BR112016028309B1 - composição veterinária parenteral e kit para uso veterinário - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA PARENTERAL E KIT PARA USO VETERINÁRIO A presente invenção se refere a uma composição parenteral que compreende um antibiótico e um agente anti-inflamatório não esteroide em solução em um solvente específico. A composição se destina particularmente à injeção em um mamífero não humano, em particular, um animal doméstico. A invenção se refere ainda a um método de tratamento de distúrbios relacionados a uma infecção microbiana em mamíferos não humanos através de injeção da dita composição.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição parenteral que compreende um antibiótico e um agente anti- inflamatório não esteroide em solução em um solvente particular. A composição se destina particularmente à injeção em um mamífero não humano, em particular, um animal de fazenda. A invenção se refere ainda a um método de tratamento de distúrbios relacionados a uma infecção microbiana em mamíferos não humanos através da injeção da dita composição.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] A via parenteral (como a via subcutânea, intramuscular ou intravenosa) favorece a administração de substâncias a mamíferos não humanos, em particular, animais de fazenda tais como bovinos, por exemplo.

[003] As injeções intramusculares (IM) são usadas para medicamentos (antibióticos, anti-inflamatórios...), certos antiparasitários, tônicos em geral, certas vitaminas e oligoelementos, hormônios, anestésicos, analgésicos e vacinas. As injeções são aplicadas principalmente nos músculos do pescoço, onde os riscos de abscesso são menores e a reabsorção maior em razão dos movimentos permanentes do pescoço. As substâncias são absorvidas pelos vasos sanguíneos do tecido conjuntivo que envolvem as fibras musculares. Também é possível realizar a aplicação nos músculos das ancas ou nos músculos posteriores da pata traseira. O volume máximo por ponto de injeção geralmente é de 25 a 30 ml para o bovino adulto, 10 a 20 ml para o bovino jovem e de 5 a 10 ml para um bezerro. Se a quantidade a ser injetada ultrapassar esses volumes, os pontos de injeção são multiplicados, por exemplo, de um lado e do outro do pescoço, a fim de garantir a reabsorção rápida e total da substância. A injeção intramuscular deve ser feita em velocidade controlada a fim de evitar a dilaceração dos tecidos musculares.

[004] As injeções subcutâneas (SC) são usadas para a administração de soros (exemplo: soro antitetânico), vacinas, certos antiparasitários internos, antibióticos e anti- inflamatórios. As injeções subcutâneas são aplicadas na frente do ombro ou na parte plana do pescoço. O produto é depositado no tecido conjuntivo subcutâneo onde se difunde lentamente. Sua reabsorção é garantida pelos vasos sanguíneos. Em geral, a quantidade máxima de líquido a ser injetada por via SC é de 50 ml no bovino adulto, 20 ml no bovino jovem e 10 ml no bezerro. Na hipótese de ser injetado um volume maior, as injeções serão distribuídas em diversos pontos.

[005] As injeções intravenosas (IV) são em geral aplicadas na veia jugular do pescoço, mais raramente na veia mamária. É possível, para injeção de baixas quantidades (menos de 20 ml) e em animais pesados (mais de 300 kg), aplicar a injeção na veia ou na artéria sacral mediana, sob a cauda, na 3a vértebra sacral. A injeção intravenosa sempre deve ser aplicada lentamente, de maneira ideal com os produtos na temperatura de 20 a 30 °C. Se surgirem sintomas de intolerância (tremores, salivação, ranger de dentes...), a injeção deve ser interrompida ou prosseguir ainda mais lentamente.

[006] A injeção de substâncias em mamíferos não humanos, por exemplo, em bovinos, deve ser realizada corretamente no intuito de evitar lesões no animal. De modo geral, a injeção é realizada pelo fazendeiro e/ou veterinário. Além disso, a injeção parenteral pode desencadear reações inflamatórias locais ao redor do local da injeção que se traduz no aparecimento de dores e sofrimento, podendo gerar incapacidade física parcial ou total do animal.

[007] Injeções parenterais mal ou parcialmente aplicadas resultam na má absorção de substâncias que ocasionam problemas de aderência ao tratamento ou a presença de resíduos medicamentosos no animal tratado, cujas consequências serão retardar ou tornar impróprio o consumo da carne ou do leite daquele animal.

[008] Uma dificuldade na elaboração de composições parenterais desse tipo reside principalmente em não serem conhecidos os mecanismos gerais de penetração das substâncias através da epiderme e das camadas subjacentes da pele. Portanto, estabelecer quais compostos podem ser entregues por via parenteral e quais solventes estarão adaptados a esse modo de administração é particularmente difícil.

[009] Ademais, a natureza da pele dos mamíferos não humanos explica o motivo pelo qual poucos, até mesmo nenhum, dos produtos transdérmicos disponíveis no comércio para uso humano são eficazes.

[010] Por consequência, ainda hoje, no campo da sanidade animal e mais particularmente no campo dos medicamentos injetáveis, continuam sendo necessárias novas composições líquidas e estáveis e um método de administração parenteral líquida e estável que ofereçam ao usuário um meio seguro e cômodo para a administração de medicamentos, além da minimização do aspecto residual e da acentuada redução da dor ou do estresse do animal.

[011] No caso dos bovinos, o termo geral “doenças respiratórias” designa um conjunto de transtornos respiratórios que afetam as vias respiratórias inferiores, ou seja, os pulmões (pneumonia) ou as vias respiratórias superiores (rinite, traqueíte, bronquite). Essas doenças geralmente são causadas por diversos agentes patológicos, em especial, bactérias Gram negativas, tais como Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Mycoplasma bovis. Esses agentes interagem uns com os outros ou em conjunto com um processo inflamatório ou reação alérgica para desencadear a doença propriamente dita. Os principais sintomas clínicos observados são febre, letargia, falta de apetite e prostração associados a sintomas respiratórios mais ou menos acentuados (respiração superficial e rápida, tosse leve, corrimento nasal e ocular do tipo aquoso e salivação substancial). Essas doenças podem resultar em perdas econômicas significativas nas explorações envolvidas, sobretudo em decorrência da redução do peso corporal dos animais, do aumento da mortalidade e dos custos associados ao trabalho suplementar (separação dos animais infectados, tratamento). O tratamento deve atacar a causa da doença e os sintomas clínicos. Para isso, é comum a administração sequencial ou concomitante de diversos tratamentos específicos, tais como antibióticos, antiparasitários, anti-inflamatórios não esteroides, broncodilatadores e mucolíticos.

[012] A mamite é uma reação inflamatória da glândula mamária, precipuamente de origem bacteriana. Sua prevalência é alta entre vacas leiteiras, e a mesma representa uma das doenças mais importantes na indústria leiteira. Entre os principais agentes patogênicos responsáveis pelas mamites figuram bactérias Gram positivas, tais como Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis, e Gram negativas, tais como Escherichia coli e chlamydia, bem como micoplasmas. Uma vez que o úbere tenha sido infectado por bactérias, a eliminação dessas bactérias deve ser feita de maneira rápida e eficiente com o uso de um tratamento antibiótico sistêmico adaptado ao caso clínico e a inflamação deve ser reduzida com o auxílio de um anti-inflamatório.

[013] Outros mamíferos não humanos, assim como os bovinos, apresentam patologias de origem bacteriana acompanhadas por sintomas clínicos inflamatórios que demandam a administração sequencial ou concomitante de tratamentos antibióticos e anti-inflamatórios, em particular, anti- inflamatórios não esteroides.

[014] Atualmente, cerca de 50 antibióticos receberam autorização para comercialização (AMM). Esses antibióticos são divididos em 11 famílias, que são aminoglicosídeos, beta- lactâmicos (penicilinas/cefalosporinas), fenicois, tetraciclinas, macrolídeos (e afins), polipeptídeos, sulfamidas, quinolonas, nitroimidazóis, derivados de nitrofuranos e derivados do núcleo benzil-pirimidina. Os antibióticos são geralmente agentes bactericidas ou bacteriostáticas dirigidos contra bactérias Gram positivas, tais como, por exemplo, Staphylococcus e Streptococcus, contra bactérias Gram negativas, tais como, por exemplo, E. Coli, Salmonella, Chlamydia, Citrobacter, Enterobacter, Serratias, Morganella, Proteus, Klebsiella, Shigella, Pasteurella, Mannheimia, Haemophilus, Moraxella, Pseudomonas, Brucella) ou contra micoplasmas, como, por exemplo, mycoplasma.

[015] Os anti-inflamatórios se destinam ao tratamento de uma reação inflamatória e das doenças decorrentes. Existem primordialmente duas grandes famílias de anti-inflamatórios: os glicocorticoides e os anti- inflamatórios não esteroides (AINS). Os AINS são medicamentos dotados de propriedades analgésicas, antipiréticas e/ou anti- inflamatórias.

[016] Inúmeros antibióticos na forma de composições parenterais líquidas (transdérmica) se encontram disponíveis para comercialização. Podemos citar, como exemplo, um antibiótico à base do fenicol, como o florfenicol que é comercializado pela empresa Schering-Plough sob a marca Nuflor® descrito na patente no US5.082.863, ou formas injetáveis por via intramuscular descritos no pedido internacional no WO2004/014340 e no pedido no US2003/0068339.

[017] O pedido de patente no WO2009/156369 descreve composições transdérmicas líquidas que compreendem um agente anti-inflamatório não esteroide (AINS) e um carreador aceitável sob o aspecto farmacêutico que compreende um solvente e pelo menos um ativador de penetração cutânea. Esse pedido de patente ilustra composições que incluem o meloxicam, o cetoprofeno e o ácido tolfenâmico com um sistema de solvente caracterizado por um ativador de penetração cutânea que é uma mistura do L-mentol e do miglyol 840, e um solvente que pode ser o dietileno glicol monoetil éter (DEGMEE) ou uma mistura do álcool isopropílico com a 2- pirrolidona ou da N-metil pirrolidona. Essa composição transdérmica líquida de um AINS pode conter opcionalmente um antibiótico.

[018] No entanto, nenhum resultado apresentado naquele pedido de patente consegue superar os problemas de interação farmacocinética, absorção, distribuição, biotransformação e/ou excreção amplamente conhecidos pelo indivíduo versado na técnica e produzidos durante a administração de um AINS e de um antibiótico, conforme descrito em Benet L. et al. 1996: Pharmacological Basis of Therapeutics, páginas 3 a 28 e em Chaudary et al 1999: Buffalo Bull. 18, 27 a 30 e Sharma et al. 2012: Vet. Archiv. 82, 555 a 565.

[019] Portanto, visando solucionar os problemas de interação constatados pela associação de anti-inflamatórios não esteroides (AINS) com antibióticos, e sugerir composições concentradas de maneira a reduzir o volume de aplicação, aumentar o bem-estar do mamífero não humano limitando o número de pontos de injeção, preservando ao mesmo tempo a boa estabilidade durante o armazenamento, e sobretudo a não formação de cristais, a Requerente elaborou uma composição que é o objeto da presente invenção. A invenção foi concebida com o objetivo específico de fornecer um produto destinado ao tratamento preventivo e curativo das infecções bacterianas que age simultaneamente sobre a causa da doença e os sintomas clínicos.

[020] Outro objetivo da invenção é fornecer composições de fácil administração em um único ponto de injeção para qualquer espécie animal e qualquer que seja o seu tamanho.

[021] Um objetivo adicional da invenção é fornecer em uma única composição líquida parenteral uma mistura de antibiótico e AINS, sem suscitar inconvenientes relacionados às interações biofarmacêuticas entre essas substâncias.

[022] Para tanto, a Requerente descobriu que a solubilização de um AINS e de um antibiótico, mais particularmente de um antibiótico à base do fenicol e de um oxicam, e ainda mais preferencialmente florfenicol e meloxicam, com o uso de uma proporção suficiente de solvente dimetilsulfóxido (DMSO) permitia solucionar com eficiência os problemas suscitados pela técnica anterior. Na realidade, para nossa surpresa, descobriu-se que a formulação de um AINS e de um antibiótico, mais particularmente de um antibiótico à base do fenicol e de um oxicam, com pelo menos 35% de DMSO, permitia solubilizar concentrações mais fortes dos ativos sem o risco de recristalização. A adição do DMSO também é vantajosa no sentido de ser desnecessária a previsão de condições especiais para estocagem, tais como, depósitos em temperaturas moderadas acima do ponto de congelamento. Esse fato é particularmente surpreendente, pois o DMSO geralmente não é escolhido como solvente para formulações líquidas devido ao seu elevado ponto de congelamento, próximo a 18 °C. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma composição veterinária que compreende pelo menos um antibiótico, pelo menos um anti-inflamatório não esteroide (AINS) e um solvente particular, que se destina à aplicação por via parenteral a mamíferos não humanos, em particular, animais de fazenda e/ou animais domésticos. A composição parenteral de acordo a presente invenção mostra excelente estabilidade. A composição parenteral também é de fácil administração e minimiza os resíduos dos ativos e/ou reduz a dor e/ou o estresse do animal. A invenção se refere ainda a um método de tratamento dos distúrbios relacionados a uma infecção microbiana de mamíferos não humanos, em particular, de animais de fazenda, através da injeção da dita composição. A invenção também se refere ao uso do DMSO, de pelo menos um antibiótico, de pelo menos um anti-inflamatório não esteroide, para a preparação de uma composição veterinária injetável, destinada a tratar distúrbios relacionados às infecções microbianas, em particular, bacteriana, em mamíferos não humanos.

[023] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[024] A presente invenção tem por objeto uma composição parenteral que compreende um antibiótico, um anti- inflamatório não esteroide (AINS) e pelo menos 35% de dimetilsulfóxido (DMSO).

[025] A composição de acordo com a invenção, como aspecto vantajoso, está sob a forma líquida.

[026] Na presente descrição, os percentuais são expressos em peso (g) por volume (100ml) da composição, salvo se indicado o contrário. Desse modo, 35% significa que o DMSO está presente na quantidade de 35 g para 100 ml da composição.

[027] A composição compreende de preferência pelo menos 40%, ou 45%, ou 50% ou 55% ou 60% de DMSO.

[028] Dentre os antibióticos, podemos citar os antibióticos das seguintes famílias: os aminoglicosídeos, os beta-lactâmicos (penicilinas/cefalosporinas), os fenicois, as tetraciclinas, os macrolídeos, os polipeptídeos, as sulfamidas, as quinolonas, os nitroimidazóis, os derivados de nitrofuranos e os derivados do núcleo benzil-pirimidina.

[029] A família dos beta-lactâmicos inclui as penicilinas, dentre as quais podemos citar o grupo G, ou ainda a chamada benzilpenicilina (Penicilina G), que compreende especialmente a penicilina benzatina, o penetamato ou io-hidrato de benetacilina (éster da penicilina); o grupo A compreende especialmente as ampicilinas, a amoxicilina; e o grupo M compreende especialmente a cloxacilina, a dicloxacilina, a oxacilina e a nafcilina. As cefalosporinas são formadas principalmente por cefalexina, cefalônio, cefapirina, cefazolina, ceftiofur, cefoperazona, cefovecina ou ainda cefquinoma. A família dos aminoglicosídeos compreende especialmente a di-hidroestreptomicina, a neomicina, a apramicina, a gentamicina, a canamicina, a espectinomicina e a framicetina. A família dos fenicois compreende especialmente o cloranfenicol, o tianfenicol o florfenicol. A família das tetraciclinas compreende especialmente a tetraciclina, a oxitetraciclina, a clortetraciclina e a doxiciclina. A família dos macrolídeos e substâncias afins compreende especialmente a eritromicina, a espiramicina, a tilosina, a josamicina, a tilmicosina, a tulatromicina, a gamitromicina, a tildipirosina, a clindamicina, a lincomicina, a pirlimicina, a tiamulina e a valnemulina. A família das polipeptídeos compreende especialmente a colistina (Polimixina E), o colistimetato, a polimixina B e a bacitracina. A família das quinolonas compreende especialmente o ácido oxolínico, a flumequina, a enrofloxacina, a danofloxacina, a ibafloxacina, a marbofloxacina, a difloxacina, a orbifloxacina, a rifampicina, a rifaximina e a pradofloxacina. A família das sulfamidas compreende especialmente o sulfametizol, o sulfatiazol, a sulfadimidina (sulfadimerazina), o sulfametoxazol, a sulfadiazina, a sulfadimetoxina e a sulfametoxipiridazina. A família dos derivados do núcleo benzil-pirimidina compreende especialmente a trimetoprima e a baquiloprima. A família das nitrofuranos compreende especialmente a nitrofurantoína, a furazolidona e a furaltadona. A família das nitroimidazóis compreende por exemplo, o metronidazol, o dimetridazol e o ronidazol.

[030] Os anti-inflamatórios não esteroides (AINS) são constituídos especialmente pelo ácido acetilsalicílico e acetilsalicilato de lisina, salicilados tais como, especialmente, o salicilato de metila, os derivados arilaceticos, ou arilalcanoicos, como, por exemplo, o diclofenaco, o aceclofenaco, o sulindaco ou o cetorolaco (trometamol), os ácidos 2-arilpropiônicos (profenos), como, por exemplo, o ibuprofeno, o cetoprofeno, o dexcetoprofeno, o naproxeno, a oxaprozina e o flurbiprofeno, derivados indólicos, como, por exemplo, a indometacina (ou indometacina) ou a proglumetacina, oxicams, como, por exemplo, o meloxicam, o piroxicam e o tenoxicam, inibidores da ciclo-oxigenase doadores de monóxido de nitrogênio (inibidores da Cox), como, por exemplo, o naproxcinod, sulfonanilidas, inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2, como, por exemplo, o celecoxibe, o etoricoxibe, o parecoxibe, rofecoxibe e valdecoxibe, fenilbutazona, ácido niflúmico e ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenâmicos).

[031] Dentre as associações de antibióticos e agentes anti-inflamatórios não esteroides de acordo com a invenção, podemos citar em especial a associação de um antibiótico da família dos fenicois (como o florfenicol) e de um derivado dos ácidos 2-arilpropiônicos (como o cetoprofeno); a associação de um antibiótico da família dos fenicois (como o florfenicol) e de um AINS da família dos oxicams (como o piroxicam ou o meloxicam); ou a associação de um antibiótico da família dos macrolídeos (como a tilosina) e de um derivado dos ácidos 2-arilpropiônicos (como o cetoprofeno).

[032] De preferência, a presente invenção tem por objeto uma composição parenteral que inclui um antibiótico da família das fenicois, um AINS da família das oxicams e pelo menos 35% de DMSO.

[033] De preferência, o antibiótico é selecionado dentre os antibióticos à base de fenicol, em particular, é selecionado dentre o cloranfenicol, o tianfenicol e o florfenicol. Mais especificamente, o antibiótico na presente invenção é o florfenicol.

[034] Dentre os agentes anti-inflamatórios não esteroides da família dos oxicams, podemos citar em particular o meloxicam, piroxicam ou o tenoxicam. De acordo com uma modalidade específica, o agente anti-inflamatório não esteroide da família dos oxicams é o meloxicam.

[035] De maneira ainda mais preferencial, a presente invenção tem por objeto uma composição parenteral que compreende florfenicol, meloxicam e pelo menos 35% de DMSO.

[036] A composição de acordo com a invenção pode compreender eventualmente outros solventes polares apróticos. Podemos citar, a título de exemplo, solventes polares apróticos selecionados dentre álcoois, cetonas, como a acetona e a butanona, dentre as aminas N,N dissubstituídas, tais como a dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dentre as nitrilas como a acetonitrila, dentre os ésteres, tais como o acetato de etila, o acetato de propila, ou o acetato de amila, dentre as aminas terciárias, tal como a trietilamina, dentre os heterocíclicos nitrogenados, tal como a piridina, ou dentre os dioxolanos, tal como o glicerol formal.

[037] De acordo com uma modalidade particular da invenção, a composição compreende pelo menos um solvente adicional, em particular pelo menos um solvente polar aprótico adicional, e, vantajosamente, o glicerol formal.

[038] De acordo com uma modalidade particular, a composição de acordo com a invenção compreende dois solventes, mais especificamente o DMSO e o glicerol formal.

[039] De preferência, o antibiótico (mais especificamente o florfenicol) geralmente está presente na composição de acordo com a invenção na proporção compreendida entre 20 e 60%, de preferência entre 30 e 50%, ou ainda entre 35 e 45%, e mais especificamente de 40%.

[040] O anti-inflamatório não esteroide (mais especificamente o meloxicam) geralmente está presente na composição de acordo com a invenção numa proporção que pode variar entre 0,1 e 1%, de preferência entre 0,2 e 0,8%, e mais preferencialmente entre 0,4 e 0,6%.

[041] De maneira geral, as composições de acordo com a invenção também são denominadas medicamentos ou composições veterinárias ou farmacêuticas antibióticas.

[042] O termo “compreende” na presente invenção pode ser interpretado de maneira mais estrita; sendo assim, pode ser substituído de acordo com as modalidades particulares pelos termos “consiste essencialmente em” ou ainda por “consiste em”.

[043] Essas composições veterinárias podem compreender adicionalmente um solvente fisiologicamente aceitável e/ou um excipiente também fisiologicamente aceitável. Por fisiologicamente aceitável, entende-se um solvente ou um excipiente não nocivo aos animais destinados a receber a composição de acordo com a invenção. Desse modo, conforme já descrito, as composições de acordo com a invenção podem compreender um solvente, um regulador de pH, um agente tampão, um agente de suspensão, um agente de solubilização, um estabilizante, um agente de tonicidade, um antioxidante e/ou um conservante.

[044] Como solvente adicional, podemos citar solventes oleosos como os triglicerídeos de cadeia média C8-C10, ou uma mistura de ácido cáprico, ácido caprílico e triglicerídeos, tais como os comercializados sob a denominação Mygliol®812, o óleo de gergelim, o dicaprilocaprato de propileno glicol, oleato de etila.

[045] Os exemplos de agentes de suspensão englobam a metilcelulose, o polissorbato 80, os ésteres de sorbitano, a hidroxietilcelulose, a goma xantana, a carboximeticelulose sódica e o monolaurato de sorbitano polietoxilado. Os exemplos de agente de solubilização englobam o óleo de rícino solidificado pelo polioxietileno, o polissorbato 80, a nicotinamida, o monolaurato de sorbitano polietoxilado, o macrogol e o éster etílico do ácido graxo do óleo de rícino. Além disso, o estabilizante engloba o sulfito de sódio, o meta-sulfito de sódio e éter, o etileno diamina tetra acético, enquanto que o conservante engloba o p- hidroxibenzoato de metila, o p-hidroxibenzoato de etila, o ácido sórbico, o álcool benzílico, o fenol, o cresol e o clorocresol. Dentre os antioxidantes, podemos citar, a título de exemplos não limitantes: o hidroxitolueno butilado, o hidroxianisol butilado, a vitamina E, a terc-butil- hidroquinona e o ácido cítrico. Um exemplo de agente de tonicidade é o manitol.

[046] Durante o preparo das soluções ou suspensões injetáveis, é desejável verificar que as mesmas sejam isotônicas ao sangue.

[047] As proporções dos diferentes elementos que constituem as composições veterinárias de acordo com a invenção são determinadas pelo uso de práticas convencionais bastante familiares ao indivíduo versado na técnica especializada na galênica de produtos farmacêuticos e veterinários.

[048] De preferência, as composições veterinárias de acordo com a invenção são administradas através de injeção, em particular, injeção intramuscular ou subcutânea. Em geral, as composições se apresentam sob a forma de soluções ou suspensões líquidas. Essas composições antibióticas podem ser conservadas durante vários meses, a saber, 1 mês, 2 meses, 3 meses, até 6 meses, à temperatura ambiente ou em temperatura mais alta até atingir 40 °C, e mantêm um aspecto límpido e claro sem que ocorra degradação ou formação de precipitado do ou dos princípios ativos e, mais particularmente, do florfenicol e do meloxicam.

[049] De maneira vantajosa, as composições veterinárias podem ser administradas em uma única dose injetável ou em várias doses injetáveis.

[050] As composições injetáveis são preparadas pela simples mistura dos componentes indicados acima.

[051] Ademais, a presente invenção tem por objeto um kit para uso veterinário que se destina, em particular, a tratar por meio de injeção mamíferos não humanos, em particular animais de fazenda, contra distúrbios relacionados a uma infecção microbiana. Os kits de acordo com a presente invenção incluem pelo menos um compartimento reservado ao acondicionamento potencialmente estéril e que compreende a composição de acordo com a invenção. O kit compreende adicionalmente meios que possibilitam administrar as composições por meio de injeção, em particular, injeção intramuscular ou subcutânea, em especial, pelo menos uma seringa e pelo menos uma agulha, e eventualmente uma ficha de instruções sobre o modo de uso das composições veterinárias de acordo com a invenção.

[052] A composição de acordo com a invenção se destina particularmente a ser injetada em um mamífero não humano, em particular, um animal doméstico ou de companhia.

[053] A composição é particularmente útil para o tratamento de distúrbios ligados às infecções microbianas de mamíferos não humanos, em particular animais de fazenda ou de companhia, através da injeção da dita composição.

[054] Em particular, os animais de fazenda ou de companhia são bovinos, porcinos, ovinos, canídeos ou felinos, mais especificamente os bovinos.

[055] Os animais de fazenda se destinam mais especificamente ao consumo (carne, miúdos ou leite). Em particular, tratam-se de bovinos, porcinos ou ovinos. De acordo com uma modalidade específica, os animais domésticos são touros, vacas (para lactação ou não) ou porcos.

[056] Os animais domésticos são mais especificamente animais de companhia como canídeos e felinos, por exemplo.

[057] Os distúrbios ligados às infecções microbianas, em especial bacterianas, podem ser especificamente doenças respiratórias que afetem as vias respiratórias inferiores, ou seja, pulmões (pneumonia) ou as vias respiratórias superiores (rinite, traqueíte, bronquite), suscetíveis de atingir mamíferos não humanos e, em particular, animais de fazenda, como bovinos ou ovinos.

[058] No caso dos bovinos mais especificamente, o termo geral “doenças respiratórias” designa um conjunto de transtornos respiratórios.

[059] O tratamento de infecções microbianas permite tratar de forma preventiva ou curativa doenças respiratórias de bovinos em particular, ou as mamites, em particular as bovinas, e mais especificamente das vacas lactentes.

[060] De maneira geral, em terapêutica animal, o veterinário ou o fazendeiro pode determinar a posologia que considerar mais adequada em função de um tratamento preventivo ou curativo, em função da idade, do peso do animal, e dos demais fatores inerentes ao indivíduo a ser tratado. As dosagens são elaboradas em decorrência dos sistemas de entrega e de dosagem conhecidos do indivíduo versado na técnica.

[061] Por fim, a invenção se refere ainda a um método de tratamento dos distúrbios ligados às infecções microbianas, em particular bacterianas, de mamíferos não humanos, em particular, de animais domésticos ou de fazenda, através da injeção da composição de acordo com a invenção.

[062] A invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem, sem limitação ao seu escopo.

[063] EXEMPLOS

[064] EXEMPLO 1: Estabilidades de composições que compreendem um agente anti-inflamatório não esteroide e um antibiótico

[065] Composição 1: Solução líquida que compreende florfenicol e meloxicam

[066] 40g de florfenicol e 0,5 g de meloxicam são solubilizados em 45g de dimetilsulfóxido (DMSO). O glicerol formal é adicionado para chegar ao volume final de 100 ml.

[067] A solução assim obtida é estável sob o ponto de vista físico-químico durante pelo menos 3 meses quando submetida a temperaturas compreendidas entre 4 e 40 °C.

[068] Composição 2: Solução líquida que compreende florfenicol e cetoprofeno

[069] 40 g de florfenicol e 3 g de cetoprofeno são solubilizados em 45 g de dimetilsulfóxido (DMSO). O glicerol formal é adicionado para chegar ao volume final de 100 ml. Assim obtém-se uma solução límpida incolor que permanece estável sob o ponto de vista físico-químico por pelo menos 3 meses quando submetida a temperaturas compreendidas entre 4 e 40 °C.

[070] Composição 3: Solução líquida que compreende florfenicol e piroxicam

[071] 40 g de florfenicol e 2,5 g de piroxicam são solubilizados em 45 g de dimetilsulfóxido (DMSO). O glicerol formal é adicionado para chegar ao volume final de 100 ml. Assim, obtém-se uma solução límpida ligeiramente amarelada que permanece estável sob o ponto de vista físico-químico por pelo menos 3 meses quando submetida a temperaturas compreendidas entre 4 e 40 °C.

[072] Composição 4: Solução líquida que compreende tilosina e cetoprofeno

[073] 8 g de tartarato de tilosina e 2,4 g de cetoprofeno são solubilizados em 60 g de dimetilsulfóxido (DMSO). O glicerol formal é adicionado para chegar ao volume final de 100 ml. Assim, obtém-se uma solução límpida ligeiramente amarelada que permanece estável sob o ponto de vista físico-químico por pelo menos 3 meses quando submetida a temperaturas compreendidas entre 4 e 40 °C.

[074] Composição 5: Solução líquida que compreende tilosina e cetoprofeno

[075] 8 g de tartarato de tilosina e 2,4 g de cetoprofeno são solubilizados em 60 g de dimetilsulfóxido (DMSO). O acetato de etila é adicionado para chegar ao volume final de 100 ml. Assim, obtém-se uma solução límpida ligeiramente amarelada que permanece estável sob o ponto de vista físico-químico por pelo menos 3 meses quando submetida a temperaturas compreendidas entre 4 e 40 °C.

[076] EXEMPLO 2: Testes de equivalência de biodisponibilidade

[077] 24 bovinos jovens machos e fêmeas com 11 meses de idade e que pesam 220 kg em média são tratados individualmente com 1 injeção subcutânea de 40 mg/kg de florfenicol (Nuflor 450® - Merck, 450 mg de florfenicol/ml). Durante os 7 dias seguintes à injeção, amostras de sangue são recolhidas regularmente. Segue-se um período de “eliminação” de 20 dias. Os animais recebem então uma injeção subcutânea de 0,5 mg/kg de meloxicam (Metacam®, Boeheringer Ingelheim, 5 mg de meloxicam/ml). Durante os 7 dias seguintes à injeção, amostras de sangue são recolhidas regularmente. Segue-se então um novo período de “eliminação” de 20 dias. Os animais recebem depois disso uma injeção subcutânea de 1 ml/Kg da composição 1 (Florfenicol e meloxicam). Durante os 7 dias seguintes à injeção, amostras de sangue são recolhidas regularmente.

[078] As amostras de sangue durante essa campanha de tratamento permitem avaliar os parâmetros farmacocinéticos (Cmax e AUC0-t) e farmacológicos (tempo de antibiótico útil) com o uso de métodos tradicionais familiares ao indivíduo versado na técnica. Parâmetros farmacocinéticos:

[079] O tempo de antibiótico útil é o período de duração (em horas) durante o qual a concentração plasmática de um dado antibiótico é superior à sua CMI90 para os 3 germes representativos Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Pasteurella multocida.

[080] Os CMI90 de referência para o florfenicol nessas 3 estirpes de referência são: 1 μg/ml para a Mannheimia haemolytica, 0,2 μg/ml para a Histophilus somni e 0,5 μg/ml para a Pasteurella multocida.

[081] Os principais parâmetros farmacocinéticos e farmacológicos do florfenicol são comparáveis, e demonstram, portanto, exposição e eficácia comparáveis de antibiótico entre a fórmula que contém florfenicol ou meloxicam isoladamente e as composições de acordo com a invenção.

Claims (7)

1. COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA PARENTERAL, caracterizada por compreender um agente anti-inflamatório não esteroide, um antibiótico, que é o florfenicol, pelo menos 35% expresso em g:100 ml de dimetilsulfóxido e pelo menos um solvente polar aprótico que é o glicerol formal.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente anti-inflamatório não esteroide ser da família dos oxicams, de preferência selecionado dentre o meloxicam, piroxicam ou o tenoxicam, e em particular o meloxicam.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pela composição se destinar à injeção em um mamífero não humano, em particular um animal doméstico ou de fazenda.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo dito animal ser um bovino, um porcino, um ovino, um canídeo ou um felino e, em particular, um bovino.

5. COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pela injeção ser uma injeção intramuscular ou subcutânea.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por ser para uma utilização no tratamento de distúrbios ligados a infecções microbianas de mamíferos não humanos, em particular, através de injeção da dita composição, em que os distúrbios ligados a infecções microbianas são transtornos ou doenças respiratórias que afetam as vias respiratórias inferiores ou superiores.

7. KIT PARA USO VETERINÁRIO, caracterizado por compreender uma composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e pelo menos um compartimento destinado a um acondicionamento potencialmente estéril.