BR112016018085B1 - Composições sinérgicas de suplemento dietético para prevenção, tratamento ou controle de doenças inflamatórias e respectivo método de aplicação das composições sinérgicas - Google Patents
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Abstract
composições sinérgicas de suplemento dietético para prevenção, tratamento ou controle de doenças inflamatórias e respectivo método de aplicação das composições sinérgicas. a presente invenção refere-se a nova(s) composição(ões) sinérgica(s) de suplemento dietético, compreendendo extratos ou frações de terminalia chebula, curcuma longa e boswellia serrata, opcionalmente com, pelo menos, um ingrediente selecionado de agentes anti-inflamatórios derivados de planta, transportadores/excipientes farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitáveis úteis para prevenir ou tratar inflamação ou condições associadas respectivas.
Description
[001] A invenção refere-se a composições sinérgicas para o tratamento de Inflamação e Artrite. A composição compreende uma combinação terapeuticamente eficaz de frações ou extratos derivados de ervas medicinais, tais como Terminalia chebula, Curcuma longa em combinação com extratos de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE | Boswellia serrata non-acidic resin extracts) derivados de Boswellia serrata. As composições sinérgicas podem, ainda, conter ativos, excipientes, transportadores ou diluentes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se, ainda, aos métodos de uso da composição para o tratamento de condições de doença relacionadas à inflamação, que inclui artrite, osteoartrite e dor articular.
[002] Terminalia chebula é um purgante suave, adstringente (frutos verdes são mais purgantes, os maduros são mais adstringentes), estomacal, antibiliar e ulcerativo. É usada em prescrições para tratar flatulência, constipação, diarreia, disenteria, cisto, transtornos digestivos, vômito, aumento do fígado e do baço, tosse e asma brônquica e para harmonia metabólica. A casca é usada como diurético. A Farmacopeia Ayurvédica da Índia (The Ayurvedic Pharmacopoeia of India), junto com outras aplicações terapêuticas, indicaram o uso de pós dos frutos maduros em febres intermitentes, febres crônicas, anemia e poliúria. Os frutos de T. chebula são usados em combinação com Emblica officinalis e T. bellerica (sob o nome de Triphalaa) no tratamento de disfunções do fígado e rim. O ingrediente mais purgante de é T. chebula. Ácidos chiquímico, gálico, triacontanoico e palmítico, beta-sitosterol, daucosterol, trietil éster de ácido chebúlico e etil éster de ácido gálico; um novo elagitanino, terchebulina, junto com punicalagina e teaflavina A foram isolados dos frutos de T. chebula. Um novo triterpeno, chebupentol e arjungenina, ácido terminoico e ácido arjunólico também foram isolados dos frutos.
[003] A publicação PCT WO2010119294 fornece uma composição para administração oral, compreendendo como ingrediente ativo uma combinação de material derivado das plantas Andrographis paniculata, Tinospora cordifolia, Eclipta alba, Tephrosia purpurea, Vitex negundo, Zinziber officinale, Terminalia chebula e Withania somnifera. Métodos para preparar tal composição e o uso de tal composição em terapia de animais também são fornecidos. A composição é usada para tratar, por exemplo, artrite, infecção respiratório em animais.
[004] As Patentes Norte-americanas concedidas US7658957 e US7338674 e a Publicação PCT n° WO06061675 fornecem uma nova composição à base de ervas para o tratamento de artrite e inflamação. A composição à base de ervas compreende uma combinação terapeuticamente eficaz dos extratos das plantas Terminalia chebula, Pluchea lanceolata, Desmodium gangeticum, Vitex negunto e Zingiber officinale, opcionalmente junto com aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção compreende, ainda, métodos de fabricação das composições à base de ervas e métodos de uso para o tratamento de artrite e inflamação.
[005] A Publicação Norte-americana n° US20080166432 refere-se aos extratos de espécie da planta Terminalia que são capazes de serem usados nos métodos para gerenciar as doenças tais como doença cardiovascular, diabetes, doenças neurológicas degenerativas, câncer, doenças relacionadas à idade tipo amiloidose, pancreatite aguda, artrite, aterosclerose, câncer, doenças do coração, doença do intestino inflamatório, infarto do miocárdio, demência senil, degeneração da retina e catarata senil; devido ao potencial antioxidação dos extratos. O documento US’432 também se refere aos extratos das espécies de planta de Terminalia que são capazes de ser usados nos métodos de gerenciamento de várias doenças infecciosas.
[006] Cúrcuma, o rizoma em pó da erva Curcuma longa L. (Zingiberaceae), foi usada extensivamente na cozinha Indiana e Asiática e também é usada como um agente de coloração e aromatização. A cúrcuma em pó, ou seu extrato, é encontrada em numerosos suplementos botânicos comercialmente disponíveis. Na medicina ayurvédica, a cúrcuma tem sido tradicionalmente usada para tratar inflamação, feridas na pele e tumores (Ammon and Wahl, 1991, Planta Med., 57:1-7). Os extratos de cúrcuma foram registrados para ter efeitos antimicrobianos, anti-inflamatórios, antioxidantes e anticâncer. Nos estudos pré-clínicos em animais, a cúrcuma mostrou propriedades anti-inflamatórias, quimiopreventiva de câncer e antineoplásicas (Kelloff et al., 1996, J. Cell. Biochem. Supplement 26:54-71). A melhor caracterização dos compostos encontrados na cúrcuma são curcuminas, que mostraram reduzir a inflamação.
[007] A Publicação Norte-americana n° US20040086581 refere-se a uma fórmula para dor articular e artrite e, mais particularmente a uma composição para promover cura e alívio dos sintomas de artrite. A composição compreende uma combinação terapeuticamente eficaz de CMO-Cetil Miristoleato; MSM-Enxofre Orgânico; Colágeno; Glucosamina; OPC Proantociandianos; Bromelain Boswellia; Cúrcuma; Matricária; Gengibre; Extrato de salgueiro branco; Quelato de Manganês; Adoçante; Maltodextrina; Vitamina C tamponada.
[008] A Publicação PCT WO2011125070 refere-se à suplementação oral de curcumina com óleo essencial de cúrcuma para aumentar a biodisponibilidade de curcumina para a profilaxia, tratamento, terapia de manutenção e como terapia de complemento para condições de doença tais como câncer, doenças do coração, diabetes, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Alzheimer, doenças do intestino inflamatório.
[009] A resina de goma da planta Boswellia serrata (Burseraceae) há muito tempo tem sido usada para o tratamento de artrite reumatoide e gota pelos profissionais de medicina ayurvédica no sistema indiano de medicina. Vários extratos da resina de goma mostraram atividade potente anti-inflamatória e antiaterogênica nos animais de laboratório [Cuaz-Pérolin et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol February 2008]. Acetato incensole, um composto de Boswellia isolado provou ser um inibidor NF-kappa B e útil como composto anti-inflamatório [Moussaieff et al., Mol Pharmacol 72,1657-1664, 2007]. O extrato etanólico da resina de goma de B. serrata inibe a formação de Leucotrieno B4 nos neutrófilos peritoneais de rato. Leucotrieno B4 é um dos mediadores importantes de reações inflamatórias [Ammon, H. P. T. et al., Planta Medica, 57, 203 (1991)]. Foi descoberto que o extrato de Boswellia é um potente agente antiartrítico [Kimmatkar et al.; Phytomedicine. 2003 January; 10(1):3-7.], e agente imunomodulatório [Pungle et al.; Indian J Exp Biol. 2003 December; 41(12):1460-1462]. A ação de redução do colesterol de Boswellia serrata também foi provada [Zutshi U et al., Indian J Pharmac. 18, 182-183, 1986]. De fato, um ensaio clínico aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, de passagem com extrato de Boswellia em um grupo de pacientes com osteoartrite de joelho exibiu melhoras médias estatisticamente significativas com relação à redução da dor, diminuição do inchaço e aumento da flexão do joelho [Kimmatkar N, et al., Phytomedicine 2003; 10: 3-7]. A eficácia de extratos de Boswellia contra colite crônica [Gupta I, et al., Planta Med. 2001; 67: 391-395], doença de Crohn [Gerhardt H, et al., Z Gastroenterol 2001; 39: 11-17] e asma brônquica [Gupta I, et al., Eur J Med Res 1998; 3: 511-51] também foi registrada.
[010] Muitos extratos diferentes de resina de goma de Boswellia foram preparados e o mais proeminente deles são extrato ácido de Boswellia serrata, extrato não ácido de Boswellia serrata e extrato solúvel em água contendo polissacarídeos.
[011] A Patente Norte-americana n° 5629351 refere-se a uma nova fração, compreendendo uma mistura de ácidos boswélicos, em que a fração exibe atividades anti-inflamatórias e antiulcerogênica e um processo para isolar uma fração de ácido boswélico e ácidos boswélicos individuais dos mesmos.
[012] A Publicação de Patente PCT WO08036932 fornece um método para fabricação de composições derivadas de espécie de Boswellia (incenso ou olíbano) tendo óleo volátil unicamente elevado, ácidos boswélicos, e compostos de polissacarídeo, particularmente, formulações de distribuição oral humana, e métodos para uso de tais composições, por exemplo, para tratar/prevenir artrite, transtornos inflamatórios, osteoartrite, doenças reumatoides e dor lombar.
[013] A Patente Norte-americana n° US5888514 refere-se a uma composição para tratar um mamífero tendo uma condição caracterizada por inflamação do osso ou da articulação onde o extrato de Boswellia serrata é usado como um dos ingredientes.
[014] A Publicação Norte-americana n° US2012301432 fornece extrato de resina de goma polar baixa de Boswellia (BLPRE | Boswellia low polar gum resin extract), compreendendo uma nova composição fitoquímica sozinha e suas composições para a prevenção, o controle e o tratamento de transtornos tais como diabetes, obesidade, síndrome metabólica, excesso de peso corporal, inflamação, asma, Alzheimer, transtornos cognitivos, transtornos neurológicos, degradação da cartilagem, envelhecimento, transtornos da pele, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, transtornos de colesterol, hipertensão, pressão sanguínea elevada, transtornos imunes, câncer, doença cardíaca coronária, doenças infecciosas, osteoporose, osteoartrite, artrite reumatoide, dor articular, desconforto articular e várias outras condições associadas respectivas.
[015] A Publicação PCT N° WO201029578 revela composições sinérgicas anti- inflamatórias nutracêuticas compreendendo combinação terapeuticamente eficaz de um extrato seletivamente enriquecido em ácido 3-O-acetil-11-ceto-e-boswélico (AKBA|3-O-acetyl-11-keto-β-boswellic acid) derivado de Boswellia serrata e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE). As composições podem ser usadas para prevenir, controlar e tratar inflamação e várias doenças inflamatórias relacionadas incluindo asma, osteoartrite, artrite reumatoide, disfunção endotelial e similar. A invenção revela, ainda, a melhora de proteínas ou moléculas pró-inflamatórias de biomarcador, cuja expressão/produção é alterada durante as doenças inflamatórias.
[016] Inflamação é um processo patofisiológico complexo mediado por uma variedade de moléculas de sinalização produzidas por leucócitos, macrófagos e mastócitos, bem como pela ativação dos fatores de complemento que provocam formação de edema como um resultado de extravasamentos de fluido e proteínas e acúmulo de leucócitos no local inflamatório. Artrite é uma doença que afeta o sistema musculoesquelético, particularmente as articulações. Inflamação é uma condição clínica comum e artrite reumatoide (RA | reumatoide arthritis) é um transtorno autoimune debilitante crônico que afeta cerca de 3 milhões de indianos e 50 milhões de americanos, etc. Osteoartrite é o transtorno degenerativo articular mais comum estabelecido como um resultado de envelhecimento, desgaste de uma articulação.
[017] Consequentemente, há uma necessidade real e contínua na técnica para medicamentos seguros e econômicos para tratar inflamação e artrite. Por isso, o objetivo da presente invenção é desenvolver composições sinérgicas, especificamente aquelas contendo os extratos à base de ervas e/ou frações bioativas para tratar a Inflamação e Artrite sem os indesejados efeitos colaterais. Em particular, a invenção fornece composições que compreendem frações ou extratos derivados de Terminalia chebula, Curcuma longa e Boswellia serrata.
[018] Portanto, não há técnica anterior, para o melhor conhecimento dos inventores, em relação às composições que compreendem extratos derivados de Terminalia chebula e Curcuma longa em combinação com extratos de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) para a prevenção, o controle e o tratamento de condições inflamatórias e transtornos articulares.
[019] Portanto, o objetivo principal da presente invenção é fornecer composições sinérgicas de suplemento nutracêutico ou dietético compreendendo combinação terapeuticamente eficaz de extratos ou frações de Terminalia chebula, Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), opcionalmente contendo outros ingredientes naturais.
[020] De acordo com o objetivo acima, a invenção revela composições sinérgicas para a prevenção, controle ou tratamento de inflamação e/ou condições de doença associadas com ou relacionadas à inflamação incluindo asma, aterosclerose, disfunção endotelial, osteoartrite, artrite reumatoide e similar.
[021] Em outro aspecto, a invenção fornece composições sinérgicas que compreendem uma combinação terapeuticamente eficaz de extratos ou frações de Terminalia chebula, Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) para a prevenção, o controle e o tratamento de um ou mais componentes de outras doenças inflamatórias incluindo artrite ou artrite reumatoide. Exemplos não limitantes de artrite incluem reumatoide (tal como reumatismo de tecido macio e reumatismo não articular, fibromialgia, fibrosite, reumatismo muscular, dor miofascial, epicondilite umeral, ombro congelado, síndrome de Tietze, fascite, tendinite, tenosinovite, bursite), crônica juvenil, transtornos articulares, espondiloartropatias (espondilite anquilosante), osteoartrite, hiperuricemia e artrite associada com gota aguda, gota crônica e lúpus eritematoso sistêmico e artrite degenerativa.
[022] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composições sinérgicas para a melhoria da expressão e/ou produção de biomoléculas ou biomarcadores associados com inflamação e/ou condições de doença associadas com inflamação, osteoartrite, artrite reumatoide, degradação da cartilagem, que incluem , mas não se limitam a, 5-lipoxigenase (5-LOX), proteína de ativação de 5-Lipoxigenase (FLAP), proteína-2 de ligação de ácido graxo de macrófago/adipócito (aP2/FABP), interferon- gama (IFN-Y), interleucina-4 (IL-4), molécula de adesão de célula intercelular (ICAM)-1, molécula de adesão de célula vascular (VCAM)-1, Matriz metaloproteinase (MMP)-3, TNF-α e IL-1β em mamíferos.
[023] A invenção será agora descrita em detalhes em conexão com determinadas aplicações preferidas e opcionais, de modo que vários aspectos respectivos possam ser mais completamente entendidos e apreciados. FONTE DO MATERIAL DE PLANTA
[024] As ervas Terminalia chebula, Curcuma longa e Boswellia serrata usadas na presente invenção são coletadas do Leste da Índia, Andhra Pradesh e Madhya Pradesh, respectivamente.
[025] A inflamação é uma resposta dos tecidos vasculares para estímulos, tais como patógenos, células danificadas ou agentes alérgicos, que entram no corpo. É um mecanismo de proteção do organismo para remover patógenos ou agentes prejudiciais e proteger os tecidos. A citocinas pró-inflamatórias tais como TNFα, IL-1β, IL-6, GM-CSF e CD4+, subconjunto Th2 derivado de linfocinas IL-4, IL-5 e IL-13 são consideradas como os fatores principais de patogênese imune de doenças inflamatórias [Knight D A. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108: 797-803]. 5- Lipoxigenase é uma enzima crítica para síntese de leucotrieno de ácido araquidônico, uma etapa importante no processo inflamatório. Leucotrienos são mediadores importantes de doenças inflamatórias.
[026] Os inventores prepararam vários extratos de planta e testaram os mesmos para atividade antioxidante usando ensaio de eliminação de Espécies de Oxigênio Reativo (ROS | Reactive Oxygen Species); e atividades anti-inflamatórias (inibição de 5- Lipoxigennase e inibição de citocinas de modelos celulares) para identificar os extratos ativos. Vários extratos de planta incluindo extrato do fruto de Terminalia chebula, extrato da raiz de Curcuma longa, extrato de resina de goma não ácida de Boswellia serrata e extrato de goma de resina ácida de Boswellia serrata mostraram atividade promissora durante a triagem. Os inventores prepararam, aleatoriamente, várias composições compreendendo os extratos do fruto de Terminalia chebula em combinação com vários extratos de planta em um esforço de encontrar uma composição que possa mostrar melhor eficácia em melhorar os processos inflamatórios e na expressão ou produção de moléculas de biomarcadores importantes associados com transtornos inflamatórios, e para identificar um melhor agente para controlar, tratar e prevenir condições de doença inflamatória. Vários estudos anti- inflamatórios in vitro à base de enzima e à base de célula foram conduzidos em uma ampla variedade de composições contendo Terminalia chebula em combinação com vários extratos de planta. Foi descoberto, surpreendentemente, que as composições que compreendem extrato(s) ou fração(ões) enriquecida(s) ou composto(s) derivado(s) de Terminalia chebula em combinação com extratos ou frações enriquecidas ou compostos derivados de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) inibiram, de forma potente, a atividade da enzima 5-lipoxigenase (5- LOX). O extrato de água do fruto da Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), um extrato de goma de resina não ácida obtido após remoção/separação dos compostos ácidos e compostos voláteis do extrato de solvente orgânico imiscível em água de resina de goma de Boswellia serrata, tal como Metil isobutil cetona foram usados para demonstrar a invenção. Entretanto, os extratos obtidos usando outros solventes tais como diclorometano, dicloroetano, etanol, metanol; água e misturas respectivas; acetato de etila; C1 a C7 hidrocarbonetos; hidroálcool e misturas também podem ser usados para inibir a atividade da enzima 5-lipoxigenase (5-LOX).
[027] Os extratos individuais e as composições foram testados para sua eficácia em inibir a atividade da enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) em um ensaio à base de enzima. Os extratos individuais e composições também foram testados para sua eficácia em inibir as produções de algumas citocinas/quimiocina pró-inflamatórias importantes tais como IL-1β, TNF-α e MMP-3 em modelos celulares in vitro. Foi descoberto, muito surpreendentemente, que as composições que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes de Terminalia chebula e Curcuma longa, e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) mostraram inibição sinérgica de atividade de 5-LOX.
[028] Os extratos individuais e as composições que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes de Terminalia chebula e Curcuma longa, extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e extrato de Boswellia serrata padronizado para 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3-O-acetil-11-keto-e-boswélico (AKBA) foram testados para sua eficácia em inibir a atividade da enzima 5-lipoxigenase (5-LOX), e produção de citocinas/quimiocina pró-inflamatórias importantes tais como IL-1β, TNF-α e MMP-3. Foi descoberto, muito surpreendentemente, que as composições que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes de Terminalia chebula e Curcuma longa, extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e extrato de Boswellia serrata padronizado para 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-e—boswélico (AKBA) mostraram inibição sinérgica de atividade de 5-LOX e a produção de citocinas/quimiocinas.
[029] Em uma aplicação preferida, a presente invenção fornece composições sinérgicas anti-inflamatórias que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa, e extrato de resina não ácida (BNRE) derivado de Boswellia serrata.
[030] Em outra aplicação importante, as composições que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa, e extrato de resina não ácida (BNRE) derivado de Boswellia serrata podem ser usadas para prevenir ou curar ou tratar inflamação e/ou uma ou mais condições de doença relacionadas a ou associadas com inflamação.
[031] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições sinérgicas anti- inflamatórias obtidas pela combinação de frações ou extratos derivados de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) em determinada razão específica para obter um melhor efeito do que aquele obtido quando os extratos ou frações foram dados individualmente, isto é, melhora sinérgica de processos inflamatórios e/ou expressão ou produção de marcadores de biomoléculas/proteínas pró-inflamatórias.
[032] Em outra aplicação preferida, as composições anti-inflamatórias sinérgicas que compreendem combinação de extratos ou frações terapeuticamente eficazes derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa, e extrato de resina não ácida Boswellia serrata (BNRE) opcionalmente contêm extrato ácido de Boswellia serrata padronizado para um ou mais compostos de ácido boswélico.
[033] Ainda em outra aplicação preferida, a presente invenção fornece uma composição sinérgica consistindo em extrato ou fração de Terminalia chebula na faixa de 20% a 75% em peso, extrato ou fração de Curcuma longa na faixa de 10% a 40% em peso e extratos de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) na faixa de 10% a 40% em peso.
[034] Em um aspecto adicional, a invenção fornece composições sinérgicas contendo extratos ou frações derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) para a melhora da expressão ou produção das biomoléculas/biomarcadores/determinados genes pró-inflamatórios redox- sensíveis relacionados a ou associados com inflamação que inclui, mas não se limita a, 5-lipoxigenase (5-LOX), proteína de ativação de 5-Lipoxigenase (FLAP), proteína de ligação de ácido graxo de macrófago/adipócito (aP2/FABP), IFN-Y, IL-4, ICAM-1, VCAM- 1, Matriz metaloproteinases (MMPs) como MMP-13, MMP-3 e MMP-1, NFKB TNF-α e IL-1β, IL-13, IL-6, IL-2, em mamíferos em necessidade respectiva.
[035] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece composições sinérgicas contendo frações ou extratos derivados de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) para a prevenção, o controle e o tratamento de uma ou mais condições de doença relacionadas a ou associadas com inflamação que inclui, mas não se limita a, asma, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, aterosclerose, disfunção endotelial, rinite alérgica, dermatite, psoríase, fibrose cística, doenças do intestino inflamatório, cistite intersticial, enxaquecas, angina, prostatite crônica, queimadura de sol, doença periodontal, esclerose múltipla, uveíte, restenose pós-angioplastia, glomerulonefrite, alergias gastrointestinais, nefrite, conjuntivite, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ocupacional, eczema, bronquite, febre do feno, erupções na pele, transtornos alérgicos e para condições como chiado, dispneia, tosse não produtiva, aperto no peito, rigidez muscular no pescoço, frequência cardíaca rápida, dor no peito, dor articular, transtornos articulares, degradação de colágeno por irradiação UV, enrugamento da pele e envelhecimento da pele e várias outras condições associadas respectivas em mamíferos.
[036] Exemplos não limitantes de artrite incluem reumatoide (tal como reumatismo de tecido macio e reumatismo não articular, fibromialgia, fibrosite, reumatismo muscular, dor miofascial, epicondilite umeral, ombro congelado, síndrome de Tietze, fascite, tendinite, tenosinovite, bursite), crônica juvenil, transtornos articulares, espondiloartropatias (espondilite anquilosante), osteoartrite, hiperuricemia e artrite associada com gota aguda, gota crônica e lúpus eritematoso sistêmico e artrite degenerativa.
[037] Em uma aplicação adicional, a presente invenção fornece o processo para produção de extratos ou frações e suas composições de Terminalia chebula, Curcuma longa e partes de planta de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) incluindo, mas não se limitam a, casca, raiz, tronco, folhas, fruto, resina de goma, rizoma e misturas respectivas.
[038] Em outra aplicação, os solventes que podem ser usados para preparar os extratos ou frações das ervas podem ser selecionados de solventes clorados, tais como diclorometano e dicloroetano, C1 a C5 álcoois tais como etanol, metanol; água e misturas respectivas; ésteres tais como acetato de etila; C1 a C7 hidrocarbonetos; hidroálcool e misturas respectivas.
[039] Ainda em outra aplicação da presente invenção, as composições sinérgicas que contêm frações ou extratos derivados de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) contêm opcionalmente um ou mais de excipiente(s) ou diluente(s) ou sal(is) ou aditivo(s) farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitável(is).
[040] Ainda em outra aplicação da presente invenção, as composições sinérgicas derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) são produzidas a partir de extratos aquosos, alcoólicos ou hidroalcoólicos.
[041] Ainda em outra aplicação da presente invenção, as composições sinérgicas derivadas de Terminalia chebula e Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e extrato de Boswellia serrata padronizaram de 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3-O- acetil-ll-ceto-e-boswélico (AKBA).
[042] Ainda em outra aplicação da presente invenção, as composições sinérgicas compreendem de 25 a 45% de Terminalia chebula, de 15 a 25% de Curcuma longa e de 15 a 25% de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e de 15 a 25% de extrato de Boswellia serrata padronizado de 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-e—boswélico (AKBA) e de 5 a 15% dos excipientes.
[043] Ainda em outra aplicação da presente invenção, as composições sinérgicas compreendem 36% de extrato de Terminalia chebula, 18% de extrato de Curcuma longa, 18% de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e 18% de extrato de Boswellia serrata padronizado de 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-e-boswélico (AKBA) e 10% de excipientes.
[044] As outras aplicações da presente invenção fornecem, ainda, o uso das referidas composições sinérgicas como é ou na forma triturada e/ou na forma não modificada como grânulos ou pó ou pasta dos ingredientes ativos são formulados em uma forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida pela adição de um sal(is) ou aditivo(s) ou excipiente(s) convencional(is) biológica ou farmaceuticamente aceitável(is).
[045] Em uma aplicação adicional, a invenção fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz das novas composições da presente invenção, que pode ser administrada em uma forma de dosagem específica tal como oral, tópica, transdérmica, parentérica ou na forma de um kit para um indivíduo ou paciente em necessidade respectiva. A forma de dosagem específica para formulação das composições da presente invenção inclui, mas não se limita a, agentes orais tais como comprimidos, cápsulas macias, cápsulas duras, pílulas, grânulos, pós, solução de infusão, solução de injeção, creme, gel, emulsões, pomada, enema, pacote medicinal, suplemento alimentar, emulsões, suspensões, xaropes, péletes, inaladores, sprays bucais e similares; e agentes parentéricos tais como injeções, gotas, supositórios e similares.
[046] Em outra aplicação preferida, a presente invenção fornece um método para a prevenção, o controle e o tratamento de uma ou mais condições de doença relacionadas a ou associadas com inflamação que inclui, mas não se limita a, asma, artrite, doença do intestino inflamatório, artrite reumatoide, reumatoide artrite juvenil, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide refratária, artrite não reumatoide crônica, aterosclerose, disfunção endotelial, rinite alérgica, dermatite, psoríase, fibrose cística, doenças do intestino inflamatório, cistite intersticial, enxaquecas, angina, prostatite crônica, queimadura do sol, doença periodontal, esclerose múltipla, uveíte, restenose pós-angioplastia, glomerulonefrite, alergias gastrointestinais, nefrite, conjuntivite, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ocupacional, eczema, bronquite, febre do feno, erupções na pele, transtornos alérgicos e para condições como chiado, dispneia, tosse não produtiva, aperto no peito, rigidez muscular no pescoço, frequência cardíaca rápida, dor no peito, dor articular, degradação de colágeno por irradiação UV, enrugamento da pele e envelhecimento da pele e várias outras condições associadas respectivas em mamíferos, em que o método compreende suplementar o referido mamífero com uma quantidade eficaz de composição sinérgica contendo frações ou extratos derivados de fruto de Terminalia chebula e raiz de Curcuma longa e extrato de resina não ácida derivada de Boswellia serrata.
[047] Em uma aplicação adicional da presente invenção, as composições podem compreender, ainda, uma quantidade(s) eficaz(es) de um ou mais agentes farmacêuticos ou nutracêuticos ou dietéticos aceitáveis incluindo, mas não se limita a, antioxidante(s), adaptogênio(s), agente(s) anti-inflamatório(s), agente(s) antidiabético(s), agente(s) antiobesidade, agente(s) antiaterosclerótico(s), bioprotetores e/ou potenciador(es) de biodisponibilidade e metais raros ou um excipiente(s) ou sal(is) ou aditivo(s) farmaceuticamente aceitável(is) e as composições ou misturas respectivas para formar uma formulação(ões) que pode ser administrada usando qualquer um dos métodos descritos acima.
[048] Os exemplos de agentes anti-inflamatórios farmaceuticamente aceitáveis empregados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, prednisolona, hidrocortisona, metotrexato, sulfasalazina, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno.
[049] Os exemplos dos transportadores biológica ou farmaceuticamente aceitáveis empregados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, tensoativos, excipientes, aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tampões, suspensões e sistemas de distribuição de fármaco.
[050] Os exemplos preferidos de transportadores ou diluentes ou excipientes sólidos incluem, mas não se limitam a, glicose, frutose, sacarose, maltose, dextrina amarela, dextrina branca, aerossol, celulose microcristalina, siloide, estearato de cálcio, estearato de magnésio, sorbitol, esteviosídeo, xarope de milho, lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido L-ascórbico, dl-alfa- tocoferol, glicerina, propilenoglicol, éster graxo de glicerina, éster graxo de poliglicerina, éster graxo de sacarose, éster graxo de sorbitano, éster graxo de propilenoglicol, acácia, carragenina, caseína, gelatina, pectina, ágar, vitamina do B, nicotinamida, pantotenato de cálcio, aminoácidos, sais de cálcio, pigmentos, aromas e conservantes.
[051] Os exemplos preferidos de transportadores líquidos (diluentes) incluem água destilada, solução salina, solução aquosa de glicose, álcool (por exemplo, etanol), propilenoglicol e polietilenoglicol e transportadores oleosos tais como vários óleos animais e vegetais, parafina macia branca, parafina e cera.
[052] Em aspecto alternativo da invenção, as composições inventivas da presente invenção são distribuídas na forma de comprimidos de liberação controlada, usando revestimentos à base de polímero de liberação controlada pelas técnicas incluindo nanotecnologia, microencapsulamento, sistema de transportador coloidal e outros sistemas de distribuição de fármaco conhecidos na técnica. As referidas composições podem ser projetadas para administração uma vez ao dia ou múltiplas administrações por dia.
[053] De acordo com a presente invenção, as composições da presente invenção também podem ser formuladas ou adicionadas à(s) nova(s) forma(s) de comida ou bebida ou existentes, tais como alimentos sólidos como cereais, alimentos para bebês, barras de chocolate ou nutricionais, alimento semissólido como creme ou geleia, ou gel, bebida refrescante, café, chá, bebida contendo leite, produtos lácteos, bebida de bactéria do ácido láctico, sopa, gota, doce, goma de mascar, chocolate, goma, iogurte, sorvete, pudim, gelatina macia de feijão azuki, gelatina, biscoito, produtos de confeitaria e similares. Essa várias composições ou preparações ou alimentos ou bebidas são úteis como um alimento saudável para o tratamento e/ou prevenção de inflamação e/ou um ou mais condições de doença associadas com ou relacionadas à inflamação incluindo, mas não limitada a, asma, artrite, doença do intestino inflamatório, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide refratária, artrite não reumatoide crônica, osteoporose/reabsorção óssea, doença cardíaca coronária, aterosclerose, vasculite, colite ulcerativa, psoríase, síndrome de angústia respiratória do adulto, diabetes, transtornos metabólicos, hipersensibilidade do tipo atrasado nos transtornos de pele e doença de Alzheimer.
[054] Várias aplicações exemplares da invenção que fornecem a quantidade de composições sinérgicas presentes a serem administradas ou suplementadas a humanos ou mamíferos podem não ser uniformes e variam dependendo da natureza da formulação e dosagem sugerida para humano e animal do extrato ou das frações, mas, de preferência, dentro de uma faixa de 0,1 a 750 mg/kg de peso corporal por dia, com mais preferência cerca de 0,5 a 500 mg/kg de peso corporal.
[055] Outra aplicação da invenção que fornece a quantidade das presentes composições inventivas nas várias formulações, composições de comida e bebida mencionadas acima também pode não ser uniforme e varia dependendo da natureza da formulação e dosagem sugerida para humano ou animal das composições, por exemplo, cerca de 0,001% a 99%, com mais preferência cerca de 0,1 a 90% em peso.
[056] Em uma das aplicações preferidas, a concentração de extrato de Terminalia chebula varia na faixa de 20% a 75% em peso.
[057] Em outra aplicação preferida, a concentração de extrato de Curcuma longa varia na faixa de 10% a 40% em peso.
[058] Ainda em outra aplicação preferida, a concentração de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) varia na faixa de 10% a 40% em peso.
[059] Ainda outra aplicação, a composição sinérgica compreende Terminalia chebula em peso variando de 20% a 75%, Curcuma longa em peso variando de 10% a 40% e extratos de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) em peso variando de 10% a 40%.
[060] Ainda em outra aplicação, a composição sinérgica compreende Terminalia chebula em peso variando de 25% a 65%, Curcuma longa em peso variando de 12% a 30% e extratos de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) em peso variando de 12% a 30%.
[061] Aplicação adicional da invenção que fornece a quantidade da(s) presente(s) composição(ões) sinérgica(s) varia na faixa de 1% a 100% em peso com base no peso total da composição.
[062] Em outra aplicação, a invenção compreende, ainda: misturar as composições da presente invenção com vários componentes usados na alimentação animal para a finalidade de cura, prevenção ou tratamento de inflamação e várias doenças associadas ou relacionadas à inflamação incluindo asma, aterosclerose e artrite e similar.
[063] A forma da composição ou formulação a ser adicionada à alimentação animal não é especificamente limitada e pode ser adicionada como é ou como composição(ões), em vários produtos alimentícios cozidos ou processados. A quantidade pode ser a mesma como aquela usada no caso de produtos alimentícios. Similarmente, os ingredientes também podem ser adicionados durante ou após preparação dos alimentos do animal.
[064] De acordo com a presente invenção, as composições da presente invenção também podem ser formuladas em qualquer suplemento dietético, formas de alimento e bebida para aplicações humanas e animais.
[065] Em outra aplicação preferida, a invenção fornece um método para tratar uma inflamação, artrite e doença articular em um paciente em necessidade respectiva, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de nova(s) composição(ões) sinérgicas que compreendem combinações de extrato de Terminalia chebula, extrato de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) opcionalmente compreende pelo menos um ingrediente selecionado dos agentes anti-inflamatórios derivados de planta, transportadores/excipientes farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitáveis.
[066] O método para tratar uma inflamação, artrite e doença articular é selecionado de reumatoide artrite, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide refratária, artrite não reumatoide crônica, osteoporose/reabsorção óssea, degradação de colágeno, artrite gotosa, lúpus ou artrite juvenil e dor articular.
[067] O método de tratar uma condição inflamatória que inclui, mas não se limita a, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide refratária, artrite não reumatoide crônica, osteoporose/reabsorção óssea, degradação de colágeno, artrite gotosa, lúpus ou artrite juvenil e dor articular em um mamífero, onde no método compreende suplementar o mamífero em necessidade respectiva com composições sinérgicas que compreendem de 25 a 45% de Terminalia chebula, de 15 a 25% de Curcuma longa e de 15 a 25% de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e de 15 a 25% de extrato de Boswellia serrata padronizado para 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém pelo menos 5% de ácido 3- O-acetil-ll-ceto-e-bsowélico (AKBA) e de 5 a 15% de excipientes.
[068] Em outra aplicação preferida, a invenção fornece o uso de nova(s) composição(ões) sinérgica(s), compreendendo combinações de extrato de Terminalia chebula, extrato de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) opcionalmente compreende pelo menos um ingrediente selecionado dos agentes anti-inflamatórios derivados de planta, transportadores/excipientes farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitáveis, para tratar uma inflamação, artrite e doença articular.
[069] Os exemplos a seguir, que incluem aplicações preferidas, servirão para ilustrar a prática dessa invenção, e está sendo compreendido que as características mostradas são, a título de exemplo e para a finalidade de discussão ilustrativa de aplicações preferidas da invenção e elas não limitam o escopo da invenção. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE EXTRATO DE ÁGUA DE TERMINALIA CHEBULA
[070] Frutos secos da planta Terminalia chebula (1Kg) foram pulverizados para pó grosso, extraídos com água (5L) a 80 °C por 1,5 hora. O processo de extração foi repetido três vezes usando água (5, 3,5, e 3,5 L) na razão de 1:3-1:5 em p/v com relação ao material das plantas. Todos os extratos foram combinados, os extratos aquosos combinados foram bem filtrados e o extrato limpo foi evaporado à secura em um evaporador de filme de escalada de 50 a 60 °C para obter 300g de extrato de Terminalia chebula. EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE EXTRATO ALCOÓLICO DE TERMINALIA CHEBULA
[071] Frutos secos de planta Terminalia chebula (0.1Kg) foram pulverizados para pó grosso, extraídos com álcool por 1 hora à Rt/no tempo de refluxo. O processo de extração repetido três vezes usado com Álcool estão na razão de 1:12-1:17 em P/V com relação ao material de planta. Todos os extratos foram combinados, os extratos de álcool combinados foram bem filtrados, e o extrato limpo foi evaporado a 40 °C a vácuo para dar o pó seco (290gm). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE EXTRATO ALCOÓLICO DE CURCUMA LONGA
[072] Rizoma seco de planta Curcuma longa (1Kg) foi pulverizado para pó grosso, extraído com 5L de álcool tal como etanol, metanol ou misturas respectivas na faixa de temperatura de 60 a 65 °C por 2 a 3 horas. O processo de extração repetido três vezes usando álcool na razão de 1:4-1:5 em p/v com relação ao material de planta. Todas as três extrações foram combinadas e bem filtradas. O filtrado foi evaporado à secura em pressão reduzida de 40 a 50 °C para obter 70g de extrato de Curcuma longa quando metanol é o meio de extração. EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE EXTRATO DE RESINA NÃO ÁCIDA DE BOSWELLIA SERRATA (BNRE)
[073] A goma de resina de Boswellia serrata (100g) foi dispersa em 600 mL de solvente de metil isobutil cetona (MIBK) e agitada à temperatura ambiente por 6,0 min. Os materiais de goma insolúvel foram separados por filtração. A solução de MIBK foi extraída repetidamente com 2% de solução de KOH (3x200 mL) para remover os compostos ácidos. A camada de MIBK foi então lavada sucessivamente com água (400 mL) e salmoura (200 mL). A camada de MIBK foi evaporada em pressão reduzida de 60 a 70 °C e os componentes voláteis são removidos do resíduo oleoso a vácuo de 120 a 150 °C para obter extrato de resina não ácida de Boswellia serrata ou BNRE como um óleo viscoso (12 g).
[074] A solução alcalina aquosa contendo os compostos ácidos foi acidificada usando solução de HCl concentrado. O precipitado obtido foi filtrado e secado sólido em vácuo para obter extrato ácido de Boswellia serrata, que mostrou de 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico.
[075] Um procedimento acima também pode ser realizado usando acetato de etila no lugar de MIBK para obter extrato de resina não ácida e extratos de resina ácida.
[076] Alternativamente, a resina de goma (250 g) coletada de Boswellia serrata foi extraída com metanol (300 mLx3) e o extrato de metanol combinado foi concentrado. O resíduo (50 g) foi dissolvido em acetato de etila (400 mL) e extraído três vezes com KOH a 2N (3x100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2x200 mL) e salmoura (200 mL) e evaporada para obter óleo de Boswellia. Os compostos voláteis foram evaporados do óleo sob vácuo de 120 a 150 °C para obter 22 g de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE). EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE EXTRATO ÁCIDO DE BOSWELLIA SERRATA
[077] 0,1 kg de matéria-prima foi extraído com 800 mL de Acetato de Etila (EtOAc) sob refluxo por 3 horas. O processo de extração repetido duas vezes usando EtOAc nas razões de 1:6 em p/v com relação ao material de planta. Os extrativos solúveis de EtOAc foram tratados com 2,8% de KOH aquoso (3X1:1 em v/v com relação ao extrato de EtOAc extrato). A mistura foi agitada por 30 minutos e estabelecida por 2 horas. Separada da camada superior de EtOAc e lavada sucessivamente com água e salmoura 1:4 em v/v e 1:2 em v/v com relação ao extrato de EtOAc, respectivamente. A camada superior (acetato de etila) foi concentrada de 70 a 75 °C por 3 a 4 horas e concentrada adicionalmente a 140 °C em vácuo elevado por 2 horas (HPR5:1).
[078] Camada inferior (camada de base) foi concentrada de 70 a 75°C a vácuo por 3 horas e diluída com água. pH ajustado para 1,45 com 10% de HCl e o precipitado filtrado e lavado com água até o pH neutro. Torta úmida secada a vácuo por 20 horas para obter extrato de resina de goma ácida (130gm). EXEMPLO 6: COMPOSIÇÃO - 1
[079] A composição-1 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) na razão de 2:1:1 (50%:25%:25%). EXEMPLO 7: COMPOSIÇÃO - 2
[080] A composição-2 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) na razão de 7,5: 1,5: 1,0 (75%:15%:10%). EXEMPLO 8: COMPOSIÇÃO - 3
[081] A composição-3 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) na razão de 7,5:1,0:1,5 (75%:10%:15%). EXEMPLO 9: COMPOSIÇÃO - 4
[082] A composição-4 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) na razão de 1:2:2 (20%:40%:40%). EXEMPLO 10: COMPOSIÇÃO - 5
[083] A composição-5 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa, extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e extrato de Boswellia serrata padronizado de 75% a 85% de ácidos totais por ensaio volumétrico que contém 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-β- boswélico (AKBA) na razão de 2:1:1:1 (40%:20%:20%:20%). EXEMPLO 11: COMPOSIÇÃO - 6
[084] A composição-6 foi preparada pela combinação de extrato de água de Terminalia chebula, extrato de metanol de Curcuma longa, extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), e excipientes [Celulose microcristalina (MCC | Microcrystalline Cellulose) e Siloide] na razão de 2:1:1:2 (34%:17%:17%:32%). EXEMPLO 12: COMPOSIÇÃO - 7
[085] A composição-7 foi preparada pela combinação de extrato de água de 36 g de Terminalia chebula, 18 g de extrato de metanol de Curcuma longa, 18 g de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), 18 g de extrato de Boswellia serrata padronizado para 75% a 85% dos ácidos totais por ensaio volumétrico que contém 5% de 3-O-acetil-11-ceto-e—boswélico (AKBA) e 10 g de excipientes [Celulose microcristalina (MCC) e Siloide], de modo que suas porcentagens na composição são 36%, 18%, 18%, 18% e 10% respectivamente. EXEMPLO 13: ATIVIDADE INIBITÓRIA DE ENZIMA 5-LIPOXIGENASE ENZYME (5-LOX)
[086] A atividade inibitória de enzima 5-Lipoxigenase (5-LOX) foi medida usando o método de Lip Yong Chung et al., (Pharmaceutical Biology, Vol. 47 (12), 1142-1148, 2009). A mistura de ensaio continha 80 μM de ácido linoleico e quantidade suficiente de 5-lipoxigenase de batata em tampão TrisHCl a 50 mM (pH 7,4). 5 μL de enzima 5- LOX foram adicionados a 175μL de tampão TrisHCl a 50 mM. A reação foi iniciada pela adição de 5 μL de ácido linoleico (conc. final de 140 μM) em tampão TrisHCl a 50 mM seguido pela incubação a 250 oC a 20 minutos no escuro. O volume total da mistura de reação é 185 μL. O ensaio foi finalizado pela adição de 65 μL de reagentes de raposa recém-preparados. Após incubação por 20 minutos, a absorvência foi lida usando o espectrofotômetro de Microplaca Xmark (BIO-RAD) a 595 nM. A reação foi monitorada por 120 segundos e o potencial inibitório das substâncias de teste, isto é, extratos e composições, foi medido através da incubação de várias concentrações das substâncias de teste dois minutos antes da adição de ácido linoleico. Todos os ensaios foram realizados três vezes. A inibição da porcentagem da atividade de 5-Lipoxigenase foi calculada pela comparação da curva obtida para substâncias de teste com aquela do controle. As metades das concentrações inibitórias máximas IC50s) de extrato de Terminalia chebula, extrato de Curcuma longa, extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), extratos ácidos de Boswellia serrata padronizados para 75 a 85% dos ácidos totais e em torno de 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-e-boswélico (AKBA) e composições são resumidos na Tabela 1.
[088] As atividades inibitórias de 5-lipoxigenase acima na Tabela 1, mostram claramente a eficácia sinérgica das composições que compreendem extrato de Terminalia chebula, extrato de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), e aquele extrato opcionalmente ácido de Boswellia serrata padronizado para 75 a 85% de ácidos totais e/ou 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-β- boswélico (AKBA) na inibição da atividade de enzima 5-lipoxigenase. Essa observação sugere que a composição dos extratos mostrou atividade inibitória de 5-lipoxigenase mais elevada do que os extratos individuais. Por exemplo, os valores de IC50 de extrato de T. chebula, extrato de C. longa, BNRE e extrato ácido de Boswellia serrata são 25,41 μg/ml, 19,53 μg/ml, 16,40 μg/ml e >100 μg/ml respectivamente, enquanto a composição-1, composição-2, composição-3, composição-4 e composição-7 exibiram atividade inibitória de 5-lipoxigenase com um valor de IC50 de 14,84 μg/ml, 12,89 μg/ml, 23,43 μg/ml, 14,45 μg/ml e 12,35 μg/ml, respectivamente. A atividade inibitória de 5-lipoxigenase com as composições é maior que os extratos individuais. EXEMPLO 14: ATIVIDADE INIBITÓRIA DE INTERLEUCINA 1 (IL-1β)
[089] A inibição de produção de IL-1β induzida por lipopolissacarídeo (LPS | lipopolysaccharide) por extratos e composições foi avaliada em monócitos humanos de THP-1 diferenciados em 12-miristato 13-acetato de Forbol (PMA). Em resumo, as células THP-1 foram diferenciadas com 20 nM de PMA e incubadas adicionalmente por 48 horas a 37 °C em uma incubadora de CO2 a 5%. As células foram lavadas com DMEM fresco contendo 10% de soro fetal bovino (FCS | fetal calf serum) e pré-tratadas com diferentes concentrações de extratos ou composições. Em seguida, as células foram tratadas com Lipopolissacarídeos (LPS) (10ng/ml) e incubadas adicionalmente por 4 horas a 37 °C em uma incubadora de CO2 a 5%. O sobrenadante foi colhido e a concentração de IL-1β secretada nos sobrenadantes de cultura de célula livre foi medida usando kit ELISA de IL-1β humana (R&D System, Minneapolis, Minn., EUA). A porcentagem de inibição de IL-1β de extratos ou composições foi calculada a partir da fórmula: {(Conc. de IL-1β em Conc. Induzida de IL-1β nos extratos ou composições testados)x100}^Conc. de IL-1β em monócitos humanos de THP-1 induzidos por LPS. Os dados para inibição de produção de IL-1β por extratos ou composições são descritos na Tabela 2.
[091] A eficácia sinérgica foi substanciada pela avaliação do biomarcador Interleucina-1beta, (IL-1β). Os grupos de tratamento suplementados com a composição-1, composição-2, composição-4 e composição-7 mostraram atividade significativamente melhor na redução do biomarcador de soro, IL-1β, comparado ao efeito aditivo contribuído pelo extrato de T. chebula de ingredientes individuais, extrato de C. longa, BNRE e extrato ácido de Boswellia serrata conforme mostrado na Tabela 2. Esse resultado inesperado indica claramente que a atividade sinérgica das composições que compreendem extrato de Terminalia chebula, extrato de Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE) e ácido 3-O-acetil-11- ceto-e-boswélico (AKBA) na inibição do biomarcador Interleucina-lbeta (IL-1β) e sugere que as composições são úteis para prevenção, tratamento, inibição ou controle da inflamação e/ou doenças relacionadas imunes mediadas através de citocinas/quimiocina pró-inflamatórias quando comparado com os extratos individuais. EXEMPLO 15: INIBIÇÃO DO FATOR-α DE NECROSE TUMORAL (TNF-α) IN VITRO
[092] As atividades anti-inflamatórias de extratos e composições foram avaliadas em um ensaio in vitro à base de célula. Em resumo, as células de monócitos humanos de THP-1 foram lavadas e ressuspensas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM | Dulbecco's Modified Eagle's Medium) isento de fenol vermelho suplementado com 1% de soro bovino fetal (FBS | fetal Bovine serum). Número de células igual foi adicionado em cada poço de uma placa de cultura de célula de 96 cavidades e as células foram pré-tratadas por 2h com várias concentrações de substâncias de teste (variando de 0,5 a 50 μg/ml; as soluções preparadas no meio de cultura de uma solução estoque contendo 50 mg/l de mL de DMSO de cada amostra de teste) dos extratos ou composições. A resposta inflamatória foi induzida pelo tratamento com 100ng/ml de LPS por 4 h a 37 °C na presença de 5% de CO2. Os poços de cultura de controle de veículo receberam 0,1% de DMSO no meio de culturas. Os sobrenadantes de cultura isenta de célula foram coletados e avaliados para citocina pró-inflamatória secretária, TNFα. A concentração de TNF-α foi quantitativamente medida por kit de Imunoensaio Enzimático (EIA | Enzyme Immuno Assay) altamente específico e sensível fornecido por R&D Systems, EUA. O imunoensaio enzimático foi realizado com base no protocolo fornecido pelo vendedor. A concentração inibitória para 50% de inibição (IC50) de TNF-α foi determinada a partir de um lote elaborado para concentração de ingrediente contra o nível de TNF-α.
[093] A tabela 3 mostra as concentrações de composições para 50% de inibição de TNF-α (IC50) no modelo in vitro à base de célula.
[094] TABELA 3: ATIVIDADE DE TNFA EXEMPLO 16: INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE MATRIZ METALOPROTEINASE-3 (MMP-3)
[095] A inibição de produção de MMP-3 pelos extratos e composições foi avaliada em células sinoviais humanas SW982 induzidas por TNFα. Em resumo, as células SW982 foram cultivadas em DMEM com Glutamina a 2 mM, 100 U/mL de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina e 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah). Cinco mil células por poço foram semeadas em uma placa de cultura de célula de 96 poços (Corning, EUA) um dia antes do experimento. Os meios de cultura foram substituídos com DMEM fresco contendo 1% de soro bovino fetal. Extratos ou Composições foram diluídos em série no meio, variando de 5 a 100 ng/ml e foram pré-incubados com células por 2 horas a 5% de CO2 a 37 °C e, então, estimulados com 10ng/ml de TNFα recombinante humano (R&D System, Minneapolis, Minn.) por 24 horas. Os sobrenadantes de cultura de célula livre foram colhidos e usados para medir a produção de MMP-3 através do kit de desenvolvimento ELISA (R&D System, Minneapolis, Minn., EUA). A concentração de MMP-3 no sobrenadante de cultura de célula livre foi estimada quantitativamente pela interpolação das densidades ópticas na curva padrão gerada das concentrações conhecidas de MMP-3. A concentração inibitória para 50% de inibição (IC50) de MMP-3 foi calculada a partir do lote construído plotando a inibição de porcentagem contra a concentração (Tabela 4).
[096] TABELA 4: ATIVIDADE DE MMP-3 EXEMPLO 17: A ATIVIADE ANTI-INFLAMATÓRIA IN VIVO DA COMPOSIÇÃO- 1
[097] A atividade anti-inflamatória in vivo da composição-1, compreendendo o extrato de água de 50 g de Terminalia chebula, 25 g de extrato de metanol de Curcuma longa, 25 g de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), de modo que suas porcentagens na composição são 50%, 25% e 25% respectivamente foram avaliadas por um estudo in vivo no modelo de artrite induzido por Adjuvante Completo de Freund de ratos Sprague Dawley (SD).
[098] Prednisolona foi usada como um controle positivo. Os ratos SD machos saudáveis foram selecionados e aleatoriamente divididos em quatro grupos contendo seis animais por grupo. Os ratos do grupo de tratamento foram suplementados diariamente com 200 mg/kg de peso corporal da Composição-1 por 35 dias. O grupo de controle positivo foi suplementado diariamente com Prednisolona a 10 mg/kg de peso corporal. Todos os suplementos foram diluídos em 10 mL de 1% de CMC para administração. Os animais do grupo de controle receberam algum volume de 1% de CMC. No 7° dia, o Adjuvante Completo de Freund (FCA | Freund's Complete Adjuvant) foi injetado subcutaneamente na região subplantar da pata traseira esquerda de cada animal. As capacidades de suporte de volumes e o peso da pata respectivamente foram medidos usando o equipamento de Pletismografia e Medidor de Incapacitância no dia da injeção de FCA e no 35° dia do tratamento. A diferença em volume do edema da pata é considerada como a resposta inflamatória. A resposta anti-inflamatória in vivo da Composição-1 foi estimada pelo cálculo da inibição da porcentagem do edema da pata quando comparado ao controle suplementado por CMC.
[099] Os grupos de tratamento suplementados com 200 mg/kg de peso corporal da Composição-1 mostraram 40,35% de redução no edema da pata na Tabela 5.
[101] A melhora no suporte do peso de porcentagem é considerada como melhora na eficácia e os resultados foram apresentados na Tabela 6.
[103] Os valores da atividade anti-inflamatória in vivo acima na Tabela 5 e Tabela 6, Suplementação da composição-1 (300 mpk) por 35 dias, mostraram inibição significativamente estatística (p<0,05) do edema da pata com 40,35% no final do dia 35 como comparado ao controle de AIA.
[104] A suplementação da composição-1 (300 mpk) mostrou melhora moderada na capacidade de suporte de porcentagem nos ratos com artrite induzida por adjuvante.
[105] Esses resultados sugerem que a administração oral da composição-1 reduz o edema da pata e melhora a capacidade de suporte do peso na artrite induzida por adjuvante artrite nos ratos Sprague Dawley. EXEMPLO 18: A ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA IN VIVO DA COMPOSIÇÃO-7
[106] A atividade anti-inflamatória in vivo da composição-7, compreendendo o extrato de água de 36 g de Terminalia chebula, 18 g de extrato de metanol de Curcuma longa, 18 g de extrato de resina não ácida de Boswellia serrata (BNRE), 18g de extrato de Boswellia serrata padronizado para 75% a 85% dos ácidos totais pelo ensaio volumétrico que contém 5% de ácido 3-O-acetil-11-ceto-e-boswélico (AKBA) e 10 g de excipientes [Celulose microcristalia (MCC) e Siloide], de modo que suas porcentagens na composição são 36%, 18%, 18%, 18% e 10% respectivamente foram avaliadas por um estudo in vivo no modelo de artrite induzida por Adjuvante Completo de Freund de ratos Sprague Dawley.
[107] Prednisolona foi usada como um controle positivo. Os ratos SD machos saudáveis foram selecionados e aleatoriamente divididos em quatro grupos contendo seis animais por grupo. Os ratos do grupo de tratamento foram suplementados diariamente com 200 mg/kg de peso corporal da Composição-7 por 35 dias. O grupo de controle positivo foi suplementado diariamente com Prednisolona a 10 mg/kg de peso corporal. Todos os suplementos foram diluídos em 10 mL de 1% de CMC para administração. Os animais do grupo de controle receberam o mesmo volume de 1% de CMC. No 7° dia, o Adjuvante Completo de Freund (FCA) foi injetado subcutaneamente na região subplantar da pata traseira esquerda de cada animal. As capacidades de suporte de volumes e peso da pata foram respectivamente medidas usando equipamento de Pletismografia e Medidor de Incapacitância no dia da injeção de FCA e no 35° dia do tratamento. A diferença no volume do edema da pata é considerada como a resposta inflamatória. A resposta anti-inflamatória in vivo da Composição-7 foi estimada pelo cálculo da inibição da porcentagem do edema da pata quando comparado ao controle suplementado por CMC.
[108] Os grupos de tratamento suplementados com 200 mg/kg de peso corporal da Composição-7 mostraram 44,34% de redução no edema da pata (Tabela 7).
[110] A melhora no suporte do peso percentual é considerada como melhora na eficácia e os resultados foram apresentados na Tabela 8.
[112] Os valores de atividade anti-inflamatória in vivo acima na Tabela 7 e Tabela 8 indicam animais administrados com composição-7 (200 mpk p.o.) mostraram 44,34% de redução no edema da pata, essa redução no edema da pata é estatisticamente significativa (p<0,05) conforme comparado ao controle de AIA. A administração da composição-7 (200 mpk p.o.) também resultou em 45,33% de melhora na capacidade de suporte do peso e essa melhora na capacidade de suporte do peso é estatisticamente significativa (p<0,05), conforme comparado ao controle de AIA. Esses resultados juntos sugerem que a administração oral da composição-7 reduz o edema da pata e melhora a capacidade de suporte de peso na artrite induzida por adjuvante em ratos Sprague Dawley.
[113] Será apreciado por aqueles especialistas na técnica que mudanças podem ser feitas nas aplicações descritas acima sem afastá-las do amplo conceito inventivo respectivo. Entende-se, portanto, que a invenção não é limitada às aplicações particulares ou exemplos revelados, mas se destinada a cobrir as modificações que recaiam nos objetivos e escopo da presente invenção.
Claims (9)
1. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS compreendendo combinações terapeuticamente eficazes de frações ou extratos derivados de Terminaliachebula, Curcuma longa e extrato de resina não ácida de Boswelliaserrata (BNRE), útil para o tratamento de inflamação, Artrite, Dor articular, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide refratária, artrite não reumatoide crônica, osteoporose/reabsorção óssea e degradação do colágeno, caracterizado por: os extratos estarem presentes na composição em uma quantidade variando de (a) 20% a 75% do extrato de Terminaliachebula (b) 10% a 40% do extrato de Curcuma longa e (c) 10% a 40% do extrato de resina não ácida de Boswelliaserrata, com base no peso total dos extratos de Terminaliachebula, Curcuma longa e Boswelliaserrata; e o extrato de resina não ácida Boswelliaserrata (BNRE) é um extrato de resina de goma não ácida obtido após a remoção / separação dos compostos ácidos e compostos voláteis do extrato de solvente orgânico imiscível em água de resina de goma Boswelliaserrata.
2. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por composições opcionalmente compreenderem, pelo menos, um ingrediente selecionado de agentes anti-inflamatórios derivados de planta, transportadores/excipientes farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitáveis.
3. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido extrato de Terminaliachebula ser preparado a partir de frutas secas de Terminaliachebula, o referido extrato de Curcuma longa ser preparado a partir de rizomas secos de Curcuma longa e os referidos extratos ácidos e não ácidos de Boswelliaserrata serem preparados a partir de resinas de goma de Boswelliaserrata.
4. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por transportadores/excipientes farmacêutica, nutracêutica ou dieteticamente aceitáveis serem selecionados de tensoativos, excipientes, aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tampões, suspensões e sistemas de liberação de droga.
5. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por extratos estarem presentes na composição em uma quantidade variando de (a) 25% a 65% do extrato de Terminaliachebula; (b) 12% a 30% do extrato de Curcuma longa; e (c) 12% a 30% do extrato de resina não ácida de Boswelliaserrata.
6. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por composição compreender de 25 a 45% do extrato de Terminaliachebula, de 15 a 25% de extrato de Curcuma longa, de 15 a 25% de extrato de resina não ácida de Boswelliaserrata (BNRE), de 15 a 25% de extrato de Boswelliaserrata padronizado a 75% a 85% de ácidos totais por ensaio volumétrico que contém, pelo menos, 5% de ácido 3-0-acetil-11-ceto-e-boswélico (AKBA) e de 5 a 15% dos excipientes.
7. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por composição compreender 36% de extrato de Terminaliachebula, 18% de extrato de Curcuma longa, 18% de extrato de resina não ácida de Boswelliaserrata (BNRE), 18% de extrato de Boswelliaserrata padronizado a 75% a 85% de ácidos totais por ensaio volumétrico que contém, pelo menos, 5% do ácido 3-0-acetil-l l-ceto-e-boswélico (AKBA) e 10% de excipientes.
8. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por extratos de Terminaliachebula, Curcuma longa e Boswelliaserrata serem extratos aquosos, alcoólicos ou hidroalcoólicos.
9. “COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS DE SUPLEMENTO DIETÉTICO PARA PREVENÇÃO, TRATAMENTO OU CONTROLE DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por composição ser formulada para administração oral, tópica, transdérmica ou parenteral.
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