), assim como halogênio, carbonila (por exemplo, aldeído, cetona, éster, carboxila ou formila), tiocarbonila (por exemplo, tio éster, tiocarboxilato, ou tioformiato), amino, -N(R^bR^c), onde cada R^b e R^c é independentemente H ou C1-6 alquila, ciano, nitro, -SO2N(R^b)(R^c), -SOR^d, e S(O)2R^d, onde cada R^b, R^c, e R^d é independentemente H ou Ci-Ce alquila. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles aqui descritos acima.

[00231] Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e idênticos ou diferentes para apropriados compostos orgânicos. Esta descrição não é pretendida ser limitada em qualquer maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Ainda será entendido que “substituição” ou “substituído com” inclui a implícita condição de que tal substituição está de acordo com valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulta em u m composto estável, por exemplo, que não sofre espontaneamente transformação tal como através de rearranjo, ciclização, eliminação, etc.

[00232] Como aqui usado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, dentro de escopo de som de julgamento médico, apropriados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem indevida toxidez, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma razoável razão de benefício / risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de apropriados ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Exemplos de

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50/71 sais de adição ácida não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ou ácido malônico ou através de uso de outros métodos conhecidos na técnica tal como troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzeno sulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfor sulfonato, citrato, ciclo pentano propionato, digliconato, dodecil sulfato, etano sulfonato, formiato, fumarato, glico heptanoato, glícero fosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi etano sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metano sulfonato, 2-naftaleno sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenil propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-tolueno sulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais derivados de apropriadas bases incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N⁺(Ci-4 alquil)4. Sais alcalinos e alcalinos terrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Ainda sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions amina formados usando contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior, e sulfonato de arila.

Composições Farmacêuticas [00233] Composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos aqui mostrados e um ou mais carreadores fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis. O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” refere-se a um material, composição ou veículo far

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51/71 maceuticamente aceitável, tal como um material de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido, envolvido em carreamento ou transporte de qualquer composição objeto ou seu componente. Cada carreador tem de ser “aceitável” no sentido de ser compatível com a composição objeto e seus componentes e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmacceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sucrose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como sódio carbóxi metil celulose, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto pulverizada; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco;

(8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório;

(9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de piretogênico; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampões fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[00234] As composições farmacêuticas da descrição também podem ser administradas localmente ou não sistemicamente, por exemplo, topicamente, ou intradermicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis através de aplicação local ou não sistêmica, incluindo a pele. Apropriadas formulações locais ou não sistêmicas são facilmente preparadas para administração à pele. A composição farmacêutica pode ser formulada como uma loção, creme, soro, spray, mousse, aerossol, emulsão, torta, po

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52/71 mada, gel, pasta, emplastro, lápis, towelette, máscara, bastão , espuma, elixir, ou concentrado. A composição farmacêutica pode ser formulada para incluir um agente selecionado de: um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um filtro solar, um antioxidante, um retinoide, e um agente umectante.

Composições Farmacêuticas Cosméticas e Tópicas Exemplares [00235] Composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas para administração tópica. Em algumas concretizações, a formulação tópica é uma emulsão, creme, loção, gel, óleo, pomada, spray de aerossol, ou formulação semissólida. Em algumas concretizações, a formulação tópica compreende um carreador, onde o dito carreador é selecionado do grupo consistindo em trealose, maltodextrina, farinha de arroz, celulose microcristalina, estearato de magnésio, inositol , frutooligossacarídeo, glico-oligossacarídeo, dextrose, sucrose, talco, áua, solução de sal fisiológica, uréia, metanol, etanol, propanol, butanol, etileno glicol, propileno glicol, petrolatum branco, miristato de isopropila, lanolina, álcool lanolínico, óleo mineral, óleo de lavanda, óleo de extrato de nasturtium, mono-oleato de sorbitano, álcool cetil estearílico, hidróxi propil celulose, detergente, estearato de sucrose, cocoato de sucrose, diestearato de sucrose, 2-etil-1,3-hexanodiol, polióxi propileno-15-estearil éter, estearato de glicerol, glicerina, spermacceti sintético, álcool cetílico, butil parabeno, propil parabeno, e metil parabeno.

[00236] Composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como composições cosméticas. As composições cosméticas podem compreender um veículo dermatologicamente aceitável. O veículo dermatologicamente aceitável pode compreender água, óleo mineral, petrolatum, ceresina, álcool lanolínico, metil cloro isotiazolinona, e metil isotiazolinona. Exemplos de emolientes que podem ser usados como apropriados carreadores dermatológicos incluem, mas não são

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53/71 limitados a álcool estearílico, mono ricinoleato de glicerol, mono estearato de glicerol, óleo mink, álcool cetílico, isoestearato de isopropila, ácido esteárico, palmitato de isobutila, estearato de isocetila, álcool oleílico, laurato de isopropila, laurato de hexila, oleato de deci Ia, octadecan-2-ol, álcool isocetílico, álcool eicosanílico, álcool behznílico, palmitato de cetila, óleos de silicone como dimetil poli siloxano, sebacato de di-n-butila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, estearato de butila, polietileno glicol, ttrietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, óleo de milho, óleo de semente de algodão, sebo, banha, óleo de oliva, óleo de núcleo de palma, óleo de semente de colza, óleo de semente de açafrão , óleo de prímula, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de abacate, óleo de oliva, óleo de semente sésamo, óleo de coco, óleo arachism óleo de mamona, álcoois lanolínicos acetilados, geléia de petróleo, óleo mineral, miristato de butila, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropila, lactato de laurila, lactato de miristila, oleato de decila, e miristato de miristila. Mais de um emoliente pode ser incluído na composição. O veículo dermatológico aceitável pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 99,999% em peso, por exemplo, cerca de 20% em peso a cerca de 99,999% em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 90% em peso da composição cosmética. Em alguns aspectos, a composição cosmética também pode compreender água até cerca de 98% em volume, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 80% > volume da composição cosmética.

[00237] Exemplos de propelentes que podem ser usados como apropriados carreadores dermatológicos incluem, mas não são limitados a, um gás que pode ser liquefeito ou um propelente halogenado. Específicos exemplos de propelentes incluem éter dimetílico, tricloro flúor metano, dicloro diflúor metano, dicloro tetraflúor etano, mono cloro diflúor metano, tricloro triflúor etano, propano, butano, dióxido de

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54/71 carbono, óxido nitroso, ou suas combinações. A quantidade de propelente na composição pode ser de cerca de 10% a cerca de 60% em peso da composição.

[00238] Exemplos de solventes que podem ser usados como apropriados carreadores dermatológicos incluem, mas não são limitados a álcool etílico, cloreto de metileno, isopropanol, acetona, etileno glicol mono etil éter, dietileno glicol mono butil éter, dietileno glicol mono etil éter, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, tetra-hidro furano, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, diglicóis etoxilados ou propoxilados, polióis cíclicos, ou suas combinações.

[00239] Exemplos de emulsificantes que podem ser usados como apropriados carreadores dermatológicos incluem emulsificantes não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Apropriados emulsificantes são mostrados, por exemplo, em McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pp. 317-324 (1986), e o ICI Handbook, pp. 1673-1686. Preparações de cuidados de pele de emulsão simples, tais como loções e cremes, do tipo óleo-em-água e tipo água-em-óleo são bem conhecidas na técnica cosmética e são úteis na presente descrição. Composições de emulsão de múltiplas fases, por exemplo, o tipo água-em-óleo-em-água, como mostradas em patentes U.S. N^os· 4 254 105 e 4 960 764, que são aqui incorporadas por referência em suas totalidades por seus ensinamentos de emulsões, também podem ser úteis. Em geral, tais emulsões simples ou de múltiplas fases contêm água, emolientes, e emulsificantes como ingredientes essenciais. As composições podem compreender de cerca de 1% > a cerca de 10% > (por exemplo, de cerca de 2% > a cerca de 5% >) de um emulsificante(s). A emulsão pode ser uma microemulsão ou uma nanoemulsão.

[00240] Exemplos de pulverizados que podem ser usados como apropriados carreadores dermatológicos incluem, mas não são limitados a giz, talco, terra fuller, caolin, amido, gomas, silica coloidal, polia

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55/71 ccrilato de sódio, esmectitas de tetra alquil e/ou trialquil aril amônio, silicato de alumínio magnésio quimicamente modificado, argila montmorilonita organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, silica sublimada, polímero carbóxi vinila, sódio carbóxi metil celulose, monoestearato de etileno glicol, ou suas combinações.

[00241] As composições cosméticas aqui descritas podem conter adicionaismateriais solúveis em óleo e/ou materiais solúveis em água convencionalmente usados em composições para uso sobre a pele, cabelo e unhas. Específicos exemplos de outros apropriados agentes que podem ser incluídos na composição cosmética, incluem um agente de umedecimento, umectantes, agentes tensoativos, agentes de ligação, espessantes, modificadores de viscosidade, tampões, conservantes, lipídeos neutros ou catiônicos, complexos de lipídeos, lipossomas, polímeros, agentes de filtro solar, lubrificantes, antioxidantes, proteínas, aminoácidos, fragrâncias, perfumes, óleos, extratos naturais como extratos de plantas, manteigas, vitaminas, agentes de ajuste de pH, absorventes, outros excipientes dermatológicos aceitáveis, e suas combinações.

[00242] As composições cosméticas podem compreender um agente de umedecimento ou um umectante. Em alguns exemplos, a composição cosmética pode ser combinada com outros ingredientes tais como umectantes, adjuvantes cosméticos, antioxidantes, agentes de despigmentação, agentes de escurecimento, agentes antienvelhecimento, agentes de remoção de cabelo, agentes de formação de estilo de cabelo, agentes de estilo de unha, filtros solares, tensoativos, agentes de alvejamento, agentes espumantes, condicionadores, umectantes, fragrâncias, corantes, formadores de viscosidade, agentes tamponantes, conservantes, e similares e suas misturas. Composições de cuidados de pele incluindo estes componentes devem ser formuladas de modo a não afetar a atividade do composto, isto é, um composto

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56/71 aqui mostrado.

[00243] Exemplos de umectantes incluem glicerol, sorbitol, propileno glicol, etileno glicol, 1,3-butileno glicol, polipropileno glicol, xilitol, malitol (?), lactitol, alantoína, acetamina MEA, proteína de aveia, ácido hialurônico, e similares. Eles podem ser usados sozinhos ou em combinação. Conservantes também podem ser incluídos nas composições cosméticas.

[00244] Conservantes são úteis para prevenir substancial mente decomposição microbiana. Exemplos de apropriados conservantes incluem fenóxi etanol e parabenos como metil parabeno, etil parabeno, e propil parabeno; ácido salicílico, cloridrato de clorexidina, fenóxi etanol, benzoato de sódio, para hidróxi benzoato de metila, para hidróxi benzoato de etila, para hidróxi benzoato de propila, para hidróxi benzoato de butila, isotiazolonas e similares. Outros exemplos de conservantes são listados nas páginas 1654-55 do International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen (CTFA, 7th ed., 19970), daqui por diante referido como o “Cosmetic Handbook”. A composição pode compreender de cerca de 0,01% a cerca de 20%, em peso (mais preferivelmente, de cerca de 0,5%> a cerca de 5%, em peso) de conservante. Contaminação microbiana também pode ser eliminada por irradiação gama ou microfiltração, ou através de breves tratamentos térmicos que não resultam na eliminação de atividade inibidora de protease.

[00245] Exemplos de fragrâncias e máscaras de odor que podem ser incluídas nas composições mostradas incluem mentol, anetol, carvona, eugenol, limoneno, ocimeno, álcool n-decílico, citronelol, aterpineol, salicilato de metila, acetato de metila, acetato de citronelila, cineole, linalool, etil linalool, vanilina, timol, óleo de hortelã, óleo de hortelã pimenta, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de salva, óleo de alecrim, óleo de canela, óleo de pimento, óleo de folha de canela, óleo

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57/71 perilla, óleo de gaultéria, óleo de cravo, óleo de eucalipto e similares.

[00246] Exemplos de agentes tensoativos que podem ser incluídos nas composições mostradas incluem alquil sulfatos de sódio, por exemplo, lauril sulfato de sódio e miristil sulfato de sódio, N-acil sarcosinatos de sódio, por exemplo, N-lauroil sarcosinato de sódio e Nmiristoil sarcosinato de sódio, dodecil benzeno sulfonato de sódio, sódio mono glicerídeo sulfato de ácido graxo de coco hidrogenado, lauril sulfo acetato de sódio e glutamatos de N-acila, por exemplo, glutamato de N-palmitoíla, sal de sódio de N-metil acil taurina, sal de sódio de Nmetil acil alanina, a-olefina sulfonato de sódio e dioctil sulfo succinato de sódio; N-alquil amino gliceróis, por exemplo, N-lauril diamino etil glicerol e N-miristil diamino etil glierol, N-alquil-N-carbóxi metil amônio betaína e sódio 2-alquil-1 -hidróxi etil imidazolino betaína; polióxi etileno alquil éter, polioxietileno alquil aril éter, álcool polioxietileno lanolínico, éster de ácido polioxietileno gliceril mono alifático, éster de ácido polioxietileno sorbitol alifático, éster de ácido polioxietileno alifático, glicerol éster de ácido alifático superior, éster de ácido sorbitano alifático, agente tensoativo tipo PLURONIC, e ésteres de ácido polioxietileno sorbitano alifático como mono oleato de polioxietileno sorbitano, mono laurato de polioxietileno sorbitano, e suas combinações.

[00247] Exemplos do ligante ou espessante incluem derivados de celulose tais como sais de metais alcalinos de carbóxi metil celulose, metil celulose, hidróxi etil celulose, e sódio carbóxi metil hidróxi etil celulose, alginatos de metais alcalinos como alginato de sódio, alginato de propileno glicol, gomas tais como carrageenan, goma xantano, goma tragacanto, goma caraya e goma arábica, e ligantes sintéticos como álcool polivinílico, acrilato de poli sódio e polivinil pirrolidona. Agentes espessantes que podem ser adicionados às composições para alterar viscosidade incluem outros polímeros tais como poliacrilatos (por exemplo, poliacrilamida). Outros exemplos de agentes de modificação

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58/71 de viscosidade são listados em páginas 1692-97 do Cosmetic Handbook, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade para seus ensinamentos de agentes de modificação de viscosidade. Para obter a apropriada viscosidade, as composições cosméticas podem compreender de cerca de 0,01% a cerca de 20%, em peso (por exemplo, de cerca de 0,1 %> a cerca de 5%, em peso) de um agente espessante.

[00248] Agentes corantes e fragrâncias também podem ser incluídos nas composições compreendendo compostos aqui mostrados. O veículo dermatológico aceitável pode incluir um emoliente, um diluente, um agente solubilizante ou emulsificante, um solvente, um propelente, um pulverizado, ou suas combinações. As composições cosméticas também podem compreender um agente de umedecimento ou um umectante. Em algumas concretizações, a composição cosmética é uma emulsão, creme, loção, gel, óleo, pomada, spray aerossol, ou formulação semissólida.

Rotas de Administração [00249] Administração de um inibidor seletivo de ΡΚΟβ aqui descrito a um sujeito pode ser local ou não sistêmica, por exemplo, tópica, intradérmica, subcutânea. Em uma concretização, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito é administrado topicamente. Em uma concretização, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito é administrado intradermicamente. Em uma concretização, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito é administrado subcutaneamente. Em algumas concretizações, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito é administrado através de contato de um emplastro (compreendendo o dito inibidor seletivo de PKCp) à pele (por exemplo, uma área da pele afetada pelo distúrbio de hiperpigmentação ou uma área da pele circundando uma área da pele afetada pelo distúrbio de hiperpigmentação).

[00250] Em uma concretização, o método compreende aplicação de

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59/71 inibidor seletivo de ΡΚΟβ a uma região predeterminada do corpo, por exemplo, uma região predeterminada de pele, por exemplo, como aqui descrito. Em uma concretização, o método compreende aplicação de inibidor seletivo de ΡΚΟβ a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em uma concretização, o método compreende aplicação de inibidor seletivo de ΡΚΟβ a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação. Em uma concretização, o método compreende aplicação de inibidor seletivo de ΡΚΟβ à face, braços, costas, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

Dosagens [00251] Toxidez e eficácia terapêutica dos inibidores seletivos de ΡΚΟβ, por exemplo, um inibidor seletivo de ΡΚΟβ aqui descrito, podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais. A LD50 é a dose letal para 50% da população. A ED50 é a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população. A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos (LD50/ED50) é 0 índice terapêutico. Compostos que exibem grandes índices terapêuticos são preferidos. Embora compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, deve ser tomado cuidado para projetar um sistema de liberação que alveja tais compostos para 0 sítio de pele afetada de modo a minimizar potencial dano para células não infectadas e, pelo que, reduzir efeitos colaterais. [00252] Para qualquer composto, a dose terapeuticamente efetiva pode ser inicialmente estimada a partir de ensaios de cultura de células (por exemplo, ensaios de cultura de células melanócitos, por exemplo, células melanoma). Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter um nível na pele que inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto teste que obtém uma inibição meio-máxima de sintomas) como determinada em cultura de células. Tal informação

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60/71 pode ser usada para determinar mais acuradamente doses úteis em humanos. Em adição, níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta performance, de modo a determinar descrição sistêmica.

[00253] Também deve ser entendido que uma específica dosagem e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do específico composto empregado, a idade, o tamanho da lesão, número de lesões, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, combinação de fármacos, e o julgamento do médico de tratamento e a severidade do particular distúrbio sendo tratado. A quantidade de um inibidor seletivo de PKCp, por exemplo, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito, na composição também dependerá do particular inibidor seletivo de PKCp na composição.

Métodos de Tratamento [00254] Em um outro aspecto, a descrição provê métodos de tratamento de um sujeito tendo um distúrbio de hiperpigmentação (por exemplo, melasma), o método compreendendo administração, por exemplo, localmente ou não sistemicamente, por exemplo, topicamente, ou intradermicamente, de uma quantidade efetiva de um inibidor seletivo de PKCp, por exemplo, um inibidor seletivo de PKCp aqui descrito, por exemplo, ruboxistaurina, ao sujeito, pelo que tratando o sujeito.

[00255] Em uma concretização, o método compreende administração de inibidor seletivo de PKCp ao sujeito, diariamente, dia sim, dia não, semanalmente, ou mensalmente. Em uma concretização, o método compreende administração de inibidor seletivo de PKCp ao sujeito cerca de duas vezes por dia, cerca de uma vez por dia, cerca cada dois dias, cerca de cada três dias, cerca de cada quatro dias, cerca de cada cinco dias, cerca de cada seis dias, cerca de uma vez por sema

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61/71 na, cerca de cada outra semana, por exemplo, bi-semanalmente, cerca de uma vez por mês, por exemplo, mensalmente. Em uma concretização, o sujeito recebeu uma ou mais prévias administrações do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 administrações prévias do composto. Em uma concretização, o sujeito foi previamente tratado com o composto, por exemplo, foi tratado por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses. Em uma concretização, o método compreende uma ou mais subsequentes administrações do inibidor seletivo de PKCp, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 12, 15, 20, 50 ou 100 administrações são administradas ao sujeito. Em uma concretização, o método compreende uma ou mais subsequentes administrações do inibidor seletivo de PKCp, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 12, 15, 20, 50 ou 100 administrações são administradas ao sujeito. Em uma concretização, o método compreende administração de inibidor seletivo de ΡΚΟβ ao sujeito cerca de cada hora, cerca de cada 2 horas, cerca de cada 3 horas, cerca de cada quatro horas, por exemplo, cerca de 3 a 4 vezes por dia.

Distúrbios de Hiperpigmentação [00256] Os inibidores seletivos de ΡΚΟβ aqui descritos podem ser usados para tratar distúrbios de hiperpigmentação, por exemplo, distúrbio de hiperpigmentação de pele, por exemplo, melasma. Em uma concretização, o distúrbio de hiperpigmentação é melasma. Em uma concretização o distúrbio de hiperpigmentação é hiperpigmentação pós-inflamatória. Em uma concretização, o distúrbio de hiperpigmentação é lentigo (por exemplo, pontos de idade). Em uma concretização, o distúrbio de hiperpigmentação está associado com descriçdescrição à radiação ultravioleta (UV), por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento. Em uma concretização a condição de hiperpigmentação é escolhida de: melasma, hiperpigmentação pós

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62/71 inflamatória, lúpus eritematoso discoide, fitofotodermatite, lentigo (por exemplo, pontos de idade), marcas de nascimento, máculas café com leite, acontose nigricans, hiperpigmentação associada com queimadura, hiperpigmentação induzida por fármaco (por exemplo, sulfonamida, tetraciclina, NSAID, barbiturrato, e hiperpigmentação induzida por carbamzepina), hiperpigmentação induzida por dano, hiperpigmentação associada com cirrose biliar primária, hiperpigmentação associada com doença de Addison, naevi melanocítica, efelides, ceratose seborreica, hiperpigmentação associada com câncer de pele, hiperpigmentação associada com infecção (por exemplo, pitiríase versicolor, eritrasma), eczema, dermatite de fotocontato, ictiose, neurofibromatose, ou hiperpigmentação associada com descriçdescrição à radiação ultravioleta (UV), por exemplo, descrição solar ou uma resposta de bronzeamento.

[00257] Em uma concretização, o distúrbio é outro que não um distúrbio relacionado com idade.

Tratamentos de Combinação [00258] Os inibidores seletivos de PKCp aqui descritos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos. O um ou mais agentes adicionais podem incluir, mas não são limitados a, hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, filtro solar, ácido p-amino benzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi ci namato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco e dióxido de titânio. Os inibidores seletivos de PKCp aqui descritos podem ser administrados em combinação com anterior terapia de laser fraxel, separação de fita ou remoção química da barreira de canto de stratum. Estes tratamentos

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63/71 podem aperfeiçoar a penetração dos inibidores seletivos de PKCp aqui descritos.

Exemplos [00259] Os seguintes exemplos são pretendidos serem ilustrativos, e não são pretendidos em qualquer maneira serem limitantes.

Exemplo 1. Eficácia do inibidor seletivo de PKCp ruboxistaurina em clareamento de pigmentação [00260] Trabalho anterior mostrou que o inibidor não seletivo de PKC bisindolil maleimida (Bis) diminui a atividade de tirosinase, a enzima limitando taxa em melanogênese, através de prevenção de sua fosforilação por PKC-β (por exemplo, Park et al. (2004) J of Investigative Dermatology 122: 159-166; US 5962417). Devido outras isoformas de PKC desempenharem múltiplos papéis na pele, enquanto PKCβρ3Γβοβ funcionar exclusivamente na pele como um ativador de tirosinase, um fármaco para clarear pele pode preferivelmente (por exemplo, para, inter alia, segurança e para diminuir efeitos colaterais) inibir seletivamente a isoforma β. O seguinte exemplo demonstra a eficácia do inibidor seletivo de Ρ^β ruboxistaurina em clareamento de pigmentação.

[00261] Em suma, camundongos C47 BI/6 de 8-9 semanas (3 por grupo) foram depilados para remoção de cabelos negros. Estes camundongos têm cabelo negro mas nenhuma pigmentação de melanina na pele. Melanócitos no folículo de cabelo são responsáveis pela cor de revestimento. Formulações tópicas (DMSO: propileno glicol / 25:75) fabricadas com 4% de hidroquinona (HQ), 100 pm (0,0057%) Bis, ou 100 pm (0,0057%) de ruboxistaurina foram preparadas para administração. Todos os compostos e veículos foram aplicados diariamente às áreas depiladas por 19 dias após depilação, isto é, por todo o período durante o qual os novos eixos de cabelos são produzidos seguindo depilação. Cabelos representativos de cada tipo: guarda, awl (folículos

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64/71 grandes profundos na derme ou folículo subcutâneo), auchene, e zig/zag (menores folículos fixados na derme mais superficial e o tipo mais numeroso de cabelos de revestimento), foram randomicamente retirados (50 / camundongo) e fotografados sob um microscópio de dissecação. Para análise separada, 20 cabelos escuros e claros de cada camundongo foram submetidos a análise auxiliada por computador de “valor cinza” para os pixels compreendendo o eixo de cabelo.

[00262] Como mostrado na Fig. 1, cabelos awl mostraram uma modesta diferença em cor com pequena variação de cor dentro de cada grupo, e todos os grupos experimentais pareceram mais claros do que o grupo controle (Fig. 1A e B). Cabelos zigue-zague tratados com HQ 4% mostraram mínima diferença de cor comparados a controle veículo, enquanto cabelos tratados com ambas, Bis e ruboxistaurina foram significantemente mais claros e bem variáveis em cor (Fig. 1 A, C, e D). Valor cinza médio dentro de eixos de cabelos foi determinado usando suporte lógico Imaged (NIH). O valor cinza é a soma dos valores cinzas de todos os pixels no eixo de cabelo dividida pelo número de pixels; e faixas de valores de 0 (branco, nenhum pigmento) a 255 (negro). Cabelos awl mostraram reduções médias em valor cinza para HQ 4% de 168, Bis de 168, e ruboxistaurina de 155 comparados ao valor controle de 181. Cabelos zigue-zague também mostraram significantes reduções médias de valor cinza em todos os grupos tratados com HQ 4%: 156; Bis: 127; e ruboxistaurina: 134; comparados ao controle: 159 (Fig. 2).

[00263] Para determinar o grau máximo de clareamento de cabelo (atribuível a máxima descrição a fármaco), uma comparação adicional foi feita entre cabelos zigue-zague em cada grupo que caiu abaixo versus acima de valor cinza médio. Esta análise resultou em menos variação para todos os grupos (menor desvio padrão) e diferenças altamente significantes estatisticamente entre os grupos. Cabelos trata

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65/71 dos com HQ 4% foram minimamente mais claros que cabelos controles, enquanto cabelos de ruboxistaurina foram mais claros que ambos, cabelos controles e HQ 4% (Fig. 3). No todo, os dados experimentais in vivo aqui descritos mostram que ruboxistaurina não é somente um efetivo agente de clareamento mas como um agente de clareamento é significantemente mais potente (por exemplo, em uma concentração de 0,0057%) que HQ (por exemplo, em uma concentração de 4,0% (uma concentração padrão usada em correntes produtos de prescrição de clareamento).

Exemplo 2: Experimento clínico avaliando gel de ruboxistaurina em melanogênese induzida com luz ultravioleta em voluntários normais [00264] Um experimento clínico foi realizado para avaliara habilidade de uma formulação gel de ruboxistaurina ou placebo parar inibir melanogênese induzida por luz ultravioleta (UV) em voluntários normais. O experimento foi cego - observador e controlado com placebo. As formulações de ruboxistaurina usadas no experimento incluíram gel de ruboxistaurina 0,1%, 0,5% e 1,0%. Um dos objetivos deste experimento foi determinar se administração tópica de gel de ruboxistaurina pode inibir melanogênese induzida por luz ultravioleta.

Desenho de Experimento [00265] Existiram 5 sítios de tratamento em cada sujeito. Quatro sítios foram administrados com gel de ruboxistaurina ou veículo, e um sítio foi deixado não tratado. As formulações de ruboxistaurina usadas no experimento foram gel de ruboxistaurina 0,1%, 0,5% e 1,0%. Sujeitos, por exemplo, voluntários normais, foram administrados com 3 doses de eritema mínimas (MED) de radiação UV, isto é, uma dose de UV esperada produzir eritema, por exemplo, queimadura solar, seguida por desenvolvimento de bronzeamento vários dias depois, grosseiramente equivalente a 1-2 horas de descrição ao sol de meio-dia de primavera. Cada irradiação UV foi feita em uma dose de eritema míni

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66/71 ma (MED). Seguindo 3 doses de irradiação UV MED, sujeitos foram administrados com gel de ruboxistaurina ou veículo em quatro sítios. Todos os cinco sítios, incluindo quatro sítios tratados e um sítio não tratado mas irradiado com UV, estiveram sob oclusão por 15 dias.

[00266] O ponto final primário predeterminado para este estudo foi leituras de colorímetro de Ângulo de Tipologia Individual (ITA) obtidas no dia 24, quando todos os eritemas, por exemplo, queimadura solar, foram esperados terem desaparecido. Para medir quantitativamente cor na pele, por exemplo, eritema ou pigmentação, foi usado um cromomedidor. Pigmentação foi medida com o ângulo de Tipologia Individual (ITA), onde um menor número indicou uma área de teste mais escura, por exemplo, mais profundamente bronzeada.

[00267] Pontos finais secundários do estudo incluíram leituras de colorímetro ITA em dias 7, 14, e 17; escores de Avaliação de Graduação Dinâmica de Investigador (IDGA) em dias 7, 14, 17, e 24; e biópsias para melanina no dia 24. O escore de Avaliação de Graduação Dinâmica de Investigador (IDGA) é uma medida usada para avaliar cor em pele por um observador cegado, onde um maior número indicou uma área de teste mais escura como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Escala de avaliação IDGA

IDGA	Descrição de Pigmentação
-2	Muito menos pigmentação que o sítio de controle
-1	Levemente menos pigmentação que o sítio de controle
0	Pigmentação similar ao sítio de controle não tratado, mas irradiado com UV
1	Levemente mais escuro que sítio de controle
2	Moderadamente mais escuro que sítio de controle
3	Acentuadamente mais escuro que sítio de controle
[00268] N	o Dia 1, todos os sujeitos arrolados no estudo foram exa-

minados para tons de pele não uniformes e manchas, usando uma

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67/71 lâmpada de Wood nos seguintes sítios: as costas, entre a linha de cintura e lâminas de ombros. Para administração de dose MED, uma série cronometrada de 6 doses UV, aumentando em incrementos de 25%, foi administrada para o lado esquerdo das costas - médias usando um simulador solar de orifícios múltiplos. Curativo de duoderme foi aplicado sobre o lado direito das costas. Áreas de testes foram graduadas para pigmentação, eritema, e leituras de colorímetro foram obtidas. Cinco artigos testes, isto é, gel de ruboxistaurina, foram aplicados a cada sujeito. Sujeitos foram então instruídos a evitar descrição a UV, fotossensibilizadores, anti-histaminas, medicações antiinflamatórias e outras medicações proibidas e para retornarem ao laboratório de teste 16 a 24 horas após completarem doses de UV para determinação de doses MED de cada sujeito.

[00269] Gel de ruboxistaurina foi aplicado em uma câmara de teste de metal (12 mm de diâmetro interno, 14 mm de diâmetro externo), assentada em orifícios perfurados em um curativo hidrocoloide (DuoDerm). Aproximadamente 200 μΙ_ dos 5 artigos testes foram pipetados sobre papel de filtro colocado nas câmaras testes. O curativo Duoderm com orifícios de 6x15 mm espaçados pelo menos 1,5 cm foi fixado à pele com fita adesiva contendo os mesmos orifícios. As próprias câmaras foram fixadas no lugar com fita adesiva e foram removidas antes de cada nova aplicação. Antes de cada nova aplicação resíduos de preparação remanescentes foram removidos através de suave limpeza de cada campo de teste com um tecido macio separado. O curativo hidrocoloide permaneceu no lugar até os sítios serem avaliados nos Dias 7 e 14 e 17 mas forram renovados mais frequentemente quando necessário. Em caso de um dia perdido de tratamento / avaliação, o sujeito foi avisado para manter a câmara e emplastros no lugar até ele/ela poder retornar para o centro clínico. O sujeito retornou para o centro clínico na seguinte ocasião de dosagem programada.

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68/71 [00270] No Dia 2, um avaliador treinado graduou as respostas dos sítios expostos a UV, sob iluminação de tungstênio ou fluorescente quente de pelo menos 450 lux. Escalas de graduação para respostas de eritema para Doses UV foram como indicadas na Tabela 2. MED é definida como o primeiro sítio de descrição nas séries que produziu um grau de eritema de pelo menos 2. Sobre o lado direito das costas, uma dose UV de 3 MEDs foi administrada para cada um dos 5 sítios. Imediatamente após as doses de UV serem administradas o gel de ruboxistaurina foi aplicado.

Tabela 2: Graduação de eritema

Graduação	Resposta
0	Nenhuma resposta de eritema
1	Eritema minimamente perceptível
2	Eritema perceptível com bordas claramente definidas
3	Eritema moderado com bordas finas
4	Eritema vermelho escuro com bordas finas
5	Eritema vermelho escuro com bordas finas e possível edema*
6	Eritema intenso com bordas finas e edema

[00271] Nos dias 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, o gel de ruboxistaurina previamente aplicado foi removido. Os sítios testes foram avaliados para sinais e sintomas de irritação, seguindo o que o gel de ruboxistaurina foi reaplicado.

[00272] Nos dias 7, 14, 17, e 24, o gel de ruboxistaurina previamente aplicado foi removido e o curativo Duoderm foi removido. Após 15 minutos, os sítios testes foram avaliados para sinais e sintomas de irritação. Eritema e escurecimento de pigmento foram então graduados, e medições colorimétricas foram tomadas. Imagens digitais polarizadas e não polarizadas de cada sítio de teste foram tomadas. Curativo Duoderm e gel de ruboxistaurina foram reaplicados nos dias 7 e 14. Ne

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69/71 nhum gel ruboxistaurina foi aplicado em Dias 17 e 24. Biópsias de pele foram obtidas dos 5 sítios de teste após todas as medições terem sido obtidas no Dia 24.

Resultados [00273] Leituras ITA tomadas de todos os sujeitos demonstraram que a maioria de áreas de testes, por exemplo, áreas nas quais gel de ruboxistaurina foi aplicado, foi mais clara que placebo em Dias 7, 14, 17 e 24 como resumido na Tabela 3. No Dia 7, 9/12 áres de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboixistaurina 0,1% ou 0,5% foram mais claras que placebo (valores-p 0,07); e 7/12 áreas de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 0,1% foram mais claras que placebo (valor-p0,07); e 7/12 e 8/12 áreas de testes que rre3ceberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 0,5% ou 1,0% respectivamente foram mais claras que placebo. No Dia 17, 9/12 áreas de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 0,1%, 0,5% ou 1,0% foram mais claras que placebo (valores-p 0,07). No Dia 24, 6/12 áreas de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 0,1%, 9/12 áreas de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 0,5% e 7/12 áreas de testes que receberam uma aplicação de gel de ruboxistaurina 1,0% foram mais claras que placebo.

Tabela 3: Proporção dos 12 sujeitos de teste nos quais sítios tratados com ruboxistaurina eram mais claros que sítios tratados com placebo de acordo com escores ITA em Dias 7, 14, 17 e 24

Artigo de teste	Dia 7	Dia 14	Dia 17	Dia 24
0,1	9/12* (p 0,07)	9/12* (p 0,07)	9/12* (p 0,07)	6/12
0,5	9/12* (p 0,07)	7/12	9/12* (p 0,07)	9/12* (p 0,07)
1	7/12	8/12	9/12* (p 0,07)	7/12
Total	25/37* (p 0,02)	24/36* (p 0,03)	27/36* (p 0,002)	22/36

Nota: Asteriscos seguido por um valor p indica a probabilidade deste acontecimento, por exemplo, por chance sozinho, se ruboxistaurina,

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70/71 por exemplo, não teve efeito. Por exemplo, p < 0,02 (como medido por um teste-t emparelhado)significa estatisticamente que há uma chance de 2% de que a porção indicada dos sítios tratados podia ter leituras mais claras se ali não houvesse efeito de ruboxistaurina.

[00274] Como mostrado na Fig. 4, avaliação IDGA de todas as áreas de testes em sujeitos em Dias 7, 14, 17, e 24 revelou menos pigmentação estatisticamente significante (p<0,05), por exemplo, pele mais clara, em áreas de testes nas quais gel de ruboxistaurina foi aplicado vs. placebo. Um menor valor IDGA é indicativo de menos pigmentação (ver Tabela 2 acima). Esta pigmentação diminuída foi melhor apreciada no dia 17 e dia 24 após irradiação UV quando o eritema, por exemplo, queimadura solar, desvaneceu completamente e não compete com a percepção de investigador de cor marrom (bronzeado). [00275] Todas as doses de gel de ruboxistaurina testadas neste estudo foram bem toleradas sob oclusão. Nenhuma toxidez, reação ou irritação de sítio de aplicação foi observada em qualquer dos sujeitos.

[00276] Os resultados deste experimento sugerem que, em algumas concretizações, aplicação tópica de uma formulação de gel de ruboxistaurina, por exemplo, ruboxistaurina 0,1%, pode reduzir escurecimento e pigmentação de pele, por exemplo, melanogênese, induzida, por exemplo, por radiação UV. Em algumas concretizações, aplicação tópica de uma formulação de gel de ruboxistaurina, por exemplo, pelo menos gel de ruboxistaurina 0,1%, pode resultar em uma diminuição em produção de melanina por tirosinase.

Incorporação Por Referência [00277] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são pelo que incorporadas por referência em suas totalidades como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.

Equivalentes

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71/71 [00278] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais que experimentação de rotina, muitos equivalentes para as específicas concretizações da invenção aqui descritas. Tais equivalentes são pretendidos serem abrangidos pelas reivindicações que se seguem.

Claims (87)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uso de um composto que inibe seletivamente PKCp, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para diminuição de pigmentação de pele em um sujeito.
2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a diminuição de pigmentação de pele compreende a diminuição de pigmentação de pele associada com uma condição de hiperpigmentação de pele.
3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a diminuição de pigmentação de pele compreende a diminuição de pigmentação de pele saudável ou de estado não doente, por exemplo, pigmentação indesejada de pele saudável.
4. 4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito).
5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito).
6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula lf-1 (por exemplo, como aqui descrito).
7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito).
8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma.
9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende mesilato de ruboxistaurina.
10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracteriza

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    2/13 do pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o referido composto administrado ao sujeito compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina.
11. 11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente.
12. 12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada intradermicamente.
13. 13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada subcutaneamente.
14. 14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a administração compreende contato de um dispositivo compreendendo o composto, por exemplo, um emplastro dérmico, com o sujeito, por exemplo, com a pele do sujeito.
15. 15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em uma composição farmacêutica, por exemplo, uma formulação tópica (por exemplo, um gel).
16. 16. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação é escolhida de: melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, lúpus eritematoso discoide, fitofotodermatite, lentigo (por exemplo, pontos de idade), marcas de nascimento, máculas café com leite, acanthosis nigricans, hiperpigmentação associada com queimadura, hiperpigmentação induzida por fármaco (por exemplo, sulfonamida, tetraciclina, NSAID, barbiturate, e hiperpigmentação induzida por carbamazepina), hiperpigmentação in

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    3/13 duzida por dano, hiperpigmentação associada com cirrose biliar primária, hiperpigmentação associada com doença de Addison, naevi melanocítica, efelides, ceratose seborreica, hiperpigmentação associada com câncer de pele, hiperpigmentação associada com infecção (por exemplo, pitiríase versicolor, eritrasma), eczema, dermatite de fotocontato, ictiose, neurofibromatose, ou hiperpigmentação associada com exposição à radiação ultravioleta (UV), por exemplo, exposição ao sol ou uma resposta de bronzeamento.
17. 17. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação é melasma.
18. 18. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação é hiperpigmentação pós-inflamatória.
19. 19. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação é lentigo (por exemplo, pontos de idade).
20. 20. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação é uma resposta de bronzeamento.
21. 21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético.
22. 22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agente adicional, por exemplo, agentes terapêuticos, é escolhido de um ou mais de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-aminobenzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de

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    4/13 octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco e dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.
23. 23. Uso, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o agente adicional é administrado topicamente.
24. 24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que o agente adicional é coaplicado com o composto.
25. 25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que o agente adicional e a composição são aplicados a uma área comum, mas em diferentes tempos.
26. 26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que o agente adicional e a composição estão compreendidos na mesma forma de dosagem unitária.
27. 27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizado pelo fato de que o agente adicional e a composição estão dispostos em diferentes formas de dosagem unitária.
28. 28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que um segundo ou uma pluralidade de agentes adicionais é adicionada.
29. 29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que compreende uma segunda administração da composição.
30. 30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que compreende uma terceira administração da composição.
31. 31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que compreende uma pluralidade de,

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    5/13 por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais, administrações em um período de sete dias.
32. 32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais, administrações em um período de quatorze dias.
33. 33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais, administrações em um período de vinte e um dias.
34. 34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que compreende uma pluralidade de, por exemplo, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, 10 ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, 13 ou mais, 14 ou mais, ou 15 ou mais, administrações em um período de trinta dias.
35. 35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada, diariamente, dia sim, dia não, semanalmente, ou mensalmente.
36. 36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada diariamente por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 me

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    6/13 ses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou mais longo.
37. 37. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada diariamente por pelo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 anos.
38. 38. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com o composto, por exemplo, por pelo menos 1, 6, 12, 24, 36, ou 48 meses.
39. 39. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebeu uma ou mais administrações prévias do composto, por exemplo, pelo menos 2, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, ou 500 administrações prévias do composto.
40. 40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação da composição a uma região predeterminada do corpo, por exemplo, uma região predeterminada de pele.
41. 41. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação da composição a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação.
42. 42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação da composição a uma área adjacente a uma área da pele afetada pela condição de hiperpigmentação.
43. 43. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação da composição à face, costas, braços, ou outras áreas afetadas por hiperpigmentação indesejada ou de outro modo em excesso.

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44. 44. Uso de uma quantidade eficaz de ruboxistaurina, ou de um sal da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para diminuição de pigmentação de pele associada com uma condição de hiperpigmentação de pele de um sujeito.
45. 45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a condição de hiperpigmentação compreende melasma.
46. 46. Uso de uma quantidade eficaz de ruboxistaurina, ou de um sal da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para diminuição de pigmentação saudável de uma área de pele de um sujeito.
47. 47. Composição farmacêutica para diminuição de pigmentação de pele em um sujeito, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, e um ou mais veículos fisiológica ou farmaceuticamente aceitáveis.
48. 48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma loção, creme, soro, spray, mousse, aerossol, emulsão, torta, pomada, gel, pasta, emplastro, lápis, towelette, máscara, bastão, espuma, elixir, ou concentrado.
49. 49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que é formulada como um gel.
50. 50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente adicional, por exemplo, agentes terapêuticos, escolhidos de: hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido p-aminobenzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de

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    8/13 mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco, dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.
51. 51. Uso de uma quantidade eficaz de um composto que inibe seletivamente PKCp, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para diminuição de pigmentação de um cabelo em crescimento de um sujeito.
52. 52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o sujeito apresenta cabelo colorido artificialmente, por exemplo, tingido.
53. 53. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em um regime que é efetivo para diminuir a diferença em cor ou tom de porção recentemente crescida do eixo de cabelo e uma porção mais velha do eixo de cabelo, por exemplo, em um sujeito com cabelo colorido artificialmente.
54. 54. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizado pelo fato de que a administração da composição aumenta o intervalo, por exemplo, período de tempo, entre o qual cor artificial, por exemplo, corante, é aplicado, por exemplo, reaplicado ao cabelo.
55. 55. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o intervalo é aumentado por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
56. 56. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito).

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57. 57. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito).
58. 58. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula If-1 (por exemplo, como aqui descrito).
59. 59. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula lf-2 (por exemplo, como aqui descrito).
60. 60. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma.
61. 61. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende mesilato de ruboxistaurina.
62. 62. Uso, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que a composição administrada ao sujeito compreende uma dose de pelo menos 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina.
63. 63. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente.
64. 64. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada intradermicamente.
65. 65. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada subcutaneamente.
66. 66. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 65, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em uma composição farmacêutica, por exemplo, uma formulação tópica (por exemplo, um gel).

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67. 67. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 66, caracterizado pelo fato de que a composição reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele.
68. 68. Uso, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que melanogênese é induzida, por exemplo, por exposição à radiação UV, por exemplo, exposição ao sol ou uma resposta de bronzeamento.
69. 69. Uso, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um composto de Fórmula I, Id, lf-1, lf-2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, formulado como um gel.
70. 70. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a formulação em gel compreende uma dose de pelo menos 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina.
71. 71. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 70, caracterizado pelo fato de que a composição reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%.
72. 72. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 71, caracterizado pelo fato de que a redução, por exemplo, inibição, de melanogênese é medida através de um ensaio do Exemplo 2.
73. 73. Forma de dosagem unitária ou formulação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, que inibe seletivamente PKCp, formulada para administração não sistêmica.
74. 74. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo

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    11/13 com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o composto compreende um composto de Fórmula I (por exemplo, como aqui descrito).
75. 75. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o composto compreende um composto de Fórmula Id (por exemplo, como aqui descrito).
76. 76. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o composto compreende ruboxistaurina ou um sal da mesma , por exemplo, mesilato de ruboxistaurina.
77. 77. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o composto compreende mesilato de ruboxistaurina.
78. 78. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 77, caracterizada pelo fato de que é para uso tópico.
79. 79. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 78, caracterizada pelo fato de que é formulada como um gel.
80. 80. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que quando administrada a um sujeito, reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele.
81. 81. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com a reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que melanogênese é induzida, por exemplo, por exposição à radiação UV, por exemplo, exposição ao sol ou uma resposta de bronzeamento.
82. 82. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 81, caracterizada pelo fato

    Petição 870190055628, de 17/06/2019, pág. 115/118

    12/13 de que o composto compreende um composto de Fórmula I, Id, If-1, lf2, ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina, por exemplo, formulado como um gel.
83. 83. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que a formulação em gel compreende uma dose de pelo menos 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0% ou 1,5% de ruboxistaurina ou um sal da mesma, por exemplo, mesilato de ruboxistaurina.
84. 84. Forma de dosagem unitária ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 83, caracterizada pelo fato de que o composto reduz, por exemplo, inibe, melanogênese, por exemplo, escurecimento e pigmentação de pele, por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 100%.
85. 85. Conjunto de formas de dosagem unitária, caracterizado pelo fato de que compreende:

    uma primeira forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade eficaz de um composto que inibe seletivamente PKCp formulado para administração não sistêmica; e uma segunda forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade eficaz de um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico ou cosmético.
86. 86. Conjunto, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o agente adicional compreende um agente escolhido de hidroquinona, tretinoína, um corticosteroide, ácido azaleico, ácido kojic, um retinoide, ácido glicólico, ácido L-ascórbico, ácido paminobenzoico, padimato O, ácido fenil benzimidazol sulfônico, cinoxato, antranilato de mentila, dioxibenzona, oxibenzona, avobenzona, octisalato, octocrileno, metóxi cinamato de octila, homossalato, octinoxato, sulisobenzona, salicilato de trolamina, ecansule, óxido de zinco e dióxido de titânio, agente cosmético, pigmento, fragrância, filtro

    Petição 870190055628, de 17/06/2019, pág. 116/118

    13/13 solar, um tensoativo de formação de espuma, uma vitamina, um hidroxiácido, um antioxidante, um retinoide, ou um agente umectante.
87. 87. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.