BR112017021620B1

BR112017021620B1 - Composição aquosa formulada para administração nasal, seu uso,sistema de liberação nasal e método de produção de uma solução formulada para administração nasal

Info

Publication number: BR112017021620B1
Application number: BR112017021620-5A
Authority: BR
Inventors: Martin P. Maguire
Original assignee: Milestone Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2016-04-13
Publication date: 2023-10-03
Also published as: US20220040139A1; ZA201807495B; LT3283067T; BR112017021620A2; PL3283067T3; CY1122931T1; RS60154B1; KR20180019508A; AU2016249030A1; HRP20200444T1; IL254889B; ES2778673T3; CA2982622C; KR20240044546A; WO2016165014A1; JP6785792B2; UA121330C2; US20200368195A1; RU2017134553A; US20210205258A1

Abstract

sais altamente solúveis em água de um bloqueador de canal de cálcio de fenilalquilamina de ação curta e usos dos mesmos. a presente invenção inclui surpreendentemente sais solúveis em água de um composto de fenilalquilamina que são antagonistas potentes de canais de cálcio do tipo l. as soluções aquosas que incluem os sais da presente invenção são formuladas para administração nasal e fornecem uma nova plataforma terapêutica para o tratamento de angina estável, enxaqueca e arritmia cardíaca, tal como taquicardia supraventicular paroxismal.

Description

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se a sais que incluem um composto de fenilalquilamina que exibem solubilidade surpreendentemente alta em solução aquosa. Os sais da presente invenção são antagonistas validados de canais de cálcio do tipo L e fornecem uma nova plataforma terapêutica para o tratamento de arritmias cardíacas, tais como taquicardia supraventicular paroxismal, angina estável e enxaquecas.

Arritmia cardíaca

[002] Arritmia cardíaca ou frequência cardíaca anormal é causada pela excitação e pela condução anormais no coração. Um batimento cardíaco normal é regulado pelo nodo sinoatrial (SA), um conjunto de células embutidas dentro do átrio direito proximal à veia cava superior. Sob condições fisiológicas saudáveis, o nodo SA inicia espontaneamente potenciais de ação em intervalos regulares e propaga estes sinais eletroquímicos do átrio direito para o átrio esquerdo. Cada pulso coordenado induz um influxo de íons cálcio (Ca2+) para as fibras de cardiomiócito do nodo SA através de canais de cálcio dependentes de voltagem, que em última análise possibilita que o tecido do músculo cardíaco se contraia e cause expulsão do sangue dos átrios para dentro dos ventrículos. Este sinal é subsequentemente propagado para o nodo atrioventricular (AV), que propaga o potencial de ação para os ventrículos direito e esquerdo. Este sinal provoca um influxo de cálcio extracelular, que por sua vez facilita a contração de cardiomiócitos ventriculares e a expulsão do sangue do coração para a circulação.

[003] A coordenação precisa destes eventos é vital para a manutenção de um batimento cardíaco regular e a atividade aberrante deste sistema de condução eletroquímico dá origem à arritmia. Uma arritmia recorrente com um início e um término abruptos é designada paroxismal. Os sintomas de taquicardia supraventicular paroxismal (PSVT) incluem episódios de palpitações regulares e paroxismais com início e término repentinos (Blomstrom-Lundqvist et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2003, 42:1493-531). Os mecanismos de sinalização que sustentam a PSVT incluem o início e a propagação de potenciais de ação junto com nodos acessórios que causam contrações anormais de cardiomiócitos que interferem com o fluxo sanguíneo atrial-paraventricular coordenado. A forma mais comum de PSVT é taquicardia reentrante do nodo AV (AVNRT), um transtorno caracterizado pelo desenvolvimento do tecido condutivo proximal ao nodo AV. Este tecido forma um circuito fechado conhecido como um circuito de reentrada, que possibilita que os potenciais de ação sejam propagados circularmente ao longo de todo o coração ao invés de em uma maneira linear. Como um resultado, os pacientes sofrem palpitações rápidas e batimentos cardíacos gravemente elevados. Os episódios de taquicardia são frequentemente acompanhados por uma queda na pressão sanguínea, que pode induzir vertigem ou desmaio. É estimado que a PSVT afeta mais de 1,7 milhões de pacientes tratáveis nos Estados Unidos e mais de 89.000 novos casos são relatados anualmente. De forma surpreendente, muitos destes pacientes não exibem outros sinais de doença cardiovascular. Os episódios de PSVT podem ser induzidos por vários fatores, incluindo estresse físico e psicológico, infecção, anemia, menstruação e gravidez (Lee, et al., Curr. Probl. Cardiol., 2008, 33:467-546).

Modos Atuais de Tratamento

[004] Há atualmente inúmeras modalidades terapêuticas disponíveis para pacientes com PSVT. Entretanto, estas plataformas geralmente sofrem de várias deficiências, sendo principais entre estas a invasão ou a ineficiência. Os pacientes podem frequentar a sala de emergência para intervenção imediata durante um episódio, mas esta estratégia fornece apenas alívio temporário. Tais pacientes podem continuar a sofrer episódios de taquicardia ao longo de todo o seu tempo de vida. Os pacientes que sofrem de episódios crônicos de PSVT podem ter as fibras nodais que propagam potenciais de ação anômala removidas para interromper permanentemente o mecanismo que sustenta as concentrações irregulares de cardiomiócitos. Este procedimento tipicamente requer que um tubo de cateter seja inserido na garganta do paciente para acessar o coração, onde um pulso de baixa voltagem de eletricidade é fornecido ao tecido de sinalização aberrante. Este processo é altamente invasivo e os pacientes frequentemente têm medo de serem submetidos a esta forma de tratamento.

[005] Alternativamente, os pacientes que sofrem de PSVT crônica podem tomar medicação oral para ajudar a atenuar a gravidade ou a reduzir a frequência de episódios de arritmia. Os bloqueadores de canal de cálcio representam uma classe de compostos que é funcionalmente bem adequada para melhorar os sintomas de taquicardia, uma vez que estes compostos são capazes de reduzir o influxo de cálcio intracelular nos cardiomiócitos que em última análise leva à contração muscular. Os exemplos prevalecentes de antagonistas de canal de cálcio incluem verapamil e diltiazem, dos quais ambos são potentes inibidores de influxo de cálcio e são amplamente utilizados para tratar PSVT. Entretanto, apesar do uso amplamente espalhado destes agentes terapêuticos, os pacientes que tomam estas medicações podem continuar a sofrer episódios de taquicardia.

[006] Atualmente não há produto terapêutico disponível comercialmente que possa ser autoadministrado durante um episódio de PSVT com a finalidade de aliviar os sintomas durante o episódio. Embora os bloqueadores de canal de cálcio forneçam uma estratégia validada para terminar tais episódios, o desenvolvimento de tal produto é um desafio devido ao perfil farmacocinético preciso necessário para aliviar rapidamente os sintomas sem potencializar a toxicidade mediada fora do alvo. Um agente terapêutico desejável tem que ter a capacidade de infusão rápida na corrente sanguínea de um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficiente e assim cessa prontamente um episódio de PSVT. O fármaco tem que ser subsequentemente metabolizado e inativado de maneira rápida para que um batimento cardíaco em repouso normal seja estabelecido. As formulações de bloqueador de canal de cálcio atuais são planejadas para administração oral. A passagem destes compostos para dentro do trato gastrointestinal e o metabolismo resultante que ocorre impedem a entrada rápida destes fármacos na corrente sanguínea e tornam o perfil farmacocinético ideal inacessível. Ao invés disso, estes fármacos são liberados em uma escala de tempo mais lenta pela absorção através do epitélio intestinal, que retarda seu acesso no tecido muscular cardíaco defeituoso.

[007] A invenção divulgada aqui fornece uma estratégia inovadora para o tratamento de arritmias cardíacas, tal como PSVT. A presente invenção inclui uma nova formulação de um bloqueador de canal de cálcio que possibilita o fornecimento rápido do composto ativo dentro da corrente sanguínea de forma a atingir concentrações máximas no plasma de pacientes com PSVT dentro de minutos de administração. Isto facilita o término rápido de episódios de PSVT. A formulação fornece um benefício adicional de que o bloqueador de canal de cálcio ativo é subsequentemente metabolizado e inativado rapidamente após atingir concentrações máximas no plasma. Este perfil farmacocinético é ideal para um fármaco que pode tratar PSVT imediatamente durante um episódio. A formulação da presente invenção representa assim um novo paradigma terapêutico para o direcionamento à sinalização cardíaca defeituosa de uma maneira precisa e rápida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção refere-se ao uso de uma solução aquosa que contém uma quantidade farmaceuticamente eficiente de um sal de um antagonista de canal de cálcio para uso no tratamento de angina estável, enxaqueca e arritmia cardíaca, tal como PSVT. Os sais da presente invenção são formulados para administração nasal, que representa uma rota de administração que não foi previamente explorada para o tratamento de PSVT. Um dos desafios associados à administração nasal é o limite volumétrico imposto pela cavidade nasal. A administração de sprays nasais é tipicamente limitada a aproximadamente 150 até 200 μL, além de cujo ponto a solução líquida começa a entrar na garganta. Isto, por sua vez, impõe um limite sobre a quantidade de um agente farmaceuticamente ativo que pode ser fornecida ao revestimento epitelial da cavidade nasal. Os sais da presente invenção exibem uma solubilidade surpreendentemente alta em solução aquosa, que possibilita o desenvolvimento de soluções líquidas concentradas que podem fornecer quantidades terapeuticamente eficientes do agente ativo ao epitélio nasal. A administração nasal do agente ativo é benéfica para atingir um perfil farmacocinético ideal, uma vez que a capacidade do composto terapêutico de atravessar a mucosa nasal e entrar rapidamente na corrente sanguínea torna o fármaco capaz de se direcionar rapidamente à sinalização defeituosa no tecido muscular. As novas formulações descritas aqui representam um novo regime terapêutico para aliviar os sintomas de angina estável, enxaqueca e arritmia cardíaca, tal como PSVT, durante um episódio.

[009] Modalidades da invenção incluem uma composição aquosa formulada para administração nasal que contém um sal farmaceuticamente aceitável ou uma base livre de um composto selecionado do grupo que consiste em um composto da fórmula verapamil (2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil-metilamino]- 2-propan-2-ilpentanonitrila), representado pela formula galopamil (5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil-metilamino]-2-propan-2-il-2- (3,4,5-trimetoxifenil)pentanonitrila), representado pela formula e devapamil (2-(3,4-Dimetoxifenil)-2-isopropil-5-((m- metoxifenetil)metilamino)valeronitrila), representado pela fórmula ou um racemato ou um enantiômero dos mesmos, em que o composto é dissolvido na composição aquosa a uma concentração entre 150 mg/mL e 600 mg/mL.

[0010] Em certas modalidades, o composto que é dissolvido na composição aquosa é o composto I. Em modalidades preferidas, o composto que é dissolvido na composição aquosa é o enantiômero S do composto I.

[0011] As modalidades da presente invenção incluem uma composição aquosa formulada para administração nasal que contém um sal farmaceuticamente aceitável ou uma base livre de um composto selecionado do grupo que consiste em ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, em que o composto é dissolvido na composição aquosa a uma concentração entre 150 mg/mL e 600 mg/mL.

[0012] As modalidades da presente invenção também incluem uma composição aquosa formulada para administração nasal que contém um sal farmaceuticamente aceitável ou uma base livre de um composto selecionado do grupo que consiste em ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, em que o composto é dissolvido na composição aquosa a uma concentração entre 150 mg/mL e 600 mg/mL.

[0013] Em modalidades particulares, a concentração do composto que é dissolvido na solução aquosa é de aproximadamente 350 mg/mL. Em modalidades alternativas, a concentração do composto que é dissolvido na solução aquosa é de aproximadamente 450 mg/mL. Em certos casos, a composição aquosa da presente invenção inclui de 40% até 85% (p/v) de água. Em modalidades adicionais da invenção, a composição aquosa possui um pH de 4,5 ± 1,5.

[0014] As modalidades da presente invenção incluem a composição aquosa de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição aquosa contém um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido acético em relação ao composto. Modalidades alternativas da presente invenção incluem a composição aquosa de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição aquosa contém um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido metanossulfônico em relação ao composto.

[0015] Em certos casos, a invenção inclui a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição contém um agente quelante. Em certas modalidades, o agente quelante é um ácido aminopolicarboxílico.

[0016] Modalidades adicionais da invenção incluem a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição aquosa contém ácido etilenodiaminatetracético (EDTA).

[0017] Em outras modalidades da presente invenção, a composição de qualquer uma das modalidades anteriores inclui um agente de ajuste de pH selecionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico. Em modalidades preferidas, o agente de ajuste de pH é ácido sulfúrico.

[0018] Modalidades adicionais da invenção incluem a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição exibe uma viscosidade entre 10 mPa.s e 70 mPa.s.

[0019] Aspectos adicionais da invenção incluem a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares da invenção, o excipiente é selecionado do grupo que consiste em polissorbato e propilenoglicol.

[0020] As modalidades da invenção também incluem a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a solução aquosa que contém o sal de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil permanece homogênea à temperatura ambiente. Em certos casos, a solução aquosa que contém o sal de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil permanece homogênea a 10° C durante 4 dias. Em outros casos, a solução aquosa que contém o sal do composto I permanece homogênea a 2-5° C durante 7 dias.

[0021] A presente invenção inclui ainda um Sistema de liberação nasal que contém uma composição de qualquer uma das modalidades anteriores em uma forma de dosagem unitária que contém não mais que quatro dosagens individuais de spray com bomba. Em modalidades alternativas, o Sistema de liberação nasal contém a composição de qualquer uma das modalidades anteriores em uma forma de dosagem unitária que contém não mais que duas dosagens individuais de spray com bomba.

[0022] Em outras modalidades da invenção, a forma de dosage unitária do Sistema de liberação nasal é configurada para a administração de não mais que 200 microlitros da composição em cada narina de um paciente. Em formas alternativas da invenção, a forma de dosagem unitária do Sistema de liberação nasal é configurada para a administração de não mais que 150 microlitros da composição em cada narina de um paciente.

[0023] Modalidades da presente invenção incluem adicionalmente uma composição que contém o sal de acetato de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil. Em modalidades alternativas, a invenção inclui uma composição que contém o sal de metanossulfonato de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil.

[0024] Modalidades alternativas da invenção incluem um método para aumentar a permeabilidade através do epitélio nasal de uma solução aquosa que contém o sal de acetato ou o sal de metanossulfonato de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil formulado na forma de uma solução de spray nasal, em que a concentração do sal de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil fica entre 150 e 600 mg/mL e o pH da solução é 4,5 ± 1,5, o método incluindo aproximadamente 5 mM de EDTA na solução de spray nasal.

[0025] Modalidades adicionais da invenção incluem um método de tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em arritmia cardíaca, angina estável e enxaqueca, o método incluindo a administração nasal a um paciente que necessita da mesma de uma composição aquosa que contém um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil,galopamil ou devapamil, em que o composto é dissolvido na composição aquosa a uma concentração entre 150 mg/mL e 600 mg/mL. Em certas modalidades, a doença é arritmia cardíaca. Em outras modalidades, a doença é angina estável. Em modalidades alternativas, a doença é enxaqueca. Em modalidades particulares, a arritmia cardíaca é PSVT, fibrilação atrial ou taquicardia ventricular.

[0026] Modalidades da invenção incluem o método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto atinge uma concentração terapeuticamente eficiente no plasma do paciente dentro de 3 até 5 minutos de administração ao paciente.

[0027] Modalidades da invenção também incluem o método de qualquer uma das modalidades anteriores que inclui ainda a administração entre 150 microlitros e 200 microlitros da composição aquosa ao paciente.

[0028] Modalidades preferidas da invenção incluem o método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o paciente é um ser humano.

[0029] Modalidades adicionais da invenção incluem o uso da composição de qualquer uma das modalidades anteriores na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em arritmia cardíaca, angina estável e enxaqueca. Em certas modalidades, a doença é arritmia cardíaca. Em outras modalidades, a doença é angina estável. Em modalidades alternativas, a doença é enxaqueca. Em modalidades particulares, a arritmia cardíaca é PSVT, fibrilação atrial ou taquicardia ventricular.

[0030] A invenção inclui ainda um método de produção de uma solução formulada para administração nasal a um paciente, em que o método inclui as etapas de

[0031] a. adição de uma solução que contém um primeiro ácido dissolvido à base livre do composto de qualquer uma das modalidades anteriores para formar uma mistura;

[0032] b. adição à mistura de uma solução que contém ácido etilenodiaminatetracético;

[0033] c. aquecimento e agitação mecânica da mistura resultante até que o composto seja totalmente disperso dentro da mistura;

[0034] d. ajuste do pH da mistura através da adição de uma solução que contém um segundo ácido dissolvido à mistura; e

[0035] e. diluição da mistura de forma que a concentração final do composto em solução seja de pelo menos 300 mg por 1 mililitro.

[0036] Em certas modalidades da invenção, o primeiro ácido dissolvido é selecionado do grupo que consiste em ácido acético e ácido metanossulfônico.

[0037] Em modalidades particulares, o segundo ácido dissolvido é selecionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico.

[0038] Em modalidades adicionais, o pH final da solução fica entre aproximadamente 4,0 e aproximadamente 5,0. Em modalidades preferidas, o pH final da solução é de aproximadamente 4,5.

[0039] Modalidades da invenção também incluem o método descrito anteriormente, em que a solução que contém o sal de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil permanece homogênea a 10° C durante 4 dias. Em modalidades alternativas, a solução que contém o sal de um composto descrito aqui, por exemplo, composto I, verapamil, galopamil ou devapamil permanece homogênea a 2-5° C durante 7 dias.

DEFINIÇÕES

[0040] O termo "taquicardia" como utilizado aqui se refere a um batimento cardíaco em repouso que é elevado em relação a um estado normal.

[0041] "Arritmia cardíaca" como utilizado aqui se refere a um estado de saúde caracterizado por frequências cardíacas anormais que são irregulares, muito rápidas, muito lentas ou conduzidas por uma via elétrica anormal através do coração. As arritmias cardíacas incluem fibrilação atrial que é caracterizada por padrões de descarga elétrica anormalmente rápidos que fazem com que os átrios se contraiam muito rapidamente diminuindo dessa maneira o bombeamento eficiente do sangue para dentro dos ventrículos. As arritmias cardíacas também incluem PSVT que é caracterizada por um batimento cardíaco regular e rápido que se origina no tecido cardíaco acima dos ventrículos. As arritmias cardíacas também incluem taquicardia ventricular que é caracterizada por um batimento cardíaco rápido que se origina nas câmaras inferiores do coração.

[0042] O termo "angina" como utilizado aqui se refere ao desconforto no peito sofrido devido à doença cardíaca isquêmica. "Angina estável" é angina que é principalmente causada por arteriosclerose.

[0043] O termo "enxaqueca" como utilizado aqui é uma doença caracterizada por uma dor de cabeça recorrente que tipicamente afeta um lado da cabeça e é frequentemente acompanhada por náusea, vômito ou sensibilidade à luz.

[0044] O termo "excipiente" é utilizado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser um composto ativo (por exemplo, um que possui a Fórmula I) descrito aqui. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, agentes aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, agentes de desintegração, corantes (cores), emolientes, emulsificantes, recheios (diluentes), agentes formadores de filme ou revestimentos, aromatizantes, fragrâncias, agentes de deslizamento (melhoradores do escoamento), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, agentes de absorção, agentes de suspensão ou de dispersão, adoçantes ou águas de hidratação. Os exemplos de excipientes incluem, mas não são limitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, shellac, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio, amido glicolato de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C e xilitol. Excipientes adicionais podem incluir, sem limitação, polissorbato, propilenoglicol, hidroxipropil β-ciclodextrina, trietilcitrato, cloreto de benzalcônio e N- dodecil-β-D-maltosideo.

[0045] Como utilizado aqui, um "agente quelante" é uma molécula capaz de formar pelo menos duas ligações químicas com um cátion metálico de maneira a formar um complexo.

[0046] Como utilizado aqui, um "ácido aminopolicarboxílico" é uma molécula que inclui pelo menos uma amina e pelo menos dois grupos funcionais de ácido carboxílico. Os ácidos carboxílicos de um ácido aminopolicarboxílico podem ser desprotonados e existem na forma aniônica como grupos carboxilato. Os exemplos de ácidos aminopolicarboxílicos incluem, sem limitação, ácido iminodiacético (IDA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido pentético (DTPA), ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), ácido etileno glicol tetra-acético (EGTA), (ácido 1,2-bis(o-aminofenóxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético) (BAPTA), ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético (DOTA) e ácido N-(N-(3-amino-3-carboxipropil)-3-amino-3- carboxipropil)azetidina-2-carboxílico (nicotianamina), entre outros.

[0047] Como utilizado aqui, o termo "administração nasal" significa absorção de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto através do contato do composto ou da formulação com o epitélio nasal. Isto pode ser conseguido através da aspersão do composto ou da formulação dentro da cavidade nasal. De forma desejável o composto é o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil.

[0048] Como utilizado aqui, um "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" de um composto ativo farmaceuticamente básico é derivado do tratamento do composto com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados do tratamento do composto com ácido acético ou ácido metanossulfônico.

[0049] Um "carreador farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui, se refere a um veículo capaz de suspender ou de dissolver o composto ativo e que possui as propriedades de ser não tóxico e não inflamatório em um paciente. Além disso, um carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um conservante, um antioxidante, uma fragrância, um emulsificante, um corante ou um excipiente conhecido ou utilizado no campo da formulação de fármaco e que não interfere de forma significativa com a eficácia terapêutica da atividade biológica do agente ativo e que é não tóxico para o paciente.

[0050] O termo "formulação farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui, se refere a uma composição que inclui um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto ativo, por exemplo, o composto da Fórmula I.

[0051] Como utilizado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficiente" refere-se a uma quantidade de um composto ativo que, quando administrada a um paciente, reduz, elimina ou previne um ou mais sintomas de uma arritmia cardíaca (tal como PSVT), uma angina estável ou uma enxaqueca. De forma desejável, a quantidade terapeuticamente eficiente de uma formulação farmacêutica é uma solução aquosa que contém um composto da invenção (por exemplo, um composto que possui a Fórmula I) em uma faixa de concentração de aproximadamente 150 mg/mL até aproximadamente 600 mg/mL.

[0052] Estas definições e outras citadas em The Merck Manual 16a edição 1992 (Capítulo 25. pp 461-498; Capítulo 25, pp 498-507; e Capítulo 24, pp 413-429) e Goodman e Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 11th edição 2006 (Capítulo 34, pp 899-908; Capítulo 31, pp 823-824 e pp 830-832; e Capítulo 32, pp 845-846) são incorporadas aqui como referência.

[0053] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes partindo da Descrição Detalhada e das Reivindicações a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0054] A presente invenção foi derivada da descoberta surpreendente de que um bloqueador de canal de cálcio caracterizado anteriormente podia ser formulado na forma de um derivado de sal de adição de ácido de ácido acético ou ácido metanossulfônico de maneira a exibir solubilidade muito alta em solução aquosa. Os compostos da presente invenção incluem 3-(2-((4-ciano-4-(3,4- dimetoxifenil)-5-metilhexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila, mostrado a seguir na Fórmula I.

[0055] Compostos adicionais da invenção incluem outros de cálcio, tais como verapamil, galopamil, devapamil e os compostos particulares descritos aqui.

[0056] As formulações conhecidas anteriormente de bloqueadores de canal de cálcio, tais como verapamil e diltiazem, não fornecem alívio imediato de arritmia cardíaca, angina estável ou enxaqueca. Isto é devido, em parte, ao perfil farmacocinético destes fármacos quando são formulados. Na forma de agentes terapêuticos orais, estes compostos entram no corpo através do trato gastrointestinal, onde são submetidos à degradação e à inativação mediadas por ácido ou catalisadas por enzimas. Estes compostos entram lentamente na corrente sanguínea através da absorção pelo epitélio intestinal. Até agora, esta rota de administração impediu a capacidade destes fármacos de antagonizar rapidamente os canais de cálcio antagonize canais de cálcio dependentes de voltagem no local de sinalização cardíaca irregular que é a base da arritmia cardíaca, tal como PSVT. Dessa maneira, estes fármacos são comumente considerados como um regime de tratamento preventivo crônico e não são utilizados para o alívio imediato dos sintomas de um episódio destas doenças. Além disso, como a sinalização de cálcio também modula contrações musculares cardíacas normais, o fármaco ideal para tratamento de um episódio de arritmia cardíaca, tal como PSVT, será absorvido rapidamente e subsequentemente metabolizado e desativado rapidamente de maneira a reduzir a inibição do canal de cálcio inespecífica. Na verdade, efeitos colaterais comuns de formulações orais de verapamil e diltiazem incluem capacidade de contração atenuada de cardiomiócitos e condução de nodos AV reduzida.

Sais aquosos solúveis em água

[0057] O Composto I e outros bloqueadores de canal de cálcio, tais como verapamil, galopamil e devapamil, bem como enantiômeros e racematos destes compostos, podem ser dissolvidos em solução aquosa e formulados para administração nasal. A administração nasal oferece uma vantagem em relação à administração oral pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo pode rapidamente atravessar o epitélio nasal e entrar imediatamente na corrente sanguínea. Desta maneira, uma vez que a quantidade terapeuticamente eficiente do composto ativo está na corrente sanguínea, o composto pode interromper a sinalização cardíaca aberrante nas fibras cardíacas anômalas e fornecer a um paciente o alívio de episódio de arritmia cardíaca, angina estável ou enxaqueca assim que começa. Após a persistência no sangue durante um período de tempo suficiente para restaurar a atividade apropriada dos cardiomiócitos, o composto é metabolizado e desativado de maneira rápida, de maneira a prevenir exposição cardíaca prolongada e efeitos colaterais prejudiciais.

[0058] Apesar dos mecanismos validados de ação do composto I,verapamil, galopamil e devapamil, a administração nasal requer uma alta concentração de um composto ativo devido ao limite volumétrico imposto pela cavidade nasal. A administração de sprays nasais é tipicamente limitada a aproximadamente 150 até 200 μL, além de cujo ponto a solução líquida começa a entrar na garganta. Isto, por sua vez, impõe um limite sobre a quantidade de um agente farmaceuticamente ativo que pode ser fornecida no revestimento epitelial da cavidade nasal.

[0059] À luz da prevalência de grupamentos aromáticos e alifáticos saturados acoplados com a falta de funcionalidade de doação iônica ou de ligação de hidrogênio, não era esperado que o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil fosse facilmente solúvel em solução aquosa. Além disso, dado que uma solução de um destes compostos tem que ser altamente concentrada de forma a possibilitar o fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficiente do fármaco dentro do limite de volume imposto pela cavidade nasal, antes da presente invenção, era desconhecido se isto poderia ser conseguido.

[0060] Surpreendentemente, soluções aquosas concentradas do composto I poderiam ser produzidas através do tratamento deste composto com ácidos orgânicos particulares com a finalidade de produzir sais de adição de ácido. O ácido metanossulfônico e o ácido acético eram capazes de formar uma solução de sal com o composto I com concentrações suficientes para administração nasal. Para administração nasal, um solução aquosa desejável do composto exibirá uma solubilidade entre aproximadamente 150 mg/mL e 600 mg/mL (por exemplo, 150 ± 25 mg/mL, 175 ± 25 mg/mL, 200 ± 25 mg/mL, 225 ± 25 mg/mL, 250 ± 25 mg/mL, 275 ± 25 mg/mL, 300 ± 25 mg/mL, 325 ± 25 mg/mL, 350 ± 25 mg/mL, 375 ± 25 mg/mL, 400 ± 25 mg/mL, 425 ± 25 mg/mL, 450 ± 25 mg/mL, 475 ± 25 mg/mL, 500 ± 25 mg/mL, 525 ± 25 mg/mL, 550 ± 25 mg/mL, 575 ± 25 mg/mL ou 600 ± 25 mg/mL). Estas concentrações correspondem a uma porcentagem de água entre 40% e 85 % (p/v). Surpreendentemente, foi descoberto que o ácido acético e o ácido metanossulfônico eram na verdade capazes de produzir individualmente sais do composto I com alta solubilidade em solução aquosa. A alta solubilidade dos sais de acetato e mesilato do composto I torna estes sais exclusivamente adequados para administração nasal, uma vez que as altas concentrações do composto I que podem ser atingidas nestas formas de sal possibilitam o fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto dentro do limite de volume da cavidade nasal. Dada a similaridade na estrutura química entre o composto I e verapamil, galopamil e devapamil, bem como enantiômeros e racematos dos mesmos, é esperado que estes compostos sejam similarmente solúveis sob as condições descritas aqui.

[0061] Um método comum de medida da eficácia de um agente terapêutico em cessar um episódio de uma arritmia cardíaca, tal como PSVT, é através da análise de um eletrocardiograma (ECG) registrado de um paciente que está passando por tal episódio. O padrão de um ECG descreve a magnitude e o momento da sinalização elétrica dentro do tecido cardíaco e pacientes sofrendo de um episódio de PSVT tipicamente exibem um perfil de ECG anormal que é coerente com a sinalização aberrante no coração. Uma vez que as características chaves da sinalização cardíaca saudável é um retardo temporal entre o início dos potenciais de ação atriais e ventriculares. Um retardo entre a sinalização nos átrios e nos ventrículos é necessário para o bombeamento eficiente de sangue. A sinalização nos átrios tem que ocorrer primeiro, de forma que todo o sangue nas câmaras atriais seja expelido para dentro dos ventrículos antes que os ventrículos se contraiam. Este retardo é capturado graficamente sem um ECG na forma do segmento PR, que é o intervalo entre o início de uma onda P (que corresponde ao início da despolarização atrial) e o complexo QRS (que corresponde ao início da despolarização ventricular). Os pacientes que sofrem de um episódio de PSVT tipicamente sofrem um retardo reduzido devido à sinalização cardíaca aberrante que faz com que o tecido de cardiomiócitos se contraia de forma irregular (Basta, et al., Cardiol. Clinics, 1997, 587-598). Dessa maneira, estes pacientes exibem um segmento PR reduzido quando monitorados através da análise de ECG.

[0062] Foi mostrado que um aumento de pelo menos 10% no segmento PR de um ECG registrado de um paciente que sofre de uma arritmia cardíaca se correlaciona bem com um término do episódio de PSVT. Por exemplo, foi mostrado que uma dose terapêutica de verapamil administrada de forma intravenosa a pacientes que sofrem de um episódio de PSVT induz uma prolongação de PR de pelo menos 10%, que foi correlacionada com uma eficácia de 85 - 90% para terminar o episódio de PSVT (Reiter, et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1982, 711-720). Também foi mostrado que a administração intravenosa de tecadenoson é capaz de induzir o término de PSVT com uma eficácia de aproximadamente 86% (32 de 37 pacientes tratados sofreram alívio de um episódio de PSVT). Este resultado foi correlacionado com uma prolongação de PR média de 8,5%. Coletivamente, estes dados indicam que seria esperado que um agente terapêutico capaz de induzir uma prolongação de PR de pelo menos aproximadamente 10% fosse eficiente no término de um episódio de PSVT em um paciente. Foram realizados experimentos em que as soluções da invenção que contêm o sal de acetato dissolvido do composto I foram administradas de forma nasal a pacientes sofrendo de um episódio de PSVT. As soluções que foram administradas aos pacientes continham concentrações variáveis do sal de acetato do composto I. Durante o estudo, uma solução contendo uma concentração particular do sal de acetato do composto I foi administrada a um paciente sofrendo de um episódio de PSVT e o paciente foi monitorado por eletrocardiograma ao longo de toda a duração do experimento. A administração de soluções do sal de acetato do composto I contendo 60 mg ou mais do composto I era capaz de induzir um prolongação de PR média maior que 10% em pacientes sofrendo de um episódio de PSVT. Os resultados destes experimentos demonstram que uma dosagem contendo 60 mg do composto I contém uma quantidade do composto I que é terapeuticamente eficiente no término de um episódio de PSVT. Outras doses preferíveis de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, incluem doses que variam de 15 mg até 140 mg do composto ativo (por exemplo, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg etc).

[0063] Uma solução aquosa que contém o sal de acetato ou de metanossulfonato de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, exibem uma faixa de viscosidade particular. Em certas modalidades, a viscosidade de tal uma solução pode variar de 10 mPa.s até 70 mPa.s (por exemplo, 10 mPa.s, 15 mPa.s, 20 mPa.s, 25 mPa.s, 30 mPa.s, 35 mPa.s, 40 mPa.s, 45 mPa.s, 50 mPa.s, 55 mPa.s, 60 mPa.s, 65 mPa.s ou 70 mPa.s). Por exemplo, uma solução que contém um sal do composto I a uma concentração de 315 mg/mL exibia uma viscosidade entre aproximadamente 16.515 mPa.s até aproximadamente 37.505 mPa.s. Em outro exemplo, uma solução que contém um sal do composto I a uma concentração de 360 mg/mL exibia uma viscosidade entre aproximadamente 25.645 mPa.s até aproximadamente 63.105 mPa.s. Intensificador de Permeação

[0064] Com a finalidade de exibir um perfil farmacocinético ideal, um composto farmaceuticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado com um material capaz de intensificar a permeabilidade do agente ativo. Na formulação da presente invenção, um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, irá de forma ideal entrar na corrente sanguínea rapidamente (por exemplo, dentro de 3 até 5 minutos de administração a um paciente).

[0065] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o intensificador de permeação da presente formulação é um agente quelante. Mais preferencialmente, o agente quelante é capaz de coordenar íons cálcio divalentes (Ca2+). Foi mostrado que as células epiteliais de membranas mucosas são mantidas em proximidade íntima através da formação de junções apertadas. O transporte paracelular de um composto farmaceuticamente ativo ao longo do epitélio requer que o composto penetre nestas junções intercelulares. O transporte transcelular, a alternativa para o transporte paracelular, requer que um composto penetre no epitélio atravessando as membranas apicais e basolaterais, um processo para o qual muitas moléculas não são bem adequadas devido aos seus volumes moleculares grandes. Os agentes quelantes tornam o transporte paracelular possível, entretanto, através da ligação e do sequestro do cálcio intracelular (Cassidy, et al., J. Cell Biol., 1967, 32:685-698). O cálcio é essencial para a biogênese de junções apertadas entre as células epiteliais e a redução do cálcio intracelular compromete a integridade destas junções e possibilita que certas moléculas penetrem no volume intercelular entre células vizinhas.

[0066] Os exemplos de agentes quelantes capazes de coordenar os íons cálcio incluem ácidos aminopolicarboxílicos. Estes incluem, sem limitação, ácido iminodiacético (IDA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido pentético (DTPA), ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), ácido etileno glicol tetra-acético (EGTA), (ácido 1,2-bis(o-aminofenóxi)etano- N,N,N',N'-tetraacético) (BAPTA), ácido 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético (DOTA) e ácido N-(N-(3- amino-3-carboxipropil)-3-amino-3-carboxipropil)azetidina-2-carboxílico (nicotianamina), entre outros. Em uma modalidade preferida, o agente quelante é EDTA.

[0067] Apesar do uso de agentes quelantes tal como EDTA para aumentar a capacidade de permeação de fármacos através do tecido epitelial, era, todavia, surpreendente que o uso de EDTA na presente formulação aumentava a permeação do composto I através do epitélio nasal. O vestíbulo nasal, que corresponde a aproximadamente 3-4% da área de superfície da cavidade nasal, não possui junções apertadas juntas e não assim não é afetado pelos agentes quelantes de cálcio. Foi mostrado que o EDTA modula a formação de junções apertadas, mas mesmo quando as junções estão comprometidas, os poros intercelulares no epitélio nasal são particularmente pequenos. Dessa maneira, foi postulado que o epitélio nasal não é suscetível à modulação da permeabilidade pelo EDTA (Aungst, et al., Pharma. Res., 1998, 5:305-308). Adicionalmente, a capacidade de EDTA de aumentar a permeação de um composto ao longo do epitélio nasal é atenuada à medida que o peso molecular do composto aumenta (Nakanishi, et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32:1628-1632).

Agentes de Ajuste de pH

[0068] Em certas modalidades da invenção, é desejável ajustar o pH da solução aquosa incluindo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil. O pH da formulação pode ser ajustado através do tratamento da solução aquosa incluindo um sal de um destes compostos com uma solução incluindo um reagente ácido ou básico. Em modalidades preferidas, o pH da formulação é ajustado através da titulação da solução aquosa com uma solução que inclui um ácido. O pH da formulação de forma desejável fica entre 3,5 e 5,5, (por exemplo, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 ou 5,5) e é de forma mais desejável 4,5. O pH da formulação pode ser ajustado através da adição de uma solução aquosa que contém um ácido na formulação de maneira a reduzir o pH até um valor ideal. Os exemplos de ácidos que podem ser utilizados para titular uma solução aquosa que contém um sal de um composto descrito aqui, tal como i composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, incluem, sem limitação, ácido acético, ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico. Em modalidades preferidas, o ácido utilizado para ajustar o pH da formulação é ácido sulfúrico ou ácido metanossulfônico.

Excipientes Adicionais

[0069] As formulações da presente invenção podem incluir outros agentes capazes de aumentar a permeação, a solubilidade, a estabilidade ou a eficácia de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir antiaderentes, antioxidantes, agentes aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, agentes de desintegração, corantes (cores), emolientes, emulsificantes, recheios (diluentes), agentes formadores de filme ou revestimentos, aromatizantes, fragrâncias, agentes de deslizamento (melhoradores do escoamento), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, agentes de absorção, agentes de suspensão ou de dispersão, adoçantes ou águas de hidratação. Os exemplos de excipientes incluem, mas não são limitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, shellac, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio, amido glicolato de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C e xilitol. Os excipientes adicionais podem incluir, sem limitação, polissorbato, propilenoglicol, hidroxipropil β-ciclodextrina, trietilcitrato, cloreto de benzalcônio e N-dodecil-β-D-maltosideo.

[0070] A formulação da presente invenção pode opcionalmente incluir um carreador farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de um carreador farmaceuticamente aceitável incluem, sem limitação, um conservante, um antioxidante, uma fragrância, um emulsificante, um corante ou um excipiente conhecido ou utilizado no campo de formulação de fármaco e que não interfere significativamente com a eficácia terapêutica da atividade biológica do agente ativo e que é não tóxico para o paciente.

Sistema de liberação nasal

[0071] A presente invenção fornece adicionalmente um Sistema de liberação nasal para a administração de soluções aquosas de sais de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, na cavidade nasal de um paciente sofrendo de arritmia cardíaca, angina estável ou enxaqueca. O Sistema de liberação nasal da invenção inclui uma solução aquosa do sal de acetato ou de metanossulfonato de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, em uma forma de dosagem unitária. Esta solução pode conter adicionalmente outros materiais, incluindo, sem limitação, um intensificador de permeação, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um agente de ajuste de pH. O Sistema de liberação nasal inclui a forma de dosagem unitária como uma dosagem de spray com bomba. Desta maneira, o Sistema de liberação nasal pode ser utilizado para administrar uma solução aquosa que contém o sal de acetato ou de metanossulfonato de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, dentro da cavidade nasal de um paciente durante um episódio de arritmia cardíaca, angina estável ou enxaqueca. No início de um episódio, um paciente pode facilmente autoadministrar esta formulação que contém um destes compostos ativos através da inserção do aplicador do Sistema de liberação nasal dentro da cavidade nasal e da aplicação de pressão de compressão na bomba do sistema. Isto acionará a liberação de um spray incluindo a solução aquosa de um sal do composto ativo dentro da cavidade nasal e sobre o epitélio nasal.

[0072] O Sistema de liberação nasal é análogo aos sistemas de fornecimento nasal que estão disponíveis comercialmente, tais como aqueles utilizados para fornecer fármacos tais como Imitrex ® (sumatriptan), vendido pela GlaxoSmithKline (Brentford, UK) e Zomig ® (zolmitriptan), vendido pela Impax Pharmaceuticals (Hayward, CA, USA). Estes sistemas incluem um frasco, um pistão, uma câmara em espiral e um acionador. Após aplicar pressão no acionador, o líquido é forçado através da câmara em espiral e liberado na forma de um spray. Estes sistemas de fornecimento nasal incluem frequentemente um mecanismo pontual de pressão para garantir que uma pressão reproduzível seja aplicada no sistema para atingir a liberação de um volume coerente de spray (Rapoport, et al., Headache, 2006, 46:S192- S201). O Sistema de liberação nasal da invenção inclui uma forma de dosagem unitária que contém não mais que quatro (por exemplo, uma, duas, três ou quatro dosagens individuais de spray com bomba. Em modalidades alternativas, a forma de dosagem unitária inclui não mais que duas (por exemplo, uma ou duas) dosagens individuais de spray com bomba. A forma de dosagem unitária pode ser configurada para o fornecimento de não mais que 200 μL (por exemplo, 200 μL, 190 μL, 180 μL, 170 μL, 160 μL, 150 μL, 140 μL, 130 μL, 120 μL, 110 μL ou 100 μL) da solução aquosa incluindo um sal de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil. Em modalidades alternativas, a forma de dosagem unitária é configurada para o fornecimento de não mais que 150 μL (por exemplo, 150 μL, 140 μL, 130 μL, 120 μL, 110 μL ou 100 μL) da solução aquosa incluindo o sal de acetato ou de metanossulfonato de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil.

Métodos de Formulação

[0073] A presente invenção fornece adicionalmente métodos de produção de uma solução aquosa que inclui um sal de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil. Em certas modalidades da invenção, a base livre de um destes compostos é tratada com uma solução que inclui um primeiro ácido dissolvido. A mistura resultante contém o sal de adição de ácido que inclui a forma de amínio protonada do composto e a base conjugada do primeiro ácido dissolvido. Os exemplos do primeiro ácido dissolvido que são adequados para a formação do sal do composto ativo incluem ácido acético e ácido metanossulfônico. O EDTA pode ser adicionado a esta solução. O primeiro ácido dissolvido pode ser adicionado ao composto de maneira a formar um sal que contém o composto e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar do ácido. Por exemplo, o composto pode ser tratado com ácido acético com a finalidade de formar um sal que contém o composto e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido acético em relação ao composto. Alternativamente, o composto pode ser tratado com ácido metanossulfônico com a finalidade de formar um sal que contém o composto e entre 0,5 e 1,5 equivalente de ácido metanossulfônico em relação ao composto. Em modalidades particulares, a mistura que contém o sal é aquecida e agitada mecanicamente até que o composto seja totalmente disperso dentro da mistura. Em modalidades adicionais, o pH da mistura é então ajustado através da adição de uma solução que inclui o segundo ácido dissolvido a esta mistura. Os exemplos do segundo ácido dissolvido úteis para o ajuste do pH da formulação incluem ácido acético, ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico. Em modalidades preferidas, o segundo ácido dissolvido é ácido sulfúrico. Em modalidades particulares, a solução é subsequentemente diluída de forma que a concentração final do composto na mistura seja de pelo menos 300 mg por 1 mililitro (por exemplo, 300 mg/mL, 310 mg/mL, 320 mg/mL, 330 mg/mL, 340 mg/mL, 350 mg/mL, 360 mg/mL, 370 mg/mL, 380 mg/mL, 390 mg/mL, 400 mg/mL, 410 mg/mL, 420 mg/mL, 430 mg/mL, 440 mg/mL, 450 mg/mL, 460 mg/mL, 470 mg/mL, 480 mg/mL, 490 mg/mL, 500 mg/mL, 510 mg/mL, 520 mg/mL, 530 mg/mL, 540 mg/mL, 550 mg/mL, 560 mg/mL, 570 mg/mL, 580 mg/mL, 590 mg/mL, 600 mg/mL etc).

[0074] Os sais de acetato e metanossulfonato de um composto descrito aqui, tal como o composto I, verapamil, galopamil ou devapamil, podem exibir solubilidade muito alta em solução aquosa. Uma solução aquosa que contém um destes sais pode permanecer homogênea durante períodos de tempo estendidos, mesmo em altas concentrações e a temperaturas reduzidas. Por exemplo, soluções altamente concentradas que contêm o composto I e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido acético ou ácido metanossulfônico em relação ao composto permanecem homogêneas à temperatura ambiente sem precipitação observável. Em certas modalidades, estas soluções permanecem homogêneas a 10° C durante pelo menos 4 dias e em modalidades alternativas estas soluções permanecem homogêneas a 2-5° C durante pelo menos 7 dias. Por exemplo, uma solução aquosa que contém 300 mg/mL do composto I, um equivalente molar de ácido metanossulfônico, 10 mM de acetato de sódio e 5 mM de EDTA dissódico, ajustada a um pH de 4,5 com ácido metanossulfônico, permanece homogênea à temperatura ambiente e a 2-5°C sem qualquer precipitação observável. Além disso, esta solução permanece homogênea mesmo a 0°C durante pelo menos 7 dias. Adicionalmente, uma solução aquosa que contém 400 mg/mL do composto I, um equivalente molar de ácido metanossulfônico em relação ao composto I, 10 mM de acetato de sódio e 5 mM de EDTA dissódico, ajustada a um pH de 4,5 com ácido metanossulfônico também permanece homogênea à temperatura ambiente, 2-5°C e permanece homogênea a 0°C durante pelo menos 7 dias. Em outro exemplo, uma solução que contém 350 mg/mL do composto I e um equivalente molar de ácido acético em relação ao composto I, ajustada a um pH de 4,5 com 3,6 M de ácido sulfúrico permanece homogênea à temperatura ambiente e também permanece homogênea a 10°C durante pelo menos 3 dias. Adicionalmente, uma solução que contém mais de 500 mg/mL do composto I e um equivalente molar de ácido acético em relação ao composto I, ajustada a um pH de 4,5 com 3,6 M de ácido sulfúrico permanece homogênea à temperatura ambiente.

[0075] Para que esta invenção seja entendida de forma mais completa, são apresentados os exemplos a seguir. Estes exemplos têm a finalidade de ilustração apenas e não devem ser interpretados como limitantes do âmbito da invenção de forma alguma. EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilhexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila Parte I: Síntese de 5-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2- isopropilpentanonitrila:

[0076] Método A, Etapa 1: A uma solução de 9,99 g (56,4 mmoles) de (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila em 141 mL de tetra-hidrofurano (THF) a -30 oC, foram adicionados lentamente 56,4 mL (56,4 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS, 1,0 M em THF). A mistura foi agitada a -30 oC durante 10 minutos e 10,6 mL (113,0 mmoles) de 2- bromopropano foram adicionados. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 horas (h) então deixada a 22 oC durante aproximadamente 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 15% de acetato de etila/hexano para fornecer 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutanonitrila na forma de um óleo.

[0077] Método A, Etapa 2: A uma solução de 11,21 g (51,1 mmoles) de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutanonitrila em 126 mL de tetra-hidrofurano (THF) a -30 oC, foram lentamente adicionados 46,0 mL (46,0 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS, 1,0 M em THF). A mistura foi agitada a -30 oC durante 10 minutos e 9,40 mL (256 mmoles) de 1,3-dibromopropano foram adicionados em gotas. A mistura foi aquecida a 22 oC e agitada durante aproximadamente 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 15% de acetato de etila/hexano para fornecer 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2- isopropilpentanonitrila na forma de um óleo.Parte II: Síntese de 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila:

[0078] A uma solução de 5,71 g (24,9 mmoles) de 3-bromometilbenzoato de metila em 36 mL de metanol foram adicionados 2,11 g (32,4 mmoles) de cianeto de potássio. A mistura foi submetida ao refluxo durante aproximadamente 16 h, resfriada a 22 oC e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 15% de acetato de etila/hexano para fornecer 3-(cianometil)benzoato de metila.

[0079] A uma solução de 1,31 g (7,48 mmoles) de 3- (cianometil)benzoato de metila em 31 mL de THF agitado a -10 oC foram lentamente adicionados 710 mg (18,7 mmoles) de boroidreto de sódio seguidos por 1,44 mL (18,7 mmoles) de ácido trifluoroacético. A mistura foi aquecida a 22 oC e agitada durante aproximadamente 16 h. Aproximadamente 100 mL de água foram adicionados cuidadosamente à mistura (produção de gás). A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer 3-(2- aminoetil)benzoato de metila que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

[0080] Método B: A 5,12 g (28,6 mmoles) de 3-(2- aminoetil)benzoato de metila em 71 mL de tetra-hidrofurano (THF) foram adicionados 7,48 g (34,3 mmoles) de BOC2O. A mistura foi agitada durante aproximadamente 16 h a 22 oC e 100 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica- gel, eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 20% de acetato de etila/hexano para fornecer 3-(2-(tert- butoxicarbonilamino)etil)benzoato de metila que foi adicionalmente convertido em III através do Método C (descrito a seguir).

[0081] Método C, Etapa 1: A uma solução de 3-(2-(tert- butoxicarbonilamino)etil)benzoato de metila em THF seco sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada em gotas NaHMDS (1,0 M em THF) a 0 oC. Após agitação durante 10 min, sulfato de dimetila foi adicionado e a reação foi aquecida a 22 oC e agitada durante aproximadamente 16 h. A reação foi extinta através da adição de 25 mL de NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com DCM (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 10% de acetato de etila/hexano para fornecer 3-(2-(tert-butoxicarbonil(metil)amino) etil)benzoato de metila.

[0082] Método C, Etapa 2: A uma solução de 3-(2-(tert- butoxicarbonil(metil)amino) etil)benzoato de metila em DCM a 0 oC foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA). A reação foi aquecida a 22 oC, agitada durante 3 h e os solventes foram então evaporados. O resíduo foi fracionado entre 100 mL de acetato de etila e 100 mL de NaOH a 1 N que foi saturado com NaCl. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (6 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas para fornecer 2c na forma de um óleo incolor.

[0083] Parte III: Reação do composto II com composto III produziu composto I. Análise do produto por espectrometria de massa revelou um pico com uma razão massa/carga (m/z) de 453, correspondendo ao íon molecular M+H do composto I.Exemplo 2: Solução concentrada de sal de acetato do composto I

[0084] Uma solução aquosa concentrada do sal de acetato do composto I é formada de acordo com o protocolo a seguir:

[0085] Uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 7,5 M é produzida primeiramente através da diluição de ácido sulfúrico concentrado em água e da mistura manual em uma garrafa selada, descarregando periodicamente a pressão através da liberação da tampa da garrafa. Separadamente, 175 ± 1,0 g do composto I são fornecidos de um recipiente preaquecido para dentro de uma garrafa de vidro e mantidos a uma temperatura de 50 ± 2° C em um banho-maria. A seguir, 96,7 ± 0,2 mL de uma solução de ácido acético a 4,0 M são adicionados ao composto I, seguidos por 83,3 mL ± 0,2 mL de uma solução de EDTA a 31,8 mM. A mistura que contém o (-) enantiômero (S-enantiômero) do composto I é mantida a 50 ± 2° C e agitada utilizando uma barra de agitação magnética durante ambas as adições. O aquecimento e a agitação são mantidos até que o composto pareça ter sido completamente disperso por toda a mistura.

[0086] Após a dispersão completa do composto I, a solução de ácido sulfúrico a 7,5 M é adicionada em gotas à mistura do composto I até que um pH de 5,0 ± 0,1 seja atingido. Neste ponto, o aquecimento é descontinuado e a mistura continua a ser agitada. É então permitido que a mistura resfrie até dentro de 2°C da temperatura ambiente. Uma solução de ácido sulfúrico a 0,9 M é então adicionada em gotas à mistura até que um pH de 4,5 ± 0,1 seja atingido. A mistura que contém o composto I é então diluída até 90% do volume alvo final através da adição de água à mistura e o pH é monitorado após esta diluição. Se necessário, o pH é reduzido de volta para 4,5 ± 0,1 através da adição em gotas de ácido sulfúrico a 0,9 M. A mistura é então diluída até o volume alvo final através da adição de água.

[0087] Este protocolo pode ser facilmente adaptado para fornecer uma solução concentrada do sal de metanossulfonato do composto I.Exemplo 3: Administração nasal do composto I

[0088] Um paciente que sofre de um episódio de PSVT pode utilizar um Sistema de liberação nasal que contém o sal de acetato ou de metanossulfonato do composto I com a finalidade de autoadministrar de forma intranasal uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto I e aliviar os sintomas deste episódio. No início de um episódio de PSVT, um paciente pode segurar o Sistema de liberação nasal na altura do nariz, de forma que o aplicador do sistema seja inserido na cavidade nasal. O Sistema de liberação nasal é tipicamente mantido entre o segundo e o terceiro dedos e o dedão do paciente é colocado sobre o acionador. Este processo é similar ao uso de sistemas de fornecimento nasal disponíveis comercialmente tais como aqueles utilizados para fornecer fármacos tais como Imitrex ® (sumatriptan), vendido pela GlaxoSmithKline (Brentford, UK) e Zomig ® (zolmitriptan), vendido pela Impax Pharmaceuticals (Hayward, CA, USA). O paciente pode então aplicar pressão no acionador, que força a solução líquida que contém o sal de acetato ou de metanossulfonato do composto I dissolvido através de uma câmara em espiral, fazendo com que a solução seja liberada da ponta do aplicador na forma de um spray. A solução pode ser administrada na forma de uma, duas, três ou quatro dosagens individuais de spray com bomba com a finalidade de fornecer 60 mg ou mais do composto I no epitélio nasal.

[0089] O spray administrado como descrito fornece a solução que contém o sal de acetato ou de metanossulfonato do composto I no epitélio nasal, permitindo que o composto I penetre no epitélio e entre rapidamente na corrente sanguínea. O sal de acetato ou de metanossulfonato do composto I administrado desta maneira atinge uma concentração máxima no plasma dentro de 3 até 5 minutos após a administração ao paciente e concentrações mínimas do composto no plasma são observadas dentro de 50 até 60 minutos da administração. Desta maneira, o paciente sente alívio de um episódio de PSVT muito rápido após a administração e devido ao perfil farmacocinético ideal do composto I, o fármaco não persiste na corrente sanguínea durante um período suficiente para induzir efeitos colaterais adversos.

Outras Modalidades

[0090] Embora a invenção tenha sido descrita em associação às modalidades específicas da mesma, será entendido que esta é capaz de modificações adicionais e é pretendido que este pedido de patente cubra quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção segundo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais variações da presente divulgação que estão dentro da prática conhecida ou costumeira dentro da arte à qual a invenção se refere e pode ser aplicado às características essenciais apresentadas anteriormente aqui.

[0091] Todas as referências, as patentes, as publicações de pedidos de patentes e pedidos de patentes citados aqui são incorporados aqui como referência até a mesma extensão como se cada uma destas referências, patentes, publicações de pedidos de patentes e pedidos de patentes fossem separadamente incorporados aqui como referência.

Claims

1. Composição aquosa formulada para administração nasal, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de acetato ou de metanossulfonato farmaceuticamente aceitável do composto (I):ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, em que o sal de acetato ou de metanossulfonato do composto (I), ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, é dissolvido na composição aquosa a uma concentração entre 150 mg/mL e 600 mg/mL.

2. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende o enantiômero S do composto (I).

3. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração é 350 mg/mL ± 25 mg/mL.

4. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração é 450 mg/mL ± 25 mg/mL.

5. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende 40% até 85% (p/v) de água.

6. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa apresenta um pH de 4,5 ± 1,5.

7. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende um sal de acetato do composto (I), ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido acético em relação ao composto.

8. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende o sal de metanossulfonato do composto (I), ou um racemato ou um enantiômero do mesmo, e entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido metanossulfônico em relação ao composto.

9. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda um agente quelante.

10. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é um ácido aminopolicarboxílico.

11. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda EDTA.

12. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um agente de ajuste de pH selecionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico.

13. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente de ajuste de pH é ácido sulfúrico.

14. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa exibe uma viscosidade entre 10 mPa.s e 70 mPa.s.

15. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o excipiente é polissorbato ou propilenoglicol.

17. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa é uma composição homogênea à temperatura ambiente.

18. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o enantiômero S do composto (I).

19. Composição aquosa formulada para administração nasal, caracterizada pelo fato de que compreende o sal do acetato do enantiômero S do composto (I): dissolvido na composição aquosa a uma concentração de 350 mg/mL ± 25 mg/mL.

20. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o enantiômero S do composto (I) é dissolvido na composição aquosa a uma concentração de 350 mg/mL.

21. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa apresenta um pH de 4,5 ± 0,1.

22. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda entre 0,5 e 1,5 equivalente molar de ácido acético em relação ao composto.

23. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda ácido sulfúrico.

24. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa compreende ainda EDTA.

25. Sistema de liberação nasal, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição aquosa, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em uma forma de dosagem unitária que compreende não mais que quatro dosagens individuais de spray com bomba.

26. Sistema de liberação nasal, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição aquosa, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em uma forma de dosagem unitária que compreende não mais que duas dosagens individuais de spray com bomba.

27. Sistema de liberação nasal, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem unitária é configurada para a administração de não mais que 200 microlitros da composição aquosa em cada narina de um paciente.

28. Sistema de liberação nasal, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem unitária é configurada para a administração de não mais que 150 microlitros da composição aquosa em cada narina de um paciente.

29. Sistema de liberação nasal, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a composição aquosa compreende o enantiômero S do composto (I).

30. Sistema de liberação nasal, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que cada uma das duas dosagens individuais de spray com bomba compreende 35 mg do enantiômero S do composto (I).

31. Sistema de liberação nasal, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que cada uma das duas dosagens individuais de spray com bomba compreende 100 microlitros da composição aquosa.

32. Uso da composição aquosa, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em arritmia cardíaca, angina estável e enxaqueca.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita doença é arritmia cardíaca.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita doença é angina estável.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita doença é enxaqueca.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita arritmia cardíaca é taquicardia supraventicular paroxismal (PSVT), fibrilação atrial ou taquicardia ventricular.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a dita arritmia cardíaca é PSVT.

38. Uso de uma composição aquosa como definida na reivindicação 1, em que o sal de acetato do enantiômero S do composto (I) é dissolvido na composição aquosa a uma concentração de 350 mg/mL ± 25 mg/mL, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento de taquicardia supraventicular paroxismal (PSVT).

39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que enantiômero S do composto (I) está dissolvido na composição aquosa a uma concentração de 350 mg/mL.

40. Método de produção de uma solução formulada para administração nasal a um paciente, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a. adição de uma solução que compreende um primeiro ácido dissolvido à base livre do composto (I) para formar uma mistura, em que o primeiro ácido dissolvido é ácido acético ou ácido metanossulfônico; b. adição à mistura de uma solução que compreende ácido etilenodiaminatetracético; c. aquecimento e agitação mecânica da mistura resultante até que o composto tenha sido completamente disperso dentro da mistura; d. ajuste do pH da mistura para estar entre 3,5 e 5,5 através da adição de uma solução que compreende um segundo ácido dissolvido à mistura; e e. diluição da mistura de forma que a concentração final do composto na solução seja de pelo menos 300 mg por 1 mililitro.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o segundo ácido dissolvido é selecionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido sulfúrico e ácido metanossulfônico.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o pH final da solução está entre 4,0 e 5,0.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o pH final da solução é de 4,5.

44. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a solução que compreende o sal do composto permanece homogênea a 10° C durante 4 dias.

45. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a solução que compreende o sal do composto permanece homogênea a 2 a 5° C durante 7 dias.

46. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a concentração final do composto em solução é de 350 mg/mL ± 25 mg/mL.

47. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o primeiro ácido dissolvido é o ácido acético e o segundo ácido dissolvido é o ácido sulfúrico.

48. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que, na etapa d), o pH é ajustado para ser 4,5 ± 0,1.

49. Método de produção de uma solução formulada para administração nasal a um paciente, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a. adição de uma solução que compreende ácido acético à base livre de enantiômero S do composto (I): para formar uma mistura; b. adição à mistura de uma solução que compreende ácido etilenodiaminatetracético; c. aquecimento e agitação mecânica da mistura resultante até que o enantiômero S do composto (I) tenha sido completamente disperso dentro da mistura; d. ajuste do pH da mistura para estar entre 4,5 ± 0,1 através da adição de uma solução que compreende ácido sulfúrico à mistura; e e. diluição da mistura de forma que a concentração final do enantiômero S do composto (I) na solução seja 350 mg/mL ± 25 mg/mL.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a concentração final do enantiômero S do composto (I) na solução é 350 mg/mL.