BR112017008896B1

BR112017008896B1 - Aparelho e processo para rotular frascos ou ampolas armazenados em temperaturas tão baixas quanto -200 °c

Info

Publication number: BR112017008896B1
Application number: BR112017008896-7A
Authority: BR
Inventors: Andy Brehm; Ed Schindler; Julie Campbell
Original assignee: Merial, Inc
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2021-08-24
Also published as: CN107000459B; AU2015339097A1; KR102425335B1; EP3212428A1; EA034443B1; JP6715832B2; NZ731613A; MY182833A; HUE060098T2; CA2966200C; US10071582B2; SG11201703474QA; HUE052655T2; HK1243383A1; CA2966200A1; EA201790945A1; WO2016069984A1; JP2018503530A; EP3656572A1; EP3656572B1

Abstract

a presente invenção se refere a um aparelho e a um processo para aplicar escritos e outras marcações a um frasco ou ampola congelado, que é preenchido com material biológico e que é mantido a temperaturas entre cerca de -70°c e cerca de -196°c. mais particularmente, a invenção se refere a um método de marcação a laser que permite que os frascos congelados sejam rotulados, enquanto mantém a integridade do material biológico contido no mesmo.

Description

Referência Cruzada com Outros Pedidos

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US 62/072,695, que foi depositado em 30 de outubro de 2014, e aqui é incorporado por referência em sua totalidade.

Incorporação por Referência

[0002] Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referência aqui na sua totalidade.

Campo da Invenção

[0003] Esta invenção se refere a um aparelho e processo para imprimir um frasco ou ampola, que é mantido em temperaturas em torno daquelas de nitrogênio líquido. Mais particularmente, mas não por meio de limitação, esta invenção se refere a um sistema de impressão a laser e processo para imprimir em um frasco ou ampola que está em uma temperatura tão baixa quanto a fase gasosa acima de N2 líquido ou a fase líquida de N2 líquido, em pressão atmosférica padrão.

Fundamentos da Invenção

[0004] Em situações onde frascos ou ampolas contêm medicamentos veterinários e farmacêuticos (por exemplo, composições imunológicas, incluindo vacinas), certa informação tal como o tipo de medicamento, quantidade de dosagem, fabricante, data de expiração, etc. deve ser claramente impressa em cada frasco para permanecer em conformidade com as regulações das várias agências regulatórias. Adicionalmente, o número de frascos ou ampolas cheias e o lote a partir do qual o material se originou também são pontos de dados muito importantes para marcar e rastrear. Técnicas de rotulagem do estado da técnica incluem impressão em um rótulo, e então posicionando o rótulo nos frascos. Esforços mais recentes incluem impressão diretamente nos frascos (ver US 7,647,867, de Byron). Em outro exemplo, US 20140048066 A1 (de Holitas Limited) descreve a rotulagem de ampolas de nebulizador por gravação de dados em laser ou marcação de dados em laser em um filme para produzir um filme de dados e fixar o filme em uma ampola de nebulizador usando um adesivo não migratório. Até hoje, depositantes não estão cientes de processo que permite que frascos ou ampolas congeladas sejam rotuladas, enquanto ainda preserva a integridade e a eficácia do material biológico contido no mesmo.

[0005] Para companhias farmacêuticas multinacionais, onde o mesmo produto requer diferente rotulagem (isto é, devido às diferentes linguagens e diferentes requisitos regulatórios), a capacidade de rotular um frasco congelado cheio pode ser altamente desejável. Os benefícios para a cadeia de fornecimento são óbvios (por exemplo, tempo de entrega mais rápido, menos desperdício, flexibilidade aumentada, etc.) infelizmente, elevando a temperatura de um frasco congelado até as temperaturas normalmente associadas com aplicação de rótulo e/ou impressão é bem conhecida para reduzir inaceitavelmente a atividade biológica dos conteúdos dos frascos. Assim, a aplicação de rótulos aquecidos, como divulgado em US20080178988A1 (de Ambarsoumian), pode submeter o material biológico sensível ao aquecimento inaceitável. Além disso, quaisquer esforços no uso de um laser ou outros meios para marcar diretamente o vidro do frasco ou ampola pode submeter quase certamente o material biológico congelado a tensão térmica inaceitável.

[0006] De maneira apropriada, ainda existe uma necessidade longa em desenvolver um método para marcar frascos contendo medicamentos congelados, incluindo vacinas, enquanto retém a atividade biológica necessária, incluindo atividade imunológica. Esta descrição provê uma solução para esta necessidade sentida há bastante tempo.

Sumário da invenção

[0007] Modalidades da invenção proveem processos de formação de escritas e gráficos em um rótulo, ou outro substrato adequado, mantidos em temperaturas de congelamento criogênico, por exemplo, pelo menos tão baixas quanto a fase gasosa acima de nitrogênio líquido (isto é, cerca de -196 °C, ou o ponto de ebulição de nitrogênio líquido em pressão atmosférica padrão). De acordo com um aspecto da invenção, um processo de formação de um gráfico em um rótulo ou substrato compreende aplicar um feixe de laser para um revestimento ativo por laser em uma superfície de um artigo para marcar uma escrita ou gráfico no revestimento ativo por laser.

[0008] O revestimento ativo por laser pode compreender um ligante de polímero e um pigmento, e opcionalmente pode conter ingredientes adicionais. A formação de revestimento pode conter pelo menos um ligante de polímero tendo uma temperatura de transição vítrea que provê um efeito desejado com a ativação da formulação por um feixe de laser, e um pigmento tendo uma resistência térmica e presente em uma concentração que proveem um efeito desejado com a ativação da formulação pelo feixe de laser.

[0009] Materiais adequados para “rótulos em branco,” que estão prontos para sofrer ablação pela ação de um feixe de laser, para revelar as escritas ou gráficos desejados, incluem, mas não estão limitados a: plástico, acrílico, vinil, tereftalato de polietileno (por exemplo, MYLAR®), policarbonatos (por exemplo, LEXAN®), ou semelhantes.

[0010] Em um sentido vasto, esta descrição provê um processo para aplicar escritas, gráficos e/ou marcações para congelar de maneira criogênica frascos ou ampolas, enquanto mantém a integridade, incluindo potência ou eficácia, dos conteúdos biológicos contidos na mesma, compreendendo as seguintes etapas (ver também a FIG. 6, que apresenta um diagrama de fluxo para este processo): 1. aplicar um rótulo ativo por laser, em branco a uma ampola ou frasco de armazenamento; 2. despirogenizar/esterilizar a ampola ou frasco rotulado em branco; 3. encher a ampola ou frasco com produto/material a ser criogenicamente armazenado/congelado; 4. colocar as ampolas ou frascos cheios no aparelho de armazenamento (por exemplo, ampolas colocadas em canecas de alumínio); 5. congelar os frascos ou ampolas até temperaturas tão baixas quanto cerca daquelas de nitrogênio líquido em pressão atmosférica padrão (ou cerca de -196 °C) ; 6. transferir as ampolas ou frascos congelados para armazenamento permanente e/ou de longo prazo em uma temperatura tão baixa quanto cerca de -196°C; 7. testar o material congelado para integridade, incluindo potência ou eficácia; 8. determinar as especificações de produto/apresentação de dose com base no teste de atividade; em que após testes satisfatórios e liberação, os recipientes que satisfazem estas especificações necessárias serão recuperados a partir da área de armazenamento controlada permanente ou de longo prazo e posicionada na área de armazenamento intermediário, enquanto mantém a baixa temperatura de cerca de -196 °C, para garantir a integridade do material biológico; 9. usar um laser para aplicar escritas ou gráficos nos frascos ou ampolas rotuladas em branco com base nas especificações de produto/informação/rótulo aprovado como definido pelos testes, as especificações de consumidor, e governança regulatória.

[0011] Outros aspectos da invenção, incluindo aparelhos, sistemas, processos, e semelhantes que constituem parte da invenção, serão mais aparentes com a leitura da seguinte descrição detalhada das modalidades de exemplo e observando os desenhos.

Breve Descrição dos Desenhos

[0012] A FIG. 1 apresenta um diagrama de fluxo para o processo de rotulagem da invenção.

[0013] A FIG. 2 mostra ampolas do tipo VAXXITEK®, rotuladas antes do congelamento.

[0014] A FIG. 3 mostra ampolas pré-rotuladas com rótulos em branco ativos por laser.

[0015] A FIG. 4A mostra um rótulo produzido usando o velho processo de impressão no rótulo antes de aplicar o rótulo para a ampola.

[0016] A FIG. 4B mostra um novo rótulo, produzido por marcação a laser (datalasing) de preto em plano de fundo branco.

[0017] A FIG. 5A mostra um novo rótulo, produzido por ablação a laser da camada preta mais externa, que revela a camada branca.

[0018] A FIG. 5B mostra um rótulo, produzido por ablação a laser da camada amarela mais externa, que revela a camada branca.

[0019] A FIG. 5C mostra um rótulo, produzido por ablação a laser da camada vermelha mais externa, que revela a camada branca.

[0020] A FIG. 6 é um diagrama de fluxo do processo de rotulagem completo. Campos em branco são primeiramente aplicados às ampolas (1), seguidos por esterilização (2) e enchimento (3). A seguir, as ampolas são colocadas em um aparelho de armazenamento (4) e congeladas usando um protocolo de refrigeração adequado (5). Neste estágio, uma porção das ampolas deve ser retirada para teste (6), enquanto as ampolas remanescentes são armazenadas em nitrogênio líquido. Com base nos resultados de teste, necessidades de negócios, e requisitos de conformidade, as ampolas armazenadas são então contadas (8) e rotuladas (9), todo o tempo sendo mantidas em uma temperatura suficientemente fria usando N2 líquido. Finalmente, as ampolas rotuladas são colocadas em recipientes de envio apropriados (10).

Descrição Detalhada da Invenção

[0021] Em um aspecto da invenção, a descrição provê um processo para aplicar escritas, gráficos e/ou marcações a rótulos em branco, que são fixados às ampolas ou frascos, e que são mantidos em temperaturas tão baixas quanto cerca de -196 °C (isto é, aproximadamente, na temperatura de nitrogênio líquido em pressão atmosférica padrão).

[0022] Em uma modalidade, o processo em geral inclui as etapas de aplicar um rótulo em branco em ampolas não cheias, encher as ampolas com um material biológico, congelar as ampolas, testar as ampolas, armazenar as ampolas, retirar as ampolas do armazenamento para a rotulagem, remover vapor de bloqueio de laser, usar um primeiro laser para remover a camada de congelamento em cima do rótulo em branco, e usar um segundo laser para aplicar a escrita, gráficos e/ou marcações.

[0023] Nas modalidades vantajosas, todo o processo é realizado em gás nitrogênio seco, frio, para eliminar a necessidade de remover vapor de água ou congelamento. Em tal modalidade, a descrição provê um processo para aplicar escritas, gráficos e/ou outras marcações para frascos ou ampolas congeladas, enquanto mantém a integridade do material biológico contido nas mesmas, compreendendo as seguintes etapas: a. prover uma pluralidade de frascos cheios de material biológico, que são mantidos em cerca de -70 °C até cerca de -196 °C, e em que rótulos de ablação de laser em branco foram aplicados anteriormente; b. carregar a pluralidade de frascos em um compartimento de marcação controlado por temperatura, que é substancialmente cheio com gás nitrogênio seco para reduzir ou eliminar a presença de umidade dentro do compartimento; c. conduzir os frascos por baixo dos lasers de marcação; d. aplicar luz de laser nos rótulos de ablação a laser; e. determinar se os frascos foram marcados dentro de especificações necessárias, aplicando desta forma escritas, gráficos e/ou outras marcações para frascos congelados, enquanto mantém a integridade do material biológico contido nos mesmos.

[0024] Em uma modalidade, a integridade do material biológico pode ser confirmada como tendo sido mantida se o material biológico é capaz de induzir uma resposta imune em um animal alvo. A resposta induzida é estatisticamente similar a resposta induzida pelo material biológico contido dentro da pluralidade de frascos antes de ser submetida ao processo de marcação a laser.

[0025] Em uma modalidade, a integridade do material biológico pode ser confirmada como tendo sido mantida se o material biológico é determinado por ELISA, teste de anticorpo de neutralização de vírus (VNA), ou qualquer outro teste de medição imunológica adequado, a estar dentro das especificações necessárias pelas especificações de produto para o material biológico.

[0026] Em uma modalidade particular, os frascos são conduzidos ao longo de correias transportadoras. Em uma modalidade vantajosa, duas ou mais fileiras de frascos são transportadas por baixo de lasers de marcação para aumentar a velocidade em que os frascos podem ser marcados.

[0027] Em outra modalidade, o processo pode compreender adicionalmente a etapa de transferir os frascos marcados para um recipiente para transporte contendo nitrogênio líquido do tipo Dewar. Vantajosamente, o recipiente do tipo Dewar compreende um meio para conectar de maneira reversível com o compartimento de marcação, tal que os frascos marcados podem ser transferidos através de um meio para transferir os frascos para o recipiente de envio/armazenamento do tipo Dewar, sem expor os frascos para o ar exterior ao compartimento.

[0028] Em outra modalidade, a invenção provê um processo para aplicar escritas, gráficos e/ou outras marcações para frascos mantidos em uma temperatura a partir de cerca de -70 °C até cerca de -196 °C, enquanto mantém a integridade do material biológico contido na mesma, compreendendo as seguintes etapas: a. aplicar rótulos de ablação de laser em branco a uma pluralidade de frascos de armazenamento criogênico; b. despirogenizar/esterilizar os frascos; c. encher os frascos com material biológico; d. posicionar os frascos cheios em um meio de armazenamento; e. transferir os frascos para um meio para marcar os frascos com lasers; f. usar um laser para aplicar escritas, gráficos e/ou outras marcações para os frascos, aplicando desta forma escritas, gráficos e/ou outras marcações aos frascos congelados, enquanto mantém a integridade do material biológico contido dentro dos frascos.

[0029] Em uma modalidade, o processo pode compreender adicionalmente as etapas de: a. congelar os frascos em uma taxa controlada de refrigeração, antes de posicionar os frascos no meio de armazenamento; b. transferir os frascos congelados para armazenamento permanente e/ou de longo prazo em uma temperatura tão baixa quanto a fase líquida ou gasosa de N2 (cerca de -196 °C); c. testar o material congelado para a atividade; d. determinar as especificações de produto/apresentação de dose com base no teste de atividade; em que após testes satisfatórios e liberação, os recipientes que satisfazem as especificações necessárias serão recuperados a partir da área de armazenamento controlada permanente ou de longo prazo e posicionadas na área de armazenamento intermediário para facilitar as etapas citadas em (j), todas as quais são conduzidas na fase gasosa de N2 para garantir a integridade do produto; e. contar os recipientes para garantir reconciliação adequada para pedidos/requisitos de cliente; f. usar um laser para aplicar escritas, gráficos e/ou outras marcações para as ampolas ou frascos, com base nas especificações de produto/informação/rótulo aprovado como definido pelos testes, especificações de consumidor, e governança regulatória.

[0030] Em uma modalidade, a aplicação da etapa de escritas e marcações compreende remover vapor de bloqueio de luz de laser, se presente, aplicando uma rajada curta de ar seco antes de aplicar a luz de laser para o rótulo em branco fixado anteriormente.

[0031] Nas modalidades vantajosas, a aplicação de etapa de escritas e marcações é realizada em um compartimento controlado por temperatura contendo gás nitrogênio seco, gás que é mantido em temperaturas abaixo de cerca de -70 °C ou abaixo de cerca de -80 °C.

[0032] Em uma modalidade, o processo compreende a etapa de posicionar os frascos marcados em um ou mais recipientes para transporte criogênico.

[0033] Em algumas modalidades, o material no frasco é uma vacina, incluindo uma vacina viva associada a célula.

[0034] Nas modalidades vantajosas, a vacina perde menos do que cerca de 0,2 log de título durante o procedimento de rotulagem. Em uma modalidade ainda mais vantajosa, a vacina perde menos do que cerca de 0,1 log de título durante o procedimento de rotulagem.

[0035] Em uma modalidade alternativa, o processo inclui as seguintes etapas: 1. aplicar um rótulo ativo por laser em branco em uma ampola ou frasco de armazenamento; 2. despirogenizar/esterilizar a ampola ou frasco rotulado em branco; 3. encher a ampola ou frasco com produto/material a ser criogenicamente armazenado/congelado; 4. posicionar as ampolas ou frascos cheios no aparelho de armazenamento (por exemplo, ampolas colocadas em canecas de alumínio); 5. congelar os frascos ou ampolas até temperaturas tão baixas quanto cerca daquelas de nitrogênio líquido em pressão atmosférica padrão (isto é cerca de -196 °C); 6. transferir as ampolas ou frascos congelados para armazenamento permanente e/ou de longo prazo em uma temperatura tão baixa quanto cerca de -196°C; 7. testar o material congelado para integridade, incluindo potência ou eficácia; 8. determinar as especificações de produto/apresentação de dose com base no teste de atividade; em que após testes satisfatórios e liberação, os recipientes que satisfazem especificações necessárias serão recuperados a partir da área de armazenamento controlada permanente ou de longo prazo e posicionados na área de armazenamento intermediário, enquanto mantém a baixa temperatura de cerca de -196 °C, para garantir a integridade do material biológico; 9. usar um laser para aplicar escritas, gráficos e/ou marcações nos frascos ou ampolas rotuladas em branco com base em especificações de produto/informação/rótulo aprovado como definido pelos testes, especificações de consumidor, e governança regulatória; aplicando desta forma as escritas, gráficos e/ou marcações para os frascos ou ampolas criogenicamente congelados.

[0036] Em mais uma modalidade, todo o processo pode ser realizado em menos do que cerca de -70 °C, -80 °C, -90 °C, -100 °C, -110 °C, -120 °C, -130 °C, -140 °C, -150 °C, - 160 °C, -170 °C, -180 °C, -190 °C, ou menos do que cerca de 200 °C. Em geral, temperaturas de menos do que cerca de -80 °C podem ser usadas na prática do processo divulgado. No entanto, temperaturas acima de cerca de -60 °C devem ser evitadas, particularmente para a rotulagem de ampolas contendo vacinas vivas associadas com célula (por exemplo, vacina de Marek da Merial), já que maiores temperaturas podem comprometer a integridade dos materiais biológicos.

[0037] De maneira apropriada, em uma modalidade, a aplicação de etapa de escritas, gráficos e/ou marcações pode ser realizada usando as seguintes etapas, cada uma realizada em menos do que cerca de -80 °C: 1. posicionar a ampola ou frasco de modo que ele esteja dentro da faixa de um primeiro laser; 2. aplicar ar comprimido apropriadamente resfriado para remover o vapor que obstrui luz (isto é, o condensado “semelhante a nuvem”, que se acumula no ar quando temperaturas estão próximas do ponto de ebulição de nitrogênio líquido); 3. . aplicar uma quantidade suficiente de energia de laser a partir do primeiro laser na camada de congelamento para remover a dita camada de congelamento da superfície do rótulo em branco da ampola; 4. posicionar a ampola ou frasco de modo que o mesmo esteja dentro da faixa de um segundo laser; 5. aplicar uma quantidade de energia suficiente em uma camada externa do rótulo em branco para afastar porções da camada externa; permitindo que desta forma uma camada interna do rótulo se torne visível.

[0038] Em tal modalidade, o segundo laser é usado para afastar porções específicas da camada externa de um rótulo de múltiplas camadas em branco, de modo que as escritas, gráficos e/ou marcações são reveladas pela técnica de ablação a laser. A FIG. 4A mostra um rótulo produzido usando o método existente (isto é impressão do rótulo antes da aplicação para a ampola), e a FIG. 4B mostra um rótulo produzido usando o processo da invenção (isto é escritas foram aplicadas para o rótulo em ampolas criogenicamente congeladas que usam ablação a laser).

[0039] O uso de tal técnica de ablação a laser permite que camadas de rótulo adicionais possam estar incluídas conforme necessário, por exemplo, para evitar a transferência térmica durante a remoção de congelamento ou etapas de ablação a laser. É essencial que a integridade/eficácia/potência do material biológico criogenicamente congelado seja mantido durante todo o processo.

[0040] Em uma modalidade alternativa, a temperatura pode ser mantida de tal modo a evitar o acúmulo do vapor que obstrui luz, evitando desta forma a necessidade de usar ar comprimido para remover o dito vapor. Em uma modalidade particularmente útil, o processo de marcação a laser pode ser realizado em um ambiente substancialmente ou completamente contido. Por exemplo, o processo pode ser realizado dentro de um compartimento compreendendo paredes encamisadas de vácuo, similares com aquelas usadas na construção de recipientes criogênicos do tipo Dewar.

[0041] Em uma modalidade particular, o processo é realizado em um ambiente fechado e a temperatura é mantida em menos do que cerca de -80 °C. Para minimizar ou eliminar a deposição de congelamento nas ampolas, o compartimento é continuamente abastecido com gás nitrogênio seco. De maneira a manter a temperatura desejada durante a prática do processo, a pressão do compartimento pode ser monitorada e ajustada usando qualquer meio rotineiro na técnica.

[0042] A natureza do material de rótulo não está particularmente limitada. O substrato de rótulo deve ser capaz de aderir às ampolas ou frascos em cerca de temperatura ambiente e enfrentar os subsequentes processos de esterilização e congelamento criogênico. Classes e exemplos representativos de materiais de rótulo que podem ser usados incluem, mas não estão necessariamente limitados a plástico, acrílico, vinil, tereftalato de polietileno (por exemplo, MYLAR®), policarbonatos (por exemplo, LEXAN®) ou semelhantes.

[0043] Em uma modalidade, o teste de produto inclui teste de potência, que pode incluir a determinação de título ou unidades de formação de placa (PFU’s).

[0044] Em uma modalidade, rótulos podem compreender múltiplas camadas. As múltiplas camadas podem compreender uma camada primária (interior) que pode ser, por exemplo, escura ou preta, ou, clara ou branca. Se a camada interior é clara ou branca em cor, a marcação pode ser escura ou preta. Reciprocamente, se a cor interior é escura ou preta, a cor de marcação pode ser clara ou branca.

[0045] Em uma modalidade, a camada secundária (externa) pode ser codificada por cor com base em preferência de marketing. Coloração variável permite a diferenciação visual de conteúdos de recipiente ou especificações de material.

[0046] Camadas adicionais podem ser adicionadas para permitir a diferenciação adicional de material/recipientes. Em uma modalidade, as camadas primárias ou interiores são uma fita adesiva de transferência em poliéster (polyester face stock). As camadas secundárias/adicionais podem ser uma fita adesiva de transferência em poliéster colorida.

[0047] Em uma modalidade, o método de ablação a laser provê codificação por cor para diferentes tipos de produtos biológicos. Por exemplo, todas as vacinas de doença de Marek podem ter um rótulo laranja com letras pretas. Todas as combinações de cores de plano de fundo e frontal são contempladas, por exemplo, mas não limitadas a letras brancas em fundo preto, letras brancas em fundo azul, letras brancas em fundo roxo, e assim por diante.

[0048] Em outra modalidade, rótulos de “datalase” (DataLase Inc.) podem ser usados. Esta tecnologia usa uma combinação de química de alteração de cor e luz de laser de potência baixa. Em tal modalidade, todas as outras etapas podem ser as mesmas (por exemplo, soprando a nuvem de bloqueio de luz e usando um laser para remover a camada de congelamento a partir da superfície do rótulo) . A única etapa que pode alterar é que “datalasing” pode ser usado no lugar de ablação a laser.

[0049] Em uma modalidade, o laser pode ser selecionado a partir de uma das Tecnologias de ID “Macsa” de faixa de lasers, incluindo, mas não limitado ao laser K1010 plus. Em outra modalidade, um laser de Velocidade Ultra Alta (UHS) pode ser usado. Em mais uma modalidade, um laser de 80w extremamente poderoso pode ser usado. Agora que depositantes fizeram a descrição instantânea, os técnicos no assunto podem empregar qualquer número de lasers adequados para a prática da invenção. Lasers de diodo bombeados por YAG e CO2 estão dentre as muitas escolhas possíveis.

[0050] Em uma modalidade particular, o laser pode ter as seguintes características: • Capacidade de imprimir duas (2) linhas de texto em 16.000 unidades por minuto; • Uma placa de circuito digital que aciona um sistema de rastreamento de espelho rápido; • Marcação permanente consistente, de alta qualidade; • Capacidade para marcar em rótulos, papelão, PET, vidro, revestimento e madeira; • Capacidade para operar com um terminal portátil, tela de toque ou PC; • Disponível em potência de 30 e 60 watts.

[0051] Por exemplo, Codificadores de Laser “SHS” de Sistemas de Laser de IDT usam placas de circuito digital para controlar os seus espelhos, liberando o laser para marcar em velocidades extremamente altas. A aplicação de energia de laser rapidamente e eficientemente pode reduzir a quantidade de calor em que as ampolas congeladas devem ser submetidas durante as etapas de marcação de laser e de remoção de congelamento.

[0052] Em algumas modalidades, múltiplos lasers podem ser usados. Por exemplo, um laser mais poderoso pode remover o congelamento, e um laser menos poderoso pode fazer a ablação do rótulo externo para produzir a marcação. Alternativamente, o mesmo laser pode servir a ambas as funções de remoção de congelamento e ablação de camada de rótulo.

[0053] A invenção com pode ser adicionalmente descrita pelos seguintes Exemplos.

Exemplos Exemplo 1. Rotulagem e Simulação da manipulação das ampolas congeladas para garantir que o Processo de Ablação a laser não Afete de Maneira Inaceitável os Materiais Biológicos

[0054] Agências regulatórias possuem requisitos estritos que governam os métodos usados para produzir e qualificar materiais biológicos. Por exemplo, fabricantes de vacina devem ter protocolos para avaliar a eficácia das amostras biológicas, e elas devem prover “amostras de retenção” para as agências regulatórias. Como uma consequência, algumas das ampolas fluem para comércio, e algumas são encaminhadas para as agências regulatórias. Foi o objetivo deste exemplo simular esta manipulação diferencial de ampolas congeladas, para garantir que o processo de rotulagem de ablação a laser revelado não apenas pode aplicar efetivamente escritas e marcação ampolas criogênicamente congeladas, mas faz isto de tal modo a manter a conformidade estrita com todos os padrões regulatórios.

Exemplo 2. Automação da Ablação a Laser de Ampolas Congeladas

[0055] Um compartimento controlado por temperatura foi projetado para realizar o processo de rotulagem a laser detalhado acima, como esquematizado de maneira geral na FIG. 6. Inicialmente, uma pluralidade de ampolas de rótulo em branco é cheia com materiais biológicos e congelada até entre cerca de -70 °C até cerca de -196 °C. A seguir, as ampolas congeladas são carregadas para o compartimento através de um meio de carregamento (por exemplo, um funil), que é capaz de transferir frascos congelados para uma região de rotulagem de laser do compartimento. Um meio de transporte então conduz as ampolas de forma que elas passam por baixo de lasers, que aplicam as marcações necessárias nos rótulos em branco aplicados anteriormente. As ampolas rotuladas então são digitalizadas por uma pluralidade de câmeras, e um meio para processar as imagens então determina se as marcações aplicadas estão dentro das especificações necessárias. Ampolas rotuladas de maneira inapropriada podem ser removidas automaticamente, e processadores que controlam os lasers podem ser instruídos para modificar os parâmetros de laser para corrigir os defeitos notados pelo meio de processamento de imagem. As ampolas congeladas marcadas são transferidas por último para recipientes de armazenamento/transporte do tipo Dewar.

[0056] Para garantir a integridade dos materiais biológicos, as ampolas congeladas são mantidas em menos do que cerca de -70 °C através de todo o processo de rotulagem a laser, até e incluindo a transferência final das ampolas para o recipiente de armazenamento/transporte do tipo Dewar. Todo o compartimento de rotulagem a laser pode ser operado dentro de um quarto frio para reduzir perdas de temperatura ocorridas no compartimento. Alternativamente ou adicionalmente, o compartimento pode compreender fechaduras estanques a ar para evitar que ar externo, que pode conter umidade, adentre as áreas do compartimento onde os lasers são usados para aplicar marcações para as ampolas congeladas. Evitando que umidade entre no compartimento cheio com gás nitrogênio seco se elimina a formação de vapor ou congelamento, o que de outra forma pode evitar obscurecer a luz de laser de fazer as marcações necessárias para as ampolas.

Claims

1. Processo para a aplicação de escritos, gráficos e/ou outras marcações a frascos ou ampolas congeladas, enquanto mantém a integridade do material biológico nela contido, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a. fornecer uma pluralidade de frascos ou ampolas preenchidos com material biológico, que são mantidos em -70°C a -196°C, e aos quais foram previamente aplicados rótulos ablativos por laser em branco; b. carregar a pluralidade de frascos ou ampolas em um compartimento de marcação com temperatura controlada, que é substancialmente preenchido com nitrogênio gasoso seco para reduzir ou eliminar a presença de umidade no interior do compartimento; c. conduzir os frascos ou ampolas por baixo dos lasers de marcação; d. aplicar luz laser aos rótulos ablativos por laser ou ampolas; e. determinar se os frascos foram marcados dentro das especificações requeridas, aplicando assim escritos, gráficos e/ou outras marcações a frascos congelados, enquanto mantém a integridade do material biológico neles contidos.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a integridade do material biológico é confirmada ao ter sido mantido que o material biológico é capaz de induzir uma resposta imune em um animal alvo.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a resposta induzida é estatisticamente semelhante à resposta induzida pelo material biológico contido dentro da pluralidade de frascos antes de ser submetido ao processo de marcação a laser.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a integridade do material biológico é confirmada como mantida se o material biológico for determinado por ELISA, anticorpo de neutralização de vírus (VNA) ou qualquer outro teste de medição imunológica adequado, conforme as especificações exigidas pelas especificações do produto para o material biológico.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os frascos ou ampolas são conduzidos ao longo de correias transportadoras.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que duas ou mais filas de frascos ou ampolas são conduzidas por baixo dos lasers para aumentar a velocidade à qual os frascos são marcados.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de transferir os frascos ou ampolas marcadas para um recipiente para transporte contendo nitrogênio líquido do tipo Dewar.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o recipiente do tipo Dewar contém um meio para conectar reversivelmente ao compartimento de marcação, de tal modo que os frascos ou ampolas marcados podem ser transferidos através de um meio para transferir os frascos para o recipiente para armazenamento/transporte do tipo Dewar, sem expor os frascos ao ar fora do compartimento.

9. Processo para aplicar escritos, gráficos e/ou outras marcações a frascos ou ampolas mantidos a uma temperatura de -70°C até -196°C, enquanto mantém a integridade do material biológico nele contido caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a. aplicar rótulos ablativos por laser em branco a uma pluralidade de frascos ou ampolas de armazenamento criogênicos; b. despirogenizar/esterilizar os frascos ou ampolas; c. encher os frascos ou ampolas com material biológico; d. colocar os frascos ou ampolas cheias em um meio de armazenamento; e. transferir os frascos ou ampolas para um meio para marcar os frascos com lasers; f. utilizar um laser para aplicar escritas, gráficos e/ou outras marcações aos frascos ou ampolas, aplicando, assim, escritos, gráficos e/ou outras marcações aos frascos ou ampolas congelados, enquanto mantém a integridade do material biológico contido nos frascos ou ampolas.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de compreender ainda as etapas de: a. congelar os frascos a uma taxa controlada de arrefecimento, antes de colocar os frascos nos meios de armazenamento; b. transferir os frascos congelados para armazenagem a longo prazo e/ou permanente a uma temperatura tão baixa quanto a fase gasosa ou líquida de N2; c. testar o material congelado para atividade; d. determinar a apresentação da dose/especificações do produto com base no teste de atividade; em que após ensaio e liberação satisfatórios, os recipientes que satisfazem as especificações requeridas serão recuperados a partir da área de armazenamento controlado de longo prazo ou permanente e colocados em uma área de armazenamento intermediária, todas as quais são conduzidas em fase gasosa N2 para garantir a integridade do produto; e. contar os recipientes para assegurar uma reconciliação adequada para solicitações/pedidos de clientes; f. utilizar um laser para aplicar escritos, gráficos e/ou outras marcações aos frascos ou ampolas com base nas especificações do produto/informação/rótulo aprovado conforme definido pelos testes, especificações do cliente e governança regulatória.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a aplicação compreende a etapa de remover o vapor de bloqueio da luz laser, se presente, ao aplicar uma rajada curta de ar seco antes de aplicar a luz laser ao rótulo em branco anteriormente fixado.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a aplicação é efetuada em um compartimento com temperatura controlada contendo nitrogênio gasoso seco, cujo gás é mantido a temperaturas inferiores de -70°C ou inferiores a -80°C.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a aplicação é efetuada em um compartimento com temperatura controlada contendo nitrogênio gasoso seco, cujo gás é mantido a temperaturas inferiores a -70°C ou abaixo de -80°C.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de posicionar os frascos ou ampolas marcadas em um ou mais recipientes para transporte criogênico.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o material no frasco é uma vacina.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a vacina é uma vacina viva associada a células.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a vacina perde menos do que 0,2 log de título durante o processo de rotulagem.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a vacina perde menos de 0,1 log de título durante o processo de rotulagem.