BR112016025468B1 - Aparelho para conduzir um método para tratamento - Google Patents
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Abstract
Um método para tratamento de uma condição em um tecido, inclui as etapas de: (1) prover um PS no interior do tecido; (2) irradiar o tecido que contém o PS com uma primeira luz de um primeiro comprimento de onda; e (3) irradiar o tecido que contém o PS com uma segunda luz de um segundo comprimento de onda, de modo que a condição no tecido seja tratada, em que: (a) o PS absorve luz no primeiro comprimento de onda e no segundo comprimento de onda; e (b) a segunda luz é mais fortemente absorvida pelo tecido do que a primeira luz ou vice-versa, de modo que se obtenha um gradiente de densidade de fótons absorvidos predeterminado. Um aparelho para a condução do método inclui fontes de primeira e segunda luz, uma fonte de alimentação, um dispositivo de focagem e um controlador que ajusta a emissão de luz de tal modo que 1(d) = I(Lambda1 em d = 0) X exp ((Mi)eff) (Lambda1) xd) + I (Lambda2 em d = 0) x exp ((Mi)eff)(Lambda2) Chi d).
Description
[001] Esta invenção se refere ao uso de compostos fotodinâmicos como agentes terapêuticos e como agentes de diagnóstico IN VIVO. Em particular, a invenção provê um método e sistema para aplicar radiação em comprimentos de onda selecionáveis e potências de modo que aquela excitação de subsuperfície de compostos fotodinâmicos possa ser sintonizada. 2. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
[002] Terapia fotodinâmica (PDT) é atualmente uma área ativa de pesquisa para o tratamento de doenças associadas com células indesejadas e/ou hiperproliferantes tais como câncer e lesões não malignas. PDT também encontrou uso em outros contextos, incluindo, entre outros, o tratamento de acne, psoríase, condições não malignas proliferantes, úlceras e feridas. O desenvolvimento de novos compostos fotodinâmicos (“PDCs”) (ou fotossensibilizadores (“PSs”) para terapia fotodinâmica (“PDT”) tem sido cada vez mais focado em complexos luso-pramoleculares de metal derivados de metais tais como rutênio e ródio. A investigação em curso de novos PSs para pedúnculos de PDT a partir das limitações associadas com porfirinas tradicionais com base orgânica tais como FOTOFRINA, que deve ser ativada com comprimentos de onda de luz relativamente curtos e não funcionam em ambientes hipóxicos. Avanços significativos foram feitos para superar estas limitações com a introdução de complexos de metais mistos que possuem estados excitados de 3MMCT (transferência de carga de metal para metal) de baixa altitude. Até hoje, no entanto, tem havido informação limitada de PDCs, particularmente aqueles com um design mononuclear ou dinuclear, que são capazes de prover PDT para o tratamento de doenças associadas com células indesejadas e/ou hiperproliferantes, tais como câncer e lesões não malignas, e/ou capaz de tratar outras condições; incluindo, entre outros, doenças infecciosas e infecções por patogênios, bem como a esterilização.
[003] Tem havido uma grande necessidade de novos PDCs que são úteis como PSs para PDT que são tanto modificadores de doença como eficazes no tratamento de pacientes com doenças causadas por células indesejadas e/ou hiperproliferantes, por exemplo, câncer. Há também uma grande necessidade de novos PDCs que são úteis como agentes de diagnóstico IN VIVO. Além disso, é desejável prover novos PDCs que possuam: (1) aumento da fotoestabilidade, (2) aumento da absorção no comprimento de onda de ativação, (3) luz visível e preferencialmente Infravermelho Próximo ("R"), absorção, (4) atividade máxima independentemente dos níveis de oxigênio (possivelmente utilizando um mecanismo para alternar entre a fotossensibilização de Tipo 1 e Tipo 2) e (5) direcionamento intracelular.
[004] A Publicação do Pedido de Patente dos Estado Unidos N° 20130331367 propõe tratar a necessidade de desenvolver novos PDCs que são úteis como PSs para PDT que são tanto modificadores de doença como eficazes no tratamento de uma ou mais das condições discutidas acima, tais como tratamento de pacientes com doenças causadas por células indesejadas e/ou hiperproliferantes, por exemplo, câncer.
[005] Um primeiro aspecto da invenção compreende um método para tratamento de uma condição em um tecido, dito método compreendendo as etapas de: prover um PS dentro do tecido; irradiar o tecido contendo o PS com uma primeira luz de um primeiro comprimento de onda; e irradiar o tecido contendo o PS com uma segunda luz de um segundo comprimento de onda de modo a tratar a condição no tecido, em que: (a) o PS absorve luz no primeiro comprimento de onda e/ou no segundo comprimento de onda; e (b) a segunda luz é absorvida mais fortemente pelo tecido do que a primeira luz ou a primeira luz é absorvida mais fortemente pelo tecido do que a segunda luz, de modo a alcançar um gradiente de densidade de fóton predeterminado absorvido.
[006] Em certas modalidades, a condição é câncer e o tecido é mamífero.
[007] Em certas modalidades, a etapa de prover o PS compreende administrar direta ou indiretamente ao tecido, o PS ou um precursor do mesmo.
[008] Em certas modalidades, o PS tem uma absorção substancialmente constante no primeiro comprimento de onda e no segundo comprimento de onda.
[009] Em certas modalidades, o PS é uma díade de Ru (II) ou Os (II) ou Rh (II).
[010] Em certas modalidades, o tecido é irradiado com pelo menos uma luz adicional não do primeiro ou segundo comprimento de onda, para melhorar adicionalmente o gradiente de densidade de fóton absorvido.
[011] Em certas modalidades, as etapas de irradiação são conduzidas simultânea ou sequencialmente ou com alguma sobreposição.
[012] Em algumas modalidades, o primeiro comprimento de onda está dentro de uma banda de absorção de hemoglobina, e o segundo comprimento de onda está em um coeficiente de atenuação efetivo mais baixo do tecido, ou o segundo comprimento de onda está dentro da banda de absorção de hemoglobina, e o primeiro comprimento de onda está no coeficiente de atenuação efetivo mais baixo do tecido.
[013] Em algumas modalidades, o primeiro comprimento de onda está na faixa visível e o segundo comprimento de onda está na faixa NIR, ou o segundo comprimento de onda está na faixa visível e o primeiro comprimento de onda está na faixa NIR ou o primeiro comprimento de onda está na faixa NIR e o segundo comprimento de onda está na faixa NIR ou o primeiro comprimento de onda está na faixa visível e o segundo comprimento de onda está na faixa visível.
[014] Um segundo aspecto da invenção compreende um aparelho adaptado para conduzir o método da invenção, em que o aparelho compreende: uma primeira fonte de luz adaptada para emitir luz no primeiro comprimento de onda; uma segunda fonte de luz adaptada para emitir luz no segundo comprimento de onda; uma fonte de alimentação em comunicação elétrica com a primeira e segunda fontes de luz; um dispositivo de focagem adaptado para focar a luz a partir das primeira e segunda fontes de luz sobre um ponto focal comum; e um controlador adaptado para ajustar a emissão de luz a partir da primeira e segunda fontes de luz de forma que a seguinte equação seja satisfeita: I(d)=I(/1 em d=0) x exp(μeff(X1)xd)+I(X2 em d=0)xexp (μeff(X2)xd), onde: I é a intensidade; /1 é o primeiro comprimento de onda; /2 é o segundo comprimento de onda; d é uma profundidade do fotossensibilizador; e μeff é o coeficiente de atenuação óptica de população de tecido médio.
[015] Em certas modalidades do aparelho, as primeira e segunda fontes de luz compreendem uma matriz de Diodo Emissor de Luz ("LED").
[016] Em certas modalidades do aparelho, as primeira e segunda fontes de luz são adaptadas para prover modulação espacial/temporal da sobreposição de pontos de iluminação com um modulador de luz espacial.
[017] Em certas modalidades do aparelho, as primeira e segunda fontes de luz compreendem uma fonte de luz emissora volumétrica para iluminação intersticial ou intracavitária através do comprimento de onda diferente do acoplamento melhorado para guias de onda ópticas ou fibras ópticas.
[018] Em certas modalidades do aparelho, as primeira e segunda fontes de luz são lasers.
[019] Em certas modalidades, o aparelho está adaptado para permitir que um usuário ajuste uma profundidade na qual o PS é ativado para corresponder a uma profundidade de um tumor alvo.
[020] Estes e outros objetos, características e vantagens ficarão aparentes àqueles de habilidade ordinária na técnica a partir de uma leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações em anexo. Todas as porcentagens, razões e proporções aqui são em peso, a menos que de outra forma especificada. Todas as temperaturas são em graus Celsius (°C) a menos que de outra forma especificada. Todos os documentos citados são em parte relevantes, incorporados aqui por referência. A citação de qualquer documento não deve ser incorporada como uma admissão de que é técnica anterior com relação à presente invenção.
[021] Dentro do conceito de medicina personalizada ou medicina personalizada do câncer, espera-se que os métodos de tratamento segmentem a população alvo de pacientes, dependendo cada vez mais da regulação ascendente/descendente de receptores específicos de superfície celular, sinalizando vias ou outras biomoléculas interferentes a fim de avaliar o PS mais eficaz para administrar a dose citotóxica.
[022] Enquanto o PDT tem igualmente uma dose citotóxica dada pela concentração de PS e o gradiente de densidade de fótons no interior do tecido, o dano indiscriminado ao tecido é em grande parte independente do equilíbrio bioquímico ou biológico molecular em qualquer dada célula.
[023] No entanto, com a atual atitude predominante em relação à descrição do fornecimento de PDT, é utilizado um único comprimento de onda de excitação e, por conseguinte, o gradiente de densidade de fótons responsável pelo gradiente de dose citotóxica é fixado pelos parâmetros ópticos do tecido, particularmente o seu coeficiente de atenuação efetivo para oxigênio disponível obíquo como é o caso em tumores infiltrantes. Isto limita a eficácia terapêutica de qualquer dada combinação de comprimento de onda de PS/excitação e um estágio precoce (IN SITU) da doença não pode ser tratado com a mesma combinação como uma manifestação mais invasiva da mesma doença que o coeficiente de atenuação efetivo do tecido alvo clínico determina o gradiente de dose de PDT assim como a seletividade terapêutica da doença.
[024] No entanto, se o PS pode ser excitado através do espectro de comprimento de onda para utilizar combinações simultâneas ou sequenciais de comprimento de onda curto fortemente atenuado com comprimento de onda mais fraco atenuado mais longo é viável modelar o gradiente eficaz da dose de PDT. Por exemplo, se um dos comprimentos de onda de excitação de PS estiver na borda da absorção de hemoglobina e um no coeficiente de atenuação atingível menor, teoricamente qualquer gradiente de dose desejado pode ser alcançado através da mistura de dois gradientes exponenciais.
[025] A fração dos dois ou mais comprimentos de onda a ser utilizada será determinada pela distância conhecida da base da área alvo clínica a partir da fonte de luz. Para que este esquema ser bem sucedido, é vantajoso (embora, não necessário) que a absorção de PS seja plana através da faixa de comprimentos de onda pretendida, tal como indicado para as díades Ru, Os ou Rh; pelo qual, alta qualidade e absorção como presente em PSs à base de clorofila e ftalocianina complicam os cálculos de gradiente, uma vez que as concentrações de tecidos atuais destes PSs precisam ser conhecidas se são comparáveis aos cromóforos de tecido natural.
[026] PSs adequados podem, em certas modalidades, ser preparados de acordo com os ensinamentos da Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 20130331367.
[027] O aparelho inclui, de preferência, um sistema de retroalimentação de dosimetria para monitorar o fornecimento de luz em tempo real. O sistema pode utilizar o monitoramento de subsuperfície não invasiva e outros elementos do aparelho descritos na Patente dos Estados Unidos N° 6,413,267. O sistema de retroalimentação de dosimetria pode ser utilizado percutaneamente, intravesicalmente ou intracorporalmente dependendo da aplicação preferida e monitora e ajusta, manualmente ou automaticamente de acordo com um algoritmo predeterminado ou auto- ajustável, a fonte e, portanto, o pico distal ou potência média, tempo, frequência, duração do pulso, comprimento de onda ou quaisquer combinações dos mesmos a fim de otimizar a ativação dos PSs. As modalidades preferidas do sistema de retroalimentação podem utilizar fibra(s) de fibra óptica ou arranjos geométricos destas fibras ópticas para prover retroalimentação de circuito fechado ou de circuito aberto ao sistema de dosimetria.
[028] No geral, esta invenção demonstra que o número de tiofenos, a identidade dos ligandos auxiliares, o andaime empregue (mononuclear versus dinuclear) e a natureza do metal podem ser utilizados para afinar as propriedades químicas, físicas e biológicas dos compostos para alcançar atividade fotodinâmica.
[029] Embora a invenção tenha sido descrita em detalhe e com referência a exemplos específicos dos mesmos, será evidente para um versado na técnica que podem ser feitas várias alterações e modificações na mesma sem se afastarem do espírito e escopo da mesma.
Claims (6)
1. Aparelho para conduzir um método para tratamento de uma condição em um tecido, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira fonte de luz adaptada para emitir luz no primeiro comprimento de onda; uma segunda fonte de luz adaptada para emitir luz no segundo comprimento de onda; uma fonte de alimentação em comunicação elétrica com a primeira e segunda fontes de luz; um dispositivo de focagem adaptado para focar a luz a partir das primeira e segunda fontes de luz sobre um ponto focal comum; (a) detectores configurados para detectar a luz refletida, refletida do tecido; e um controlador adaptado para ajustar a emissão de luz a partir da primeira e segunda fontes de luz com base na luz refletida detectada pelos detectores e a seguinte equação: I(d)=I(X1 at d=0)xexp(μeff(X1)xd)+I(X2 at d=0)xexp(μeff(X2)xd), onde: I é a intensidade; À.1 é o primeiro comprimento de onda; /.: é o segundo comprimento de onda; d é uma profundidade do fotossensibilizador; e μeff é o coeficiente de atenuação óptica de população de tecido médio (b) o primeiro comprimento de onda é uma banda de absorção dentro da hemoglobina, e o segundo comprimento de onda está em um menor coeficiente de atenuação eficaz do tecido, ou o segundo comprimento de onda está dentro da banda de absorção de hemoglobina, e o primeiro comprimento de onda está em um menor coeficiente de atenuação eficaz do tecido; (c) o aparelho está configurado para irradiar o ponto focal comum com a luz no primeiro comprimento de onda e a luz no segundo comprimento de onda simultaneamente ou com alguma sobreposição; (d) o aparelho compreende ainda um modulador de luz espacial configurado para fornecer modulação espacial/temporal de pontos de iluminação sobrepostos; e (e) o aparelho está configurado para ativar um fotossensibilizador exógeno (PS) com a luz do primeiro comprimento de onda ou a luz do segundo comprimento de onda a uma profundidade correspondente a uma profundidade de um tumor alvo no tecido, em que o PS é uma díade Ru (II), Os (II) ou Rh (II).
2. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira e segunda fontes de luz compreendem uma matriz de diodo emissor de luz ("LED").
3. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira e segunda fontes de luz são adaptadas para prover a modulação espacial/temporal da sobreposição de pontos de iluminação com um modulador de luz espacial.
4. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira e a segunda fontes de luz compreendem uma fonte de luz emissora volumétrica para iluminação intersticial ou intracavitária através do comprimento de onda diferente do acoplamento melhorado para guias de onda ópticas ou fibras ópticas.
5. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira e segunda fontes de luz são lasers.
6. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está adaptado para permitir que um usuário ajuste a profundidade na qual o PS é ativado para corresponder a uma profundidade de um tumor alvo.
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