BR112017009601B1

BR112017009601B1 - Derivados de aminoácidos e composição que os compreende

Info

Publication number: BR112017009601B1
Application number: BR112017009601-3A
Authority: BR
Inventors: Robert J. Gambogi; Anthony R. Geonnotti Iii; Michael C. Giano; Latrisha Petersen
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc
Priority date: 2014-11-11
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20200115331A1; RU2020125263A; AU2020203887A1; AU2023241381A1; JP6643335B2; RU2017120177A; US20210284604A1; JP2017535544A; RU2017120177A3; BR112017009601A2; RU2020125263A3; WO2016077464A1; CA2967332A1; BR122021005860A8; WO2016077464A8; RU2730515C2; BR112017009601B8; AU2015346374A1; US11046643B2; US9975847B2

Abstract

são fornecidos compostos descritos pela fórmula i: (i) em que: r1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 5 a 22 de átomos de carbono; r2 é selecionado do grupo que consiste nos grupos funcionais: -nh2; e sais dos mesmos; n é de 0 a 4; e r3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 1 a 6 de átomos de carbono. também são fornecidas composições que compreendem, e métodos para o uso de, compostos da presente invenção.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório denúmero de série U.S. 62/078.187, depositado em 11 de novembro de 2014.

ANTECEDENTES

[0002] Uma variedade de derivados de aminoácidos é conhecidana técnica para uma variedade de usos. Por exemplo, patente US n° 5.874.068, WO2003/013454 e US2010/0330136 revelam o uso de éster etílico de L-arginina ("LAE"), e certos compostos relacionados, para uso em composições bucais. Além disso, o LAE é atualmente usado em enxaguatórios bucais hidroalcoólicos para impedir adesão bacteri- ana. Entretanto, os requerentes reconheceram que o LAE tende a não ter estabilidade suficiente para ser útil em enxaguatórios bucais com baixo teor de álcool ou sem álcool.

[0003] Além disso, outros documentos como WO2008/137758A2 eWO2000/011022 revelam amplas classes de compostos, que podem incluir certos derivados de aminoácidos, para usos como para aplicação de medicamentos ou benefícios finais antitumorais, respectivamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0004] A Figura 1 é um gráfico de cromatografia líquida de altaeficiência (HPLC) e de gráfico de espectrometria de massa de [ami- no({[4-dodecanamido-4-(etil carbamoil)butila]amino})metilideno]azânio.

[0005] A Figura 2 é um desenho da estrutura química e gráfico deespectrometria de massa de [amino({[4-dodecanamido-4-(etil carba- moil)butil]amino})metilideno]azânio.

[0006] A Figura 3 é um gráfico de 1H-RMN (ressonância magnéti- ca nuclear) de [amino({[4-dodecanamida-4-(etil carba-moil)butil]amino})metilideno]azânio.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção se refere a novos derivados de amino-ácidos desenvolvidos pelos requerentes que são descritos pela Fórmula I:

em que:R1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 5 a 22 de átomos de carbono;R2 é selecionado do grupo que consiste em formas de sal correspondentes e de base livre dos grupos funcionais:

as ditas versões de sal tendo um ânion X-, de preferência selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laea- to, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato, e tosi- lato;n é de 0 a 4; eR3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 1 a 6 de átomos de carbono.

[0008] As composições da Fórmula I podem ter qualquer grupo ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado adequado tendo de 5 a 22 carbonos para R1. Exemplos de grupos alifáticos saturados ou insaturados, lineares ou ramificados adequados tendo de 5 a 22 carbonos incluem grupos alquila lineares ou ramificados C5 a C22 como pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, até docosanila, e similares; bem como grupos alquileno lineares ou ramificados C5 a C22 como miristolil até docasan-hexail, e similares.

[0009] Em certas modalidades, R1 é grupo alquila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 5 a 22 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila até docasonila. Em certas outras modalidades, R1 é grupo alquila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 7 a 18 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila e octadecila. Em ainda outras modalidades, R1 é grupo alquila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 9 a 14 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, decila, undecila, dodecila até tetradecila. Em certas modalidades, R1 é um grupo undecila. Em certas modalidades, R1 é um grupo heptila. Em certas modalidades, R1 é um grupo heptadecila.

[0010] Em certas modalidades, R1 é grupo alquenila linear ou rami ficado tendo uma cadeia carbônica de 5 a 22 átomos de carbono, in-cluindo, por exemplo, 9-hexadecenila, 9-octadecenila, 11-decenila, 9, 12-octadecandienila, 9,12,15-octadecatrienila, 6,9,12-octadecatrienila, 9-eicosenila, 5,8,11,14-eicosatetraenila, 13-docosenila e 4,7,10,13,16,19-docosa-heaenila. Em certas outras modalidades, R1 é um grupo alquenila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 16 a 20 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, 9- hexadecenila, 9-octadecenila, 11-decenila, 9, 12-octadecandienila, 9,12,15-octadecatrienila, e 6,9,12-octadecatrienila.

[0011] Em certas modalidades, R1 é um grupo alquila ramificado tendo uma cadeia carbônica de 5 a 22 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, 2-deciladodecanila, 2-noniltridecanila, 2- octiltetradecanila, 2-heptilpentadecanila, 2-hexil-hexadecanila, 2-pentil- heptadecanila, 21-metilicosanila, 18-etilicosanila, 16-propilnonadecila, e 14-butiloctadecila.

[0012] As composições da Fórmula I podem compreender um gru po R2 que é um grupo amina em sua forma de base livre (-NH2) ou um sal do mesmo, ou um grupo funcional guanidinila em sua forma de base livre (-NH(CNH)NH2) ou um sal do mesmo. Exemplos de sais de amina e sais guanidinila adequados incluem sais desses grupos tendo um ânion (X -) selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoa- to, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeate, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoa- to, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tar- tarato e tosilato. Em certas modalidades, a composição da presente invenção tem um grupo R2 que é um grupo amina em sua forma de base livre (-NH2). Em certas outras modalidades, a composição da presente invenção tem um grupo R2 que é um grupo guanidinila em sua forma de base livre (-NH(CNH)NH2). Em certas modalidades, a composição da presente invenção tem um grupo R2 que é um sal de amina tendo um ânion selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etandissul- fonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeate, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octade- canoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato e tosilato. Em certas outras modalidades, o sal de amina R2 tem um ânion selecionado do grupo que consiste em acetato, ben- zoato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, gluconato, iodeto, fluoreto, lactato, malato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, e em certas outras modalidades, um ânion selecionado do grupo que consiste em brometo, cloreto, iodeto, fluoreto, oxalato e fosfato. Adicionalmente, em certas modalidades, a composição da presente invenção tem um grupo R2 que é um sal de guanidinila tendo um ânion selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, clorote- ofilinato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iode- to, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeato, mesilato, metilssulfa- to, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poliga- lacturonato, succinato, sulfato, tartarato e tosilato. Em certas outras modalidades, o sal de guanidinila R2 tem um ânion selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, gluconato, iodeto, fluoreto, lactato, malato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, e em certas outras modalidades, um ânion selecionado do grupo que consiste em brometo, cloreto, iodeto, fluoreto, oxalato e fosfato.

[0013] As composições da Fórmula I podem ter qualquer grupo ali- fático saturado ou insaturado, linear ou ramificado adequado tendo de 1 a 6 carbonos para R3. Exemplos de grupos alifáticos saturados ou insaturados, lineares ou ramificados adequados tendo de 1 a 6 carbonos incluem grupos alquila lineares ou ramificados C1 a C6 como meti- la, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, terc-pentila, neopentila, isopentila, hexila, isoexila, neoexila; bem como grupos alquenila lineares ou ramificados C2 a C6 como vinila, ali- la, propenila, butenila, pentenila, hexenila, e similares. Em certas modalidades, R3 é grupo alquila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 1 a 4 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila e terc-butila. Em certas outras modalidades, R3 é grupo alquila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 1 a 3 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila, propil e isopropila. Em algumas modalidades, R3 é um grupo etila.

[0014] Em certas modalidades, R3 é um grupo alquenila linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 2 a 6 átomos de carbono de, incluindo, por exemplo, vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, e similares, bem como mistura dos mesmos. Em certas ou-tras modalidades, R3 é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo uma cadeia carbônica de 2 a 4 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, vinila, alila, propenila e butenila.

[0015] Nos compostos da Fórmula I, n pode ser de zero a quatro. Em certas modalidades, n é de 1 a 4, em certas modalidades, de 2 a 4, em certas modalidades, de 3 a 4. Em certas modalidades específicas, n é 0. Em certas outras modalidades, n é 1, em outras modalidades, n é 2, em outras modalidades, n é 3, e em outras modalidades, n é 4.

[0016] De acordo com certas modalidades da invenção, os com postos da Fórmula I são compostos em que R2 é um grupo funcional guanidinila em sua forma de base livre (-NH(CNH)NH2) ou um sal do mesmo; n é 3 ou 4, de preferência 3; R3 é um grupo alifático tendo uma cadeia carbônica de cerca de 2 átomos de carbono, por exemplo um grupo etila; e R1 é um grupo alifático grupo saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo de 9 a 16 átomos de carbono, incluindo de cerca de 10 a cerca de 16 átomos de carbono, cerca de 10 a cerca de 15 átomos de carbono, cerca de 10 a cerca de 14 átomos de carbono, cerca de 10 a cerca de 13 átomos de carbono, cerca de 11 a cerca de 14 átomos de carbono, cerca de 11 a cerca de 15 átomos de carbono, cerca de 11 a cerca de 16 átomos de carbono, e cerca de 11 e/ou cerca de 13 átomos de car bono.

[0017] Em certas outras modalidades, os compostos da Fórmula I são compostos em que R2 é um grupo funcional guanidinila em sua forma de base livre (-NH(CNH)NH2) ou um sal do mesmo; n é 3; R1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo cerca de 11 átomos de carbono; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo um comprimento de cadeia carbônica de cerca de 1 a 11 átomos de carbono, incluindo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 11 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 8 átomos de carbono, e cerca de 2, cerca de 6 e/ou cerca de 8 átomos de carbono.

[0018] Em certas outras modalidades, os compostos da Fórmula I são compostos em que R2 é um grupo funcional guanidinila em sua forma de base livre (-NH(CNH)NH2) ou um sal do mesmo; n é 3; R1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, inclu-indo, por exemplo, um grupo alquila, tendo cerca de 7 átomos de carbono; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo um comprimento de cadeia carbônica de cerca de 7 a 16 átomos de carbono, incluindo de cerca de 7 a cerca de 15 átomos de carbono, cerca de 7 a cerca de 14 átomos de carbono, cerca de 7 a cerca de 13 átomos de carbono, cerca de 7 a cerca de 12 átomos de carbono, cerca de 7 a cerca de 11 átomos de carbono, e cerca de 7 e/ou cerca de 11 átomos de carbono.

[0019] Em certas outras modalidades, os compostos da Fórmula I são compostos em que R2 é um grupo amina em sua forma de base livre (-NH2) ou um sal do mesmo; e n é 1, 3 ou 4. Exemplos desses compostos incluem aqueles em que n é 3; R1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo cerca de 7 átomos de carbono; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo um comprimento de cadeia carbônica de cerca de 1 a 11 átomos de carbono, incluindo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 11 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 8 átomos de carbono, e cerca de 8 e/ou cerca de 11 átomos de carbono. Outros exemplos incluem compostos em que n é 3; R1 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, inclu-indo, por exemplo, um grupo alquila, tendo cerca de 11 átomos de carbono; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, incluindo, por exemplo, um grupo alquila, tendo um com-primento de cadeia carbônica de cerca de 1 a 11 átomos de carbono, incluindo de cerca de 1 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 1 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 11 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 9 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 7 átomos de carbono, cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono, e cerca de 2 e/ou cerca de 6 átomos de carbono.

[0020] Um exemplo de um composto da Fórmula I da presente in-venção é [amino({[4-dodecanamida-4- (etilcarbamoil)butila]amino})metilideno]azanium (composto 9) conforme mostrado abaixo.

[0021] Conforme mostrado na Fórmula acima, o composto 9 re presenta um composto da Fórmula I em que R1 é um grupo undecila, R2 é um grupo guanidinila em sua forma de base livre, R3 é um grupo etila, e n é 3.

[0022] Outros exemplos de compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a compostos descritos pelas fórmulas:

[0023] Qualquer um dentre uma variedade de métodos adequados para sintetizar os compostos da presente invenção pode ser usado. Por exemplo, no método específico para sintetizar [amino({[4- dodecanamido-4-(etil carbamoil)butil]amino})metilideno]azânio é descrito no Exemplo 1. Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, outros compostos similares da Fórmula I podem ser sintetizados de uma maneira similar usando os materiais de partida adequados para obter os R1, R2, R3 adequados e substituição de n na molécula sem experimentação indevida.

[0024] Os requerentes reconheceram que os compostos da pre sente invenção fornecem uma ampla variedade de benefícios, incluindo, por exemplo, em composições para uso em aplicações para cuidados com a saúde. Consequentemente, em certas modalidades, a presente invenção é direcionada à composições para cuidados com a saúde que compreende ao menos um composto da Fórmula I. Essas composições para cuidados com a saúde podem ser em qualquer forma adequada para uso como, em, ou em cuidados pessoais, cosméti- cos, farmacêuticos, produtos de dispositivos médicos, e similares. Em determinadas modalidades preferenciais, as composições da presente invenção são composições para tratamento bucal, incluindo, por exemplo, composições para tratamento bucal sob a forma de uma solução, enxaguatório bucal, colutório, nebulizador bucal, pasta dental, gel dental, gel subgengival, mousse, espuma, produto para cuidados com a dentadura, dentifrício, pastilha, tablete mastigável, tablete dis- solvível, pó seco e similares. A composição para tratamento bucal pode também ser incorporada em fio dental, tiras ou filmes dissolvíveis ou ser integrada em ou sobre um dispositivo ou aplicador para uso oral.

[0025] Em certas modalidades, as composições da invenção com preendem ao menos uma composição da Fórmula I e um veículo. Qualquer veículo aceitável pode ser usado nas composições da presente invenção. De preferência, o veículo é selecionado do grupo que consiste em veículos cosmeticamente aceitáveis e farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, veículos "cosmeticamente aceitáveis" e "farmaceuticamente aceitáveis" são líquidos, sólidos ou outros ingredientes adequados para uso como veículos em produtos para mamíferos, incluindo seres humanos, sem causar toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica indevidos, e similares.

[0026] Para composições líquidas, o veículo pode ser qualquer ve ículo líquido aquoso ou não aquoso adequado. Em certas modalidades, o veículo líquido compreende água. Por exemplo, em muitas composições, como os versados na técnica compreenderão, a água é adicionada até q.s. (Quantum Sufficit, termo em latim para "tanto quanto for necessário") da composição. Em certas modalidades, a composição compreende de cerca de 60% a cerca de 99,99% de água, incluindo de cerca de 70% a cerca de 95% de água, de cerca de 80% a 95% de água, de cerca de 60% a cerca de 90% de água, de cerca de 60% a cerca de 80% de água, ou de cerca de 60% a cerca de 75% de água.

[0027] Em certas modalidades, álcool pode ser adicionado à com posição. Qualquer um dentre uma variedade de alcoóis representados pela Fórmula R4-OH, em que R4 é um grupo alquila tendo de 2 a 6 carbonos, pode ser usado na presente invenção. Exemplos de alcoóis adequados da fórmula R4-OH incluem etanol; n-propanol, iso-propanol; butanóis; pentanóis; hexonóis, e combinações de dois ou mais dos mesmos, e similares. Em certas modalidades, o álcool é ou compreende etanol.

[0028] Em algumas modalidades, o álcool pode estar presente na composição em uma quantidade de ao menos cerca de 10,0% v/v da composição total, ou de cerca de 10% a cerca de 35% v/v do total da composição, ou de cerca de 15% a cerca de 30% v/v do total da composição, e pode ser de cerca de 20% a cerca de 25% v/v da composição total.

[0029] Os requerentes descobriram que os compostos da presente invenção exibem maior estabilidade em formulações com baixo teor de álcool ou isentos de álcool, ao mesmo tempo que mantêm outros benefícios de tratamento bucal, em comparação com compostos derivados de aminoácidos conhecidos. Consequentemente, em algumas modalidades, a composição pode compreender um teor de álcool reduzido. A frase "teor de álcool reduzido" significa uma quantidade de um álcool R4-OH de cerca de 10% v/v ou menos, opcionalmente de cerca de 5% v/v ou menos, opcionalmente de cerca de 1% v/v ou menos, opcionalmente de cerca de 0,1% v/v ou menos por volume da composição total. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de alcoóis R4-OH.

[0030] Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de um tablete dissolvível, pó seco, goma de mascar, filme, forma concentrada semissólida, sólida ou líquida. Nessas modalidades, por exemplo, a água é adicionada até q.s., conforme necessário, no caso de tablete dissolvível, formulações concentradas líquidas ou em pó, ou a água pode ser removida usando-se procedimentos convencionais de evaporação conhecidos na técnica, para produzir uma composição sob a forma de um pó seco. As formas evaporadas ou secas por congelamento são vantajosas para armazenamento e transporte.

[0031] Quaisquer quantidades adequadas de um ou mais compos tos da Fórmula I podem ser usadas nas composições da presente invenção. Em certas modalidades, as composições compreendem uma quantidade total de compostos da Fórmula I (quer a composição compreenda apenas um composto da Fórmula I quer uma combinação de dois ou mais dos mesmos) de cerca de 0,0001% a cerca de 50%, em peso, da quantidade ativa/sólida de compostos totais da Fórmula I, com base no peso total da composição. Em certas modalidades, a percentagem de composto(s) total(is) da Fórmula I é de cerca de 0,001% a cerca de 10%, ou de cerca de 0,01% a cerca de 1%, ou de cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, em peso, da quantidade ativa/sólida de compostos totais da Fórmula I com base no peso total da composição.

[0032] Em determinadas modalidades, conforme será reconhecido pelos versados na técnica, os compostos feitos de acordo com a presente invenção podem ser purificados e/ou podem compreender uma mistura de dois ou mais compostos da Fórmula I. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção compreendem uma combinação de ao menos dois compostos da Fórmula I. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção compreendem uma combinação de ao menos três compostos da Fórmula I.

[0033] As composições da presente invenção podem compreender adicionalmente qualquer de uma variedade de ingredientes opcionais, incluindo, mas não se limitando a, componentes oleosos, ingredientes ativos, tensoativos adicionais, umectantes, solventes, flavorizantes, adoçantes, colorantes, conservantes, ajustadores de pH, tampões de pH, e similares.

[0034] Qualquer de uma variedade de componentes oleosos pode ser usada nas presentes composições. O componente oleoso pode compreender qualquer um ou mais óleos, ou outros materiais que são insolúveis em água, ou substancialmente insolúveis em água, significando que sua solubilidade é menor que cerca de 1%, em peso, em água a 25°C ou, opcionalmente, menos que cerca de 0,1%. Em certas modalidades, o componente oleoso da presente invenção compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, ao menos um óleo essencial, isto é, um material hidrofóbico concentrado natural ou sintético (ou combinação dos mesmos) de origem vegetal, em geral contendo compostos voláteis, ao menos um óleo flavorizante, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de óleos essenciais adequados, óleos flavorizantes, e suas quantidades, são descritos abaixo. Em determinadas modalidades, a composição compreende uma quantidade total de componente oleoso de cerca de 0,05%, em peso, ou mais, cerca de 0,1%, em peso, ou mais, ou cerca de 0,2%, em peso, ou mais de componente oleoso.

[0035] Em certas modalidades, as composições da presente in venção compreendem óleos essenciais. Óleos essenciais são óleos aromáticos voláteis que podem ser sintéticos ou podem ser derivados de plantas por destilação, expressão ou extração, e que geralmente transportam o aroma ou sabor da planta a partir da qual eles são obtidos. Óleos essenciais úteis podem proporcionar atividade antisséptica. Alguns desses óleos essenciais também agem como agentes flavori- zantes. Óleos essenciais úteis incluem, mas não se limitam a, citra, ti- mol, mentol, salicilato de metila (óleo de gaultéria), eucaliptol, carvacrol, cânfora, anetol, carvona, eugenol, isoeugenol, limoneno, osimen, álcool n-decílico, citronel, a-salpineol, acetato de metila, acetato de ci- tronelila, metil eugenol, cineol, linalol, etil linalol, safrol vanilina, óleo de menta, óleo de hortelã, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de sálvia, óleo de alecrim, óleo de canela, óleo de pimenta, óleo de louro, óleo de folha de cedro, gerianol, verbenona, óleo de anis, óleo de louro in-diano, benzaldeído, óleo de bergamota, amêndoa amarga, clorotimol, aldeído cinâmico, óleo de citronela, óleo de cravo, alcatrão de hulha, óleo de eucalipto, guaiacol, derivados de tropolona como hinokitiol, óleo de lavanda, óleo de mostarda, fenol, salicilato de fenila, óleo de pinho, óleo de agulha de pinheiro, óleo de sassafrás, óleo de lavanda latifolia, estoraque, óleo de tomilho, bálsamo de tolu, óleo de aguarrás, óleo de cravo, e combinações dos mesmos.

[0036] Em determinadas modalidades, os óleos essenciais são se lecionados do grupo que consiste em timol ((CH3)2CHC6H3(CH3)OH, também conhecido com isopropil-m-cresol), eucaliptol (C10H18O, também conhecido como cineol), mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), também conhecido como hexa-hidrotimol), salicilato de metila (C6H4OHCOOCH3, também conhecido como óleo de gaultéria), isômeros de cada um desses compostos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm timol. Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção contêm mentol. Em determinadas modalidades, a composição contém todos os quatro desses óleos essenciais.

[0037] Em determinadas modalidades, o timol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,6%, em peso por volume, ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em determinadas modalidades, o eucaliptol pode ser empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,51%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0085% a cerca de 0,10%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,25%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0035% a cerca de 0,05%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 0,28%, em peso por volume, ou de cerca de 0,004% a cerca de 0,07%, em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, a quantidade total de todos esses óleos essenciais presentes nas composições reveladas pode ser de cerca de 0,0004% a cerca de 1,64%, em peso por volume, ou de cerca de 0,0165% a cerca de 0,49%, em peso por volume, da composição.

[0038] Em certas modalidades, os compostos fornecedores de flu- oreto podem estar presentes nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção. Esses compostos podem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente solúveis em água, e são caracterizados por sua capacidade para liberar, em água, íons de fluoreto ou íons contendo fluoreto. Os típicos compostos fornecedores de fluo- reto são sais de fluoreto inorgânicos como sais solúveis de metal alcalino metal alcalino-terroso e metal pesado, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluoreto cúprico, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, hexa- fluorossilicato de sódio, hexafluorossilicato de amônio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono e difluorofosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado. Os fluoretos de amina, como N'-octadecil trimetileno diamina-N,N,N'- tris(2-etanol)-di- hidrofluoreto e 9-octadecenil amina-hidrofluoreto) podem, também, ser usados. Em certas modalidades, o composto fornecedor de fluoreto está geralmente presente em uma quantidade suficiente para liberar até cerca de 5%, ou de cerca de 0,001% a cerca de 2%, ou de cerca de 0,005% a cerca de 1,5% de fluoreto, em peso, da composição.

[0039] Em certas modalidades, os agentes redutores de sensibili dade, como sais de potássio de nitrato e oxalato em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em peso por volume, da composição, podem ser incorporados na presente invenção. Outros compostos liberadores de potássio também podem ser usados (por exemplo, KCl). Altas concentrações de fosfatos de cálcio podem, também, proporcionar algum alívio adicional da sensibilidade. Acredita-se que esses agentes funcionem ou formando um depósito mineral oclusivo na superfície dental ou através do fornecimento de potássio aos nervos no interior dos dentes, de modo a despolarizar os ditos nervos. Uma discussão mais detalhada sobre agentes redutores adequados da sensibilidade pode ser encontrada em US 2006/0013778, de Hodosh, e na patente US 6.416.745, de Markowitz et al., estando ambas aqui incorporadas, a título de referência, em sua totalidade.

[0040] Em certas modalidades, compostos com benefícios anticál- culo (por exemplo, vários carboxilatos, ácido poliaspártico etc.) podem ser incorporados à presente invenção. Também são úteis, como agente anticálculo, os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. São preferenciais os copolímeros de anidrido ou ácido maléico de 1:4 a 4:1, em peso, com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez 25 AN 139 (peso molecular 500.000), AN 119 (peso molecular 250.000) e, de preferência, S-97 Pharmaceutical Grade peso molecular 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

[0041] Agentes anticálculo adicionais podem ser selecionados do grupo que consiste em polifosfatos (incluindo pirofosfatos), e sais dos mesmos, ácido poliamino propano sulfônico (AMPS) e sais do mesmo; sulfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, fosfatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, difosfonatos bem como sais dessas substâncias, ácido fosfonoalcano carboxílico bem como sais dessas substâncias, polifosfonatos bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de polivinila bem como sais dessas substâncias, fosfonatos de poliolefina bem como sais dessas substâncias, polipeptídeos bem como misturas dos mesmos: polímeros carbóxi-substituídos, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, os sais são sais de metal alcalino ou de amônio. Os polifosfatos são geralmente usados sob a forma de seus sais de metais alcalinos solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados, como sal de potássio, de sódio, de amônio e mis-turas desses itens. Os sais de polifosfato inorgânicos incluem tripoli- fosfato ou tetrapolifosfato de metal alcalino (por exemplo, sódio), diáci- do de dialquil de metal (por exemplo, dissódio), monoácido de trialquil de metal (por exemplo trissódio), potássio hidrogênio fosfato, sódio hidrogênio fosfato, hexametafosfato de metal alcalino (por exemplo sódio) e misturas dos mesmos. Os polifosfatos maiores que tetrapolifos- fato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. Em uma modalidade, os polifosfatos são aqueles produzidos pela FMC Corporation, os quais são conhecidos comercialmente sob os nomes comerciais Sodaphos (n~6), Hexaphos (n~13) e Glass H (n~21, hexameta- fosfato de sódio), e misturas dos mesmos. Os sais de pirofosfato úteis à presente invenção incluem: pirofosfatos de metal alcalino, pirofosfa- tos de di, tri e monopotássio ou sódio, sais de pirofosfato de diálcali de metal, sais de pirofosfato de tetra-álcali de metal, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o sal de pirofosfato é selecionado do grupo que consistem em pirofosfato trissódico, di-hidrogênio pirofosfato dis- sódico (Na2H2P2O7), pirofosfato dipotássico, pirofosfato tetrassódico (Na4P2O7), pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7), e misturas dos mesmos. Os sulfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo ole- fina contém 2 ou mais átomos de carbono, bem como seus sais. Os fosfonatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono. Os fosfonatos de polivinila incluem o ácido polivinil fosfônico. Difosfonatos e sais dessas substâncias incluem ácidos azocicloalcano-2,2-difosfônico e seus sais, íons de ácidos azocicloalcano-2,2-difosfônico e seus sais, ácido azaciclo-hexano- 2,2-difosfônico, ácido azaciclopentano-2,2-difosfônico, ácido N-metil- azaciclopentano-2,3-difosfônico, EHDP (ácido etano-1-hidróxi-1,1,- difosfônico), AHP (ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfônico), etano-1- amino-1,1-difosfonato, diclorometano-difosfonato, etc. Ácido fosfonoal- cano carboxílico ou seus sais de metais alcalinos incluem PPTA (ácido fosfonopropano tricarboxílico), PBTA (ácido fosfonobutano-1,2,4- tricarboxílico), cada um como ácido ou sais de metais alcalinos. Os fosfatos de poliolefina incluem aqueles em que o grupo olefina contém 2 ou mais átomos de carbono. Os polipeptídeos incluem os ácidos po- liaspártico e poliglutâmico.

[0042] Em determinadas modalidades, sais de zinco como cloreto de zinco, acetato de zinco ou citrato de zinco podem ser adicionados como um adstringente para uma sensação de "limpeza antisséptica", como um intensificador da proteção ao hálito, ou como um agente an- ticálculo em uma quantidade de cerca de 0,0025%, em peso por volume, a cerca de 0,75%, em peso por volume, da composição.

[0043] Qualquer um dentre uma variedade de tensoativos adicio nais pode ser usado na presente invenção. Tensoativos adequados podem incluir tensoativos aniônicos, não iônicos, catiônicos, anfotéri- cos, zwitteriônicos, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Exemplos de tensoativos adequados são revelados, por exemplo, na patente U.S. n° 7.417.020, de Fevola, et al, que está aqui incorporada, em sua totalidade, a título de referência.

[0044] Em determinadas modalidades, as composições da presen te invenção compreendem um tensoativo não iônico. Os versados na técnica compreenderão que qualquer um dentre uma variedade de um ou mais tensoativos não iônicos incluem, mas não se limitam a, compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, alquil poliglico- sídeos; alquil glicose aminas, copolímeros em bloco como copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno, por exemplo, poloxâme- ros; óleos de rícino etoxilados hidrogenados disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial de CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA); poli(óxido de etileno) de alquila, por exemplo, polissorbatos e/ou; etoxilatos de álcool graxo; condensados de po- li(óxido de etileno) de alquilfenóis; produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina; condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos; óxidos de amina terciária de cadeia longa; óxidos de fosfina terciária de cadeia longa; dialquilsulfóxidos de cadeia longa; e misturas dos mesmos.

[0045] Tensoativos não iônicos exemplificadores são selecionados do grupo conhecido como copolímeros em bloco poli(oxietileno)- poli(oxipropileno). Esses copolímeros são conhecidos comercialmente como poloxâmeros e são produzidos em uma ampla gama de estruturas e pesos moleculares com teores de óxido de etileno variáveis. Es ses poloxâmeros não iônicos não são tóxicos e são aceitáveis como aditivos alimentares diretos. São estáveis e prontamente dispersíveis em sistemas aquosos e são compatíveis com uma ampla variedade de formulações e outros ingredientes para preparações orais. Esses ten- soativos devem ter um EHL (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) de entre cerca de 10 e cerca de 30 e, de preferência, entre cerca de 10 e cerca de 25. A título de exemplo, tensoativos não iônicos úteis na presente invenção incluem os poloxâmeros identificados como poloxâmeros 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição compreende poloxâmero 407.

[0046] Em determinadas modalidades, as composições da inven ção reivindicada compreendem menos que cerca de 9% de tensoativo não iônico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 3% de tensoativos não iônicos. Em determinadas modalidades, a composição da presente invenção é isenta de tensoativos não iônicos.

[0047] Em determinadas modalidades, as composições da presen te invenção também contêm ao menos um tensoativo à base de sulfato de alquila. Em determinadas modalidades, tensoativos à base de sulfato de alquila adequados incluem, mas não se limitam a, alcoóis com comprimento de cadeia carbônica em números pares, de C8 a C18, sulfatados, opcionalmente de C10 a C16. sulfatados, neutralizados com um sal básico adequado, como carbonato de sódio ou hidróxido de sódio e misturas dos mesmos, de modo que o tensoativo à base de sulfato de alquila tenha um comprimento de cadeia em números pares, de C8 a C18, opcionalmente de C10 a C16. Em determinadas modalidades, o alquilsulfato é selecionado do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, hexadecilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, são usadas misturas disponíveis comercialmente de alquilsulfatos. Uma distribuição típica, em porcentagem, de alqui- lsulfatos por comprimento da cadeia de alquila do lauril sulfato de sódio (LSS) comercialmente disponível é conforme exposto a seguir:

[0048] Em determinadas modalidades, o tensoativo à base de sul fato de alquila está presente na composição de cerca de 0,001% a cerca de 6,0%, em peso por volume, ou, opcionalmente, de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, em peso por volume, da composição.

[0049] Um outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consistindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosinato de miristoíla, sarcosinato de palmi- toíla, sarcosinato de estearoíla e sarcosinato de oleoíla. O tensoativo de sarcosinato pode estar presente nas composições da presente invenção em teores de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, em peso do total da composição.

[0050] Os tensoativos sintéticos zwitteriônicos úteis na presente invenção incluem derivados de amônio quaternário alifático, compostos à base de fosfônio e de sulfônio, em que os radicais alifáticos po- dem ser de cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo solubilizante em água aniônico, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato.

[0051] Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção in cluem, mas não se limitam a, derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Exemplos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam a, alquilimino-diproprionatos, alquilanfoglicinatos (mono- ou di-), alquilanfoproprionatos (mono ou di), alquilanfoacetatos (mono- ou di-), ácidos N-alquil [ácidos 3- aminopropriônicos, alquilpoliamino carboxilatos, imidazolinas fosforila- das, alquilbetaínas, alquilamidobetaínas, alquilamidopropilbetaínas, al- quilsultaínas, alquilamido-sultaínas e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo que consiste em alquilamido propilbetaínas, anfoacetatos como auroanfoacetato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencionados. Uma discussão mais detalhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e anfotéricos pode ser encontrada na patente US n° 7.087.650 de Lennon; patente US n° 7.084.104, de Martin et al.; patente US n° 5.190.747, de Sekiguchi et al.; e patente US n° 4.051.234, de Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada na íntegra, a título de referência.

[0052] Em certas modalidades, as composições da invenção rei vindicada compreendem menos que cerca de a 9% de tensoativo anfo- térico, menos que 5%, ou menos que 1,5%, ou menos que 1%, ou menos que 0,8, menos que 0,5%, menos que 0,4%, ou menos que 0,3% de tensoativos anfotéricos. Em certas modalidades, a composição da presente invenção é isenta de tensoativos anfotéricos.

[0053] Tensoativos adicionais podem ser adicionados com o ten- soativo à base de sulfato de alquila para auxiliar na solubilização dos óleos essenciais, desde que esses tensoativos não afetem a biodispo- nibilidade dos óleos essenciais. Exemplos adequados incluem tensoa- tivos aniônicos, tensoativos não iônicos e tensoativos anfotéricos adicionais, bem como misturas dos mesmos. Entretanto, em determinadas modalidades, a concentração total de tensoativo (incluindo o ten- soativo à base de sulfato de alquila por si só ou em combinação com outros tensoativos) para enxaguatórios bucais da presente invenção não deve exceder ou deve ser cerca de 9% ou menos, opcionalmente, a concentração total de tensoativo deve ser de cerca de 5% ou menos, opcionalmente, de cerca de 1% ou menos, opcionalmente, de cerca de 0,5% ou menos, em peso, do tensoativo ativo em peso da composição.

[0054] Em certas modalidades, um álcool de açúcar (umectante) é também adicionado às composições bucais da presente invenção. Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser selecionados a partir daqueles compostos multi-hidróxi-funcionais que são convencionalmente usados em produtos para uso oral e ingeríveis. Em determinadas modalidades, o álcool ou alcoóis de açúcar precisam ser álcool ou alcoóis de açúcar não-metabolizáveis e não-fermentáveis. Em modalidades específicas, os alcoóis de açúcar incluem, mas não se limitam a sorbitol, glicerol, xilitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, al- tritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xilitol, ou misturas das mesmas. Em algumas modalidades, o álcool de açúcar é sorbitol. Em determi- nadas modalidades, a quantidade total do álcool ou alcoóis de açúcar, que é adicionada para auxiliar efetivamente na dispersão ou dissolução do enxaguatório bucal ou de outros ingredientes, não deve exceder 50%, em peso, do total da composição. Opcionalmente, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder cerca de 30%, em peso por volume, da composição total. Ou, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder 25%, em peso por volume, do total da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0% a cerca de 24%, em peso por volume, ou de cerca de 1,5% a cerca de 22%, em peso por volume ou, de cerca de 2,5% a cerca de 20%, em peso por volume, da composição total.

[0055] Em certas modalidades, um solvente à base de poliol é adi cionado à composição. O solvente à base de poliol compreende um poliol ou álcool poli-hídrico selecionado do grupo que consiste em al- canos poli-hídricos (como propilenoglicol, glicerina, butileno glicol, he- xileno glicol, 1,3-propanodiol); ésteres de alcano poli-hídrico (dipropile- no glicol, etóxi diglicol); polialceno glicóis (como polietilenoglicol, poli- propileno glicol) e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 0% a cerca de 40%, em peso por volume, ou de cerca de 0,5% a cerca de 20%, em peso por volume ou de cerca de 1,0% a cerca de 10%, em peso por volume, da composição.

[0056] Em determinadas modalidades, as composições da presen te invenção têm um pH de cerca de 11 ou menos. Em algumas modalidades, as composições têm um pH de cerca de 3 a cerca de 7, de ou cerca de 3,5 a cerca de 6,5, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,0.

[0057] Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, o pH da composição pode ser ajustado ou mantido com o uso de um tampão em uma quantidade eficaz para fornecer a composição com um pH igual ou inferior a 11. A composição pode, opcionalmente, compreender ao menos um agente modificador de pH, incluindo dentre aqueles úteis à presente invenção agentes acidificantes para reduzir o pH, agentes basificantes para aumentar o pH, e agentes tampão para manter o pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados dentre agentes acidificantes, basificantes e tampões podem ser incluídos para fornecer um pH de cerca de 2 a cerca de 7, ou em várias modalidades de cerca de 3 a cerca de 6, ou de cerca de 4 a cerca de 5. Qualquer agente modificador de pH aceitável por via oral pode ser usado incluindo, sem limitação, ácidos clorídrico, carboxílico e sulfônico, sais de ácido (por exemplo, citrato mo- nossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc.), hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, boratos, silicatos, imidazol e misturas dos mesmos. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz para manter a composição em uma faixa de pH oralmente aceitável. Em determinadas modalidades, ácidos inorgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição.

[0058] Em determinadas modalidades, ácidos orgânicos podem ser usados como o tampão adicionado à composição. Ácidos orgânicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico e misturas dos mesmos sendo que, opcionalmente, o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, o ácido orgânico é ácido benzoico.

[0059] Em geral, a quantidade de composto de tamponamento é de cerca de 0,001% a cerca de 20,0% da composição. Em determinada modalidade, o tampão de ácido orgânico está presente em quantidades de cerca de 0,001% a cerca de 10%, em peso por volume da composição, ou de cerca de 0,01% a cerca de 1% da composição.

[0060] Em certas modalidades, componentes convencionais adici onais podem ser adicionados, como em enxaguatórios bucais da técnica anterior. Embora alguns enxaguatórios bucais contendo álcool tenham um pH de cerca de 7,0, a redução do teor de álcool pode requerer a adição de conservantes ácidos, como ácido sórbico ou ácido benzoico, os quais reduzem os níveis do pH. Os sistemas de tampão são, então, necessários para controlar o pH da composição em níveis ótimos. Isso é geralmente realizado por meio da adição de um ácido fraco e seu sal, ou de uma base fraca e seu sal. Em algumas modalidades, descobriu-se que sistemas úteis são benzoato de sódio e ácido benzoico em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%, em peso por volume) a 1,0%, em peso por volume (ou cerca de 1,0%, em peso por volume), da composição, citrato de sódio e ácido cítrico em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%, em peso por volume) a 1,0%, em peso por volume (ou cerca de 1,0%, em peso por volume) da composição, ácido fosfórico e fosfato de sódio/potássio em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 1.0% (ou cerca de 1,0%), em peso da composição. Em certas modalidades, os tampões são incorporados em quantidades que mantêm o pH em níveis de 3,0 (ou cerca de 3,0) a 8,0 (ou cerca de 8,0), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 6,5 (ou cerca de 6,5), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 5,0 (ou cerca de 5,0).

[0061] Agentes tampão incluem hidróxidos de metal alcalino, hi dróxido de amônio, compostos de amônio orgânico, carbonatos, ses- quicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol, e misturas dos mesmos. Agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonato de metal alcalino, carbonato de sódio, imidazol, sais de piro- fosfato, gluconato de sódio, lactato de sódio, ácido cítrico, e citrato de sódio.

[0062] Adoçantes como aspartame, sacarina sódica (sacarina), sucralose, estévia, acessulfame-K e similares podem ser adicionados para melhorar o sabor em quantidades de cerca de 0,0001%, em peso por volume, a cerca de 1,0%, em peso por volume. Em determinadas modalidades preferenciais, o adoçante compreende sucralose.

[0063] Em certas modalidades, a composição compreende, adici onalmente, flavorizantes ou aromatizantes para modificar ou magnificar o sabor da composição ou para reduzir ou mascarar a forte "ardência" ou "queimação" de ingredientes como timol. Flavorizantes adequados incluem, mas não se limitam a, óleos flavorizantes como óleo de anis, anetol, álcool benzílico, óleo de menta, óleos de cítricos, vanilina e similares podem ser incorporados. Outros flavorizantes como óleos de cítricos, vanilina e similares podem ser incorporados para fornecer mais variações de sabor. Nessas modalidades, a quantidade de óleo flavorizante adicionado à composição pode ser de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso por volume, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,3%, em peso por volume, da composição total. Os flavori- zantes ou aromatizantes específicos, e outros ingredientes otimizado- res de sabor empregados irão variar dependendo do sabor e da sensação específicos desejados. Os versados na técnica podem selecionar e customizar esses tipos de ingredientes para obter os resultados desejados.

[0064] Em certas modalidades, corantes alimentícios aprovados aceitáveis podem ser usados para fornecer uma cor agradável às composições da invenção. Estes podem ser selecionados de, mas não se limitando a, uma longa lista de corantes alimentares aceitáveis. Corantes adequados para este propósito incluem Amarelo FD&C #5, Amarelo FD&C #10, Azul FD&C #1 e Verde FD&C #3. Esses são adicionados em quantidades convencionais, tipicamente em quantidades individuais de cerca de 0,00001%, em peso por volume a cerca de 0,0008%, em peso por volume, ou de cerca de 0,000035%, em peso por volume, a cerca de 0,0005%, em peso por volume, da composição.

[0065] Outros ingredientes convencionais podem ser usados nas composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção, inclusive aqueles conhecidos e usados na técnica. Os exemplos desses ingredientes incluem espessantes, agentes de suspensão e ama- ciantes. Espessantes e agentes de suspensão úteis nas composições da presente invenção podem ser encontrados na patente US n° 5.328.682, de Pullen et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Em determinadas modalidades, esses são incorporados em quantidades de cerca de 0,1%, em peso por volume, a cerca de 0,6%, em peso por volume, ou cerca de 0,5%, em peso por volume, da composição.

[0066] Em determinadas modalidades, conservantes antimicrobia- nos podem ser adicionados à composição. Alguns conservantes anti- microbianos que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, bactericidas catiônicos, como benzoato de sódio, polímeros policatiô- nicos de poliquatérnio (isto é, poliquatérnio-42: Poli[oxietileno(dimetil imino)etileno(dimetil imino)dicloreto de etileno]), saisde amônio quaternário ou compostos de amônio quaternário, parabenos (isto é, para- hidroxibenzoatos ou ésteres do ácido para-hidroxibenzoico), hidróxi acetofenona, 1,2-hexano diol, glicol caprílico, clorexidina, alexidina, hexetidina, cloreto de benzalcônio, brometo de domifeno, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N- tetradecila-4-etilpiridínio (TDEPC), octenidina, bisbiguanidas, agentes iônicos de zinco ou de estanho, extrato de toronja, e misturas dos mesmos. Outros agentes antibacterianos e antimicrobianos incluem, mas não se limitam a: 5-cloro-2-(2, 4-diclorofenóxi)-fenol, comumente denominado de triclosan; 8-hidróxi quinolina e seus sais, compostos de cobre II, incluindo, mas não se limitando a, cloreto de cobre(II), sulfato de cobre(II), cloreto de cobre(II), fluoreto de cobre(II) e hidróxido de cobre(II); ácido ftálico e seus sais incluindo, mas não se limitando àqueles revelados na patente US n° 4.994.262, inclusive ftalato mono- potássico de magnésio; sanguinarina, salicilanilida, iodo, sulfonamidas, fenólicos, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de niacina, nistatina, extrato de maçã, óleo de tomilho, timol, antibióticos, como aumentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, mi- nociclina, metronidazol, neomicina, canamicina, cloreto de cetilpiridínio e clindamicina; análogos e sais dos anteriores, salicilato de metil, pe- róxido de hidrogênio, sais metálicos de clorito, pirrolidona etil cocoil ar- ginato, monoclorohidrato de lauroil etil arginato, e misturas de todos os itens acima mencionados. Em outra modalidade, a composição compreende compostos microbicidas fenólicos e misturas dos mesmos. Os componentes microbicida podem estar presentes em um teor de cerca de 0,001% a cerca de 20%, em peso da composição para tratamento bucal. Em outra modalidade, os agentes microbicidas geralmente correspondem a de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso das composições para tratamento bucal da presente invenção.

[0067] Outros agentes bactericidas podem ser aminoácidos bási cos e sais. Outras modalidades podem compreender arginina.

[0068] Outros ingredientes ativos e/ou inativos úteis para trata mento bucal, e outros exemplos dos mesmos, podem ser encontrados nas patentes US n° 6.682.722 de Majeti et al. e 6.121.315 de Nair et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[0069] As composições da presente invenção podem ser produzi das de acordo com qualquer uma dentre uma variedade de métodos aqui revelados e conhecidos na técnica. Em particular, os requerentes descobriram, para certas composições para tratamento bucal, que os presentes compostos podem ser incorporados às composições para tratamento bucal para produzir composições que tendem a ser relativamente mais estáveis que as composições anteriores, incluindo, por exemplo, composições similares compreendendo éster etílico da L- arginina ("LAE").

[0070] De acordo com determinadas modalidades, as composi ções da presente invenção podem ser produzidas de acordo com o(s) seguinte(s) método(s).

[0071] Os compostos e composições da presente invenção podem ser usados em uma variedade de métodos para tratamento do corpo de um mamífero. Estes métodos, em geral, compreendem a introdução de um composto ou composição da presente invenção em ou sobre o corpo de um mamífero a ser tratado. Por exemplo, certos métodos da presente invenção compreendem o tratamento de uma condição ou doença da pele, membrana mucosa, cabelos, olhos, ou outra parte do corpo de um mamífero mediante a aplicação, à pele, membranas mucosas, cabelo, olhos, ou outra parte do corpo, respectivamente, ou injeção no corpo de um mamífero, de um composto ou composição da invenção reivindicada. Certos métodos da presente invenção compreendem o tratamento de uma doença ou condição da cavidade bucal, incluindo os dentes, membranas mucosas/gengivas, e similares, por meio da aplicação à cavidade bucal, ou injeção na cavidade bucal ou no corpo de um mamífero, de um composto ou composição da invenção reivindicada.

[0072] Os compostos e composições da presente invenção podem ser usados em uma variedade de métodos para tratamento de um corpo de um mamífero, em particular, para a ruptura de um biofilme sobre uma superfície da cavidade bucal. De acordo determinadas modalidades, a presente invenção compreende a ruptura de biofilme sobre uma superfície mediante o contato da superfície compreendendo biofilme com uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, a presente invenção compreende a remoção de biofilme de uma superfície, mediante o contato da superfície compreendendo biofilme com uma composição da presente invenção. Em determinadas modalidades, a presente invenção compreende a redução de adesão bacte- riana a uma superfície compreendendo colocar a superfície em contato com uma composição da presente invenção. Em determinadas moda-lidades, o presente método compreende a inibição de placa mediante o contato da superfície da cavidade bucal com um composto ou composição da presente invenção.

[0073] Qualquer superfície adequada da cavidade bucal pode es tar em contato de acordo com os métodos da presente invenção, incluindo uma ou mais superfícies selecionadas do grupo que consiste em superfícies de um ou mais dentes, as superfícies das gengivas, combinações de dois ou mais dos mesmos, e similares.

[0074] Em cada um dos métodos acima, a composição do método reivindicado pode ser introduzida na superfície a ser colocada em contato por meio de qualquer um de variedade de métodos. Em determinadas modalidades, a composição é introduzida na cavidade bucal e aplicada à superfície por um usuário como um enxaguatório bucal ou colutório. Em determinadas modalidades, a composição é introduzida na cavidade bucal e aplicada à superfície como uma pasta de dentes em um artigo para limpeza dos dentes, por exemplo, uma escova de dentes. As composições da presente invenção podem ser adicionalmente introduzidas através da boca e aplicadas à superfície como uma goma, pastilha, tira dissolvível, ou similares.

[0075] Além disso, a etapa de contato dos métodos da presente invenção pode compreender o contato da superfície com a composição durante qualquer quantidade de tempo adequada. Em certas modalidades, a etapa de contato compreende o contato da superfície du rante menos que trinta segundos. Em determinadas modalidades, a etapa de contato compreende o contato da superfície com a composição durante trinta segundos ou mais, por exemplo, durante cerca de trinta segundos, durante cerca de 40 segundos, durante cerca de um minuto, ou durante mais que um minuto.

Exemplos Exemplo 1: Síntese de [amino({[4-dodecanamido-4-(etil carba-moil)butil]amino})metilideno]azânio(composto 9)Esquema de reação empregado para a síntese do composto 9

[0076] [amino({[4-dodecanamido-4-(etil carbamoil)butil]amino})metilideno] azânio foi sintetizado de acordo com o seguinte procedimento:

[0077] Condensação de arginina protegida com etilamina: Umamassa de 19,72 g de N-α-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-N-w’,N-w"-bis- ter-butiloxicarbonil-L-argina (Fmoc-Arg(Boc)2-OH; 0,033050; 1,0 equi valente) e 12,80 g de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxid hexafluorfosfafato (HATU; 0,033663 mol; 1,0 equivalente) foram dissolvidos em 120 mL de diclorometano (DCM). A esse, 19,0 ml (0,038000 mol; 1,1 equivalente) de etilamina 2,0 M em tetra-hidrofurano, (THF) foram adicionados à mistura de reação. Para promover a reação de condensação, 18,0 mL di- isopropiletilamina (DIEA; 0,10334 mol; 3,0 equivalentes) foram adicionados à mistura de reação e deixado em agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, sob gás argônio (Ar(g)). A reação foi seguida por cromatografia em camada fina, monitorando o consumo de reagentes e a produção do produto 1. Ao término, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto 1 foi purificado sobre sílica empregando um gradiente de metanol (MeOH) com DCM. A massa purificada do produto 1 foi 16,5 g, um rendimento de 80%.

[0078] Desproteção do Fmoc do Produto 1: Uma massa de 16,5 g de produto 1 (0,026453 mol; 1,0 equivalente) foi dissolvida em 80 ml de DCM. Período após o qual 20 mL de piperidina (0,23488 mol; 8,9 equivalentes) foram adicionados à mistura de reação e deixado em agitação à temperatura ambiente sob Ar(g). A reação foi monitorada por CCF até a conclusão. O produto 2 foi concentrado sob vácuo e a purificação foi experimentada sobre sílica. A massa impura do produto 2 foi de 10,83 g.

[0079] Condensação do produto 2 com ácido láurico: Uma massa de 10,83 g de produto 2 (0,026973 mol; 1,0 equivalente) e 11,29 g de HATU (0,029692 mol; 1,1 equivalente) foi dissolvida em 120 mL de DCM. A essa massa de 5,95 g de ácido láurico (0,029702 mol; 1,1 equivalente) foi adicionado à mistura de reação. Para promover a reação de condensação, 14,0 mL de DIEA (0,080377 mol; 3,0 equivalentes) foram adicionados à mistura de reação e deixado em agitação durante 24 horas à temperatura ambiente sob Ar(g). A reação foi seguida por cromatografia em camada fina, monitorando o consumo de reagentes e a produção do produto 3. Ao término, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto 3 foi purificado sobre sílica empregando um gradiente acetato de etila (EtOAc) com heptano. A massa purificada do produto 3 foi 7,0 g, um rendimento de 44%.

[0080] Desproteção do grupo Boc do Produto 3: Uma massa de 7,0 g de produto 3 (0,011990 mol; 1,0 equivalente) foi dissolvida em dioxano. A essa, 50 mL de concentração de 12,1 M de ácido clorídrico (HCl; 0,60500 mol; 50,1 equivalentes) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob Ar(g). Ao término da reação, uma quantidade significativa de produto 3 permaneceu com respeito ao produto 4. Portanto, a mistura de reação foi concentrada e a reação foi repetida durante 30 minutos para assegurar a conversão completa do produto 3 para o produto 4. Após observar-se a conversão quase completa, a reação foi concentrada sob vácuo e purificada sobre sílica, empregando um gradiente MeOH com DCM. A massa purificada final do produto 4, o produto desejado, foi 2,77 g, um rendimento de 60%. 1H-RMN completa, CL/EM e ESI-MS (espectrometria de massas com ionização por ele- troaspersão) em modo positivo de injeção de fluxo foram realizados para confirmar a identidade do produto.

[0081] Em geral, o esquema de reação que pode ser empregado é mostrado abaixo. Aqui, o aminoácido protegido por Fmoc pode ser par para qualquer amina primária (ou secundária) com qualquer um dos vários agentes de acoplamento para amidar o ácido carboxílico. Após a desproteção do grupo do Fmoc com piperidina, a amina no aminoá- cido pode ser acetilada com qualquer ácido carboxílico empregando- se qualquer um dentre uma infinidade de agentes de acoplamento. Finalmente, a desproteção de quaisquer grupos de proteção de cadeia lateral pode ser realizada utilizando-se um ácido forte. Esquema de reação do tensoativo de aminoácido generalizado

[0082] Conforme adicionalmente ilustrado nas Figuras 1-3, o produto purificado resultante foi medido usando-se absorbância de monitoramento HPLC a 220 nm de comprimento de onda, espectrometria de massa, e RMN de prótons em D2O usando um instrumento Bruker 400 MHz com 16 varreduras e identificado como [amino({[4- dodecanamido-4-(etil carbamoil)butila]amino})metilideno]azânio. A Figura 1 mostra a CL/EM do composto purificado 9. (A) Absorbância de monitoramento de cromatograma HPLC a 220 nm de comprimento de onda. (B) A espectrometria de massa da ionização por eletrospray correspondente em modo positivo do pico primário destacada na caixa de linha pontilhada vermelha. O m/z calculado para o [M+H]+ do composto 9 é calculado para ser 384,58727. Mostrado na Figura 2: (A) A estrutura química e m/z [M+H]+ correspondente para o composto 9. (B) ESIMS em modo positivo do produto final do composto 9. Mostrado na Figura 3: 1H-RMN do composto 9 em D2O no instrumento Bruker400 MHz com 16 varreduras.

Exemplo 2: Dose-resposta do composto 9 na prevenção de adesão bacteriana

[0083] Composições A-F compreendendo diferentes concentrações do composto 9 em água são mostradas na Tabela 1.Tabela 1: Composições da formulação usadas no Exemplo 2

[0084] Estudos iniciais avaliaram o efeito da concentração do composto 9 em uma solução aquosa simples (composições da Tabela 1) na prevenção de adesão bacteriana às placas de HA revestidas por película. O Composto 9 em água demonstrou uma resposta dose- dependente e a concentração mais eficaz foi identificada como 0,3%, em peso (Tabela 2). Entretanto, 0,15%, em peso do composto 9, também demonstrou eficácia na prevenção da adesão bacteriana e foi mais avaliado naquela concentração para correlacionar com a concentração de LAE no produto comercial atual, Listerine Advanced Defense Gum Health (controle positivo).Tabela 2: Resultados da eficácia do ensaio de prevenção para composições na Tabela 1

Exemplo 3: Composto 9 impede adesão bacteriana equivalente a LAE

[0085] A melhor concentração do composto 9 (0,15%, em peso) foi comparada com a mesma concentração de LAE para prevenção de adesão bacteriana quando formulada em uma solução simples de água ou álcool (Tabela 3).Tabela 3: Composições da formulação usadas no Exemplo 3

[0086] A Tabela 4 sugere que o composto 9 (0,15%, em peso) étão eficaz quanto o LAE (0,15%, em peso) na prevenção da adesão bacteriana tanto em uma solução à base de 21,6% de álcool e água. A concentração de LAE no Listerine Advanced Defense Gum Treatment (LAGDT) é de 0,15%, em peso, que foi o controle positivo com água como o controle negativo.Tabela 4. Comparação entre LAE e o composto 9 na prevenção de adesão bacteriana

Exemplo 4: Composto 9 impede adesão bacteriana na fórmula completa

[0087] Após a confirmação de que o LAE evita a adesão bacteria-na no mesmo grau que o LAE pelo mesmo mecanismo de ação, fórmulas completas com o composto 9 foram otimizadas. Composições K-R do composto 9 incluem 0,15%, em peso, do composto 9 em álcool de base livre (Tabela 5).Tabela 5: Composições da formulação usadas no Exemplo 3.

[0088] Os resultados na Tabela 6 sugerem que a presença de óleos essenciais (OEs) não tem nenhum efeito sobre o composto 9 (0,15%, em peso,) para prevenção de adesão bacteriana. Entretanto, o tensoativo tem um efeito importante com 0,645%, em peso, de Ma- ckam e nenhum tensoativo possibilita a melhor prevenção de adesão. A concentração de LAE no Listerine Advanced Defense Gum Treatment (LAGDT) é de 0,15%, em peso, que é o controle positivo com água como o controle negativo.Tabela 6: Eficácia de prevenção de formulações na Tabela 5.

Exemplo 5: O composto 9 mantém a estabilidade em uma formulação isenta de álcool enquanto o LAE não

[0089] Formulações selecionadas (Tabela 7) foram adicionalmente avaliadas para averiguar a estabilidade após incubação a 50°C durante 4 semanas por HPLC. Tabela 7: Composições de formulação para o Exemplo 5.

[0090] A tabela 8 mostra que o composto 9 contém formulaçõesque são capazes de manter ao menos 90% do composto 9 por 8 semanas quando armazenado a 50°C em oposição ao LAE que mostra somente 46 e 73% de estabilidade da molécula após a duração do armazenamento (determinado por HPLC).Tabela 9. O composto 9 é estável em composições da formulação sem álcool.

Exemplo 6: Compostos 1, 2, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25 e 26 impedem adesão bacteriana.

[0091] Um conjunto mais amplo de compostos (compostos 1-26)foi avaliado quanto à sua capacidade de evitar adesão bacteriana em uma a fixação da película bacteriana em placas de películas revestidas por hidróxi apatita. Os resultados na Tabela 10 sugerem que os compostos 1, 2, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26 têm a capacidade de evitar a adesão bacteriana com os compostos 1, 2, 3, 6, 9, 12, 17, 18, 19, 21, 22 e 26 evitando melhor a adesão bacte- riana. Todos os testes foram realizados em fórmulas de solução simples à base de solvente (Tabela 11). Listerine Advanced Defense Gum Treatment (LAGDT) é o controle positivo com água como o controle negativo.Tabela 10: Eficácia de prevenção de formulações na Tabela 11.

Tabela 11: Composições da formulação usadas no Exemplo 6.

Exemplo 7: Os compostos 1 e 3-13 são estáveis em formulações de solução simples (Tabela 13) e os compostos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 e 12 não resultam em mais do que uma redução logarítmica em S. mutans

[0092] Os compostos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 e 12 foram avaliadosem um modelo de biofilme in-vitro com uma única espécie de S. mu- tans (Tabela 12 fileira 2). Todos os compostos testados não resultam em mais de uma redução logarítmica de S. mutans. Listerine Cool Mint foi o controle positivo com água como o controle negativo. Os compostos 1-13 foram avaliados para averiguar a estabilidade estrutural através de HPLC após armazenagem a 50°C durante 4 e 8 semanas (Tabela 12, fileiras 3 e 4). Todos os compostos testados mantiveram a estabilidade com apenas o composto 2 mostrando uma diminuição signi-ficativa na área de pico. Todos os testes foram realizados em fórmulas de solução simples à base de solvente (Tabela 13).Tabela 12: Eficácia do biofilme S. mutans (fileira 2), estabilidade do composto depois de 4 semanas de armazenamento a 50°C (fileira 3), e estabilidade do composto após 8 semanas de armazenamento a 50°C (fileira 4) das formulações na Tabela 13. NT = composição não testada

Tabela 13: Composições da formulação usadas no Exemplo 7.

Exemplo 8: Composl os 1, 2, 3, 6, 9, 11 e 12 evitam adesão bacterianaquando testados em formulações completas isentas de álcool (Tabela 15).

[0093] Alguns dos principais candidatos para prevenção de ade são bacteriana foram adicionalmente otimizados em formulações completas isentas de álcool com água como o único solvente (Tabela 15), devido a sua habilidade de evitar a adesão bacteriana, com e sem óleos essenciais (OEs) (Tabela 14: J2-Q2 sem OEs e Q2-W2 com OEs). Todas as formulações testadas evitam melhor a adesão bacteri- ana quando formuladas com OEs. Listerine Advanced Defense Gum Treatment (LAGDT) é o controle positivo com água como o controle negativo.Tabela 14: Eficácia de prevenção das formulações na Tabela 15.

Tabela 15: Composições da formulação usadas no Exemplo 8.

Tabela 15, continuação: Composições da formulação usadas noExemplo 8.

Exemplo 9: Compostos 1, 2, 3, 6, 9, 11 e 12 evitam adesão bacteriana quando testados em formulações completas isentas de álcool (Tabela 17).

[0094] Os principais candidatos para prevenção de adesão bacte-riana foram adicionalmente otimizados em formulações completas isentas de álcool com água e propilenoglicol como os solventes (Tabela 17), devido a sua habilidade de evitar a adesão bacteriana, com e sem óleos essenciais (OEs) (Tabela 16: X2-D3 sem OEs e E3-K3 com OEs). Todas as formulações testadas evitam melhor a adesão bacteri- ana quando formuladas com OEs. Listerine Advanced Defense Gum Treatment (LAGDT) é o controle positivo com água como o controle negativo.Tabela 16: Eficácia de prevenção das formulações na Tabela 17.

Tabela 17: Composições da formulação usadas no Exemplo 9.

Tabela 17, continuação: Composições da formuação usadas noExemplo 9.

Métodos Preparação da formulação

[0095] As formulações nos Exemplos 2 a 9 foram preparadas com o uso de tecnologia de mistura convencional. Brevemente, ácido ben- zoico e benzoato de sódio foram dissolvidos em propilenoglicol ou água. Flavorizante e óleos essenciais foram dissolvidos em propileno- glicol ou em tensoativo e água (em algumas composições não foram adicionados óleos essenciais ou flavorizante). Sucralose foi dissolvida em água. Tensoativo foi dissolvido/misturado em água. A solução contendo benzoato de sódio e ácido benzoico foi adicionada ao recipiente do misturador seguido de óleo essencial e soluções flavorizantes, e, então, a solução de tensoativo e sorbitol. A isso seguiu-se a adição do composto sólido. Sonicação ou aumento de temperatura pode ou não ser usado para acelerar a dissolução dos compostos. O pH das formulações foi ajustado para cerca de pH 4,2 com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico, e, então, água foi adicionada até q.s. da composição.

Método do ensaio de prevenção

[0096] As formulações nos exemplos 2-4, 6, 8 e 9 de teste foram preparadas e testadas para a prevenção de adesão bacteriana com o uso do ensaio de prevenção. Neste ensaio, placa com pinos de poliestireno revestidas com hidróxi apatita (96 pinos, N=8 por grupo) foi ex- posta à saliva durante um minuto para formar uma película a uma temperatura de 35C. Então, para cada formulação, oito pinos (N=8) foram pré-tratados durante dez minutos com a formulação utilizando-se um agitador orbital ajustado para 500 rpm à temperatura ambiente. Como um controle negativo, oito pinos (N=8) foram pré-tratados durante dez minutos com água estéril. Em seguida, um biofilme salivar de 16 horas foi cultivado sobre essas placas de pinos de poliestireno a uma temperatura de 35C.

[0097] Após a conclusão de todos os tratamentos, o biofilme de cada pino foi neutralizado e enxaguado. O biofilme foi colhido através de sonicação usando um processador de líquido ultrassônico Q-Sonica Q700 com corneta de microplaca 431MP4-00 Damper e 0,5:1 de refor- çador de ganho reverso (Q-Sonica, Newtown, CT). Usando-se um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, IL, EUA), as bactérias foram lisadas com Celsis Luminex e, então, a adenosina trifosfato (ATP) das bactérias lisadas foi medida usando-se o marcador de bioluminescência Celsis LuminA- TE e um luminômetro de microplaca Centro LB 960 fornecido pela Ber-thold Technologies (Wildbad, Alemanha). Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde a redução de log URLs indicou uma quantidade menor de bactérias restantes no substrato do biofilme. O log URLs para o teste de prevenção é mostrado nas Tabelas 2, 4, 6, 10, 14 e 16.

Testes para exterminar espécie únicas de S. Mutans

[0098] As formulações mostradas no Exemplo 7 foram preparadas e testadas usando-se um modelo de biofilme in-vitro com uma única espécie de S. mutans. Um biofilme de S. mutans de 24 horas é cultivado sobre uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=6 por grupo de teste). Os pinos foram subsequentemente tratados durante trinta segundos com cada uma das formulações H e I, bem como com os controles positivo e negativo. O tratamento é aplicado como um único tratamento de trinta (30) segundos. O controle positivo é um en- xaguatório bucal à base de óleo essencial, disponível comercialmente. O controle negativo é água estéril. Após o tratamento, o biofilme foi neutralizado e enxaguado. O biofilme é colhido através de sonicação usando um processador de líquido ultrassônico Misonix (Farmingdale, NY, EUA). Usando-se um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA), as bactérias foram lisadas com Celsis Luminex e, então, a adenosina trifosfato (ATP) das bactérias lisadas é medida usando-se o marcador de biolu- minescência luminômetro de microplaca LB960 fornecido junto à Ber- thol (Wildbad, Alemanha). Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde a redução de log URLs indica uma quantidade menor de bactérias restantes no substrato do biofilme.

Quantificação dos compostos por HPLC

[0099] Brevemente, as formulações contendo tanto LAE quanto qualquer um dos 26 compostos e padrões são diluídos em uma solução de 50% de acetonitrila e 50% de água. Eles são avaliados em uma em uma Cromatografia Líquida de Alta Eficiência Agilent utilizando-se uma coluna de troca iônica Zorbax. No método, 10 uL da amostra são retirados e submetidos a HPLC com uma fase móvel de 40% de fosfato de potássio (molaridade a pH 3,0) 60% de acetonitrila. O tempo de retenção da amostra varia entre 4 e 12 minutos, dependendo da molécula. O pico da molécula é autointegrado utilizando-se o software Online Agilent HPLC. Comparações são feitas ao padrão para identificar a % de composto restante após armazenamento.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é descrito pela Fórmula I:

em que: R1 é um grupo C7-C17 alquila; R2 é selecionado do grupo que consiste nos gruposfuncionais:

e sais dos mesmos, os ditos sais tendo um ânion X-, de preferência selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeato, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato, e tosilato; n é de 0 a 4; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 1 a 6 de átomos de carbono.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alquila C1-C6.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula:

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo funcional guanidinila na sua forma de base livre ou um sal do mesmo; n é 3 ou 4; R3 é um grupo etila; R1 é um grupo alquila tendo de 9 a 16 de átomos de carbono.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 3 e R1 é um grupo alquila tendo de 11 a 13 átomos de carbono.

7. Composto de acordo com a reivinidcação 1, caracterizado pelo fato de que é descrito pela Fórmula I:

em que: R1 é um grupo alquila tendo 11 átomos de carbono; R2 é selecionado do grupo que consiste nos grupos funcionais:

e sais dos mesmos, os ditos sais tendo um ânion X-, de preferência selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeato, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato, e tosilato; n é 3; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 1 a 11 de átomos de carbono.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alquila tendo um comprimento de cadeia carbônica de 2 a 8 átomos de carbono.

9. Composto de acordo com a reivinidcação 1, caracterizado pelo fato de que é descrito pela Fórmula I:

em que: R1 é um grupo alquila tendo 7 átomos de carbono; R2 é selecionado do grupo que consiste nos grupos funcionais:

e sais dos mesmos, os ditos sais tendo um ânion X-, de preferência selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeato, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato, e tosilato; n é 3; e R3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 7 a 16 de átomos de carbono.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alquila tendo um comprimento de cadeia carbônica de 7 a 11 átomos de carbono.

11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veículo, em que a dita composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em um enxaguatório bucal, colutório, nebulizador bucal, pasta dental, gel dental, gel subgengival, mousse, espuma, produto para cuidado com a dentadura, dentifrício, pastilha e tablete mastigável.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a dita composição é um enxaguatório bucal compreendendo um composto como definido na reivindicação 3; um veículo compreendendo água; e ao menos um tensoativo selecionado do grupo que consiste em tensoativos aniônicos, não iônicos, tensoativos de betaína, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente ao menos um óleo essencial selecionado do grupo que consiste em mentol, timol, eucaliptol, salicilato de metila, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

14. Composto de acordo com a reivinidcação 1, caracterizado pelo fato de que é descrito pela Fórmula I:

em que: R1 é um grupo C1-C17 alquila; R2 é selecionado do grupo que consiste nos grupos funcionais:

e sais dos mesmos, os ditos sais tendo um ânion X-, de preferência selecionado do grupo que consiste em acetato, benzoato, besilato, brometo, cloreto, cloroteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluconato, hipurato, iodeto, fluoreto, lactato, lauril sulfato, malato, laeato, mesilato, metilssulfato, napsilato, nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartarato, e tosilato; n é 1 a 4; eR3 é um grupo alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado tendo de 1 a 6 de átomos de carbono para uso na inibição de placa na cavidade na cavidade bucal que compreende o contato de uma superfície da cavidade bucal com o composto.