BR112018015444B1

BR112018015444B1 - Inalador de pó seco

Info

Publication number: BR112018015444B1
Application number: BR112018015444-0A
Authority: BR
Inventors: Spencer P. Kinsey; Brendan Laurenzi; Chad C. Smutney; Benoit Adamo; Joseph Guarneri
Original assignee: Mannkind Corporation
Priority date: 2016-01-29
Filing date: 2017-01-27
Publication date: 2023-12-19
Also published as: WO2017132601A1; JP2022160697A; EP3407870B1; CA3199504A1; AU2022224822B2; EP4079291A1; MX2018009159A; US20200046917A1; CA3012679C; JP2023154079A; HK1258955A1; IL311489A; US20170216538A1; CA3012679A1; EP3407870A4; AU2024203381A1; BR112018015444A2; AU2017211410B2; CN108778249A; IL260823A

Abstract

trata-se de um inalador de pó seco que inclui cartuchos substituíveis que contêm um pó seco para distribuição local ou sistêmica através do trato pulmonar e pulmões. os inaladores são usados com pós secos inaláveis, incluindo formulações de medicamento que compreendem agentes ativos para distribuição local ou sistêmica e para o tratamento de doenças, tais como hipertensão pulmonar, doença cardiovascular, anafilaxia, diabetes, obesidade, câncer e outras doenças ou sintomas associados a essas e outras doenças, tais como náusea, vômito, dor e inflamação.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a inaladores de pó seco com cartuchos substituíveis que compreendem um pó seco para distribuição local ou sistêmica de um ingrediente ativo para e/ou através dos pulmões. Os inaladores são usados com pós secos inaláveis, incluindo, principalmente, formulações de medicamento que compreendem um agente ativo ou um ingrediente ativo para o tratamento de doenças, tais como hipertensão pulmonar, doença cardiovascular, diabetes, obesidade e câncer ou sintomas associados a essas e outras doenças, por exemplo, náusea, vômito, dor e inflamação.

[002] Todas as referências citadas neste relatório descritivo, e suas referências, são incorporadas a título de referência no presente documento em suas totalidades, quando adequado para os ensinamentos de detalhes, funções e/ou antecedentes técnicos adicionais ou alternativos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A distribuição de fármaco para tecido pulmonar foi alcançada com o uso de uma variedade de dispositivos para inalação, incluindo nebulizadores e inaladores, tais como inaladores de dose medida e inaladores de pó seco para tratar doença ou distúrbios locais. Os inaladores de pó seco usados para distribuir medicamentos para os pulmões contêm um sistema de dose de uma formulação em pó frequentemente ou em suprimento a granel ou quantificada em doses individuais armazenadas em compartimentos de dose unitária, como cápsulas de gelatina duras ou embalagens blister. Os recipientes a granel são equipados com um sistema de medição operado pelo paciente a fim de isolar uma única dose do pó imediatamente após a inalação.

[004] A reprodutibilidade de dosagem com inaladores exige que a formulação de fármaco seja uniforme e que a dose seja distribuída a um indivíduo com consistência e resultados reproduzíveis. Portanto, o sistema de dosagem deve idealmente operar para descarregar completamente toda a formulação de modo eficaz durante uma manobra de inspiração quando o paciente toma sua dose. No entanto, a descarga de pó completa do inalador não é exigida, contanto que a dosagem reproduzível possa ser obtida. As propriedades de fluxo da formulação em pó e estabilidade física e mecânica a longo prazo nesse contexto são mais críticas para recipientes volumosos que para compartimentos de dose unitária únicos. A boa proteção contra umidificação pode ser alcançada mais facilmente para compartimentos de dose unitária, tais como blisters. No entanto, os materiais usados para fabricar os blisters permitem a entrada de ar no compartimento de fármaco e subsequentemente, a formulação perde viabilidade com o armazenamento prolongado, particularmente se a formulação a ser distribuída for higroscópica. O ar ambiente que permeia através dos blisters transporta umidade que desestabiliza o ingrediente ativo. Adicionalmente, os inaladores de pó seco que usam blisters para distribuir um medicamento por inalação pode sofrer de inconsistência de distribuição de dose para os pulmões devido as variações na geometria da arquitetura de conduto de ar que resultam de filmes de perfuração ou filmes de descascamento dos blisters.

[005] Os inaladores de pó seco podem ser ativados por respiração ou alimentados por respiração e podem distribuir fármacos convertendo-se as partículas de fármaco em um veículo em um pó seco fino que é arrastado em um fluxo de ar e inalado pelo paciente. Os fármacos distribuídos com o uso de um inalador de pó seco para distribuição local em pulmão para tratar alergia, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), incluem, inaladores de múltiplas doses, tais como FLOVENT® DISKUS, ADVAIR® DISKUS e PULMICORT® FLEXHALER, para citar alguns. Os inaladores de pó seco não se destinam mais a tratar apenas doença pulmonar, mas também podem ser usados para tratar doença sistêmica, de modo que o fármaco seja distribuído para os pulmões e absorvido na circulação sistêmica. Por exemplo, o inalador AFREZZA® é um inalador de dose unitária de pó seco, que distribui uma formulação de insulina humana para o tratamento de diabetes em seres humanos. AFREZZA foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos para o tratamento de diabetes tipo 1 e tipo 2 em junho de 2014. O inalador AFREZZA é um inalador de múltiplos usos atuado por respiração que distribui uma dose única de insulina contida em um cartucho para os pulmões, em que a insulina é absorvida na circulação para o tratamento eficaz de hiperglicemia associada a diabetes. Consequentemente, os inaladores de pó seco podem ser usados para efetuar distribuição segura de outros agentes ativos para a circulação sistêmica para tratar uma série de doenças ou distúrbios que incluem, porém, sem limitação, câncer, diabetes, obesidade, doença cardiovascular, doença ou distúrbio neurodegenerativo, etc., e sintomas de tais doenças ou distúrbios, incluindo dor, dores de cabeça, náusea, vômito, tremores, infecção e semelhantes.

[006] Os inaladores de pó seco, tais como aqueles descritos nas Patentes no U.S. 7.305.986, 7.464.706, 8.499.757 e 8.636.001, cujas revelações são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade, pode gerar partículas de fármaco primárias ou plumas de inalação adequadas durante uma manobra de inspiração desaglomerando-se a formulação em pó em uma cápsula ou cartucho que compreende uma dose única. A quantidade de pó fino descarregado do acessório bucal do inalador durante a inalação é amplamente dependente, por exemplo, das forças entre particulados na formulação em pó e da eficácia do inalador para separar tais partículas, de modo que as mesmas sejam adequadas para a inalação. Os benefícios de distribuir fármacos por meio da circulação pulmonar são diversos e incluem a entrada rápida na circulação arterial, prevenção de degradação de fármaco por metabolismo hepático e facilidade de uso sem desconforto.

[007] Alguns produtos de inalador de pó seco desenvolvidos para distribuição pulmonar obtiveram algum sucesso até o momento. No entanto, devido à falta de praticidade e/ou custo de fabricação, há espaço para aprimoramento. Alguns dos problemas persistentes observados com inaladores do estado da técnica, incluem falta de robustez de dispositivo, inconsistência em dosagem, inconveniência do equipamento, desaglomeração insuficiente, problemas com a distribuição em vista da divergência de uso de propulsor, altos de custos de fabricação e/ou falta de conformidade de paciente. Portanto, os inventores identificaram a necessidade de projetar e fabricar inaladores com propriedades de distribuição de pó aprimoradas consistentes, fáceis de usar e que têm configurações distintas que permitiriam a melhor conformidade de paciente.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção é direcionada a inaladores de pó seco com cartuchos substituíveis que compreendem um pó seco para a inalação para distribuição para os pulmões para distribuição local ou sistêmica na circulação pulmonar. O inalador de pó seco é um inalador alimentado por respiração que é compacto, reutilizável ou dispensável, tem vários formatos e tamanhos, e compreende um sistema de vias de conduto de fluxo de ar para a distribuição eficaz e rápida de medicamento em pó para os pulmões e para a circulação sistêmica.

[009] Em uma realização, o inalador de pó seco compreende um cartucho de dose unitária, e uma formulação de pó seco que deve ser aerossolizado e distribuído para o tecido pulmonar para um efeito de tecido local, ou para absorção na corrente sanguínea nos pulmões e ser distribuído pela circulação sistêmica a tecido ou órgãos alvo de um indivíduo. Em uma realização, o pó seco pode compreender, uma molécula-veículo, que inclui veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, fosfolipídios, polímeros, tais como polietilenoglicol, coglicolídeos, um sacarídeo, um polissacarídeo ou uma dicetopiperazina, e um ingrediente ativo, tal como peptídeos e proteínas, e moléculas pequenas, incluindo, neurotransmissores.

[010] Em uma realização, o inalador de pó seco é reutilizável e é dotado de um cartucho substituível para o uso único para distribuir uma dose única com o uso de uma inalação única fornecida por um indivíduo. Nessa realização, múltiplos cartuchos de um teor de pó específico que contém um ingrediente ativo e embalado, por exemplo, em uma embalagem de blister podem ser dotados de um único inalador para múltiplos usos por um indivíduo. Nessa e em outras realizações, um cartucho pode compreender uma formulação de pó seco para tratar uma variedade de afecções, doenças ou distúrbios que incluem, infecções bacterianas, tais como Staphylococcus aureus resistente a meticilina; aspergilose pulmonar, transplante pulmonar, hipertensão arterial pulmonar (PAH), osteoporose, obesidade, anafilaxia ou sintomas dos mesmos, neutropenia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, alergia, ou sintoma de uma doença ou um distúrbio que inclui dor aguda ou crônica, náusea e vômito, incluindo náusea e vômito induzidos por quimioterapia, enxaquecas; distúrbios e doenças de sistemas nervosos, que incluem demência, Alzheimer, depressão, Parkinson, esclerose múltipla ou sintomas dos mesmos e semelhantes.

[011] Em uma realização, o inalador seco compreende um corpo, um alojamento e um acessório bucal configurado com o corpo, em que o corpo compreende uma área de montagem para um cartucho, e o corpo e o alojamento são móveis com relação um ao outro em uma movimentação linear ou angular e pelo menos uma porção do corpo e do alojamento são operacionalmente configurados para se engatarem um ao outro, por exemplo, por inserção, para obter uma posição fechada e efetuar um cartucho posicionado na área de montagem a ser reconfigurado para obter uma via de fluxo de ar para descarregar uma dose de pó contida no cartucho. Nas realizações no presente, o cartucho é feito de materiais rígidos e compreende uma cavidade arredondada e uma tampa que são móveis com relação uma à outra em um movimento translacional.

[012] Em uma realização, é fornecido um inalador de pó seco que compreende um corpo, um alojamento, um cartucho e um acessório bucal, em que o corpo de inalador tem uma área de montagem para o cartucho e o cartucho compreende uma composição de pó seco que compreende partículas microcristalinas de fumaril dicetopiperazina e um fármaco, e em que o dito alojamento desliza translacionalmente sobre o corpo de inalador em uma direção proximal para distal para abrir o inalador, ou de uma direção distal para proximal para fechar o inalador, e em que, quando o inalador estiver fechado, o inalador tem um ou mais condutos de ar rígidos para dispensar o pó seco.

[013] Em outra realização, o inalador de pó seco compreende um corpo, uma tampa e um acessório bucal; em que o acessório bucal e a tampa são configurados como uma unidade e são móveis no corpo de inalador em uma rotação angular do acessório bucal com relação ao corpo. Nessa e em outras realizações, o corpo compreende uma extremidade distal, uma extremidade proximal, uma superfície de fundo, uma superfície de topo, uma superfície interior, uma área de montagem de cartucho e uma abertura na superfície de topo para acessar o interior do dispositivo e a área de montagem de cartucho; em que o acessório bucal é configurado para ter estruturas semelhantes a asa que se estendem em um plano vertical para o conduto de ar de acessório bucal para formar uma cobertura ou estrutura semelhante a tampa no formato de uma estrutura semelhante a montaria, que mediante a rotação de um ângulo vertical para um plano horizontal, em que o acessório bucal forma uma tampa sobre a área aberta da superfície de topo para efetuar o fechamento do inalador e formar parte da porção de topo do inalador. Na configuração fechada, um cartucho carregado em uma área de montagem de cartucho é transladado de uma posição de contenção para uma posição de dosagem, de modo que um conduto de ar é formado através do cartucho e o pó no cartucho pode ser emitido do inalador mediante uma manobra de inalação. Em um aspecto dessa realização, o acessório bucal é configurado para ter um mecanismo para se engatar com o conjunto de montagem de cartucho para efetuar a reconfiguração do cartucho de configuração de contenção para dosagem. Em uma realização, a superfície interior do inalador compreende projeções em uma área de montagem de cartucho projetada para reter uma cavidade arredondada de cartucho mediante o carregamento de um cartucho. Em uma realização, o mecanismo para engatar uma área de montagem de cartucho compreende uma engrenagem e um suporte, que pivota a porção de acessório bucal de inalador na direção oposta do corpo de inalador e para uma posição vertical para o corpo de inalador em um plano horizontal para abrir o inalador para uma configuração de carregamento e pivota para uma posição horizontal de um plano vertical para fechar o inalador em uma configuração de dosagem com um cartucho carregado no inalador.

[014] O pó seco compreende um pó seco inalável, que inclui uma formulação farmacêutica que compreende um ingrediente ativo para distribuição pulmonar. Em algumas realizações, a distribuição é feita para o fundo de pulmão (isto é, para a região alveolar) e em algumas dessas realizações, o agente ativo ou o ingrediente ativo é absorvido na circulação pulmonar para uso sistêmico direcionado ou geral. O inalador de pó seco com um cartucho de dose unitária e uma formulação de distribuição de fármaco que compreende, por exemplo, dicetopiperazina e um ingrediente ativo, tal como peptídeos e proteínas, que incluem, hormônio paratireoide, insulina, oxintomodulina e peptídeo semelhante a glucagon 1. Em algumas realizações, o ingrediente ativo compreende um ou mais dentre os agentes ativos, que incluem, porém, sem limitação, treprostinila, salmeterol, epinefrina, tacrolimo, vancomicina, linezolida, filgastrina, fentanila, canabinoides, palonossetron, anfotericina B, inibidores de fosfodiesterase, que incluem, inibidores de PDE5, tais como sildenafila, avanafila, verdenafila e tadalafila; prostaglandinas, que incluem prostaciclina (PG I2) e análogos dos mesmos, agonistas neurotransmissores, antagonistas neurotransmissores, que incluem agentes antinociceptivos, analgésicos opioides, tais como agonistas e antagonistas delta opioides, agonistas e antagonistas de receptor de kappa opioides, agonistas e antagonistas de receptor de mu opioides.

[015] Em uma realização, o inalador de pó seco compreende um alojamento, um membro móvel, e um acessório bucal, em que o membro móvel é operacionalmente configurado para mover um recipiente de uma posição de contenção de pó para uma posição de dosagem. Nessa e em outras realizações, o membro móvel pode ser configurado como parte de um conjunto de tampa na extremidade proximal do inalador e forma uma porção da montagem de cartucho. Nessa realização, o acessório bucal é integralmente construído com uma porção de tampa ou cobertura que cobre o alojamento sobre uma área de montagem de cartucho mediante o fechamento do inalador. O movimento do acessório bucal em uma direção para baixo do plano horizontal, move a tampa ou cobertura em uma direção angular para uma posição vertical e abre o inalador para dar acesso ao interior do inalador para permitir o carregamento e o descarregamento de um cartucho. Por outro lado, o movimento do acessório bucal em uma direção para cima de um plano vertical para um plano horizontal induz o fechamento do inalador e gera automaticamente uma abertura de uma via de ar entre o inalador e um cartucho carregado em uma área de montagem de cartucho.

[016] Em outra realização, o inalador de pó seco compreende um corpo, um alojamento e um acessório bucal; o inalador é estruturalmente configurado para ter uma posição aberta, uma posição fechada e um mecanismo operacionalmente configurado para receber, reter e reconfigurar um cartucho de uma posição de contenção para uma posição de dispensação, dosagem ou distribuição de dose mediante o movimento do dito inalador a partir da posição aberta para a posição fechada. Em versões dessa realização, o mecanismo também pode reconfigurar um cartucho instalado no inalador a partir da posição de dosagem para uma posição de contenção após o uso quando o inalador estiver aberto para descarregar um cartucho usado. Em uma realização, o mecanismo pode reconfigurar um cartucho para uma configuração dispensável ou de descarte após o uso.

[017] Em uma realização, o corpo do inalador compreende uma porção proximal que compreende o acessório bucal, um corpo e uma porção distal que compreende um alojamento que é estruturalmente configurado as a cobertura de deslizamento através de porções do corpo e partes internas do inalador; em que o alojamento compreende uma extremidade distal e uma extremidade proximal e a extremidade proximal tem uma abertura para adaptar e encapsular uma porção do corpo de inalador. Em uma realização, a extremidade proximal entra em contato ou está em contiguidade com o corpo de inalador, de modo a fechar o inalador do ambiente externo. A partir da configuração fechada, o inalador é aberto pelo movimento de uma porção superior do alojamento em uma direção distal sobre o corpo em um movimento translacional para obter uma posição de carregamento e/ou descarregamento de inalador para inserir ou remover um cartucho. Com um cartucho instalado no inalador, o movimento translacional da porção superior do alojamento através do corpo em uma direção distal para proximal causa o deslocamento de cartucho de uma configuração de contenção para uma configuração de dosagem, em que o recipiente de cartucho é empurrado para a configuração de dosagem por uma projeção configurada no interior do alojamento que se estende além da abertura na extremidade proximal quando o inalador está em uma configuração aberta. O movimento da porção de topo do alojamento é efetuado pelo movimento de uma alavanca que tem uma estrutura semelhante a botão na extremidade de topo e é afixada ao alojamento e que abre e fecha uma área de montagem de cartucho do inalador. Na configuração fechada, um cartucho instalado no inalador é reconfigurado para formar uma passagem de ar adicional com o acessório bucal e ar ambiente para acessar um pó seco no cartucho na configuração de dosagem mediante a inalação. Nessa e em outras realizações, a passagem de ar de um cartucho em uma configuração de dosagem tem uma entrada de ar e uma saída de ar em comunicação com uma passagem de ar no acessório bucal, em que o acessório bucal tem sua própria entrada de ar e uma saída de ar.

[018] Em uma realização, o corpo do inalador compreende um acessório bucal formado em uma extremidade proximal do corpo e tem um conduto de ar que está em comunicação com o interior do alojamento e pode estar em comunicação direta com uma saída de ar de um cartucho instalado no inalador e com ar ambiente. O corpo de inalador também compreende uma área de montagem de cartucho que é uma estrutura contínua com o acessório bucal e tem uma parte distal e uma parte proximal; em que a parte proximal e a parte distal formam uma única peça com o acessório bucal e é inserível no alojamento. Em uma realização, o corpo e o alojamento podem ser afastados para obter uma configuração aberta de inalador para o acesso a um compartimento interno. Em uma configuração aberta dessa realização, um cartucho que compreende um pó seco pode ser carregado ou instalado em uma área de montagem de cartucho do corpo, e o corpo e o alojamento podem ser empurrados ou puxados para abrir ou fechar o inalador. Em uma realização, o alojamento é móvel através da parte distal do corpo de uma configuração aberta para configuração fechada, e juntos os mesmos fecham o inalador e efetuam a formação de um conduto de ar através de um cartucho montado na área de montagem de cartucho. Nessa configuração, o inalador obtém uma configuração de dosagem para um pó no cartucho a ser emitido a partir do inalador mediante uma inalação oral através do acessório bucal por um usuário. Nessa realização da configuração de dosagem, o corpo e o alojamento estão em contiguidade um ao outro e são adaptados firmemente em conjunto por uma ou mais estruturas antideslizamento para impedir que o inalador se desmonte. Exemplos de funções antideslizamento podem incluir anéis de encaixe, ou detentores, que podem gerar um som para alertar um usuário que o inalador está pronto para o uso.

[019] Em uma realização, o inalador tem formato substancialmente retangular com um lado distal e um lado proximal, e em que o lado distal é mais curto em comprimento; em que o inalador compreende uma porção de alojamento móvel que cobre a porção distal do corpo de inalador; em que o movimento do alojamento através do corpo, ou vice-versa, é efetuado separando-se o corpo de inalador do alojamento para expor o interior do inalador; em que o movimento do alojamento pode ser uma ação de puxamento ou empurramento do alojamento através do corpo de inalador, que tem carris ou trilhos guia paralelos que se estendem para fora a partir dos lados mais longos (um primeiro lado e um segundo lado) do inalador em um plano longitudinal. Nessa realização, o corpo de inalador é projetado para ter uma abertura em sua extremidade distal para corresponder à abertura na extremidade distal do alojamento para permitir e orientar o ar ambiente em uma câmara interior do inalador mediante a inalação. O alojamento também é ajustavelmente configurado para ter ranhuras ou fendas para deslizar através dos carris-guia durante movimentos de abertura e fechamento e também compreende extremidades de interrupção para impedir a desmontagem do inalador, e um elemento de empurramento para posicionar um cartucho em uma configuração de dosagem após a instalação e o fechamento do inalador quando o alojamento for movido em uma direção distal a proximal. O elemento de empurramento move a cavidade arredondada de cartucho ou recipiente com relação à tampa de cartucho para formar uma passagem de ar através do cartucho e criar uma entrada de ar e uma saída de ar e permitir a aerossolização de um pó na cavidade arredondada durante uma inalação para distribuir as partículas aerossolizadas para o inalador acessório bucal e em um usuário. Em outra realização, o elemento de empurramento também move o conjunto de cartucho para posicionar a tampa com relação à abertura de entrada localizada no fundo do acessório bucal. Em um aspecto dessa realização, o inalador de pó seco compreende um alojamento que compreende um elemento de empurramento, em que o alojamento posiciona o cartucho para se alinhar com o acessório bucal pela translação do alojamento sobre o corpo de inalador de uma configuração aberta para uma configuração fechada.

[020] Em uma realização, o inalador de pó seco compreende um alojamento que tem uma extremidade distal e é configurado com uma abertura para se comunicar com o ar ambiente. Em uma realização, o alojamento é configurado no formato de uma cobertura que desliza sobre o corpo de inalador, para substancialmente envolver uma porção do corpo do inalador, em que o alojamento se move translacionalmente sobre a parte distal do corpo; em que o inalador pode obter duas configurações, uma primeira posição que abre o inalador para acessar seu compartimento interior, uma câmara; e uma segunda posição que está em contiguidade com a extremidade proximal para obter o fechamento do inalador. Em uma realização, a porção distal do alojamento também é móvel com relação à extremidade proximal em um plano horizontal para se estender distalmente e permitir o acesso ao compartimento interno do inalador e à cobertura, que circunda o corpo de inalador. Em versões dessa realização, a porção distal do alojamento compreende estruturas ou flanges paralelos para engatar porções do corpo do inalador, e forma um mecanismo de segurança, por exemplo, para travar o corpo do inalador com o alojamento para prender as duas partes juntas e manter a configuração de dosagem. Em uma realização, a porção distal do alojamento tem uma abertura em sua extremidade distal para se comunicar com o interior do inalador e uma abertura que é configurada para deslizar sobre o corpo de inalador. A porção distal do alojamento também compreende uma superfície externa, uma superfície interior e uma câmara configurada para deslizar sobre o corpo de inalador. Em uma realização, a porção distal do inalador compreende uma estrutura semelhante a asa paralela em sua superfície superior para direcionar o fluxo de ar no acessório bucal durante uma inalação.

[021] Em uma realização alternativa, o acessório bucal é engatado ao corpo do inalador por vários mecanismos que incluem um membro móvel, tal como uma articulação e é integralmente configurado com um conjunto móvel, que inclui um suporte para mover uma tampa de cartucho com relação à cavidade arredondada de cartucho ou recipiente. O conjunto móvel é configurado para receber e reconfigurar um cartucho instalado no inalador de uma posição de contenção para a posição de dosagem e pode ser projetado para operar manual ou automaticamente mediante o movimento dos componentes de inalador, por exemplo, fechando-se o dispositivo de uma configuração aberta. Em uma realização, o mecanismo para reconfigurar um cartucho compreende uma bandeja de deslizamento ou deslizador afixado ao acessório bucal e afixado de modo móvel ao alojamento. Em outra realização, o mecanismo é montado ou adaptado ao inalador e compreende um mecanismo com engrenagem integralmente montado em, por exemplo, uma articulação do dispositivo inalador. Em ainda outra realização, o mecanismo operacionalmente configurado para receber e reconfigurar o cartucho de uma posição de contenção para uma posição de dosagem compreende um came que pode reconfigurar o cartucho mediante a rotação, por exemplo, do alojamento ou do acessório bucal. Em uma realização, a rotação angular do acessório bucal a partir do plano horizontal abre o inalador para permitir a instalação ou remoção de um cartucho e o movimento angular ou o acessório bucal de um plano vertical para o plano horizontal efetua o fechamento do acessório bucal e a reconfiguração automática de um cartucho da posição de contenção para posição de dosagem. Em uma realização, o mecanismo de engrenagem durante a atuação posiciona a tampa de cartucho com relação à abertura de entrada no acessório bucal e efetua a translação da cavidade arredondada para uma configuração de dosagem.

[022] Em ainda outra realização, é fornecido um inalador de pó seco que compreende um corpo e um acessório bucal, em que o corpo de inalador é projetado para ter um corpo em formato substancialmente retangular que tem porções de topo, de fundo, proximal e distal, e a porção de topo tem uma abertura na metade distal do corpo de inalador para permitir o acesso ao compartimento interior do inalador e a uma área de montagem de cartucho. Nessa realização, o inalador acessório bucal compreende duas entradas de ar, uma para se comunicar com ar ambiente na extremidade distal do inalador e uma para se comunicar com a parte de saída de cartucho, e uma saída de ar na porção proximal do inalador para a inserção na boca de um indivíduo. Nessa realização, o corpo e o acessório bucal são engatados em conjunto por uma engrenagem e um conjunto de suporte e pinhão, em que uma móvel cavidade arredondada de cartucho veículo é configurada para ser atuada pelo movimento do acessório bucal em um plano horizontal de ângulo de cerca de 180° paralelo ao corpo de inalador a cerca de um ângulo de 90° ou perpendicular ao corpo de inalador, que abre o inalador para carregar e/ou descarregar um cartucho. O movimento do acessório bucal de volta para 180° e paralelo ao corpo de inalador fecha o inalador e automaticamente reconfigura um cartucho colocado no inalador para uma configuração de dosagem deslocando-se uma cavidade arredondada de cartucho para gerar uma passagem de ar entre o inalador acessório bucal e o cartucho, e criando-se adicionalmente uma porta de entrada de cartucho para ar ambiente para transitar o interior do cartucho para aerossolizar um pó no cartucho mediante uma inalação.

[023] Em outra realização, um inalador de pó seco compreende um acessório bucal, um deslizador, bandeja de deslizamento ou um transportador, um alojamento, uma articulação e um mecanismo de engrenagem configurado para efetuar o movimento do deslizador ou da bandeja de deslizamento; em que o acessório bucal e o alojamento são afixados de modo móvel pela articulação.

[024] Os cartuchos para o uso com o inalador de pó seco podem ser fabricados para conter qualquer medicamento em pó seco para inalação. Em uma realização, o cartucho é estruturalmente configurado para ser adaptável a um inalador de pó seco particular e pode ser feito de qualquer tamanho e formato, dependendo do tamanho e do formato do inalador a ser usado, por exemplo, se o inalador tiver um mecanismo que permite o movimento translacional ou o movimento rotacional. Em uma realização, o cartucho pode ser configurado com um mecanismo de segurança, por exemplo, que tem uma borda chanfrada no topo de cartucho que corresponde a uma borda chanfrada correlacionada em um inalador, de modo que o cartucho seja preso no uso. Em uma realização, o cartucho compreende um recipiente e uma tampa ou cobertura, em que o recipiente pode ser adaptado a uma superfície da tampa e pode ser móvel com relação à tampa ou a tampa pode ser móvel no recipiente e pode obter várias configurações dependendo de sua posição, por exemplo, uma configuração de contenção, uma configuração de dosagem ou após o uso configuração. Durante a inalação, um cartucho adaptado ao inalador em uma posição de dosagem permite que o fluxo de ar entre no invólucro e se misture com o pó para fluidizar o medicamento. O medicamento fluidizado se move no invólucro de modo que o medicamento gradualmente saia do invólucro através do orifício de dispensação, em que o medicamento fluidizado que sai do orifício de dispensação é cisalhado e diluído por um fluxo secundário que não se origina do invólucro. Um cartucho para um inalador de pó seco é descrito, que compreende: um invólucro configurado para reter um medicamento; pelo menos uma porta de entrada para fluir o fluxo no invólucro, e pelo menos uma porta de dispensação para permitir que o fluxo saia do invólucro; em que a pelo menos uma porta de entrada é configurada para direcionar pelo menos uma porção do fluxo que entra na pelo menos uma porta de entrada na pelo menos uma porta de dispensação no invólucro em resposta a um diferencial de pressão.

[025] Em algumas realizações, a formulação de pó seco é dispensada com consistência do inalador em menos que cerca de três (3) segundos, ou, de modo geral, menos que um (1) segundo. Em algumas realizações, os condutos de ar de inalador são projetados para render alta resistência para valores de fluxo de ar de, por exemplo, aproximadamente 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, no sistema de inalação, quedas de pressão de inalação de pico entre 2 e 20 kPa produzem taxas de fluxo de pico resultantes entre de cerca de 7 e 70 litros por minuto. Essas taxas de fluxo resultam em mais que 75% dos conteúdos de cartucho dispensados em massas de preenchimento entre 1 e 50 mg. Em algumas realizações, essas características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma manobra de inalação única para produzir porcentagem de dispensação de cartucho maior que 90%. Em determinadas realizações, o inalador e o sistema de cartucho são configurados para fornecer uma dose única descarregando-se pó do inalador como um fluxo contínuo, ou como um ou mais pulsos de pó distribuído para um paciente.

[026] Em outra realização, o sistema de inalação compreende um inalador de pó seco alimentado por respiração, um cartucho que contém um pó seco, para distribuição para o trato pulmonar e para os pulmões, incluindo um medicamento, sendo que o medicamento pode compreender, por exemplo, uma formulação de fármaco para a distribuição pulmonar, tal como uma composição que compreende uma dicetopiperazina em uma forma cristalina que se automonta, uma forma amorfa, e/ou uma forma microcristalina que compreende cristalitos que não se automontam, ou combinações dos mesmos, e um agente ativo. Em realizações alternativas, o pó seco pode ser formulado de outros veículos e/ou excipientes diferentes de dicetopiperazinas, por exemplo, um açúcar, que inclui trealose, e um agente ativo. Em algumas realizações, o agente ativo compreende peptídeos e proteínas, tais como insulina, peptídeo semelhante a glucagon 1, oxintomodulina, peptídeo YY, exendina, ou qualquer um dentre os ingredientes ativos anteriormente mencionados, análogos dos mesmos e semelhantes. O sistema de inalação pode ser usado, por exemplo, em métodos para tratar afecções que exigem distribuição localizada ou sistêmica de um medicamento, por exemplo, em métodos para tratar diabetes, afecções pré-diabetes, alergia, infecções, que incluem septicemia, infecção de trato urinário e respiratório, anafilaxia, doença pulmonar, renal, hepática, cognitiva, neurodegenerativa ou doença cardiovascular, distúrbios sanguíneos, câncer e obesidade, e sintomas associados a essas doenças. Em uma realização, o sistema de inalação compreende um kit, que inclui pelo menos um de cada um dentre os componentes do sistema de inalação para tratar a doença ou o distúrbio.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[027] A Figura 1 retrata uma vista em perspectiva de uma realização de um inalador de pó seco em uma posição fechada, configuração pronta para o uso.

[028] A Figura 2 retrata uma vista em perspectiva do inalador de pó seco da Figura 1 que mostra o inalador de pó seco em uma posição de carregamento/descarregamento de cartucho completamente aberta e que tem um cartucho instalado na área de montagem de cartucho, em que o cartucho está em uma configuração de contenção de pó.

[029] A Figura 3 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador de pó seco da Figura 1 que mostra o inalador que contém um cartucho instalado no inalador e em uma configuração de dosagem de pó que mostra a via de fluxo de ar formada através da câmara de cartucho.

[030] A Figura 4 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 1, de modo semelhante à Figura 3, mas sem um cartucho.

[031] A Figura 5 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 1, de modo semelhante à Figura 4, mas sem um cartucho e em uma configuração aberta.

[032] A Figura 6 retrata uma vista em perspectiva de uma realização de inalador de pó seco alternativa mostrada em uma posição fechada.

[033] A Figura 7 retrata uma vista em perspectiva do inalador de pó seco da Figura 6 em uma posição de carregamento/descarregamento de cartucho aberta e que tem um cartucho instalado na área de montagem de cartucho, em que o cartucho está em uma configuração de contenção de pó.

[034] A Figura 8 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador de pó seco da Figura 6 que mostra o inalador fechado que contém um cartucho em uma configuração de dosagem de pó que mostra o inalador via de fluxo de ar formada através da câmara de cartucho.

[035] A Figura 9 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 6, de modo semelhante à Figura 8, mas sem um cartucho.

[036] A Figura 10 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 6, de modo semelhante à Figura 9, mas sem um cartucho e em uma configuração aberta.

[037] A Figura 11 retrata uma vista em perspectiva de ainda outra realização alternativa de um inalador de pó seco na posição fechada ou de inalação.

[038] A Figura 12 retrata o inalador de pó seco da Figura 11 em uma posição de carregamento/descarregamento de cartucho aberta e que tem um cartucho instalado na área de montagem de cartucho, em que o cartucho está em uma configuração de contenção de pó.

[039] A Figura 13 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador de pó seco da Figura 11, que mostra o inalador fechado que contém um cartucho em uma configuração de dosagem de pó que mostra o inalador via de fluxo de ar formada através da câmara de cartucho.

[040] A Figura 14 uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 11, de modo semelhante à Figura 13, mas sem um cartucho.

[041] A Figura 15 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário em um plano vertical do inalador na Figura 12, de modo semelhante à Figura 14, mas sem um cartucho e em uma configuração aberta.

[042] A Figura 16 retrata uma vista em perspectiva de outra realização de inalador de pó seco alternativa em uma posição fechada e pronta para o uso.

[043] A Figura 17 retrata a realização da Figura 16 em uma posição de carregamento/descarregamento de cartucho aberta e que tem um cartucho instalado na área de montagem de cartucho, em que o cartucho está em uma configuração de contenção de pó.

[044] A Figura 18 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador de pó seco da Figura 16 que mostra o inalador fechado que contém um cartucho em uma configuração de dosagem de pó que mostra o inalador via de fluxo de ar formada através da câmara de cartucho.

[045] A Figura 19 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário do inalador na Figura 16, de modo semelhante à Figura 18, mas sem um cartucho.

[046] A Figura 20 retrata uma vista em seção transversal através do eixo geométrico longitudinal intermediário em um plano vertical do inalador na Figura 17, de modo semelhante à Figura 19, mas sem um cartucho e em uma configuração aberta.

DESCRIÇÃO DE REALIZAÇÕES DA INVENÇÃO

[047] Em realizações reveladas no presente documento, são descritos os inaladores de pó seco que compreendem um cartucho para distribuir pós secos que incluem medicamentos farmacêuticos para um indivíduo por inalação oral. Em uma realização, o inalador de pó seco é um inalador de pó seco alimentado por respiração, e o cartucho é projetado para conter um pó seco inalável, que inclui, porém, sem limitação, formulações farmacêuticas que compreendem um ingrediente ativo, que inclui uma substância farmaceuticamente ativa e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.

[048] Os inaladores de pó seco são fornecidos em várias realizações de formatos e tamanhos, e podem ser reutilizáveis, de fácil uso, baratos para fabricar e/ou produzir em altos volumes em etapas simples com o uso de plásticos ou outros materiais aceitáveis. Várias realizações dos inaladores de pó seco são fornecidas no presente documento e, em geral, os sistemas de inalação compreendem inaladores, cartuchos preenchidos com pó e cartuchos vazios. Os presentes sistemas de inalação podem ser projetados para serem usados com qualquer tipo de pó seco. Em uma realização, o pó seco é um pó relativamente coesivo que exige condições de desaglomeração ideais. Em uma realização, o sistema de inalação fornece um inalador alimentado por respiração em miniatura reutilizável em combinação com cartuchos de uso único que contém doses pré-medidas de uma formulação de pó seco.

[049] Conforme usado no presente documento, o termo “um inalador de dose unitária” se refere a um inalador que é adaptado para receber um único cartucho ou recipiente que compreende uma formulação de pó seco e distribui uma dose única de uma formulação de pó seco por inalação a partir de um único recipiente para um usuário. Deve-se entender que em alguns exemplos múltiplas doses unitárias serão exigidas para dotar um usuário de uma dosagem específica.

[050] Conforme usado no presente documento um “cartucho” é um invólucro configurado para reter ou conter uma formulação de pó seco, um invólucro que contém pó, que tem uma cavidade arredondada ou recipiente e uma tampa. O cartucho é feito de materiais rígidos, e a cavidade arredondada ou recipiente é móvel com relação à tampa em um movimento translacional ou vice-versa.

[051] Conforme usado no presente documento, uma “massa em pó” é denominada uma aglomeração de partículas ou aglomerado de pó que tem geometrias irregulares, tais como largura, diâmetro e comprimento.

[052] Conforme usado no presente documento, uma “dose unitária” se refere a uma formulação de pó seco pré-medida para inalação. Alternativamente, uma dose unitária pode ser um único recipiente que tem múltiplas doses de formulação que podem ser distribuídas por inalação conforme quantidades únicas medidas. Um cartucho/recipiente de dose unitária contém uma dose única. Alternativamente, o mesmo pode compreender múltiplos compartimentos individualmente acessíveis, em que cada um contém uma dose unitária.

[053] Conforme usado no presente documento, o termo “cerca de” é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão de erro para o dispositivo ou método que é empregado para determinar o valor.

[054] Conforme usado no presente documento, o termo “micropartícula” se refere a uma partícula com um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 μm, independentemente da estrutura exterior ou interior precisa. As micropartículas que tem um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, passando com sucesso pela maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro de menos que cerca de 10 mícrons é exigido para navegar pela volta da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 μm ou maior é exigido para evitar ser exalado. Para alcançar o fundo do pulmão (ou região alveolar) em que se acredita que a absorção mais eficaz ocorre, prefere-se maximizar a proporção de partículas contidas na “fração respirável” (RF), aceita de modo geral, como aquelas partículas com um diâmetro aerodinâmico de cerca de 0,5 a cerca de 6 μm, embora algumas referências usem faixas ligeiramente diferentes, conforme medido com o uso das técnicas padrão, por exemplo, com um Impactador de Cascata Anderson. Outros impactadores podem ser usados para medir o tamanho de partícula aerodinâmica, tal como o NEXT GENERATION IMPACTOR™ (NGI™, MSP Corporation), para o qual a fração respirável é definida por tamanho aerodinâmico semelhante, por exemplo < 6,4 μm. Em algumas realizações, um aparelho de difração de laser é usado para determinar o tamanho de partícula, por exemplo, o aparelho de difração de laser revelado nas Patentes no U.S. 8.508732, cujas revelações são estão incorporadas no presente documento em suas totalidades para seus ensinamentos relevantes relacionados a difração de laser, em que o diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD) das partículas é medido para avaliar o desempenho do sistema de inalação. Por exemplo, em várias realizações o esvaziamento de cartucho de > 80%, 85% ou 90% e um VMGD das partículas emitidas de < 12,5 μm, < 7,0 μm ou < 4,8 μm pode indicar o desempenho aerodinâmico progressivamente melhor.

[055] A fração respirável no preenchimento (RF/preenchimento) representa a porcentagem (%) de pó em uma dose que é emitida a partir de um inalador mediante a descarga do teor de pó preenchida para o uso como a dose, e que é adequada para respiração, isto é, a porcentagem de partículas da dose preenchida que são emitidas com tamanhos adequados para distribuição pulmonar, que é uma medida de desempenho aerodinâmico de micropartícula. Conforme descrito no presente documento, um valor de RF/preenchimento de 40% ou maior que 40% reflete características de desempenho aerodinâmico aceitáveis. Em determinadas realizações reveladas no presente documento, a fração respirável no preenchimento pode ser maior que 50%. Em uma realização, uma fração respirável no preenchimento pode ser de até cerca de 80%, em que cerca de 80% do preenchimento é emitido com tamanhos de partícula < 5,8 μm, conforme medido com o uso de técnicas padrão.

[056] Conforme usado no presente documento, o termo “pó seco” se refere a uma composição de particulado fino que não é suspensa ou dissolvida em um propulsor ou outro líquido. Isso não se destina a implicar necessariamente uma ausência completa de todas as moléculas de água.

[057] Conforme usado no presente documento, “pó amorfo” se refere a pós secos que não possuem uma forma, um formato ou uma estrutura de repetição definida, que incluiu todos os pós não cristalinos.

[058] Em realizações aqui, os presentes dispositivos podem ser fabricados por diversos métodos e a partir de vários materiais. Em uma realização, os inaladores e cartuchos são feitos, por exemplo, por técnicas de moldagem por injeção, termoformação, moldagem por sopro, pressionamento, impressão 3D e semelhantes com o uso de vários tipos de materiais plásticos, que incluem, polipropileno, copolímero ciclicolefina, náilon, e outros polímeros compatíveis e semelhantes. Em determinadas realizações, o inalador de pó seco pode ser montado com o uso de conjunto de topo para baixo de partes de componente individuais. Em algumas realizações, os inaladores são, de modo geral, fornecidos em tamanhos compactos, por exemplo, de cerca de 2,54 centímetros (1 polegada) a cerca de 12,7 centímetros (5 polegadas) em dimensão, e, de modo geral, a largura e altura são menores que o comprimento do dispositivo. Em determinadas realizações, o inalador é fornecido em vários formatos incluindo corpos relativamente retangulares, embora outros formatos possam ser usados, tais como formas cilíndricas, ovais, tubulares, quadradas, oblongas e circulares.

[059] Nas realizações descritas e exemplificadas aqui, os inaladores fluidizam, desaglomeram ou aerossolizam de modo eficaz uma formulação de pó seco com o uso de pelo menos uma via de conduto de fluxo relativamente rígida para permitir que um fluxo de ar entre no inalador. Por exemplo, o inalador é dotado de um primeiro fluxo de via de ar para entrar e sair de um cartucho que contém o pó seco, e uma segunda via de ar que pode se mesclar com o primeiro fluxo de via de ar que sai do cartucho. Os condutos de fluxo, por exemplo, podem ter vários formatos e tamanhos dependendo da configuração de inalador. Em uma realização, o inalador é inaladores de alta resistência com valor de, por exemplo, aproximadamente 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, no sistema, que das de pressão de inalação de pico entre 2 e 20 kPa produzem taxas de fluxo de pico resultantes de cerca de entre 7 e 70 litros por minuto. Essas taxas de fluxo resultam em mais que 75% dos conteúdos de cartucho dispensados em massas de preenchimento entre 1 e 50 mg. Em algumas realizações, essas características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma manobra de inalação única para produzir porcentagem de dispensação de cartucho maior que 90% do pó contido em um cartucho.

[060] Uma realização de inalador de pó seco 10 é exemplificada nas Figuras 1 a 5. O inalador 10 compreende dois elementos, corpo 12 e cobertura de acessório bucal 11. Nessa realização, o inalador de pó seco 10 é relativamente retangular, com lados mais longos que se estendem no plano longitudinal e é projetado para obter duas configurações, isto é, uma primeira configuração, que é uma configuração fechada ou de dosagem, conforme ilustrado nas Figuras 1, 3 e 4, e uma segunda configuração ou configuração aberta ou de carregamento/descarregamento de cartucho, conforme ilustrado nas Figuras 2 e 5. Conforme retratado nas Figuras 1 a 5, o inalador de pó seco 10 tem um corpo relativamente retangular 12 que é fabricado como um único elemento e tem uma extremidade proximal 14 que tem formato substancialmente em C que compreende um acessório bucal 15 para colocar os lábios ou a cavidade oral do usuário, e uma extremidade distal 16, em contato com um lado direito 17, lado esquerdo 18, lado de topo 19 e lado de fundo 20. O acessório bucal 15 tem uma saída 13 e uma primeira entrada 21 para permitir o desviar o ar para fluir através de um conduto de ar 5 externo ao interior do corpo de inalador 12, mas em comunicação com a câmara ou interior do corpo de inalador através de uma segunda entrada 3 localizada na porção de fundo do acessório bucal em contato com o corpo de inalador 12. A segunda entrada é para especificamente entrar em contato com a porta de saída ou porta de dispensação 31 de um cartucho instalado na área de montagem de cartucho. A Figura 3 retrata o acessório bucal 15 como mais estreito em formato em sua extremidade distal e se afunilando para fora em direção à extremidade proximal e configurado com um conduto de ar 5 que é semelhante a seu formato exterior. O acessório bucal 15 é projetado como um único elemento que tem estruturas semelhantes a montaria ou semelhantes a asa 22, 22’ que se estendem parcialmente para fora para a junção entre o lado de topo 19 e para baixo através do lado direito 17 e do lado esquerdo 18 que forma uma porção do lado de topo 19 e que cobre ou repousa sobre o lado direito 17 e o lado esquerdo 18 do corpo de inalador 12 para fechar o inalador 10 como a cobertura de acessório bucal 11. Para impedir o movimento de cobertura de acessório bucal 10 durante o uso, mecanismos de trava podem ser fornecidos, incluindo encaixes por pressão, detentores, tais como detentor 25 para se adaptar ao elemento 26.

[061] As Figuras 2 e 5 ilustram o inalador 10 em uma configuração aberta que mostra o interior do corpo 12. A Figura 5 retrata inalador 10 em uma configuração aberta e a Figura 2 representa o inalador 10 com um cartucho 24 instalado no conjunto de montagem de cartucho 23. Para obter uma configuração aberta, o acessório bucal 11 é empurrado para baixo a partir de seu acessório bucal 15, e apreende a porção distal de topo do inalador 12, que atua o elemento inteiro 11 para girar angularmente a cerca de 90° para repousar perpendicularmente com corpo 12. O movimento da cobertura de acessório bucal 11 é efetuado dotando-se o inalador de uma articulação, por exemplo, um suporte e pinhão que compreende um eixo 32 conectado a uma engrenagem que tem um suporte, que é engatado a um suporte em uma área de montagem de cartucho móvel 23.

[062] A Figura 3 é um corte longitudinal intermediário de inalador 10 com um cartucho montado em uma posição de dosagem e ilustra o elemento de empurramento 33 de área de montagem de cartucho móvel 23 que posiciona completamente o cartucho na configuração de dosagem, em que uma passagem de ar é criada com entrada de ar 29 e saída de ar 31 para acessar o interior da cavidade arredondada de cartucho 30. Nessa realização, o movimento para cima de cobertura de acessório bucal 11, enquanto retém o acessório bucal 15 em um plano horizontal, fecha o inalador, conforme mostrado na Figura 1 e enquanto se move, as porções da porção móvel do conjunto de cartucho na área de montagem de cartucho 23 são empurradas distalmente por um elemento móvel na porção proximal da área de montagem de cartucho, que resulta em movimento distal da tampa de cartucho 28 através de uma cavidade arredondada de cartucho 30, em que a cavidade arredondada 30 é retida na área de montagem por projeções rígidas 27, 27’ da superfície interior do lado de fundo 20 do corpo 12. Após o uso, abrindo-se o inalador 10, o cartucho é devolvido para uma posição de descarte/descarregamento e o ciclo pode ser repetido com uma nova dose. A Figura 4 retrata um corte longitudinal intermediário do inalador na Figura 1 na configuração fechada sem um cartucho que ilustra a relação do interior do dispositivo.

[063] A Figura 5 retrata o inalador 10 em uma configuração aberta sem um cartucho através do corte longitudinal intermediário do inalador da Figura 1. Ilustra-se a área de montagem de cartucho com sua projeção rígida que se projeta a partir da superfície interior de fundo 20 do corpo de inalador 12, em que a tampa de cartucho elemento de empurramento 33 da área de montagem de cartucho móvel 23 é para transladar uma tampa através de uma cavidade arredondada de um cartucho para obter uma configuração de dosagem mediante o movimento da cobertura de acessório bucal 11 para a posição fechada.

[064] As Figuras 6 a 10 ilustram uma realização alternativa, em que o inalador de pó seco 40 compreende o corpo 42, o acessório bucal 45 que tem pelo menos duas entradas de ar e uma saída 46 e um mecanismo de montagem e reconfiguração de cartucho 47. O inalador 40 também compreende um lado de topo descontínuo 51, uma extremidade proximal 48, uma extremidade distal 49 e uma porção de fundo 42 que podem ser configuradas com estruturas semelhantes a nervura segmentadas. Nessa realização, o inalador 40 está na posição fechada. A metade distal da porção de topo 49 do corpo de inalador 42 tem uma abertura ou fenda 53 no plano longitudinal intermediário para acomodar a alavanca móvel 52, para se engatar com um suporte móvel 54 no compartimento interior do corpo de inalador 42 para efetuar o movimento do mecanismo de montagem e a reconfiguração de cartucho 47, que compreende um suporte com elementos de empurramento para transladar a tampa de um cartucho sobre uma cavidade arredondada ou transladar uma cavidade arredondada sob uma tampa presa de um cartucho. Nessa realização, mediante a atuação manual da alavanca 52 distalmente, o inalador é configurado na posição de carregamento de cartucho. A Figura 7 retrata o inalador 40 em uma configuração aberta com um cartucho instalado ou montado na área de montagem de cartucho 55. Na preparação de uma dose para inalação pulmonar, um usuário pode colocar ou instalar um cartucho 56 no inalador, conforme mostrado na Figura 7. Após o cartucho 56 ser instalado ou carregado na área de montagem de cartucho 55, a alavanca 52 é movida proximalmente até que não possa mais se mover. A Figura 8 retrata um corte longitudinal intermediário através de inalador 40 em uma configuração fechada ou de dosagem com um cartucho montado na área de montagem e reconfiguração de cartucho 55 que retrata o elemento de empurramento 66 que desloca a cavidade arredondada 58 sob a tampa 59 na configuração de dosagem. Enquanto a alavanca 52 está em movimento, os elementos de empurramento 66 no interior do inalador engatados à alavanca 52 atuam os elementos de empurramento 66 do suporte para mover o cartucho 56 e reconfigurar sua tampa para criar um conduto de ar com uma entrada de ar 64, e uma saída de ar 65 que está em comunicação com a segunda entrada 63 de acessório bucal 45 para distribuir um pó para o conduto de ar de acessório bucal 61, e saída 46 durante uma inalação. A admissão de ar através da primeira entrada 62 desvia o compartimento de cartucho mediante a inalação. A área descontínua no inalador lado de topo 51 permite o acesso à área de montagem de cartucho 55. A Figura 8 também mostra a alavanca 52 engatada ao eixo 60 de mecanismo de reconfiguração 47.

[065] A Figura 9 ilustra o inalador 40 fechado, de modo semelhante à Figura 8, exceto que sem um cartucho e posicionado na extremidade proximal do corpo de inalador 42. Nessa configuração, a Figura 9 retrata as relações de suporte 54 que compreende os elementos de empurramento 66 e a proximidade de primeira entrada horizontal 62 que firma quase um ângulo reto com a segunda entrada 63 de acessório bucal 45 para efetuar a desaglomeração de pó por forças de cisalhamento durante uma inalação de uma dose de pó. A Figura 10 ilustra o inalador 40 conforme retratado na Figura 9 sem um cartucho em uma configuração aberta através de um corte longitudinal intermediário, que mostra a posição de alavanca 52 e a suporte 54 para prender um cartucho e posicionar na porção de centro do corpo de inalador 42 a extremidade do inalador interior. A Figura 10 também mostra a suporte 54 integralmente engatada ao mecanismo móvel conforme retratado pelo eixo 60 em contato com a alavanca 52 para mecanicamente empurrar a suporte 54.

[066] As Figuras 11 a 15 retratam ainda outro inalador alternativo, o inalador 70, em que o acessório bucal 71 é móvel com relação ao corpo de inalador 72 por um mecanismo de engrenagem 85 que se move por rotação no plano horizontal lateralmente a um ângulo de cerca de 90° do eixo geométrico longitudinal A de inalador 70 para permitir o acesso no interior do corpo de inalador 72 para montar ou desmontar um cartucho. O acessório bucal 71 compreende adicionalmente a entrada de ar 74, a saída de ar 73 e uma segunda entrada de ar em comunicação com o interior do corpo de inalador 72. A Figura 11 retrata o inalador 70 em uma configuração fechada ou de dosagem. A Figura 12 retrata o inalador 70 em uma configuração aberta para instalar ou carregar um cartucho, conforme exemplificado pelo cartucho 76. O inalador 70 é projetado com um corpo substancialmente retangular 72 que tem uma extremidade proximal 75, extremidade distal 77, fundo 78, lado direito 79, lado esquerdo 80 e topo 81 que é fechado em uma extremidade e aberto em sua extremidade distal. O acessório bucal 71 também compreende extensões laterais 82 que se estendem do conduto de ar de centro e são configurados como uma peça que cobre a superfície de topo de corpo de inalador 81. A área de superfície de topo 81 compreende uma extremidade de parada 83 configurada para impedir que o acessório bucal 71 gire além de um plano perpendicular com o corpo de inalador 72. O movimento pela rotação de acessório bucal 71 para a posição aberta atua um mecanismo de montagem e reconfiguração a ser acessível na área aberta da superfície de topo 81 do corpo 72, conforme observado na Figura 12. As Figuras 13 e 14 retratam cortes longitudinais intermediários de inalador 70 com (Figura 13) e sem (Figura 14) um cartucho, respectivamente, para mostrar o movimento de suporte 86 na configuração fechada ou de dosagem pelo mecanismo de engrenagem 90. O movimento de acessório bucal 71 de lado direito 79 para lado esquerdo 80 no plano horizontal para o corpo de inalador atua o mecanismo de engrenagem para mover a cavidade arredondada 92 com relação à tampa 93 pelo movimento translacional em uma direção proximal para criar um fluxo de passagem de ar que tem entrada de ar 94 e saída de ar 95 através da cavidade arredondada interior, que se comunica com a entrada 89 e o conduto de ar 96 de inalador 70 para emitir pó contido na cavidade arredondada 92. Nessa realização, o mecanismo de montagem e reconfiguração compreende uma estrutura de prateleira 99 embutida na superfície de topo de área de montagem 91 para colocar uma tampa de cartucho 93 que se estende para fora da cavidade arredondada 92 e repousa na estrutura de prateleira 99 a ser imobilizada, enquanto a cavidade arredondada 92 é repousada no suporte 86 e o cartucho está em uma configuração de contenção de pó.

[067] Em ainda outra realização de inalador de pó seco retratada nas Figuras 16 a 20, é fornecido o inalador 100 que compreende um conjunto de duas partes, um corpo de inalador 101 e um alojamento ou cobertura 102 que envolve as porções do corpo de inalador 101. Em uma realização ilustrada na Figura 16, o inalador 100 compreende o corpo de inalador 101 que compreende uma porção proximal 103 que compreende o acessório bucal 104 e uma porção distal 105, e que compreende um alojamento 102 que é estruturalmente configurada como uma cobertura de deslizamento sobre as porções do corpo e partes internas do inalador; em que o alojamento 102, conforme retratado na Figura 17, compreende uma extremidade distal 107 e uma extremidade proximal 106, e a extremidade proximal 106 tem uma abertura para adaptar e encapsular uma porção do corpo de inalador 105 e também compreende projeções 113 de sua superfície superior que direciona o fluxo de ar a entrar no conduto de ar 115 do acessório bucal 104 mediante a inalação. Em uma realização, a extremidade proximal 106 entra em contato com ou está em contiguidade com o corpo de inalador 101 de modo a fechar o inalador 100 do ambiente externo, conforme ilustrado na Figura 16. A partir da configuração fechada, o inalador 100 é aberto pelo movimento do alojamento 102 em uma direção distal através do corpo 105 em um movimento translacional para obter uma posição de carregamento e/ou descarregamento de inalador para inserir ou remover um cartucho. A Figura 17 ilustra o inalador 100 em uma configuração aberta em que o alojamento 102 foi separado distalmente para permitir o acesso na porção distal de corpo de inalador 105. Nessa e em outras realizações, a Figura 17 retrata o cartucho 108 instalado na área de montagem de cartucho 109 de inalador 100 e mostra a tampa e a porta de saída 110 que se comunicam com o conduto de ar em acessório bucal que abrange e entrada 111 e saída 112 através de porta de entrada secundária no acessório bucal 104. A área de montagem 109 é configurada no formato do cartucho 108 para o encaixe adequado e para indicar uma fila visual para um usuário para a orientação adequada de um cartucho durante a instalação.

[068] A Figura 18 também retrata um corte longitudinal intermediário de inalador 100 em uma configuração de dosagem fechada que ilustra a posição de uma cavidade arredondada de cartucho 116 com relação à tampa 117 mediante o movimento translacional do alojamento 102 através do corpo 105 em uma direção distal para proximal que causou o deslocamento do cartucho 108 de uma configuração de contenção para uma configuração de dosagem, em que a cavidade arredondada de recipiente de cartucho 116 é empurrada para a configuração de dosagem por um elemento rígido saliente no interior porção de fundo de alojamento 102 que se estendem além da abertura 106 na extremidade proximal 106 em um plano horizontal. O elemento rígido saliente 118 também pode compreender uma ou mais projeções verticais para facilitar a remoção de cartucho 108 após o uso. Além disso, em uma configuração fechada, um cartucho instalado no inalador 100 é reconfigurada para formar uma passagem de ar adicional através de cavidade arredondada de cartucho 116 da entrada de ar 119 e saída de ar 120 e com o acessório bucal para o ar ambiente acessar um pó seco no cartucho 108 na configuração de dosagem mediante a inalação. Nessa e em outras realizações, mediante um ar de inalação entrar na passagem de ar do cartucho 108 em uma configuração de dosagem através de entrada de ar 119, e aerossolizar partículas de pó seco a serem arrastadas no ar e o pó aerossolizado, então, saem através da saída de ar 120, que está em comunicação com uma entrada de ar no conduto de ar 115 de acessório bucal 104 e no acessório bucal 104, em que a passagem de ar que cisalha adicionalmente o pó ocorre antes do pó sair através de saída de acessório bucal 112.

[069] Em uma realização, o corpo 101 do inalador compreende um acessório bucal integralmente formado em uma extremidade proximal do corpo 101 e compreende o conduto de ar 115 que está em comunicação com o interior do corpo 101 e o alojamento 102 e pode estar em comunicação direta com uma saída de ar 120 do cartucho 108 instalado no inalador 100 e com ar ambiente. O corpo de inalador 101 também compreende uma área de montagem de cartucho 121, que tem estrutura contínua com o acessório bucal e tem uma parte distal 105 e uma parte proximal 103; em que a parte proximal 103 e a parte distal 105 formam uma única peça com o acessório bucal 104 e a parte distal 105 é inserível no alojamento 102. Em uma realização ilustrada nas Figuras 17 e 20, o corpo 101 e o alojamento 102 podem ser separados manualmente para obter uma configuração aberta de inalador para o acesso a um compartimento interno. Em uma configuração aberta dessa realização, o cartucho 108 que compreende um pó seco pode ser carregado ou instalado na área de montagem de cartucho da parte de corpo 105 em uma orientação adequada conforme indicado por filas visuais, e o corpo 105 e o alojamento 102 podem ser empurrados ou puxados para abrir ou fechar o inalador 100. Em uma realização, o alojamento é móvel através da parte distal 105 do corpo 101 a partir de uma configuração aberta para uma configuração fechada, e, em conjunto, essas fecham o inalador 100 quando estão em contato uma com a outra.

[070] As Figuras 18 e 19 retratam o inalador 100 em uma configuração fechada ou de dosagem, em que a ação de fechamento efetua o movimento do cartucho 108 para uma posição de dosagem e em que uma cavidade arredondada de cartucho é adicionalmente empurrada com elemento saliente 118 a ser reconfigurado independentemente da tampa 117 para formar um conduto de ar através de cartucho 108 montado na área de montagem de cartucho 109. Nessa configuração, o inalador obtém uma configuração de dosagem para um pó na cavidade arredondada 116 a ser emitido a partir do inalador mediante uma inalação oral por um usuário através de acessório bucal 104. Nessa realização retratada na Figura 18 e a configuração de dosagem, o corpo e o alojamento estão em contiguidade um com outro e são adaptados firmemente em conjunto por uma ou mais estruturas antideslizamento para impedir que o inalador se desmonte. Exemplos de funções antideslizamento são anéis de encaixe, ou detentores, que podem gerar um som para alertar um usuário de que o inalador está pronto para o uso. As Figuras 17 e 20 retratam o inalador 100 em uma configuração aberta. Nessa realização, o inalador 100 tem formato substancialmente retangular com os lados distais e proximais menores em comprimento; em que o movimento de alojamento 102 através da parte de corpo 105, ou vice-versa, é efetuado por puxamento ou empurramento e o corpo de inalador 105, cujo movimento é facilitado pelo corpo que compreende carris ou trilhos guia 123 que se estendem para fora a partir dos lados mais longos (um primeiro lado e um segundo lado) do corpo de inalador 105 em um plano longitudinal. Nessa realização, o corpo de inalador 105 é projetado para ter uma abertura em sua extremidade distal para ser compatível com a abertura na extremidade distal do alojamento para permitir e guiar o ar ambiente na câmara interior de inalador 100 mediante a inalação. O alojamento de inalador 102 também é ajustavelmente configurada para ter ranhuras ou fendas 124 para deslizar os carris-guia 123 durante o movimento e também compreende uma ou mais extremidades de interrupção para impedir a desmontagem do inalador 100. O elemento de empurramento ou saliente 118 é projetado para posicionar um cartucho em uma configuração de dosagem após a instalação e fechamento de inalador 100. O elemento saliente ou de empurramento 118 move a cavidade arredondada de cartucho ou recipiente 116 com relação à tampa de cartucho 117 para formar uma passagem de ar através do cartucho e criar uma entrada de ar 119 e uma saída de ar 120 para permitir a aerossolização de um pó na cavidade arredondada durante uma inalação para distribuir as partículas aerossolizadas para o conduto de ar de acessório bucal de inalador 115 e para o usuário.

[071] Em versões de inalador 100, a porção distal do alojamento compreende estruturas ou flanges paralelos para engatar as porções do corpo do inalador para formar um mecanismo de segurança, por exemplo, para travar o corpo do inalador com o alojamento para prender as duas partes juntas e manter a configuração de dosagem. Em uma realização, a porção distal 107 do alojamento 102 tem uma abertura em sua extremidade distal para se comunicar com o interior de inalador 100 e uma abertura 106 que é configurada para deslizar através do corpo de inalador 105. A porção distal 107 do alojamento 102 também compreende uma superfície externa, uma superfície interior e uma câmara configurada para envolver o corpo de inalador 105. Em uma realização, o alojamento 102 compreende estrutura semelhante a asa paralela 113 em sua superfície superior para direcionar o fluxo de ar para o acessório bucal 104 durante uma inalação. A parte de corpo de inalador 105 é projetada com a ranhura em seu plano longitudinal intermediário para adaptar o elemento saliente ou de empurramento 118 para deslizar e empurrar o cartucho ou para interromper o alojamento de se desmontar. A parte de corpo de inalador 105 também é configurada para ter detentores em sua extremidade distal para se engatar com o alojamento 102 e prender as duas partes de inalador.

[072] As realizações de cartucho para o uso com os inaladores são descritas na Patente no U.S. 8.424.518, cuja invenção está incorporada a título de referência em sua totalidade. Em resumo, um cartucho para uso com as realizações de inalador reveladas aqui compreende duas partes, embora outras realizações possam ser observadas. Os cartuchos são configurados para conter um medicamento em pó seco em um armazenamento, em posição firmemente vedada ou contida e pode ser reconfigurada em um inalador a partir de uma posição de contenção de pó para uma configuração de inalação ou dosagem. Em determinadas realizações, o cartucho compreende uma tampa e uma cavidade arredondada que tem um ou mais orifícios, uma configuração de contenção e uma configuração de dosagem, uma superfície externa, uma superfície interna que definem um volume interno; e a configuração de contenção restringe a comunicação com o volume interno e a configuração de dispensação forma uma passagem de ar através do dito volume interno para permitir que um fluxo de ar entre e saia do volume interno de uma maneira predeterminada. Por exemplo, o recipiente de cartucho pode ser configurado de modo que um fluxo de ar que entra na entrada de ar de cartucho seja direcionado alongo das saídas de ar no volume interno para medir o medicamento que deixa o cartucho, de modo que a taxa de descarga de um pó seja controlada; e em que o fluxo de ar no cartucho pode cair de modo substancialmente perpendicular à direção de saída de ar fluxo, misturar e fluidizar um pó no volume interno antes de sair através de orifícios de dispensação. Os cartuchos para o uso com os inaladores imediatos podem ser fornecidos em blisters individuais ou agrupados em um blister dependendo da necessidade do indivíduo ou da higroscopicidade da formulação com relação a estabilidade de pó e/ou do ingrediente ativo.

[073] Nas realizações descritas no presente documento, o inalador de pó seco e o cartucho formam um sistema de inalação que pode ser estruturalmente configurado para efetuar uma resistência de fluxo de ar ajustável ou modular, visto que pode ser efetuado variando-se a área de corte transversal ou as geometrias dos condutos de ar em qualquer corte da via de fluxo de ar do sistema. Em uma realização, o inalador de pó seco sistema geometrias dos condutos de ar pode gerar um fluxo de ar resistência valor de cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Em outras realizações, uma válvula de verificação pode ser empregada para impedir fluxo de ar através do inalador até que uma queda de pressão desejada, tal como 4 kPa tenha sido alcançada, em que em tal ponto a resistência desejada alcança um valor na faixa determinada aqui.

[074] Em ainda outra realização, é fornecido um sistema de inalação para distribuir uma formulação de pó seco a um paciente. O sistema compreende um inalador inclui uma área de montagem de recipiente configurada para receber um recipiente e um acessório bucal que tem pelo menos dois orifícios de entrada e pelo menos um orifício de saída; em que um orifício de entrada dos pelo menos dois orifícios de entrada está em comunicação fluida com a área de recipiente, e um dentre os pelo menos dois orifícios de entrada está em comunicação fluida com o pelo menos um orifício de saída por meio de uma passagem de fluxo configurada para desviar a área de recipiente para distribuir uma formulação de pó seco para o paciente; em que o conduto de fluxo configurado para desviar a área de recipiente distribui 30% a 90% do fluxo total que passa através do inalador durante uma inalação.

[075] Em outra realização, também é fornecido um sistema de inalação de pó seco para distribuir uma formulação de pó seco a um paciente. O sistema compreende um inalador de pó seco inclui uma região de montagem e reconfiguração para um cartucho; o dito inalador de pó seco e cartucho combinados são configurados para ter pelo menos duas vias de fluxo de ar que sã condutos de fluxo rígidos em uma configuração de dosagem e uma pluralidade de regiões estruturais que fornecem um mecanismo para a desaglomeração de pó do sistema de inalação em, uso; em que pelo menos um dentre a pluralidade de mecanismos para desaglomeração é um orifício de exclusão de tamanho de aglomerado na região de recipiente que tem a menor dimensão entre 0,5 mm e 3 mm.

[076] Nas realizações reveladas no presente documento, uma formulação de pó seco pode consistir em um pó cristalino, um pó amorfo ou combinações dos mesmos, em que o pó é dispensado com consistência do inalador menor que cerca de 2 segundos. O presente sistema de inalador tem um alto valor de resistência de aproximadamente 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, no sistema que compreende um cartucho, as quedas de pressão de inalação de pico aplicadas entre 2 e 20 kPa produzem taxas de fluxo de pico resultantes através do sistema de entre 7 e 70 litros por minuto. Essas taxas de fluxo resultam em mais que 75% dos conteúdos de cartucho dispensados em massas de preenchimento entre 1 e 30 mg, ou até 50 mg de pó. Em algumas realizações, essas características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma manobra de inalação única para produzir porcentagem de dispensação de cartucho maior que 90%. Em determinadas realizações, o inalador e o sistema de cartucho são configurados para fornecer uma dose única descarregando-se pó do inalador como um fluxo contínuo, ou como um ou mais pulsos de pó distribuído para um paciente. Em uma realização, é fornecido um sistema de inalação para distribuir uma formulação de pó seco a um pulmão (ou pulmões) do paciente, que compreende um inalador de pó seco configurada para ter os condutos de fluxo com uma resistência total a fluxo em uma configuração de dosagem que está em uma faixa de valor de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Nessa e em outras realizações, a resistência total a fluxo do sistema de inalação é relativamente constante ao longo de uma faixa diferencial de pressão entre 0,5 kPa e 7 kPa.

[077] A configuração estrutural do inalador permite que o mecanismo desaglomeração produza frações respiráveis maiores que 50% e partículas menores que 5,8 μm. Os inaladores podem descarregar mais que 85% de um medicamento em pó contido em um recipiente durante uma manobra de inalação. De modo geral, os inaladores no presente documento retratados aqui podem descarregar mais que 90% dos conteúdos de cartucho ou conteúdos de recipiente em menos que 3 segundos em diferenciais de pressão entre 2 e 5 kPa com massas de preenchimento em uma faixa de até 30 mg ou 50 mg.

[078] Embora os presentes inaladores sejam primariamente descritos como alimentados por respiração, em algumas realizações, o inalador pode ser dotado de uma fonte para gerar o diferencial de pressão exigido para desaglomerar e distribuir uma formulação de pó seco. Por exemplo, um inalador pode ser adaptado a uma fonte alimentada a gás, tal como fonte de energia de gás comprimido armazenado, tal como de uma lata de nitrogênio, que pode ser fornecida nas portas de entrada de ar. Um espaçador pode ser fornecido para capturar a pluma, de modo que o paciente possa inalar em uma cadência confortável.

[079] Nas realizações descritas aqui, o inalador pode ser fornecido como inaladores reutilizáveis para distribuir uma única dose unitária. Um inalador reutilizável significa que o mesmo pode ser usado múltiplas vezes, o que pode ser predeterminado dependendo da formulação a ser distribuída e descarregada uma vez que tenha alcançado o seu uso máximo.

[080] Esses dispositivos e sistemas presentes são úteis na distribuição pulmonar de pós com uma ampla faixa de características. As realizações incluem sistemas que compreendem um inalador, um cartucho de dose unitária integral ou instalável que compreende as doses de pó desejáveis. A distribuição pulmonar de pós inclui veículos e excipientes cujas segurança e eficácia foram comprovadas em produtos disponíveis comercialmente. Uma realização é a fumaril dicetopiperazina, também conhecida como 3,6-bis(N- fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP. FDKP produz micropartículas que podem ser agregados automontados de placas cristalinas e, suspensão; podem ser fabricadas como pós amorfos ou combinações dos mesmos dependendo do processo usado, conforme revelado nas Patentes no U.S. 7.820.676; 7.709.639 e 8.551.528, cujas revelações estão incorporadas ao presente documento a título de referência para suas matérias relevantes. Os pós secos fabricados com o uso de dicetopiperazinas podem ser feitos por liofilização ou solução ou suspensões por secagem por pulverização das várias formulações desejadas. As micropartículas cristalinas de DKP com uma área de superfície específica (SSA) entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g exibem características benéficas para distribuição de fármacos aos pulmões, tais como desempenho aerodinâmico aprimorado e adsorção de fármaco aprimorada. Em algumas realizações, as micropartículas de FDKP cristalinas de alta capacidade para o uso em formulações que contém peptídeos, por exemplo, têm uma área de superfície específica que é menor que 35 m2/g e a área de superfície específica dessas partículas pode estar na faixa de cerca de 19 m2/g a cerca de 30 m2/g ou de cerca de 28 m2/g a cerca de 71 m2/g, ou de cerca de 19 m2/g a cerca de 57 m2/g dependendo da quantidade de agente ativo. Em algumas realizações, as micropartículas de FDKP com um agente ativo de peptídeo, conforme exemplificado pela insulina, podem ter área de superfície específica em uma faixa de cerca de 4 m2/g a cerca de 30 m2/g e ter propriedades aerodinâmicas aprimoradas, conforme medido por capacidade de voo e capacidade de fluxo.

[081] Em uma realização, o medicamento em pó seco pode compreender, por exemplo, uma dicetopiperazina e um ingrediente farmaceuticamente ativo. Nessa realização, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou agente ativo pode ser qualquer tipo dependendo da doença ou afecção a ser tratada. Em outra realização, a dicetopiperazina pode incluir, por exemplo, moléculas simétricas e dicetopiperazinas assimétricas que tem utilidade para formar partículas, micropartículas e semelhantes, que podem ser usados como sistemas veículos para a distribuição de agentes ativos a um local-alvo no corpo. O termo “agente ativo” é denominado no presente documento agente terapêutico, ou molécula, tal como proteína ou peptídeo ou molécula biológica, e moléculas pequenas, incluindo neurotransmissores que podem ser encapsulados, associados, unidos, complexados ou aprisionados em ou adsorvidos na formulação de dicetopiperazina. Qualquer forma de um agente ativo pode ser combinada com uma dicetopiperazina. O sistema de distribuição de fármaco pode ser usado para distribuir agentes biologicamente ativos que tem atividades terapêuticas, profiláticas ou diagnósticas.

[082] A 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina de fumaril dicetopiperazina; FDKP) é uma dicetopiperazina preferida para aplicações pulmonares:

[083] As micropartículas para distribuição pulmonar que têm um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 μm podem alcançar os pulmões e podem alcançar a circulação sistêmica e distribuir um agente ativo. Um diâmetro menor que cerca de 10 μm é exigido para navegar a volta da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 μm ou maior é exigido para evitar ser exalado. De modo geral, as micropartículas que têm diâmetros maiores que 10 μm ou maiores que 20 μm são úteis para distribuição local para o trato respiratório e pulmões.

[084] As micropartículas que tem um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, passando com sucesso pela maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro menor que cerca de 10 mícrons é exigido para navegar a volta da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 mícrons ou maior é exigido para evitar ser exalado. As realizações reveladas no presente documento mostram que as micropartículas com uma área de superfície específica (SSA) entre cerca de 4 e cerca de 71 m2/g exibem características benéficas para distribuição de fármacos para os pulmões, tais como desempenho aerodinâmico aprimorado e adsorção de fármaco aprimorada. Em algumas realizações aqui, é fornecida uma composição que compreende micropartículas de fumaril dicetopiperazina (FDKP) cristalinas que têm um teor trans-isomérico específico de cerca de 35 a cerca de 65%, ou 45 a cerca de 63%, ou 45 a cerca de 60%.

[085] Em determinadas realizações, uma composição à base de dicetopiperazina para distribuição pulmonar é dotada de um agente ativo, em que a dicetopiperazina é fumaril dicetopiperizina e compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas substancialmente de modo uniforme, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem uma carcaça que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não é automontada, e as partículas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor que igual a 5 μm; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e homogeneizar simultaneamente em um misturador de alto cisalhamento em pressões altas de até 13,78 Mpa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.

[086] Em algumas realizações, a composição à base de dicetopiperazina para distribuição pulmonar é dotada de um agente ativo, em que a dicetopiperazina é um sal de fumaril dicetopiperazina, que inclui sódio, magnésio e a composição compreende o pó amorfo.

[087] Também é fornecido um sistema para a distribuição de um pó seco inalável que compreende: a) um pó seco que compreende um medicamento, e b) um inalador que compreende um pó que contém cartucho, em que o cartucho compreende uma entrada de gás e uma saída de gás, e um alojamento no qual monta-se o cartucho e que define duas vias de fluxo, em que uma primeira via de fluxo permite que o gás entre na entrada de gás do cartucho, uma segunda via de fluxo permite que o gás desvio do invólucro entrada de gás, e um acessório bucal e mediante a aplicação de uma queda de pressão de > 2 kPa ao longo do inalador a pluma de partículas é emitida a partir do acessório bucal e, que 50% das ditas partículas emitidas tem um VMAD de <10 μm, em que o fluxo que desvia a entrada de gás de cartucho é direcionado para colidir com o fluxo que sai do invólucro substancialmente perpendicular à direção de fluxo de saída de gás.

[088] Os agentes ativos para o uso nas composições e métodos descritos no presente documento podem incluir qualquer agente farmacêutico. Esses podem incluir, por exemplo, compostos orgânicos sintéticos, proteínas e peptídeos, polissacarídeos e outros açúcares, lipídios, composto inorgânico e sequências de ácido nucléico, que têm atividades terapêuticas, profiláticas ou diagnósticas. Os peptídeos, as proteínas e os polipeptídeos são todos cadeias de aminoácidos aglutinados ligados por ligações de peptídeo.

[089] Exemplos de agentes ativos que podem ser distribuídos para um alvo ou local no corpo com o uso das formulações de dicetopiperazina, inclui hormônios, anticoagulantes, agentes imunomodulantes, vacinas, agentes citotóxicos, neurotransmissores agonistas e antagonistas, antibióticos, agentes vasoativos, agentes neuroativos, anestésicos ou sedativos, esteroides, descongestionantes, antivirais, antissenso, antígenos e anticorpos. Mais particularmente, esses compostos incluem insulina, heparina (incluindo heparina de baixo peso molecular), calcitonina, felbamato, sumatriptano, hormônio paratireoide e fragmentos ativos dos mesmos, hormônio de crescimento, eritropoietina, AZT, DDI, fator estimulante de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), lamotrigina, fator de liberação de gonadotrofina coriônica, hormônio de liberação luteinizante, beta-galactosidase, exendina, peptídeo intestinal vasoativo e argatrobana. Os anticorpos e fragmentos dos mesmos podem incluir, de maneira não limitante, anti-SSX- 241-49 (sarcoma sinovial, X ponto de parada 2), anti-NY-ESO-1 (antígeno associado tumor esofágico), anti-PRAME (preferencialmente, antígeno expresso de melanoma), anti-PSMA (antígeno de membrana específico de próstata), anti-Melan-A (antígeno associado a tumor de melanoma) e antitirosinase (antígeno associado a tumor de melanoma).

[090] Em determinadas realizações, uma formulação de pó seco para distribuição para a circulação pulmonar compreende um ingrediente ou agente ativo, que inclui um peptídeo, uma proteína, um hormônio, análogos dos mesmos ou combinações dos mesmos, em que o ingrediente ativo é insulina, calcitonina, hormônio de crescimento, eritropoietina, fator estimulante de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), fator de liberação de gonadotrofina coriônica, hormônio de liberação luteinizante, hormônio estimulante de folículo (FSH), peptídeo intestinal vasoativo, hormônio paratireoide (que inclui PTH de urso negro), proteína relacionada a hormônio paratireoide, peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1), exendina, oxintomodulina, peptídeo YY, tirosina quinase induzível em interleucina 2, tirosina quinase de Bruton (BTK), quinase que exige inositol 1 (IRE1), ou análogos, fragmentos ativos, derivados modificados de PC-DAC ou formas glicosiladas em O dos mesmos. Em realizações particulares, a composição farmacêutica ou a formulação de pó seco compreende fumaril dicetopiperazina e o ingrediente ativo é um ou mais selecionados dentre insulina, hormônio paratireoide 1-34, GLP-1, oxintomodulina, peptídeo YY, heparina, adiponectina, colecistocinina (CCK), secretina, gastrina, glucagon, motilina, somatostatina, peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo natriurético atrial (ANP), IGF-1, fator de liberação de hormônio de crescimento (GHRF), antagonista receptor de precursor de integrina beta-4 (ITB4), nociceptina, nocistatina, orphanina FQ2, calcitonina, CGRP, angiotensina, substância P, neuroquinina A, canabinoides, incluindo, tetra-hidrocanabinol, canabidiol; polipeptídeo pancreático, neuropeptídeo Y, peptídeo indutor do sono delta, peptídeo intestinal vasoativo, combinações de um ou mais agentes ativos dos mesmos e/ou análogos dos mesmos.

[091] Outros agentes ativos que podem ser usados em pós secos para distribuição pulmonar incluem, treprostinila, salmeterol, epinefrina, tacrolimo, vancomicina, linezolida, filgastrina, fentanila, canabinoides, incluindo canabidiol e tetra-hidrocanabinol, palonossetrom, anfotericina B, inibidores de fosfodiesterase, que incluem, inibidores de PDE5 tais como sildenafila, avanafila, verdenafila e tadalafila; prostaglandinas, que incluem, prostaciclina, agonistas neurotransmissores, antagonistas neurotransmissores, incluindo agentes antinociceptivos, incluindo analgésicos opioides, tais como agonistas e antagonistas delta opioides, agonistas e antagonistas de receptor de kappa opioides, agonistas e antagonistas receptores de μ opioide e/ou combinações de um ou mais dentre os agentes ativos anteriormente mencionados.

[092] A presente invenção também fornece partículas microcristalinas aprimoradas, composições, métodos para fazer as partículas, e métodos que permite a distribuição aprimorada de fármacos aos pulmões para tratar doenças e distúrbios em um indivíduo. As realizações reveladas no presente documento obtêm distribuição aprimorada fornecendo-se composições de dicetopiperazina cristalinas que compreendem partículas de dicetopiperazina microcristalinas que têm alta capacidade para adsorção de fármaco que rendem pós que têm alto teor de fármaco de um ou mais agentes ativos. Os pós feitos com as presentes partículas microcristalinas podem distribuir teor de fármaco aumentado em quantidades menores de dose de pó, que podem facilitar a distribuição de fármaco a um paciente. Os pós podem ser feitos por vários métodos que incluem, métodos que utilizam soluções livres de tensoativo ou soluções que compreendem tensoativos dependendo dos materiais de partida.

[093] Em realizações alternativas reveladas no presente documento pode compreender um pó seco para a inalação que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente uniformes, em que as partículas microcristalinas podem ter uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem uma carcaça que pode ser porosa, que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não se automonta em uma suspensão ou em solução. Em determinadas realizações, as partículas microcristalinas podem ser partículas esféricas substancialmente ocas e substancialmente sólidas que compreendem cristalitos da dicetopiperazina que dependem do fármaco e/ou do teor de fármaco fornecido e outros fatores no processo de fabricação dos pós. Em uma realização, as partículas microcristalinas compreendem partículas que são relativamente porosas, que têm volumes médios de poro de cerca de 0,43 cm3/g, em uma faixa de cerca de 0,4 cm3/g a cerca de 0,45 cm3/g, e tamanho médio de poro em uma faixa de cerca de 23 nm a cerca de 30 nm, ou de cerca de 23,8 nm a 26,2 nm, conforme determinado pela adsorção de BJH.

[094] Determinadas realizações reveladas no presente documento compreendem pós que compreendem uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente uniformes, em que as partículas têm uma estrutura substancialmente esférica que compreendem uma carcaça que pode ser porosa, e as partículas compreendem cristalitos de uma dicetopiperazina que não se automonta em suspensão ou solução, e têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor que 5 μm; ou menor que 2,5 μm.

[095] Em uma realização particular no presente documento, até cerca de 92% das partículas microcristalinas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico de 5,8 μm. Em uma realização, a carcaça da partícula é construída a partir de microcristais de dicetopiperazina de intertravamento que têm um ou mais fármacos adsorvidos e, suas superfícies. Em algumas realizações, as partículas podem aprisionar o fármaco em seus volumes de espaço vazio interiores e/ou combinações do fármaco adsorvido para a superfície dos cristalitos e o fármaco aprisionado no volume de espaço vazio interior das esferas.

[096] Em determinadas realizações, é fornecida uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas substancialmente de modo uniforme, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem uma carcaça que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não se automonta; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina que tem um teor trans- isomérico em uma faixa de cerca de 45% a 65% em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e simultaneamente homogeneizar em um misturador de alto cisalhamento em altas pressões de até 13,75 Mpa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.

[097] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução que compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo, tal como fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização, de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou aprisionado em ou nas partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização.

[098] Em determinadas realizações, é fornecida uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas substancialmente de modo uniforme, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem uma carcaça que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não se automonta, e as partículas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor ou igual a 5 μm; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e simultaneamente homogeneizar em um misturador de alto cisalhamento em altas pressões de até 13,75 Mpa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.

[099] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução que compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo, tal como fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização, de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou aprisionado em ou nas partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização.

[0100] Em determinadas realizações, é fornecida uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas substancialmente de modo uniforme, em que as partículas microcristalinas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem uma carcaça que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não se automonta, e as partículas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor ou igual a 5 μm; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina in a solução e a solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e sem a presença de um agente ativo, e simultaneamente homogeneizar em um misturador de alto cisalhamento em altas pressões de até 13,75 Mpa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.

[0101] Em determinadas realizações em que o material de partida que compreende o ingrediente ativo é um extrato que exibe um alto grau de viscosidade, ou uma substância que tem uma aparência viscosa semelhante a mel, as partículas microcristalinas são formadas conforme acima e lavando-se as mesmas em água com o uso de filtração de fluxo tangencial antes da combinação com o extrato ou material viscoso. Após a lavagem em água, a suspensão de partícula resultante é liofilizada para remover a água e ressuspensa em uma solução de álcool, que inclui etanol ou metanol antes da adição do ingrediente ativo como um sólido, ou em uma suspensão ou em solução. Em uma realização, opcionalmente, o método de fabricar a composição compreende a etapa de adicionar qualquer excipiente adicional, que inclui um ou mais aminoácidos, tais como leucina, isoleucina, norleucina, metionina ou um ou mais fosfolipídios, por exemplo, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC) ou 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), simultaneamente com o ingrediente ativo ou subsequente a adição do ingrediente ativo, e antes da secagem por pulverização. Em determinadas realizações, a formação da composição compreende a etapa em que o extrato compreende os agentes ativos desejados é opcionalmente filtrado ou adaptado a temperaturas baixas para separar e remover camadas de materiais indesejados, tais como lipídios para aumentar sua solubilidade.

[0102] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução, em que a mistura pode opcionalmente ser realizada com ou sem homogeneização em um misturador de alto cisalhamento, em que a solução compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo, tal como um fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização, de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou aprisionado em ou nas partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização, ou as partículas podem ser formadas a partir da solução durante a secagem por pulverização.

[0103] Em algumas realizações aqui, o teor de fármaco pode ser distribuído em pós cristalinos com o uso de FDKP e que são liofilizados ou secos por pulverização em teores em cerca de 10%, ou cerca de 20%, ou cerca de 30% ou superiores. Nas realizações com o uso de partículas microcristalinas formadas a partir de FDKP, ou sal dissódico de FDKP, e em que as partículas não se automontam e compreendem partículas de tamanho de submícron, o teor de fármaco pode, tipicamente, ser maior que 0,01% (p/p). Em uma realização, o teor de fármaco a ser distribuído com as partículas microcristalinas de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 75% (p/p); de cerca de 1% a cerca de 50% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p), ou de cerca de 10% a cerca de 20% (p/p), ou de 5% a cerca de 30%, ou maior que 25% dependendo do fármaco a ser distribuído. Uma realização em que o fármaco é um peptídeo, tal como insulina, as presentes micropartículas tipicamente compreendem aproximadamente 10% a 45% (p/p), ou de cerca de 10% a cerca de 20% (p/p) de insulina. Em determinadas realizações, o teor de fármaco das partículas pode variar dependendo da forma e do tamanho do fármaco a ser distribuído. Em

[0104] Em uma realização, as composições para distribuição com os inaladores no presente documento podem compreender partículas cristalinas de fumaril dicetopiperazina e um agente ativo, tais como canabinoides, que incluem tetra-hidrocanabinol (THC) e/ou canabidiol, treprostinila, palonossetrom, hormônio paratireoide, sildenafila ou epinefrina. Em composição em que um canabinoide é usado como um agente ativo, o teor de canabinoide, que inclui derivados e/ou análogos do mesmo, pode ser de até 40% (p/p) com distribuição de pó maior que 40% do conteúdo de inalador. Em algumas realizações, o teor de canabinoide na composição pode estar na faixa de cerca de 1% a cerca de 30%, de cerca de 5% a cerca de 25% (p/p) do teor de pó. As composições no presente documento também podem compreender um ou mais excipientes que incluem aminoácidos, tais como leucina, isoleucina, metionina e semelhantes e um ou mais fosfolipídios, por exemplo, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) ou 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC) antes da secagem por pulverização em quantidades até cerca de 25% (p/p), em uma faixa de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25%, ou 2,5% a 20% (p/p), ou 5% a 15% (p/p). Nessa realização, os inaladores podem descarregar cerca de 50% a 100% da composição em uma inalação única. Nessa realização, as composições podem ser administradas a um indivíduo que precisa das mesmas para o tratamento, conforme necessário.

[0105] Em uma realização em que epinefrina é usada como um agente ativo, o teor da composição de epinefrina compreende até cerca de 30% (p/p); e em uma faixa de cerca de 1% a cerca de 35% do teor de pó. Em determinadas realizações, as composições que compreendem partículas microcristalinas podem conter cerca de 2% a cerca de 30% ou cerca de 0,1% a cerca de 20% (p/p) de epinefrina. Nessa realização, os pós de epinefrina podem ser distribuídos com um inalador descrito no presente documento com uma eficácia de distribuição do pó maior que 50% do teor de dose. Nessa realização, as composições são usadas para um método de tratamento de sintomas de uma resposta alérgica, antes do estabelecimento de causa de anafilaxia por um alérgeno, tal como noz, incluindo alérgenos de amendoim, antibióticos, tais como penicilina e outras substâncias. O método compreende fornecer a um indivíduo que necessidade de tratamento quanto a sintomas de uma resposta alérgica e que exibe sintomas precoces de anafilaxia um inalador que compreende uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg de uma composição eficaz para impedir o estabelecimento de anafilaxia, e fazer com que o indivíduo inale uma dose de uma composição que compreende epinefrina em quantidades suficientes para impedir o estabelecimento de anafilaxia no indivíduo.

[0106] Em uma realização em que treprostinila é usada como um agente ativo, as composições de pó seco compreendem partículas microcristalinas de fumaril dicetopiperazina, em que a treprostinila é adsorvida para as partículas e em que o teor da treprostinila na composição compreende até cerca de 20% (p/p) e faixas de cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p), ou de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p) do pó seco. Em uma realização, a composição no presente documento pode compreender outros excipientes adequados para a inalação, tal como aminoácidos que incluem metionina, isoleucina e leucina. Nessa realização, a composição de treprostinila pode ser usada na prevenção e no tratamento de hipertensão pulmonar pela autoadministração de uma dose eficaz que compreende cerca de 1 mg a 15 mg de uma composição de pó seco que compreende partículas microcristalinas de fumaril dicetopiperazina e treprostinila em uma inalação única.

[0107] Em uma realização em que palonossetrom é usado como um agente ativo para inalar pós, o teor de pó seco do palonossetrom na composição compreende até cerca de 20% (p/p) e faixas de cerca de 0,1% a cerca de 20%, ou 0,1% a cerca de 10% do teor de pó seco. Em uma realização, as composições de palonossetrom podem ser feitas, em que compreende sal dissódico de fumaril dicetopiperazina ou partículas de compósito cristalinas de fumaril dicetopiperazina e um excipiente que inclui um aminoácido, tal como leucina, isoleucina ou metionina para aprimorar a estabilidade de armazenamento para a composição. Nessa realização, a composição inalável de palonossetrom pode ser usada na prevenção e no tratamento de náusea e vômito induzidos por quimioterapia pela autoadministração em uma inalação única com o uso de um inalador, no presente documento uma dose da composição de cerca de 5 a 30 minutos e, preferencialmente, de cerca de 5 a 15 minutos antes de, ou simultaneamente, o paciente receber a dose da quimioterapia.

[0108] Em realizações alternativas, o veículo farmaceuticamente aceitável para fazer pós secos pode compreender quaisquer veículos ou excipientes úteis para fazer pós secos e que são úteis para a distribuição pulmonar. Exemplos de veículos e excipientes adequados incluem, açúcares, incluindo sacarídeos e polissacarídeos, tais como lactose, manose, sacarose, manitol, trealose; citratos, aminoácidos, tais como glicina, L-leucina, isoleucina, trileucina, tartratos, metionina, vitamina A, vitamina E, citrato de zinco, citrato trissódico, cloreto de zinco, polivinilpirrolidona, polissorbato 80, fosfolipídios, incluindo difosfotidilcolina e semelhantes.

[0109] Em uma realização, também é fornecido um método de autoadministração de uma formulação de pó seco ao pulmão (ou pulmões) de uma pessoa com um sistema de inalação de pó seco. O método compreende: obter um inalador de pó seco em uma posição fechada e que tem um acessório bucal; obter um cartucho que compreende uma dose pré-medida de uma formulação de pó seco em uma configuração de contenção; abrir o inalador de pó seco para instalar o cartucho; fechar o inalador para efetuar o movimento do cartucho para uma posição de dose; colocar o acessório bucal na boca de uma pessoa, e inalar uma vez profundamente para distribuir a formulação de pó seco.

[0110] Em ainda outra realização adicional, é revelado um método de tratamento de obesidade, hiperglicemia, resistência à insulina, hipertensão pulmonar, anafilaxia e/ou diabetes. O método compreende a administração de uma composição de pó seco inalável ou formulação que compreende, por exemplo, uma dicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diqueto-3,6-di(4-X- aminobutil)piperazina, em que X é selecionado a partir a partir do grupo que consiste em succinila, glutarila, maleíla e fumarila. Nessa realização, a composição de pó seco pode compreender um sal de dicetopiperazina. Em ainda outra realização, é fornecida uma composição de pó seco ou formulação, em que a dicetopiperazina é 2,5-diqueto-3,6-di-(4-fumaril-aminobutil)piperazina, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável, ou excipiente.

[0111] É fornecido um sistema de inalação para distribuir uma formulação de pó seco a um pulmão (ou pulmões) do paciente, em que o sistema compreende um inalador de pó seco configurado para ter condutos de fluxo com uma resistência total a fluxo em uma configuração de dosagem em uma faixa no valor de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

[0112] Em uma realização, é fornecido um kit de inalação de pó seco que compreende um inalador de pó seco conforme descrito acima, um ou mais cartuchos de medicamento que compreendem uma formulação de pó seco para tratar um distúrbio ou doença, tais como doença de trato respiratório e pulmão, diabetes e obesidade.

[0113] Também são fornecidos os métodos de tratamento de uma doença ou um distúrbio em um paciente com as realizações de inalador de pó seco reveladas aqui. O método de tratamento compreende fornecer a um paciente que necessita de tratamento um inalador de pó seco que compreende um cartucho que contém uma dose de uma formulação inalável que compreende um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo, conforme descrito acima, e de um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e fazer com que o paciente inale profundamente através do inalador de pó seco por cerca de 3 a 4 segundos para distribuir a dose. No método, o paciente pode continuar o padrão de respiração normal após isso.

[0114] Os seguintes exemplos ilustram alguns dentre os processos para fazer os pós secos adequados para o uso com os inaladores descritos no presente documento e os dados obtidos a partir de experimentos com o uso dos pós secos.

EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE PÓ SECO LIVRE DE TENSOATIVO QUE COMPREENDE PÓ MICROCRISTALINO DE FDKP PARA O USO COM INALADORES

[0115] Em uma realização, foram preparados pós secos livres de tensoativo que compreendem partículas de FDKP microcristalinas. Com o uso de um misturador de alto cisalhamento de suprimento duplo, massas aproximadamente iguais de solução de ácido acético (Tabela 1) e solução de FDKP (Tabela 2) mantida a cerca de 25 °C ± 5 °C foram alimentadas a 13,78 Mpa (2.000 psi) através de um orifício de 0,006 cm2 (0,001 pol2) para formar um precipitado por homogeneização. O precipitado foi coletado em água deionizada (DI) com temperatura aproximadamente igual. O teor de % em peso de microcristalitos de FDKP na suspensão é de cerca de 2 a 3,5%. A concentração de FDKP de suspensão pode ser ensaiada quanto a teor de sólidos por um método de secagem por forno. A suspensão de microcristalito de FDKP pode ser opcionalmente lavada por filtração de fluxo tangencial com o uso de água deionizada. Os microcristalitos de FDKP podem ser opcionalmente isolados por filtração, centrifugação, secagem por pulverização ou liofilização. TABELA 1. COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÃO DE FDKP TABELA 2. COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÃO DE ÁCIDO ACÉTICO

[0116] Os pós secos (A, B, C e D) que compreende partículas microcristalinas feitos pelos métodos descritos acima foram testados quanto a várias características, incluindo área de superfície, teor de água e medições de porosidade. Quatro pós diferentes foram usados nesses experimentos. Todos os pós testados tiveram um teor de água residual de 0,4%. A Tabela 2a demonstra os dados obtidos a partir dos experimentos. Tabela 2a Área da Superfície Volume de Poro Tamanho de Poro

[0117] Os dados na Tabela 2a mostram que a área de superfície de pó seco a granel seco por pulverização que compreende as partículas microcristalinas das amostras testadas está em uma faixa de 59 m2/g a 63 m2/g. Os dados de porosidade indicam que as partículas microcristalinas são relativamente porosas, em que têm volumes médios de poro de cerca de 0,43 cm3/g e tamanho médio de poro em uma faixa de cerca de 23,8 nm a 26,2 nm conforme determinado pela adsorção de BJH. Os dados de porosimetria indicam que essas partículas diferem das micropartículas de FDKP do estado da técnica que mostrou-se ter um volume médio de poro de cerca de 0,36 cm3/g e tamanho médio de poro de cerca de 20 nm a cerca de 22,6 nm.

EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE PÓ SECO QUE COMPREENDE PARTÍCULAS MICROCRISTALINAS DE FDKP QUE CONTÊM EPINEFRINA

[0118] Uma solução de aproximadamente 5% em peso de epinefrina em cerca de 5% de ácido acético aquoso foi adicionada a uma suspensão de microcristalitos de FDKP obtidos conforme descrito no Exemplo 1. Opcionalmente, leucina também foi adicionada à suspensão de microcristalito de FDKP. A mistura foi seca por pulverização com o uso de um secador por pulverização Buchi B290 equipado com um ciclone de alta eficácia. Nitrogênio foi usado como o gás de processo (60 mm). As misturas foram secas com o uso de capacidade de bomba de 10 a 20%, taxa de aspiração de 90 a 100% e uma temperatura de entrada de 170 a 190 °C. As concentrações de% em peso de epinefrina e leucina nos pós resultantes foram de 2 a 30% e 0 a 20%, respectivamente. As eficácias de distribuição desses pós após a descarga de um inalador de pó seco estão em uma faixa entre aproximadamente 50% e 80%.

EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DE PÓ SECO QUE COMPREENDE PARTÍCULAS MICROCRISTALINAS DE FDKP QUE CONTÊM PALONOSSETROM

[0119] Uma solução de aproximadamente 5% em peso de cloridrato de palonossetrom em água de DI foi adicionada a uma suspensão de microcristalitos de FDKP obtidos conforme descrito no Exemplo 1. Opcionalmente, as soluções de leucina e metionina em água deionizada (DI) também foram adicionadas. A mistura foi titulada com hidróxido de amônio a pH de 6,5 ± 0,5. A mistura foi seca por pulverização com o uso de um secador por pulverização Buchi B290 equipado com um ciclone de alta eficácia. Nitrogênio foi usado como o gás de processo (60 mm). As misturas foram secas com o uso de capacidade de bomba de 10 a 12%, taxa de aspiração de 90 a 100%, e uma temperatura de entrada de 170 a 190 °C. As concentrações de% em peso de palonossetrom, leucina e metionina nos pós resultantes foram de 5%, 0 a 20%, e 0 a 10%, respectivamente. As eficácias de distribuição desses pós após a descarga de um inalador de pó seco estão em uma faixa entre aproximadamente 50% e 70%.\

EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE PÓ SECO QUE COMPREENDE PARTÍCULAS MICROCRISTALINAS DE FDKP QUE CONTÊM TREPROSTINILA.

[0120] Uma solução que contêm 0,2 a 1,0% em peso de treprostinila em álcool etílico foi adicionada a uma suspensão de microcristalitos de FDKP obtidos conforme descrito no Exemplo 1. A mistura foi seca por pulverização com o uso de um secador por pulverização Buchi B290 equipado com um ciclone de alta eficácia. Nitrogênio foi usado como o gás de processo (60 mm). A mistura foi seca com o uso de capacidade de bomba de 10 a 12%, taxa de aspiração de 90 a 100%, e uma temperatura de entrada de 170 a 190 °C. A concentração de% em peso de treprostinila no pó resultante foi de 0,5 a 10%. As eficácias de distribuição desses pós após a descarga de um inalador de pó seco estão em uma faixa entre aproximadamente 50% e 70%.

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE PÓ SECO QUE COMPREENDE PARTÍCULAS MICROCRISTALINAS DE FDKP QUE CONTÊM Δ9-THC OU CBD

[0121] As partículas microcristalinas de FDKP isoladas preparadas conforme no Exemplo 1 foram suspensas em álcool etílico. Uma solução de aproximadamente 1 a 4% em peso de extrato de cannabis, que compreende principalmente Δ9-THC ou CBD, em etanol e na suspensão etanólica de microcristalitos de FDKP foi adicionada. Opcionalmente, as soluções de aditivos dissolvidos em etanol também foram adicionadas. A mistura foi seca por pulverização com o uso de um secador por pulverização Buchi B290 equipado com um ciclone de alta eficácia. Nitrogênio foi usado como o gás de processo (60 mm). A mistura foi seca com o uso de capacidade de bomba de 12 a 15%, taxa de aspiração de 70 a 100%, e uma temperatura de entrada de 110 a 140 °C. As concentrações de% em peso de Δ9-THC e aditivos adicionais foram fornecidos na Tabela 3. As eficácias de distribuição desses pós após a descarga de um inalador de pó seco estão em uma faixa entre aproximadamente 50% e 70%. TABELA 3. COMPOSIÇÃO DE PARTÍCULAS DE FDKP MICROCRISTALINAS QUE CONTÊM Δ9-THC OU CBD

[0122] Os pós secos feitos pelo método descrito acima foram testados com o uso de um sistema de vias aéreas substancialmente correto de modo anatômico (ACA) conforme descrito na Patente no U.S. 9.016.147. Os pós secos exibiram grau de estabilidade significativo em temperatura ambiente, por exemplo, em armazenamento de um mês, maior que 90% do THC ou CBD permaneceu ativo com eficácias de distribuição em uma faixa de cerca de 35% a cerca de 75% com o uso desse método.

[0123] As revelações precedentes são realizações ilustrativas. Deve ser observado por técnicos no assunto que os dispositivos, as técnicas e os métodos revelados no presente documento elucidam realizações representativas que funcionam bem na prática da presente invenção. No entanto, técnicos no assunto devem, em vista da presente invenção, observar que diversas alterações podem ser feitas nas realizações específicas que são reveladas e ainda obtém um resultado parecido ou semelhante sem se afastar do escopo da invenção.

[0124] Salvo caso indicado o contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como modificados em todos os exemplos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, salvo caso indicado o contrário, os parâmetros numéricos definidos no seguinte relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas. Pelo menos, e sem tentar limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ao menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos apresentados e aplicando-se as técnicas comuns de arredondamento. Não obstante o fato de as faixas e os parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo serem aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são precisamente relatados como possíveis. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente determinados erros que resultam necessariamente do desvio padrão constatado em suas respectivas medições de teste.

[0125] Os termos “um” e “uma”, “o” e “a” e referentes semelhantes usados no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular quanto o plural, salvo caso indicado o contrário no presente documento ou claramente contrariado pelo contexto. A citação de faixas de valores no presente documento se destinada meramente a servir como um método de abreviação de se referir individualmente a cada valor separado que está na faixa. Salvo caso indicado o contrário no presente documento, cada valor individual é incorporado ao relatório descritivo como se fosse individualmente mencionado no presente documento. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser desempenhados em qualquer ordem adequada a menos que indicado do contrário no presente documento ou do contrário claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”) fornecido no presente documento se destina meramente a iluminar melhor a invenção e não impõe uma limitação no escopo de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

[0126] O uso do termo “ou” nas reivindicações é usado para significar “e/ou” salvo caso explicitamente indicado como se referindo apenas a alternativas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a invenção suporte uma definição de que se refere a apenas alternativas e “e/ou”.

[0127] Os agrupamentos de elementos ou realizações alternativas reveladas no presente documento não devem ser interpretados como limitações. Cada membro de grupo pode ser denominado e reivindicado individualmente ou em combinação com outros membros do grupo ou outros elementos constatados no presente documento. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos em, ou eliminados de, um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer tal inclusão ou eliminação ocorrer, o relatório descritivo é considerado no presente documento como contendo o grupo conforme modificado, desse modo, cumprindo a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.

[0128] As realizações preferidas são descritas no presente documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Evidentemente, as variações em tais realizações preferidas se tornarão evidentes a técnicos no assunto mediante a leitura da descrição anteriormente mencionada. O inventor espera que técnicos no assunto empreguem tais variações conforme adequado, e os inventores desejam que a invenção seja praticada de modo diferente daquele especificamente descrito no presente documento. Consequentemente, essa invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações anexas ao presente documento conforme permitido por lei vigente. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, salvo caso indicado o contrário no presente documento ou, de outro modo, claramente contrariado pelo contexto.

[0129] As realizações específicas reveladas no presente documento podem ser adicionalmente limitadas nas reivindicações com o uso da linguagem “que consiste em” ou “que consiste essencialmente em”. Quando usado nas reivindicações, independentemente de ser depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “que consiste essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação para os materiais ou etapas especificadas e aqueles que não afetam materialmente a característica (ou características) básicas e inovadoras As realizações assim reivindicadas são descritas inerente e expressamente e permitidas no presente documento.

[0130] Adicionalmente, diversas referências foram feitas a patentes e publicações impressas ao longo deste relatório descritivo. Cada uma das referências e publicações impressas citadas acima está individualmente incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0131] Ademais, deve-se entender que as realizações reveladas no presente documento são ilustrações do escopo da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão no escopo da invenção. Desse modo, a título de exemplo, porém, sem limitação, configurações alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos no presente documento. Consequentemente, a presente invenção não é limitada ao precisamente mostrado e descrito.

Claims

1. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), compreendendo: um alojamento (102), e um corpo (12, 101) que compreende um acessório bucal (15, 45, 71, 104) integralmente configurado com o corpo (12, 101), em que o corpo (12, 101) compreende uma área de montagem para um cartucho (23), e em que o corpo (12, 101) e o alojamento (102) são linearmente móveis um com relação ao outro e são operacionalmente configurados para se engatarem um ao outro por inserção para efetuar a reconfiguração do cartucho (23) para obter uma via de fluxo de ar para descarregar uma dose de pó mediante uma inalação; em que o inalador de pó seco (10, 100) tem um corpo (12, 101) retangular fabricado como um único elemento; em que o inalador de pó seco (10, 100) compreende adicionalmente um pó seco incluindo um canabinoide e um fosfolipídio; e caracterizado pelo corpo (12, 101) ter ainda uma extremidade proximal (14) que tem formato em C.

2. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo acessório bucal (15, 45, 71, 104) ter uma entrada de ar (5) para se comunicar com um compartimento interior do corpo (12, 101) de inalador (10, 100); ou pelo acessório bucal (15, 45, 71, 104) ter adicionalmente um volume interno que se estende a partir da primeira porta de entrada para a porta de saída, em que o volume interno é maior que 0,2 cm3.

3. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo alojamento (102) reconfigurar o cartucho (23) instalado no inalador (10, 100) pela translação do alojamento (102) sobre o corpo (12, 101) de inalador (10, 100) a partir de uma configuração aberta para uma configuração fechada.

4. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo movimento do alojamento (102) com relação ao corpo (12, 101) ser facilitado por trilhos-guia (123) estruturados ao longo de um eixo geométrico longitudinal e que se estendem a partir do lado direito (17) e/ou lado esquerdo (18) do corpo (12, 101) de inalador (10, 100).

5. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo inalador de pó seco (10, 100) ser configurado para obter uma posição aberta ou de carregamento e uma posição fechada ou de dosagem.

6. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo alojamento (102) compreender adicionalmente um elemento rígido saliente (118) que empurra o cartucho (23) para uma posição de dosagem a partir de uma configuração de contenção.

7. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo inalador (10, 100) ser adicionalmente configurado para ter condutos de fluxo rígidos.

8. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo alojamento (102) compreender uma cobertura que envolve uma porção do corpo (12, 101) de inalador (10, 100).

9. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo corpo (12, 101) de inalador compreender detentores (25) que impedem a separação do corpo (12, 101) do alojamento (102) em um inalador (10, 100) montado.

10. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo alojamento (102) posicionar o cartucho (23) para se alinhar com o acessório bucal (15, 45, 71, 104) pela translação do alojamento (102) sobre o corpo (12, 101) de inalador (10, 100) de uma configuração aberta para uma configuração fechada.

11. INALADOR DE PÓ SECO (10, 100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo pó seco ser uma composição farmacêutica para inalação.