BR112016013541B1

BR112016013541B1 - inibidores de quinase tirosina de bruton

Info

Publication number: BR112016013541B1
Application number: BR112016013541-5A
Authority: BR
Inventors: Romyr Dominique; Norman Kong; Francisco Javier Lopez-Tapia; Yan Lou; Sung-Sau So
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag; Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2021-03-02
Also published as: MX2016006351A; TWI540130B; KR101822767B1; WO2015086636A1; CA2929785A1; TW201536773A; EP3080098B1; CN105722834A; US9802920B2; JP6294490B2; US20160304497A1; HK1226070B; JP2016540023A; RU2653500C2; CN105722834B; CA2929785C; EP3080098A1; KR20160081982A

Abstract

INIBIDORES DE QUINASE TIROSINA DE BRUTON. O presente pedido expõe compostos de acordo com a fórmula genérica I: em que todas as variáveis são definidas da forma descrita neste contexto, que inibem a Btk. Os compostos aqui expostos são de utilidade para modular a atividade da Btk e tratar as enfermidades associadas com a atividade excessiva da Btk. Os compostos são de utilidade para o tratamento deenfermidades oncológicas, auto-imunes, e inflamatórias causadas pela ativação das células B aberrantes. Encontram-se igualmente expostas as composições que contêm os compostos da fórmula I e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente.

Description

Campo da Invenção

[0001] Refere-se a presente invenção ao uso de novos compostos que inibem a Btk e são de utilidade para o tratamento de enfermidades oncológicas, auto-imunes, e inflamatórias causadas pela ativação das células B aberrantes.

Antecedentes da Invenção

[0002] As quinases de proteínas constituem uma das maiores famílias de enzimas humanas e regulam muitos processos de sinalização diferentes pela adição de grupos de fosfato às proteínas (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). De uma forma específica, as tirosina quinases fosforilam as proteínas na porção fenólica dos resíduos de tirosina. A família da tirosina quinase inclui membros que controlam o crescimento, migração e diferenciação celular. A atividade de quinase anormal tem estado implicada em uma variedade de enfermidades humanas incluindo cânceres, doenças auto-imunes e inflamatórias. Uma vez que as quinases de proteínas estão entre os principais reguladores de sinalização celular elas proporcionam um alvo para modular a função celular com pequenos inibidores de quinase moleculares e, deste modo, proporcionam boas metas para o planejamento de fármacos. Adicionalmente ao tratamento dos processos de enfermidades mediados por quinases, os inibidores seletivos e eficazes da atividade de quinases também são de utilidade para investigação de processos de sinalização celular e identificação de outros alvos celulares de interesse terapêutico.

[0003] Há boas evidências no sentido de que as células B desempenham um papel fundamental na patogênese da enfermidade auto-imune e / ou inflamatória. Agentes terapêuticos à base de proteínas que destroem as células B, tais como Rituxan são eficazes contra doenças inflamatórias impulsionadas por auto-anticorpos tais como artrite inflamatória (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Por essa razão os inibidores das quinases de proteínas que desempenham uma função na ativação das células B deverão ser agentes terapêuticos de utilidade para a patologia de enfermidades mediadas por células B, tais como produção de auto-anticorpos.

[0004] A sinalização através do receptor de células B (BCR) controla uma faixa de respostas de células B, incluindo a proliferação e diferenciação em células produtoras de anticorpos maduros. O BCR é um ponto regulador chave para a atividade das células B e a sinalização aberrante pode causar proliferação de células B desreguladas e formação de auto anticorpos patogênicos que conduzem a várias enfermidades auto-imunes e / ou inflamatórias. A Tirosina Quinase de Bruton (Btk) é uma quinase não associada à BCR que é a membrana próxima e que fica imediatamente a jusante do BCR. Foi demonstrado que a falta de Btk bloqueia a sinalização do BCR e, por essa razão, a inibição da Btk poderá ser uma abordagem terapêutica de utilidade para bloquear os processos das enfermidades mediadas pela célula B.

[0005] A Btk é um membro da família Tec das quinases de tirosina, e foi demonstrado ser um regulador da maior importância do desenvolvimento prematuro das células B e ativação e sobrevivência das células B completamente formadas (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). A mutação da Btk em seres humanos conduz à condição de agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) (revisto em Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Estes pacientes são imunologicamente comprometidos e exibem maturação das células B prejudicada, níveis diminuídos de imunoglobulina e de células B periféricas, respostas imunológicas independentes de células T diminuídas bem como mobilização atenuada de cálcio em seguida ao estímulo de BCR.

[0006] A evidência para uma função da Btk em enfermidades auto-imunes e inflamatórias também foi proporcionada por modelos de camundongos deficientes em Btk . Em modelos de murídeos pré-clínicos de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), camundongos deficientes em Btk mostraram melhoria acentuada da progressão de enfermidade. Além disso, camundongos deficientes em Btk são resistentes à artrite induzida por colágeno (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Um inibidor seletivo da Btk demonstrou eficácia dependente de dose- em um modelo de artrite de camundongo (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

[0007] A Btk também é expressa por outras células diferentes das células B-que podem estar envolvidas em processos de enfermidades. Por exemplo, a Btk é expressa por meio de mastócitos e os mastócitos derivados de medula óssea deficiente em Btk demonstraram desgranulação induzida por antígenos prejudicada (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Isto demonstra que a Btk poderia ser de utilidade para o tratamento de respostas de mastócitos patológicos, tais como alergia e asma. Da mesma forma, monócitos provenientes de pacientes de XLA, em que a atividade de Btk está ausente, mostram produção alfa de TNF diminuída em seguida ao estímulo (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Por essa razão a inflamação mediada por TNF alfa poderá ser modulada por pequenos inibidores moleculares de Btk. Também, a Btk foi reportada como desempenhando uma função na apoptose (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) e deste modo os inibidores de Btk serão de utilidade para o tratamento de determinados linfomas de células B e leucemias (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).

Sumário Da Invenção

[0008] A presente invenção proporciona os compostos inibidores de Btk da fórmula I, métodos de utilização dos mesmos, tais como descritos adiante neste contexto.

[0009] O pedido proporciona um composto da fórmula I,

em que: cicloalquila, ou piridil, opcionalmente substituído por um ou mais R1’; cada um R1’ é compreendido independentemente por alquila inferior, halo, -C(=O)NH2, ou ciano; R2 está ausente, halo, alcoxila inferior, hidroxila, ou alquila inferior; R3 está ausente, halo, alcoxila inferior, hidroxila, ou alquila inferior; R4 está ausente ou é alquilenil inferior heterociclo alquila; X é compreendido por CH ou N; e Y é compreendido por CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0010] O pedido proporciona um método para o tratamento de uma condição inflamatória e / ou auto-insone que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula I.

[0011] O pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I, misturado com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada da Invenção Definições

[0012] Da forma que é utilizada neste contexto, a frase "um" ou entidade "uma", refere-se a uma ou mais dessas entidades; um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Desse modo, os termos “um” (ou “uma”), “um ou mais”, e “pelo menos um” podem ser utilizados indiferentemente neste contexto.

[0013] A frase "tal como definido anteriormente neste contexto" refere-se à definição mais ampla para cada grupo como proporcionado no Sumário da invenção ou na reivindicação mais ampla. Em todas as outras concretizações proporcionadas adiante, os substituintes que podem estar presentes em cada concretização e que não estão explicitamente definidos mantêm a definição mais ampla proporcionada no Sumário da invenção.

[0014] Da forma que são utilizados neste relatório, seja em uma frase de transição ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende(m)" e "que compreende" devem ser interpretados como tendo um significado aberto. Ou seja, os termos devem ser interpretados como sinônimos com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usados no contexto de um processo, o termo "que compreende" significa que o processo inclui pelo menos as etapas mencionadas, mas poderá incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou composição, o termo "que compreende" significa que o composto ou composição inclui pelo menos os recursos ou componentes recitados, sendo que também poderá incluir recursos ou componentes adicionais.

[0015] Da forma que é utilizado neste contexto, a não ser que especificamente indicado de outro modo, a palavra "ou" é utilizada no sentido de "inclusivo" de "e/ou" e não no sentido “exclusivo” de "seja / ou".

[0016] O termo "independentemente" é utilizado neste contexto para indicar que uma variável é aplicada em qualquer caso sem ter em conta a presença ou ausência de uma variável que tem a mesma ou uma definição diferente dentro do mesmo composto. Deste modo, em um composto em que R" aparece duas vezes e é definido como "independentemente, carbono ou nitrogênio", os dois R" podem ser carbono, os dois R" podem ser nitrogênio, ou um R" pode ser carbono e o outro nitrogênio.

[0017] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer porção da fórmula que representam e descrevem compostos empregados ou reivindicados na presente invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Da mesma forma, combinações de substituintes e / ou variáveis são permissíveis somente se tais compostos resultarem em compostos estáveis.

[0018] Os símbolos "*" no final de uma ligação ou " " traçado através de cada ligação refere- se cada um deles ao ponto de vinculação de um grupo funcional ou outra porção química ao restante da molécula da qual eles fazem uma parte. Deste modo, por exemplo:

[0019] Uma ligação traçada dentro do sistema de anel (em vez de estar conectada em um vértice distinto) indica que a ligação pode ser vinculada a qualquer um dos átomos de anel adequado.

[0020] O termo “opcional” ou “opcionalmente” tal como usado neste contexto significa que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode, sendo que não necessariamente, ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre. Por exemplo, “opcionalmente substituído” significa que a porção opcionalmente substituída pode incluir um átomo de hidrogênio ou um substituinte.

[0021] A frase “ligação opcional” significa que a ligação poderá estar ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações simples, duplas, ou triplas. Se um substituinte estiver designado como sendo uma "ligação" ou "ausente", os átomos ligados aos substituintes são então conectados diretamente.

[0022] O termo “cerca de” é usado neste contexto para significar aproximadamente, na região de, grosseiramente, ou em torno de. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica essa faixa ao estender os limites acima ou abaixo dos valores numéricos expostos. De uma maneira geral, o termo “cerca de” é usado neste contexto para modificar um valou numérico acima e abaixo do valou estabelecido por uma variação de 20%.

[0023] Determinados compostos da Fórmula I podem exibir tauterismo. Os compostos tautoméricos podem existir na forma de duas ou mais espécies interconversíveis. Tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio ligado de forma covalente entre dois átomos. De uma maneira geral os tautômeros existem em equilíbrio e as tentativas para isolar os tautômeros individuais usualmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são compatíveis com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente de aspectos químicos dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, tais como acetaldeído, predomina a forma ceto, enquanto que em fenóis predomina a forma enol. Os tautômeros prototrópicos comuns incluem os tautômeros ceto/enol (-C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- -C(- NHR)=N-). Os dois últimos são particularmente comuns em heteroarila e em anéis heterocíclicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas dos compostos.

[0024] Os termos técnicos e científicos utilizados neste contexto têm o significado comumente compreendido por aquele versado na técnica com a qual a presente invenção se relaciona, a não ser que de outra forma definido. Faz-se referência neste contexto a várias metodologias e materiais conhecidos daqueles versados na técnica. Trabalhos de referência padrão que estabelecem os princípios gerais farmacologia incluem Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Quaisquer materiais e/ou métodos adequados conhecidos da pessoa versada na técnica podem ser utilizados na realização da presente invenção. Não obstante, estão descritos os materiais e métodos que são preferidos. Materiais, reagentes e assemelhados aos quais se faz referência na descrição seguinte e nos exemplos podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, a não ser que de outro modo especificado.

[0025] As definições descritas neste contexto podem ser anexadas para formarem combinações quimicamente relevantes, tais como “heteroalquilarila”, “haloalquileteroarila”, “arilalquileterociclila”, “alquilcarbonila”, “alcoxialquila”, e outras assemelhadas. Quando o termo “alquila” é usado como um sufixo em seguida a outro termo, tal como em “fenilalquila”, ou “hidroxialquila”, ele tem por finalidade referir-se a um grupo alquila, tal como foi definido anteriormente, sendo substituído com de um até dois substituintes selecionados a partir do outro grupo especificamente nomeado. Deste modo, por exemplo, “fenilalquila” refere-se a um grupo alquila que é dotado de um até dois substituintes fenila, e deste modo inclui benzilo, feniletila, e bifenila. Um “alquilaminoalquila” é um grupo alquila que é dotado de um até dois substituintes alquilamino. “Hidroxialquila" inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetila)- 2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2- (hidroximetila), 3-hidroxipropila, e assim por diante. Consequentemente, da forma que é usado neste contexto, o termo “hidroxialquila” é usado com a finalidade de definir um subconjunto de grupos heteroalquila definidos adiante. O termo -(ar)alquila refere-se seja a um grupo alquila não substituído ou um grupo aralquila. O termo (hetero)arila ou (het)arila refere-se seja a um grupo arila ou um grupo heteroarila.

[0026] O termo “espirocicloalquila”, da forma que é usado neste contexto, significa um grupo cicloalquila espirocíclico tal como, por exemplo, espiro[3.3]heptano. O termo espiroeterocicloalquila, da forma que é usado neste contexto, significa um heterocicloalquila espirocíclico, tal como, por exemplo, 2,6-diaza espiro [3.3] heptano.

[0027] O termo “acila” da forma que é usado neste contexto indica um grupo da fórmula -C(=O)R em que R é hidrogênio ou alquila inferior, tal como se encontra definido neste contexto. O termo ou "alquilcarbonila" da forma que é usado neste contexto indica um grupo da fórmula C(=O)R em que R é alquila tal como se encontra definido neste contexto. O termo C1-6 acila refere-se a um grupo - C(=O)R que contém 6 átomos de carbono. O termo "arilcarbonila" da forma que é usado neste contexto significa um grupo da fórmula C(=O)R em que R is um grupo arila; o termo "benzoíla" da forma que é usado neste contexto refere-se a um grupo “arilcarbonila” em que R é fenila.

[0028] O termo “éster” da forma que é usado neste contexto indica um grupo da fórmula -C(=O)OR em que R é alquila inferior tal como se encontra definido neste contexto.

[0029] O termo “alquila” da forma que é usado neste contexto significa um resíduo de hidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia não ramificada ou ramificada, que contém de 1 até 10 átomos de carbono. O termo “alquila inferior” significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 até 6 átomos de carbono. Da forma que é usado neste contexto "C1-10 alquila" refere-se a um alquila composto de 1 até 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, grupos alquila inferior que incluem metila, etila, propila, i- propila, n-butila, i-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, e octila.

[0030] Quando o termo “alquila” é usado na forma de um sufixo em seguida a outro termo, como em “fenilalquila,” ou “hidroxialquila,” ele tem por finalidade referir-se a um grupo alquila, tal como foi definido anteriormente, sendo substituído com de um até dois substituintes selecionados a partir de outro grupo especificamente nomeado. Deste modo, por exemplo, “fenilalquila” significa o radical R'R"-, em que R' é um radical fenila, e R" é um radical alquileno, tal como se encontra definido neste contexto com a compreensão de que o ponto de vinculação da porção fenilalquila será no radical alquileno. Exemplos de radicais arilalquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, benzilo, feniletilo, 3-fenilpropila. Os termos “arilalquila” ou “aralquila” são interpretados de forma assemelhada com a exceção de que R' é um radical arila. Os termos "(het)arilalquila" ou "(het)aralquila" são interpretados de forma semelhante, com a exceção de R' ser opcionalmente um arila ou um radical heteroarila.

[0031] Os termos “haloalquila” ou “halo- alquila inferior” ou “haloalquila inferior” referem-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 até 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio.

[0032] O termo “alquileno” ou “alquenila” da forma que é usado neste contexto significa um radical de hidrocarboneto linear saturado divalente de 1 até 10 átomos de carbono (por exemplo, (CH2)n) ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 2 até 10 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(i-Pr)CH2- ), a não ser que de outro modo indicado. Exceto no caso de metileno, as valências abertas de um grupo alquileno não estão ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais de alquileno incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.

[0033] O termo “alcoxila” da forma que é usado neste contexto significa um grupo -O- alquila, em que alquila é tal como foi definido anteriormente, tais como metoxila, etoxila, n-propiloxila, i-propiloxila, n- butiloxila, i-butiloxila, t-butiloxila, pentiloxila, hexiloxila, incluindo os seus isômeros. Da forma que é usado neste contexto "alcoxila inferior" significa um grupo alcoxila com um “alquila inferior” tal como definido anteriormente. Da forma que é usado neste contexto "C1-10 alcoxila” refere-se a um -O-alquila em que alquila é compreendido por C1-10.

[0034] O termo “PCy3” refere-se a uma fosfina tri substituída com três porções cíclicas.

[0035] Os termos “haloalcoxila” ou “halo- alcoxila inferior” ou “haloalcoxila inferior” referem-se a um grupo alcoxila inferior, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio.

[0036] Da forma que é usado neste contexto o termo "hidroxialquila" significa um radical alquila tal como definido neste contexto em que de um até três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbono é/são substituído(s) por grupos hidroxila.

[0037] Os termos “alquilsulfonila” e "arilsulfonila" da forma que é usado neste contexto referem-se a um grupo da fórmula -S(=O)2R em que R é alquila ou arila respectivamente e alquila e arila são tais como se encontram definidos neste contexto. Da forma que é usado neste contexto, o termo “heteroalquilsulfonila” indica um grupo da fórmula -S(=O)2R em que R é compreendido por “heteroalquila” tal como se encontra definido neste contexto.

[0038] Os termos "alquilsulfonilamino" e "arilsulfonilamino" da forma que são usados neste contexto referem-se a um grupo da fórmula -NR'S(=O)2R em que R é compreendido por alquila ou arila, respectivamente, R' é compreendido por hidrogênio ou C1-3 alquila, e alquila e arila são tais como se encontram definidos neste contexto.

[0039] O termo “cicloalquila” da forma que é usado neste contexto refere-se a um anel carbocíclico saturado que contém de 3 até 8 átomos de carbono, ou seja, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. “C3-7 cicloalquila” da forma que é usado neste contexto refere-se a um cicloalquila composto de 3 até 7 carbonos no anel carbocíclico.

[0040] Da forma que é usado neste contexto o termo “carboxila-alquila” refere-se a uma porção alquila em que um átomo de hidrogênio foi substituído com um carboxila com a compreensão de que o ponto de vinculação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono. O termo “carboxi” ou “carboxila” refere-se a uma porção -CO2H.

[0041] Da forma que é usado neste contexto o termo "heteroarila” ou "hetero aromático" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 até 12 átomos de anel que tem pelo menos um anel aromático ou parcialmente não saturado que contém de quatro a oito átomos por anel, que inclui um ou mais N, O, ou S heteroátomos, sendo os demais átomos de anel constituídos por carbono, com a compreensão de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático ou parcialmente não saturado. Tal como é amplamente conhecido daqueles versados na técnica, os anéis de heteroarila são dotados de caráter menos aromático do que suas contra partes de carbono pleno. Deste modo, para os propósitos da invenção, um grupo heteroarila precisa somente ser dotado de um determinado grau de caráter aromático. Exemplos de porções heteroarila incluem heterociclos aromáticos monocíclicos que são dotados de 5 até 6 átomos de anel e 1 até 3 heteroátomos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, piridinil, pirimidinil, pirazinil, oxazinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, 4,5-Diidro- oxazolil, 5,6-Diidro-4H-[1,3]oxazolil, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol e oxadiaxolina que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais, de preferência um ou dois substituintes selecionados a partir de hidroxila, ciano, alquila, alcoxila, tio, haloalcoxila inferior, alquiltio, halo, haloalquila inferior, alquilsulfinil, alquilsulfonil, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, nitro, alcoxicarbonila e carbamoila, alquilcarbamoila, dialquilcarbamoila, arilcarbamoila, alquilcarbonilamino e arilcarbonilamino. Exemplos de porções bicíclicas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, naftiridinila, 5,6,7,8-Tetraidro-[1,6]naftiridinila, e benzisotiazol. As porções bicíclicas podem ser opcionalmente substituídas em cada anel, não obstante o ponto de vinculação é em um anel que contém um heteroátomo.

[0042] O termo "heterociclila", “heterocicloalquila” ou “heterociclo” da forma que é usado neste contexto significa um radical cíclico saturado monovalente, que consiste de um ou mais anéis, de preferência um até dois anéis, incluindo sistemas de anéis espirocíclicos, de três até oito átomos por anel, incorporando um ou mais heteroátomos de anel (selecionados a partir de N, O ou S(O)0-2), e que podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais, de preferência um ou dois substituintes selecionados a partir de hidroxila, oxo, ciano, alquila inferior, alcoxila inferior, haloalcoxila inferior, alquiltio, halo, haloalquila inferior, hidroxialquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, e as suas formas iônicas, a não ser que de outro modo indicado. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, morfolinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, pirrolidinila, hexaidroazepinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, oxazolidinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, quinuclidinila e imidazolinila, e as suas formas iônicas. Exemplos também podem ser bicíclicos, tais como, por exemplo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano, ou octaidro-pirazino[2,1- c][1,4]oxazina.

Inibidores de Btk

[0043] O pedido proporciona um composto da Fórmula I

em que: R1 é compreendido por alquila inferior, fenil, cicloalquila, ou piridil, opcionalmente substituído por um ou mais R1’; cada um R1’ é compreendido independentemente por alquila inferior, halo, -C(=O)NH2, ou ciano; R2 está ausente, halo, alcoxila inferior, hidroxila, ou alquila inferior; R3 está ausente, halo, alcoxila inferior, hidroxila, ou alquila inferior; R4 está ausente ou é alquilenil inferior heterociclo alquila; X é compreendido por CH ou N; e Y é compreendido por CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0044] O pedido proporciona um composto da fórrmula I, em que Y é compreendido por CH.

[0045] O pedido proporciona qualquer um dos compostos mencionados anteriormente da Fórmula I, em que X é compreendido por N.

[0046] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados anteriormente, em que X é compreendido por CH.

[0047] O pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R4 é compreendido por morfolinil metileno.

[0048] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R4 está ausente.

[0049] O pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R2 está ausente.

[0050] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos mencionados anteriormente da fórmula I, em que R2 é compreendido por halo.

[0051] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R2 é compreendido por alquila inferior.

[0052] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R2 é compreendido por alcoxila inferior.

[0053] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R2 é compreendido por hidroxila.

[0054] O pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R3 é compreendido por halo, alcoxila inferior, ou hidroxila.

[0055] O pedido proporciona qualquer um dos compostos da fórmula I mencionados anteriormente, em que R1 é compreendido por fenil, opcionalmente substituído por um ou mais R1’.

[0056] De uma forma alternativa o pedido proporciona qualquer um dos compostos mencionados anteriormente da fórmula I, em que R1 é compreendido por alquila inferior, cicloalkyl, ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais R1’.

[0057] O pedido proporciona um composto da Fórmula I, selecionado a partir do grupo que consiste de: [5 -Amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(6 -fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona; {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona; {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona; 5 -Amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona; {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(4 -isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H - indol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona; {5 -Amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona; {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona; 2 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 -metil -fenoxi} -benzonitrila; 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila; 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -benzoimidazol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 -metil -fenoxi} -benzamida; {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -(1H -benzoimidazol -2 -il) -metanona; [5 -Amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(6 - morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -il) -metanona; e 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 - carbonil) -pirazol - 1 -il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila.

[0058] O pedido proporciona um método para tratar uma condição inflamatória e / ou autoimune que compreende administrar e um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula I.

[0059] O pedido proporciona um método para tratar artrite reumatóide que compreende administrar e um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula I.

[0060] O pedido proporciona um método para tratar asma que compreende administrar e um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula I.

[0061] O pedido proporciona um método para tratar câncer que compreende administrar e um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula I.

[0062] O pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I.

[0063] O pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I, misturado com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0064] O pedido proporciona um uso do composto da fórmula I na manufatura de um medicamentoo para o tratamento de um distúrbio inflamatório.

[0065] O pedido proporciona um uso do composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio autoimune.

[0066] O pedido proporciona um uso do composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide.

[0067] O pedido proporciona um uso do composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de asma.

[0068] O pedido proporciona o uso de um composto tal como descrito anteriormente para o tratamento de condição inflamatória e / ou autoimune.

[0069] O pedido proporciona o uso de um composto tal como se descreveu anteriormente para o tratamento de artrite

[0070] reumatóide. O pedido proporciona o uso de um composto tal como se descreveu anteriormente para o tratamento de asma.

[0071] O pedido proporciona um composto tal como se descreveu anteriormente para o uso no tratamento de uma condição inflamatória e / ou autoimune.

[0072] O pedido proporciona a compound tal como se descreveu anteriormente para o uso no tratamento de artrite reumatóide.

[0073] O pedido proporciona um composto tal como se descreveu anteriormente para o uso no tratamento de asma.

[0074] O pedido proporciona um composto, método ou composição tais como se encontram descritos neste contexto.

[0075] O pedido proporciona a invenção da forma descrita anteriormente neste contexto. Compostos e Preparação

[0076] Exemplos de compostos representativos abrangidos pela presente invenção e dentro do escopo da invenção encontram-se expostos na Tabela que se segue. Estes exemplos e preparações qye se seguem são proporcionados com a finalidade de permitir às pessoas versadas na técnica compreenderem mais claramente e levarem à prática a presente invenção. Os mesmos não deverão ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.

[0077] De uma maneira geral, a nomenclatura utilizada no presente pedido está baseada em AUTONOMTM v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Se houver uma discrepância entre a estrutura ilustrada e o nome dado a essa estrutura, à estrutura representada é para ser dado mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte de uma estrutura não estiver nela indicada, por exemplo, linhas cheias ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura seve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma.

[0078] A TABELA I ilustra exemplos de compostos de acordo com a fórmula genérica I: TABELA I.

Esquemas Sintéticos Gerais

[0079] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de quaisquer meios convencionais. Os processos adequados para sintetizar estes compostos estão apresentados nos exemplos. De uma maneira geral, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas em seguida. Esquema 1

[0080] Os compostos da fórmula 14, onde R1 e R2 são tais como se descreveram anteriormente no gênero da fórmula I, podem ser preparados utilizando-se o caminho delineado no Esquema 1. De acordo com este procedimento, o composto da fórmula 1, éter metílico de ácido 4-bromometil- benzoico, que é encontrado disponível comercialmente, pode ser convertido para uma amina benzílica para proporcionar um composto da fórmula 2. A redução do éster proporciona o derivado de álcool benzílico 4 que pode ser oxidado para o derivado de aldeído 5. A reação com éster etílico de ácido azido-acético proporciona o derivado éster metílico de ácido acrílico 7 o qual pode ser ciclizado para o correspondente derivado indol 8. A proteção do anel de indol com grupos de proteção padrão tais como tosil (Ts) ou 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM) proporciona o composto da fórmula 9. O éster 9 pode ser então levado a reagir com um ânion derivado a partir do acetonitrila para se proporcionar o derivado cianoacetil da fórmula 10. A reação com dimetilformamida dimetil acetal proporciona o derivado de acrilonitrila 11 e este reage com o derivado de fenil hidrazina da fórmula 12 para se proporcionar o aminopirazol da fórmula 13. A remoção do grupo de proteção proporciona então o composto da invenção da fórmula 14.

[0081] Éster metílico de ácido 4-bromometil- benzoico, o composto da fórmula 1, pode ser convenientemente tratado com uma base tal como di-isopropil etilamina em um solvente inerte tal como tetraidrofurano sob uma temperatura em torno de 0°C na presença de morfolina. A mistura pode ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante tempos de reação entre uma hora e várias horas. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, em Moore, Jason L. et al. Arkivoc, 2005, 6, 287-292.

[0082] O composto da fórmula 3 pode ser convenientemente convertido para o derivado de álcool benzílico da fórmula 4 por meio de tratamento do mesmo com um agente de redução, tal como boroidreto de sódio em uma mistura de solventes tais como tetraidrofurano e metanol. A mistura pode ser submetida a agitação sob refluxo durante tempos de reação situados entre duas horas e várias horas.

[0083] O composto da fórmula 4 pode ser convenientemente convertido para o derivado de aldeído da fórmula 5 por meio de tratamento do mesmo com um agente de oxidação tal como dióxido de manganês em um solvente tal como diclorometano. A mistura pode ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante várias horas.

[0084] A reação de condensação entre o aldeído 5 e o éster etílico de ácido azido-acético 6 pode ocorrer sob uma temperatura em torno de 0°C na presença de metóxido de sódio utilizando-se um solvente tal como metanol. A mistura pode ser submetida a agitação durante tempos de reação situados entre 30 minutos e várias horas.

[0085] A formação do indol 8 pode ser realizada utilizando-se a síntese de Hemetsberger-Knittel partindo-se do derivado de éster metílico de ácido acrílico 7. Utilizando-se um solvente tal como xileno ou tolueno, a mistura de reação é aquecida sob altas temperaturas (90°C ou superiores) durante várias horas. Outros métodos encontram-se disponíveis na literatura para se realizar a ciclização. Vide Stokes et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7500-7501 descreveu um procedimento suave mediante utilização de perfluorobutirato de ródio (II) como catalisador. Vide, também, Tetrahedron Letters 2009, 50, 1708-1709. De uma forma alternativa, o anel de indol pode ser sintetizado mediante utilização de métodos sintéticos diferentes. Para uma revisão, ver Chem. Rev.2006, 106, 2875-2911.

[0086] O composto da fórmula 8, pode ser convenientemente tratado com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente inerte tal como tetraidrofurano sob uma temperatura em torno de 0°C para gerar o correspondente ânion. Este pode ser tratado com um grupo de proteção tal como cloreto de tosil ou cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetil e a mistura submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante cerca de uma (1) hora para se proporcionar o derivado da fórmula 9.

[0087] O composto da fórmula 9 pode ser convenientemente convertido para o derivado de ciano acetil da fórmula 10 por meio de tratamento do mesmo com uma mistura de acetonitrila e uma base forte tal como diisopropilamida de lítio ou hexametil disilazida de lítio em um solvente tal como tetraidrofurano sob baixa temperatura, tal como sob cerca de -78°C. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 página 163.

[0088] O composto da fórmula 10 pode ser convertido para o derivativo de acrilonitrila da fórmula 11 por meio de tratamento com N,N-dimetilformamida dimetil acetal em um solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno) ou tetraidrofurano sob cerca da temperatura ambiente. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 página 132.

[0089] O derivado de acrilonitrila da fórmula 11 pode ser convertido para o derivado de aminopirazol da fórmula 13 por meio de tratamento com um intermediário da fórmula 12, onde R1 e R2 são tal como se descreveu anteriormente no gênero da fórmula I, em um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol ou isopropanol, sob cerca da temperatura de refluxo do solvente. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 página 94.

[0090] A conversão do composto da fórmula 13 para o composto da invenção da fórmula 14 pode ser realizada utilizando-se qualquer procedimento convencional. Por exemplo, no caso de um grupo de proteção de tosil, a reação pode ser realizada por meio do tratamento do composto da fórmula 13 com uma mistura de uma base tal como carbonato de césio e um álcool inferior tal como metanol em um solvente tal como tetraidrofurano sob uma temperatura situada entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura de refluxo da mistura. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Zhang, B and Wee. A. G. H. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; in Alam, M. et al. US 20110071150 página 54; and in Taka, N. et al. US 20120208811 Página 55. Por exemplo, no caso de um grupo de proteção SEM, a reação pode ser realizada pelo tratamento do composto da fórmula 13 com uma mistura de fluoreto de tetrabutilamônio e etilenodiamina em um solvente tal como tetraidrofurano ou dimetilformamida sob uma temperatura situada entre cerca de 50°C e cerca da temperatura de refluxo da mistura. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Barrett, T. D. et al. WO 2004007463 Página 182; em Kerns, J. K. et al. WO 2007062318 Página 47; e em Degnan, A. P. et al. US 20090018132 Página 119. De uma forma alternativa, o composto da fórmula 14 pode ser tratado com ácido clorídrico concentrado em um solvente alcoólico (tais como metanol, etanol, ou isopropanol) ou em tetraidrofurano sob a temperatura de refluxo para se proporcionar o composto da invenção da fórmula 14. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, em Muneau, Y. et al. US 20080262020 Página 24. Esquema 2

[0091] Intermediários da fórmula 12 onde R1 e R2 são tal como se descreveu anteriormente no gênero da Fórmula I, podem ser preparados de acordo com o Esquema 2. O composto da fórmula 15 é submetido a uma reação de substituição aromática nucleofílica com um derivado de fenol da fórmula 16 para se proporcionar um composto da fórmula 17. A redução do grupo nitro no composto da fórmula 18, seguida por diazotização e redução dá o derivado de aril-hidrazina da fórmula 12.

[0092] Derivados de 4-cloro-1-nitro-benzeno tais como o composto 15 podem ser tratados com um fenol da fórmula 16 na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte tal como dimetilformamida sob uma temperatura situada entre cerca de 100°C e cerca de 150°C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas, para se proporcionar um composto nitro da fórmula 17. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, em Chee, G.-L et al. US 20040266738 Página 5; e em Cui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831.

[0093] A redução do grupo nitro no composto da fórmula 17 pode ser realizada utilizando-se uma variedade de procedimentos amplamente conhecidos da pessoa versada no campo da síntese orgânica. Muitos destes procedimentos estão expostos em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, pp. 823 et seq. Uma abordagem conveniente consiste em tratar o composto da fórmula 17 com gás hidrogênio na presença de um catalisador de metal nobre tais como paládio em-carbono em um solvente tal como um álcool (por exemplo, metanol ou etanol) sob uma pressão situada entre cerca de uma (1) atmosfera de hidrogênio e cerca de três (3) atmosferas de hidrogênio sob aproximadamente a temperatura ambiente. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, em Chee, G.-L et al. US 20040266738 Página 5; e em Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 Página 18.

[0094] A diazotização e redução do grupo anilina no composto da fórmula 17 pode ser realizada pela utilização de qualquer procedimento convencional. Por exemplo, a reação é realizada convenientemente pelo tratamento do composto da fórmula 18 com nitrito de sódio em solução aquosa na presença de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico sob uma temperatura inferior a cerca de 5°C e de preferência inferior a cerca de 0°C, seguida pela adição de um agente de redução tal como cloreto de estanho (II) ou ditionita de sódio sob cerca de a mesma temperatura. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, em Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 página 47; em Rewolinski, M. V. et al. WO 2009055721 página 82; e em Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 página 18. Esquema 3

[0095] Os compostos da fórmula 7, onde R1 e R2 são tais como se descreveram anteriormente no gênero da fórmula I, podem ser preparados utilizando-se o caminho exposto na Esquema 1. De acordo com este procedimento, o composto da fórmula 1, que se encontra disponível comercialmente, pode ser protegido utilizando-se um grupo de proteção tal como um tosil (Ts) ou um 2- (trimetilsilil)etoximetil (SEM) para se proporcionar um composto da fórmula 2. O éster 2 pode ser então levado a reagir com um ânion derivado de acetonitrila para se proporcionar o derivado de cianoacetil da fórmula 3. A reação com dimetil acetal de dimetilformamida proporciona o derivado de acrilonitrila 4 e este reage com o derivado de fenil hidrazina da fórmula 5 para se proporcionar o aminopirazol da fórmula 6. A remoção do grupo de proteção então proporciona o composto da invenção da fórmula 7.

[0096] Os compostos etil 1H-indol-2- carboxilato e etil 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato, da fórmula 1, podem ser convenientemente tratados com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente inerte tal como tetraidrofurano sob uma temperatura em torno de 0°C para gerar o correspondente ânion. Este pode ser tratado com cloreto de tosil ou cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil e a mistura submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante cerca de uma (1) hora para se proporcionar o derivado da fórmula 2.

[0097] O composto da fórmula 2 pode ser convenientemente convertido para o derivado de cianoacetil da fórmula 3 por meio de tratamento com uma mistura de acetonitrila e uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio ou hexametil disilazida de lítio em um solvente tal como tetraidrofurano sob baixa temperatura, tal como sob cerca de -78°C. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 Página 163.

[0098] O composto da fórmula 3 pode ser convertido para o derivativo de acrilonitrila da fórmula 4 por meio de tratamento com N,N-dimetilformamida dimetil acetal em um solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno) ou tetraidrofurano sob aproximadamente a temperatura ambiente. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 página 132.

[0099] O derivado de acrilonitrila da fórmula 4 pode ser convertido para o derivado de aminopirazol da fórmula 6 por meio de tratamento com um intermediário da fórmula 5, onde R1 e R2 são tal como se descreveu anteriormente no gênero da fórmula I, em um solvente alcoólico tais como metanol ou etanol ou isopropanol, sob aproximadamente a temperatura de refluxo do solvente. As condições para essa reação podem ser encontradas na literatura de patentes, por exemplo, em Taka, N. et al. US 20120208811 Página 94.

[0100] A conversão do composto da fórmula 6 para o composto da invenção da fórmula 7 pode ser realizada utilizando-se qualquer procedimento convencional. Por exemplo, no caso de um grupo de proteção de tosil, a reação pode ser realizada por meio do tratamento do composto da fórmula 6 com uma mistura de uma base tal como carbonato de césio e um álcool inferior tal como metanol em um solvente tal como um tetraidrofurano sob uma temperatura entre cerca de a temperatura ambiente e aproximadamente a temperatura de refluxo da mistura. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Zhang, B and Wee. A. G. H. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; in Alam, M. et al. US 20110071150 página 54; e em Taka, N. et al. US 20120208811 Página 55. Por exemplo, no caso de um grupo de proteção de SEM, a reação poderá ser realizada pelo tratamento do composto da fórmula 6 com uma mistura de fluoreto de tetrabutil amônio e etilenodiamina em um solvente tal como tetraidrofurano ou dimetilformamida sob uma temperatura situada entre cerca de 50 °C e sob aproximadamente a temperatura de refluxo da mistura. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Barrett, T. D. et al. WO 2004007463 Página 182; em Kerns, J. K. et al. WO 2007062318 Página 47; e em Degnan, A. P. et al. US 20090018132 Página 119. De uma forma alternativa, o composto da fórmula 7 pode ser tratado com ácido clorídrico concentrado em um solvente alcoólico (tais como metanol, etanol, ou isopropanol) ou em tetraidrofurano sob a temperatura de refluxo para se proporcionar o composto da invenção da fórmula 7. Exemplos de condições que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Muneau, Y. et al. US 20080262020 Página 24. Esquema 4

[0101] Os Intermediários da fórmula 5 onde R1 e R2 são tais como se descreveu anteriormente no gênero da fórmula I, podem ser preparados de acordo com o esquema 2. O composto da fórmula 8 é submetido a uma reação de substituição aromática neofílica com um derivado de álcool da fórmula 9 para se proporcionar um composto da fórmula 10. A redução do grupo nitro no composto da fórmula 11, seguida por diazotização e redução proporciona o derivado de aril-hidrazina da fórmula 5.

[0102] Derivados de 4-cloro-1-nitro-benzeno tais como o composto 8 podem ser tratados com um álcool (fenol ou álcool de alquila) da fórmula 9 na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte tal como dimetilformamida sob uma temperatura situada entre cerca de 100°C e cerca de 150°C, opcionalmente sob irradiação de microondas, para se proporcionar um composto nitro da fórmula 10. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Chee, G.-L et al. US 20040266738 Página 5; e em Cui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831.

[0103] A redução do grupo nitro no composto da fórmula 10 pode ser realizada utilizando-se uma variedade de procedimentos amplamente conhecidos de qualquer pessoa versada no campo da síntese orgânica. Muitos destes procedimentos encontram-se expostos em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, pp. 823 et seq. Uma abordagem conveniente consiste em tratar o composto da fórmula 10 com gás de hidrogênio na presença de um catalisador de metal nobre tal como paládio em carbono em um solvente tal como um álcool (por exemplo,, metanol ou etanol) sob uma pressão situada entre uma (1) atmosfera de hidrogênio e cerca de três (3) atmosferas de hidrogênio sob cerca da temperatura ambiente. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Chee, G.-L et al. US 20040266738 Página 5; and in Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 Página 18.

[0104] A diazotização e redução do grupo anilina no composto da fórmula 11 pode ser realizada utilizando-se qualquer procedimento convencional. Por exemplo, a reação é realizada convenientemente pelo tratamento do composto da fórmula 11 com nitrito de sódio em solução aquosa na presença de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico sob uma temperatura inferior a cerca de 5°C e de preferência inferior a cerca de 0°C, seguida pela adição de um agente de redução tal como cloreto de estanho (II) ou ditionita de sódio sob aproximadamente a mesma temperatura. Exemplos de condições particulares que podem ser usadas para essa reação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, em Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 página 47; em Rewolinski, M. V. et al. WO 2009055721 página 82; e em Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 página 18.

Composições Farmacêuticas e Administração

[0105] Os compostos da presente invenção podem ser formulados de acordo com uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e de carreadores. A administração oral poderá estar na forma de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drágeas, de cápsulas de gelatina dura e macia, de soluções, de emulsões, de xaropes, ou de suspensões. Os compostos de acordo com a presente invenção são eficazes quando administrados por meio de outras vias de administração incluindo a parentérica tópica contínua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosas, subcutânea, transdérmica (que pode incluis um agente de intensificação de penetração), bucal, nasal, inalação e administração de supositórios, entre outras vias de administração. A maneira de administração preferida é de uma maneira geral oral, utilizando-se um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de tribulação e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.

[0106] Um composto ou os compostos da presente invenção, bem como os seus sais farmaceuticamente utilizáveis, em conjunto com um ou mais excipientes, carreadores, ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e de dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitária podem ser compreendidas por ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade efetiva adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas na forma de sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para utilização parentérica. Um preparado típico conterá cerca de 5% até cerca de 95% de composto ou dos compostos ativos (p/p). O termo "preparado" ou "forma de dosagem" destina-se a incluir formulações tanto sólidas quanto líquidas do composto ativo e aquele versado na técnica apreciará que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparados, na dependência do órgão ou tecido visado e da dose desejada e dos parâmetros farmacocinéticos.

[0107] Da forma que é utilizado neste contexto o termo “excipiente” refere-se a um composto que é de utilidade na preparação de uma composição farmacêutica, de uma maneira geral segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para o uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. Os compostos desta invenção podem ser administrados isoladamente, mas serão de uma maneira geral administrados de mistura com um ou mais excipientes diluentes ou carreadores farmacêuticos adequados, com relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão.

[0108] “Farmaceuticamente aceitável” significa que é de utilidade no preparo de uma composição farmacêutica que é de uma maneira geral segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui que é aceitável para o uso veterinário bem como para o uso farmacêutico humano.

[0109] Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingrediente ativo também pode conferir inicialmente uma propriedade farmacocinética desejável ao ingrediente ativo que estava ausente na forma de não-sal, e pode ainda afetar positivamente a farmacodinâmica do ingrediente ativo com relação à sua atividade terapêutica no corpo. A frase “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Esses sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e assemelhados; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-enoe-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetil acético, ácido butil acético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e outros assemelhados; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenador com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina, e outras assemelhadas.

[0110] Os preparados de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem funcionar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulação. Nos pós, o carreador de uma maneira geral é um sólido finamente dividido que compreende uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo de uma maneira geral é misturado com o carreador que é dotada da capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e configuração desejadas. Os carreadores que são adequados incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros assemelhados. Os preparados de forma sólida podem conter, adicionalmente ao componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, agentes de dispersão, agentes de espessamento, agentes de solubilização, e outros assemelhados.

[0111] As formulações líquidas também são adequadas para administração oral e incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparados de formas sólidas que se destinam a ser convertidas para preparados de forma líquida imediatamente antes da utilização. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou pode conter agentes emulsionadores tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição de agentes corantes, aromatizantes, de estabilização e de espessamento adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por meio da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão amplamente conhecidos.

[0112] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por meio de injeção, por exemplo, injeção de bolos ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, seringas previamente preenchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes multi-doses com um preservativo adicionado. As composições podem apresentar-se em formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquosas. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, etil oleato), e podem conter agentes de formulação tais como agentes de preservação, umedecimento, emulsionamento ou suspensão, estabilização e / ou dispersão. De uma forma alternativa, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por meio de liofilização a partir de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirógenos.

[0113] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme na forma de ungüentos, cremes ou loções, ou na forma de um emplastro transdérmico. Os ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento e / ou gelificação adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e de uma maneira geral também conterão um ou mais agentes emulsionadores, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento, ou agentes de coloração. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos que compreendem agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sacarina e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarina e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado.

[0114] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração na forma de supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tais como uma mistura de glicéridas de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é disperso de forma homogênea, por exemplo, por meio de agitação. A mistura homogênea fundida é então vazada em moldes dimensionados de forma conveniente, deixada esfriar e solidificar.

[0115] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays que contêm adicionalmente ao ingrediente ativo esses carreadores tais como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[0116] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por intermédio de meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser proporcionadas em uma forma única ou várias doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado, da solução ou suspensão. No caso de um spray, este pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização de medição.

[0117] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração de aerossol, com particularidade ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto será de uma maneira geral dotado de uma pequena dimensão de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) micrômetros ou menos. Essa dimensão de partícula pode ser obtida por meio que são conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de micronização. O ingrediente ativo é proporcionado em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorcarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. Convenientemente o aerossol também poderá conte um agente tensioativo, tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por meio de uma válvula de medição. De uma forma alternativa os ingredientes ativos poderão ser proporcionados em uma forma de um pó anidro, por exemplo, uma mistura de pós do composto em uma base de pó adequada. Tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropil metil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O carreador na forma de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens de blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[0118] Quando desejado, formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição transdérmica ou subcutânea dos fármacos. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando é necessária a liberação sustentada do composto e quando a adesão do paciente a um regime de tratamento é crucial. Os compostos nos sistemas de distribuição transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido capaz de aderir à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um potenciador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os sistemas de distribuição de liberação sustentada são inseridos de forma subcutânea na camada subdérmica por meio de cirurgia ou por meio de injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídeos, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poli láctico.

[0119] Formulações adequadas juntamente com carreadores, diluentes e excipientes farmacêuticos encontram-se descritos em Remington: The Science e Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Um cientista especializado em formulação pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório para proporcionar numerosas formulações para uma via de administração particular sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometer a sua atividade terapêutica.

[0120] A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solúveis na água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizada por meio de modificações mínimas (formulação de sais, ésterificação, e outras assemelhadas), que estão bem dentro da experiência comum na técnica. Situa-se igualmente dentro da experiência comum da técnica modificar a via de administração e regime de dosagem de um composto particular a fim de gerenciar a farmacocinética dos presentes compostos para efeito benéfico máximo nos pacientes.

[0121] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" da forma que é utilizado neste contexto significa uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da enfermidade em um indivíduo. A dose será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Essa dosagem pode variar dentro de amplos limites na dependência de numerosos fatores tais como gravidade da enfermidade a ser tratada, a idade e condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendo tratada, a via e forma de administração e as preferências e experiência do médico envolvido. Para a administração oral, uma dosagem diária fica situada entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg/kg de peso corpóreo por dia deverá ser apropriada em monoterapia e / ou em terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida está situada entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corpóreo, com maior preferência 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo e ainda com maior preferência 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Deste modo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem estará situada entre cerca de 7 mg até 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada na forma de uma única dosagem ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. De uma maneira geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menos do que a dose ótima do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até ser alcançado o efeito ótimo para o paciente individual. Uma pessoa versada na técnica do tratamento de enfermidades descritas neste contexto será capaz, sem experimentação indevida e com base no seu conhecimento pessoal, experiência e exposições deste pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos da presente invenção para uma determinada enfermidade e paciente.

[0122] De preferência os preparados farmacêuticos estão nas formas de dosagens unitárias. Nessa forma, o preparado é subdividido em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser um preparado embalado, com a embalagem contendo quantidades distintas de preparado, tais como comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou a própria pastilha, ou pode ser um número apropriado de qualquer um destes na forma acondicionada ou embalada.

Indicações e Métodos de Tratamento

[0123] Os compostos da Fórmula genérica I inibem a tirosina quinase de Bruton' (Btk). A ativação da Btk por quinases a montante resulta na ativação de fosfolípase-Cy que, por sua vez, estimula a liberação de mediadores pró-inflamatórios. Os compostos da fórmula genérica I, que incluem cadeias laterais 1-oxo-1H-ftalazin- 2-ila exibem inesperadamente atividade inibidora aumentada em comparação com análogos com outras cadeias laterais. A substituição de hidroximetila no anel de fenila ainda proporciona inesperadamente uma potência aumentada e comparada aos análogos com substituição alternativa nessa posição. Os compostos da Fórmula I são de utilidade no tratamento de artrite e de outras enfermidades anti- inflamatórias e auto-imunes. Os compostos de acordo com a fórmula I são, por essa razão, de utilidade para o tratamento de artrite. Os compostos da Fórmula I são de utilidade para inibirem a Btk nas células e para modularem o desenvolvimento de células B. A presente invenção compreende ainda composições farmacêuticas que contêm os compostos da Fórmula I misturados com carreadores, excipiente ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0124] Os compostos descritos neste contexto são inibidores de quinase, em particular inibidores da Btk. Estes inibidores podem ser de utilidade para o tratamento de uma ou mais enfermidades sensíveis à inibição de quinase, incluindo enfermidades sensíveis à inibição de Btk e/ou inibição de proliferação de células B, em mamíferos. Sem com isso se pretender ficar limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que a interação dos compostos da invenção com Btk resulta na inibição da atividade de Btk e, deste modo, na utilidade farmacêutica destes compostos. Por essa razão, a invenção inclui um método para tratar um mamífero, por exemplo, um ser humano, que é portador de uma enfermidade sensível à inibição de atividade da Btk, e/ou inibição da proliferação de células B, que compreende administrar ao mamífero que é portador dessa enfermidade, uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade química proporcionada neste contexto. Uma concentração efetiva pode ser apurada experimentalmente, por exemplo, por meio de ensaio da concentração do composto no sangue, ou teoricamente, por meio do cálculo da biodisponibilidade. Outras quinases que podem ser afetadas adicionalmente à Btk incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, outras tirosina quinases e serina / treonina quinases.

[0125] As quinases desempenham funções notáveis nos caminhos de sinalização controlando processos celulares fundamentais tais como proliferação, diferenciação, e morte (apoptose). A atividade anormal de quinases tem estado implicada em uma ampla gama de enfermidades, incluindo vários tipos de câncer, enfermidades auto-imunes e/ou inflamatórias, e reações inflamatórias graves. A função multifacetada das quinases nos caminhos de sinalização das células chave proporciona uma oportunidade significativa para identificar novos fármacos direcionados às quinases e caminhos de sinalização.

[0126] Uma concretização inclui um método de tratamento de um paciente que é portador uma enfermidade auto-imune e/ou inflamatória, ou uma reação inflamatória grave sensível à inibição da atividade de Btk e / ou proliferação de células B.

[0127] Enfermidades auto-imunes e / ou inflamatórias que podem ser afetadas utilizando-se os compostos e composições de acordo com a invenção incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas: psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, doença de Sjogren, rejeição de tecido de enxerto, e rejeição hiper grave de órgãos transplantados, asma, lúpus eritematoso sistêmico (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite (associada a ANCA e outras vasculites secundárias), estados hemolítico e trombocitopênico auto imune, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), aterosclerose, artrite reumatóide, púrpura trombocitopênica idiopática Crônica (ITP), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, e miastenia grave.

[0128] Incluídos neste contexto estão os métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química proporcionada neste contexto é administrada em combinação com um agente antiinflamatório. Os agentes antiinflamatórios incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, NSAIDs, inibidores de enzimas de ciclooxigenase específicos de COX-2 e não específicos, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas dos receptores de fator de necrose de tumor (TNF), imunossupressores e metotrexato.

[0129] Exemplos de NSAIDs incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen e naproxen de sódio, diclofenac, combinações de diclofenac de sódio e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacin, etodolac, fenoprofen cálcio, cetoprofen, nabumetona de sódio, sulfasalazina, tolmetin de sódio, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2 tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.

[0130] De acordo com algumas concretizações, o agente antiinflamatório é compreendido por um salicilato. Os salicilatos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e salicilatos de colina e magnésio.

[0131] O agente anti-inflamatório também pode ser compreendido por um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednissolona, prednissolona, fosfato sódico de prednissolona, ou prednissona.

[0132] De acordo com concretizações adicionais o agente antiinflamatório é compreendido por um composto de ouro tal como tiomalato sódico de ouro ou auranofina.

[0133] A invenção também inclui concretizações em que o agente antiinflamatório é compreendido por um inibidor metabólico tal como um inibidor de reductase diidrofolato, tal como metotrexato ou um inibidor de deidrogenase diidroorotato, tal como leflunomida.

[0134] Outras concretizações da invenção relacionam-se com combinações em que pelo menos um composto antiinflamatório é compreendido por um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tal como entanorcept, ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal alfa anti-TNF.

[0135] Ainda outras concretizações da invenção referem-se a combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor, tal como um composto imunossupressor selecionado a partir de metotrexate, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, e micofenolato mofetil.

[0136] As células B e os precursores de células B expressoras de BTK estão implicados na patologia das malignidades das células B, incluindo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, linfoma de células B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e não de Hodgkin), linfoma de células pilosas, mieloma múltiplo, leucemia mielógena aguda e leucemia linfocítica crônica e aguda.

[0137] A BTK demonstrou ser uma inibidora do complexo de sinalização indutor de morte Fas/APO-1 (CD-95) (DISC) em células linfóides da linhagem B. O destino das células de leucemia/linfoma pode residir no equilíbrio entre os efeitos pró-apoptóticos opostos das caspases ativadas pelo DISC e um mecanismo regulador anti-apoptótico de montante que envolve a BTK e/ou seus substratos (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).

[0138] Descobriu-se igualmente que os inibidores da BTK são de utilidade como agentes químio- sensibilizadores, e, deste modo, são de utilidade em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular, fármacos que induzem a apoptose. Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de BTK de químio-sensibilização incluem inibidores de topoisomerase I (camptotecina ou topotecan), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposida), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e BCNU), agentes direcionados à tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina), e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos, tais como anticorpo anti CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citoquinas).

[0139] A atividade da Btk também está associada com algumas leucemias de expressão do gene de fusão bcr-abl resultante da translocação de partes do cromossoma 9 e 22. Esta anormalidade é comumente observada em leucemia mielóide crônica. A Btk é constitutivamente fosforilada pela quinase bcr-abl que inicia sinais de sobrevivência a jusante que contorna a apoptose em células bcr-abl. (N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852).

Métodos de Tratamento

[0140] O pedido proporciona um método para o tratamento uma condição inflamatória e / ou autoimune que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da Fórmula I.

[0141] O pedido proporciona um método para o tratamento de uma condição inflamatória que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da Fórmula I..

[0142] O pedido proporciona um método para o tratamento de artrite reumatóide que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da Fórmula I.

[0143] O presente pedido proporciona um método para o tratamento de asma que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da Fórmula I.

[0144] O pedido proporciona um método para o tratamento uma condição inflamatória e / ou autoimune que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0145] O presente pedido proporciona um método para o tratamento artrite que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0146] O presente pedido proporciona um método para o tratamento de câncer que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0147] O presente pedido proporciona um método para o tratamento de asma que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0148] O presente pedido proporciona um método para inibir a proliferação de células B que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de BTK da fórmula I.

[0149] O presente pedido proporciona um método para a inibição da atividade da Btk que compreende administrar o composto inibidor de Btk de acordo com a fórmula I, em que o composto inibidor de Btk exibe um IC50 de 50 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro de atividade de Btk.

[0150] De acordo com uma variação do método exposto anteriormente, o composto inibidor de Btk exibe um IC50 de 100 nanomolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro de atividade de Btk.

[0151] De acordo com outra variação do método exposto anteriormente, o composto exibe um IC50 de 10 nanomolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro de atividade de Btk.

[0152] O pedido proporciona um método para o tratamento uma condição inflamatória que compreende co- administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ainti- inflamatório em combinação com o composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0153] O pedido proporciona um método para o tratamento de artrite que compreende co-administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto anti-inflamatório em combinação com o composto inibidor de Btk da fórmula I.

[0154] O presente pedido proporciona um método para o tratamento de um linfoma ou de células de leucemia BCR-ABL1 mediante administração a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto inibidor de Btk da fórmula I. EXEMPLOS Abreviaturas Gerais

[0155] As abreviaturas comumente usadas incluem: acetil (Ac), azo-bis-isobutirilnitrila (AIBN), atmosferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), 2, 2'-bis (difenilfosfino)-1, 1'-binaftil (BINAP), terc-butoxicarbonil (Boc), di-terc-butil pirocarbonato ou boc anidrido (BOC2O), benzil (Bn), butil (Bu), Número de Registro de Resumos de Química (CASRN), benziloxicarbonil (CBZ ou Z), carbonil diimidazol (CDI), 1, 4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoreto de dimetilamino enxofre (DAST), dibenzilideno acetona (dba), 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1, 8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N, N'- diciclohexylcarbodiimide (DCC), 1, 2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), 2, 3-Dicloro-5, 6-diciano-1, 4- benzoquinona (DDQ), dietil azodicarboxilato (DEAD), di-iso- propil azodicarboxilato (DIAD), hidreto de di-iso- butilalumínio (DIBAL ou DIBAL-H), di-iso-propiletil amina (DIPEA), N, N-dimetil acetamida (DMA), 4-N, N-dimetilamino piridina (DMAP), N, N-dimetil formamida (DMF), dimetil sulfoxido (DMSO), 1, 1'-bis- (difenilfosfino) etano (dppe), 1, 1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno (dppf), cloridrato de 1- (3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 2- etoxi-1-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ), etil (Et), acetato de etil (EtOAc), etanol (EtOH), éster etílico de ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxílico (EEDQ), dietil éter (Et2O), etil isopropil éter (EtOiPr), ácido O- (7- azabenzotriazol-1-il)-N, N, N’N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato acético (HATU), ácido acético (HOAc), 1- N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografia de líquido de alta pressão (HPLC), iso-propanol (IPA), cloreto de isopropil sulfato de magnésio (iPr mgCl), hexametil disilazano (HMDS), espectrometria de massa de cromatografia de líquido (LCMS), hexametil dissilazano de lítio (LiHMDS), ácido meta-cloroperoxi benzoico (m-CPBA), metanol (MeOH), ponto de fusão (mp), MeSO2- (mesil ou Ms), metil (Me), acetonitrila (MeCN), ácido m-cloroper benzoico (MCPBA), espectro de massa (ms), t-butil metil éter (MTBE), metil tetrahidrofurano (MeTF), N-bromo succinimida (NBS), n- Butilítio (nBuLi), N-carboxianidrido (NCA), N- clorossuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N- metilpirrolidona (NMP), clorocromato de pirídinio (PCC), Dicloro- ( (bis-difenilfosfino) ferrocenil) paládio (II) (Pd (dppf)Cl2), acetato de paládio (II) (Pd (OAc)2), tris (dibenzilideno acetona)dipaládio (0) (Pd2 (dba)3), dicromato de piridínio (PDC), fenil (F), propil (Pr), iso- propil (i-Pr), libras por polegada quadrada (psi), piridina (pir), 1, 2, 3, 4, 5-Pentafenil-1'- (di-terc- butilfosfino)ferroceno (Q-Fos), temperatura ambiente (temperatura do recinto rt ou RT), sec-Butil lítio (sBuLi), terc-butildimetilsilil ou t-BuMe2Si (TBDMS), fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF), trietilamina (TEA ou Et3N), 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina 1-oxil (TEMPO), trimetilsilil etoximetil (SEM), triflato ou CF3SO2- (Tf), ácido trifluoro acético (TFA), 1, 1'-bis-2, 2, 6, 6-tetrametil heptano-2, 6-diona (TMHD), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametil urônio (TBTU), tin cromatografia de camada de estanho (TLC), tetrahidrofurano (TF), trimetilsilil ou Me3Si (TMS), monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- ou tosil (Ts), e N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (i-), secondério (sec-), terciério (terc-) e neo têm o seu significado usual quando usados com uma porção alquila. (J. Rigaudi and D. P. Klesnei, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). Condições gerais

[0156] Os compostos da presente invenção podem ser preparados começando com os materiais de partida disponíveis comercialmentepela utilização das técnicas sintéticas gerais e procedimentos conhecidos das pessoas versadas na técnica. Apresentam-se em seguida esquemas de reação adequados para a preparação de tais compostos. Exemplificação adicional poderá ser encontrada nos exemplos específicos.

[0157] Abreviaturas Específicas CDCl3 Clorofórmio deuterado CH2Cl2 Diclorometano CH3CN Acetonitrila CO2 Dióxido de carbono Conc Concentrado Cs2CO3 Carbonato de césio DIPEA Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etil EtOH Etanol HCl Ácidio clorídrico K2CO3 Carbonato de potássio LDA Diisopropilamida de lítio LiAlH4 Hidreto de lítio alumínio MeOH Metanol NaBH4 Borohidreto de sódio NaOH Hidróxido de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NaH Hidreto de sódio NaNO2 Nitrito de sódio Pd(OAc)2 Acetato de paládio(II) Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) SOCl2 Cloreto de tionil SEM 2-(Trimetilsilil)etoximetil SEM-Cl Cloreto de 2-trimetilsilil)etoximetil THF Tetrahidrofurano Detalhes Experimentais Gerais

[0158] Os reagentes foram adquiridos a partir da Aldrich, Oakwood, Matrix ou de outros fornecedores e usados sem qualquer purificação adicional. As reações que utilizaram irradiação por microondas para o aquecimento foram realizadas mediante a utilização seja de um sistema Personal Chemistry Emrys Optimizer System ou de um sistema CEM Discovery System. A purificação de multi- miligramas para a escala de multi-gramas foi conduzida por meio de métodos que são do conhecimento daqueles normalmente versados na técnica, tais como eluição de sílica gel em coluna flash; purificações preparativas em coluna flash também foram realizadas em determinados casos por meio do uso de colunas de sílica gel multi-gramas pré- acondicionadas de eliminação (RediSep) eluídas com um sistema CombiFlash. A Biotage™ e a ISCO™ também são instrumentos de colunas flash que podem ter sido usadas nesta invenção para a purificação dos intermediários.

[0159] Para efeitos de avaliação da identidade e pureza do composto, espectros de LC / MS (cromatografia líquida / espectroscopia de massa) foram registrados utilizando-se o sistema exposto em seguida. Para a medição de espectros de massa, o sistema consiste de um espectrômetro Micromass Platform II: Ionização ES na modalidade positiva (faixa de massa: 150 -1200). A separação cromatográfica simultânea foi obtida com o seguinte sistema de HPLC: ES Industries Chromegabond WR C18 3u 120Â (3,2 x 30 mm) cartucho de coluna; Mobile Phase A: Water (0,02% TFA) e Phase B: Acetonitrila (0,02% TFA); gradiente 10% B até 90% B em 3 minutos; tempo de equilíbrio de 1 minuto; velocidade de fluxo de 2 ml/minuto.

[0160] Muitos dos compostos da fórmula 1 também foram purificados por meio de HPLC de fase inversa, utilizando-se métodos amplamente conhecidos daqueles normalmente versados na técnica. Em alguns dos casos, a purificação de HPLC de preparação foi conduzida utilizando- se PE Sciex 150 EX Mass Spec controlando um coletor Gilson 215 inserido em um sistema HPLC de preparação Shimadzu e um auto-injetor Leap. Os compostos foram coletados a partir da corrente de eluição utilizando-se detecção de LC / MS na detecção de íons positivos: A eluição dos compostos a partir de colunas C-18 (eluição de 2,0 x 10 cm sob 20 ml/min.) foi realizada utilizando-se a modalidade de graduação linear apropriada durante 10 minutos de Solvente (A) 0,05% TFA/H2O e Solvente (B) 0,035% TFA /acetonitrila. Para a injeção nos sistemas de HPLC, as amostras brutas foram dissolvidas em misturas de metanol, acetonitrila e DMSO.

[0161] Realizou-se caracterização por 1H-NMR utilizando-se um Espectrômetro Bruker ou Varian 300 ou 400 MHz NMR.

[0162] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com técnicas conhecidas. Os exemplos e referências espoxtos em seguida são proporcionados com a finalidade de auxiliarem na compreensão da presente invenção. Não obstante, os exemplos não se destinam a limitar a invenção, cujo verdadeiro alcance está estabelecido nas reivindicações em anexo. Os nomes dos produtos finais nos exemplos foram gerados mediante utilização de Isis AutoNom 2000. Intermediário 1

[0163] (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila

Etapa 1) Éster etílico de ácido 1 -(Tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carboxílico

[0164] A uma solução submetida a agitação de éster etílico de ácido 1H -Indol -2 -carboxílico (1g, 5,29 mmol) em THF anidro sob 0°C foi adicionado hidreto de sódio em dispersão de óleo a 60% (0,423 g, 10,58 mmol) e submetido a agitação durante 30 min. A esta mistura foi adicionado cloreto de sulfonil p -tolueno (2 g, 10,58 mmol) e submetido a agitação durante 12 h. Foi então finalizada com cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etil, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 5% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar éster etílico de ácido 1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carboxílico na forma de um sólido de cor branca (1,1g, 61%). MS calculado para C18H17NO4S [(M+H)+] 344, observado 344,1. Etapa 2) 3 -Oxo -3 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - propionitrila

[0165] A uma solução submetida a agitação de éster etílico de ácido 1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carboxílico (8 g, 23,3 mmol) e acetonitrila (3,8 mL, 93,3 mmol) em THF anidro (40 mL) sob -78°C foi adicionado gota a gota LDA (47,3 ml, 46,64 mmol) [preparado a partir da adição de n -BuLi (25,6 mL, 46,64 mmol) a uma solução de di -isopropil amina (6,7 mL, 46,6 mmol) em THF anidro (15 mL) sob -78°C e submetido a agitação durante 30 min. sob argônio]. Foi então submetido a agitação durante 20 min., finalizada com cloreto de amônio (10 mL), concentrada, extraída com acetato de etil, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 30% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 3 -oxo -3 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -propionitrila na forma de um líquido pastoso de cor castanha (5,7 g, 72%). MS calculado para C18H14N2O3S [(M+H)+] 339, observado 339,0. Etapa 3) (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H - indol -2 -carbonil] -acrilonitrila

[0166] DMF -DMA (0,72 g, 7,09 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de 3 -oxo -3 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - propionitrila (2g, 5,91 mmol) em tolueno (30 mL) sob a temperatura ambiente e submetido a agitação durante 15 h. O solvente foi evaporada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 30% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila na forma de um sólido de cor amarela (1,2g, 52%). MS calculado para C21H19N3O3S [(M+H)+] 394, observado 394,3. Intermediário 2

[0167] (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(2 - trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila

Etapa 1) Éster etílico de ácido 1 -(2 -Trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carboxílico

[0168] Em um balão de vidro de fundo redondo de 250 ml, etil 1H -indol -2 -carboxilato (5 g, 26,4 mmol), SEM -Cl (5,29 g, 5,62 mL, 31,7 mmol) e NaH em dispersão de óleo a 60% (1,27 g, 31,7 mmol) foram combinados sob 4°C com THF (40 mL) e DMF (20 mL). A mistura de reação foi submetida a agitação e deixou -se aquecer para a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi finalizada com MeOH, diluída com água e EtOAc. A solução foi lavada com solução salina, as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -40% EtOAc / hexanos) para se proporcionar éster etílico de ácido 1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carboxílico (6,8 g, 81%) na forma de um óleo cor de laranja. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6) δ 7,69 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,82 Hz, 2H), -0,14 (s, 9H). Etapa 2) 3 -Oxo -3 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -il] -propionitrila

[0169] Em um balão de vidro de fundo redondo de 500 mL, etil 1 -((2 -(trimetilsilil)etoxi)metil) -1H - indol -2 -carboxilato (5 g, 15,7 mmol), acetonitrila (3,93 g, 5 mL, 95,7 mmol) foram combinados com THF (75 mL) sob - 78°C sob uma atmosfera de nitrogênio para se proporcionar uma solução cor de laranja. LDA 2M em THF (10 mL, 20,0 mmol) foi adicionado sob -78°C e a mistura de reação foi submetida a agitação e deixou -se aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi completada depois de 2 horas 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -40% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -oxo -3 -[1 -(2 - trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -il] - propionitrila (3,9 g, 79%) na forma de um óleo. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6) δ 7,77 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,44 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,16 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,91 Hz, 2H), -0,12 (s, 9H). Etapa 3) (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(2 -trimetilsilanil etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila

[0170] Em um balão de vidro de fundo redondo de 250 ml, 3 -oxo -3 -(1 -((2 -(trimetilsilil)etoxi)metil) -1H -indol -2 -il)propanonitrila (3,8 g, 12,1 mmol) e DMF - DMA (7 mL, 52,3 mmol) foram combinados com tolueno (30 mL) para se proporcionar uma solução de cor amarelo claro. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / hexanos) para se proporcionar (E) -3 - dimetilamino -2 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H - indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (3,5 g, 78%) na forma de uma espuma cor de laranja. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,31 - 3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,75 (t, J = 8,01 Hz, 2H), -0,13 (s, 9H). Intermediário 3

[0171] (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -carbonil] - acrilonitrila

Etapa 1) Éster etílico de ácido 1 -(2 -Trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -carboxílico

[0172] Em um balão de vidro de fundo redondo de 250 ml, etil 1H -benzo[d]imidazol -2 -carboxilato (3 g, 15,8 mmol), SEM -Cl (3,36 mL, 18,9 mmol) e NaH em dispersão de óleo a 60% (760 mg, 31,7 mmol) foram combinados com THF (25 mL) e DMF (10 mL) para se proporcionar uma suspensão de cor branca. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi finalizada com água. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -40% EtOAc / hexanos) para se proporcionar éster etílico de ácido 1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 - carboxílico (2,7 g, 53%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C16H24N2O3Si([M+H]+): 321,4 encontrado: 321,0. Etapa 2) 3 -Oxo -3 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H - benzoimidazol -2 -il] -propionitrila

[0173] Em um balão de vidro de fundo redondo de 100 ml, etil 1 -((2 -(trimetilsilil)etoxi)metil) -1H - benzo[d]imidazol -2 -carboxilato (2 g, 6,24 mmol) e acetonitrila (2,56 g, 3,26 ml, 62,4 mmol) foram combinados com THF (40 mL) sob -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio para se proporcionar uma solução de cor castanho claro. LDA 2M em THF (5 mL, 10,0 mmol) foi adicionado sob -78°C e a mistura de reação foi submetida a agitação e deixou -se aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob esta temperatura durante 4 horas, então a mistura de reação foi vazada sobre uma solução aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -40% EtOAc / hexanos para se proporcionar 3 -Oxo -3 -[1 -(2 - trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -il] - propionitrila (0,6 g, 31%) na forma de um óleo. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6) δ 7,88 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H), 7,38 - 7,47 (m, 1H), 5,87 - 6,09 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,41 - 3,71 (m, 2H), 0,68 - 0,94 (m, 2H), -0,1 (s, 9H). Etapa 3) (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(2 -trimetilsilanil - etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -carbonil] -acrilonitrila

[0174] Em um frasco de cintilação de 20 ml, 3 -oxo -3 -(1 -((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H - benzo [d] imidazol -2 -il)propanonitrila (500 mg, 1,59 mmol) e DMF -DMA (0,85 mL, 6,34 mmol) foram combinados com tolueno (5 mL) para se proporcionar uma solução de cor amarela. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / hexanos) para se proporcionar (E) -3 - Dimetilamino -2 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H - benzoimidazol -2 -carbonil] -acrilonitrila (0,26 g, 44%) na forma de uma espuma cor de laranja. LC/MS: m/z calculado para C19H26N4O2Si ([M+H]+): 371,5 Encontrado: 371,0. Procedimento Geral A: Substituição Nucleofílica Aromática

[0175] Cs2CO3 (1,5 equivalentes) foi adicionado a uma solução submetida a agitação do composto nitro (1 equivalente) e os derivados de fenol ou álcool de alquila (1,2 equivalentes) em DMF anidro. A mistura foi aquecida em um tubo vedado sob 150°C durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para se proporcionar o produto. Procedimento Geral B: Redução do Grupo Nitro

[0176] Paládio a 10% em carbono (10%, em peso) foi adicionado a uma solução submetida a agitação do composto nitro em etanol sob atmosfera de nitrogênio. A submetida a agitação sob uma atmosfera de hidrogênio durante 12 h, filtrada através de funil sinterizado e evaporada sob proporcionar a correspondente amina. Procedimento Geral C -1: Preparação de Aril Hidrazinas

[0177] Uma solução de nitrito de sódio (1,5 equivalentes) em água foi adicionada a uma solução submetida a agitação do composto amino aromático (1 equivalente) em ácido clorídrico sob -5°C e a mistura foi submetida a agitação sob -5°C durante 45 min. Uma solução de cloreto de estanho (II) (5 equivalentes) em ácido clorídrico foi adicionada e a mistura foi submetida a Tornou -se a mistura alcalina pela adição de solução aquosa de NaOH, e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi submetido a secagem (Na2SO4), filtrado, e evaporado para proporcionar o produto que foi usado diretamente na etapa seguinte. Procedimento Geral C -2: Preparação de Aril Hidrazinas

[0178] Uma solução de nitrito de sódio (1,5 equivalentes) em água foi adicionado a uma solução submetida a agitação do composto amino aromático (1 equivalente) em ácido clorídrico sob -5°C e a mistura foi submetida a agitação sob -5°C durante 45 min. Uma solução de cloreto de estanho (II) (5 equivalentes) em ácido clorídrico foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 30 min. A mistura foi filtrada e submetida a secagem sob ar para se proporcionar o produto que foi usado diretamente na etapa seguinte. Procedimento Geral D: Formação de Anel de Pirazol

[0179] Uma mistura de uma aril hidrazina da fórmula Ar -NH -NH2 (2 equivalentes) e (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparada como descrita para o intermediário 1 Etapa 3; 1 equivalente) em EtOH foi aquecida sob refluxo durante 16 h. evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para se proporcionar o produto. Procedimento Geral E: Desproteção do Grupo de Proteção Ts

[0180] A uma solução submetida a agitação do indol Ts -protegido (1 equivalente) em THF:MeOH (7:3) foi adicionado carbonato de césio (2 equivalentes). A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para se proporcionar o produto. Exemplo 1 [5 -Amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 2 -Fluoro -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno

[0181] Fez -se reagir 1 -Bromo -2 -fluoro -4 -nitrobenzeno com fenol utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 - fluoro -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno. Etapa 2) 3 -Fluoro -4 -fenoxi -fenilamina

[0182] Submeteu -se 2 -Fluoro -4 -nitro -1 - fenoxi -benzeno a redução utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 3 - fluoro -4 -fenoxi -fenilamina. MS calculado para C12H11FNO [(M+H)+] 204, observado 204,2. Etapa 3) (3 -Fluoro -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina F

[0183] Submeteu -se 3 -Fluoro -4 -fenoxi - fenilamina a diazotização e realizou -se a redução de utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) - hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0184] Fez -se reagir (3 -Fluoro -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina com (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1, Etapa 3) utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) - 1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C31H23FN4O4S [(M+H)+] 567, observado 567,1. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0185] Fez -se reagir [5 -amino -1 -(3 - fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -fluoro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C24H17FN4O2 [(M+H)+] 413, observado 413,1. Exemplo 2 [5 -Amino -1 -(6 -fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 5 -Nitro -2 -fenoxi -piridina

[0186] Fez -se reagir 2 -Cloro -5 -nitro - piridina com fenol utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 5 -nitro -2 - fenoxi -piridina. Etapa 2) 6 -Fenoxi -piridin -3 -ilamina

[0187] Realizou -se a redução de 5 -Nitro -2 -fenoxi -piridina utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 6 -fenoxi - piridin -3 -ilamina. MS calculado para C11H10N2O [(M+H)+] 187, observado 187,1, Etapa 3) (6 -Fenoxi -piridin -3 -il) -hidrazina

[0188] Diazotizou -se e realizou -se a redução de 6 -Fenoxi -piridin -3 -ilamina utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (6 -fenoxi -piridin -3 -il) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(6 -fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 - il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0189] Fez -se reagir (6 -Fenoxi -piridin -3 -il) -hidrazina com (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 -(tolueno - 4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (que pode ser preparado da forma que se encontra descrita para o Intermediário 1 Etapa 3) utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 - amino -1 -(6 -fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C30H23N5O4S [(M+H)+]550, observado 550,2. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(6 -fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0190] Fez -se reagir [5 -amino -1 -(6 - fenoxi -piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(6 -fenoxi - piridin -3 -il) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) - metanona. MS calculado para C23H17N5O2S [(M+H)+]396, observado 396,1. Exemplo 3 {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 2 -(4 -Nitro -fenoxi) -piridina

[0191] Fez -se reagir 1 -Cloro -4 -nitro - benzeno com pirindin -2 -ol utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 - (4 -nitro -fenoxi) -piridina. MS calculado para C11H8N2O3 [(M+H)+]217, observado 217,1. Etapa 2) 4 -(Piridin -2 -iloxi) -fenilamina

[0192] Realizou -se a redução de 2 -(4 - nitro -fenoxi) -piridina utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 - (piridin -2 -iloxi) -fenilamina. MS calculado para C11H10N2O [(M+H)+]187, observado 187,3. Etapa 3) [4 -(Piridin -2 -iloxi) -fenil] -hidrazina

[0193] Diazotizou -se e realizou -se a redução de 4 - (piridin -2 -iloxi) -fenilamina utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar [4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -hidrazina. Etapa 4) {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0194] Fez -se reagir [4 -(Piridin -2 - iloxi) -fenil] -hidrazina com (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3) utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar {5 - amino -1 -[4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 - il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona. MS calculado para C30H23N5O4S [(M+H)+]550, observado 550,0. Etapa 5) {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0195] Fez -se reagir {5 -Amino -1 -[4 - (piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar {5 -amino -1 - [4 -(piridin -2 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H - indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C23H17N5O2S [(M+H)+]396, observado 395,9. Exemplo 4 {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol

Etapa 1) 3 -(4 -Nitro -fenoxi) -piridina

[0196] Fez -se reagir 1 -Cloro -4 -nitro - benzeno com pirindin -3 -ol utilizando -se as condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 3 - (4 -Nitro -fenoxi) -piridina. MS calculado para C11H8N2O3 [(M+H)+]217, observado 217,2. Etapa 2) 4 -(Piridin -3 -iloxi) -fenilamina

[0197] Realizou -se a redução de 3 -(4 - Nitro -fenoxi) -piridina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 - (piridin -3 -iloxi) -fenilamina. MS calculado para C11H10N2O [(M+H)+]187, observado 187,4. Etapa 3) [4 -(Piridin -3 -iloxi) -fenil] -hidrazina

[0198] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 - (Piridin -3 -iloxi) -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar [4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -hidrazina. Etapa 4) {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0199] Fez -se reagir [4 -(Piridin -3 - iloxi) -fenil] -hidrazina com (E) -3 -Dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3) mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar {5 -amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C30H23N5O4S [(M+H)+]550, observado 550,3. Etapa 5) {5 -Amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0200] Fez -se reagir {5 -Amino -1 -[4 - (piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar {5 - amino -1 -[4 -(piridin -3 -iloxi) -fenil] -1H -pirazol -4 - il} -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C23H17N5O2S [(M+H)+]396, observado 396,4. Exemplo 5 5 -Amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 2 -Cloro -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno

[0201] Fez -se reagir 1,2 -Dicloro -4 -nitro -benzeno com fenol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 - cloro -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno. MS calculado para C12H8ClNO3 [(M+H)+]250, observado 249,9. Etapa 2) 3 -Cloro -4 -fenoxi -fenilamina

[0202] Realizou -se a redução de 2 -cloro -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 3 -cloro -4 -fenoxi -fenilamina. Etapa 3) (3 -Cloro -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina

[0203] Diazotizou -se e fez -se reduzir 3 - Cloro -4 -fenoxi -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0204] Fez -se reduzir (3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3) mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C31H23ClN4O4S [(M+H)+]584, observado 585,2. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0205] Fez -se reagir [5 -Amino -1 -(3 - cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -cloro -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C24H17ClN4O2 [(M+H)+]429, observado 429,4. Exemplo 6 {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 3,4 -Difluoro -3 -(4 -nitro -fenoxi) -benzeno

[0206] Fez -se reagir 1 -Cloro -4 -nitro - -difluoro -fenol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 3,4 -difluoro -3 -(4 -nitro -fenoxi) -benzeno. MS calculado para C12H7F2NO3 [(M+H)+]252, Etapa 2)

[0207] Fez -se reduzir 1,2 -Difluoro -3 -(4 -nitro -fenoxi) -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 - (3,4 -difluoro -fenoxi) -fenilamina Etapa 3) [4 -(3,4 -Difluoro -fenoxi) -fenil] -hidrazina

[0208] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 - (2,3 -difluoro -fenoxi) -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar [4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] - hidrazina. Etapa 4) {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 - il] -metanona

[0209] Fez -se reagir [4 -(3,4 -difluoro - fenoxi) -fenil] -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1, Etapa 3) mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) - fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. Etapa 5) {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -1H -

[0210] Fez -se reagir {5 -Amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com. carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar {5 - amino -1 -[4 -(3,4 -difluoro -fenoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C24H16F2N4O2 [(M+H)+]431, observado 431,3. Exemplo 7 [5 -Amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 2 -Metoxi -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno

[0211] Fez -se reagir 1 -cloro -2 -metoxi -4 -nitro -benzeno com fenol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 - metoxi -4 -nitro -1 -fenoxi -benzeno. MS calculado para C13H11NO4 [(M+H)+]246, observado 246,0. Etapa 2) 3 -Metoxi -4 -fenoxi -fenilamina

[0212] Fez -se reduzir 2 -metoxi -4 -nitro - 1 -fenoxi -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 3 - metoxi -4 -fenoxi -fenilamina Etapa 3) (3 -Metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina

[0213] Diazotizou -se e fez -se reduzir 3 - Metoxi -4 -fenoxi -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0214] Fez -se reagir (3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3) mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) - 1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C32H26N4O5S [(M+H)+]579, observado 579,1. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0215] Fez -se reagir [5 -Amino -1 -(3 - metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 - amino -1 -(3 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C25H20N4O3 [(M+H)+]425, observado 425,3. Exemplo 8 [5 -Amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) [5 -Amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0216] A uma solução de [5 -amino -1 -(3 - metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (150 mg, 0,296 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado BBr3 (0,103 mL, 1,04 mmol) sob 0oC e submetido a agitação durante 30 min. TLC mostrou o consumo completo do material de partida, a mistura foi então finalizada com solução aquosa de NaOH e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 25% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi - fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (100 mg, 68 %) na forma de um sólido de cor amarelada. MS calculado para C31H24N4O5S [(M+H)+]565, observado 565,3. Etapa 2) [5 -Amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0217] Fez -se reagir [5 -amino -1 -(3 -hidroxi -4 - fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(3 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H - indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C24H18N4O3 [(M+H)+]411, observado 411,2. Exemplo 9 [5 -Amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona O

Etapa 1) 2 -Metoxi -1 -nitro -4 -fenoxi -benzeno

[0218] Fez -se reagir 1 -cloro -3 -metoxi -4 -nitro -benzeno com fenol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 - metoxi -1 -nitro -4 -fenoxi -benzeno. MS calculado para C13H11NO4 [(M+H)+]246, observado 246,0. Etapa 2) 2 -Metoxi -4 -fenoxi -fenilamina OZ

[0219] 2 -Metoxi -1 -nitro -4 -fenoxi - benzeno foi reduzido mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 2 - metoxi -4 -fenoxi -fenilamina Etapa 3) (2 -Metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina

[0220] Diazotizou -se e fez -se reduzir 2 - metoxi -4 -fenoxi -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona O

[0221] Fez -se reagir (2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3 mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 -amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) - 1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C32H26N4O5S [(M+H)+]579, observado 579,1. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona O

[0222] Fez -se reagir [5 -Amino -1 -(2 - metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 - amino -1 -(2 -metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C25H20N4O3 [(M+H)+]425, observado 425,3. Exemplo 10 [5 -Amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) [5 -Amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona HO

[0223] A uma solução de [5 -amino -1 -(2 - metoxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (150 mg, 0,296 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado BBr3 (0,103 mL, 1,04 mmol) sob 0oC e submetido a agitação durante 30 min. TLC mostrou o consumo completo do material de partida, a mistura foi então finalizada com solução aquosa de NaOH e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 25% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar [5 -amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi - fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (100 mg, 68 %) sólido de cor amarelada. MS calculado para C31H24N4O5S [(M+H)+]565, observado 565,3. Etapa 2) [5 -Amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol - 4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0224] Fez -se reagir [5 -Amino -1 -(2 - hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 - amino -1 -(2 -hidroxi -4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C24H18N4O3 [(M+H)+]411, observado 411,3. Exemplo 11 [5 -Amino -1 -(4 -isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 1 -Isopropoxi -4 -nitro -benzeno

[0225] Fez -se reagir 1 -cloro -4 -nitro benzeno com isopropanol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 1 - isopropoxi -4 -nitro -benzeno. MS calculado para C9H11NO3 [(M+H)+]182, observado 182,2. Etapa 2) 4 -Isopropoxi -fenilamina

[0226] Realizou -se a redução de 1 - isopropoxi -4 -nitro -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 -isopropoxi -fenilamina Etapa 3) (4 -Isopropoxi -fenil) -hidrazina

[0227] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 Isopropoxi -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (4 -isopropoxi -fenil) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(4 -isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - [1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona

[0228] Fez -se reagir (4 -Isopropoxi -fenil) -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3 mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar[5 -amino -1 -(4 - isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C28H26N4O4S [(M+H)+]515, observado 515,2. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(4 -isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - (1H -indol -2 -il) -metanona

[0229] Fez -se reagir [5 -amino -1 -(4 - isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(4 -isopropoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 - il) -metanona. MS calculado para C21H20N4O2 [(M+H)+]361, observado 361,2. Exemplo 12 [5 -Amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 1 -Ciclopentiloxi -4 -nitro -benzeno

[0230] Fez -se reagir 1 -cloro -4 -nitro - benzeno com ciclopentanol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 1 - Etapa 2) 4 -Ciclopentiloxi -fenilamina

[0231] Realizou -se a redução de 1 - ciclopentiloxi -4 -nitro -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 -ciclopentiloxi -fenilamina. Etapa 3) (4 -Ciclopentiloxi -fenil) -hidrazina

[0232] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 - Ciclopentiloxi -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar (4 -ciclopentiloxi -fenil) -hidrazina. Etapa 4) [5 -Amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] - metanona

[0233] Fez -se reagir (4 -ciclopentiloxi - fenil) -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1, Etapa 3 mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar [5 - amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] - [1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C30H28N4O4S [(M+H)+]541, observado 541,3. Etapa 5) [5 -Amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0234] Fez -se reagir [5 -amino -1 -(4 - ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[1 -(tolueno - 4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar [5 -amino -1 -(4 -ciclopentiloxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C23H22N4O2 [(M+H)+]387, observado 387,4. Exemplo 13 {5 -Amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) 1 -(2,2 -Dimetil -propoxi) -4 -nitro -benzeno

[0235] Fez -se reagir 1 -Cloro -4 -nitro - benzeno com 2,2 -dimetil -propan -1 -ol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 1 -ciclopentiloxi -4 -nitro -benzeno. MS calculado para C11H15NO3 [(M+H)+]210, observado 210,2. Etapa 2) 4 -(2,2 -Dimetil -propoxi) -fenilamina

[0236] Realizou -se a redução de 1 -(2,2 - Dimetil -propoxi) -4 -nitro -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenilamina. Etapa 3) [4 -(2,2 -Dimetil -propoxi) -fenil] -hidrazina

[0237] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 - (2,2 -Dimetil -propoxi) -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -1 para se proporcionar [4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] - hidrazina. Etapa 4) {5 -Amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 - il] -metanona

[0238] Fez -se reagir [4 -(2,2 -dimetil - propoxi) -fenil] -hidrazina com (E) -3 -dimetilamino -2 -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (que pode ser preparado tal como se descreveu para o intermediário 1 Etapa 3 mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral D para se proporcionar {5 -amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) - fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona. MS calculado para C30H30N4O4S [(M+H)+]543, observado 543,2. Etapa 5) {5 -Amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H - pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0239] Fez -se reagir {5 -Amino -1 -[4 - (2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona com carbonato de césio mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral E para se proporcionar {5 - amino -1 -[4 -(2,2 -dimetil -propoxi) -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona. MS calculado para C23H24N4O2 [(M+H)+]389, observado 389,2. Exemplo 14 {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} - (1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1: 2 -Metil -1 -nitro -4 -(2,3 -difluoro) -fenoxi - benzeno

[0240] Fez -se reagir 4 -cloro -2 -metil - nitrobenzeno com 2,3 -difluoro -fenol mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral A para se proporcionar 2 -metil -1 -nitro -4 -(2,3 -difluoro) -fenoxi -benzeno. MS calculado para C13H10F2NO3 [(M+H)+] 266, observado 266,2. Etapa 2: 4 -(2,3 -Difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenilamina

[0241] Realizou -se a redução de 2 -Metil -1 -nitro -4 -(2,3 -difluoro) -fenoxi -benzeno mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral B para se proporcionar 4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil - fenilamina. MS calculado para C13H12F2NO [(M+H)+] 236, observado 235,8. Etapa 3: [4 -(2,3 -Difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] - hidrazina, sal de cloridrato

[0242] Diazotizou -se e fez -se reduzir 4 - (2,3 -Difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenilamina mediante utilização das condições descritas no Procedimento Geral C -2 para se proporcionar o sal de cloridrato de [4 -(2,3 - difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -hidrazina. Etapa 4) {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1etoximetil -1H -indol -2 -il) - metanona

[0243] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (E) -3 -(dimetilamino) -2 -(1 -((2 - (trimetilsilil)etoxi)metil) -1H -indol -2 -carbonil) acrilonitrila (intermediário 2 Etapa 3) (200 mg, 0,541 mmol), (4 -(2,3 -difluorofenoxi) -2 -metilfenil) hidrazina (271 mg, 1,08 mmol) e carbonato de potássio (224 mg, 1,62 mmol) foram combinados com EtOH (4 mL) para se proporcionar uma suspensão de cor amarela. A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc / Hexanos 0 - 100%) para se proporcionar {5 -amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} - (1etoximetil -1H -indol -2 -il) -metanona (165 mg, 79%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C28H24F2N4O3([M+H]+): 503,5 Encontrado: 503,1. Etapa 5) {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona

[0244] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (5 -amino -1 -(4 -(2,3 -difluorofenoxi) -2 -metilfenil) -1H -pirazol -4 -il)(1 -(etoximetil) -1H -indol -2 -il)metanona (100 mg, 0,199 mmol) foi combinado com EtOH (4 mL) e aq.HCl 10% (2 mL) . A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -70% EtOAc / -Hexanos) para se proporcionar {5 -amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -indol -2 -il) -metanona (36 mg, 41%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C25H18F2N4O2([M+H]+): 445,4 Encontrado: 444,9. Exemplo 15 2 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 - il] -3 -metil -fenoxi} -benzonitrila

Etapa 1) 2 -(3 -Metil -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila

[0245] Uma mistura de 4 -fluoro -2 -metil -1 -nitro -benzeno (13,1 g, 84 mmol), 2 -hidroxi benzonitrila (10 g, 84 mmol) e K2CO3 (23,5 g, 168 mmol) em acetona (100 mL) foi aquecida sob 70°C durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporadas. MeOH foi adicionado e deixou -se a mistura assentar sob a temperatura ambiente durante um fim de semana. O sólido foi filtrado para se proporcionar 2 -(3 -metil -4 -nitro - fenoxi) -benzonitrila (7,5 g, 35%) em duas colheitas na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7,33 (td, J=7,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,88 - 7,00 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H). MS calculado para C14H11N2O3 [(M+H)+] 255, observado 255,0. Etapa 2) 2 -(4 -Amino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila N

[0246] Uma mistura de cloreto de estanho (II) (18,6 g, 98,3 mmol), 2 -(3 -metil -4 -nitro -fenoxi) - benzonitrila (5 g, 19,7 mmol), MeOH (60 mL), THF (100 mL) e água (30 mL) foi aquecida sob 70°C durante 4 h. A mistura foi evaporada e tornou -se o resíduo básico por meio da adição de 10 N NaOH. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (sílica gel, 0 -30% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 2 -(4 -amino -3 -metil -fenoxi) - benzonitrila (3,5 g, 79%) na forma de um sólido. MS calculado para C14H13N2O [(M+H)+] 225, observado 224,9. Etapa 3) Sal de cloridrato de 2 -(4 -Hidrazino -3 -metil -fenoxi) - benzonitrila

[0247] Uma solução de NaNO2 (1,23 g, 17,8 mmol) em água (10 mL) foi adicionada a uma mistura de 2 -(4 -amino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila (2 g, 8,92 mmol), HCl (10 mL), água (20 mL) e MeOH (15 mL) sob 4°C. A mistura foi submetida a agitação sob 4°C durante 45 min. Uma solução de cloreto de estanho (II) (10 g, 44,6 mmol) em HCl concentrado (10 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 4 h. A mistura foi filtrada para se proporcionar sal de cloridrato de 2 -(4 -hidrazino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila bruto (600 mg, 28%) na forma de um sal de cor amarela. Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Etapa 4) 2 -(4 -{5 -Amino -4 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) - 1H -indol -2 -carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila

[0248] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (E) -3 -(dimetilamino) -2 -(1 -((2 - (trimetilsilil)etoxi)metil) -1H -indol -2 -carbonil) acrilonitrila (intermediário 2 Etapa 3) (200 mg, 0,541 mmol), sal de cloridrato de 2 -(3 -hidrazinil -2 - metilfenoxi) benzonitrila (200 mg, 0,836 mmol) e carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmol) foram combinados com EtOH (4 mL) para se proporcionar uma suspensão de cor vermelho escuro. A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -70% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 2 -(4 -{5 -amino -4 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -metil -fenoxi) - benzonitrila (160 mg, 52%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C32H33N5O3Si ([M+H]+): 564,7 Encontrado: 564,2. Etapa 5) 2 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 - il] -3 -metil -fenoxi} -benzonitrila

[0249] Em um frasco de cintilação de 20 ml, foram combinados 2 -(4 -(5 -amino -4 -(1 -((2 - (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -indol -2 -carbonil) -1H -pirazol -1 -il) -3 -metilfenoxi) benzamida (160 mg, 0,275 mmol, Eq: 1,00), TBAF 1M em THF (5,5 mL, 5,5 mmol, Eq: 20) e etano -1,2 -diamina (165 mg, 2,75 mmol, Eq: 10). A mistura de reação foi aquecida sob 70°C durante a noite. Depois de 18 horas, a reação estava incompleta. Adicionaram -se outros 4 mL de TBAF 1M em THF e deixaram - se sob agitação a 70°C durante um adicional de 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 2 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 - il] -3 -metil -fenoxi} -benzonitrila (50 mg, 42%) na forma sólido. LC/MS: m/z calculado para C26H19N5O2 ([M+H]+): Exemplo 16

Etapa 1) 3 -(3 -Cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila

[0250] Uma mistura de 2 -cloro -4 -fluoro -1 -nitro -benzeno (15 g, 85 mmol), 3 -hidroxibenzonitrila (10,1 g, 85 mmol) e Cs2CO3 (30,4 g, 93,5 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida sob 120ºC durante 1 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada para se proporcionar 3 -(3 -cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila (23 g, 99%) na forma de um sólido de cor amatela. Etapa 2) 3 -(4 -Amino -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila

[0251] Uma solução de diidrato cloreto de estanho (II) (75,4 g, 335 mmol) em HCl (50 mL) foi adicionada a uma solução de 3 -(3 -cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila (23 g, 83,9 mmol) em MeOH (500 mL) e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 6 h. Tornou -se a mistura básica pela adição de 2 N NaOH, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (sílica gel, 0 -30% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -(4 -amino -3 - cloro -fenoxi) -benzonitrila (13,8 g, 67%) na forma de um óleo de cor amarela. Etapa 3) Sal de cloridrato de 3 -(3 -Cloro -4 -hidrazino -fenoxi) - benzonitrila

[0252] Uma mistura de 3 -(4 -amino -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila (5 g, 20,4 mmol) e HCl conc. (30 mL) em MeOH (30 mL) foi resfriada para -5°C. Uma solução de NaNO2 (1,72 g, 24,5 mmol) em água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 40 min. sob -5°C. Uma solução de diidrato cloreto de estanho (II) (23,1 g, 102 mmol) em HCl (20 mL) foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h. A mistura foi evaporada e o sólido foi filtrado e submetido a secagem sob vácuo para se proporcionar sal de cloridrato de 3 -(3 -cloro -4 - hidrazino -fenoxi) -benzonitrila (5,8 g, 96%). Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Etapa 4) 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1 -etoximetil -1H -indol -2 - carbonil) -pirazol -1 -il] -3 - cloro -fenoxi} -benzonitrila

[0253] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (E) -3 -(dimetilamino) -2 -(1 -((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -indol -2 -carbonil) acrilonitrila (intermediário 2, etapa 3) (100 mg, 0,271 mmol), carbonato de potássio (112 mg, 0,812 mmol) e 3 -(3 -cloro -4 - hidrazinil fenoxi) benzonitrila (217 mg, 0,836 mmol) foram combinados com EtOH (4 mL) para se proporcionar uma suspensão de cor amarela. A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -{4 -[5 -amino -4 -(1 - etoximetil -1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 - cloro -fenoxi} -benzonitrila (95 mg, 69%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C28H22ClN5O3([M+H]+): 512,9 Encontrado: 511,9. Etapa 5) 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 - il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila

[0254] Em um frasco de cintilação de 20 ml, 3 -(4 -(5 -amino -4 -(1 -(etoximetil) -1H -indol -2 - carbonil) -1H -pirazol -1 -il) -3 -clorofenoxi)benzonitrila (60 mg, 0,117 mmol) foi combinado com EtOH (4 mL) e aq.HCl 10% (2 mL) . A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -70% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 - il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila (18 mg, 34%) na forma de um sólido de cor castanho claro. LC/MS: m/z calculado para C25H16ClN5O2([M+H]+): 454,8 Encontrado: 454,0. Exemplo 17 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -benzoimidazol -2 -carbonil) - pirazol -1 -il] -3 -metil -fenoxi} -benzamida

Etapa 1) 3 -(3 -Metil -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila

[0255] A mistura de 4 -fluoro -2 -metil -1 - nitro -benzeno (13,1 g, 84 mmol), 3 -hidroxibenzonitrila (10 g, 84 mmol) e Cs2CO3 (30,1 g, 92 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida sob 120°C durante 3 h. Et2O foi adicionado e a mistura foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada para se proporcionar 3 -(3 -metil -4 -nitro - fenoxi) -benzonitrila (19,2 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 2 H), 7,62 - 7,70 (m, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,16 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=8,9, 2,9 Hz, 1 H). MS calculado para C14H11N2O3 [(M+H)+] 255, observado 254,9. Etapa 2) 3 -(4 -Amino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila

[0256] Uma solução de diidrato cloreto de estanho (II) (34,9 g, 155 mmol) em HCl conc. (35 mL) foi adicionada a uma solução de 3 -(3 -metil -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila (9,85 g, 38,7 mmol) em MeOH (300 mL) e a mistura foi submetida a agitação durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi tornado básico por meio da adição de 2 N NaOH. A mistura resultante foi extraída quatro vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (sílica gel, 0 -30% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -(4 -amino -3 -metil - fenoxi) -benzonitrila (4,6 g, 53%) na forma de um líquido de cor preta. MS calculado para C14H13N2O ([M+H]+): 225, observado 225,0. Etapa 3) 3 -(4 -Hidrazino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila x>N

[0257] Uma solução de NaNO2 (340 mg, 4,9 mmol) em água (1 mL) foi adicionada a uma mistura de 3 -(4 -amino -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila (1 g, 4,46 mmol), HCl conc. (2 mL), água (4 mL) e MeOH (2 mL) sob 4°C. A mistura foi submetida a agitação durante 30 min. Uma solução de cloreto de estanho (II) (4,23 g, 22 mmol) em conc. HCl (10 mL) foi adicionada lentamente e a mistura foi submetida a agitação durante 3 h. MeOH (10 mL) foi adicionado, seguido por 10 M NaOH (cuidado: exotermia). A mistura foi resfriada, e EtOAc e 10 M NaOH foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com solução salina, e evaporada para se proporcionar 3 -(4 -hidrazino - 3 -metil -fenoxi) -benzonitrila bruto (600 mg, 56%) na forma de um óleo de cor castanho avermelhado. Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS calculado para C14H14N3O ([M+H]+): 240, observado 222,9. Etapa 4) 3 -(4 -{5 -Amino -4 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) - 1H -benzoimidazol -2 -carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -metil -fenoxi) -benzonitrila

[0258] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (E) -3 -(dimetilamino) -2 -(1 -((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -benzo[d]imidazol -2 -carbonil) acrilonitrila (intermediário 3, etapa 3) (200 mg, 0,540 mmol), 3 -(4 - hidrazinil -3 -metilfenoxi) benzonitrila (200 mg, 0,836 mmol) e carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmol) foram combinados com EtOH (4 mL) para se proporcionar uma suspensão cor de laranja. A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante a noite. A reação foi incompleta. Adicionou -se 3 -(4 -hidrazinil -3 -metilfenoxi) benzonitrila (200 mg, 0,836 mmol, Eq: 1,55) e a mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante outra 1 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc and lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -70% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -(4 -{5 -Amino -4 -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -metil - fenoxi) -benzonitrila (30 mg, 10%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C31H32N6O3Si ([M+H]+): 565,7 Encontrado: 565,1. Etapa 5) 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(1H -benzoimidazol -2 -carbonil) - pirazol -1 -il] -3 -metil -fenoxi} -benzamida

[0259] Em um frasco de cintilação de 20 ml, 3 -(4 -(5 -amino -4 -(1 -((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -benzo[d]imidazol -2 -carbonil) -1H -pirazol -1 -il) -3 -metilfenoxi) benzonitrila (30 mg, 0,053 mmol), TBAF úmido 1M em THF (13,9 mg, 0,053 mmol) e etano -1,2 -diamina (32 mg, 0,53 mmol) foram combinados com THF (1 mL). A mistura de reação foi aquecida sob 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi diluída com EtOAc e lavado com a solução aquosa saturada de NH4Cl. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -{4 -[5 -amino -4 -(1H -benzoimidazol -2 -carbonil) - pirazol -1 -il] -3 -metil -fenoxi} -benzamida (13 mg, rendimento de 54%) na forma de um sólido. LC/MS: m/z calculado para C25H20N6O3 ([M+H]+): 453,4 Encontrado: 452,9. Exemplo 18 {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -benzoimidazol -2 -il) -metanona

Etapa 1) {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -[1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -il] -metanona

[0260] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (E) -3 -(dimetilamino) -2 -(1 -((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H -benzo [d] imidazol -2 -carbonil) acrilonitrila (intermediário 3, etapa 3) (200 mg, 0,540 mmol), (4 -(2,3 - difluorofenoxi) -2 -metilfenil) hidrazina (exemplo 14, etapa 3) (261 mg, 1,04 mmol) e carbonato de potássio (224 mg, 1,62 mmol) foram combinados com EtOH (5 mL) para se proporcionar uma suspensão de cor amarela. A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -70% EtOAc / hexanos) para se proporcionar {5 -amino -1 -[4 -(2,3 - difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} - [1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -benzoimidazol -2 -il] -metanona (40 mg, rendimento de 13%) na forma de um óleo. LC/MS: m/z calculado para C30H31F2N5O3Si ([M+H]+): 576,7 Encontrado: 576,1. Etapa 2) {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -benzoimidazol -2 -il) -metanona

[0261] Em um frasco de cintilação de 20 ml, (5 -amino -1 -(4 -(2,3 -difluorofenoxi) -2 -metilfenil) -1H -pirazol -4 -il)(1 -((2 -(trimetilsilil)etoxi)metil) -1H - benzo [d] imidazol -2 -il)metanona (40 mg, 0,070 mmol), etano -1,2 -diamina (42 mg, 0, 695 mmol) e TBAF 1M em THF (0,9 mL, 1,8 mmol) foram combinados com THF (1 mL) para se proporcionar uma solução de cor vermelho claro. A mistura de reação foi aquecida sob 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -100% EtOAc / hexanos) para se proporcionar {5 -Amino -1 -[4 -(2,3 -difluoro -fenoxi) -2 -metil -fenil] -1H -pirazol -4 -il} -(1H -benzoimidazol -2 -il) -metanona (20 mg, rendimento de 65%) na forma de um sólido. LC/MS: m/z calculado para C24H17F2N5O2 ([M+H]+): 446,4 Encontrado: 445,9. Exemplo 19 [5 -Amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(6 - morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -il) -metanona

Etapa 1) Éster metílico de ácido 4 -Morfolin -4 -ilmetil - benzóico

[0262] Di -isopropil etil amina (15,2 mL, 87,3 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de morfolina (4,2 mL, 48 mmol) em THF anidro (50 mL) sob 0°C. Foi adicionado éster metílico de ácido 4 - bromometil -benzóico (10 g, 87,3 mmol) em THF anidro (70 mL) e submetido a agitação durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e diluído com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 30% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar éster metílico de ácido 4 -morfolin -4 - ilmetil -benzóico (10,5 g, 93%) na forma de um sólido esbranquiçado. MS calculado para C13H17NO3 [(M+H)+] 236, observado 236,1. Etapa 2) (4 -Morfolin -4 -ilmetil -fenil) -metanol

[0263] Boroidreto de sódio (2,57 g, 68 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de éster metílico de ácido 4 -morfolin -4 -ilmetil -benzóico (2g, 8,5 mmol) em uma mistura de THF: MeOH (8:1) (56 mL) sob 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2 h. Ela foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio sob 0°C e submetida a agitação durante 30 min. foi então extraída com acetato de etil (20mLX2), submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar (4 -morfolin -4 -ilmetil -fenil) - metanol (1,3g, 74 %) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C12H17NO2 [(M+H)+] 208, observado 208,1. Etapa 3) 4 -Morfolin -4 -ilmetil -benzaldeído

[0264] Dióxido de manganês (3,28 g, 37,67 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de (4 -morfolin -4 -ilmetil -fenil) -metanol (1,3g, 6,28 mmol) em dicloreto de metileno (120 mL) sob a temperatura ambiente e submetido a agitação durante 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de funil sinterizado utilizando -se Celite e lavada com dicloreto de metileno (50 mL). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 20% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 4 -morfolin -4 -ilmetil - benzaldeído (1,2 g, 93%) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C12H15NO2 [(M+H)+] 206, observado 206,3. Etapa 4) Éster metílico de ácido E) -2 -Azido -3 -(4 - morfolin -4 -ilmetil -fenil) -acrílico

[0265] Uma mistura of 4 -morfolin -4 - ilmetil -benzaldeído (6,8 g, 33,17 mmol) e éster etílico de ácido azido -acético (7,11g, 132,68 mmol) em metanol (18 mL) foi adicionada a uma solução submetida a agitação de metóxido de sódio (5,37 g, 99,51 mmol) em metanol (30 mL) sob 0°C e submetida a agitação durante 3 0 min. A mistura de reação foi filtrada através de funil sinterizado e lavada com água para se proporcionar éster metílico de ácido E) -2 -azido -3 -(4 -morfolin -4 -ilmetil -fenil) - acrílico (7g, 70%) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C15H18N4O3 [(M+H)+] 302, observado 303,3. Etapa 5) Éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil - 1H -indol -2 -carboxílico

[0266] Éster metílico de ácido E) -2 -azido - 3 -(4 -morfolin -4 -ilmetil -fenil) -acrílico (3,8 g, 12,58 mmol) em xileno (90 mL) foi aquecido para 90°C durante 2 h, resfriado para a RT e submetido a agitação sob a RT durante 12 h. O xileno foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -carboxílico (1,9 g, 55%) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C15H18N2O3 [(M+H)+] 275, observado 275,2. Etapa 6) Éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carboxílico

[0267] Éster metílico de ácido 6 -morfolin - 4 -ilmetil -1H -indol -2 -carboxílico (3,6 g, 13,13 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de hidreto de sódio em dispersão de óleo a 60% (1,3 g, 32,84 mmol) em THF anidro (20 mL) sob 0°C e submetido a agitação durante 30 min. Cloreto de para -tolueno sulfonil (5 g, 26,27 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 12 h. Ela foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etil, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 1% MeOH/DCM) para se proporcionar éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) - 1H -indol -2 -carboxílico (3,5 g, 93%) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C22H24N2O5S [(M+H)+] 429, observado 428,9. Etapa 7) 3 -[6 -Morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -il] -3 -oxo -propionitrila

[0268] Butil lítio (15 ml, 13,55 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de diisopropil amina (1,95 ml, 13,55 mmol) em THF anidro (20 mL) sob -78°C e submetido a agitação durante 30 min. o mesmo foi adicionado a uma solução submetida a agitação de éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1 - (tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carboxílico (2,9 g, 6,77 mmol) e acetonitrila (1,4 mL, 27 mmol) em THF anidro (20 mL) sob -78°C e submetido a agitação durante 30 min. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etil (20mL X 2). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporadas sob pressão reduzida e purificadas por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar 3 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -3 -oxo -propionitrila (1,8 g, 90%) na forma de um sólido de cor amarela. MS calculado para C23H23N3O4S [(M+H)+] 438, observado 438,1. Etapa 8) (E) -3 -Dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila

[0269] DMF -DMA (3,9 ml, 29,3 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de 3 -[6 - morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -3 -oxo -propionitrila (3,2 g, 7,32 mmol) em tolueno anidro (50 mL) sob a RT e submetido a agitação durante 12 h. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar (E) -3 -dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (2,5 g, 97%) na forma de um sólido de cor amarela. MS calculado para C26H28N4O4S [(M+H)+] 493, observado 493,3. Etapa 9) [5 -Amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 - il] -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) - 1H -indol -2 -il] -metanona

[0270] (E) -3 -dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 - carbonil] -acrilonitrila (0,15g, 0,305 mmol)) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de (4 -fenoxi -fenil) -hidrazina (0,091 g, 0,457 mmol) em etanol e aquecida sob refluxo durante 16 h. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar [5 -amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H - pirazol -4 -il] -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 - sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (0,14g, 71%) na forma de um sólido de cor amarela. MS calculado para C36H33N5O5S [(M+H)+] 648, observado 648,2. Etapa 10) [5 -Amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -(6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -il) -metanona

[0271] Carbonato de césio (0,21 g, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de [5 -amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[6 - morfolin -4 -ilmetil -1 -(tolueno -4 -sulfonil) -1H -indol -2 -il] -metanona (0,14 g, 0,216 mmol) em uma mistura de THF: MeOH (7: 3) (6 mL) sob a temperatura ambiente e submetido a agitação durante 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 5% MeOH/DCM) para se proporcionar [5 -amino -1 -(4 -fenoxi -fenil) -1H -pirazol -4 -il] -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -il] -metanona (0,055 g, 52%) na forma de um sólido de cor amarela. MS calculado para C29H27N5O3 [(M+H)+] 494, observado 494,4. Exemplo 20 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -carbonil) -pirazol - 1 -il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila

Etapa 1) 3 -(3 -Cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila

[0272] Uma mistura de 2 -cloro -4 -fluoro -1 -nitro -benzeno (15 g, 85 mmol), 3 -hidroxibenzonitrila (10,1 g, 85 mmol) e Cs2CO3 (30,4 g, 93,5 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida sob 120°C durante 1 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada para se proporcionar 3 -(3 -cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila (23 g, 99%) na forma de um sólido de cor branca. Etapa 2) 3 -(4 -Amino -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila

[0273] Uma solução de diidrato cloreto de estanho (II) (75,4 g, 335 mmol) em HCl (50 mL) foi adicionado a uma solução de 3 -(3 -cloro -4 -nitro -fenoxi) -benzonitrila (23 g, 83,9 mmol) em MeOH (500 mL) e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi tornada básica pela adição de 2 N NaOH, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem (Na2SO4), filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (sílica gel, 0 -30% EtOAc / hexanos) para se proporcionar 3 -(4 -amino -3 - cloro -fenoxi) -benzonitrila (13,8 g, 67%) na forma de um óleo de cor amarela. Etapa 3) Sal de cloridrato de 3 -(3 -cloro -4 -hidrazino - fenoxi) -benzonitrila

[0274] Uma mistura de 3 -(4 -amino -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila (5 g, 20,4 mmol) e HCl conc. (30 mL) em MeOH (30 mL) foi resfriada para -5°C. Uma solução de NaNO2 (1,72 g, 24,5 mmol) em água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 40 min. sob -5°C. Uma solução of diidrato cloreto de estanho (II) (23,1 g, 102 mmol) em HCl (20 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h. A mistura foi evaporada e o sólido foi filtrado e submetido a secagem sob vácuo para se proporcionar sal de cloridrato de 3 -(3 -cloro -4 - hidrazino -fenoxi) -benzonitrila (5,8 g, 96%). Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Etapa 4) Éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil - 1H -indol -2 -carboxílico

[0275] Éster metílico de ácido (E) -2 -azido -3 -(4 -morfolin -4 -ilmetil -fenil) -acrílico (303,34 mg, 1,00 mmol), Rh2(pfb)4 (di-ródio (II) Tetraquis(perfluorobutirato)) (52,8 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em Tolueno (758 μl) e então aquecida para 60°C durante 2 dias e então 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 2% MeOH/DCM) para se proporcionar éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -carboxílico (0,41 g, 50%) na forma de um sólido de cor branca. MS calculado para C15H18N2O3 [(M+H)+] 275, observado 275,2. Etapa 5) Éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 - carboxílico

[0276] NaH em dispersão de óleo a 60% (244 mg, 6,1 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução submetida a agitação de etil 6 -(morfolinometil) - 1H -indol -2 -carboxilato (1,6 g, 5,5 mmol) em THF anidro (6 mL) e DMF (2,5 mL) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C. Adicionou - se (2 -(clorometoxi)etil)trimetilsilano (925 mg, 5,55 mmol) sob 0°C e então submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -50% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar éster metílico de ácido 6 - morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) - 1H -indol -2 -carboxílico na forma de um óleo de cor amarela. MS calculado para C21H32N2O4Si [(M+H)+] 405, observado 405,2. Etapa 6) 3 -[6 -Morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 - trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -il] -3 -oxo - propionitrila

[0277] Em um balão de vidro de fundo redondo de 100 mL, éster metílico de ácido 6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 - carboxílico (1,6 g, 3,82 mmol) e MeCN (941 mg, 1,2 mL, 22,9 mmol) foram combinados com THF (20 mL) para se proporcionar uma solução de cor castanho escuro. Depois de resfriamento sob -78°C, LDA (2M/THF) (3,82 mL, 7,64 mmol) foi adicionado lentamente durante um período de 5 min. A mistura de reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 30 min. A reação foi finalizada com Sat. NH4Cl (10 mL). A reação foi diluída com água (150 mL), extraída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução salina. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -40% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 3 -[6 -morfolin -4 -ilmetil - 1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -il] -3 - oxo -propionitrila (0,15 g, 10%) na forma de um óleo de cor amarela. MS calculado para C22H31N3O3Si [(M+H)+] 414, observado 414,3. Etapa 7) (E) -3 -Dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetil silanil -etoximetil) -1H -indol -2 - carbonil] -acrilonitrila

[0278] Em um balão de vidro de fundo redondo de 25 mL, proporcionou -se 3 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 - (2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -il] -3 -oxo -propionitrila (145 mg, 351 μmol) que foi combinado com tolueno (1,46 mL) para se proporcionar uma solução de cor amarelo claro. Adicionou -se N,N -dimetilformamida dimetil acetal (60,5 μl, 456 μmol) e foi submetido a agitação sob a temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -50% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar (E) -3 - dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 - trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] - acrilonitrila (0,12 g, 73%) na forma de um óleo de cor amarela. MS calculado para C25H36N4O3Si [(M+H)+] 469, observado 469,2. Etapa 8) 3 -(4 -{5 -Amino -4 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 - (2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] - pirazol -1 -il} -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila

[0279] (E) -3 -dimetilamino -2 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] -acrilonitrila (115 mg, 245 μmol) , sal de cloridrato de 3 -(3 -Cloro -4 -hidrazino -fenoxi) - benzonitrila (218 mg, 736 μmol) e K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) em EtOH (2 mL) foram aquecidos sob 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, solução salina e submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -50% EtOAc / Hexanos) para se proporcionar 3 -(4 -{5 -Amino -4 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 - carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -cloro -fenoxi) -benzonitrila (0,103 g, 61%) na forma de um óleo de cor amarela. MS calculado para C36H39ClN6O4Si [(M+H)+] 683, observado 683,2. Etapa 10) 3 -{4 -[5 -Amino -4 -(6 -morfolin -4 -ilmetil -1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 -cloro -fenoxi} - benzonitrila

[0280] 3 -(4 -{5 -Amino -4 -[6 -morfolin -4 -ilmetil -1 -(2 -trimetilsilanil -etoximetil) -1H -indol -2 -carbonil] -pirazol -1 -il} -3 -cloro -fenoxi) - benzonitrila (80 mg, 117 μmol) foi dissolvido em EtOH (4 mL) e HCl 10% (2 mL, 20,0 mmol) foi adicionado e aquecido para 80°C durante 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi triturado com éter para se proporcionar 3 -{4 -[5 -amino -4 -(6 -morfolin -4 - ilmetil -1H -indol -2 -carbonil) -pirazol -1 -il] -3 -cloro -fenoxi} -benzonitrila (80 mg, rendimento de 94%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,86 (m, 6H), 7,58 - 7,70 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,25 (br. s., 1H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,77 - 4,14 (m, 4H), 3,16 - 3,45 (m, 4H). Exemplos Biológicos Ensaio de Inibição de tirozina quinase de Bruton (Btk)

[0281] O ensaio é compreendido por uma captura de produto fosforilado radioativo 33P através de filtragem. As interações de Btk, substrato de peptídeo SH2 biotinilado (Src homology), e ATP conduzem à fosforilação do substrato de peptídeo. O produto biotinilado é compreendido por glóbulos de estreptavidina sefarose ligados. Todos os produtos radio -rotulados, ligados são detectados por meio de contador de cintilação.

[0282] As placas submetidas ao ensaio são de polipropileno de 96 cavidades (Greiner) e placas de filtro de PVDF hidrofílicas de 1,2 μ m de 96 cavidades (Millipore). As concentrações reportadas neste caso são compreendidas por concentrações de ensaio final: 10 - 100 μ M compostos em DMSO (Burdick e Jackson), 5-10 nM Btk enzima (rotuladas com His, comprimento pleno), substrato de peptídeo de 30 μ M (Biotin -Aca -AAAEEIYGEI -NH2), 100 μ M ATP (Sigma), 8 mM imidazol (Sigma, pH 7,2), 8 mM glicerol -2 -fosfato (Sigma), 200 μ M EGTA (Roche Diagnostics), 1 mM MnCl2 (Sigma), 20 mM MgCl2 (Sigma), 0,1 mg/ ml BSA (Sigma), 2 mM DTT (Sigma), 1 μ Ci 33P ATP (Amersham), 20% de glóbulos de estreptavidina sefarose (Amersham), 50 mM EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl w/ 1% de ácido fosfórico (Gibco), microscint -20 (Perkin Elmer).

[0283] As determinações de IC50 são calculadas a partir de 10 pontos de dados por composto utilizando-se dados produzidos a partir de um gabarito de ensaio de placas de 96 cavidades padrão. Um composto de controle e sete inibidores desconhecidos foram testados em cada placa e cada placa foi usada duas vezes. Tipicamente, os compostos foram diluídos em meio log começando em 100 μ M e terminando em 3 nM. O composto de controle foi estaurosporina. O fundo foi contado na ausência de substrato de pepetídeo. A atividade total foi determinada na presença do substrato de peptídeo. Utilizou -se o protocolo seguinte para se determinar a inibição de Btk.

[0284] Preparação de amostra: Os compostos de teste foram diluídos em incrementos de meio log em tampão de ensaio (imidazol, glicerol -2 -fosfato, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA).

[0285] Preparação dos glóbulos 1) Enxaguar os glóbulos por meio de centrifugação sob 500 g 2) Reconstituir os glóbulos com PBS e EDTA para se produzir uma pasta fluida de 20% de glóbulos 3) Realizar a pré -incubação da mistura de reação sem substrato (tampão de ensaio, DTT, ATP, 33P ATP) e mistura com substrato (tampão de ensaio, DTT, ATP, 33P ATP, substrato de peptídeo) 30°C durante 15 min. 4) Para iniciar o ensaio, realizar a pré -incubação de 10 μ l de Btk em tampão de enzima (imidazol, glicerol -2 - fosfato, BSA) e 10 μ L de compostos de teste durante 10 min. sob a temperatura ambiente. 5) Adicionar 30 μ l de mistura de reação sem ou com substrato à Btk e compostos. 6) Realizar a incubação de 50 μ l da mistura de ensaio total durante 30 min. sob 30°C. 7) Transferir 40 μ l do ensaio para 150 μ l de pasta de glóbulos em placa de filtro para sustar a reação. 8) Lavar a placa de filtro depois de 30 min., com as seguintes etapas a 3 x 250 μ l NaCl b 3 x 250 μ l NaCl que contém 1% ácido fosfórico c 1 x 250 μl H2O 9) Secar a placa durante 1 h sob 65°C ou durante a noite sob a RT 10) Adicionar 50 μ l de microscint -20 e realizar contagem de 33P cpm em contador de cintilação. Calcular a percentagem de atividade a partir dos dados brutos em cpm. Percentagem de atividade = (amostra- bkg) / (atividade total - bkg) x 100. Calcular IC50 a partir da percentagem de atividade utilizando -se um modelo sigmoidal de resposta de dose de local y = A + ((B - A) / (1 + ((x / C)D)))) x = cmpd conc, y = % atividade, A = min., B = max, C = IC50, D = 1 (hill slope) Ensaio de TR -FRET (FRET Convertido em Tempo) de inibição da tirosina quinase de Bruton (Btk)

[0286] Este ensaio de competição da Btk mede a potência do composto (IC50) para o estado inativado da Tirosina Quinase de Bruton utilizando -se a tecnologia FRET (Forster / Fluoresence Resonance Energy Transfer). O complexo Btk - Eu foi incubado em gelo uma hora antes da sua utilização sob uma concentração de partida de 50 nM Btk -BioeaseTm : 10 nM Eu -streptavidin (Perkin - Elmer Catalog# AD0062). O tampão de ensaio consistiu de 20 mM HEPES (pH 7,15), 0,1mM DTT, 10mM MgCl2, 0,5 mg/ml BSA com 3% Kinase Stabilizer (Fremont Biosolutions, Catalog # STB - K02). Depois de 1 h, a mistura de reação exposta supra foi diluída 10 vezes no tampão de ensaio para make 5 nM Btk: Complexo de 1 nM Eu -Estreptavidina (fluoróforo doador). 18μl de uma mistura de 0,11 nM Btk -Eu e 0,11 nM Kinase Tracer 178 (Invitrogen, Catalog # PV5593,) com Btk -Eu isoladamente como nenhum controle negativo, foi então distribuído em placas de fundo plano de 384 -cavidades (Greiner, 784076). Os compostos a serem testados no ensaio foram preparados tais como concentrações de 10x e diluição serial em incrementos de diluição em série em incrementos de meio log foi realizada em DMSO de forma tal a gerar curvas de ponto 10. Para se iniciar a reação da FRET, os compostos preparados como estoque 10x em DMSO foram adicionados às placas e as placas foram incubadas de 18 - 24h sob 14°C.

[0287] Depois da incubação as placas foram submetidas à leitura emu ma leitora de placas BMG Pherastar Fluorescent (ou equivalente) e usadas para se medir a energia de emissão a partir do fluoróforo doador de európio (emissão de 620 nm) e a FRET (emissão de 665 nm). Os valores de controle negativos foram agregados para se obter a média mínima. As cavidades de controle de “nenhum inibidor” positivo foram mediadas para ser obtida a média máxima. A percentagem da FRET maxima foi calculada utilizando -se a seguinte equação: % max FRET = 100 x [ (FSR cmpd — FSR mean min) / (FSR mean max — FSR mean min)] onde FSR = relação de Sinal de FRET. As curvas de FRET de % Máximo foram plotadas in Activity Base (Excel) and the IC50 (%), hill slope, z’ and %CV were determined. A IC50 média e o desvio padrão serçao derivados de curvas em duplicate (curvas de inibição singlet a partir de duas diluições independentes) utilizando -se Microsoft Excel.

[0288] Os dados representativos dos compostos para este ensaio estão listados na Tabela II exposta em seguida. TABELA II.

Inibição de ativação de células B em sangue total medida por meio da expressão de CD69

[0289] Um procedimento para testar a capacidade dos inibidores de BTK suprimirem a ativação mediada por receptor de células B em sangue humano é o seguinte:

[0290] Sangue humano total (HWB) é obtido a partir de voluntários saudáveis, com as seguintes restrições: 24 horas isentos de fármacos, não fumantes. O sangue é coletado por punção venosa em tubos Vacutainer anticoagulado com heparina sódica. Os compostos de teste são diluídos para dez vezes a concentração de fármaco de partida desejada em PBS (20x), seguido por diluições em série de três vezes em DMSO a 10% em PBS para produzir uma curva de resposta de dose de nove pontos. Adicionam-se 5,5 μl de diluição de cada composto em duplicata a uma placa de fundo em V de 96 cavidades de 2 ml (Analytical Sales e Services, #59623-23); 5,5μl de DMSO a 10% em PBS são adicionados para controlar e cavidade sem estímulo. HWB (100μl) é adicionado a cada cavidade, e depois da mistura as placas são incubadas sob 37C, 5% CO2, 100% umidade durante 30 minutos. IgM anti-humano F(ab’)2 de cabra (Southern Biotech, #2022-14 ) (10μl de uma solução 500 μg/ml, 50 μg/ml concentração final) é adicionado a cada cavidade (exceto nas cavidades sem estímulo) com mistura e as placas são incubadas durante um período adicional de 20 horas.

[0291] No fim de uma incubação de 20 horas, as amostras s são incubadas com anticorpos rotulados por sondas florescentes (15 μ l PE Mouse anti-Human CD20, BD Pharmingen, #555623, e/ou 20 μ l APC Mouse anti-Human CD69, BD Pharmingen #555533) durante 30 minutos, sob 37C, 5% CO2, 100% unidade. Estão incluídas colorações imaculadas e individuais de controle induzido para compensação de ajustagens e compensação de tensão inicial. As amostras são então lisadas com 1 ml de 1X Pharmingen Lyse Buffer (BD Pharmingen # 555899), e as placas são centrifugadas sob 1800 rpm durante 5 minutos. Os sobrenadantes são removidos por meio de sucção e os glóbulos remanescentes são lisados novamente com outro 1 ml de 1X Pharmingen Lyse Buffer, e as placas são centrifugadas como anteriormente. Os sobrenadantes são aspirados e os glóbulos remanescentes são lavados em tampões FAC (PBS + 1% FBS). Depois de uma centrifugação final, os sobrenadantes são removidos e os glóbulos são novamente suspensos em 180 μ l de tampão FACs. As amostras são transferidas para uma placa de 96 cavidades adequada para ser executada no sistema HTS de 96 cavidades no citômetro de fluxo BD LSR II.

[0292] Utilizando se comprimentos de onda de excitação e de emissão adequados para os fluoróforos usados, os dados são adquiridos e os valores percentuais de células positivas são obtidos utilizando-se Cell Quest Software. Os resultados são inicialmente analisados por meio de software de análise FACS (Flow Jo). O IC50 para os compostos de teste é definido como a concentração que diminui em 50% a percentagem das células positivas CD69 que também são CD20-positivas depois do estímulo por anti-IgM (média de 8 cavidades de controle, depois da subtração da média de 8 cavidades para o fundo sem estímulo). Os valores de IC50 são calculados utilizando-se software XLfit versão 3, equação 201. Inibição de Ativação de células B - ensaio de FLIPR de células B em células Ramos

[0293] A inibição de ativação de células B por compostos da presente invenção é demonstrada pela determinação do efeito dos compostos de teste nas respostas de células B estimuladas por anti-IgM.

[0294] O ensaio FLIPR de células B é um método funcional baseado em células para determinar o efeito de inibidores potenciais do aumento de cálcio intracelular a partir de estímulo por um anticorpo anti- IgM. Células Ramos (linha de células de linfoma de Burkitt humanas. ATCC-N°. CRL-1596) foram cultivadas em Meios de Crescimento (descritos adiante). Um dia antes do ensaio, células Ramos foram re-suspensas em meio de cultura fresco (o mesmo que anteriormente) e ajustado sob uma concentração de 0,5 x 106/ml em balões de vidro de cultura de tecidos. No dia do ensaio, as células são contadas e ajustadas sob uma concentração de 1 x 106/mll em meio de crescimento suplementado com 1μM FLUO-3AM(TefLabs Cat-N°. 0116, preparado em DMSO anídrico e ácido plurônico a 10%) em um balão de vidro de cultura de tecidos, e incubadas sob 37°C (4% CO2) durante uma hora. Para remover o corante extracelular, as células foram coligadas por meio de centrifugação (5 min., 1000 rpm), novamente suspensas em tampão FLIPR (descrito adiante) sob 1 x 106 células/ml e então distribuídas em placas pretas / claras revestidas de poli-D-lisina de 96 cavidades (BD Cat-N°. 356692) sob 1 x 105 células por cavidade. Os compostos de teste foram adicionados sob várias concentrações variáveis desde 100 μM até 0,03 μM (7 concentrações, detalhes adiante), e deixadas incubar com células durante 30 min. sob RT. A sinalização Ca2+ de células Ramos foi estimulada por meio da adição de 10 μ g /ml anti-IgM (Southern Biotech, Cat-N°. 2020-01) e medida em um FLIPR (Molecular Devices, captura imagens de placas de 96 cavidades utilizando uma câmera CCD com um laser de argônio sob excitação de 480nM). Meios / Tampões:

[0295] Meio de Crescimento: meio RPMI 1640 com L-glutamina (Invitrogen, Cat-N°. 61870-010), 10% Fetal Bovine Serum (FBS, Summit Biotechnology Cat-N°. FP-100-05); 1mM Sodium Pyruvate (Invitrogen Cat. N°. 11360-070).

[0296] Tampão FLIPR: HBSS (Invitrogen, Cat- N° 141175-079), 2mM CaCl2 (Sigma Cat-N°. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-N°. 15630-080), 2,5 mM Probenecid (Sigma, Cat-N°. P-8761), 0,1% BSA (Sigma, Cat-N°.A-7906), 11 mM Glicose (Sigma, Cat-N°.G-7528). Detalhes de diluição do composto:

[0297] A fim de conseguir a concentração de ensaio final mais alta de 100 μM, 24 μL de 10 mM de solução de estoque do composto (feita em DMSO) é adicionada diretamente a 576 μL de tampão FLIPR. Os compostos de teste são diluídos em Tampão FLIPR (utilizando-se pipeta de robótica Biomek 2000) resultando no seguinte esquema de diluição: veículo, 1,00 x 10-4 M, 1,00 x 10-5, 3,16 x 10-6, 1,00 x 10-6, 3,16 x 10-7, 1,00 x 10-7, 3,16 x 10-8, Ensaio e Análise:

[0298] Aumentos intracelulares em cálcio foram reportados utilizando-se uma estatística max - min (subtraindo-se a linha de base de repouso a partir do pico causado pela adição do anticorpo estimulador utilizando-se um controle de Molecular Devices FLIPR e software de exportação e estatística. A IC50 foi determinada utilizando-se um ajuste de curva não-linear (software GraphPad Prism). Artrite induzida por Colágeno em camundongo (mCIA)

[0299] No dia 0 camundongos foram injetados na base da cauda ou diversos pontos no dorso com uma emulsão de Type II Collagen (i.d.) em adjuvante de Freund Completo (CFA). Em seguida à imunização de colágeno, os animais desenvolverão artrite aproximadamente em de 21 até 35 dias. O aparecimento da artrite é sincronizado (impulsionado) por meio de administração sistêmica de colágeno em adjuvante de Freund Incompleto (IFA; i.d.) no dia 21. Os animais são examinados diariamente depois do dia 20 para qualquer aparecimento de artrite suave (pontuação de 1 ou 2; vide descrição de pontuação adiante) que é o sinal para aumentar. Em seguida ao aumento, os camundongos são marcados e dosados com agentes terapêuticos candidatos durante o tempo prescrito (tipicamente 2-3 semanas) e freqüência de dosagem, diária (QD) ou duas vezes por dia (BID). Artrite induzida por Colágeno em ratos (rCIA)

[0300] No dia 0, ratos são injetados com uma emulsão de Colágeno do Tipo II Bovino em adjuvante de Freund Incompleto (IFA) é injetados de forma intradérmica (i.d.) em vários locais no dorso. Uma injeção intensificadora de emulsão de colágeno é dada em torno do dia 7, (i.d.) na base da cauda ou locais alternativos no dorso. A artrite é de uma maneira geral observada 12-14 dias depois da injeção de colágeno inicial. Os animais podem ser avaliados quanto ao desenvolvimento de artrite conforme descrito adiante (Avaliação de artrite) a partir de dia 14 em diante. Os animais são dosados com agentes terapêuticos candidatos de uma maneira preventiva começando na hora do desafio secundário e pelo tempo prescrito (tipicamente 2-3 sema) e a freqüência de dosagem, diária (QD) ou duas vezes por dia (BID). Avaliação da Artrite:

[0301] Nos dois modelos, o desenvolvimento de inflamação nas patas e articulações dos membros é quantificado utilizando-se um sistema de pontuação que envolve a avaliação das 4 patas seguindo-se os critérios descritos adiante: Pontuação 1= inchaço e/ou vermelhidão da pata ou de um dedo. 2= inchaço em duas ou mais juntas. 3= inchaço grave da pata com envolvimento em mais de duas juntas. 4= artrite grave de toda a pata e nos dedos.

[0302] As avaliações são efetuadas no dia 0 para medição da linha de base e começando novamente nos primeiros sinais ou inchaço durante até três vezes por semana até ao final da experiência. O índice artrítico para cada camundongo é obtido pela adição das quatro pontuações das patas individuais, dando uma pontuação máxima de 16 por animal. Modelo de Asma In Vivo em ratos

[0303] Ratos Brown-Norway machos são sensibilizados i.p. com 100 μg de OA (ovalbumin) em 0,2 ml alum uma vez a cada semana durante três semanas (dia 0, 7, e 14). No dia 21 (uma semana em seguida à última sensibilização), os Ratos são dosados q.d. com ou o veículo ou a formulação de composto subcutaneamente 0,5 hora antes do desafio OA aerossol (1% OA durante 45 minutos) e terminado 4 ou 24 horas depois do desafio. Na ocasião do sacrifício, soro e plasma são coletados a partir de todos os animais para sorologia e PK, respectivamente. Uma cânula traqueal é inserida e os pulmões são lavados 3X com PBS. O fluido BAL é analisado quanto ao número total de leucócitos e contagens de leucócitos diferenciais. O número de leucócitos total em uma alíquota das células (20-100 μl) é determinado por meio do Coulter Counter. Para contagens de leucócitos diferenciais, 50-200 μl da amostra é centrifugada em um Cytospin e a lâmina colorida com Diff-Quik. As proporções dos monócitos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos são contadas sob microscopia de luz utilizando-se critérios morfológicos padrão e expressos na forma de uma percentagem. Os inibidores de Btk representativos mostraram contagem de leucócitos total decrescente no BAL de OA sensibilizado e nos ratos que foram provocados em comparação com os níveis de controle.

[0304] A invenção precedente foi descrita com determinados detalhes a título de ilustração e de exemplo, para propósitos de clareza e compreensão. Será óbvio para aquele versado na técnica que alterações e modificações podem ser preticadas dentro do escopo das reivindicações em anexo. Por essa razão, deve ser compreendido que a descrição exposta anteriormente destina- se a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deverá, por essa razão, ser determinado não com referência à descrição precedente, mas deverá em vez disso ser determinada com referência às reivindicações em anexos seguintes, em conjunto com o escopo pleno de equivalentes aos quais essas reivindicações têm direito.

[0305] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas neste pedido ficam pelo presente incluídas por referência na sua totalidade para todos os propósitos na mesma extensão e como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fossem indicadas de forma individual.

Claims

1. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula I,

em que: R1 é alquila C1-6, fenila, cicloalquila, ou piridila, opcionalmente substituído por um ou mais R1; cada um R1’ é independentemente alquila C1-6, halo, -C(=O)NH2, ou ciano; R2 está ausente, é halo, alcoxila C1-6, hidroxila, ou alquila C1-6; R está ausente, é halo, alcoxila C1-6, hidroxila, ou alquila C1-6; R está ausente ou é heterocicloalquil C1-6 alquilenil ; X é CH ou N; e Y é CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é CH.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X é N.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X é CH.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é morfolinil metileno.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 está ausente.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 está ausente.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é halo.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-6.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é alcoxi C1-6.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é hidroxila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R3 é halo, alcoxila C1-6, ou hidroxila.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é fenil, opcionalmente substituído por um ou mais R1’.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6, cicloalquila, ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais R1’.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: [5-Amino-1-(3-fluoro-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(6-fenoxi-piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H -indol-2-il)-metanona; {5-Amino-1-[4-(piridin-2-iloxi)-fenil]-1H-pirazol-4-il} -(1H-indol-2-il)-metanona; {5-Amino-1-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-1H-pirazol-4-il} -(1H-indol-2-il)-metanona; 5-Amino-1-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-(1H -indol-2-il)-metanona; {5-Amino-1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-fenil]-1H-pirazol-4 -il}-(1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(3-hidroxi-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(2-metoxi-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(2-hidroxi-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(4-isopropoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-(1H- indol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(4-ciclopentiloxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]- (1H-indol-2-il)-metanona; {5-Amino-1-[4-(2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-1H-pirazol-4 -il}-(1H-indol-2-il)-metanona; {5-Amino-1-[4-(2,3-difluoro-fenoxi)-2-metil-fenil]-1H- pirazol-4-il}-(1H-indol-2-il)-metanona; 2-{4-[5-Amino-4-(1H-indol-2-carbonil)-pirazol-1-il]-3- metil-fenoxi}-benzonitrila; 3-{4-[5-Amino-4-(1H-indol-2-carbonil)-pirazol-1-il]-3- cloro-fenoxi}-benzonitrila; 3-{4-[5-Amino-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonil)-pirazol-1 -il]-3-metil-fenoxi}-benzamida; {5-Amino-1-[4-(2,3-difluoro-fenoxi)-2-metil-fenil]-1H- pirazol-4-il}-(1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [5-Amino-1-(4-fenoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-(6-morfolin -4-ilmetil-1H-indol-2-il)-metanona; e 3-{4-[5-Amino-4-(6-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2- carbonil)-pirazol-1-il]-3-cloro-fenoxi}-benzonitrila.

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, misturado com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para o uso como substância terapeuticamente ativa.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma condição inflamatória e/ou autoimune.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de artrite reumatoide.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de asma.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de câncer.

22. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição inflamatória e/ou autoimune.