BR112017018172B1

BR112017018172B1 - método para romper um biofilme através de composições compreendendo combinações de ácidos orgânicos

Info

Publication number: BR112017018172B1
Application number: BR112017018172-0A
Authority: BR
Inventors: Tara Fourre; Robert J. Gambogi; Anthony R. Geonnotti Iii; Patricia L. Golas; Benjamin Serbiak
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2016-02-25
Publication date: 2021-05-04
Also published as: AU2021201963B2; CA2977267A1; BR112017018172A2; AU2016222690A1; US9326925B1; DK3261609T3; WO2016138214A1; ES2875648T3; EP3261609A1; RU2748698C2; BR112017018172B8; JP2020196755A; JP7210813B2; CN107405274A; EP3261609B1; JP2018506568A; JP6816006B2; AU2021201963A1; RU2017133242A3; RU2017133242A

Abstract

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO COMBINAÇÕES DE ÁCIDOS ORGÂNICOS. São fornecidas composições que compreendem ácido succínico, ácido aconítico e um veículo, em que o ácido succínico e ácido aconítico estão presentes em uma razão de cerca de 0,9:1 a cerca de 40:1. Também são fornecidos métodos de ruptura de um biofilme que compreendem aplicar a uma superfície contendo um biofilme uma composição da presente invenção

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições que compreendem combinações de ácidos orgânicos e seus usos. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a composições que compreendem combinações de ácido succínico e ácido aconítico e usos de tais composições para ruptura de biofilmes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os ácidos orgânicos, e combinações dos mesmos, têm sido identificados para uso em uma ampla variedade de composições, incluindo composições para tratamento bucal. Por exemplo, a publicação internacional n° WO2012/001347 descreve composições para saúde bucal compreendendo extratos de cogumelo shiitake, chicória e/ou framboesa e fração da massa molar baixa derivadas dos extratos. Essas composições, como descritas, podem compreender, ou podem ser complementadas por, um ou mais dos compostos a seguir: ácido quí- nico, adenosina, inosina, ácido trans-aconítico, ácido cis-aconítico, ácido oxálico e ácido succínico. Embora a referência reivindique efeitos antibiofilme de suas composições através de vários mecanismos de ação, não revela nenhum benefício inesperado resultante de quaisquer combinações particulares dos compostos acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] Os requerentes descobriram, inesperadamente, que certas combinações de ácidos orgânicos podem ser combinadas para preparar composições que tendem a exibir benefícios significativos e inesperados, incluindo aumento da ruptura do biofilme.

[004] De acordo com determinadas modalidades, a presente invenção se refere a composições compreendendo ácido succínico, áci- do aconítico e um veículo, em que o ácido succínico e o ácido aconíti- co estão presentes em uma razão de cerca de 0,9:1 a cerca de 40:1.

[005] De acordo com certas outras modalidades, a presente invenção refere-se a métodos de ruptura de um biofilme que compreende a aplicação a uma superfície contendo um biofilme de uma composição da invenção reivindicada.

[006] De acordo com certas outras modalidades, a presente invenção refere-se a métodos de remoção de um biofilme de uma superfície compreendendo a aplicação de uma composição da invenção reivindicada a uma superfície que tem um biofilme.

[007] De acordo com certas outras modalidades, a presente invenção refere-se a métodos de redução de fixação bacteriana a uma superfície, que compreende aplicar à superfície uma composição da invenção reivindicada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A Figura 1 é um gráfico da porcentagem de remoção de biofilme após múltiplos tratamentos (em comparação com água) em comparação com a porcentagem de redução de fixação bacteriana (em comparação com água) para formulações contendo ácido succíni- co (SA) e ácido aconítico (AA) em razões diferentes em uma concentração total de 21 mM (0,25 a 0,37% em peso, dependendo da razão de SA para AA, vide Tabela 7).

[009] A Figura 2 é um gráfico da porcentagem de remoção de biofilme após múltiplos tratamentos (em comparação com água) em comparação com a porcentagem de redução de fixação bacteriana (em comparação com água) para formulações contendo ácido succíni- co (SA) e ácido aconítico (AA) em razões diferentes (diferentes daquelas da Figura 1) em uma concentração total de 21 mM (0,25 a 0,37% em peso, dependendo da razão de SA para AA, vide Tabela 7).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0010] Todas as porcentagens mencionadas neste relatório descritivo são porcentagens de quantidades de sólidos/ativos em peso, a menos que especificamente mencionado de outra forma.

[0011] Conforme observado acima, os requerentes descobriram, inesperadamente, que as composições que compreendem combinações de ambos ácido succínico e ácido aconítico em um suporte, tendem a apresentar benefícios significativos em relação às outras combinações de ácidos orgânicos. Em particular, em certas modalidades, os requerentes descobriram que tais composições exibem aumento significativo na ruptura de biofilmes. Mais especificamente, conforme descrito em detalhes mais adiante e mostrado nas Tabelas e Figuras, os requerentes descobriram que combinações de ácido succínico e ácido aconítico tendem a exibir um aumento significativo tanto (a) da porcentagem de remoção de biofilme como (b) da porcentagem de redução de fixação bacteriana em relação a outras combinações de ácidos orgânicos. Os requerentes observam que, conforme aqui usado, "ruptura de um biofilme" refere-se à remoção de biofilme de uma superfície, redução da fixação bacteriana a uma superfície, ou ambas.

[0012] Qualquer ácido succínico adequado pode ser usado na presente invenção. Ácido succínico, também conhecido pela denominação sistemática IUPAC, ácido butanodioico, ou o nome histórico de âmbar, é um ácido dicarboxílico, diprótico com fórmula química C4H6O4 e fórmula estrutural HOOC-(CH2)2-COOH. O ácido succínico usado na presente invenção pode ser produzido natural ou sinteticamente. Em certas modalidades, o ácido succínico é produzido sinteticamente. Fontes comercialmente disponíveis de ácido succínico incluem Acros Organics, Alfa Aesar, Fisher Chemical, Fluka, MP Biomedicals, Sigma Aldrich, Spectrum Chemicals e TCI Fine Chemicals.

[0013] Qualquer ácido aconítico pode ser usado na presente invenção. O ácido aconítico, também conhecido pelo nome sistemático IUPAC, ácido prop-1-eno-1,2,3- tricarboxílico ou pelos nomes históricos ácido aquileico, ácido equisético, ácido citridínico ou ácido pirocí- trico, é um ácido orgânico com fórmula química C6H6O6 e fórmula estrutural HO2CCH=C(CO2H)CH2CO2H, que possui dois isômeros ácido cis-aconítico e ácido trans-aconítico. Em certas modalidades, o ácido trans-aconítico é usado. Em outras modalidades, o ácido cis-aconítico é usado. O ácido aconítico usado na presente invenção pode ser produzido natural ou sinteticamente. Em certas modalidades, o ácido aconítico é produzido sinteticamente. As fontes comercialmente disponíveis incluem Alfa Aesar, Fluka, MP Biomedicals, Parchem Fine & Specialty Chemicals, Sigma Aldrich, Spectrum Chemicals e TCI Fine Chemicals.

[0014] Quaisquer quantidades e razões adequadas entre ácido succínico e ácido aconítico podem ser usadas nas composições da presente invenção. Como será reconhecido pelos versados na técnica, com base em seus respectivos valores de pKa, os ácidos succínico e aconítico usados na presente invenção estarão em equilíbrio com suas respectivas formas de sal na maioria dos pHs. Consequentemente, todas as quantidades e razões entre ácido succínico e aconítico descritas e reivindicadas na presente invenção, referem-se à quantidade total desse ácido em ambas as suas formas, de ácido e sal, em uma composição específica. Por exemplo, uma composição contendo 0,2%, em peso de ácido succínico tem uma quantidade total de ácido succínico sólido/ativo combinados em suas formas de ácido e sal de 0,2%, em peso com base no peso total da composição. Uma composição que compreende uma quantidade total combinada de 1%, em peso de ácido succínico e ácido trans-aconítico compreende uma quantidade de sólido/ativo combinada de ácido succínico em suas formas de ácido e sal e ácido trans-aconítico em suas formas de ácido e sal de 1%, em peso com base no peso total das composições.

[0015] Em certas modalidades, o ácido succínico e o ácido aconí- tico estão presentes na composição em uma quantidade total combinada que é eficaz para evitar e romper a formação de biofilme na cavidade oral e na qual a composição é estável. De modo geral, a composição contém ácido succínico e ácido aconítico em uma quantidade total combinada de cerca de 0,1 a cerca de 2%, em peso, com base no peso total da composição (% em peso). Em certas modalidades, a quantidade total combinada de ácido succínico e ácido aconítico é de cerca de 0,1 a cerca de 1%, em peso da composição, ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,9%, em peso da composição, ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5%, em peso da composição, ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,3%, em peso da composição. Em certas modalidades, a composição compreende uma quantidade total combinada de ácido succínico e ácido aconítico de cerca de 0,13% a cerca de 0,89%, em peso da composição, de cerca de 0,13% a cerca de 0,52%, em peso da composição ou de cerca de 0,13% a cerca de 0,3%, em peso da composição.

[0016] De modo geral, a razão entre ácido succínico e ácido aconí- tico nas composições da presente invenção (succínico:aconítico) é de cerca de 0,9:1 a cerca de 40:1. Em certas modalidades, a razão de ácido succínico para ácido aconítico é de cerca de 0,9:1 a cerca de 20:1, ou de cerca de 0,9:1 a cerca de 14:1, de cerca de 0,9:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 0,9:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 0,9:1 a cerca de 4:1. Em certas modalidades, a razão de ácido succínico para ácido aconítico é de cerca de 1,1:1 a cerca de 20:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 20:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 20:1, de cerca de 1,1:1 a cerca de 14:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 14:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 14:1, ou de cerca de 1,1:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 9:1. Em certas modalidades, a razão de ácido succínico para ácido aconítico é de cerca de 1,3:1 a cerca de 20:1, ou de cerca de 1,3:1 a cerca de 13:1, ou de cerca de 1,3:1 a cerca de 8,33:1, ou de cerca de 1,3:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 13:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 8,33:1, ou de cerca de 2,5:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 8,33:1, ou de cerca de 4:1 a cerca de 5,5:1. Em certas modalidades preferenciais, a razão de ácido succínico para ácido aconítico é de cerca de 0,9:1 a cerca de 14:1.

[0017] Qualquer um dentre uma variedade de veículos oralmente aceitáveis pode ser usado nas presentes composições. O veículo pode ser aquoso ou não aquoso. O veículo aquoso é, geralmente, água, embora misturas de água/álcool também possam ser empregadas. Em certas modalidades, é adicionada água até q.s. (Quantum Sufficit, termo em latim para "tanto quanto for necessário") da composição. Em certas modalidades, a fase aquosa compreende de cerca de 60% a cerca de 95% ou de cerca de 75% a cerca de 90%, em peso da composição. Em determinadas composições, água está presente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 95%, em peso, ou de cerca de 75% a cerca de 90%. Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de um pó seco, goma de mascar, filme, concentrado semissólido, sólido ou líquido. Nessas mo-dalidades, por exemplo, a água é adicionada até q.s., conforme necessário no caso de formulações concentradas líquidas ou em pó, ou a água pode ser removida usando-se procedimentos convencionais de evaporação conhecidos na técnica, para produzir uma composição sob a forma de um pó seco. As formas evaporadas ou secas por congelamento são vantajosas para armazenamento e transporte.

[0018] Em algumas modalidades, álcool pode ser adicionado à composição. Qualquer um dentre uma variedade de alcoóis representados pela Fórmula R3-OH, em que R3 é um grupo alquila tendo de 2 a 6 carbonos, pode ser usado na presente invenção. Exemplos de al- coóis adequados da fórmula R3-OH incluem etanol; n-propanol, isopropanol; butanois; pentanois; hexonois, e combinações de dois ou mais dos mesmos, e similares. Em certas modalidades, o álcool é ou compreende etanol.

[0019] Em algumas modalidades, o álcool pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10,0% v/v ou mais do total da composição, ou de cerca de 10,0% a cerca de 35,0% v/v do total da composição, ou de cerca de 15,0% a cerca de 30,0% v/v do total da composição, e pode ser de cerca de 20,0% a cerca de 25,0% v/v total da composição.

[0020] Em algumas modalidades, as composições podem compreender um teor reduzido de álcool. A frase "teor reduzido" de álcool significa uma quantidade de um álcool R3-OH de cerca de 10% v/v ou menor, ou cerca de 5% v/v ou menor, ou cerca de 1,0% v/v ou menor, ou cerca de 0,1% v/v ou menor em volume do total da composição. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de alcoóis R3-OH.

[0021] As composições da presente invenção têm, de preferência, um pH menor que 7. Em certas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 3 a menos que 7, ou de cerca de 3,5 a menos que 7, ou de cerca de 3,5 a menos que 6,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5.

[0022] Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, o pH da composição pode ser ajustado ou obtido com o uso de um tampão em uma quantidade eficaz para fornecer a composição com um pH igual ou inferior a 7. A composição pode, opcionalmente, compreender ao menos um agente modificador de pH, incluindo dentre aqueles úteis à presente invenção agentes acidificantes para reduzir o pH, agentes basificantes para aumentar o pH, e agentes tampão para controlar o pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados dentre agentes acidificantes, basificantes e tampões podem ser incluídos para fornecer um pH de cerca de 2 a cerca de 7, ou em várias modalidades de cerca de 3 a cerca de 6, ou de cerca de 4 a cerca de 5. Qualquer agente modificador de pH aceitável por via oral pode ser usado incluindo, sem limitação, ácidos car- boxílico e sulfônico, sais de ácido (por exemplo, citrato monossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc), hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, boratos, silicatos, imidazol e misturas dos mesmos. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz para manter a composição em uma faixa de pH oralmente aceitável. Em determinadas modalidades, ácidos inorgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição.

[0023] Em determinadas modalidades, ácidos orgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição. Ácidos orgânicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico e misturas dos mesmos sendo que, opcionalmente, o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, o ácido orgânico é ácido benzoico.

[0024] Em geral, a quantidade de tampão ácido está entre cerca de 0,001% (ou cerca de 0,001% p/v) a cerca de 5,0% (ou cerca de 5,0% p/v) da composição. Em certas modalidades, o tampão de ácido orgânico está presente nas quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001% p/v) a 1,0% p/v (ou cerca de 1,0% p/v) da composição ou entre cerca de 0,100% (ou cerca de 0,100% p/v) a cerca de 1,0% (ou cerca de 1,0% p/v) da composição.

[0025] As composições da presente invenção podem compreender adicionalmente qualquer de uma variedade de ingredientes opcionais, incluindo, mas não se limitando a, componentes oleosos, ingredientes ativos, tensoativos adicionais, umectantes, solventes, flavorizantes, adoçantes, colorantes, conservantes, ajustadores de pH, tampões de pH, e similares.

[0026] Qualquer um dentre uma variedade de componentes oleosos pode ser usado nas presentes composições. O componente oleoso pode compreender qualquer um ou mais óleos, ou outros materiais que são insolúveis em água, ou substancialmente insolúveis em água, significando que sua solubilidade é menor que cerca de 1%, em peso, em água a 25°C ou, opcionalmente, menos que cerca de 0,1%. Em certas modalidades, o componente oleoso da presente invenção compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, ao menos um óleo essencial, isto é, um material hidrofóbico concentrado natural ou sintético (ou combinação dos mesmos) de origem vegetal, em geral contendo compostos voláteis, ao menos um óleo flavorizante, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de óleos essenciais adequados, óleos flavorizantes, e suas quantidades, são descritos abaixo. Em determinadas modalidades, a composição compreende uma quantidade total de componente oleoso de cerca de 0,05%, em peso, ou mais, cerca de 0,1%, em peso, ou mais, ou cerca de 0,2%, em peso, ou mais de componente oleoso.

[0027] Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem óleos essenciais. Óleos essenciais são óleos aromáticos voláteis que podem ser sintéticos ou podem ser derivados de plantas por destilação, expressão ou extração, e que geralmente transportam o aroma ou sabor da planta a partir da qual eles são obtidos. Óleos essenciais úteis podem proporcionar atividade antisséptica. Alguns desses óleos essenciais também agem como agentes flavori- zantes. Óleos essenciais úteis incluem, mas não se limitam a, citra, timol, mentol, salicilato de metila (óleo de gaultéria), eucaliptol, carvacrol, cânfora, anetol, carvona, eugenol, isoeugenol, limoneno, osimen, álcool n-decílico, citronel, a-salpineol, acetato de metila, acetato de citronelila, metil eugenol, cineol, linalol, etil linalol, safrol vanilina, óleo de menta, óleo de hortelã, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de sálvia, óleo de alecrim, óleo de canela, óleo de pimenta, óleo de louro, óleo de folha de cedro, gerianol, verbenona, óleo de anis, óleo de louro indiano, benzaldeído, óleo de bergamota, amêndoa amarga, cloroti- mol, aldeído cinâmico, óleo de citronela, óleo de cravo, alcatrão de hulha, óleo de eucalipto, guaiacol, derivados de tropolona como hinokiti- ol, óleo de lavanda, óleo de mostarda, fenol, salicilato de fenila, óleo de pinho, óleo de agulha de pinheiro, óleo de sassafrás, óleo de lavanda latifolia, estoraque, óleo de tomilho, bálsamo de tolu, óleo de aguarrás, óleo de cravo, e combinações dos mesmos.

[0028] Em determinadas modalidades, os óleos essenciais são selecionados do grupo que consiste em timol ((CH3)2CHC6H3(CH3)OH, também conhecido com isopropil-m-cresol), eucaliptol (C10H18O, também conhecido como cineol), mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), também conhecido como hexa-hidrotimol), salicilato de metila (C6H4OHCOOCH3, também conhecido como óleo de gaultéria), isômeros de cada um desses compostos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm timol. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm mentol. Em determinadas modalidades, a composição contém todos os quatro desses óleos essenciais.

[0029] Em determinadas modalidades, o timol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,6%, em peso por volume, ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em determinadas modalidades, o eucaliptol pode ser empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,51%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0085% a cerca de 0,10%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,25%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0035% a cerca de 0,05%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,28%, em peso por volume, ou de cerca de 0,004% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, a quantidade total de todos esses óleos essenciais presentes nas composições reveladas pode ser de cerca de 0,0004% a cerca de 1,64%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0165% a cerca de 0,49%, em peso por volume, da composição.

[0030] Em certas modalidades, os compostos fornecedores de flu- oreto podem estar presentes nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção. Esses compostos podem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente solúveis em água, e são caracterizados por sua capacidade para liberar, em água, íons de fluoreto ou íons contendo fluoreto. Os típicos compostos fornecedores de fluo- reto são sais de fluoreto inorgânicos como sais solúveis de metal alcalino metal alcalino-terroso e metal pesado, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluoreto cúprico, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, hexa- fluorossilicato de sódio, hexafluorossilicato de amônio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono e difluorofosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado. Os fluoretos de amina, como N'-octadecil trimetileno diamina-N,N,N'- tris(2-etanol)-diidrofluoreto e 9-octadecenil amina-hidrofluoreto) podem, também, ser usados. Em certas modalidades, o composto fornecedor de fluoreto está geralmente presente em uma quantidade suficiente para liberar até cerca de 5%, ou de cerca de 0,001% a cerca de 2%, ou de cerca de 0,005% a cerca de 1,5% de fluoreto, em peso, da composição.

[0031] Em certas modalidades, os agentes redutores de sensibilidade, como sais de potássio de nitrato e oxalato em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em peso por volume, da composição, podem ser incorporados na presente invenção. Outros compostos liberadores de potássio também podem ser usados (por exemplo KCl). Altas concentrações de fosfatos de cálcio podem, também, proporcionar algum alívio adicional da sensibilidade. Acredita-se que esses agentes funcionem ou formando um depósito mineral oclusivo na superfície dental ou através do fornecimento de potássio aos nervos no interior dos dentes, de modo a despolarizar os ditos nervos. Uma discussão mais detalhada sobre agentes redutores adequados da sensi-bilidade pode ser encontrada em US 2006/0013778, de Hodosh, e na patente US 6.416.745, de Markowitz et al., estando ambas aqui incorporadas, a título de referência, em sua totalidade.

[0032] Em certas modalidades, compostos com benefícios anticál- culo (por exemplo, vários carboxilatos, ácido poliaspártico etc.) podem ser incorporados à presente invenção. Também são úteis, como agente anticálculo, os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. São preferenciais os copolímeros de anidrido ou ácido maléico de 1:4 a 4:1, em peso, com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez 25 AN 139 (peso molecular 500.000), AN 119 (peso molecular 250.000) e, de preferência, S-97 Pharmaceutical Grade peso molecular 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

[0033] Agentes anticálculo adicionais podem ser selecionados do grupo que consiste em polifosfatos (incluindo pirofosfatos), e sais dos mesmos, ácido poliamino propano sulfônico (AMPS) e sais do mesmo; sulfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, fosfatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, difosfonatos bem como sais dessas substâncias, ácido fosfonoalcano carboxílico bem como sais dessas substâncias, polifosfonatos bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, polipeptídeos bem como misturas dos mesmos: polímeros carbóxi-substituídos, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, os sais são sais de metal alcalino ou de amônio. Os polifosfatos são geralmente usados sob a forma de seus sais de metais alcalinos solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados, como sal de potássio, de sódio, de amônio e misturas desses itens. Os sais de polifosfato inorgânicos incluem tripoli- fosfato ou tetrapolifosfato de metal alcalino (por exemplo sódio), diáci- do de dialquil de metal (por exemplo dissódio), monoácido de trialquil de metal (por exemplo trissódio), potássio hidrogênio fosfato, sódio hidrogênio fosfato, hexametafosfato de metal alcalino (por exemplo sódio) e misturas dos mesmos. Os polifosfatos maiores que tetrapoli- fosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. Em uma modalidade, os polifosfatos são aqueles produzidos pela FMC Corporation, os quais são conhecidos comercialmente sob os nomes comerciais Sodaphos (n~6), Hexaphos (n~13) e Glass H (n~21, hexameta- fosfato de sódio), e misturas dos mesmos. Os sais de pirofosfato úteis à presente invenção incluem: pirofosfatos de metal alcalino, pirofosfa- tos de di, tri e monopotássio ou sódio, sais de pirofosfato de di-álcali de metal, sais de pirofosfato de tetra-álcali de metal, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o sal de pirofosfato é selecionado do grupo que consistem em pirofosfato trissódico, di-hidrogênio pirofosfa- to dissódico (Na2H2P2O7), pirofosfato dipotássico, pirofosfato tetrassó- dico (Na4P2O7), pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7), e misturas dos mesmos. Os sulfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono, bem como seus sais. Os fosfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono. Os fosfonatos de polivinila incluem o ácido polivinil fosfônico. Difosfonatos e sais dessas substâncias incluem ácidos azocicloalcano-2,2-difosfônico e seus sais, íons de ácidos azocicloalcano-2,2-difosfônico e seus sais, ácido azacicloexano- 2,2-difosfônico, ácido azaciclopentano-2,2-difosfônico, ácido N-metil- azaciclopentano-2,3-difosfônico, EHDP (ácido etano-1-hidróxi-1,1,-di- fosfônico), AHP (ácido azacicloeptano-2,2-difosfônico), etano-1-amino- 1,1-difosfonato, diclorometano-difosfonato, etc. Ácido fosfonoalcano carboxílico ou seus sais de metais alcalinos incluem PPTA (ácido fos- fonopropano tricarboxílico), PBTA (ácido fosfonobutano-1,2,4- tricarboxílico), cada um como ácido ou sais de metais alcalinos. Os fosfatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono. Os polipeptídeos incluem os ácidos po- liaspártico e poliglutâmico.

[0034] Em determinadas modalidades, sais de zinco como cloreto de zinco, acetato de zinco ou citrato de zinco podem ser adicionados como um adstringente para uma sensação de "limpeza antisséptica", como um intensificador da proteção ao hálito, ou como um agente an- ticálculo em uma quantidade de cerca de 0,0025%, em peso por volume, a cerca de 0,75%, em peso por volume, da composição.

[0035] Qualquer um dentre uma variedade de tensoativos adicionais pode ser usado na presente invenção. Tensoativos adequados podem incluir tensoativos aniônicos, não iônicos, catiônicos, anfotéri- cos, zwiteriônicos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de tensoativos adequados são revelados, por exemplo, na patente U.S. n° 7.417.020, de Fevola, et al, que está aqui incorporada, em sua totalidade, a título de referência.

[0036] Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção compreendem um tensoativo não iônico. Os versados na técnica compreenderão que qualquer um dentre uma variedade de um ou mais tensoativos não iônicos incluem, mas não se limitam a, compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, alquil poliglico- sídeos; alquil glicose aminas, copolímeros em bloco como copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno, por exemplo, poloxâme- ros; óleos de rícino etoxilados hidrogenados disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial de CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA); poli(óxido de etileno) de alquila, por exemplo, polissorbatos e/ou; etoxilatos de álcool graxo; condensados de po- li(óxido de etileno) de alquilfenóis; produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina; condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos; óxidos de amina terciária de cadeia longa; óxidos de fosfina terciária de cadeia longa; dialquilsulfóxidos de cadeia longa; e misturas dos mesmos.

[0037] Tensoativos não iônicos exemplificadores são selecionados do grupo conhecido como copolímeros em bloco poli(oxietileno)- poli(oxipropileno). Esses copolímeros são conhecidos comercialmente como poloxâmeros e são produzidos em uma ampla gama de estruturas e pesos moleculares com teores de óxido de etileno variáveis. Esses poloxâmeros não iônicos não são tóxicos e são aceitáveis como aditivos alimentares diretos. São estáveis e prontamente dispersíveis em sistemas aquosos e são compatíveis com uma ampla variedade de formulações e outros ingredientes para preparações orais. Esses ten- soativos devem ter um EHL (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) de entre cerca de 10 e cerca de 30 e, de preferência, entre cerca de 10 e cerca de 25. A título de exemplo, tensoativos não iônicos úteis na presente invenção incluem os poloxâmeros identificados como poloxâmeros 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição compreende poloxâmero 407.

[0038] Em determinadas modalidades, as composições da invenção reivindicada compreendem menos que cerca de 9% de tensoativo não iônico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 3% de tensoativos não iônicos. Em determinadas modalidades, a composição da presente invenção é isenta de tensoativos não iônicos.

[0039] Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção também contêm ao menos um tensoativo à base de sulfato de alquila. Em determinadas modalidades, tensoativos à base de sulfato de alquila adequados incluem, mas não se limitam a, alcoóis com comprimento de cadeia carbônica em números pares, de C8a C18, sulfatados, opcionalmente de C10 a C16 sulfatados, neutralizados com um sal básico adequado, como carbonato de sódio ou hidróxido de sódio e misturas dos mesmos, de modo que o tensoativo à base de sulfato de alquila tenha um comprimento de cadeia em números pares, de C8 a C18, opcionalmente de C10 a C16. Em determinadas modalidades, o alquilsulfato é selecionado do grupo que consiste em lauril sul-fato de sódio, hexadecilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, são usadas misturas disponíveis comercialmente de alquilsulfatos. Uma distribuição típica, em porcentagem, de alqui- lsulfatos por comprimento da cadeia de alquila do lauril sulfato de sódio (LSS) comercialmente disponível é conforme exposto a seguir: Cadeia de alquila Comprimento Componente Porcentagem em LSS

[0040] Em determinadas modalidades, o tensoativo à base de sulfato de alquila está presente na composição de cerca de 0,001% a cerca de 6,0%, em peso por volume, ou, opcionalmente, de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, em peso por volume, da composição.

[0041] Um outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consistindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosinato de miristoíla, sarcosinato de palmi- toíla, sarcosinato de estearoíla e sarcosinato de oleoíla. O tensoativo de sarcosinato pode estar presente nas composições da presente invenção em teores de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, em peso do total da composição.

[0042] Os tensoativos sintéticos zwitteriônicos úteis na presente invenção incluem derivados de amônio quaternário alifático, compostos à base de fosfônio e de sulfônio, em que os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo solubilizante em água aniônico, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato.

[0043] Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a, derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Exemplos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam a, alquilimino-diproprionatos, alquilanfoglicinatos (mono ou di), alquilanfoproprionatos (mono ou di), alquilanfoacetatos (mono ou di), ácidos N-alquil [ácidos 3-aminopro- priônicos, alquilpoliamino carboxilatos, imidazolinas fosforiladas, alqui- lbetaínas, alquilamidobetaínas, alquilamidopropilbetaínas, alquilsultaí- nas, alquilamido-sultaínas e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo que consiste em alquilamido propilbetaínas, anfoacetatos como auroanfoace- tato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencionados. Uma discussão mais detalhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e an- fotéricos pode ser encontrada na patente US n° 7.087.650 de Lennon; patente US n° 7.084.104, de Martin et al.; patente US n° 5.190.747, de Sekiguchi et al.; e patente US n° 4.051.234, de Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada na íntegra, a título de referência.

[0044] Em certas modalidades, as composições da invenção rei-vindicada compreendem menos que cerca de a 9% de tensoativo anfo- térico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 0,3% de tensoativos anfotéricos. Em certas modalidades, a composição da presente invenção é isenta de tensoativos anfotéricos.

[0045] Tensoativos adicionais podem ser adicionados com o ten- soativo à base de sulfato de alquila para auxiliar na solubilização dos óleos essenciais, desde que esses tensoativos não afetem a biodispo- nibilidade dos óleos essenciais. Exemplos adequados incluem tensoati- vos aniônicos, tensoativos não iônicos e tensoativos anfotéricos adicionais, bem como misturas dos mesmos. Entretanto, em determinadas modalidades, a concentração total de tensoativo (incluindo o tensoativo à base de sulfato de alquila por si só ou em combinação com outros tensoativos) para enxaguatórios bucais da presente invenção não deve exceder ou deve ser cerca de 9% ou menos, opcionalmente, a concentração total de tensoativo deve ser de cerca de 5% ou menos, opcionalmente, de cerca de 1% ou menos, opcionalmente, de cerca de 0,5% ou menos, em peso, do tensoativo ativo em peso da composição.

[0046] Em certas modalidades, um álcool de açúcar (umectante) é também adicionado às composições bucais da presente invenção. Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser selecionados a partir daqueles compostos multi-hidróxi-funcionais que são convencionalmente usados em produtos para uso oral e ingeríveis. Em determinadas modalidades, o álcool ou alcoóis de açúcar precisam ser álcool ou alcoóis de açúcar não metabolizáveis e não fermentáveis. Em modalidades específicas, os alcoóis de açúcar incluem, mas não se limitam a sorbitol, glicerol, xilitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, al- tritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xilitol, ou misturas das mesmas. Em algumas modalidades, o álcool de açúcar é sorbitol. Em determinadas modalidades, a quantidade total do álcool ou alcoóis de açúcar, que é adicionada para auxiliar efetivamente na dispersão ou dissolução do enxaguatório bucal ou de outros ingredientes, não deve exceder 50%, em peso, do total da composição. Opcionalmente, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder cerca de 30%, em peso por volume, da composição total. Ou, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder 25%, em peso por volume, do total da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0% a cerca de 24%, em peso por volume, ou de cerca de 1,5% a cerca de 22%, em peso por volume ou, de cerca de 2,5% a cerca de 20%, em peso por volume, da composição total.

[0047] Em certas modalidades, um solvente à base de poliol é adicionado à composição. O solvente à base de poliol compreende um poliol ou álcool poli-hídrico selecionado do grupo que consiste em al- canos poli-hídricos (como propilenoglicol, glicerina, butileno glicol, he- xileno glicol, 1,3-propanodiol); ésteres de alcano poli-hídrico (dipropile- no glicol, etóxi diglicol); polialceno glicóis (como polietilenoglicol, poli- propileno glicol) e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 0% a cerca de 40%, em peso por volume, ou de cerca de 0,5% a cerca de 20%, em peso por volume ou de cerca de 1,0% a cerca de 10%, em peso por volume, da composição.

[0048] Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção têm um pH de cerca de 11 ou menos. Em algumas modalidades, as composições têm um pH de cerca de 3 a cerca de 7, de ou cerca de 3,5 a cerca de 6,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,0.

[0049] Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, o pH da composição pode ser ajustado ou mantido com o uso de um tampão em uma quantidade eficaz para fornecer a composição com um pH igual ou inferior a 11. A composição pode, opcionalmente, compreender ao menos um agente modificador de pH, incluindo dentre aqueles úteis à presente invenção agentes acidificantes para reduzir o pH, agentes basificantes para aumentar o pH, e agentes tampão para manter o pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados dentre agentes acidificantes, basificantes e tampões podem ser incluídos para fornecer um pH de cerca de 2 a cerca de 7, ou em várias modalidades de cerca de 3 a cerca de 6, ou de cerca de 4 a cerca de 5. Qualquer agente modificador de pH aceitável por via oral pode ser usado incluindo, sem limitação, ácidos clorídrico, carboxílico e sulfônico, sais de ácido (por exemplo, citrato mo- nossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc), hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, boratos, silicatos, imidazol e misturas dos mesmos. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz para manter a composição em uma faixa de pH oralmente aceitável. Em determinadas modalidades, ácidos inorgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição.

[0050] Em determinadas modalidades, ácidos orgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição. Ácidos orgânicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico e misturas dos mesmos sendo que, opcionalmente, o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, o ácido orgânico é ácido benzoico.

[0051] Em geral, a quantidade de composto de tamponamento é de cerca de 0,001% a cerca de 20,0% da composição. Em determinada modalidade, o tampão de ácido orgânico está presente em quantidades de cerca de 0,001% a cerca de 10%, em peso por volume da composição, ou de cerca de 0,01% a cerca de 1% da composição.

[0052] Em certas modalidades, componentes convencionais adicionais podem ser adicionados, como em enxaguatórios bucais da técnica anterior. Embora alguns enxaguatórios bucais contendo álcool tenham um pH de cerca de 7,0, a redução do teor de álcool pode requerer a adição de conservantes ácidos, como ácido sórbico ou ácido benzoico, os quais reduzem os níveis do pH. Os sistemas de tampão são, então, necessários para controlar o pH da composição em níveis ótimos. Isso é geralmente realizado por meio da adição de um ácido fraco e seu sal, ou de uma base fraca e seu sal. Em algumas modalidades, descobriu-se que sistemas úteis são benzoato de sódio e ácido benzoico em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%, em peso por volume) a 1,0%, em peso por volume (ou cerca de 1,0%, em peso por volume), da composição, citrato de sódio e ácido cítrico em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%, em peso por volume) a 1,0%, em peso por volume (ou cerca de 1,0%, em peso por volume) da composição, ácido fosfórico e fosfato de sódio/potássio em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 1.0% (ou cerca de 1,0%), em peso da composição. Em certas modalidades, os tampões são incorporados em quantidades que mantêm o pH em níveis de 3,0 (ou cerca de 3,0) a 8,0 (ou cerca de 8,0), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 6,5 (ou cerca de 6,5), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 5,0 (ou cerca de 5,0).

[0053] Agentes tampão incluem hidróxidos de metal alcalino, hidróxido de amônio, compostos de amônio orgânico, carbonatos, sesquicar- bonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol, e misturas dos mesmos. Agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato tris- sódico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonato de metal alcalino, carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, gluconato de sódio, lactato de sódio, ácido cítrico, e citrato de sódio.

[0054] Adoçantes como aspartame, sacarina sódica (sacarina), sucralose, estévia, acessulfame-K e similares podem ser adicionados para melhorar o sabor em quantidades de cerca de 0,0001%, em peso por volume, a cerca de 1,0%, em peso por volume. Em determinadas modalidades preferenciais, o adoçante compreende sucralose.

[0055] Em certas modalidades, a composição compreende adicio- nalmente flavorizantes ou aromatizantes para modificar ou magnificar o sabor da composição ou para reduzir ou mascarar a forte "ardência" ou "queimação" de ingredientes como timol. Flavorizantes adequados incluem, mas não se limitam a, óleos flavorizantes como óleo de anis, anetol, álcool benzílico, óleo de menta, óleos de cítricos, vanilina e similares podem ser incorporados. Outros flavorizantes como óleos de cítricos, vanilina e similares podem ser incorporados para fornecer mais variações de sabor. Nessas modalidades, a quantidade de óleo flavorizante adicionado à composição pode ser de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso por volume, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,3%, em peso por volume, da composição total. Os flavorizantes ou aromatizantes específicos, e outros ingredientes otimizadores de sabor empregados irão variar dependendo do sabor e da sensação específicos desejados. Os versados na técnica podem selecionar e customizar esses tipos de ingredientes para obter os resultados desejados.

[0056] Em certas modalidades, corantes alimentícios aprovados aceitáveis podem ser usados para fornecer uma cor agradável às composições da invenção. Estes podem ser selecionados de, mas não se limitando a, uma longa lista de corantes alimentares aceitáveis. Corantes adequados para este propósito incluem Amarelo FD&C #5, Amarelo FD&C #10, Azul FD&C #1 e Verde FD&C #3. Esses são adicionados em quantidades convencionais, tipicamente em quantidades individuais de cerca de 0,00001%, em peso por volume a cerca de 0,0008%, em peso por volume, ou de cerca de 0,000035%, em peso por volume, a cerca de 0,0005%, em peso por volume, da composição.

[0057] Outros ingredientes convencionais podem ser usados nas composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção, inclusive aqueles conhecidos e usados na técnica. Os exemplos desses ingredientes incluem espessantes, agentes de suspensão e ama- ciantes. Espessantes e agentes de suspensão úteis nas composições da presente invenção podem ser encontrados na patente US n° 5.328.682, de Pullen et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Em determinadas modalidades, esses são incorporados em quantidades de cerca de 0,1%, em peso por volume, a cerca de 0,6%, em peso por volume, ou cerca de 0,5%, em peso por volume, da composição.

[0058] Em determinadas modalidades, conservantes antimicrobia- nos podem ser adicionados à composição. Alguns conservantes anti- microbianos que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, bactericidas catiônicos, como benzoato de sódio, polímeros policatiô- nicos de poliquatérnio (isto é, poliquatérnio-42: Poli[oxietileno (dimeti- limino) etileno (dimetilimino)dicloreto de etileno]), sais de amônio quaternário ou compostos de amônio quaternário, parabenos (isto é, para- hidroxibenzoatos ou ésteres do ácido para-hidroxibenzoico), hidróxi acetofenona, 1,2-hexano diol, glicol caprilila, clorexidina, alexidina, he- xetidina, cloreto de benzalcônio, brometo de domifeno, cloreto de cetil- piridínio (CPC), cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N- tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC), octenidina, bisbiguanidas, agentes iônicos de zinco ou estanho, extrato de toronja, e misturas dos mes-mos. Outros agentes antibacterianos e antimicrobianos incluem, mas não se limitam a: 5-cloro-2-(2, 4-diclorofenóxi)-fenol, comumente denominado de triclosan; 8-hidróxi quinolina e seus sais, compostos de cobre II, incluindo, mas não se limitando a, cloreto de cobre(II), sulfato de cobre(II), cloreto de cobre(II), fluoreto de cobre(II) e hidróxido de cobre(II); ácido ftálico e seus sais incluindo, mas não se limitando àqueles revelados na patente US n° 4.994.262, inclusive ftalato mono- potássico de magnésio; sanguinarina, salicilanilida, iodo, sulfonamidas, fenólicos, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de niacina, nistatina, extrato de maçã, óleo de tomilho, timol, antibióticos, como aumentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, mi- nociclina, metronidazol, neomicina, canamicina, cloreto de cetilpiridínio e clindamicina; análogos e sais dos anteriores, salicilato de metil, pe- róxido de hidrogênio, sais metálicos de clorito, pirrolidona etil cocoil arginato, monoclorohidrato de lauroil etil arginato, e misturas de todos os itens acima mencionados. Em outra modalidade, a composição compreende compostos microbicidas fenólicos e misturas dos mesmos. Os componentes microbicida podem estar presentes em um teor de cerca de 0,001% a cerca de 20%, em peso da composição para tratamento bucal. Em outra modalidade, os agentes microbicidas geralmente correspondem a de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso das composições para tratamento bucal da presente invenção.

[0059] Outros agentes bactericidas podem ser aminoácidos básicos e sais. Outras modalidades podem compreender arginina.

[0060] Em certas modalidades, as composições podem incluir agentes de branqueamento, agentes oxidantes, anti-inflamatórios, agentes quelantes, abrasivos, combinações dos mesmos, e similares.

[0061] Um agente branqueador pode estar incluído como ativo nas presentes composições. Os ativos adequados para branqueamento são selecionados a partir do grupo que consiste em peróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, cloritos metálicos, polifosfatos, perboratos inclusive mono e tetraidratos, perfosfatos, percarbonatos, peroxiácidos e persulfatos, como persulfatos de amônio, potássio, sódio e lítio, e combinações dos mesmos. Os compostos de peróxido adequados incluem peróxido de hidrogênio, peróxido de uréia, peróxi- do de cálcio, peróxido de carbamida, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de estrôncio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o composto de peróxido é peróxido de carbamida. Os clo- ritos metálicos adequados incluem clorito de cálcio, clorito de bário, clorito de magnésio, clorito de lítio, clorito de sódio e clorito de potássio. Os ativos de branqueamento adicionais podem ser hipoclorito e dióxido de cloro. Em uma modalidade, o clorito é clorito de sódio. Em outra modalidade, o percarbonato é percarbonato de sódio. Em uma modalidade, os persulfatos são oxonas. O teor dessas substâncias depende do oxigênio ou do cloro disponíveis, respectivamente, que a molécula é capaz de fornecer para alvejar a mancha. Em uma modalidade, os agentes branqueadores podem estar presentes em teores na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 40%, em outra modalidade de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em outra modalidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% e, em outra modalidade, de cerca de 4% a cerca de 7%, em peso, da composição para tratamento bucal.

[0062] As composições da invenção podem conter um agente oxidante, como uma fonte de peróxido. Uma fonte de peróxido pode compreender peróxido de hidrogênio, peróxido de cálcio, peróxido de carbamida, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a fonte de peróxido é peróxido de hidrogênio. Outros ativos de peróxido podem incluir aqueles que produzem peróxido de hidrogênio quando misturados com água, como percarbonatos, por exemplo, percarbonatos de sódio. Em certas modalidades, a fonte de peróxido pode estar na mesma fase que uma fonte de íon estanoso. Em algumas modalidades, a composição compreende de cerca de 0,01% a cerca de 20% de uma fonte de peróxido, em outras modalidades de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em certas modalidades de cerca de 0,2% a cerca de 3%, e, em outra modalidade, de cerca de 0,3% a cerca de 2,0% de uma fonte de peróxido, em peso da composição bucal. A fonte de peróxido pode ser fornecida como íons livres, sais, complexados, ou encapsulados. É desejável que o peróxido na composição seja estável. O pe- róxido pode proporcionar uma redução na coloração, conforme medido pelo teste de ciclo de manchamento, ou outros métodos relevantes.

[0063] Agentes anti-inflamatórios podem, também, estar presentes nas composições da presente invenção. Esses agentes podem incluir, mas não se limitam a, agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID), oxicames, salicilatos, ácidos propiônicos, ácidos acéticos e fenamatos. Esses AINEs incluem, mas não se limitam a cetorolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco, eto- dolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, cetoprofeno, fenoprofeno, piroxicam, nabumetona, aspirina, diflunisal, meclofenamato, ácido me- fenâmico, oxifembutazona, fenil butazona e acetaminofeno. O uso de agentes anti-inflamatórios não esteroidais como o cetorolaco é reivindicado na patente US n° 5.626.838. São apresentados, naquele documento, métodos para a prevenção e/ou o tratamento de carcinoma de célula escamosa primário e recorrente da cavidade oral ou da oro- faringe mediante a administração tópica, às ditas cavidade oral ou oro- faringe, de uma quantidade eficaz de um agente anti-inflamatório não esteroidal. Os agentes anti-inflamatórios esteroidais adequados incluem corticoesteróides, como flucinolona e hidrocortisona.

[0064] As presentes composições podem opcionalmente conter agentes quelantes, também chamados de quelantes ou sequestrantes, diversos dos quais também têm atividade anticálculo ou atividade aderente aos dentes. O uso de agentes quelantes nos produtos para tratamento bucal é vantajoso, devido a sua habilidade de complexação de cálcio, como encontrado nas paredes celulares de bactérias. Os agentes quelantes podem, também, perturbar o desenvolvimento de placa mediante a remoção do cálcio das pontes de cálcio que ajudam a manter intacta essa biomassa. Os agentes quelantes têm, também, a capacidade de formar complexos com íons metálicos e, portanto, ajudam a evitar seus efeitos adversos sobre a estabilidade ou a aparência dos produtos. A quelação de íons, como ferro ou cobre, ajuda a retardar a deterioração por oxidação dos produtos finais. Além disso, os quelantes podem, em princípio, remover manchas mediante a liga-ção às superfícies dos dentes, deslocando assim os resíduos de cor ou cromogênios que causam o manchamento. A retenção desses que- lantes pode, também, impedir o acúmulo de manchas devido à perturbação dos sítios de ligação dos resíduos de cor sobre as superfícies dentais. Consequentemente, quelantes podem ajudar a mitigar manchas e otimizar a limpeza. Um quelante pode auxiliar na otimização da limpeza, uma vez que a sílica fundida e os abrasivos limpam através de um mecanismo mecânico, enquanto o quelante pode ajudar a fornecer limpeza química. Devido ao fato de que a sílica fundida é um bom limpador mecânico, mais manchas podem ser removidas, de modo que um quelante pode ser desejado para manter, suspender, ou se complexar com a mancha de modo que ela não é capaz de manchar novamente a superfície dental. Adicionalmente, o quelante pode revestir a superfície do dente para ajudar a prevenir novas manchas. Pode- se desejar adicionar quelantes às formulações contendo agentes anti- bacterianos catiônicos. Pode ser desejado se adicionar quelantes a formulações contendo estanoso. O quelante é capaz de ajudar a estabilizar o estanoso e manter uma maior quantidade de estanoso biodis- ponível. O quelante pode ser usado em formulações estanosas que têm um pH acima de cerca de 4,0. Em algumas formulações, o esta- noso pode ser estável sem a necessidade de um quelante, uma vez que o estanoso é mais estável com sílica fundida em comparação com a sílica precipitada.

[0065] Agentes quelantes adequados incluem compostos de fosfato solúveis, como fitatos e polifosfatos lineares que têm dois ou mais grupos fosfato, incluindo tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafos- fato, dentre outros. Os polifosfatos preferenciais são aqueles tendo um número de grupos fosfato n numa média de cerca de 6 a cerca de 21, como aqueles comercialmente conhecidos como Sodaphos (n~6), He- xaphos (n~13) e Glass H (n~21). Outros compostos polifosforilados podem ser usados em adição a, ou em vez de, polifosfato, em particu- lar compostos de inositol polifosforilado como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(diidrogênio fosfato), mio-inositol tetraquis(diidrogênio fosfato), mio-inositol tetraquis(diidrogênio fosfato) e um sal de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial, para uso na presente invenção, o ácido fítico, também conhecido como mio-inositol 1,2,3,4,5,6-hexaquis (diidrogênio fosfato) ou ácido hexa-fosfórico de inositol, bem como seus sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fitato" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado. A quantidade de agente quelante nas composições dependerá do agente quelante usado e, tipicamente, será de ao menos cerca de 0,1% a cerca de 20%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 10% e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 7%.

[0066] Ainda outros compostos de fosfato que são úteis na presente invenção por sua habilidade de ligar, solubilizar e transportar cálcio são os compostos de organofosfato ativos superficialmente, descritos acima como sendo agentes aderentes aos dentes úteis, incluindo mono-, di- ou triésteres de fosfato orgânico.

[0067] Outros agentes adequados com propriedades quelantes para uso no controle da placa, cálculo e mancha incluem polifosfona- tos descritos na patente US n° 3.678.154, atribuída à Widder et al., patente US n° 5.338.537, atribuída à White, Jr., e patente US n° 5.451.401, atribuída à Zerby et al.; difosfonatos de carbonila na patente US n° 3.737.533 atribuída à Francis, polímero ou copolímero de ácido acrílico na patente US n° 4.847.070, concedida em 11 de julho de 1989 à Pyrz et al., e na patente US n° 4.661.341, concedida em 28 de abril de 1987 à Benedict et al., alginato de sódio na patente US n° 4.775.525, concedida em 4 de Outubro de 1988 à Pera, polivinil pirroli- dona nos documentos GB 741.315, WO 99/12517 e na patente U.S. n° 5.538.714, atribuída à Pink et al., e copolímeros de vinil pirrolidona com carboxilatos na patente US n° 5.670.138 atribuída à Venema et al. e na publicação JP n° 2000-063250 atribuída à Lion Corporation.

[0068] Ainda outros agentes quelantes adequados ao uso na presente invenção são os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. Os exemplos são copolímeros de anidrido ou ácido maléico de 1:4 a 4:1, com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez® AN 139 (peso molecular 500.000), AN 119 (peso molecular 250.000) e S-97 grau farmacêutico (peso molecular 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation. Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os copolímeros 1:1 de anidrido maléico com acrilato de etila, metacrilato de hidróxi etila, n- Vinil 2-pirrolidona, ou etileno, este último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA N° 1103, peso molecular 10.000 e EMA grau 61, e copolímeros 1:1 de ácido acrílico com metil ou meta- crilato de hidroxietila, acrilato de metila ou etila, isobutil vinil éter ou N- vinil-2-pirrolidona. Policarboxilatos poliméricos operacionais adicionais são apresentados na patente U.S. n° 4.138.477, concedida em 6 de fevereiro de 1979 a Gaffar, e na patente U.S. n° 4.183.914, concedida em 15 de janeiro de 1980 a Gaffar et al., e incluem copolímeros de anidrido maléico com estireno, isobutileno ou éter etil vinílico, ácidos poliacrílicos, poliitacônicos e polimaleicos, e oligômeros sulfoacrílicos de PM tão baixo quanto 1.000, disponíveis como Uniroyal ND-2. Outros quelantes adequados incluem ácidos policarboxílicos bem como sais dessas substâncias, descritos nas patentes US n° 5.015.467, atribuída à Smitherman, 5.849.271 e 5.622.689, ambas atribuídas à Luka- covic, como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido málico, ácido succínico e ácido dissuccínico, bem como sais dessas substâncias, como gluconato e citrato de sódio ou de potássio, combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcalino, tartarato dissódico, tartarato di- potássico, tartarato de potássio e sódio, hidrogênio tartarato de sódio, hidrogênio tartarato de potássio, forma ácida ou salina do monosucci- nato de tartarato de sódio, disuccinato de tartarato de potássio, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, podem haver misturas ou combinações de agentes quelantes.

[0069] Os abrasivos adequados para uso na presente invenção podem incluir, mas não se limitam a: perlita, sílica como areia ou quartzo, vidro jateado, carbeto de silício, ilmenita (FeTiO3), óxido de zircô- nio, silicato de zircônio, topázio, TiO2, cal precipitada, giz, farinha de pedra-pomes, zeólitas, talco, caulim, diatomito, óxido de alumínio, sili- catos, ortofosfato de zinco, bicarbonato de sódio (fermento em pó), partículas de plástico, alumina, alumina hidratada, carbonato de cálcio, pirofosfato de cálcio, e misturas dos mesmos. O abrasivo de sílica pode ser uma sílica natural amorfa incluindo terra diatomácea; ou uma sílica amorfa sintética tal como uma sílica precipitada; ou um gel de sílica, como um xerogel de sílica; ou misturas dos mesmos.

[0070] Geralmente, uma quantidade de abrasivo adequada para uso na composição da invenção será determinada empiricamente para fornecer um nível aceitável de limpeza e de polimento, de acordo com as técnicas conhecidas na técnica. Em uma modalidade, uma composição da presente invenção inclui um abrasivo. Em uma modalidade, uma composição inclui um abrasivo à base de sílica. Em uma modalidade, um abrasivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 0,001%, em peso, a 30%, em peso. Em uma modalidade, um abra- sivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 1%, em peso, a 15%, em peso. Em uma modalidade, um abrasivo à base de sílica está presente em uma quantidade de 4% a 10%, em peso.

[0071] Outros ingredientes ativos e/ou inativos úteis para tratamento bucal, e outros exemplos dos mesmos, podem ser encontrados nas patentes US n° 6.682.722 de Majeti et al. e 6.121.315 de Nair et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[0072] As composições da presente invenção podem ser produzidas de acordo com qualquer uma dentre uma variedade de métodos aqui revelados e conhecidos na técnica. As composições descritas acima podem ser preparadas mediante a combinação dos componentes desejados em um recipiente adequado e a mistura dos mesmos sob condições ambientes em quaisquer meios de mistura convencionais conhecidos na técnica, como um propulsor mecanicamente agitado, pá, e similares.

[0073] Os compostos e composições da presente invenção podem ser usados em uma variedade de métodos para tratamento de um corpo de um mamífero, em particular, para a ruptura de um biofilme sobre uma superfície da cavidade bucal. De acordo determinadas modalidades, a presente invenção compreende a ruptura de biofilme sobre uma superfície mediante o contato da superfície compreendendo biofilme com uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, a presente invenção compreende a remoção de biofilme de uma superfície, mediante o contato da superfície compreendendo biofilme com uma composição da presente invenção. Em determinadas modalidades, a presente invenção compreende a redução de adesão bacte- riana a uma superfície compreendendo colocar a superfície em contato com uma composição da presente invenção.

[0074] Qualquer superfície adequada da cavidade bucal pode es tar em contato de acordo com os métodos da presente invenção, incluindo uma ou mais superfícies selecionadas do grupo que consiste em superfícies de um ou mais dentes, as superfícies das gengivas, combinações de dois ou mais dos mesmos, e similares.

[0075] Em cada um dos métodos acima, a composição do método reivindicado pode ser introduzida na superfície a ser colocada em contato por meio de qualquer um de variedade de métodos. Em determinadas modalidades, a composição é introduzida na cavidade bucal e aplicada à superfície por um usuário como um enxaguatório bucal ou colutório. Em determinadas modalidades, a composição é introduzida na cavidade bucal e aplicada à superfície como uma pasta de dentes em um artigo para limpeza dos dentes, por exemplo, uma escova de dentes. As composições da presente invenção podem ser adicionalmente introduzidas através da boca e aplicadas à superfície como uma goma, pastilha, tira dissolvível, ou similares.

[0076] Além disso, a etapa de contato dos métodos da presente invenção pode compreender o contato da superfície com a composição durante qualquer quantidade de tempo adequada. Em certas modalidades, a etapa de contato compreende o contato da superfície durante menos que trinta segundos. Em determinadas modalidades, a etapa de contato compreende o contato da superfície com a composição durante trinta segundos ou mais, por exemplo, durante cerca de trinta segundos, durante cerca de 40 segundos, durante cerca de um minuto, ou durante mais que um minuto. Exemplos Exemplo 1: Desempenho de compostos na prevenção de formação de biofilme.

[0077] As formulações A1 a J1 mostradas na Tabela 1 foram feitas pela dissolução de nove compostos: ácido transcis-aconítico, ácido succínico, adenosina, ácido quínico, inosina, ácido chiquímico, uridina, ácido oxálico ou epicatequina, em uma solução aquosa contendo eta- nol e um tampão de ácido benzoico. Cada uma das nove formulações foram testadas em um ensaio de prevenção de formação de biofilme, conforme descrito a seguir.

[0078] As formulações foram usadas para tratar tampas de pinos de hidroxiapatita revestidas com película por imersão das tampas nas formulações como soluções de tratamento. As tampas de pinos foram, então, removidas da solução de tratamento e inoculadas com saliva humana integral de um dia para o outro, a fim de gerar um biofilme derivado de saliva de espécies misturadas. A quantidade de biofilme formada sobre cada tampa de pinos foi quantificada mediante a medição de ATP, usando uma reação de bioluminescência e comparando-se com a quantidade de biofilme formado sobre uma tampa de pinos exposta ao controle negativo de solução de ácido benzoico/etanol (amostra J). Os resultados são registrados como log RLU, com um valor menor correspondendo a menos biofilme. Os log RLUs resultantes são mostrados na Tabela 1. Tabela 1: Formulações de nove componentes.

Exemplo 2: Exploração das diferentes razões e faixas de concentração para o ácido succínico/ácido trans-aconítico.

[0079] O ácido succínico e o ácido trans-aconítico foram formula- dos em formulações completas de enxaguatório bucal e suas concentrações e razões foram sistematicamente variadas. As quantidades e os materiais de cada formulação são mostrados nas Tabelas 2 a 5. Formulações contendo ácido succínico, ácido trans-aconítico e misturas de ácido succínico e de ácido trans-aconítico foram feitas. A concentração total de ácido succínico e ácido trans-aconítico usada nas formulações mostradas nas Tabelas 3 a 6 são 10,5 mM, 21 mM, 42 mM e 63 mM, ou seja, entre 0,12% p/p e 1,1% p/p, respectivamente. Essas formulações foram preparadas pela dissolução dos componentes solúveis em água, incluindo ácido succínico, ácido trans-aconítico, Poloxamer 407, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, sacarina, sucralose, sorbitol e FD&C Verde n° 3, em água. Separadamente, todos os componentes não solúveis em água, incluindo mentol, timol, eucaliptol, salicilato de metila, flavorizante, e ácido benzoico, foram dissolvidos em propileno glicol. A solução de propileno glicol foi então adicionada à solução aquosa e misturada. Tabela 2: Formulações para encontrar sinergias de misturas de ácido succínico (SA) e ácido t-aconítico (tAA). A concentração total de SA e

Tabela 3: Formulações para encontrar sinergias de misturas de ácido succínico (SA) e ácido t-aconítico (tAA). A concentração total de SA e tAA foi de 21 mM, 0,25% a 0,37% em peso

Tabela 4: Formulações para encontrar sinergias de misturas de ácido succínico (SA) e ácido t-aconítico (tAA). A concentração total de SA e tAA foi de 42 mM, 0,50 a 0,73% em peso

Tabela 5: Formulações para encontrar sinergias de misturas de ácido succínico (SA) e ácido t-aconítico (tAA). A concentração total de SA e tAA foi de 63 mM, 0,74 a 1,10% em peso

[0080] Dois métodos foram usados para testar a eficácia das formulações. O primeiro foi um "método de ensaio de multitratamento de biofilme estático com pré-tratamento", enquanto o segundo foi um "método de ensaio de prevenção". Os métodos de teste são mostrados abaixo. Método de ensaio de multitratamento de biofilme estático com pré- tratamento

[0081] As formulações foram preparadas conforme descrito acima com o uso de tecnologia de mistura convencional. O pH de todas as formulações foi de cerca de pH 4,2. Uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=8 por grupo) foi exposta à saliva durante trinta minutos para formar uma película em cada pino a uma temperatura de 35°C. Então, para cada formulação, oito pinos (N=8) foram pré- tratados durante dez minutos com a formulação utilizando-se um agitador orbital ajustado para 500 rpm à temperatura ambiente. Como um controle negativo, oito pinos (N=8) foram pré-tratados durante dez minutos com água estéril. Em seguida, um biofilme salivar de 24 horas foi cultivado sobre essas placas de pinos de poliestireno a uma temperatura de 35°C. Os pinos foram então tratados novamente (N=8) durante trinta segundos com a mesma formulação usada no pré- tratamento, com o uso de um agitador orbital ajustado para 500 rpm à temperatura ambiente. Os demais tratamentos foram aplicados duas vezes ao dia por dois dias, em um total de seis tratamentos, incluindo o pré-tratamento.

[0082] Após a conclusão de todos os tratamentos, o biofilme de cada pino foi neutralizado e enxaguado. O biofilme foi colhido através de sonicação usando um processador de líquido ultrassônico Q-Sonica Q700 com corneta de microplaca 431MP4-00 Damper e 0,5:1 de refor- çador de ganho reverso (Q-Sonica, Newtown, CT). Usando-se um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, IL, EUA), as bactérias foram lisadas com Celsis Luminex e, então, a adenosina trifosfato (ATP) das bactérias lisadas foi medida usando-se o marcador de bioluminescência Celsis Lumina- te e um luminômetro de microplaca Centro LB 960 fornecido pela Berthold Technologies (Wildbad, Alemanha). Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde a redução de log URLs indicou uma quantidade menor de bactérias restantes no substrato do biofilme. Método do ensaio de prevenção

[0083] As formulações foram preparadas conforme descrito acima com o uso de tecnologia de mistura convencional. O pH de todas as formulações foi de cerca de pH 4,2. A placa com pinos de poliestireno revestidas com hidróxi apatita (96 pinos, N=8 por grupo) foi exposta à saliva durante um minuto para formar uma película a uma temperatura de 35°C. Então, para cada formulação, oito pinos (N=8) foram pré- tratados durante dez minutos com a formulação utilizando-se um agitador orbital ajustado para 500 rpm à temperatura ambiente. Como um controle negativo, oito pinos (N=8) foram pré-tratados durante dez minutos com água estéril. Em seguida, um biofilme salivar de 16 horas foi cultivado sobre essas placas de pinos de poliestireno a uma temperatura de 35°C.

[0084] Após a conclusão de todos os tratamentos, o biofilme de cada pino foi neutralizado e enxaguado. O biofilme foi colhido através de sonicação usando um processador de líquido ultrassônico Q-Sonica Q700 com corneta de microplaca 431MP4-00 Damper e 0,5:1 de refor- çador de ganho reverso (Q-Sonica, Newtown, CT). Usando-se um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, IL, EUA), as bactérias foram lisadas com Celsis Luminex e, então, a adenosina trifosfato (ATP) das bactérias lisadas foi medida usando-se o marcador de bioluminescência Celsis Lumina- te e um luminômetro de microplaca Centro LB 960 fornecido pela Berthold Technologies (Wildbad, Alemanha). Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde a redução de log URLs indicou uma quantidade menor de bactérias restantes no substrato do biofilme.

[0085] Os resultados do "Biofilme Estático Multitratamento com Método de Ensaio de Pré-tratamento" e o "Método de Ensaio de Prevenção" para cada formulação estão resumidos na Tabela 6.

[0086] As Figuras 1 e 2 são gráficos da porcentagem de remoção de biofilme após múltiplos tratamentos (em comparação com água) em comparação com a porcentagem de redução de fixação bacteriana (em comparação com água) para as formulações A21 a L21 contendo ácido succínico (SA) e ácido trans-aconítico (tAA), mostradas na Tabela 3 acima. As linhas pontilhadas nas figuras são os resultados esperados da linha reta das misturas de SA e tAA. As Figuras mostram que, quando o ácido succínico e o ácido trans-aconítico são combinados em razões entre 0,9:1 e 14,1:1:1 (ácido succínico:ácido trans- aconítico) os resultados desviam surpreendentemente dos resultados esperados.

[0087] A Tabela 6 mostra os mesmos resultados surpreendentes ao examinar a distância dos resultados esperados para as misturas de ácido succínico e ácido trans-aconítico para outras concentrações dos materiais ácidos combinados na Tabela. Tabela 6: Resultados resumidos para Testes de Multitratamento e Prevenção para formulações contendo ácido succínico (SA) e ácido trans-aconítico (tAA).

Exemplo 3: Desempenho de compostos na prevenção da formação de biofilme. As formulações A2 a J2 mostradas na Tabela 7 foram feitas e testadas no ensaio de prevenção de formação de biofilme. As formu-lações foram testadas in vitro em um ensaio de biofilme de espécies misturadas de multitratamento. Tampas de pinos revestidos de película foram pré-tratadas com cada formulação antes do crescimento do biofilme. As tampas de pinos tratadas foram inoculadas com saliva humana integral durante 24 horas para crescer um biofilme derivado de espécies misturadas de saliva. Este biofilme foi tratado com cada formulação duas vezes ao dia durante o período de 60 horas, por um total de cinco tratamentos de 30 segundos. Os resultados são registrados como log RLU e são mostrados na Tabela 7, com um valor menor correspondendo a menos biofilme. Os resultados foram, então, usados para criar superfícies de contorno para maximizar a atividade, com diferentes concentrações de ácido succínico e ácido trans- aconítico. Um controle positivo (Amostra J2) compreendido de um óleo essencial padrão contendo enxaguatório bucal também foi formulado e testado. Tabela 7: Formulações para encontrar sinergias de misturas de SAA e tAA.

Claims

1. Método para romper um biofilme, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação a uma superfície tendo um biofilme de uma composição que compreende ácido succínico, ácido aconítico e um veículo, os ditos ácido succínico e ácido aconítico estando presentes na composição em uma razão de ácido succínico para ácido aconí- tico de 0,9:1 a 14:1.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita superfície é uma superfície da cavidade oral.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita superfície da cavidade oral é selecionada do grupo que consiste em superfícies de um ou mais dentes, superfícies das gengivas, e combinações de duas ou mais das mesmas.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a dita composição tem uma razão entre o ácido succínico e o ácido aconítico de 0,9:1 a 9:1.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dita composição tem ácido suc- cínico e ácido aconítico em uma quantidade combinada total de 0,1 a 2%, em peso da composição.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a dita composição tem ácido suc- cínico e ácido aconítico em uma quantidade combinada total de 0,1 a 1%, em peso da composição.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a dita composição tem ácido suc- cínico e ácido aconítico em uma quantidade combinada total de 0,1 a 0,5%, em peso da composição.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a dita composição tem ácido suc- cínico e ácido aconítico em uma quantidade combinada total de 0,1 a 0,3%, em peso da composição.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita composição é aplicada à superfície sob a forma de um enxaguatório ou antisséptico bucal; ou em que a composição é aplicada à superfície sob a forma de um creme dental.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de aplicação compre-ende o contato com a superfície por menos de trinta segundos; ou em que a dita etapa de aplicação compreende o contato com a superfície por trinta segundos ou mais.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito ácido aconítico é o ácido trans-aconítico.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito veículo compreende uma mistura de água/álcool.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende álcool em uma quantidade de 10% v/v ou menor, por volume da composição total, opcionalmente em que a dita composição é isenta de álcool.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende remover biofilme da dita superfície.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende reduzir a fixação bacteriana à dita superfície.