BR112019008420B1 - Processo para a preparação de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol cristalino - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para produzir 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol cristalino (I) altamente purificado.

Description

DESCRIÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol cristalino, compreendendo; a) o contato de um 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico em solução aquosa com um solvente, em que i. o solvente é selecionado a partir de anisol ou éter metil ciclopentílico; e ii. a temperatura está entre 0 °C e o ponto de ebulição da mistura; e iii. o pH da mistura é ajustado para < 8 utilizando um ácido; e b) a remoção da fase aquosa; e c) a cristalização de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol na solução resultante da etapa (b).

[002] O 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol cristalino é um intermediário importante para a preparação de pesticidas comerciais, por exemplo, a piraclostrobina ou as tetrazolinonas descritas nos documentos WO 13162072 e WO 14051165.

[003] A abordagem de síntese mais simples para o 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol é a partir das matérias-primas (4-clorofenil)hidrazina e acrilato de metila e ocorre por meio de intermediários como 1-(4- clorofenil)pirazolidin-3-ona (sal e ácido livre) seguidos por uma oxidação a um 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato de potássio ou sódio (vide, por exemplo, a publicação DE 19652516 A1).

[004] Para a síntese dos compostos ativos fungicidas mencionados acima, os 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olatos metálicos podem ser utilizados diretamente como soluções aquosas na forma bruta ou na forma protonada (1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol), isolada. A forma protonada 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol é em geral purificada/isolada a partir dos sais metálicos por acidificação com ácidos inorgânicos ou orgânicos adequados, precipitação e separação sólido-líquido. Entretanto, a principal desvantagem do último método de isolamento mencionado é que o 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol é obtido aqui apenas em pureza moderada, sendo frequentemente insuficiente para o uso como intermediário de síntese na síntese técnica de fungicidas, uma vez que existe o requisito de ter o menor número possível de subprodutos nos produtos de uso final. Desse modo, existe a necessidade de disponibilizar materiais de partida altamente purificados em uma grande escala técnica. O grau de pureza necessário é, por exemplo, de pelo menos 98% em peso ou mais no produto cristalino.

[005] No entanto, de modo prático, tal grau de pureza elevado só é possível de ser conseguido em grandes escalas técnicas com cristalização através de múltiplas etapas, o que leva a consideráveis perdas de rendimento.

[006] Além disso, o 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol existe em várias formas cristalinas (polimorfos). Um polimorfo estável de 1-(4-clorofenil)pirazol- 3-ol (sistema cristalino: monoclínico, grupo espacial: P 21 / c), daqui em diante referido como polimorfo I, é descrito na Acta Crystallographica; Seção E, Volume 66, Parte 1 de janeiro de 2010, página o186. Para aplicações específicas, pode ser vantajoso ter o polimorfo I produzido sem a presença de outros polimorfos.

[007] De modo surpreendente, verificou-se que o 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol pode ser produzido em uma pureza de pelo menos 98% em peso no produto cristalino e com rendimentos elevados por um método que compreende; a) o contato de uma solução aquosa de um 1-(4-clorofenil)pirazol- 3-olato metálico com um solvente; em que i. o solvente é selecionado a partir de anisol ou éter metil ciclopentílico; e ii. a temperatura está entre 0 °C e o ponto de ebulição da mistura; e iii. o pH da solução é ajustado para < 8; e b) a remoção da fase aquosa; e c) a cristalização de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol na solução resultante da etapa (b).

[008] Além disso, verificou-se surpreendentemente que pela utilização do método da presente invenção, o polimorfo I de 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol é obtido sem a presença de outros polimorfos de 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol.

[009] O 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico é preferencialmente utilizado na forma de sal de potássio ou sódio, de modo que a forma de sal potássico é mais preferida.

[010] Os solventes adequados são anisol ou éter metil ciclopentílico, em que o anisol é preferido.

[011] A solução aquosa de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico compreende de 5 a 25% em peso de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico, mais preferivelmente de 10 a 17% em peso.

[012] A proporção de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico como solução aquosa para solvente é de 5:1 a 1:5, preferencialmente de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente de 2:1 a 1:2, por exemplo, 1,5:1.

[013] O pH da solução na etapa (a) é ajustado para um pH igual ou inferior a 8, de um modo preferido, ajustado de 2 a 7, de um modo mais preferido, ajustado de 4 a 7, por exemplo, ajustado em pH 6.

[014] O ácido pode ser um ácido inorgânico ou ácido orgânico.

[015] Os ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos hidro- halogênicos, tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, ácidos de enxofre, tais como ácido sulfúrico, ácido clorossulfônico, ácidos fosforosos, tais como ácido fosfórico e ácidos nitrogenados, como ácido nítrico ou ácidos de boro, como ácido bórico. Os ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético e ácido acético halogenado como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico e ácido succínico, também são adequados.

[016] Ácidos preferidos são ácidos inorgânicos, mais preferencialmente ácido clorídrico em diversas concentrações.

[017] A temperatura escolhida na etapa (a) varia entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura.

[018] Na etapa (b) a fase aquosa é removida.

[019] Em um exemplo de realização adicional da invenção, tal fase aquosa pode ser re-extraída com o solvente utilizado na etapa (a). O solvente utilizado para tal extração pode ser utilizado para a etapa (a).

[020] Se o solvente for anisol, são preferidos intervalos de temperatura entre 60°C a 95°C.

[021] Se o solvente é éter metil ciclopentílico, são preferidos intervalos de temperatura de 50°C a 90°C.

[022] A cristalização na etapa (c) pode ser conseguida por métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, cristalização por resfriamento, cristalização evaporativa ou uma combinação da cristalização por resfriamento e cristalização evaporativa.

[023] A cristalização por resfriamento faz uso do fato de que o limiar de solubilidade diminui com a temperatura, levando à cristalização de uma solução saturada. Por exemplo, a diminuição da temperatura de uma solução resultante da etapa (b) leva à cristalização de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol.

[024] A cristalização evaporativa é baseada na remoção de solvente, levando a uma solução supersaturada, na qual ocorre a formação de cristais. A evaporação pode ser realizada, em geral, em temperaturas elevadas e sob pressão normal ou sob pressão reduzida. Mas também é possível realizar a evaporação à temperatura ambiente sob pressão reduzida.

[025] Ambos os processos também podem ser combinados, por exemplo, parte do solvente é removida por evaporação em temperaturas elevadas, em que a solução resultante é posteriormente processada pela cristalização por resfriamento.

[026] Em ambos os processos, podem ser adicionados cristais- semente para cristalização evaporativa e cristalização por resfriamento.

[027] Se cristais-semente forem adicionados durante a cristalização, a quantidade dos mesmos é tipicamente de 0,001 a 10% em peso, frequentemente de 0,005 a 5% em peso, em particular de 0,01 a 1% em peso e especialmente de 0,05 a 0,5% em peso, com base no 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol dissolvido.

[028] Os cristais resultantes são separados a partir da fase orgânica por métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, por métodos de filtração comumente conhecidos (como filtração por pressão ou por vácuo).

[029] A lavagem dos cristais pode ser feita no filtro pela aplicação de solvente apropriado. Em outro exemplo de realização da invenção, o licor de lavagem resultante é reciclado e utilizado na etapa (a).

[030] A invenção é adicionalmente ilustrada, mas não limitada, pelos seguintes exemplos:

EXEMPLOS EXEMPLO 1 (COM ANISOL) A) PROTONAÇÃO E AJUSTE DE PH:

[031] 601,2 g (0,354 mol) de uma solução aquosa a 13,7% de 1- (4-clorofenil)pirazol-3-olato de potássio (pH 13,3) a partir da unidade de produção são pré-carregados a 22°C e o agitador é iniciado. 179,2 g (0,492 mol) de HCl (10%) são adicionados durante 45 min. Durante a adição, a temperatura aumentou de 22°C para 27°C. Logo após a dosagem, o 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol começa a precipitar. A adição de HCl é interrompida assim que um pH 6 é alcançado. B) EXTRAÇÃO:

[032] Para a extração, a suspensão é aquecida até 75°C e são adicionados 400,0 g de anisol.

[033] A temperatura é ajustada para 88°C para dissolver completamente todos os precipitados. O agitador é parado e as fases são separadas a 88°C. C) CRISTALIZAÇÃO, FILTRAÇÃO, LAVAGEM, SECAGEM:

[034] Para a cristalização o agitador é novamente iniciado e a fase orgânica é resfriada de 88°C para -5°C durante 8 h. A suspensão é filtrada a -5°C por filtração a vácuo. O bolo de filtração é lavado com 120,0 g de anisol pré-arrefecido a -5°C. Após a secagem em uma estufa de secagem a vácuo, obtêm-se 62,9 g (90,3%) de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol seco (98,9% p/p, HPLC com calibração padrão externa, 275 nm).

[035] O difratograma de raios-X do 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol a 25°C (radiação Cu-Ka, 1,54060 Â;) mostra os seguintes reflexos característicos [°2?, Cu Ka]]: 9,2, 11,2, 12,8, 15,7, 18,4, 19,5, 20,4, 21,3, 23,0, 25,7, 26,7, 27,7.

[036] O ponto de fusão é determinado por DSC [início]: 180 °C (endotérmico), taxa de aquecimento: 10K/min.

EXEMPLO 2 (COM ÉTER METIL CICLOPENTÍLICO) A) PROTONAÇÃO E AJUSTE DE PH:

[037] 600,3 g (0,348 mol) de uma solução aquosa a 13,5% de 1- (4-clorofenil)pirazol-3-olato de potássio (pH 13,3) a partir da unidade de produção são pré-carregados a 22°C e o agitador é iniciado. 176,5 g (0,484 mol) de HCl (10%) são adicionados durante 44 min. Durante a adição, a temperatura aumentou de 20°C para 25°C. Logo após a dosagem, o 1-(4- clorofenil)pirazol-3-ol começa a precipitar. A adição de HCl é interrompida assim que um pH 6 é alcançado.

B) EXTRAÇÃO:

[038] Para a extração, são adicionados 300,0 g de éter metil ciclopentílico a 25°C e a suspensão é aquecida até 85°C. O agitador é parado e as fases são separadas a 85°C.

C) CRISTALIZAÇÃO, FILTRAÇÃO, LAVAGEM, SECAGEM:

[039] Para a cristalização o agitador é novamente iniciado e a fase orgânica é resfriada de 85°C para -10°C durante 8 h. A suspensão é filtrada a -10°C por filtração a vácuo. O bolo de filtração é lavado com 100,0 g de éter metil ciclopentílico pré-arrefecido a -10°C. Após a secagem em uma estufa de secagem a vácuo, obtêm-se 59,1g (86,7%) de 1-(4-clorofenil)pirazol- 3-ol seco (99,4% p/p, HPLC com calibração padrão externa, 275 nm).

[040] O difratograma de raios-X do 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol a 25°C (radiação Cu-Ka, 1,54060 Â;) exibe os mesmos reflexos característicos como no Exemplo 1.

[041] O ponto de fusão é determinado por DSC [início]: 180 °C (endotérmico), taxa de aquecimento: 10K/min.

Claims (7)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(4- CLOROFENIL)PIRAZOL-3-OL CRISTALINO, caracterizado por compreender: (a) o contato de uma solução aquosa de um 1-(4- clorofenil)pirazol-3-olato metálico com um solvente, a referida solução aquosa de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico compreendendo de 5 a 25% em peso de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico; em que (i) a proporção de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-olato metálico como solução aquosa para solvente é de 5:1 a 1:5; e (ii) o solvente é selecionado a partir de anisol ou éter metil ciclopentílico; e (iii) a temperatura está entre 0 °C e o ponto de ebulição da mistura; e (iv) o pH da mistura é ajustado para < 8 utilizando um ácido; e (b) a remoção da fase aquosa; e (c) a cristalização de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol na solução resultante da etapa (b).

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pH da solução ser ajustado para valores entre 0 e 7.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo ácido ser um ácido inorgânico.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado 1-(4-clorofenil)pirazol-3- olato de potássio ou de sódio.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo solvente ser anisol.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo solvente ser éter metil ciclopentílico.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela cristalização ser alcançada pela cristalização por resfriamento, cristalização evaporativa ou por uma combinação da cristalização por resfriamento e cristalização evaporativa.