BR112014026012B1 - uso de um material que absorve luz, e, método para melhorar a aparência da pele ou inibir o crescimento de cabelo em um indivíduo - Google Patents

Abstract

SAL DE ALCALOIDE BISQUATERNÁRIO. A invenção é direcionada aos novos sais de alcaloides da quina bisquaternários e ao uso dos sais de alcaloides da quina bisquaternários na catálise de transferência de fase assimétrica.

Description

DADOS DE PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. No. de série 61/636.381, depositado em 20 de abril de 2012 e pedido de patente de utilidade dos U.S. No. de série 13/789.575, depositado em 7 de março de 2013. Todos os conteúdos dos pedidos de patente mencionados anteriormente estão aqui incorporados pela referência.

[0002] Este pedido de patente pode conter o assunto em questão que está relacionado ao descrito e reivindicado no pedido de patente U.S. No. 2012/0059307 A2, publicado em 8 de março de 2012, cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] Acne vulgar é uma doença de pele folicular que é caracterizada pela aparência de comedões, pápulas, nódulos e cistos. Comedões são folículos capilares que são bloqueados com um plugue de queratina. Comedões abertos, os no qual o plugue de queratina é visível, formam “pontas pretas” e comedões fechados formam “pontas brancas” que frequentemente progridem para pápulas, nódulos e cistos inflamados. A presença de bactérias em um folículo atrai células sanguíneas brancas para o folículo, o que pode causar uma resposta inflamatória vista como pápulas (manchas vermelhas na pele), pústulas e nódulos. Acne pode ser secundária, onde somente poucos comedões ou pápulas estão presentes, ou pode ser altamente inflamatória e deixar cicatrizes que desfiguram. Métodos melhorados de tratar ou aliviar doenças de pele foliculares, tais como acne vulgar, são exigidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] Conforme descrito a seguir, a presente invenção fornece métodos para tratar ou aliviar doenças de pele foliculares (por exemplo, acne) em um indivíduo (por exemplo, um humano) e composições compreendendo partículas submícron que absorvem energia (por exemplo, luz) (por exemplo, nanopartículas compreendendo um núcleo de sílica e uma casca de ouro) e métodos para dispensar tais partículas por meio da administração tópica, por exemplo, em um folículo capilar, duto sebáceo, e/ou glândula sebácea, para uso de acordo com os métodos.

[0005] Assim, em um aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular em um indivíduo, o método compreendendo: aplicar topicamente uma formulação compreendendo partículas submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação do material em um folículo capilar, glândula sebácea, duto da glândula sebácea ou infundibular da pele por agitação mecânica, vibração acústica, ultrassom, sucção e pressão alternadas ou microjatos; e expor as partículas submícron a ativação por energia, tratando ou aliviando assim a doença de pele folicular no indivíduo.

[0006] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de melhorar a aparência de poros alargados na pele de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo partículas submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação dos materiais a um folículo capilar, glândula sebácea, duto da glândula sebácea ou infundibular da pele por agitação mecânica, vibração acústica, ultrassom, sucção e pressão alternadas ou microjatos; e expor as partículas submícron a ativação por energia, melhorando assim a aparência dos poros alargados na pele do indivíduo.

[0007] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece um método de melhorar a aparência de pele oleosa de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo partículas submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação das partículas submícron a um folículo capilar, glândula sebácea, duto da glândula sebácea ou infundibular da pele por agitação mecânica, vibração acústica, ultrassom, sucção e pressão alternadas ou microjatos; e expor as partículas submícron a ativação por energia, melhorando assim a aparência de pele oleosa do indivíduo.

[0008] Um outro aspecto da invenção fornece um método para permanentemente remover cabelo de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar um material que absorve luz na pele do indivíduo e expor o material a ativação por energia, permanentemente removendo assim o cabelo. Em uma modalidade, o cabelo é ligeiramente pigmentado ou cabelo fino. Em uma outra modalidade, o método compreende adicionalmente depilar o cabelo do folículo do indivíduo antes de topicamente aplicar o material que absorve luz na pele do indivíduo e expor o material a ativação por energia.

[0009] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar hiperidrose termicamente danificando glândulas écrinas ou sua área circundante, o método compreendendo: topicamente aplicar um material que absorve luz na pele de um indivíduo e expor o material a ativação por energia, permanentemente removendo assim as glândulas e tratando a hiperidrose.

[00010] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece um método de facilitar a dispensação de um material que absorve luz a um volume alvo na pele de um indivíduo para obter um efeito terapêutico, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo para dispensar o material a um reservatório na pele; facilitar a dispensação do material a um volume alvo na pele do indivíduo irradiando na pele com uma primeira série de pulsos de luz; e expor o material que absorve luz a uma segunda série de pulsos de luz para aquecer o material e termicamente danificar o volume alvo para obter um efeito terapêutico.

[00011] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece um método de facilitar a dispensação de um material que absorve luz a um volume alvo na pele de um indivíduo para obter um efeito terapêutico, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação do material a um reservatório na pele por agitação mecânica; facilitar a dispensação do material a um volume alvo na pele aplicando um comboio de pulsos de laser de baixa energia cada pulso levando um microssegundo ou menos para acionar o material no volume alvo; e expor o material que absorve luz a uma segunda série de pulsos de laser de baixa energia para aquecer o material e termicamente danificar o volume alvo para obter um efeito terapêutico.

[00012] Ainda um outro aspecto da invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo uma partícula submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação do material da pele em um folículo capilar por microjatos acusticamente criados na formulação; e expor a partícula submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular.

[00013] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo, o método compreendendo: expor a pele do indivíduo a uma formulação compreendendo partículas submícron compreendendo um material que absorve luz; e facilitar a dispensação do material da pele em um folículo capilar por cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência na formulação próxima da superfície da pele adjacente ao folículo capilar; e expor as partículas submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular.

[00014] Ainda um outro aspecto da invenção fornece um método de facilitar a dispensação de um material que absorve luz a um volume alvo na pele de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo para dispensar o material a um reservatório no volume alvo da pele; facilitar a dispensação do material a um volume alvo na pele do indivíduo substancialmente por meio de um caminho transfolicular; e expor o material que absorve luz a uma série de pulsos de luz para aquecer o material e termicamente danificar o volume alvo para obter um efeito terapêutico.

[00015] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo partículas de um material que absorve luz na pele do indivíduo; acusticamente cavitar a formulação para seletivamente facilitar a dispensação das partículas na formulação em uma glândula sebácea primariamente por meio do folículo capilar correspondente; e irradiar as partículas com luz para tratar a doença de pele folicular.

[00016] Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo partículas submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; dispensar a formulação em uma ou mais glândulas sebáceas substancialmente por meio de um caminho transfolicular; e expor as partículas submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular.

[00017] Ainda um outro aspecto da invenção fornece um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo, o método compreendendo: topicamente aplicar uma formulação compreendendo uma partícula submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo; facilitar a dispensação do material em um folículo capilar por cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência próxima à superfície da pele adjacente ao folículo capilar; e tratar ou aliviar a doença de pele folicular adjacente à partícula submícron usando o calor produzido por irradiação da partícula submícron com luz.

[00018] Os aspectos do método descrito anteriormente da invenção ou os aspectos da invenção aqui descritos incluem uma pluralidade de modalidades usadas que são universalmente aplicáveis aos métodos da invenção aqui descritos.

[00019] Assim, em uma modalidade, dispensação do material que absorve luz, por exemplo, no folículo capilar, é facilitada por microjatos criados por ultrassom na formulação.

[00020] Em uma outra modalidade, as partículas submícron para ativação por energia compreende irradiação da partícula submícron com luz, aquecendo assim a partícula.

[00021] Em uma outra modalidade, as partículas submícron estão em uma glândula sebácea durante a irradiação. Em uma modalidade, as partículas submícron estão de maneira substancial completamente na glândula sebácea durante a irradiação. Em uma outra modalidade, as partículas submícron estão em um duto da glândula sebácea durante a irradiação. Ainda em uma outra modalidade, as partículas submícron estão de forma substancial completamente no duto da glândula sebácea durante a irradiação. Ainda em uma outra modalidade, as partículas submícron estão em um infundibular envolvido na doença de pele folicular.

[00022] Em certas modalidades, o material que absorve luz na formulação compreende um composto fotoativo, terapia fotodinâmica (PDT) pró-medicamento ou medicamento PDT.

[00023] Em uma modalidade, a aplicação de ultrassom é em uma frequência na faixa de 20 kHz a 500 kHz. Em uma outra modalidade, a aplicação de ultrassom é em uma frequência na faixa de 20 kHz a 100 kHz. Ainda em uma outra modalidade, a aplicação de ultrassom é em uma frequência na faixa de 20 kHz a 60 kHz. Ainda em uma outra modalidade, a aplicação de energia de ultrassom é em uma frequência na faixa de 30 kHz a 50 kHz.

[00024] Em uma modalidade, a densidade da força de ultrassom é de cerca de 0,5 - 50 W/cm2. Em uma outra modalidade, a deslocamento da amplitude pico-a-pico da face do alarme sonoro do ultrassom é na faixa de 0,5 a 30 mícrons.

[00025] Em certas modalidades, as partículas ou material que absorve luz são classificadas com relação à entrada e ao longo de um poro do folículo. Em uma modalidade, as partículas são classificadas de cerca de 1 mícron a cerca de 5 mícrons. Em uma outra modalidade, as partículas têm entre cerca de 50 nm cerca de 250 nm de diâmetro. Ainda em uma outra modalidade, as partículas são nanocascas.

[00026] Em certas outras modalidades, os tamanhos das partículas submícron de acordo com a invenção são selecionados com relação à passagem através do folículo capilar e em uma glândula sebácea do folículo capilar. Em uma modalidade, o folículo capilar é um folículo terminal. Em uma outra modalidade, o folículo capilar é um folículo viloso. Ainda em uma outra modalidade, o folículo capilar é um folículo sebáceo.

[00027] Em uma modalidade, o tamanho da partícula submícron é entre cerca de 0,01 mícrons a cerca de 1,0 mícrons. Em uma outra modalidade, o tamanho da partícula submícron é entre cerca de 0,05 a cerca de 0,25 mícrons.

[00028] Em uma modalidade, a etapa de facilitar compreende adicionalmente selecionar características para os microjatos criados por ultrassom para criar bolhas na formulação cerca do mesmo tamanho que o poro do folículo capilar. Em uma outra modalidade, a etapa de facilitar compreende adicionalmente selecionar as características para cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência para criar bolhas na formulação cerca do mesmo tamanho que o folículo capilar.

[00029] Em outras modalidades, os microjatos criados por ultrassom na formulação estão em cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons da superfície da pele do indivíduo.

[00030] Em certas modalidades, dispensação do material que absorve luz é facilitada por uma etapa de cavitação por imersão. Em uma modalidade, a etapa de facilitar produz cavitação em cerca de 50 - 100 microns da superfície da pele. Em uma outra modalidade, a porção do estrato córneo da porção da pele do indivíduo exposta à etapa de dispensação permanece intacta.

[00031] Em certas outras modalidades, dispensação, por exemplo, substancialmente por meio de um caminho transfolicular, do material que absorve luz, por exemplo, em uma ou mais glândulas sebáceas ou folículos capilares, é facilitada por cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência próxima à superfície da pele adjacente ao folículo capilar. Em uma modalidade, a cavitação induzida é entre cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons da superfície da pele. Em uma outra modalidade, as características do ultrassom de baixa frequência são selecionadas, de maneira tal que a cavitação induzida próxima à superfície da pele deixe o estrato córneo intacto.

[00032] Em uma modalidade, a doença folicular para tratamento é hiperidrose. Em certas modalidades, a etapa de facilitar dispensa partículas em uma glândula écrina por meio do duto da glândula écrina.

[00033] Em outras modalidades, a doença folicular para tratamento é acne vulgar. Ainda em outras modalidades, a doença folicular para tratamento é hiperplasia sebácea. Ainda em outras modalidades, a doença folicular para tratamento é hirsutismo.

[00034] Em uma modalidade, as partículas submícron são revestidas com PEG. Em uma outra modalidade as partículas têm um pico de absorção entre 700 e 1.100 nm de comprimento de onda de luz. Em uma outra modalidade, as partículas submícron têm uma razão do diâmetro da casca para o diâmetro do núcleo entre cerca de 1,05 a cerca de 2,0.

[00035] Em uma outra modalidade, a partícula submícron é uma nanopartícula ou nanocasca. Em certas modalidades, a nanopartícula ou nanocasca tem um diâmetro de cerca de 50 a cerca de 300 nm (por exemplo, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300 nm). Em uma modalidade, a nanopartícula ou nanocasca tem um diâmetro de cerca de 50 a cerca de 250 nm. Em uma outra modalidade, a nanopartícula tem um diâmetro de cerca de 150 nm.

[00036] Em uma outra modalidade, a nanopartícula é revestida com PEG.

[00037] Ainda em uma outra modalidade, a nanopartícula é uma nanocasca. Em certas modalidades, a nanopartícula compreende um núcleo de sílica e um casca de ouro.

[00038] Em certas modalidades, as partículas submícron compreendem de cerca de 0,5% a cerca de 2% da formulação. Em uma modalidade, ao formulação compreende cerca de 0,5 a cerca de 2% de uma suspensão compreendendo nanopartículas. Em uma outra modalidade, a formulação compreende cerca de 0,1 a cerca de 10% de uma suspensão compreendendo nanopartículas.

[00039] Em uma modalidade, a formulação contém um agente tensoativo e/ou é hidrofílico. Em uma outra modalidade, a formulação contém um agente tensoativo e/ou é lipofílico. Ainda em uma outra modalidade, a formulação contém um agente tensoativo e/ou é lipossomal. Em certas modalidades, o agente tensoativo é menos que 10% da formulação.

[00040] Em certas modalidades, a formulação compreende um componente com a capacidade de solubilizar lipídeos. Em uma modalidade, o componente é etanol.

[00041] Em uma modalidade, a formulação compreende um ou mais de etanol, álcool isopropílico, propileno glicol, um agente tensoativo, e/ou adipato de isopropila. Em uma outra modalidade, a formulação compreende hidroxipropilcelulose (HPC) e carboximetil celulose (CMC). Ainda em uma outra modalidade, a formulação compreende qualquer um ou mais de água, etanol, propileno glicol, polissorbato 80, diadipato de isopropila, fosfolipídeo e agentes espessantes.

[00042] Em certas modalidades, a formulação tem uma densidade óptica entre 5-500. Em uma modalidade, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 75. Em uma outra modalidade, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 125. Em uma outra modalidade, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 250.

[00043] Em certas modalidades, ativação por energia, por exemplo, ativação por luz, é realizada com uma luz de laser pulsada que dispensa energia luminosa em um comprimento de onda que é absorvido pela partícula. Em uma modalidade, a luz de laser pulsada dispensa energia luminosa em um comprimento de onda que é preferencialmente absorvido pela partícula. Em uma outra modalidade, ativação por energia é realizada com um laser contínuo que dispensa energia luminosa em um comprimento de onda que é absorvido pela partícula

[00044] Em uma modalidade, a energia luminosa tem uma faixa de comprimento de onda de cerca de 700 a cerca de 1.100 nm. Em uma outra modalidade, a energia luminosa tem uma fluência de menos que cerca de 100 J/cm2, Ainda em uma outra modalidade, a energia luminosa tem uma duração de pulso de cerca de 0,5 ms - 1.000 ms.

[00045] Em certas modalidades, a pele é preparada para o método por aquecimento, por remoção dos conteúdos foliculares, e/ou por depilação. Em uma modalidade, os conteúdos foliculares são removidos por um método compreendendo colocar o poro do folículo em contato com polímeros adesivos.

[00046] Em certas outras modalidades, as partículas submícron topicamente aplicadas são limpas da pele antes da ativação por energia. Em uma modalidade, as partículas submícron topicamente aplicadas são limpadas da pele com a ajuda de um fluido, antes da aplicação de radiação óptica. Em uma outra modalidade, o fluido é água, etanol ou acetona. Em uma outra modalidade, o fluido pode ser composto de um ou mais de água, solventes, agentes tensoativos, álcoois.

[00047] Em certas outras modalidades, a pele é aquecida antes, durante ou depois da administração tópica a uma temperatura suficiente para ajudar na dispensação folicular. Em uma modalidade, o aquecimento é realizado por meio de ultrassom. Em uma outra modalidade, o aquecimento é realizado por meio de vapor. Ainda em uma outra modalidade, o aquecimento é realizado por meio de pacotes quentes. Ainda em uma outra modalidade, aquecimento é realizado por meio de toalhas quentes. No geral, o aquecimento não é suficiente para causar dor, dano ao tecido, queimaduras ou outros efeitos relacionados ao calor na pele. Em uma modalidade, a temperatura é cerca de 35-44°C. Em uma outra modalidade , a temperatura é cerca de 40-44°C. Ainda em uma outra modalidade, a temperatura é cerca de 42°C.

[00048] Em certas modalidades, a etapa de expor compreende adicionalmente colocar um volume da formulação em um recipiente, de maneira tal que a formulação esteja em contato com a pele do indivíduo. Em uma modalidade, a etapa de facilitar compreende adicionalmente colocar um aplicador de ultrassom no recipiente e submerso na formulação.

[00049] Em uma modalidade, o volume alvo é a glândula sebácea, o volume alvo é no folículo debaixo da pele.

[00050] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um carreador cosmeticamente aceitável e uma pluralidade de nanopartículas plasmônicas em uma quantidade efetiva para induzir termomodulação em uma região do tecido alvo com a qual a composição é topicamente colocada em contato.

[00051] Em uma modalidade, as nanopartículas plasmônicas são ativadas por exposição à energia dispensada de uma fonte de ressonância de plásmon de superfície de excitação não linear na região do tecido alvo. Em uma outra modalidade, a nanopartícula plasmônica compreende um metal, compósito metálico, óxido de metal, sal metálico, condutor elétrico, supercondutor elétrico, semicondutor elétrico, dielétrico, ponto de quantum ou compósito de uma combinação destes. Ainda em uma outra modalidade, uma quantidade substancial das partículas plasmônicas presentes na composição compreendem nanoestruturas sintonizadas geometricamente.

[00052] Em uma modalidade, as partículas plasmônicas compreendem qualquer forma geométrica atualmente conhecida ou criada que absorve luz e gera ressonância de plásmon a um comprimento de onda desejado, incluindo nanoplacas, nanocascas sólidas, nanocascas ocas, nanobastões, nanoarroz, nanoesferas, nanofibras, nanofios, nanopirâmides, nanoprismas, nanoestrelas ou uma combinação destes. Em uma outra modalidade, as partículas plasmônicas compreendem prata, ouro, níquel, cobre, titânio, silício, galádio, paládio, platina ou cromo.

[00053] Em uma modalidade, o carreador cosmeticamente aceitável compreende um aditivo, um corante, um emulsificante, uma fragrância, um umectante, um monômero polimerizável, um estabilizante, um solvente ou um agente tensoativo. Em uma modalidade particular, o agente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em laureth 2-sulfato de sódio, dodecilssulfato de sódio, laurilssulfato de amônio, octech-1/deceth-1 sulfato de sódio, lipídeos, proteínas, peptídeos ou derivados destes. Em uma outra modalidade específica o agente tensoativo está presente na composição em uma quantidade entre cerca de 0,1 e cerca de 10,0% peso-a-peso do carreador.

[00054] Em uma modalidade, o solvente é selecionado do grupo que consiste em água, propileno glicol, álcool, hidrocarboneto, clorofórmio, ácido, base, acetona, dietil éter, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, acetonitrila, tetraidrofurano, diclorometano e acetato de etila.

[00055] Em uma outra modalidade, a composição compreende partículas plasmônicas que têm uma densidade óptica de pelo menos cerca de 1 O.D. em um ou mais comprimentos de onda de ressonância do pico.

[00056] Ainda em uma outra modalidade, as partículas plasmônicas compreendem um revestimento hidrofílico ou alifático, em que o revestimento não substancialmente adsorve na pele de um indivíduo mamífero e em que o revestimento compreende polietileno glicol, sílica, óxido de sílica, polivinilpirrolidona, poliestireno, uma proteína ou um peptídeo.

[00057] Em uma modalidade, a termomodulação compreende dano, ablação, lise, desnaturação, desativação, ativação, indução da inflamação, ativação de proteínas de choque térmico, perturbação da sinalização celular ou rompimento no microambiente celular na região do tecido alvo.

[00058] Em uma outra modalidade, a região do tecido alvo compreende uma glândula sebácea, um componente de uma glândula sebácea, um sebócito, um componente de um sebócito, sebo ou folículo capilar infundibular. Em uma modalidade específica, a região do tecido alvo compreende um inchaço, um bulbo, uma célula tronco, um nicho de célula tronco, uma papila dérmica, um córtex, uma cutícula, uma bainha do cabelo, uma medula, um músculo pilori, uma camada de Huxley ou uma camada de Henle.

[00059] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para realizar ablação alvejada de um tecido para tratar um indivíduo mamífero em necessidade deste, compreendendo as etapas de i) topicamente administrar na superfície da pele do indivíduo uma composição da invenção conforme descrito anteriormente; ii) fornecer meios de penetração para redistribuir as partículas plasmônicas da superfície da pele a um componente de tecido dérmico; e iii) causar irradiação na superfície da pele pela luz.

[00060] Em uma modalidade, a fonte de luz compreende excitação de mercúrio, xenônio, deutério ou um haleto de metal, fosforescência, incandescência, luminescência, diodo que emite luz ou luz solar.

[00061] Em uma outra modalidade, os meios de penetração compreendem ultrassom de alta frequência, ultrassom de baixa frequência, massagem, iontoforese, fluxo de ar e alta pressão, fluxo líquido de alta pressão, vácuo, pré-tratamento com fototermólise fracionada ou derma brasão ou uma combinação destes.

[00062] Ainda em uma outra modalidade, a irradiação compreende luz com um comprimento de onda de luz entre cerca de 200 nm e cerca de 10.000 nm, uma fluência de cerca de 1 a cerca de 100 joules/cm2, uma largura de pulso de cerca de 1 fentossegundo a cerca de 1 segundo e uma frequência de repetição de cerca de 1 Hz a cerca de 1 THz.

[00063] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um carreador cosmeticamente aceitável, uma quantidade efetiva de dodecilssulfato de sódio e uma pluralidade de nanopartículas plasmônicas em uma quantidade efetiva para induzir dano térmico em uma região do tecido alvo com a qual a composição é topicamente colocada em contato, em que as nanopartículas têm uma densidade óptica de pelo menos cerca de 1 O.D. a um comprimento de onda de ressonância de cerca de 810 nanômetros ou 1064 nanômetros, em que as partículas plasmônicas compreendem um revestimento de sílica de cerca de 5 a cerca de 35 nanômetros, em que o carreador aceitável compreende água e propileno glicol.

[00064] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece um sistema para ablação a laser de cabelo ou tratamento de acne compreendendo uma composição da invenção, conforme descrito anteriormente e uma fonte de energia plasmônica adequada para aplicação na pele humana.

[00065] A invenção fornece composições, métodos e sistemas para tratar doenças de pele foliculares. Composições e artigos definidos pela invenção foram isolados, ou de alguma maneira fabricados em conjunto com os exemplos fornecidos a seguir. Outras características e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00066] Figura 1 é uma micrografia que mostra o dano térmico ao epitélio folicular e parte da glândula sebácea depois da dispensação de uma suspensão de nanocasca por massagem.

[00067] Figura 2 é uma fotografia que mostra a superfície da pele depois da aplicação da formulação de nanocasca com dispensação facilitada por ultrassom. Formulação em excesso foi limpo da pele antes que esta fotografia fosse tirada.

[00068] Figura 3 é uma micrografia que mostra um folículo preenchido com nanocascas de cor escura depois da dispensação facilitada por ultrassom. Nenhuma nanocasca é observada na epiderme ou na derme.

[00069] Figura 4 é uma micrografia que mostra um folículo capilar e pele circundante depois da dispensação de ultrassom das nanocascas e irradiação a laser visualizada por hematoxilina e eosina (corante H&E). Dano térmico seletivo em torno do folículo é mostrado pela delineação preta adicionada.

[00070] Figura 5 é uma fotografia que mostra a superfície da pele. Acúmulo de nanocascas nos folículos é visto.

[00071] Figura 6 é uma micrografia que mostra um folículo com um acúmulo significativo de nanocascas.

[00072] Figura 7 é uma micrografia que mostra dano térmico localizado a um folículo que engloba a glândula sebácea visualizada usando corante H&E.

[00073] Figura 8 é uma tabela que mostra a eficácia de dispensação de nanocasca seguido por tratamento a laser em um experimento clínico humano de acne preta.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00074] A invenção apresenta composições compreendendo materiais que absorvem luz/energia e métodos que são usados para sua dispensação tópica a um alvo (por exemplo, um folículo, infundibular folicular, glândula sebácea) para o tratamento de uma doença folicular.

Definições

[00075] A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado comumente entendido por um versado na tecnologia ao qual esta invenção pertence. As seguintes referências fornecem uma das habilidades com uma definição geral de muitos dos termos usados nesta invenção: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5a Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); e Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Da forma aqui usada, os seguintes termos têm os significados descritos a seguir, a menos que de outra forma especificado.

[00076] Rqt "clivicr” gpVgpfg-se diminuir, suprimir, atenuar, diminuir, prender ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença ou condição de pele. Uma condição de pele exemplar é acne vulgar

[00077] Qu Vgtoqu “eqorquVqu” g “ocVgtkcku” u«q wucfqu indiferentemente e referem-se às frações ativas de acordo com a invenção.

[00078] Nesta desctk>«q, “eqortggpfg,” “eqortggpfgpfq,” “eqpVgpfq” g “eqo” g ukoinctgu rqfgo Vgt q ukipkfíecfq fguetkVq rctc gngu pc ngk fg rcvgpvg fqu W0U0 g rqfg ukinkfieat “ kpenwk.” “knenuknfq,” g ukoknctgu= “sug eqpukuVg guugpekcnogpVg go” qw “eqnukuVg guugpekcnogpVg” igualmente tem o significado descrito na lei te patente dos U.S. e o termo está em aberto, permitindo a presença de mais do que é citado, desde que as características básicas ou inéditas do que é citado não sejam alteradas pela presença de mais do que é citado, mas exclua as modalidades da tecnologia anterior.

[00079] “FgVgeVat” tgfgtg-se a identificar a presença, ausência ou quantidade do analito a ser detectado.

[00080] Rqt “suanVkfafg gfgVkxc” gpVgpfg-se a quantidade de um exigido para aliviar os sintomas de uma doença com relação a um paciente não tratado. A quantidade efetiva do composto(s) ativo usado para praticar a presente invenção para tratamento terapêutico de uma doença varia dependendo da maneira de administração, da idade, peso corporal e saúde geral do indivíduo. Finalmente, o médico ou veterinário decidirão a quantidade e regime de dosagem apropriados. Tal quantidade é referida como uma swanVkfafg “gfgVkxa”

[00081] Rqt “aVkxa>«q rqt gngtika” gnVgnfg-se estimulação por uma fonte de energia que causa atividade térmica ou química. Ativação por energia pode ser por qualquer fonte de energia conhecida na tecnologia. Fontes de energia exemplares incluem um laser, ultrassom, fonte acústica, lâmpada flash, luz ultravioleta, uma fonte eletromagnética, micro-ondas ou luz infravermelha. Um material que absorve energia absorve a energia e se torna térmica ou quimicamente ativo.

[00082] Qu Vgtmqu ‘luz”, “gngtika numinqua”, “gngtika óptica” g “tafka>«q óptica” u«q uuafqu asuk knfkfgtgnVgmgnVgo

[00083] Fa fqtma asuk uuafa, “qdvgnfq” eqmq gm “qdvgndo um aignvg” knenuk uknvgvkzat, eqmrta qu fg quvta fqtma afsuktkt q aignvg0

[00084] C ftaug “eattgafqt fatmaeguVkeamgnVg aegkváxgn” fa fqtma asuk usada significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tais como um carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido no carreamento ou transporte de um material ativável por energia da presente invenção em ou a outros indivíduos, de maneira tal que realize sua função destinada. Cada carreador deve ser “cegkVáxgn” pq ugpVkfq fg ugt eqorcVíxgn eqo qu qwVtqu kPitgfkgpVgu fc formulação e não prejudiciais ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de rícino, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênia; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas. Carreadores preferidos incluem os que são capazes de entrar em um poro pela ação da superfície e transporte de solvente, de maneira tal que o material ativável por energia seja carreado no poro ou em torno dele, por exemplo, na glândula sebácea, no plugue, no infundibular e/ou na glândula sebácea e infundibular.

[00085] Rqt “tgfwz” gpVgpfg-se uma alteração negativa de pelo menos 10%, 25%, 50%, 75% ou 100%.

[00086] Rqt “tgfètêpekc” gpVgpfg-se uma condição padrão ou de controle.

[00087] Rqt “indivíduo” gpVgpfg-se um mamífero incluindo, mas sem limitações, um mamífero humano ou não humano, tais como um bovino, equino, canino, ovino ou felino.

[00088] Faixas aqui fornecidas devem ser estenografia para todos os valores nesta faixa. Por exemplo, uma faixa de 1 a 50 deve incluir qualquer número, combinação de números ou subfaixa do grupo que consiste 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50.

[00089] Fc hqtoc cswk wucfc. qu Vgtoqu “VtcVct,” VtcVcpfq.” “VtcVcogpVq.” g ukoknctgu tefeteo-se à redução ou alívio de uma desordem e/ou sintomas associados a ela. Percebe-se que, embora não excluído, o tratamento de uma desordem ou condição não exige que a desordem, condição ou sintomas associados a ela sejam completamente eliminados.

[00090] Embora especificamente estabelecido ou óbvio a partir do contexto, da forma aqui usada, o tetoq “qw” fexe uet kpenwukxqo Godqtc especificamente estabelecido ou óbvio a partir do contexto, da forma aqui wucfc. qu vgtoqu “wo”. “woc”. “q” g “c” fgxgo ugt gpvgpfkfqu eqoq ukpiwnct ou plural.

[00091] Embora especificamente estabelecido ou óbvio a partir do copvgzvq. fc hqtoc cswk wucfc. q vgtoq “egtec fg” fi gpvgpfkfq eqoq go woc tolerância da faixa de normal na tecnologia, por exemplo, em 2 desvios padrão da média. Cerca de pode ser entendido como em 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% do valor estabelecido. A menos que de outra forma claro a partir do contexto, todos os valores numéricos aqui fornecidos são modificados pelo termo cerca de.

[00092] A citação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições da variável como qualquer grupo único ou combinação dos grupos listados. A citação de uma modalidade de uma variável ou aspecto aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções destes.

[00093] Quaisquer composições ou métodos aqui fornecidos podem ser combinados com um ou mais de qualquer uma das outras composições e métodos aqui fornecidos.

Patogênese da doença folicular

[00094] Glândulas sebáceas são componentes da unidade polisebácea. Elas são localizadas em todo o corpo, especialmente na face e tronco superior e produzem sebo, uma secreção rica em lipídeo que reveste o cabelo e a superfície epidérmica. Glândulas sebáceas estão envolvidas na patogênese de várias doenças, a mais frequente sendo acne vulgar. Acne é uma doença multifatorial caracterizada pela oclusão de folículos por plugues constituídos de queratinócitos anormalmente perdidos do infundibular (porção superior do folículo capilar) no controle de excesso de produção de sebo por glândulas sebáceas hiperativas.

[00095] O infundibular é um sítio importante na patogênese de muitas doenças foliculares (por exemplo, acne). Há evidência que proliferação e descamação anormal de queratinócitos infundibulares leva à formação de microcomedões e, uwdugswgpVgogpVg. c “rnwiwgu” qw eqogfõgu fonkewnctgu clinicamente visíveis. Em virtude de a arquitetura do infundibular ser importante na patogênese de acne, a destruição seletiva desta porção do folículo por meio do material ativável por energia assistido por energia, por exemplo, laser, alvejamento elimina ou reduz o sítio da patologia. Dispensação tópica da materiais que absorvem luz/energia

[00096] A invenção fornece dispensação de materiais que absorvem luz/energia por meio da administração tópica nos apêndices da pele do folículo, especificamente infundibular folicular e da glândula sebácea. Em uma modalidade, tais materiais são usados para o tratamento de doenças foliculares, tais como acne (por exemplo, acne vulgar), hiperidrose. A introdução de materiais ativáveis por energia nas glândulas sebáceas seguido por exposição a energia (luz) com um comprimento de onda que corresponde ao pico de absorção do cromóforo aumentará a absorção local de luz no tecido e levará ao dano térmico seletivo das glândulas sebáceas.

[00097] Em um outro aspecto, há tratamento de hiperidrose termicamente danificando glândulas écrinas ou sua área circundante aplicando um material que absorve luz à pele de um indivíduo, facilitando dispensação em uma glândula écrina por meio do duto da glândula écrina e expondo o dito material a ativação por energia. O método permanentemente remove assim as glândulas. Em um aspecto, o método de tratar uma doença folicular é para tratamento de hiperidrose. Preparação da pele

[00098] Se desejado, a pele é preparada por um ou uma combinação dos seguintes métodos. Dispensação de material que absorve luz pode ser facilitada por depilação do cabelo, que é realizada antes da administração tópica do material que absorve luz.

[00099] Opcionalmente, a pele é desengordurada antes da aplicação dos compostos que absorvem luz. Por exemplo, lenços de acetona são usados antes da aplicação de cascas de sebo para desengordurar a pele, especialmente para remover o sebo e conteúdos foliculares.

[000100] Para certos indivíduos, dispensação pode ser facilitada reduzindo ou limpando folículos colabados antes da aplicação do material que absorve luz. Tal limpeza pode melhorar a dispensação das nanocascas. Os folículos, especialmente em pacientes propensos à acne, são colabados por queratinócitos perdidos, sebo e bactérias P. Acnes. O folículo pode ser esvaziado pela aplicação de vácuo. Outros métodos são remoção com cianoacrilato, tiras com componentes, tal como Poliquatérnio 37 (por exemplo, tiras de remoção de poro Biore). Os polímeros fluem no folículo e secam com o tempo. Quando a película de polímero seco é retirada, os conteúdos foliculares são retirados, esvaziando o folículo.

[000101] Opcionalmente, a pele pode ser aquecida antes da aplicação do material que absorve luz. Aquecimento reduz a viscosidade do sebo e pode liquefazer os componentes do sebo. Isto pode facilitar a dispensação do material que absorve luz (por exemplo, formulado como nanocascas) ao folículo. Dispensação tópica do material que absorve luz

[000102] Materiais que absorvem luz, tais como corantes não tóxicos (por exemplo, verde de indocianina ou azul de metileno) são topicamente aplicados na pele depois de qualquer preparação desejada. As formulações topicamente aplicadas contendo o material que absorve luz podem compreender etanol, propileno glicol, agentes tensoativos e acetona. Tais componentes adicionais facilitam a dispensação no folículo.

[000103] Dispensação de material que absorve luz é facilitada pela aplicação de agitação mecânica, tais como massagem, vibração acústica na faixa de 10 Hz - 20 kHz, ultrassom, sucção e pressão alternadas e jatos. Em uma modalidade, materiais que absorvem luz são dispensados como nanopartículas, tais como nanocascas ou nanobastões que absorvem luz na região do visível e próximo ao IV do espectro eletromagnético. Em uma outra modalidade, materiais que absorvem luz são pontos de quantum. Preferivelmente, os materiais que absorvem luz são formulados para dispensação tópica em uma forma que facilita a dispensação folicular. Em uma modalidade, tais formulações compreendem água, etanol, álcool isopropílico, propileno glicol, agentes tensoativos e adipato de isopropila e compostos relacionados. Em uma modalidade, a formulação é hidrofílica e contém um agente tensoativo. Em uma outra modalidade, a formulação é lipofílica e contém um agente tensoativo. Ainda em uma outra modalidade, a composição é lipossomal e contém um agente tensoativo. Qualquer uma das modalidades anteriores, o agente tensoativo é menos que 10% da formulação. Em uma outra modalidade, a formulação é hidrofílica. Ainda em uma outra modalidade, a formulação é lipofílica. Ainda em uma outra modalidade, composição é lipossomal. Dispensação facilitada por ultrassom

[000104] Ultrassom foi usado para obter dispensação transdérmica de compostos no corpo. Ultrassom parece gerar ondas de choque e microjatos que resultam da cavitação de bolha que causa a formação de canais na pele, que fornecem o transporte das moléculas de interesse. Esforços anteriores foram direcionados para a dispensação dos compostos por meio do estrato córneo. Moléculas pequenas, por exemplo, com tamanhos menores que 5 nm, podem ser dispensadas através do estrato córneo. A taxa de dispensação através do estrato córneo cai significativamente a medida em que o tamanho da partícula aumenta. Por exemplo, para partículas com tamanho de 50 nm e superior, a taxa de dispensação através do estrato córneo é muito baixa. Entretanto, este tamanho é ainda muito menor que a abertura do poro e o infundibular de um folículo. Por exemplo, núcleo de sílica de 150 nm de tamanho e estruturas de casca de ouro são usadas que são muito menores que o diâmetro infundibular, enquanto que mostra ao mesmo tempo baixa deposição na pele através do estrato córneo.

[000105] Estas verificações fornecem a base do tratamento de acne, no qual a unidade sebácea do infundibulo é seletivamente alvejada para primeira dispensação do material que absorve luz de tamanho apropriado e então seletivo dano térmico à unidade com irradiação a laser pulsada. Aqui, ultrassom especificamente facilita a dispensação de um material que absorve luz na estrutura folicular. As ondas de choque, formação de microjato e vaporização distribuem as partículas que absorvem luz no infundibular folicular e no duto da glândula sebácea associado e na glândula sebácea.

[000106] Ultrassom é frequentemente acompanhado pelo aquecimento do órgão alvo, pele. Algum aquecimento, por exemplo, até cerca de 42°C pode ajudar na dispensação folicular. Entretanto, aquecimento excessivo é indesejável, causando dor, dano ao tecido e queimaduras. Em uma modalidade, aquecimento excessivo pode ser evitado pelo resfriamento da pele, por exemplo. Em uma outra modalidade, a formulação topicamente aplicada ou um gel de acoplamento pode ser pré-resfriada ou resfriada em paralelo. Um ciclo de baixa taxa com queimas de pulso de ultrassom repetidas também pode ser usado para evitar aquecimento excessivo, onde durante o tempo desligado, o corpo resfria a pele que é submetida a energia de ultrassom.

[000107] Em certas modalidades, a invenção fornece dois métodos de dispensação de ultrassom. Wo fi “wnvtcuuqo fg eqpVcVq” g wo qwVtq fi “wnvtcuuqo fg kogtu«q”

[000108] De acordo com uma modalidade do ultrassom de contato método, uma formulação da invenção é topicamente aplicada na pele espalhando em uma camada fina e um sinal sonoro que vibra a uma frequência de ultrassom é colocado em contato próximo com a pele coberta pela formulação.

[000109] De acordo com uma modalidade do método de ultrassom de imersão, um reservatório preenchido com a formulação é colocado no topo da pele, um sinal sonoro é submerso nela sem o sinal sonoro tocar a pele a uma distância que varia de cerca de 2 mm a cerca de 30 mm e o sinal sonoro então vibra em frequência de ultrassom.

[000110] Cavitação acústica é frequentemente um efeito observado com ultrassom em líquidos. Em cavitação acústica, uma onda sonora impõe uma pressão que varia sinusoidalmente nas cavidades existentes cavidades em uqnw>«qo FwtcpVg q ekenq fg rtguu«q pgicVkxq. q níswkfq fi ugrctcfq pqu òrqpVqu htcequÓ0 Vcku rqpvqu htcequ rqfgo ugt vcpvq dqnjcu rtfi-existentes quanto sítios de nucleação sólidos. Em uma modalidade, é formada uma bolha que cresce até que atinja uma zona crítica conhecida como seu tamanho de ressonância (Leong et al., Acoustics Australia, 2011 - acoustics.asn.au, THE FUNDAMENTALS OF POWER ULTRASOUND-A REVIEW, p 54-63). De acordo com Mitragotri (Biophys J. 2003; 85(6): 3502-3512), o colapso esférico das bolhas rende núcleos de alta pressão que emitem ondas de choque com amplitudes que excedem 10 kbar (Pecha e Gompf, Phys. Rev. Lett. 2000; 84:1328-1330). Também, um colapso asférico das bolhas próximas às extremidades, tais como pele, rende microjatos com velocidades na ordem de 100 m/s (Popinet e Zaleski, 2002; J. Fluido. Mech. 464:137-163). Tal fenômeno de colapso de bolha pode ajudar na dispensação de materiais em apêndices da pele, tais como cabelo e folículo sebáceos. Assim, várias modalidades da invenção fornecem métodos de ultrassom de imersão para aperfeiçoar o tamanho da bolha antes do colapso para promover eficiente dispensação do material que absorve luz no alvo pretendido (por exemplo, glândulas sebáceas, folículos capilares).

[000111] O tamanho de ressonância da bolha depende da frequência usada para gerar a bolha. Uma relação simples, aproximada entre ressonância e diâmetro da bolha é dada por F (em Hz) x D (em m) = 6 m.Hz, onde F é a frequência em Hz e D é o diâmetro da bolha (tamanho) em m. Na prática, o diâmetro é normalmente menor que o diâmetro previsto por esta equação devido à natureza não linear da pulsação da bolha.

[000112] Tabela 1 a seguir dá o tamanho de ressonância da bolha como uma função da frequência, calculado a parir da relação anterior. Tabela 1

[000113] Simulações de computador das oscilações da bolha dão estimativas mais exatas do tamanho da bolha. Por exemplo, no trabalho de Yasui (J. Acoust. Soc. Am. 2002; 112: 1405-1413), três frequências foram investigadas à fundo. Os tamanhos para bolhas estáveis em sonoluminescência de bolha única (SBSL) são inferiores e são dadas faixas na tabela 2 a seguir (estimadas das figuras 1, 2 e 3 de Yasui, 2002): Tabela 2

[000114] Para dispensação eficiente nos folículos com bolhas de cavitação, há uma faixa de tamanho de bolha de cavitação ideal. Ondas de choque cavitacionais fortes são necessárias, que são geradas com bolhas relativamente grandes. Entretanto, se o tamanho da bolha for muito grande, ela produzirá fortes ondas de choque, que podem comprimir a pele, reduzindo o tamanho do poro e reduzindo a dispensação eficiente a um alvo (por exemplo, glândula sebácea, folículo). Por exemplo, se o tamanho da bolha for muito maior que a abertura do folículo, as ondas de choque resultantes comprimiráo não somente a abertura do poro, mas também a pele que circunda a abertura do poro. Isto inibe a dispensação eficiente na abertura do folículo. Desejavelmente, o tamanho das bolhas deve ser cerca do mesmo tamanho que o poro alvo. Tamanhos do poro típicos dos folículos na pele humana são estimados na faixa de 12 - 300 mícrons. Assim, uma faixa de frequência de ultrassom vantajosa é 20 kHz a 500 kHz. Em outras alternativas, a aplicação de frequência de ultrassom é na faixa de 20 kHz a 100 kHz ou 20 kHz a 60 kHz ou mesmo 30 kHz a 50 kHz. A densidade de força desejada é estimada na faixa de 0,5 - 50 W/cm2-. Isto é suficiente para gerar bolhas de cavitação na faixa de tamanho desejada.

[000115] “EcxkVc>«q rqt kogtu«q”, fc fotoc cswk wucfc, fi fgfípkfc como formação e colapso das bolhas de cavitação devido à energia de ultrassom no fluido formulação.

[000116] Na luz da descrição anterior, também é fornecido um método de facilitar a dispensação de material que absorve luz em um folículo capilar selecionando características para os microjatos acusticamente criados para criar bolhas na formulação de cerca do mesmo tamanho que o poro do folículo capilar. A seleção das características permite que as bolhas sejam cerca do mesmo tamanho que um folículo terminal, um folículo viloso ou um folículo sebáceo. Em uma outra implementação alternativa na luz da descrição anterior, também é fornecido um método de facilitar a dispensação de material que absorve luz em um folículo capilar, selecionando as características para a cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência para criar bolhas na formulação de cerca do mesmo tamanho que o folículo capilar. Em uma implementação, o folículo capilar é um folículo terminal. Em uma outra implementação, o folículo capilar é um folículo viloso. Ainda em uma outra implementação, o folículo capilar é um folículo sebáceo. Ainda em outros aspectos os microjatos criados por ultrassom ou cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência ocorre na formulação entre cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons da superfície da pele.

[000117] Em uma outra modalidade, também é fornecido um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo. O método inclui a etapa de expor a pele do indivíduo a uma formulação compreendendo uma partícula submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo. Em seguida, há uma etapa de facilitar a dispensação do dito material da pele em um folículo capilar por cavitação induzida por ultrassom de baixa frequência na formulação próxima da superfície da pele adjacente ao folículo capilar. Daí em diante, expor a dita partícula submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular. Em uma alternativa, também há uma etapa de exposição colocando um volume da formulação em um recipiente, de maneira tal que a formulação esteja em contato com a pele do indivíduo. Ainda adicionalmente, também há uma etapa de facilitar o método colocando um aplicador de ultrassom no recipiente e submerso na formulação.

[000118] Ainda em uma outra modalidade, é fornecido um método de facilitar a dispensação de um material que absorve luz a um volume alvo na pele de um indivíduo. O método inclui a etapa de topicamente aplicar uma formulação compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo para dispensar o material a um reservatório no volume alvo da pele. Em seguida, há uma etapa de facilitar dispensação do dito material a um volume alvo na pele do indivíduo substancialmente por meio de um caminho transfolicular. Em seguida, há uma etapa de expor o material que absorve luz a uma série de pulsos de luz para aquecer o material e termicamente danificar o volume alvo para obter um efeito terapêutico. Em uma alternativa, a formulação tem uma densidade óptica entre 5-500. Em uma outra alternativa, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 75. Ainda em uma outra alternativa, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 125. Ainda em uma outra alternativa, a formulação tem uma densidade óptica de cerca de 250. Em um aspecto, o volume alvo é a glândula sebácea. Em um outro aspecto, o volume alvo está no folículo abaixo da pele.

[000119] Ainda em um outro aspecto, a etapa de facilitar inclui uma etapa de cavitação por imersão. Em uma outra alternativa, é fornecida uma etapa de facilitar dispensação em uma glândula sebácea usando ultrassom de imersão. Em uma alternativa, a etapa de facilitar inclui formar microjatos na formulação. Em um aspecto, a facilitação usando ultrassom produz cavitação em uma formulação e cerca de 50 a 100 mícrons da superfície da pele. Em qualquer um dos métodos descritos, também há a etapa de acusticamente cavitar a formulação para seletivamente facilitar a dispensação das ditas partículas na formulação em uma glândula sebácea primariamente por meio do folículo capilar correspondente. Dai em diante, há a etapa de irradiar as ditas partículas com luz para tratar a doença de pele folicular. Em uma modalidade, as partículas são classificadas de cerca de 1 mícron a cerca de 5 mícrons. Em um outro aspecto, as partículas são classificadas com relação à entrada e ao longo de um poro do folículo. Ainda em outras modalidades, as partículas são entre cerca de 50 nm cerca de 250 nm de diâmetro. Em uma outra modalidade, as partículas são nanocascas. Ativação por energia (luz)

[000120] Depois da administração tópica e dispensação facilitada (por exemplo, por agitação mecânica, ultrassom), o topo da pele é limpo para remover o material residual que absorve luz. isto é seguido por irradiação de energia (luz). A luz é absorvida pelo material dentro do folículo ou glândula sebácea, levando a aquecimento localizado. A fonte de luz depende do absorvente usado. Por exemplo, para nanocascas que têm espectro de absorção amplo em 800 nm de comprimento de onda de ressonância, fontes de luz, tais como 800-nm, 755-nm, 1.064-nm, ou luz pulsada intensa (IPL) com filtração apropriada, podem ser usadas. Em um aspecto, as nanopartículas em uma suspensão têm um pico de absorção entre 700 e 1.100 nm de comprimento de onda de luz. Tal irradiação a laser pulsada leva ao dano térmico ao tecido que circunda o material. Em um aspecto, a energia luminosa tem uma fluência de menos que cerca de 100 J/cm2. Danos à célula tronco infundibular folicular e/ou glândulas sebáceas levam à melhoria nas condições foliculares, tal como acne. Tais métodos podem ser usados não somente para particulados em suspensões, mas para moléculas pequenas dissolvidas igualmente em solução. Estes podem incluir medicamentos farmacêuticos, pró-medicamentos de terapia fotodinâmica (PDT) ou medicamentos PDT.

[000121] Fontes de energia adequadas incluem diodos que emitem luz, lâmpadas incandescentes, lâmpadas de arco de xenônio, lasers ou luz solar. Exemplos adequados de aparatos de onda contínua incluem, por exemplo, diodos. Lâmpadas flash adequadas incluem, por exemplo, lasers de corante de pulso e lasers de Alexandrita. Laseres representativos com comprimentos de onda fortemente absorvidos por cromóforos, por exemplo, corantes sensíveis ao laser, na epiderme e infundibular, mas não na glândula sebácea, incluem o laser de corante vermelho de pulso curto (504 e 510 nm), o laser de vapor de cobre (511 nm) e o laser neodímmio prensado em Q (Nd):YAG com um comprimento de onda de 1064 nm que também pode ser de frequência dupla usando um cristal de difosfato de potássio para produzir luz verde visível com um comprimento de onda de 532 nm. No presente processo, fotoativação seletiva é empregada, enquanto que uma fonte de energia (luz), por exemplo, um laser, é combinado com um comprimento de onda para o espectro de absorção do material ativável por energia selecionado, preferivelmente um agente cromofórico.

[000122] É mais fácil obter uma alta concentração do material que absorve luz no infundibular que o duto sebáceo e a glândula, que fornece uma maior resistência ao transporte de material. O folículo, incluindo a glândula sebácea, pode ser irreversivelmente danificado somente sendo responsável pela absorção de luz principalmente, mas o material no infundibular. Isto é mediado através do dano aos queratinócitos no epitélio folicular. Também, com maior energia, pulsos podem ser usados para estender o dano térmico para incluir as células tronco na casca da raiz externa, o inchaço, bem como na periferia externa das glândulas sebáceas. Entretanto, tal alta energia não deve levar a efeitos colaterais indesejados. Tais efeitos colaterais podem ser diminuídos pelo uso de resfriamento da epiderme e também uso de durações de pulso mais longas, na ordem de vários milissegundos, estendendo até 1.000 ms.

[000123] Alteração térmica do infundibular em si com envolvimento somente limitado das glândulas sebáceas pode melhorar a acne. Aparência de poros alargados na face é um problema comum para muitos. Isto é tipicamente devido às glândulas sebáceas alargadas, infundibular alargado, bem como abertura do poro alargada. O aquecimento do tecido, especialmente colágeno, encolhe o tecido. A dispensação de nanocascas e alvejamento térmico das mesmas sem a unidade sebácea do infundibulo, que inclui o infundibular superior, inferior, bem como a glândula sebácea, melhorará a aparência de poros alargados. Formulações de material que absorve energia

[000124] A invenção fornece composições compreendendo materiais que absorvem luz/energia para dispensação tópica. Em uma modalidade, uma partícula na composição é uma nanopartícula compreendendo um núcleo de sílica e uma casca de ouro. Ainda em uma outra modalidade, um composto da invenção compreende um núcleo de sílica e uma casca de ouro (150 nm). Em uma outra modalidade, nanocascas usadas são compostas de um núcleo de sílica de 120 nm de diâmetro com uma casca de ouro de 15 mícron de espessura, dando um diâmetro total de 150 nm. A nanocasca é coberta por uma camada de PEG 5.000 MW. A cada de PEG previne e/ou reduz a agregação da nanocasca, aumentando assim a estabilidade e vida em prateleira das suspensões de nanocasca. Em uma modalidade, a nanopartícula tem um diâmetro de cerca de 50 a cerca de 250 nm. Em algumas modalidades, a razão do diâmetro da casca para o diâmetro do núcleo das partícula forma aqui usada é entre cerca de 1,5 a cerca de 2,0. Em um outro aspecto, as partículas em uma formulação compreendem de cerca de 0,5% a cerca de 2% da formulação.

[000125] Nanopartículas da invenção apresentam ressonância de plásmon de superfície, de maneira tal que a luz incidente induza a ressonância óptica dos plásmons de superfície (elétrons oscilantes) no metal. O coortkogpVq fg qpfc fq rkeq fg cduqt>«q rqfg ugt “cfmcfq” pc rqt>«q fq infravermelho (IV) do espectro eletromagnético. O tamanho submícron destas nanopartículas permite suas entradas no infundibular, duto sebáceo e glândula sebácea da epiderme e minimiza sua penetração do estrato córneo. Em modalidade particular, penetração transfolicular seletiva das nanopartículas de ~150-350 nm de diâmetro é obtida. Em um aspecto, é fornecido um método de tratar ou aliviar uma doença de pele folicular de um indivíduo. Há uma etapa de topicamente aplicar uma formulação compreendendo uma partícula submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo. Em seguida, há uma etapa de dispensar a dita formulação em uma ou mais glândulas sebáceas, substancialmente por meio de um caminho transfolicular. Em seguida, há uma etapa de expor a dita partícula submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular. Em um aspecto, uma porção do estrato córneo na porção da pele exposta à etapa de dispensação permanece intacta. Ainda adicionalmente, a etapa de dispensação é completa usando uma etapa de ultrassom de imersão, enquanto que a porção do estrato córneo na porção da pele exposta à etapa de dispensação permanece intacta.

[000126] Se desejado, materiais que absorvem luz/energia são fornecidos em veículos formulados para dispensação tópica. Em uma modalidade, uma composição da invenção é formulada com agentes que melhoram a dispensação folicular incluindo, mas sem limitações, um ou mais de etanol, álcool isopropílico, propileno glicóis, agentes tensoativos, tais como polissorbato 80, Phospholipon 90, polietileno glicol 400 e adipato de isopropila. Em outras modalidades, uma composição da invenção é formulada com um ou mais agentes espessantes incluindo, mas sem limitações, hidroxipropilcelulose (HPC) e carboximetil celulose (CMC), para melhorar o manuseio das formulações.

[000127] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.

[000128] Formas de dosagem líquidas para administração tópica das composições da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, cremes, loções, unguentos, suspensões e xaropes farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na tecnologia, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, pêssego, amêndoa e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes.

[000129] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas destes.

[000130] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco qw okuVwtcu fguVgUo Q Vgtoq “etgog” fi tgeqpjgekfq nc Vgenqnqikc g fgxg incluir sistemas de emulsão semissólidos que contêm tanto um óleo quanto água. Cremes de óleo em água são miscíveis em água e são bem absorvidos na pele, creme BP aquoso. Cremes água em óleo (oleoso) são imiscíveis com água e, desta forma, mais difíceis de remover da pele. Estes cremes são emolientes, lubrificam e umidificam, por exemplo, creme BP oleoso. Ambos os sistemas requerem a adição de um agente tensoativo natural ou sintético ou emulsificante.

[000131] Q vgtoq “wpiwgpvq” fi tgeqpjgekfq pc vgepqnqikc g fgxg kpenwkt os sistemas que têm óleo ou graxa como sua fase contínua. Unguentos são substâncias anidras semissólidas e são oclusivos, emolientes e protetores. Unguentos restringem a perda de água transepidérmica e são, desta forma, hidratantes e umectantes. Unguentos podem ser divididos em dois grupos graxos principais, por exemplo, parafina branca macia (petrolato, Vaselina) e solúvel em água, por exemplo, Macrogol (polietileno glicol) Unguento BP. O Vgtoq “nq>«q” fi tgeqpjgekfq nc Vgenqnqikc g fgxg knenwkt cu uqnw>õgu VkrkecognVg wucfcu go crnkec>õgu fgtocVqn„ikecUo Q Vgtoq “ign” fi reconhecido na tecnologia e deve incluir permitações semissólidas geladas com polímeros de alto peso molecular, por exemplo, carboxipolimetileno (Carbomer BP) ou metilcelulose, e pode ser relacionado como loções aquosas semiplásticas. Elas são tipicamente não cerosas, miscíveis em água, fáceis de aplicar e lavar, e são especialmente adequadas para tratar partes capilares do corpo. Monitoramento do indivíduo

[000132] O estado ou tratamento da doença de um indivíduo com uma doença ou desordem de pele pode ser monitorado durante o tratamento com uma composição ou método da invenção. Tal monitoramento pode ser usado, por exemplo, na estimativa da eficácia de um agente ou regime de tratamento particular em um paciente. Terapêuticas que promovem a saúde da pele ou que melhoram a aparência de pele são consideradas particularmente como úteis na invenção. Estojos

[000133] A invenção fornece estojos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem de pele ou sintomas destes. Em uma modalidade, o estojo inclui um pacote farmacêutico compreendendo uma quantidade efetiva de um material que absorve luz/energia (por exemplo, uma nanocasca com um núcleo de sílica e uma casca de ouro (150 nm)). Preferivelmente, as composições estão presentes na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o estojo compreende um recipiente estéril que contém um composição terapêutica ou profilática; tais recipientes podem ser caixas, ampolas, garrafas, frascos, tubos, sacos, bolsas, pacotes de ampola ou outras formas de recipiente adequadas conhecidas na tecnologia. Tais recipientes podem ser feitos de plástico, vidro, papel laminado, lâmina de metal ou outros materiais adequados para suportar os medicamentos.

[000134] Se desejado, composições da invenção, ou combinações destas, são fornecidas junto com instruções para administrá-las a um indivíduo com ou em risco de desenvolver uma doença ou desordem de pele. As instruções geralmente incluirão a informação cerca do uso das composições para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem de pele. Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos um dos seguintes: descrição do composto ou combinação dos compostos; esquema de dosagem e administração para o tratamento de uma condição de pele associada com acne, dermatite, psoríase ou qualquer outra condição de pele caracterizada por inflamação ou uma infecção bacteriana ou sintomas destes; precauções; advertêncais; indicações; contraindicações; informação de superdosagem; reações adversas; farmacologia animal; estudos clínicos; e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando presente) ou como um rótulo aplicado ao recipiente ou como uma folha separada, panfletos, cartão ou folheto fornecido no recipiente ou com ele.

[000135] A citação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições da variável como qualquer grupo único ou combinação dos grupos listados. A citação de uma modalidade para uma variável ou aspecto aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções destas.

[000136] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a invenção, não limitá-la. Versados na tecnologia entenderão que as construções específicas fornecidas a seguir podem ser alteradas de inúmeras maneiras, consistente com a invenção descrita anteriormente, retendo ao mesmo tempo as propriedades críticas dos compostos ou combinações destes. Remoção de cabelo a laser

[000137] A invenção apresenta composições e métodos que são usados para remoção de cabelo a laser, particularmente em cabelo colorido por luz. Na remoção de cabelo a laser, um comprimento de onda de luz e duração do pulso específicos são usados para obter um efeito ideal em um tecido alvejado com efeito mínimo no tecido circundante. Laseres podem causar dano localizado a um folículo capilar seletivamente aquecendo melanina, que é um material alvo escuro, não aquecendo ao mesmo tempo o resto da pele. Em virtude de o laser alvejar melanina, cabelo colorido por luz, cabelo cinza e fino ou cabelo fino, que têm níveis reduzidos de melanina, não são efetivamente alvejados pelos métodos de remoção de cabelo a laser existentes. Há esforços para dispensar vários materiais que absorvem luz, tais como partículas de carbono, extratos de tinta de lula, comercialmente conhecidos como meladina ou corantes no folículo. Estes métodos foram muito ineficientes.

[000138] A presente invenção fornece micropartículas em uma forma de suspensão que é topicamente aplicada depois da preparação da pele conforme delineado aqui anteriormente. Em particular, a pele é preparada para depilação da haste do cabelo e materiais que absorvem luz são dispensados no folículo capilar. Preferivelmente, a formulação é otimizada para dispensação folicular com agitação mecânica por um certo período de tempo. Depois da limpeza da formulação do topo da pele, irradiação a laser é realizada, preferivelmente com resfriamento da superfície. O laser é pulsado, com duração do pulso aproximadamente 0,5 ms - 400 ms ou, alternativamente, de 0,5 ms - 1.000 ms usando um comprimento de onda que é absorvido pela partícula ou nas nanocascas. Este método permanentemente removerá cabelo não pigmentado ou ligeiramente pigmentado destruindo as célula troncos e outros aparatos de crescimento do cabelo que reside no inchaço e na área do bulbo do folículo.

[000139] A prática da presente invenção emprega, a menos que de outra forma indicado, técnicas convencionais de biologia molecular (incluindo técnicas recombinantes), microbiologia, biologia celular, bioquímica e imunologia, que estão bem no âmbito dos versados. Tais técnicas são gzrnkecfcu eqorngVcogpVg pc nkVgtcVwtc. Vcku eqoq. “Ooneewncr Enopkpi< C NcdqtcVqt{ OcpwcF’. ugiwpfc gfk>«q *Ucodtqqm. 3;:;+= “QnkiopweneoVkfe U{pVjguku” *IckV. 3;:6+= "Animal Egnn Ewnvwtg” *Htgujpg{. 3;:9+= “OeVjofu kp Gnz{oqnqi{” "Handbook qh GzrgtkogpVcn Koowpqnqi{” *Yekr. 3;;8+= “Igpg Vtcpufet XgeVqtu for Ocmiferokcp Egnnu” (Miller e Calos, 1987); “EwrrepV RroVoeonu kp Ooneewncr Dkonogy” *Cwuwden. 3;:7+= “RET< Vje Ronkoercue Ejckp TeceVkop”, *Ownnku. 3;;6+= “EwrrepV RroVoeonu kp Koowponoi{” *Eonkicp, 3;;3+o GuVcu Vfiepkecu u«o crnkeáxeku § rrofw>«o fou polinucleotídeos e polipeptídeos da invenção e, como tal, podem ser consideradas no preparo e prática da invenção. Técnicas particularmente usadas para modalidades particulares serão discutidas nas seções que se seguem.

[000140] Os seguintes exemplos são impulsionados de maneira a fornecer os versados na tecnologia com uma revelação e descrição completa de como preparar e usar os métodos de ensaio, seleção e terapêutica da invenção e não devem ser limitados pelo escopo do que os inventores relacionam como sua invenção. EXEMPLOS Exemplo 1: Dispensação tópica de nanocascas no epitélio folicular para o tratamento de doenças foliculares

[000141] Um exemplo de massagem como um meio mecânico de dispensação folicular é descrito. Suspensão de nanocasca afinada a 800-nm foi massageada em um porco depilado em um porco vivo in vivo. Energia de laser com resfriamento por contato paralelo foi aplicada depois da limpeza da suspensão no topo da pele. Uma biópsia foi retirada e histologia de rotina foi realizada. Uma micrografia da histologia é mostrada na figura 1. Dano térmico ao epitélio folicular e parte da glândula sebácea não é notado. Tal dano é usado para o tratamento de doenças foliculares, tais como acne ou para melhorar a aparência de pele oleosa de um indivíduo.

[000142] Um método exemplar para os tratamentos anteriores inclui a etapa de topicamente aplicar uma formulação compreendendo uma partícula submícron compreendendo um material que absorve luz na pele do indivíduo. Em seguida, há uma etapa de facilitar dispensação dos ditos materiais a um folículo capilar, glândula sebácea, duto da glândula sebácea ou infundibular da pele por agitação mecânica, vibração acústica, ultrassom, sucção e pressão alternadas ou microjatos. Dai em diante, há a etapa de expor a dita partícula submícron a ativação por energia, tratando assim a doença de pele folicular. Exemplo 2: Dispensação tópica de nanocascas no epitélio folicular para remoção de cabelo a laser

[000143] Na preparação para remoção de cabelo a laser, um lado do porco foi depilado com cera. Pele foi subsequentemente aquecida e um vácuo foi aplicado para esvaziar os conteúdos foliculares da pele. Núcleo de sílica: micropartículas de casca de ouro, de dimensões aproximadas de 0,150 micrômetros de diâmetro revestido com PEG foram então dispensados por massagem. Pele foi limpa para remover o material do topo da pele. Isto foi seguido por irradiação a laser pulsado a 800 nm. Amostras foram retiradas, fixas em formalina e processadas por meio de histologia de rotina (coloração H&E). Lesão térmica na estrutura folicular foi notada por meio de histologia. Exemplo 3: Dispensação facilitada por pulso de pressão induzido por pulso de luz

[000144] Uma formulação contendo um material que absorve luz é aplicado no topo da pele. Isto é movido no infundibular da unidade sebácea do infundibulo por métodos conhecidos na tecnologia incluindo, mas sem limitações, difusão passiva, aquecimento, assistência mecânica, tais como pulso de pressão, vibração, cóleos acústicos, ultrassom, bicos ou uma combinação do anterior. Então, pulsos de luz são aplicados com um peça de mão com uma placa de resfriamento integrada que pode ser prensada no topo da pele. O primeiro pulso(s) de luz aquece o material, resultando na expansão, com ou sem formação de bolha com vapor. Um pulso de pressão é assim criado. Pressão é aplicada na pele pela placa durante o pulso de pressão. Em vi rude de a pressão não poder escapar da pele, o material flui através dos canais de baixa resistência na pele, tal como o duto da glândula sebácea, para atingir a glândula sebácea. Este pulso tipicamente tem curta duração do pulso, por exemplo, 1 ns - 1 ms, preferivelmente, 10 ns - 100 microssegundos, para maximizar a amplitude do pulso de pressão, por exemplo, através da formação de bolha por vapor. Uma vez que o material está na glândula sebácea alvo, luz é aplicada com uma duração de pulso e exposição radiante apropriada no tamanho das glândulas sebáceas alvejadas. O material que absorve luz é aquecido, causando dano térmico à glândula sebácea, assim inativando-a e causando melhoria em acne vulgar e outras doenças foliculares e condições associadas com a presença ou atividade das glândulas sebáceas.

[000145] Em uma abordagem relacionada, um comboio de pulsos de laser de baixa energia, 1 microssegundo ou menos de duração do pulso, preferivelmente na faixa acústica para taxa de repetição de pulso, é usado para cVkxct cu rcrtíewncUo GuVc aVkxa>«q xkqngpVcogpVg ‘agita’ cu rartíewnau, cniwocu das quais serão impulsionadas do infundibular nas glândulas sebáceas. Exemplo 4: Uso de ultrassom para dispensar material que absorve luz no folículo e glândulas sebáceas

[000146] Pele do ouvido do porco foi mantida congelada. Antes do experimento, ela foi descongelada. Cabelo foi depilado com cera e um pedaço do ouvido do porco com a pele para cima foi colocado na base de um copo. Foi preenchido com formulação de nanocascas núcleo de sílica /casca de ouro de 150-nm de diâmetro (Sebacia, Inc., Duluth, GA) com uma densidade óptica de aproximadamente 250. Um dispositivo de sinal sonoro Sonics, 20 kHz foi submerso na formulação, de maneira tal que a distância entre a superfície mais longe do sinal sonoro no topo da pele fosse aproximadamente 5-mm. O diâmetro do sinal sonoro foi 13 mm e a saída de energia foi aproximadamente 6 W. Assim, a densidade de força durante o tempo ligado foi 4,5 W/cm2. O dispositivo foi ligado com ciclo de encargo de 50%, com o tempo ligado e tempo desligado por ciclo de 5s e 5s, respectivamente. Quatro ciclos foram aplicados. Depois da limpeza da pele para remover o excesso da formulação, a pele foi irradiada com luz laser a 800-m de comprimento de onda com um ponto de 9 mm x 9 mm, aproximadamente exposição radiante total 50 J/cm2 e duração do pulso 30-ms.

[000147] A pele foi observada por meio de um microscópio de dissecação e fotografias foram tiradas (Figura 2). Cortes perpendiculares à superfície da pele foram feitos através da abertura dos folículos e a superfície cortada foi observada através de um microscópio ótico (Figura 3). Algumas amostras foram colocadas em solução de formalina tamponada 10% e observada por meio de histologia de rotina (Figura 4).

[000148] A pele foi intacta e não perturbada, exceto que pontos pontuados foram notados na abertura dos folículos (Figura 2). Mediante corte e observação por meio de um microscópio, a presença de nanocascas escuras foi notada no folículo infundibular, bem como nas glândulas sebáceas (Figura 3). Nenhuma nanocasca foi vista na epiderme ou na derme que circunda os folículos. Similarmente, histologia mostrou dano térmico ao infundibular folicular e as glândulas sebáceas (Figura 4). Não houve dano ou o dano foi mínimo na epiderme e na derme que circunda os folículos.

[000149] Em um aspecto alternativo, em um método que emprega um sinal sonoro de ultrassom usado para ultrassom de imersão, o deslocamento da amplitude pico-a-pico da face do alarme sonoro do ultrassom é na faixa de 0,5 a 30 mícrons.

[000150] Ainda em outros aspectos, é fornecido um tamanho da partícula submícron selecionado com relação à passagem no folículo capilar e em uma glândula sebácea do folículo capilar. Em uma modalidade, o folículo capilar é um folículo terminal. Em uma outra modalidade, o folículo capilar é um folículo viloso. Ainda em uma outra modalidade, o folículo capilar é um folículo sebáceo. Ainda em implementações adicionais dos métodos inventivos aqui descritos, o tamanho da partícula submícron é entre cerca de 0,01 mícrons a cerca de 1,0 mícrons. Ainda em uma outra implementação exemplar, o tamanho da partícula submícron é entre cerca de 0,05 a cerca de 0,25 mícrons. Exemplo 5: Dispensação facilitada por ultrassom

[000151] Um transdutor de APC International of Mackeyville, PA foi acionado por uma onda sinusoidal de 300 Vp-p de um gerador de forma de onda e um amplificador com impedância de fonte de 500 Ohm. Uma formulação de 250 OD (F78, Sebacia, Inc.) contendo o núcleo de sílica: casca de ouro de 150 nm de diâmetro foi colocada topicamente na pele do ouvido do porco depilada. Isto foi seguido por limpeza da superfície do topo e irradiação a laser com Lumenis Lightsheer a 800 nm. A temperatura da pele foi notada depois da aplicação do ultrassom e não excedeu 41°C.

[000152] Acúmulo significativo das nanocascas nos folículos foi notado (Figura 5). Cortes verticais foram feitos através dos folículos e as superfícies cortadas foram observadas em um microscópio. Um folículo exemplar é mostrado na figura 6. Um acúmulo de nanocascas significativo dentro e fora do infundibular é notado.

[000153] Análise histológica de uma amostra é mostrada na figura 7. Dano térmico localizado no folículo incluindo dano térmico nas glândulas sebáceas é observado (Figura 7). Exemplo 6: Eficácia clínica humana demonstrada em acne preta

[000154] A dispensação tópica da eficácia de nanocasca seguido por tratamento a laser foi avaliada em um estudo clínico de acne preta. Nanocascas foram topicamente aplicadas nas costas de cada indivíduo e tratamento a laser foi iniciado conforme descrito anteriormente. Este regime de tratamento foi administrado duas vezes a cada indivíduo. Resultados foram avaliados doze semanas depois do segundo tratamento. Eficácia foi determinada por contagens de lesão inflamatória pesadas. Resultados são mostrados na figura 8. Este estudo de acne preta indica que o regime de tratamento foi clinicamente efetivo. Exemplo 7: Eficácia clínica humana demonstrada em dano da glândula sebácea

[000155] Estudos clínicos humanos aprovados por IRB foram realizados em dezessete indivíduos (6 machos, 11 fêmeas) com acne. Os indivíduos variam em fotótipo I-IV de idade de 18-40 anos (média 24 anos). Tratamento foi realizado em uma área de 1 polegada quadrada atrás do ouvido (folículos sebáceos). Nanocascas foram dispensadas seguido por tratamento a laser, onde o laser foi afinado no pico de absorção da nanocasca (40-50 J/cm2, 30- ms, 9 x 9 mm, LightSheer (800 nm)). Eficácia terapêutica foi histologicamente avaliada em 31 biópsias, onde 4-7 folículos foram presentes em cada biópsia. Uma biópsia de punção de 4 mm foi relacionada em série e o dano ao folículo sebáceo foi visualizado por coloração H&E. Dor, eritema, edema mínimo. Dano localizado foi observado em ~60% dos folículos sebáceos. Em algumas amostras, destruição de toda glândula sebácea foi observada. A profundidade do dano térmico nos folículos foi em média 0,47 mm (máximo 1,43 mm). Nenhum dano colateral à epiderme ou derme foi observado. Estudo de histologia de dano in vivo no infundibular, inchaço e glândulas sebáceas foi observado depois do tratamento. Exemplo 8: Dispensação facilitada por ultrassom de terapia fotodinâmica (PDT) com ácido aminolevulínico (ALA)

[000156] Em experimentos com ultrassom, o folículo forneceu acesso mais fácil para dispensação de material que absorve luz que o estrato córneo. Isto pode ser devido a um diferencial nas taxas de transporte no estrato córneo e no folículo. Esta diferença pode ser explicada para facilitar seletiva dispensação de moléculas menores. Esta abordagem pode ser usada para qualquer um dos cromóforos em um regime de tratamento fototérmico ou para terapia fotodinâmica com compostos ou pró-medicamentos que levam ao efeito fotodinâmico. Por exemplo, terapias de acne de convenção que envolvem tratamento ALA-PDT requerem longos tempos de incubação (na ordem de 3-4 horas) para dispensar suficiente concentração de ALA nas glândulas sebáceas para obter a eficácia clínica desejada.

[000157] Este tratamento resulta em efeitos colaterais adversos significativos, incluindo formação de crostas epidérmicas, dor e vermelhidão de longo prazo. Este período de incubação estendido resulta na dispensação de ALA nas áreas não alvo da epiderme e da derme. Dispensação assistida por ultrassom pode ser realizada sem estes longos períodos de incubação, alcançando ainda ao mesmo tempo suficientes concentrações na unidade sebácea do infundibulo alvo. Em virtude de o longo período de incubação ser eliminado com dispensação de ultrassom, pouco ALA é dispensado na epiderme e derme não alvo. Depois da dispensação de ultrassom, a formulação ALA pode ser removida da superfície da pele. A irradiação de luz é realizada uma vez que tempo suficiente se passou para garantir que as concentrações do material fotoativo tenham alcançado níveis adequados no volume alvo. Em tratamentos fototérmicos, irradiação a laser pulsada pode ser iniciada logo depois da dispensação.

[000158] Em uma outra modalidade, materiais (compostos) de interesse são anexados às micropartículas e dispensados ao volume alvo. Irradiação de luz pode ser usada para dissociar o material, levando à sua difusão e subsequente ação. Formação de bolhas de cavitação é facilitada pela presença fg pcnqrcrtiewncu swg “ugogkco” c fotoc>«q fg dqnjCo Vcodfio. dispensação pode ser facilitada pelo uso de componentes voláteis, tais como etanol. Exemplo 9: Formulações

[000159] Várias formulações de nanocasca foram testadas em um modelo de pele ex vivo. Os componentes testados foram designados para melhorar a dispensação nos folículos. Constituintes da formulação foram etanol, álcool isopropílico, propileno glicóis, agentes tensoativos, tais como polissorbato 80, Phospholipon 90, polietileno glicol 400, adipato de isopropila. Compatibilidade destes um contra o outro foi testada. Três classes foram identificadas: hidrofílica, lipofílica e liposomal. O coeficiente de absorção da formulação é sugerido como na faixa de 10 a 1.000 cm inverso. Quatro formulações do exemplo foram testadas em um modelo de pele de porco in vivo; as composições são como na tabela 3 a seguir que mostra quatro das formulações testadas em um estudo de acne preta humana. Tabela 3

Outras modalidades

[000160] A partir da descrição anterior, ficará evidente que variações e modificações podem ser feitas na invenção aqui descrita para adotá-la em vários usos e condições. Tais modalidades também estão no escopo das seguintes reivindicações.

[000161] A citação de uma lista de elementos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições da variável como qualquer elemento único ou combinação (ou subcombinação) dos elementos listados. A citação de uma modalidade aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções destes. Incorporação pela referência

[000162] Este pedido de patente inclui o assunto em questão que pode ser relacionado ao assunto em questão descrito em USSN 12/787.655, pedido de patente U.S. No. 2012/0059307 e patente U.S. No. 6.183.773, cada um dos quais está aqui incorporado pela referência na íntegra. Todas as patentes e pedidos de patente mencionados nesta especificação estão aqui incorporados pela referência no mesmo ponto, como se cada patente e pedido de patente independente fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado pela referência.

Claims (21)

1. Uso de um material que absorve luz, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de uma composição para tratar ou aliviar uma doença de pele folicular, para melhorar a aparência de pele, ou inibir o crescimento de cabelo em um indivíduo, em que o material que absorve a luz é topicamente aplicado a uma superfície da pele; o material que absorve a luz é dispensado em um ou mais selecionados do grupo consistindo de: um folículo capilar, uma glândula sebácea, um duto da glândula sebácea, e um infundibular; e o material que absorve luz é exposto à ativação por energia.

2. Método para melhorar a aparência da pele ou inibir o crescimento de cabelo em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende: topicamente aplicar um material que absorve luz à superfície da pele do indivíduo; facilitar a dispensação do material que absorve luz a um ou mais selecionado do grupo que consiste de: um folículo capilar, uma glândula sebácea, um duto da glândula sebácea ou um infundibular; e expor o material que absorve luz à ativação por energia.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a aparência da pele oleosa é melhorada.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a aparência de poros dilatados na pele é melhorada.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o crescimento de cabelo ligeiramente pigmentado ou fino é inibido.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: a energia compreende luz; e o material que absorve luz emite calor por conseguinte.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a energia é energia luminosa tendo um comprimento de onda que é preferencialmente absorvido pelo material que absorve luz.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é removido da superfície da pele do indivíduo antes da etapa de exposição.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a pele é preparada antes da etapa de aplicação por um ou mais selecionado do seguinte grupo consistindo de: aquecimento, remoção dos conteúdos foliculares, e depilação.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a pele é aquecida a uma temperatura entre 40°C a 44°C.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve a luz é uma pluralidade de partículas submícrons.

12. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz compreende um núcleo de sílica e uma casca de ouro.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz tem um diâmetro entre cerca de 0,01 mícrons e cerca de 1,0 mícron.

14. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz tem um diâmetro entre cerca de 50 nm e cerca de 250 nm.

15. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é revestido com PEG.

16. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz tem um pico de absorção de comprimento de onda entre 700 nm e 1.100 nm.

17. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz tem uma razão do diâmetro da casca para o diâmetro do núcleo entre cerca de 1,05 e cerca de 2,0.

18. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é dispensado através de uma ou mais técnicas selecionadas do grupo que consiste de agitação mecânica, vibração acústica, ultrassom, sucção e pressão alternadas e geração de microjatos.

19. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é dispensado através de ultrassom tendo uma frequência entre 20 kHz e 500 kHz.

20. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é dispensado através de bolhas induzidas por ultrassom do tamanho dos poros do folículo capilar.

21. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou o método da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material que absorve luz é dispensado através de aplicação de uma pluralidade de pulsos de luz.

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