BR112019010506A2 - aptâmero para uso em terapia de um indivíduo por inibição e/ou supressão da ativação de tlr9 - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a novas moléculas de aptâmero para uso em terapia de um indivíduo por inibição ou supressão da ativação de tlr9 em uma célula, a um método de inibir ou suprimir a ativação de tlr9 em uma célula utilizando tais moléculas de aptâmero, a uma composição farmacêutica e a um kit compreendendo tais moléculas de aptâmero e ao uso de moléculas de aptâmero para inibir ou suprimir a ativação de tlr9.
Description
APTÂMERO PARA USO EM TERAPIA DE UM INDIVÍDUO POR INIBIÇÃO E/OU SUPRESSÃO DA ATIVAÇÃO DE TLR9
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a novas moléculas de aptâmero para uso em terapia de um indivíduo por inibição ou supressão da ativação de TLR.9 em uma célula, a um método de inibir ou suprimir a ativação de TLR9 em uma célula utilizando tais moléculas de aptâmero, a uma composição farmacêutica e a um kit compreendendo tais moléculas de aptâmero e ao uso de moléculas de aptâmero para inibir ou suprimir a ativação de TLR9.
Antecedentes da Invençle [0002] Os receptores do tipo Toll (TLRs) estão presentes em muitas células do sistema imune e têm se mostrado envolvidos na resposta imune inata (Hornung, V. et al., (2002) J. Immuno/. 168: 4531-4537). Em vertebrados ou mamíferos, esta família consiste em proteínas chamadas de TLR1 a TLR10, que são conhecidas por reconhecer patógenos associados a padrões moleculares (PAMP) de bactérias, fungos, parasitas e vírus (Poltorak, A. et al. (1998) Sc/ence2B2\ 2085-2088; Underhill, D. M., et al. (1999) A&ft/n?401: 811-815; Hayashi, F. et al. (2001) Nature 1099-1103; Zhang, D. et al. (2004) Sc7e/?ce303: 15221526; Meier, A. et al. (2003) Ce// M/crob/aL 5: 561-570; Campos, M. A. et al. (2001) J. ImmunoL 167: 416-423; Hoebe, K. et al. (2003) Nature 424: 743-748; Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198: 513-520; Heil, F. et al. (2004) 5t/er?ce303: 1526-1529; Diebold, S. S., et al. (2004) Science 3Q3’. 1529-1531; Hornung, V. et al. (2004) J. ImmunoL 173: 5935-5943).
[0003] TLRs são um dos principais meios pelos quais os mamíferos reconhecem e montam uma resposta imune a moléculas estranhas e também proporcionam um meio pelo qual as respostas imunes inatas e adaptativas estão ligados (Akira, S. et al. (2001) Nature Immuno/. 2: 675-680; Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immuno/. 1: 135-145). TLRs também mostraram desempenhar um papel na patogênese de muitas doenças, incluindo autoimunidade, doença infecciosa e inflamação (Cook, D. N. et al. (2004) Nature ImmunoL 5: 975-979) e a regulação da ativação mediada por TLR utilizando agentes apropriados pode prover um meio para intervenção da doença. Além disso, o desencadeamento de TLR9 em precursores de células dendríticas plasmocitoides (PDC) e células B pelos próprios ácidos nucleicos tem um papel significativo na patogênese de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).
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2/33 [0004] Como parte da defesa contra os agentes patogênicos extra e intracelulares, TLRs estão localizados na superfície celular, mas também no interior da célula. Enquanto TLR2, 4, 5, e 6 são receptores localizados na superfície celular defendendo a célula contra os patógenos extracelulares, TLR3,7,8 e 9 estão geralmente localizados intracelularmente, a fim de auxiliar a defesa contra patógenos intracelulares (Rowling J. K. e Dellacasagrande, 2016) Dowling, J. K. e Dellacasagrande, J. (2016) Methods Mol Biol Clifton NJ. 1390, 3-27), (Diebold, S. S. et al. (2004) Science 303: 1529-1531; Liew, F. et al. (2005) Nature 5: 446458; Hemmi H et al. (2002) Nat. Immunol 3: 196-200; Jurk M. et al., (2002) Nat. Immunol. 3: 499; Lee J. et al. (2003) Proc. Natl Acad. Sci. EUA 100: 6646-6651); (Alexopoulou, L. (2001) A&ft//e413: 732-738).
[0005] Certos motivos CpG não metilados presentes no DNA bacteriano e sintético mostraram ativar o sistema imunológico e induzir a atividade antitumoral através de TLR9 (Tokunaga T. et al., J. Natl. Cancer Inst. (1984) 72: 955-962; Shimada S., et al., Jpn. H Cancer Res., 1986, 77, 808-816; Yamamoto S., et al., Jpn. J. Cancer Res., 1986, 79, 866-73). DNA de mamífero, por outro lado, não possui geralmente atividade imunoestimulante devido, aparentemente, a uma baixa frequência de sequências de CG e a maioria das sequências de CG possuindo uma citosina metilada. As células do sistema imune de mamífero parecem, assim, distinguir o DNA bacteriano a partir do próprio DNA através do receptor de TLR9.
[0006] Outros estudos utilizando oligonucleotídeos antisense contendo dinucleotídeos CpG mostraram estimular as respostas imunes (Zhao Q., et al. (1996) Biochem. Pharmacol. 26:173182). Estudos subsequentes demonstraram queTLR9 reconhece motivos CpG não metilados presentes no DNA bacteriano e sintético (Hemmi, H. et al. (2000) Nature408: 740-745).
[0007] Outras modificações de oligonucleotídeos fosforotioato contendo CpG podem também afetar a sua capacidade de atuar como moduladores da resposta imune através de TLR9 (vide, por exemplo, Zhao et al., Biochem. Pharmacol (1996) 51: 173-182; Zhao et al. (1996) Biochem. Pharmacol. 52: 1537-1544; Zhao et al. (1997) Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7: 495-502; Zhao et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett 9: 3453-3458; Zhao et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 1051-1054; Yu, D. et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 2585-2588; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 2263-2267; e Kandimalla, E. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9: 807-813).
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3/33 [0008] Além disso, estudos da relação estrutura-atividade permitiram a identificação de motivos sintéticos e novos compostos à base de DNA que induzem perfis de respostas imunes específicas que são distintas das que resultam de dinucleotídeos CpG não metllados (Kandimalla, E. et al. (2005) Proc. Nati. Acad. Sei. EUA 102: 6925-6930. Kandimalla, E. et al. (2003) Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 100: 14303-14308; Cong, Y. et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Common. 310: 1133-1139; Kandimalla, E. et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Common. 306: 948-953; Kandimalla, E. et al. (2003) Nucieic Acids Res. 31: 2393-2400; Yu, D. et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11: 459-464; Bhagat, L. et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Common. 300: 853-861; Yu, D. et al. (2002) Nucieic Acids Res. 30: 44604469; Yu, D. et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 4540-4548. Yu, D. et al. (2002) Biochem. Biophys. Res. Common. 297: 83-90; Kandimalla. E. et al. (2002) Bioconjug. Chem. 13: 966974; Yu, D. et al. (2002) Nocieic Acids Res. 30: 1613-1619; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9: 2803-2808; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 2263-2267; Kandimalla, E. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9: 807-813; Yu, D. et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 2585-2588; Putta, M. et al. (2006) NucieicAcidsRes. 34: 3231-3238). [0009] Enquanto que a ativação de TLRs está envolvida na montagem de uma resposta imune, uma estimulação descontrolada do sistema imune através de TLR pode exacerbar certas doenças, por exemplo, em indivíduos imunocomprometidos. Assim, nos casos de uma resposta imune aumentada de modo generalizada ou específica causada pela ativação de TLR9, a aplicação de antagonistas de TLR9 pode ser desejável.
[0010] Nos últimos anos, vários grupos demonstraram o uso de oligodesóxioligonucleotídeos sintéticos (ODNs) atuando como inibidores de citocinas inflamatórias (Lenert, P. et al. (2003) DNA Ceii Bioi. 22(10): 621-631).
[0011] Utilizando certos ODN sintéticos, Lenert et al. relatam a capacidade de produzir ODNs inibitórios (Lenert, P. et al. {Ceii 2003) DNA Bioi. 22 (10): 621 -631). Estes ODNs inibitórios requerem duas sequências de tripletos, um triplet© CGT proximal e um tripleto GGG distai. Além desses ODNs Inibitórios contendo tripleto, diversos grupos relataram outras sequências de DNA específicas que pudessem inibir a ativação mediada por TLR9 por ODNs contendo CpG. Esses motivos inibidores ou supressores são ricos em poli G (por exemplo, GGGG) ou sequências GCS!, tendem a ser metilados e estão presentes no DNA de
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4/33 mamíferos e certos vírus (vide, por exemplo, Chen, Y., et al, Gene Then 8: 1024-1032 (2001); Stunz, L L, Eur. J. ImmunoL, 32: 1212-1222 (2002).
[0012] Duramad, O., et al., 1 ImmunoL 174: 5193-5200 (2005) e o pedido de patente americano US 2005/0239733, descrevem uma estrutura para os oligonudeotídeos de DNA inibitórios contendo um motivo GGGG dentro das sequências. Patole et ai. demonstram que ODN contendo GGGG irá suprimir lúpus sistêmico (Patoie, P. et ai. (2005) J. Am. Soc. NephroL 16: 3273-3280). Além disso, Gursel, L, et al., J. ImmunoL, 171: 1393-1400 (2003), descrevem elementos TTAGGG repetitivos que estão presentes em alta frequência nos telômeros de mamíferos e de a ativação imune induzida por CpG regulada negativamente. Shirota, H., et al., J. ImmunoL, 173: 5002-5007 (2004) demonstram que os oligonudeotídeos sintéticos contendo o elemento TTAGGG mimetizam esta atividade e poderiam ser eficazes na prevenção/tratamento de certas doenças autoimunes dependentes de Thl.
[0013] O pedido de patente US 11/549,048 descreve uma nova classe de antagonistas de TLR que não necessitam de uma sequência polí G. Kandimalla et al. também descreve a aplicação dessas novas composições para o tratamento e prevenção de várias doenças e desordens (US 11/549,048; US 11/743,876; US 12/140,334; US 12/140,338; US 12/244,199). [0014] Entretanto, permanece um desafio para desenvolver antagonistas de TLR adicionais que não necessitam de uma sequência poli G. O número de antagonistas de TLR9 ainda é bastante limitado e sua eficácia e inocuidade para a aplicação em seres humanos ou animais ainda precisa ser confirmada. A disponibilidade de antagonistas de TLR9 adicionais que mostram perfis de inibição vantajosas é, portanto, desejada.
[0015] Tais novos compostos e composições encontrarão uso em muitas aplicações clinicamente relevantes, incluindo o tratamento e a prevenção de, por exemplo, doenças e distúrbios, com um componente de estimulatório imune, bem como dor e inflamação. Tais compostos e composições são atualmente testados quanto à eficácia na asma e rinite alérgica ou outras condições alérgicas (Basith S., Manavalan B., Lee G., Kim S. G., Choi S., Toll-like receptor modulators: a patent review (2006-2010). Expert Opin Ther Pat. Junho de 2011: 927-944).
[0016] Muitas mais doenças têm sido associadas a uma ativação indesejada ou anormal de
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TLR9 em pacientes. Também tem sido conhecido que os fibroblastos cardíacos carregam o receptor de TLR9 e que a ativação dos receptores de TLR9 de fibroblastos cardíacos parece estar envolvida em doenças cardíacas patológicas, tais como a miocardite suportando uma situação patológica (Ohm IK., Alfsnes K., Belland Olsen H., Ranheim T., Sandanger 0, Dahl TB., Aukrust P., Finsen AV., Yndestad A., Vinge LE., ToiHike receptor 9 mediated responses mediadas in cardiac fibroblasts.11 PLoS One. Dado n°: el04398).
[0017] Um bloqueio, supressão ou inibição da ativação de TLR9 pode, em tais casos, mostrar um efeito terapêutico como já observado com IRS 954 de Dynavax no lúpus experimental (Pawar RD1, Ramanjaneyulu A., Kulkarni OP., Lech H., Segerer S., Anders HJ. Inhibition of Toil·like receptor-7 (TLR-7) or TLR-7 plus TLR-9 attenuates glomerulonephritis and lung injury In experimental lupus. J. Am. Soc. Nephrol. Junho de 2007: 1721-1731). [0018] Apenas um número muito limitado de aptâmeros que poderíam ser utilizados para regular a ativação de TLR9 em, por exemplo, doenças autoimunes está disponível no presente e a sua eficácia e inocuidade para a aplicação em pacientes humanos ainda precisa ser confirmada. A disponibilidade de sequências de ollgonucleotídeos adicionais que inibem ou suprimem a ativação de TLR9 é, portanto, desejada.
[0019] Logo, é um objeto da presente invenção fornecer novos antagonistas para 0 uso em terapia de um indivíduo por inibição ou supressão da ativação de TLR9 em uma célula. [0020] Além disso, é outro objeto da presente invenção fornecer um método para inibir ou suprimir a ativação de TLR9 empregando novos antagonistas de TLR9.
[0021] É também um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica e um kit que compreende novos antagonistas de TLR9.
[0022] É um outro objeto da presente invenção fornecer um uso de novos antagonistas de TLR9 para inibir ou suprimir a ativação de TLR9.
Descrição Resumida da Iwmção [0023] Este objetivo é solucionado com os aspectos da presente invenção como especificado a seguir.
[0024] De acordo com 0 primeiro aspecto da presente invenção, um aptâmero é fornecido para uso em terapia de um indivíduo por inibição ou supressão da ativação de TLR9 em uma célula.
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6/33 [0025] Em uma realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, o indivíduo é um mamífero, de preferência o indivíduo é um humano.
[0026] Em outra realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, a célula a ser contatada e/ou o indivíduo a ser tratado apresenta a superexpressão de TLR9 e/ou a superativldade de sinalização mediada por TLR.9.
[0027] Em ainda outra realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, a célula e/ou indivíduo a ser tratado é testado para superexpressão de TLR9 e/ou superativldade de sinalização mediada por TLR9 antes da inibição da ativação de TLR9 na célula e/ou indivíduo.
[0028] Em uma realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, a célula é uma célula da glia, célula da microglia, astróclto, macrófago, célula B e/ou célula dendrítica, de preferência células dendríticas plasmocitoides.
[0029] Em outra realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, o indivíduo está tendo uma desordem selecionada a partir de uma desordem autoimune, uma doença inflamatória, uma doença autoimune do tecido conectivo (ACT'D) e/ou uma desordem neurodegenerativa, de preferência, a desordem é selecionada a partir de, mas não se limitando a psoríase, artrite reumatoide, alopecia universalis, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alergia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, arteriosclerose, aterosclerose, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, penfigoide bolhoso, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença celíaca, lúpus eritematoso cutâneo (LEC), dermatomiosite, diabetes, cardiomiopatia dilatada (DCM), endometriose, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória do intestino, cistite intersticial, morféia, esclerose múltipla (MS), miastenia grave, miocardite, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), esquizofrenia, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose sistêmica, artrite temporal, vasculite, vitiligo, vulvodinia, granulomatose de Wegener, dor traumática, dor neuropática e toxicidade de acetaminofeno.
[0030] Em uma realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, o indivíduo
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7/33 está tendo tumor/câncer, de preferência o tumor/câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da mama, carcinoma de células escamosas cervicais, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, glioblastoma recorrente, iinfoma não-Hodgkin recorrentes e câncer colorretal. [0031] Em uma realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção, o aptâmero compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID N® 1 (GGT TGG TGT GGT TGG) e/ou uma sequência de ácido nucleico sendo pelo menos 80% idêntica à SEQ ID N® 1. [0032] De acordo com o segundo aspecto da presente invenção, um método de inibir ou suprimir a ativação de TLR9 em uma célula é fornecido compreendendo o contato de uma célula que expressa TLR.9 com um aptâmero.
[0033] Em uma realização preferida do segundo aspecto da presente invenção, o método é realizado in vitrojex vivo.
[0034] Em outra realização preferida do segundo aspecto da presente invenção, o método compreende adidonalmente uma etapa anterior de testar a célula para superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9.
[0035] Em uma realização preferida do segundo aspecto da presente invenção, a célula é uma célula de mamífero, de preferência a célula é uma célula humana.
[0036] Em uma realização preferida do segundo aspecto da presente invenção, o aptâmero compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID N® 1 (GGT TGG TGT GGT TGG) e/ou uma sequência de ácido nucleico sendo pelo menos 80% idêntica à SEQ ID N® 1. [0037] De acordo com o terceiro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo um aptâmero para uso de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0038] De acordo com o quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um kit compreendendo pelo menos um aptâmero para uso de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção e um recipiente.
[0039] De acordo com o quinto aspecto da presente invenção, é fornecido o uso do aptâmero, conforme definido no presente, para inibir ou suprimir a ativação de TLR9. [0040] Em uma realização preferida do quinto aspecto da presente invenção, o aptâmero é usado in vitro/ex vivo.
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Breve Descrição des Desenhos [0041] A Figura 1 mostra a inibição da ativação de TLR9 em células hTLR9 HEK-Blue™ estimuladas por (agonista de TLR9) de ODN 2006 através da adição de concentrações crescentes (em μΜ) do aptâmero de SEQ ID N® 1 (colunas em cinza). Efeitos intrínsecos potenciais de concentrações crescentes do aptâmero de SEQ ID N° 1 na ativação de TLR9 na ausência de estimulação pelo ODN 2006 de agonista de TLR9 (SEQ ID N® 2) foram examinados e são apresentados como barras em preto. Alterações de densidade ótica são causadas pela expressão TLR9-ativada de uma fosfatase alcalina.
[0042] A Figura 2 mostra os efeitos de concentrações crescentes do aptâmero de SEQ ID N° 1 (em μΜ) em células TNF-α HEK-Blue™ estimuladas com 100 ng de TNF-α (colunas em cinza) e na ausência de estimulação por TNF-α (colunas em preto). Alterações de densidade ótica são causadas pela expressão TNF-a-ativada de uma fosfatase alcalina.
[0043] A Figura 3 mostra a inibição da ativação de TLR9 em células hTLR9 HEK-Blue™ estimuladas por (agonista de TLR9) de ODN 2006 através da adição de concentrações crescentes (em μΜ) do aptâmero de SEQ ID N® 3 (colunas em cinza). Efeitos intrínsecos potenciais de concentrações crescentes do aptâmero de SEQ ID N° 3 na ativação de TLR9 na ausência de estimulação pelo ODN 2006 de agonista de TLR9 (SEQ ID N® 2) foram examinados e são apresentados como barras em preto. Alterações de densidade ótica são causadas pela expressão TNF-a-ativada de uma fosfatase alcalina.
[0044] A Figura 4 mostra os efeitos de concentrações crescentes do aptâmero de SEQ ID N° 3 (em μΜ) em células TNF-α HEK-Blue™ estimuladas com 100 ng de TNF-α (colunas em cinza) e na ausência de estimulação por TNF-α (colunas em preto). Alterações de densidade ótica são causadas pela expressão TNF-a-ativada de uma fosfatase alcalina.
[0045] A Figura 5 mostra a inibição da ativação de TLR9 em células hTLR9 HEK-Blue™ estimuladas por (agonista de TLR9) de ODN 2006 através da adição de concentrações crescentes (em ng) de antagonista de TLR9 CpG ODN TTAGGG (SEQ ID N® 4, representado como colunas em cinza). Potenciais efeitos intrínsecos de concentrações crescentes de CpG ODN TTAGGG (SEQ ID N® 4) sobre a ativação de TLR9 na ausência de estimulação pelo ODN 2006 de agonista de TLR9 (SEQ ID N® 2) foram examinados e são mostrados como barras em preto. Alterações de densidade ótica são causadas pela expressão TNF-a-ativada
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9/33 de uma fosfatase alcalina.
Descrição Detalhada da Invenção [0046] A presente invenção baseia-se na Identificação de novos oligonucleotídeos de estrutura inesperada e composição de nucleotídeos que são capazes de interagir com e inibir e suprimir a ativação do receptor de TLR9 em células eucarióticas.
[0047] Até o presente, apenas um número muito limitado de aptâmeros era conhecido no estado da técnica que parece ter uma ação antagonista com o receptor de TLR9. Poucos motivos estruturais comuns estão na base dos oligonucleotídeos antagonistas anteriormente conhecidos. Estas estruturas comuns podem, em alguns casos, no entanto, contribuir para a blodlsponibilidade reduzida e/ou outras dificuldades em vista das exigências rigorosas para a aplicação farmacêutica de aptâmeros na terapia de, por exemplo, pacientes humanos. Para este fim, foi altamente desejado fornecer aptâmeros estruturalmente diferentes adicionais para utilização na modulação alvo de ativação de TLR9.
[0048] Os inventores do presente identificaram agora pela primeira vez os aptâmeros reivindicados como antagonistas de TLR9 que são diferentes dos motivos estruturais dos oligonucleotídeos comumente conhecidos por agir de forma antagonista no receptor de TLR9. Assim, tornou-se agora possível fornecer estruturalmente novos oligonucleotídeos como antagonistas de TLR9.
[0049] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, o indivíduo em que ativação de TLR9 deve ser inibida ou suprimida é um vertebrado, mais preferencialmente o indivíduo é um mamífero. Dentro do significado da presente invenção, o grupo de mamíferos inclui, mas não está limitado a ratos, camundongos, coelhos, gatos, cães, cavalos, gado, vacas, porcos, ovelhas, primatas não-humanos e humanos. Mais preferencialmente, o indivíduo é um humano.
[0050] Dentro do contexto da presente invenção, deve ser entendido que qualquer divulgação fazendo referência apenas a um indivíduo pode adicionalmente ser lido como a mesma divulgação referindo-se a uma célula e vice-versa, a menos que o técnico no assunto considerasse tal divulgação a não fazer qualquer sentido técnico.
[0051] De acordo com uma outra realização preferida da presente invenção, pelo menos uma célula a ser contatada com os aptâmeros da presente invenção está mostrando a
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10/33 superexpressão de TLR9. Assim, o indivíduo a ser tratado com os aptâmeros da presente invenção está mostrando superexpressão de TLR9 em pelo menos algumas células deste indivíduo. Mais preferencialmente, o indivíduo a ser tratado sofre de uma desordem e/ou os sintomas causados pela superexpressão de TLR9 em pelo menos algumas células do dito indivíduo.
[0052] De acordo com uma outra realização preferida da presente invenção, pelo menos uma célula a ser contatada com os aptâmeros da presente invenção exibe superatividade de sinalização mediada por TLR9. Isso pode significar que o indivíduo a ser tratado com os aptâmeros da presente Invenção está mostrando superatividade de sinalização mediada por TLR9 em pelo menos algumas células deste indivíduo. Mais preferencialmente, o indivíduo a ser tratado sofre de uma desordem e/ou os sintomas causados pela superatividade de sinalização mediada por TLR9 em pelo menos algumas células do dito indivíduo.
[0053] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, a célula e/ou indivíduo a ser tratado é testado para superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9 antes da inibição da ativação de TLR9 na célula e/ou indivíduo. Assim, de acordo com outra realização preferida da presente invenção, as células e/ou indivíduos a serem tratados têm sido caraterizados como mostrando superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9 de antes de serem postos em contato com ou tratados com os aptâmeros da presente invenção.
[0054] De acordo com uma outra realização preferida da presente invenção, o indivíduo a ser tratado é testado positivo para superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9.
[0055] Está bem dentro das capacidades do técnico no assunto testar de forma confiável e determinar se uma célula ou um indivíduo mostra superexpressão de TLR9 e/ou superatividade de sinalização mediada por TLR9. Neste contexto, referência é feita exemplarmente para a divulgação de Deering e Orange, Clin. Vaccine Immunol. Janeiro de 2006; 13(1): 68-76. Neste, os métodos para a avaliação de expressão de TLR9 e/ou da atividade de sinalização mediada por TLR9 são apresentados. Outra evidência para TLR9 avaliação da expressão/atlvidade que faz parte do estado da técnica pode ser feita a partir do desenvolvimento de TLR9 Teste Strip 2216 da Invivogen, San Diego, CA, Estados Unidos.
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11/33 [0056] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, a superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade da sinalização mediada por TLR9 é assumida se a produção de TNF-α mediada por TLR9 é aumentada ao longo de um valor de referência de indivíduos saudáveis. De acordo com uma realização preferida, o valor para o indivíduo a ser tratado é determinado como se segue:
Determinação de superexpressão de TLR9 e/ou de superatividade de sinalização mediada porTLR9 utilizando a produção de TNF-a mediada porTLR9 como um parâmetro substituto Isolamento de células mononucleares do sangue periférico carregando TLR9 (PBMCs) [0057] Para estimar o estado de TLR9 de um paciente, os PBMCs de pacientes que carregam o receptor de TLR9 são isolados a partir de uma amostra de sangue heparinizado utilizando separação de gradiente de densidade Flcoll-Paque (Amersham Biosciences, Uppsala, Suécia). PBMCs isoladas são ressuspensas em RPMI (GIBCO/BRL, Grand Island, NY) contendo soro fetal bovino ínativado pelo calor a 10% (FBS; HyClone, Logan, UT), amínoácidos não essenciais a 0,1 mM, HEPES a 10 mM, piruvato de sódio a 1 mM, penicilina G a 50 U/ml, sulfato de estreptomicina a 50 pg/ml e L-glutamina (GIBCO/BRL) a 2 mM, todos referidos como R10-FBS.
[0058] Todos os meios são filtrados através de filtro de 0,2 pm descartável (Millipore, Billerica, MA) depois da preparação. As PBMCs podem ser criopreservadas por células de ressuspensão em FBS esterilizada por filtro de 0,2 pm contendo dimetilssulfóxido (DMSO; Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) a 10% em um frasco de polipropileno de 1 ml contendo uma junta de neoprene (Corning, Corning, NY). Os frascos são gradualmente reduzidos em temperatura em cerca de l°C/min utilizando uma unidade de criopreservação não-mecânica contendo metanol (Nalgene, Rochester, NY) em um freezer de -80eC. Antes do descongelamento rápido para o uso em um ensaio, as células são armazenadas em nitrogênio líquido.
[0059] Após o descongelamento, a viabilidade celular é determinada por exclusão de azul de tripano (GIBCO/BRL) e nenhuma das amostras com < 95% de viabilidade é descartada. Provocando resposta de TLR9 mediada por agonista (ligante) em PBMCs [0060] A atividade de TLR9 pode ser estimada quando da incubação de PBMCs contendo receptor de TLR9 com o agonista específlco/ODN 2216 ligante. Para provocar a resposta de
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TLR9, PBMCs a 2 x 105 em R10-FBS a 100 μΙ são adicionadas a cada uma das duplicatas contendo ligantes (ODN 2216 a 40 pg/ml, 100 pL/poço) ou para o controle de poços contendo meio de controle e incubadas a 37®C durante 24 h com CO2 a 5%. Meio livre de ligante é utilizado para a determinação de produção de linha de base de TNF-o.
Estimativa da quantidade de TNF-o formada através de ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) [0061] A quantidade de TNF-α formada por ODN 2216 provocou PBMC de sangue de pacientes ou de indivíduos controle ser estimada pela técnica ELISA TNF-α específica.
[0062] Para esta finalidade, placas de microtitulação Immulon (ThermoLabsystems, Franklin, MA) são incubadas durante a noite a 4°C com 100 μΙ de anticorpo monoclonal de captura TNF-α anti-humano (BD Biosciences) em tampão de revestimento (carbonato de sódio a 0,1 M, pH 9,5). Depois de descartar 0 sobrenadante, as placas são lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) com 0,05% de Tween 20 (PBST), pH 7,4 e depois bloqueadas com PBS contendo albumina de soro bovino a 10%, pH 7,0, durante lha temperatura ambiente.
[0063] Os sobrenadantes dos poços individuais de PBMCs estimuladas por ligante de TLR9 são transferidos para poços revestidos com anticorpos individuais.
[0064] Prefere-se a diluir-se os sobrenadantes duas vezes diretamente nos poços revestidos com anticorpos de modo que a quantidade de TNF-α medida cai dentro de um intervalo da curva padrão de TNF-o, em qualquer caso. Uma preparação padrão diluída em série de TNFo serve como a curva padrão (R&D Systems, Minneapolis, MN).
[0065] Após carregamento da amostra e da curva padrão, as placas são incubadas à temperatura ambiente durante 2 h, seguido de cinco lavagens utilizando PBST. A fim de detectar 0 TNF-α capturado, 100 μΙ de um anticorpo monoclonal de sanduíche de TNF-o anti-humano biotinilado (BD Biosciences) em conjunto com um conjugado de peroxidase de avidina-rábano (BD Biosciences) tem que ser adicionados a cada poço e as placas têm de ser incubadas durante 1 h à temperatura ambiente.
[0066] Depois de se lavar cinco vezes com PBST e incubação com 100 μΙ de solução de substrato de tetrametilbenzidina mais peróxido de hidrogênio durante 30 min à temperatura ambiente, a reação colorimétrica foi parada pela adição de 50 μΙ de ácido sulfúrico a 1M. A
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13/33 absorbância é lida a 450 nm utilizando um espectrofotômetro de placas de microtitulação (Biotek, Winooski, VT).
[0067] De acordo com uma realização particular da presente invenção, o valor de TNF-o, conforme determinado de acordo com o método descrito anteriormente para o indivíduo a ser tratado, é de pelo menos 50 pg/ml, preferencialmente pelo menos 60 pg/ml, mais preferencialmente pelo menos 75 pg/ml, ainda mais preferencialmente pelo menos 90 pg/ml, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 pg/ml, ainda mais preferencialmente pelo menos 110 pg/ml, ainda mais preferencialmente pelo menos 125 pg/ml, ainda mais preferencialmente pelo menos 150 pg/ml, mais preferencialmente pelo menos 175 pg/ml.
[0068] Em uma realização preferida da presente invenção, a célula a ser contatada com os aptâmeros da presente invenção é uma célula da glla, células da microglia, astrócito, macrófago, células B e/ou célula dendrítica, mais preferencialmente uma célula dendrítica plasmocitoide. De acordo com uma outra realização mais preferida, a célula a ser contatada é uma célula da glia do sistema nervoso central.
[0069] Em uma realização preferida da presente invenção, o indivíduo está tendo uma desordem selecionada a partir de uma desordem autoimune, uma doença inflamatória, uma doença autoimune do tecido conectivo (ACT'D) e/ou uma doença neurodegenerativa, mais preferencialmente, a desordem é selecionada a partir de, mas não se limita a psoríase, artrite reumatoide, alopecia universalis, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alergia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, arteriosclerose, aterosclerose, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, penfigoide bolhoso, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutlva crônica, doença celíaca, lúpus eritematoso cutâneo (CLE), dermatomiosite, diabetes, cardiomiopatla dilatada (DCM), endometriose, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória do intestino, cistite intersticial, morféia, esclerose múltipla (MS), miastenia grave, miocardite, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), esquizofrenia, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose sistêmica, artrite temporal, vasculite, vitiligo, vulvodinia, granulomatose de Wegener, dor traumática, dor neuropática e toxicidade de
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14/33 acetaminofeno.
[0070] Em uma realização mais preferida, o indivíduo está tendo uma desordem autoimune selecionada a partir do grupo que Inclui o lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, arteriosclerose, doença Inflamatória do intestino, diabetes, alergia e câncer, em particular a diabetes autoimune.
[0071] Em outra realização mais preferida, o indivíduo está tendo um distúrbio autoimune que está associado à presença de auto-anticorpos de GPCR, ainda mais preferencialmente, a desordem autoimune é selecionada a partir do grupo que compreende cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada (DCM), cardiomiopatia isquêmica (ICM), cardiomiopatia periparto (PPCM), cardiomiopatia idiopática, cardiomiopatia de Chagas, cardiomiopatia induzida por quimioterapia, megacólon de Chagas, megaesôfago de Chagas, neuropatia de Chagas, hiperplasia prostática benigna, esclerodermia, síndrome de Reynaud, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), pré-eclâmpsia, rejeição de aloenxerto de rim, miocardite, glaucoma, hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão maligna, síndrome metabólica, calvície, Alopecia areata, enxaqueca, doença de Parkinson, epilepsia, cefaleia em salvas, esclerose múltipla, depressão, síndrome de dor regional, angina de peito instável, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esquizofrenia, síndrome de Sjogren, periodontite, fibrilação atrial, vitiligo, síndrome hemolítico-urêmica, síndrome da pessoa rígida, bloqueio cardíaco congênito, Diabetes mellitus tipo I, psoríase, doença de Alzheimer, fadiga, neurodermatite, doença renal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia ótica hereditária de Leber (síndrome LHON), asma alérgica, arritmia, hipertensão refratária, diabetes mellitus do tipo II, demência vascular, megacólon de não-Chagas e/ou hipertensão ortostática.
[0072] Em outra realização mais preferida, o indivíduo sofre de uma doença cardíaca patológica, em particular a partir de cardiomiopatia e/ou miocardite dilatada.
[0073] Em outra realização mais preferida da presente invenção, o indivíduo está tendo uma dor neuropática que resulta de nervos afetados por diabetes ou fármacos quimioterápicos, de trauma, procedimentos cirúrgicos, artrite, AIDS, lesões por queimadura, doença cerebral ou espinhal lombar, fibromialgia, dor pós-isquêmica, tumores, neuralgias virais, síndrome de distrofla simpática reflexa, dor do membro fantasma e pós-amputação, neuralgia pós-herpética, síndrome de dor regional complexa ou síndrome de dor central.
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15/33 [0074] Em outra realização mais preferida da presente invenção, o indivíduo está tendo uma desordem inflamatória, tais como artrite reumatoide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus erltematoso sistêmico ou artrite juvenil. Em outra realização mais preferida da presente invenção, o indivíduo está tendo inflamação associada a asma, rlnlte alérgica, doenças sinusais, bronquite, tuberculose, pancreatite aguda, sepse, doenças infecciosas, cólicas menstruais, trabalho de parto prematuro, tendinite, bursite, condições relacionadas à pele, tais como psoríase, eczema, dermatite atópica, urticária, dermatite, dermatite de contato e queimaduras ou a partir de inflamação pós-operatória incluindo cirurgia oftálmica, tais como cirurgia de catarata e cirurgia refrativa, doenças vasculares, cefaleias, periartrite nodosa, tireoidite, anemia aplásica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes de tipo I, doença da junção neuromuscular, incluindo mlastenia grave, doença da matéria branca, incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótíca, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hipersensibilidade, inchaço que ocorro após lesão, isquemia do miocárdio, Finite alérgica, síndrome de angústia respiratória, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), inflamação associada a câncer, redução de angiogênese associada a tumor, síndrome de choque de endotoxina, aterosclerose, uma doença oftálmica, tais como retinite, retínopatias, uveíte, fotofobla ocular ou lesão aguda ao tecido ocular, inflamação pulmonar, tal como a associada a infecções virais ou fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica ou síndrome da angústia respiratória aguda, rejeição de tecidos, doenças do enxerto versus hospedeiro, hipersensibilidade do tipo retardada, bem como elementos inflamatórios e imuno-mediados de doenças do SNC, tais como a doença de Alzheimer, de Parkinson, esclerose múltipla.
[0075] Em outra realização preferida da presente invenção, o Indivíduo está tendo tumor/câncer, de preferência o tumor/câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da mama, carcinoma cervival de células escamosas, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer da próstata, glioblastoma recorrente, linfoma recorrente não-Hodgkin e câncer colorretal.
[0076] Em outra realização mais preferida da presente invenção, o indivíduo está tendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, câncer relacionado com à AIDS, linfoma relacionado com a AIDS, câncer anal, câncer de apêndice,
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16/33 astrocitomas (cerebelar ou cerebral infantil), carcinoma de célula basal, câncer de duto biliar, câncer da bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumores cerebrais (astrocitoma cerebelar, astrodtoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, gliomas de via visual e hipotalâmica), câncer de mama, adenomas bronquiais/carcinoides, linfoma de Burkitt, tumores carcinoides (infantil, gastrointestinal), carcinoma primário desconhecido, linfoma do sistema nervoso central (primário), astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, câncer cervical, câncer infantil, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, desordens mieloproliferativas crônicas, câncer do cólon, linfoma cutâneo de células T, tumor desmoplásico de células redondas pequenas, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing na família Ewing de tumores, tumor de célula germinatíva extracraniana (infantil), tumor de célula germinativa extragonadal, câncer de duto biliar extra-hepático, cânceres oculares (melanoma intraocular, retinoblastoma), câncer da vesícula biliar, câncer (estômago) gástrico, tumor carcínoide gastrointestinal, tumor de estroma gastrointestinal, tumores de células germinativas (extracraniano, extragonadal, ovariano infantil), tumor trofoblástico gestadonal, gliomas (adulto, tronco cerebral infantil, astrocitoma cerebral infantil, de via visual e hipotalâmica infantil), carcínoide gástrico, leucemia de células pilosas, câncer da cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, glioma de via visual e hipotalâmica (infantil), melanoma intraocular, carcinoma de células das ilhotas, sarcoma de Kaposi, câncer de rim (cancer de célula renal), cancer de laringe, leucemias (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crônica, mielógena crônica, célula pilosa), câncer de cavidade oral e labial, câncer de fígado (primário), cânceres de pulmão (células não pequenas, células pequenas), linfomas (relacionada a AIDS, Burkitt, célula T cutânea, Hodgkin, não-Hodgkin, sistema nervoso central primário), macroglobulinemia (Waldenstrom), histiocitoma fibroso maligno de osso/osteossarcoma, meduloblastoma (infantil), melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de célula de Merkel, mesoteliomas (adulto maligno, infantil), câncer de pescoço escamoso metastático com primária oculta, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla (infantil), neoplasia de célula de plasma/mieloma múltiplo, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, doenças
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17/33 mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mieloide (crônica), leucemias mieloides (aguda adulta, infantil aguda), mieloma múltiplo, desordens mieloproliferativas (crônicas), câncer de cavidade nasal e de seios paranasais, carcinoma de nasofaringe, neuroblastoma, iinfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer orofaríngeo, histiocitoma fibroso maligno/osteossarcoma de osso, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano (tumor epitelial-estromal de superfície), tumor de células germinativa ovariana, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer de pâncreas, câncer de pâncreas (células das ilhotas), seios paranasais e câncer da cavidade nasal, câncer da paratireoide, câncer de pênis, câncer da faringe, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais (infantil), adenoma pituitário, neoplasia de células do plasma, blastoma pleuropulmonar, Iinfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de célula renal (câncer de rim), câncer de célula transicional do ureter e da pélvis renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma (infantil), câncer de glândula salivar, sarcoma (família Ewing de tumores, Kaposi, tecidos moles, uterino), síndrome de Sezary, cânceres da pele (não melanoma, melanoma), carcinoma da pele (células de Merkel), câncer de pulmão de célula pequena, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, carcinoma de célula escamosa, câncer de pescoço escamoso com primária oculta (metastático), câncer de estômago, tumor neuroectodérmico primitivo supratemporal (infantil), Iinfoma de célula T (cutânea), câncer testicular, câncer de garganta, timoma (infantil), carcinoma de timo e de timoma, câncer de tiroide, câncer de tiroide (infantil), câncer de célula transicional do ureter e da pélvis renal, tumor trofoblástico (gestacional), local primário desconhecido (adulto, infantil), câncer de célula transicional do ureter e da pélvis renal, câncer de uretra, câncer uterino (endometrial), sarcoma uterino, câncer vaginal, glioma de via visual e hipotalamica (infantil), câncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms (infantil). [0077] Em uma realização preferida da presente invenção, as sequências de aptâmero definidas no presente que causam um efeito antagonista sobre o receptor de TLR9 não contêm um nucleotídeo citosina. É evidente que as sequências que compreendem uma sequência tendo um efeito antagonista em TLR.9 podem compreender sequências de nucleotídeos adicionais, incluindo nucieotídeos citosina.
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18/33 [0078] Em uma realização mais preferida da presente invenção, o aptâmero da presente invenção revelado e descrito no presente compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID N° 1 (GGT TGG TGT GGT TGG) e/ou uma sequência de ácido nucleico sendo pelo menos 80% idêntica à SEQ ID N® 1. Em outra realização mais preferida, o aptâmero compreende a sequência de ácido nucleico de SEQ ID N° 1 (GGT TGG TGT GGT TGG), em particular o aptâmero consiste na sequência de ácido nucleico de SEQ ID Ns 1 (GGT TGG TGT GGT TGG).
[0079] Em uma realização preferida, o aptâmero da presente invenção tal como divulgado e descrito no presente compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID N° 5 (GGT TGG TGT GGT TG), de preferência o aptâmero consiste na sequência de ácido nucleico de SEQ ID N° 5 (GGT TGG TGT GGT TG).
[0080] A determinação da porcentagem de identidade entre duas sequências é realizada de acordo com a presente invenção utilizando o algoritmo matemático de Karlin e Altschul (Proc. Nati. Acad. Sei. EUA (1993) 90: 5873-5877). Tal algoritmo é a base dos programas BLASTN e BLASTP de Altschul et al. (J. Mol. BioL (1990) 215: 403-410). As buscas de nucleotídeo BLAST são realizadas com o programa BLASTN. Para obter alinhamentos com intervalos para fins comparativos, Gapped BLAST é utilizado tal como descrito por Altschul et al. (Nucleic Acids Res. (1997) 25: 3389-3402). Ao utilizar os programas BLAST e Gapped BLAST, são usados os parâmetros padrão dos respectivos programas.
[0081] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, as sequências de aptâmero formam parte da presente invenção que consiste em ou compreende uma sequência de ácido nucleico sendo pelo menos 85% idêntica às sequências de aptâmero individualizadas que são descritos no presente, de maior preferência pelo menos 90% idêntica, ainda mais preferencialmente pelo menos 95% idêntica.
[0082] Para o propósito da presente invenção, o termo aptâmero refere-se a um oligonucleotídeo que se liga especificamente e com alta afinidade a uma molécula alvo. Sob condições definidas, os aptâmeros podem dobrar-se em uma estrutura tridimensional específica. Em uma realização preferida da presente invenção, os aptâmeros reivindicados interagem especificamente e com alta afinidade com o receptor alvo, mais preferencialmente com o receptor de TLR9.
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19/33 [0083] De acordo com uma realização preferida, o aptâmero inventivo não faz parte de uma nanoestrutura composta por um mínimo de dois componentes, em que o mínimo de dois componentes é uma série de oligonucleotídeos e uma série de ácidos nucleicos de formação G-quadruplex ligada à série de oligonucleotídeos, mais preferencialmente o aptâmero da presente invenção não faz parte de uma nanoestrutura composta por um mínimo de dois componentes. Dentro desta realização preferida, os dois componentes são preferencialmente estruturalmente diferentes. Além disso, dentro desta realização preferida, uma ligação entre a série de oligonucleotídeos e a série de ácidos nucleicos de formação Gquadruplex ligada à série de oligonucleotídeos dentro da nanoestrutura descrita nesta realização é uma ligação covalente ou uma ligação não-covalente, em que a ligação nãocovalente é mais preferencialmente baseada em uma ou mais interações eletrostáticas, forças de Van der Waals, efeitos π ou efeitos hidrofóbicos.
[0084] De acordo com uma outra realização preferida, o aptâmero da presente invenção não faz parte de uma nanoestrutura de ácido nucleico de automontagem estável, que compreende uma série de oligonucleotídeos, em que cada ligação internucleotídeo do ollgonucleotídeo não é uma ligação de fosforotioato, uma série de ácidos nucleicos de formação G-quadruplex ligados à série de oligonucleotídeos, em que os ácidos nucleicos de formação G-quadruplex não são TAGGGTT, e uma série de domínios de estabilização Gquadruplex ligada a ácidos nucleicos de formação G-quadruplex, em que os oligonucleotídeos, os ácidos nucleicos de formação G-quadruplex e os domínios de estabilização G-quadruplex formam uma série de estruturas G-quadruplex.
[0085] De acordo com uma outra realização preferida, o aptâmero inventivo não faz parte de uma nanoestrutura de ácido nucleico de automontagem estável, que compreende uma série de oligonucleotídeos, uma série de ácidos nucleicos de formação G-quadruplex ligada à série de oligonucleotídeos, em que os ácidos nucleicos de formação G-quadruplex não são TAGGGTT, e uma série de domínios de estabilização G-quadruplex ligada à ácidos nucleicos de formação G-quadruplex, em que, quando pelo menos um dos ácidos nucleicos de formação G-quadruplex compreende GG, GGG ou GGGG e o oligonucleotídeo é ollgonucleotídeo CpG, o lipídeo não é diacil lipídeo, em que os oligonucleotídeos, os ácidos nucleicos de formação G-quadruplex e os domínios de estabilização G-quadruplex formam
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20/33 uma série de estruturas G-quadruplex.
[0086] De acordo com ainda outra realização preferida, o aptâmero inventivo não faz parte de uma nanoestrutura de ácido nucleico compreendendo domínios de estabilização Gquadruplex ligados ao aptâmero da presente invenção.
[0087] O aptâmero de acordo com a presente invenção compreende ou consiste em uma sequência de moléculas de ácidos nucleicos, os nucleotídeos. De acordo com uma realização preferida, o aptâmero da presente invenção consiste em uma sequência de nucleotídeos conforme definida aqui.
[0088] O aptâmero da presente invenção compreende D- e/ou L-nucleotídeos modificados e/ou não-modiflcados. De acordo com o código de uma letra comum de bases de ácido nucleico C ou representa citosina, A ou representa adenina, G ou representa guanina e 'Τ' ou representa timina, se a sequência de nucleotídeos é uma sequência de DNA e 'Τ' ou representa um nucleotídeo uracila se a sequência de nucleotídeos é uma sequência de RNA. Se não for indicado abaixo o contrário, o termo nucleotídeo refere-se a ribonucleotídeos e desoxirribonudeotídeos.
[0089] O aptâmero da presente invenção pode compreender ou consistir em uma sequência de DNA ou de RNA e, portanto, pode ser referida como aptâmero de DNA ou aptâmero de RNA, respectiva mente. Entende-se que, se o aptâmero da presente invenção compreende uma sequência de nucleotídeos de RNA, dentro dos motivos de sequências especificadas ao longo da presente invenção 'T representa uracila.
[0090] Por uma questão de concisão ao longo da presente invenção, é feita referência apenas às sequências de nucleotídeos de DNA explícitas. No entanto, entende-se que as respectivas sequências de nucleotídeos de RNA também estão compreendidas pela presente invenção.
[0091] De acordo com uma realização, é preferido o uso de aptâmeros de DNA. Os aptâmeros de DNA são geralmente mais estáveis no plasma do que os aptâmeros de RNA. No entanto, de acordo com uma realização alternativa, os aptâmeros de RNA são preferidos. De acordo com uma outra realização, as sequências de nucleotídeos de cadeia simples são preferidas. De acordo com uma outra realização alternativa, as sequências de nucleotídeos de cadeia dupla são as preferidas.
[0092] Os aptâmeros da presente invenção podem compreender uma sequência de
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21/33 nucleotídeos contendo nucleotídeos 2f-modificados, por exemplo, 2f-fluoro-, Z'-metoxl·, 2'metoxletil· e/ou nucleotídeos Z'-amino-modificados. O aptâmero da presente invenção pode também compreender uma mistura de desoximbonudeotídeos, desoxirribonucleotídeos modificados, ribonucleotídeos e/ou ribonucleotídeos modificados. Respectiva mente, os termos nucleotídeos Z-fluoro-modificados, nucleotídeos 2f-metóxi-modificados, nucleotídeos 2!-metoxietil modificados e/ou nucleotídeos 2-amino-modificados referemse a ribonucleotídeos modificados e a desoxirribonucleotídeos modificados.
[0093] O aptâmero da presente invenção pode compreender modificações. Essas modificações englobam, por exemplo alquilação, ou seja, metilação, arilação ou acetilação de pelo menos um nucleotídeo, a inclusão de enantiômeros e/ou a fusão de aptâmeros com um ou mais outros nucleotídeos ou sequências de ácidos nucleicos. Tais modificações podem compreender por exemplo, modificações 5s e/ou 3!-PEG- ou 5!- e/ou 3!-CAP-. Alternativamente ou em adição, o aptâmero da presente invenção pode compreender nucleotídeos modificados, de preferência selecionados a partir de ácidos nucleicos bloqueados, nucleotídeos ZMluoro-, 2?-metóxi- e/ou Zf-amino-modificados.
[0094] Os ácidos nucleicos bloqueados (LNA) representam análogos dos respectivos nucleotídeos de RNA em que a conformação foi fixada. Os oligonucleotídeos de ácidos nucleicos bloqueados compreendem um ou mais ribonucleosídeos bicíclicos, em que o grupo Ζ’ΌΗ está conectado com o átomo de carbono C4 por meio de um grupo metileno. Os ácidos nucleicos bloqueados exibem uma estabilidade aprimorada contra as nucleases em comparação com os respectivos homólogos de aptâmero de RNA não modificados. Além disso, as propriedades de hibridação são aprimoradas, 0 que permite um aumento da afinidade e especificidade do aptâmero.
[0095] Outra modificação preferida é a adição de um assim chamado 3’-CAP, uma estrutura 5’-CAP e/ou de um nucleotídeo de guanosina modificado (por exemplo, 7-metil-guanosina) à extremidade 3!- e/ou 5!- do aptâmero. Tal modificação da extremidade 3’ e/ou 5’ tem 0 efeito de que 0 aptâmero é protegido contra uma rápida degradação por nucleases.
[0096] Alternativamente ou em adição, 0 aptâmero da presente invenção pode exibir uma extremidade 3’ ou 5’ peguilada. Uma modificação 3' ou 5!-PEG compreende a adição de pelo menos uma unidade de polietllenoglicol (PEG), de preferência 0 grupo PEG compreende de
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22/33 a 900 grupos etileno, mais preferencialmente de 1 a 450 grupos etileno. Em uma realização preferida, o aptâmero compreende unidades de PEG lineares com HO(CHzCHzOjn-H, em que n é um número inteiro de 1 a 900, de preferência n é um número inteiro de 1 a 450.
[0097] O aptâmero da presente invenção pode ser totalmente ou em parte configurado como um ácido nucleico de peptídeo (PNA). Os aptâmeros de acordo com a presente invenção podem ainda ser modificados conforme descrito em Keefe AD. et al., Nat. Rev. Drug Discov. Julho de 2010; 9(7): 537-50 ou em Mayer G., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2009; 48(15): 2672-89 ou em Mayer, G. e Famulok M., Pharmazie in unsererZeit 2007; 36: 432-436.
[0098] O termo oligonucleotídeo refere-se geralmente a um pollnucleosídeo que compreende uma série de unidades de nucleotídeos ligados. Tais ollgonucleotídeos podem ser obtidos a partir de fontes de ácido nucleico existente, incluindo genômica ou DNAc, mas são preferencialmente produzidos por métodos sintéticos. Em realizações preferidas, cada uma das unidades de nucleoside© pode abranger várias modificações químicas e substituições em comparação aos ollgonucleotídeos do tipo selvagem, incluindo, mas não se limitando, a base de nucleosídeo modificado e/ou unidade de açúcar modificado.
[0099] Exemplos de modificações químicas conhecidas do técnico no assunto são descritas, por exemplo, em Uhlmann, E. et al. (1990) Chem. Rev. 90: 543; ’Protocols for Oligonucleotides and Analogs”; Synthesis and Properties & Synthesis and Analytical Techniques” S. Agrawal, Ed, Humana Press, Totowa, EUA 1993; e Hunziker, J. et al. (1995) Mod. Syn. Methods!'. 331417; e Crooke, S. et al. (1996) Ann. Rev. Pharm. Tox. 36: 107-129.
[0100] Os resíduos de nucleosídeo podem ser acoplados um ao outro por qualquer uma das numerosas ligações intemucleosídeos conhecidas, inter alia, para aprimorar a estabilidade dos ollgonucleotídeos contra a degradação enzimática, por exemplo, por nucleases. Tais ligações intemucleosídeos incluem, sem limitação, fosfodiéster, fosforotioato, fosforoditioato, alquilfosfonato, alquilfosfonotioato, fosfotriéster, fosforamidato, siloxano, carbonato, carboalcóxi, acetamidato, carbamato, morfolino, borano, tioéter, ponte de fosforamidato, ponte de fosfonato de metileno, ponte de fosforotioato e ligações intemucleosídeos de sulfona.
[0101] O termo oligonucleotídeo também engloba polinucleosídeos tendo um ou mais
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23/33 ligações intemucleosídeos estereoespecíficas (por exemplo, ligações (/?/)- ou (S/j~ fosforotioato, alquilfosfonato ou fosfotriéster). Tal como utilizado no presente, os termos oligonucleotídeo e dinucleotídeo são expressamente destinados a incluir polinucleosídeos e dinucleosídeos tendo qualquer tal ligação internucleosídeo, a ligação compreendendo ou não um grupo fosfato. Em certas realizações preferidas, estas ligações intemucleosídeos podem ser fosfodiéster, fosforotioato ou fosforoditioato ou combinações dos mesmos, mais preferencialmente as ligações intemucleosídeos são fosforotioato.
[0102] Além disso, os aptâmeros podem ser encapsulados em veículos adequados para proteger a sua integridade estrutural, bem como para promover a sua liberação no interior das células. Os veículos preferidos incluem lipossomas, vesículas lipídicas, micropartículas e semelhantes.
[0103] As vesículas lipídicas assemelham-se as membranas de plasma e elas podem ser feitas para fundir com as membranas celulares. A maioria dos lipossomas e vesículas multilamelares não são prontamente fusogênicas, principalmente porque a energia armazenada do raio de curvatura da vesícula é mínima. As vesículas lipídicas preferidas incluem vesículas unilamelares pequenas. As vesículas unilamelares pequenas contempladas para encapsular os aptâmeros da presente invenção são muito fusogênicas, uma vez que elas têm um raio de curvatura muito apertado. O diâmetro médio de uma vesícula unilamelar pequena é de 5 nm a 500 nm; de preferência, de 10 nm a 100 nm, mais preferencialmente de 20 nm a 60 nm, inclusive 40 nm. Este tamanho permite que as vesículas passem através dos espaços entre as células endoteliais, permitindo desse modo a liberação sistêmica de vesículas contendo aptâmeros após a administração intravenosa. As vesículas úteis podem variar grandemente em tamanho e são selecionadas de acordo com uma aplicação específica com um aptâmero.
[0104] As vesículas unilamelares pequenas podem ser facilmente preparadas in vitro utilizando procedimentos disponíveis no estado da técnica (como, por exemplo, descrito no documento WO 2005/037323 A2). As composições a partir das quais são formadas as vesículas contêm um fosfoiipídeo que é uma matriz de vesícula estável, de preferência em conjunto com outro lipídeo polar, e opcionalmente com um ou mais lipídeos polares e/ou séries anteriores. Os fosfolipídeos preferidos que são matrizes de vesículas estáveis incluem
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1-ρ3ΐπΊ!ίθ!ΐ-2-άθ€θ59ή6Χ96ηοίΙ-5η~οΙίε6Γθ-3-ίθ5ίοαοΐ!η3 e l,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina. Os lipídeos polares preferidos incluem: 1-ρ3^ΙΙοίΙ-2-οΐ6θΙΙ-5η-οΙίθ6Γθ-3-ίθ5ί3ΐο, 1,2-dioleoilsn-glicero-3-etllfosfocolina, l,2-dioleoil-sn-glicero“3fosfoetanolamina, 1,2-dioleoil-snglicero-S-Efosfo-L-serlna], uma esfingomielina típica, 1,2-dimirlstoil-sn-glicerol.
[0105] Outros lipídeos polares preferidos incluem fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilcolina de cadeia mista, fosfatidiletanol e fosfolipídeos contendo ácidos docosaexaenoico. Um exemplo de uma série anterior preferida é o colesterol.
[0106] Uma vantagem de modificar o aptâmero de acordo com a presente invenção por uma das maneiras mencionadas acima é que o aptâmero pode ser estabilizado contra as influências prejudiciais como por exemplo, nucleases presentes no meio ambiente em que o aptâmero é usado. Essas modificações são também adequadas para adaptar as propriedades farmacológicas do aptâmero. As modificações, de preferência, não alteram a afinidade ou a especificidade do aptâmero.
[0107] O aptâmero da presente invenção pode também ser conjugado com uma molécula carreadora e/ou a uma molécula repórter. As moléculas carreadoras compreendem moléculas tais que, quando conjugadas a um aptâmero, prolongam a meia-vida plasmática do aptâmero conjugado em plasma humano, por exemplo, aumentando a estabilidade e/ou afetando a taxa de excreção. Um exemplo de uma molécula carreadora adequada é o PEG. [0108] As moléculas repórteres compreendem moléculas que permitem a detecção do aptâmero conjugado. Exemplos de tais moléculas repórteres são GFP, biotina, colesterol, corantes como, por exemplo, corantes fluorescentes, moléculas repórter eietroquimicamente ativas e/ou compostos que compreendem resíduos radioativos, em particular radionuclídeos adequados para detecção de PET (tomografia de emissão de positrons) como, por exemplo, 18F, nC, 13N, 150, 82Rb ou 68Ga. O técnico no assunto está bem ciente de moléculas repórter e carreadoras adequadas e de modos de como conjugálos ao aptâmero da presente invenção.
[0109] Os aptâmeros da presente invenção são úteis para o tratamento de certas doenças por inibir ou suprimir a ativação de TLR9 em uma célula. No contexto da presente invenção, os aptâmeros são considerados como sendo úteis para Indivíduos humanos, bem como para indivíduos animais. De acordo com uma realização, os aptâmeros são para uso em indivíduos
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25/33 humanos. De acordo com uma outra realização, os aptâmeros são para uso em indivíduos animais.
[0110] Doenças em que a inibição ou a supressão da ativação de TLR9 podem ser úteis são tais que ativação de TLR9 provoca sintomas indesejados ou consequências em um indivíduo exibindo tal ativação de TLR9. De acordo com uma realização preferida, a desordem e/ou uma doença é causada por ativação de TLR9 em um indivíduo a ser tratado. De acordo com uma realização particularmente preferida, a desordem e/ou uma doença é causada por ativação de TLR9 em um indivíduo tratado contra auto-anticorpos dirigidos a receptores acoplados à proteína G.
[0111] Várias doenças já foram relatadas ou são conhecidas na literatura como associadas à ativação de TLR9. Os presentes inventores realizaram investigação adicional em vista de tal associação e descobriram que mais doenças do que previamente reportado podem estar associadas a essa ativação de TLR9 ou superativação de TLR9 (dados não mostrados).
[0112] Devido à afinidade dos aptâmeros reivindicados para TLR9 e o seus respectivos efeitos antagonistas, qualquer doença que está associada com a ativação ou superativação de TLR9 é plausível para ser eficazmente tratada com os aptâmeros apresentados e reivindicados aqui. Assim, em princípio, todas as doenças que tenham sido reconhecidas como associadas à (super)ativação de TLR9 são doenças alvo promissoras a serem tratadas com os aptâmeros de acordo com a presente invenção.
[0113] Os aptâmeros da presente invenção são capazes de provocar um efeito no receptor de TLR9, de preferência um efeito antagônico no mesmo. Assim, em uma realização preferida, os aptâmeros reivindicados atuam como antagonistas de TLR9. De preferência, os aptâmeros reivindicados são capazes de inibir ou suprimir a ativação de TLR9. De acordo com uma realização preferida, os aptâmeros da presente invenção não exibem um efeito sobre o receptor de TLR7, mais preferencialmente não exibem um efeito sobre qualquer outra molécula de receptor de TLR. De acordo com uma realização preferida diferente, os aptâmeros da presente invenção também exibem um efeito sobre o receptor de TLR7.
[0114] Ao inibir a ativação patológica ou indesejada ou a superativação do receptor de TLR9, os efeitos potencialmente negativos da ativação de TLR9 são neutralizados e diminuídos e a ativação permanente ou temporária de TLR9 pode ser abolida ou reduzida
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26/33 para níveis normais. Como consequência, a extensão e a gravidade de uma doença causada ou associada à ativação de TLR9 pode ser significativamente reduzida. Assim, a presente invenção fornece aptâmeros que são adequados para uso no tratamento de doenças associadas à ativação ou superativação de TLR9.
[0115] De acordo com uma outra realização da presente invenção, um método de inibir ou suprimir a ativação de TLR9 em uma célula é fornecido compreendendo o contato de uma molécula que expressa TLR9 com um aptâmero.
[0116] Em uma realização preferida da presente invenção, o método é realizado in vitro/ex vivo. Mais preferencialmente, a célula a ser contatada com um aptâmero de acordo com ο método da presente invenção não faz parte de um organismo vivo todo. Em uma realização, a célula a ser contatada pode ser cultivada em cultura de células. Tais culturas de individuais ou grupos de células pode ser realizada como habitualmente feito no estado da técnica.
[0117] Em outra realização preferida do método da presente invenção, o método pode ser realizado in vivo e/ou sobre as células que formam parte de um organismo vivo todo. De acordo com esta realização, o método compreende de preferência uma etapa anterior adicional de testar a(s) célula(s) para ser(em) contatada(S) para a ativação de TLR9, mais preferencialmente a(s) célula(s) é(são) testada(s) para a superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9.
[0118] Em uma realização preferida do segundo aspecto da presente invenção, a célula é uma célula de mamífero, de preferência a célula é uma célula humana.
[0119] A presente invenção é também direcionada a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma aptâmero da presente invenção e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção é também direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um aptâmero da presente invenção ou uma mistura de diferentes aptâmeros da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, um veículo ou diluente adequado.
[0120] Preferencialmente, o aptâmero da presente invenção constitui um ingrediente ativo da composição farmacêutica e/ou está presente em uma quantidade eficaz. O termo quantidade eficaz designa uma quantidade do aptâmero da presente invenção que tem um efeito profiiático, diagnostlcamente ou terapeuticamente relevante sobre uma doença
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27/33 ou condição patológica, Um efeito profilático impede o aparecimento de uma doença, Um efeito terapeuticamente relevante alivia em certa medida um ou mais sintomas de uma doença ou retorna para parcialmente ou completamente um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados a ou causadores da doença ou condições patológicas.
[0121] A respectiva quantidade para a administração do aptâmero da presente invenção é suficientemente alta a fim de obter o efeito profilático, diagnóstico ou terapêutico desejado. Será entendido pelo técnico no assunto que o nível de dose específico, frequência e período de administração para qualquer mamífero em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade dos componentes específicos utilizados, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, combinação de fármacos e da gravidade da terapia específica. Utilizando meios e métodos bem conhecidos, a quantidade exata pode ser determinada por um técnico no assunto como uma questão de experimentação de rotina.
[0122] De acordo com uma realização da composição farmacêutica da presente invenção, pelo menos 20% do teor total de aptâmero é feito de um aptâmero da presente invenção, de preferência pelo menos 50%, mais preferencialmente pelo menos 75%, mais preferencialmente pelo menos 95%.
[0123] Quando utilizada para terapia, a composição farmacêutica será geralmente administrada como uma formulação em associação a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “excipiente é utilizado no presente para descrever qualquer ingrediente diferente do aptâmero da presente invenção. A escolha do excipiente, em grande medida, dependerá do modo de administração particular. Os excipientes podem ser veículos e/ou diluentes adequados.
[0124] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral. A administração oral pode envolver engolir, de modo que a composição entra no trato gastrointestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser utilizada através da qual a composição entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[0125] As formulações adequadas para administração oral incluem: as formulações sólidas, tais como comprimidos; comprimidos revestidos, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós; pastilhas (incluindo líquido-cheia); e mastigáveis; multi- e nanopartículas; géis;
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28/33 soluções sólidas; lipossomas; filmes, ulos, sprays e formulações líquidas, [0126] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como preenchimento em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propileno glicol, metilcelulose ou um veículo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações liquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0127] Para formas farmacêuticas em comprimidos, dependendo da dose, o aptâmero da presente invenção pode constituir de 0,1% em peso a 80% em peso da forma farmacêutica, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma farmacêutica. Além do aptâmero da presente invenção, os comprimidos contêm geralmente um desintegrante.
[0128] Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetilcelulose sódíca, ca rboxi metilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose mícrocristalina, hidroxipropil celulose substituída com alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. [0129] Geralmente, o desintegrante compreenderá entre 1% em peso até 25% peso, preferencialmente de 5% em peso a 20% em peso da forma farmacêutica.
[0130] Os comprimidos podem compreender excipientes adicionais, como por exemplo, ligantes, agentes tensoativos, lubrificantes e/ou outros ingredientes possíveis como, por exemplo, antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e/ou agentes que mascaram o sabor.
[0131] As misturas para comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções de misturas podem, alternativamente, ser úmida, seca ou granulado por fusão, coagulado por fusão ou extrudado antes da produção de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode até ser encapsulada.
[0132] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0133] A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser administrada
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29/33 diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou um órgão interno. Os meios adequados para administração parenteral incluem via intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
[0134] As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter exclpientes, tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferencialmente para um pH de 3 a 9) mas, para algumas aplicações, podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser utilizada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril, livre de pirogênio.
[0135] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente conseguida utilizando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos técnicos no assunto.
[0136] A solubilidade da composição farmacêutica da presente invenção utilizado na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de aumento da solubilidade.
[0137] As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos da presente invenção podem ser formulados como um líquido, sólido, semissólido, ou tixotrópico para administração como um depósito implantado proporcionando liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de PGLA-poli(DL-lático-coglicólico) (PGLA).
[0138] A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser administrada topicamente na pele ou mucosa, ou seja, por via dérmica ou transdérmica. As formulações típicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, pensos, espumas, filmes, emplastros, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões.
[0139] Também podem ser utilizados lipossomas. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol.
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Intensificadores de penetração podem ser incorporados. Outros meios de administração tópica incluem a liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção sem agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.). As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0140] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total do aptâmero da presente invenção e/ou a composição farmacêutica da presente invenção é tipicamente na faixa de 0,001 mg a 5000 mg, dependendo, claro, do modo de administração. Por exemplo, na via intravenosa a dose diária pode apenas requerer de 0,001 mg a 40 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, cair fora do intervalo típico dado no presente.
[0141] Estas dosagens baseiam-se em um indivíduo humano médio tendo um peso de cerca de 75 kg a 80 kg. O médico será prontamente capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso caia fora deste intervalo, tais como criança e idosos.
[0142] No contexto da presente invenção, o aptâmero pode preferencialmente ser administrado em combinação com uma ou mais vacinas, antígenos, anticorpos, agentes citotóxicos, alérgenos, antibióticos, oligonucleotídeos antisense, antagonista de TLR, peptídeos, proteínas, vetores de terapia gênica, vacinas de DNA, adjuvantes ou inibidores de quinase.
[0143] A presente invenção também engloba um kit compreendendo um aptâmero da presente invenção, um recipiente e opcionalmente instruções escritas para uso e/ou com meios para a administração.
[0144] Para o tratamento e/ou diagnóstico de uma doença, independentemente da via de administração, o aptâmero da presente invenção é administrado a uma dose diária por ciclo de tratamento de não mais do que 20 mg/kg de peso corporal, de preferência de não mais do que 10 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente selecionado a partir da faixa de 1 pg/kg a 20 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente selecionado a partir de uma faixa de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal.
[0145] Em uma realização preferida da presente invenção, o aptâmero pode ser usado in
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31/33 vitro/ex vivo. Em uma realização preferida alternativa, o aptâmero pode ser usado in vivo. [0146] A fabricação ou a produção em massa de aptâmeros da presente invenção é bem conhecida no estado da técnica e representa uma mera atividade de rotina.
[0147] Todas as realizações da presente invenção, tais como descritas no presente, são consideradas como passíveis de serem combinadas em qualquer combinação, a menos que o técnico no assunto considere que tal combinação não faça qualquer sentido técnico.
Exempts
Ensaio funcionai para a estimativa de um efeito antagonista dos aptâmeros da presente invenção sobre o receptor de TLR9 [0148] Um ensaio funcional capaz de identificar efeitos antagonistas de oligonucleotídeos sobre o receptor de TLR9 foi estabelecido para a estimativa da capacidade para inibir ou suprimir a ativação de TLR9.
[0149] Este ensaio funcional utiliza uma linhagem celular HEK-293 recombinante e um ensaio de agonista/antagonista de TLR9 estabelecido (HEK-Blue™ hTLR9 da InvivoGen, San Dlego, CA, EUA). A linhagem celular utilizada carrega um receptor de TLR9 humano funcionalmente superexpresso acoplado a um gene repórter que é uma fosfatase alcalina secretada mediante a sinalização por um promotor indutível NFkB. O sinal de ativação de TLR9 é um aumento do valor de densidade ótica (OD).
[0150] A células HEK-293 recombinantes que carregam o gene repórter, mas não o receptor de TLR9, servem como um controle (células TNF-o HEK-Blue™ da InvivoGen, San Diego, CA, EUA). No presente, o gene repórter é ativado através TNF-o. Usando esta célula de controle, pode-se distinguir se os efeitos são específicos para o receptor de TLR9 ou se eles são causados por uma interferência com a cascata de sinais.
Exemplo 1 [0151] Neste Exemplo, o efeito inibidor da SEQ ID N® 1 (GGTTGG TGT GGTTGG) sobre o receptor de TLR9 é examinado. As células hTLR9 HEK-Blue™ foram pré-incubadas com diferentes concentrações do aptâmero de SEQ ID N® 1 (0, 0,37, 1,1, 3,3, 10 e 20 μΜ de aptâmero) durante 60 minutos antes de 300 ng/ml (38,86 nM) do ODN 2006 agonista de TLR9 bem conhecido (SEQ ID N® 2: TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT) terem sido adicionados e as células foram incubadas durante 18 horas adicionais. Subsequentemente,
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32/33 a densidade ótica foi determinada utilizando um ensaio de fosfatase alcalina padrão. Os resultados deste ensaio são mostrados como colunas em cinza na Figura 1. Um efeito potenciaimente intrínseco da SEQ ID N° 1 na cascata de sinais envolvendo TLR9 também foi testado na ausência do agonista ODN 2006 e é mostrado como as colunas em preto na Figura 1.
[0152] Como controle, a mesma configuração experimental foi usada empregando células TNF-α HEK-Blue™ como um controle, tal como descrito acima. Estas células sensíveis a TNF-α foram pré-incubadas com diferentes concentrações do aptâmero de SEQ ID N® 1 (0, 0,37,1,1, 3,3,10 e 20 μΜ de aptâmero) durante 60 minutos antes de 100 ng/ml de TNF-o (com um PM de 17484 Dalton; concentração final de TNF-a: 5,7 nM) e as células foram incubadas durante 18 horas adicionais. Posteriormente, determinou-se a densidade ótica. Os resultados deste ensaio são mostrados como as colunas em cinza na Figura 2. Um efeito potencialmente intrínseco da SEQ ID N® 1 na cascata de sinais envolvendo TNF-o também foi testado na ausência da molécula estimuladora TNF-o e é mostrado como as colunas em preto na Figura 2.
[0153] A partir destas experiências e os resultados mostrados nas Figuras 1 e 2, pode ser visto que o aptâmero de SEQ ID N® 1 (GGTTGG TGT GGTTGG) não tem efeitos intrínsecos ou não-específicos sobre o ensaio de agonista/antagonísta ou expressão repórter, mas, em vez disso, mostra uma clara inibição e supressão de ativação de TLR9.
Exemplo 2 [0154] Como experiências de controle adicionais, o ensaio descrito acima e no Exemplo 1 foi usado para determinar efeitos inibidores potenciais de uma sequência de oligonucleotídeo diferente. Para este fim, os mesmos experimentos, incluindo os controles conforme como explicado no Exemplo 1, foram realizados utilizando a SEQ ID N® 3 (TGG AGG TGG A) em vez da SEQ ID N® 1 para comparação.
[0155] Os resultados obtidos com a SEQ ID N° 3 nas células hTLR9 HEK-Blue™ estimuladas por ODN 2006 são mostrados na Figura 3 e as células de TNF-α HEK-Blue™ estimuladas por TNF-o são mostradas na Figura 4, respectivamente.
[0156] A partir deste conjunto de experimentos de controle, pode ser visto que o lOmero testado de SEQ ID N®: 3 não apresenta efeitos inibidores de TLR9, mas exibe, em vez disso,
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33/33 um efeito estimulador independente e aditivo sobre TLR9, na ausência (conforme barras em preto na Figura 3) ou presença do agonista ODN 2006 (conforme barras em cinza na Figura 3). Mais uma vez, qualquer influência sobre a cascata de sinais é observada com o aptâmero de SEQ ID N® 3 (conforme Figura 4).
Exemplo 3 [0157] Como um controle para o valor e a validade do ensaio utilizado nos Exemplos 1 e 2 acima, um controle de ensaio utilizando o antagonista de TLR9 estabelecido ODN CpG TTAGGG (SEQ ID Νθ 4: TTA GGG TTA GGG TTA GGG TTA GGG; PM de 7575 Da) em concentrações crescentes (0, 30, 100, 300, 1000 e 3000 ng de antagonista de TLR9; correspondente a 0, 3,96, 13,2, 39,6, 132 e 396 nM, respectivamente) em vez dos aptâmeros de Exemplo 1 ou 2, foi realizado tal como descritos acima.
[0158] Os resultados obtidos com o antagonista de controle de células hTLR9 HEK-Blue™ estimuladas por ODN 2006 são mostrados na Figura 5. Tal como esperado, o antagonista de TLR9 estabelecido foi capaz de inibir e/ou suprimir a ativação de TLR9 (conforme barras em cinza na Figura 5) e não causa um efeito intrínseco significativa na ausência do agonista dos TLR9 ODN 2006 (conforme barras em preto na Figura 5).
Claims (13)
- Reivindicações1. APTÂMERO PARA USO EM TERAPIA DE UM INDIVÍDUO POR INIBIÇÃO OU SUPRESSÃO DA ATIVAÇÃO DE TLR9 em uma célula, caracterizado por o aptâmero compreender uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID Ns 1 (GGT TGG TGT GGT TGG) e/ou uma sequência de ácido nucleico ser pelo menos 80% idêntica à SEQ ID N° 1.
- 2. APTÂMERO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o indivíduo ser um mamífero, de preferência em que o indivíduo é um humano.
- 3. APTÂMERO, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o indivíduo a ser tratado estar mostrando superexpressão de TLR9 e/ou superatividade de sinalização mediada por TLR9.
- 4. APTÂMERO, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o indivíduo a ser tratado ser testado positivo para superexpressão de TLR9 e/ou superatividade de sinalização mediada por TLR9.
- 5. APTÂMERO, de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por a superexpressão de TLR9 e/ou superatividade da sinalização mediada por TLR9 em um indivíduo ser dada se a produção de TNF-α mediada por TLR9 for aumentada em relação a um valor de referência para indivíduos saudáveis.
- 6. APTÂMERO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o valor para o indivíduo a ser tratado ser determinado usando o método descrito no relatório descritivo e ser de pelo menos 50 pg/ml, preferencialmente pelo menos 75 pg/ml, mais preferencialmente pelo menos 100 pg/ml, mais preferencialmente pelo menos 125 pg/ml.
- 7. APTÂMERO, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o indivíduo estar tendo uma desordem selecionada a partir de uma desordem autoimune, uma doença inflamatória, uma doença autoimune do tecido conectivo (ACTD) e/ou uma desordem neurodegenerativa, de preferência, a desordem é selecionada a partir de psoríase, artrite reumatoide, alopecia universalis, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alergia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, arteriosclerose, aterosclerose, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, penfigoide bolhoso, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença celíaca, lúpus eritematoso cutâneo (LEC), dermatomiosite, diabetes, cardiomiopatiaPetição 870190048172, de 23/05/2019, pág. 98/1072/3 dilatada (DCM), endometriose, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória do intestino, cistite intersticial, morféia, esclerose múltipla (MS), miastenia grave, miocardite, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), esquizofrenia, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose sistêmica, artrite temporal, vasculite, vitiligo, vulvodinia, granulomatose de Wegener, dor traumática, dor neuropática e toxicidade de acetaminofeno, alternativamente, por o indivíduo estar tendo tumor/câncer, preferencialmente em que o tumor/câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da mama, carcinoma de células escamosas cervicais, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, melanoma, câncer da próstata, glioblastoma recorrente, linfoma não-Hodgkin recorrente e câncer colorretal.
- 8. MÉTODO DE INIBIR OU SUPRIMIR A ATIVAÇÃO DE TLR9 em uma célula, caracterizado por compreender o contato de uma célula que expressa TLR9 com um aptâmero, em que o método é realizado in vitroiex vivo e em que o aptâmero compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID N° 1 (GGT TGG TGT GGT TGG) e/ou uma sequência de ácido nucleico sendo pelo menos 80% idêntica à SEQ ID N° 1.
- 9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o método compreender adicionalmente uma etapa anterior de testar a célula para superexpressão de TLR9 e/ou a superatividade de sinalização mediada por TLR9.
- 10. MÉTODO, de acordo com qualquer das reivindicações 8 ou 9, caracterizado por a célula ser uma célula de mamífero, de preferência em que a célula é uma célula humana.
- 11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um aptâmero para uso, conforme descrito em qualquer das reivindicações 1 a 7, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 12. KIT, caracterizado por compreender pelo menos um aptâmero para uso, conforme descrito em qualquer das reivindicações 1 a 7, e um recipiente.
- 13. USO DO APTÂMERO, conforme descrito na reivindicação 1, caracterizado por ser para inibir ou suprimir a ativação de TLR9, em que o aptâmero é usadoPetição 870190048172, de 23/05/2019, pág. 99/1073/3 in vitro! ex vivo.
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