BR112014019526B1 - Forma de dosagem de liberação rápida e seu método de produção - Google Patents

Abstract

tabletes revestidos de desintegração rápida. a presente invenção refere-se a formas de dosagem revestidas que compreendem um núcleo de tablete, de preferência sob forma comprimida, que tem um revestimento sobre sua superfície externa e um ou mais padrões gravados na superfície de tablete. também são revelados métodos para fabricação de tais formas de dosagem.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma forma de dosage que compreende um núcleo de tablete, preferencialmente na forma comprimida, que tem um revestimento sobre a superfície externa e um ou mais padrões gravados na superfície de tablete. O padrão gravado contém preferencialmente pelo menos um que contém um ângulo de parede em relação à vertical de pelo menos cerca de 25 graus ou menos. O padrão gravado contém preferencialmente uma profundidade maior do que cerca de 0,20 mm.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As cápsulas são reconhecidas há muito tempo como uma forma de dosagem preferencial para a distribuição oral de ingredientes ativos, que podem estar sob a forma de pó, líquido ou grânulos de diferentes composições, para distribuição ao trato gastrointestinal de um ser humano. As vantagens de cápsulas como uma forma de dosagem incluem a variedade de formatos e combinações de cores (que incluem tampas coloridas diferentes e corpos), que acentuam a identificação exclusiva, a aparência elegante e lustrosa e a fácil capacidade de deglu-tição. Um tipo de cápsula usada comumente é uma cápsula de invólucro duro em duas partes, tipicamente produzida a partir de gelatina, amido ou derivados de celulose. A cápsula de invólucro duro tipicamente compre-ende um corpo mais longo que tem um diâmetro externo e uma tampa relativamente mais curta que tem um diâmetro interno que irá apenas se ajustar sobre o diâmetro externo do corpo. A tampa se ajusta com conforto sobre o corpo, que cria uma porção sobreposta da cápsula.

[003] Em vista da capacidade de adulteração de cápsulas tradici onais produzidas com metades de cápsula de invólucro duro de diâmetros diferentes que podem ser desmontadas, medidas têm sido tomadas desde 1980 para a fabricação de invólucro das cápsulas que, uma vez montadas, não podem ser desmontadas sem a sua destruição. Um exemplo é a cápsula CONI-SNAP Capsugel®, que tem sulcos que travam juntamente a tampa e corpo após a cápsula ser preenchida. Um outro exemplo é a cápsula KAPSEAL Parke-Davis®, na qual o corpo e a tampa são juntamente selados com o uso de uma faixa de gelatina. Embora a vedação ou a colagem de metades de invólucro de cápsula tenham, em grande parte, provado efetividade para pelo menos tornar a adulteração evidente ao consumidor, algumas empresas preferiram fabricar formas de dosagem sólidas que têm núcleos densamente compactados para reduzir adicionalmente a possibilidade de violação.

[004] Um dos primeiros tipos de tabletes comprimidos alongados revestidos com filme foi denominado "tablete oblongo". A forma de tablete oblongo oferecida otimizava a facilidade de deglutição, em comparação a tabletes não revestidos, devido a seu formato alongado e a sua superfície revestida com filme, similar à de uma cápsula.

[005] Continua a ser uma necessidade na indústria farmacêutica fornecer formas de dosagem de venda liberada que simulam a aparência de cápsulas e que identificam a fonte e o tipo de medicação fornecidos de modo que o consumidor possa prontamente identificar, por exemplo, se o produto é um tipo específico de analgésico ou se inclui anti-histamínicos ou outros ingredientes ativos em combinação com analgésicos. Tais formas de dosagem sólidas existem preferencialmente no formato de um tablete alongado. A presente invenção promove esses avanços precoces ao produzir uma cápsula que tem um início de desintegração e/ou dissolução mais rápida em relação a produtos revestidos disponíveis para comercialização.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A compressão e o revestimento de tabletes são dois dos aspectos mais críticos de fabricação de forma de dosagem farmacêutica, já que esses são os aspectos principais do produto discerníveis pelo paciente que consome o produto. A estampagem de compressão de tabletes é tipicamente projetada para produzir tabletes livres de defeitos visuais até o ponto permitido pela composição do tablete e o equipamento usado no processo de fabricação. As marcas de identificação e símbolos gravados na superfície de tablete durante a compressão são de modo geral projetados em cumprimento a diretrizes estabelecidas de formato, tamanho, profundidade, ângulos de parede, arredondamento de canto, espaçamento etc. dos caracteres para minimizar a introdução de defeitos nos projetos gravados e para produzir identificação legível no tablete após compressão e/ou revestimento. Na forma desejada, o revestimento de tablete em lote é executado de uma maneira que produza uma aparência de revestimento homogêneolivre de defeitos visuais e irregularidades. Quando aplicados apropriadamente, os equipamentos de revestimento de tablete convencionais (tambores de revestimento e revestidores de leito fluidizado etc.) são projetados para minimizar a heterogeneidade dos tabletes revestidos resultantes e o processamento de pós- revestimento extensivo é exigido para introduzir, ou conferir a aparência de regiões heterogêneas, na superfície de tablete - que inclui, mas não se limita à impressão de superfície, imersão de gelatina, localização sobre camada e perfuração a laser do tablete revestido.

[007] A forma de dosagem pode ser revestida com o uso de métodos que incluem, mas não se limitam ao revestimento por aspersão, revestimento por imersão, envoltório e/ou deposição eletrostática.

[008] As técnicas descritas no presente documento fornecem um método demonstrado para preparar formas de dosagem sólidas no equipamento de preparação de tablete convencional que contém características visualmente identificáveis sobre a superfície de tablete que irá intencionalmente produzir regiões heterogêneas de deposição de revestimento em revestimento de tablete convencional. Na modalidade preferencial, as características intencionadas para revestimento heterogêneo irão conter uma espessura de revestimento diminuída de forma mensurável em relação às áreas circundantes de superfície de tablete sem exigirem processamento pós-revestimento adicional. Em outra modalidade, as características projetadas poderiam conter de forma incompleta (descontínua) regiões revestidas de superfície de tablete que mostram-se visualmente completamente revestidas. Em uma modalidade, as regiões de revestimento diminuído irão permitir a penetração aprimorada de água no núcleo de tablete nas regiões especificadas ao fornecer áreas visualmente identificáveis definidas para a iniciação de desintegração de tablete. Em uma modalidade, a característica gravada fornece um início aprimorado de desintegração de tablete em comparação aos tabletes similares comprimidos com técnicas convencionais. Uma modalidade posiciona as características gravadas em seções curvadas da superfície de tablete para minimizar os defeitos de compressão como seleção, adesão e fechamento dos formatos comprimidos não padrão.

[009] Outra modalidade da invenção seria um tablete produzido com uma característica saliente sobre a superfície (gofrada) que seria friccionada durante o processo de revestimento para deixar uma área sobre a superfície de tablete que contém menos revestimento que a área circundante. A área menos revestida pode ou não ser visualmente discernível da superfície circundante dependendo do tipo e cor de revestimento aplicado e das espessuras relativas da superfície revestida.

[0010] Outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0011] A Figura 1 é uma vista em perspectiva isométrica ampliada de um núcleo comprimido sob a forma de um tablete alongado que tem, em geral, um formato cilíndrico. Essa forma é de outro modo conhecida como uma cápsula.

[0012] A Figura 2A é uma vista esquemática em planta ampliada de um núcleo de cápsula de formato padrão que tem um padrão de estrela gravado na superfície de tablete.

[0013] A Figura 2B é uma vista lateral elevada esquemática ampliada do núcleo de cápsula de Figura 2A.

[0014] A Figura 2C é uma vista de extremidade elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 2A.

[0015] A Figura 2D (i) e a Figura 2D (ii) mostram os cortes gravados e dados de engenharia para o núcleo de cápsula da Figura 2A.

[0016] A Figura 3A é uma vista esquemática em planta ampliada de um núcleo de cápsula de formato padrão que tem um padrão de estrela gravado na superfície de tablete.

[0017] A Figura 3B é uma vista lateral elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 3A.

[0018] A Figura 3C é uma vista de extremidade elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 3A.

[0019] A Figura 3D (i) e a Figura 3D (ii) mostram os cortes gravados e dados de engenharia para o núcleo de cápsula da Figura 3A.

[0020] A Figura 4A é uma vista esquemática em planta ampliada de um núcleo em formato de elipse de cápsula que tem um padrão de estrela gravado na superfície de tablete.

[0021] A Figura 4B é uma vista lateral elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 4A.

[0022] A Figura 4C é uma vista de extremidade elevada esquemá- tica, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 4A.

[0023] A Figura 4D (i) e a Figura 4D (ii) mostram os cortes gravados e dados de engenharia para o núcleo de cápsula da Figura 4A.

[0024] As Figuras 5A a 5D são esquemáticas da vista em planta (Figura 5A), da vista lateral (Figura 5B), da vista de extremidade (Figura 5C) e da vista posterior (Figura 5D) do núcleo de cápsula da Figura 4A. As Figuras 5E (i) a 5E (vi) mostram os detalhes, que incluem os ângulos para os cortes gravados para o formato de estrela no núcleo de cápsula da Figura 4A.

[0025] A Figura 6A é uma vista esquemática em planta ampliada de um núcleo em formato de elipse de cápsula que tem um padrão de estrela gravado na superfície de tablete.

[0026] A Figura 6B é uma vista lateral elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 6A.

[0027] A Figura 6C é uma vista de extremidade elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 6A.

[0028] A Figura 6D (i) e a Figura 6D (ii) mostram os cortes gravados e os dados de engenharia para o núcleo de cápsula da Figura 6A.

[0029] As Figuras 7A a 7C são esquemáticas da vista em planta (Figura 7A), da vista lateral (Figura 7B) e da vista de extremidade (Figura 7C) do núcleo de cápsula da Figura 6A.

[0030] A Figura 8A é uma vista esquemática em planta, ampliada de um núcleo em formato de elipse de cápsula que tem um padrão de estrela gravado na superfície de tablete.

[0031] A Figura 8B é uma vista lateral elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 8A.

[0032] A Figura 8C é uma vista de extremidade elevada esquemática, ampliada do núcleo de cápsula da Figura 8A.

[0033] A Figura 8D (i) e a Figura 8D (ii) mostram os cortes gravados e os dados de engenharia para o núcleo de cápsula da Figura 8A.

[0034] As Figuras 9A a 9C são esquemáticas da vista em planta (Figura 9A), da vista lateral (Figura 9B) e da vista de extremidade (Figura 9C) do núcleo de cápsula da Figura 8A.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0035] Conforme usado no presente documento, o termo "forma de dosagem" se aplica a qualquer composição sólida projetada para conter uma quantidade predeterminada específica (dose) de um certo ingrediente, por exemplo, um ingrediente ativo conforme definido abaixo. As formas de dosagem adequadas podem ser sistemas de aplicação de droga farmacêutica, incluindo aqueles para administração oral, administração bucal, administração retal, aplicação tópica ou mucosal ou implantes subcutâneos ou outros sistemas de aplicação de droga implantados ou composições para aplicação de minerais, vitaminas ou outros nutracêuticos, agentes de tratamento bucal, flavorizantes e similares. Em uma modalidade particularmente preferencial, a forma de dosagem consiste em um sistema administrado por via oral para aplicação de um ingrediente ativo farmacêutico no trato gastrointestinal de um ser humano. Em outra modalidade preferencial, a forma de dosagem consiste em um sistema de "placebo" administrado por via oral, contendo ingredientes farmaceuticamente inativos, sendo que a forma de dosagem se destina a ter a mesma aparência de uma certa forma de dosagem farmaceuticamente ativa, tal como pode ser usado para propósitos de controle em estudos clínicos para testar, por exemplo, a segurança e a eficácia de um ingrediente farmaceuticamente ativo específico.

[0036] Para uso na presente invenção, o termo "tablete" refere-se a uma forma sólida preparada mediante a compactação de pós em uma prensa para comprimidos, conforme é bem conhecido na técnica farmacêutica. Os tabletes podem ser produzidos em diversos formatos, inclusive redondos ou alongados, como ovoides achatados ou forma- tos cilíndricos. Conforme usado no presente documento, o termo "núcleo de cápsula" se refere a um tipo de tablete, em geral, em formato de cápsula ou cilíndrico alongado que tem lados estreitos ou levemente arqueados e uma seção transversal genericamente circular e que tem uma razão entre comprimento e diâmetro de cerca de 2 a cerca de 5, por exemplo, de cerca de 2,5 a cerca de 3,5, admitindo-se cerca de 3.

[0037] Uma cápsula é um tipo de tablete alongado coberto por um revestimento de filme. Um exemplo de uma cápsula padrão é mostrado na Figura 1. Em referência à Figura 1, um núcleo 10 no formato de um tablete alongado tem duas extremidades 12 em lados opostos de um eixo longitudinal. Uma banda 14 ocorre ao longo da circunferência longitudinal em que o tablete está em contato com paredes corantes durante a compactação.

[0038] O núcleo pode ter qualquer um dentre inúmeros formatos de tablete farmaceuticamente aceitáveis. O tablete se destina a abranger formas de dosagem compactadas e conformadas em seu sentido mais amplo. Um tablete alongado é um tipo de tablete que tem um formato alongado. Um tipo de núcleo de cápsula mostrado na Figura 1 tem uma seção transversal genericamente circular que, em geral, se afunila a partir da seção central para uma região de extremidade ou de ponta. Para propósitos dessa aplicação, o eixo geométrico longitudinal passa através do centro de ambas as extremidades do núcleo de cápsula.

[0039] O núcleo (ou substrato) pode ser qualquer forma sólida. O núcleo pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, o núcleo pode ser uma forma de dosagem comprimida ou pode ser moldado. Para uso na presente invenção, o termo "substrato" refere-se a uma superfície ou suporte subjacente, sobre o qual uma outra substância se encontra ou age, ao passo que o termo "núcleo" refere-se a um material que fica pelo menos parcialmente envolto ou circundado por outro material. Para os propósitos da presente invenção, os termos podem ser usados de forma intercambi- ável, isto é, o termo "núcleo" pode também ser usado em referência a um "substrato". De preferência, o núcleo compreende um sólido, por exemplo, o núcleo pode consistir em um tablete comprimido ou moldado, uma cápsula rígida ou macia, um supositório ou uma forma de confeito como uma pastilha, um torrão, um caramelo, um fondant ou uma composição à base de gordura.

[0040] Em uma modalidade, o núcleo tem uma ou mais faces principais. O núcleo pode ter uma variedade de formatos diferentes. Por exemplo, em uma modalidade o núcleo pode ter o formato de um cone truncado. Em outras modalidades, o núcleo pode ser formatado como um poliedro, como um cubo, pirâmide, prisma ou similares ou pode ter a geometria de uma figura espacial com algumas faces não horizontais, como um cone, cilindro ou similares. Os formatos de núcleo exemplificadores que podem ser empregados incluem formatos de tablete formados a partir de formatos de estampagens de compressão descritos por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pa., EUA) (incorporado ao presente documento a título de referência) da seguinte forma (o formato de tablete corresponde inversamente ao formato da estampagem de compressão):

[0041] Côncavo raso.

[0042] Côncavo padrão.

[0043] Côncavo profundo.

[0044] Côncavo extra profundo.

[0045] Côncavo de esfera modificada.

[0046] Côncavo padrão bisseccionado.

[0047] Côncavo padrão duplamente bisseccionado.

[0048] Côncavo padrão bisseccionado europeu.

[0049] Côncavo padrão parcialmente bisseccionado.

[0050] Raio duplo.

[0051] Chanfro Côncavo.

[0052] Plano simples.

[0053] Com face plana e borda chanfrada (F.P.B.C.).

[0054] F.P.B.C. bisseccionado.

[0055] F.P.B.C. duplamente bisseccionado.

[0056] Elipse.

[0057] Oval.

[0058] Cápsula.

[0059] Retângulo.

[0060] Pentágono.

[0061] Octógono.

[0062] Losango.

[0063] Seta.

[0064] Bala.

[0065] Cilindro.

[0066] Meia-lua.

[0067] Escudo.

[0068] Coração.

[0069] Amêndoa.

[0070] Paralelogramo.

[0071] Trapezoide.

[0072] Formato de 8/halteres.

[0073] Gravata borboleta.

[0074] Triângulo irregular.

[0075] O núcleo 10 pode ser pressionado por uma blenda de ingredientes ativos adequados e excipientes que podem ser tanto de cor natural, incluindo branco, quanto convencionalmente coloridos, conforme desejado, para fornecer um núcleo em formato alongado ou convencional de qualquer cor desejada.

[0076] De acordo com uma modalidade, o núcleo pode conter um desintegrador e/ou um superdesintegrador. Os desintegradores adequados para tornar o núcleo, ou uma porção do mesmo, por compressão, incluem, por exemplo, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amido, celulose microcristalina e similares. De acordo com uma modalidade, o superdesintegrador está presente como uma porcentagem do peso do núcleo de cerca de 0,05 por cento a cerca de 10 por cento.

[0077] A forma de dosagem da presente invenção contém, de preferência, um ou mais ingredientes ativos. Os ingredientes ativos adequados incluem amplamente, por exemplo, produtos farmacêuticos, minerais, vitaminas e outros produtos nutracêuticos, agentes de tratamento bucal, flavorizantes e misturas dos mesmos. As substâncias farmacêuticas incluem analgésicos, agentes anti-inflamatórios, antiartríticos, anestésicos, anti-histamínicos, antitussivos, antibióticos, agentes anti-infecciosos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antispasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes ativos sobre o sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, contra- ceptivos de uso oral, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para enxaqueca, produtos para enjôo de viagem, mucolíticos, relaxantes musculares, preparações para osteoporose, polidimetil siloxanos, agentes respiratórios, soníferos, agentes ativos sobre o trato urinário e misturas dos mesmos.

[0078] Os flavorizantes adequados incluem mentol, hortelã- pimenta, sabores de menta, sabores de frutas, chocolate, baunilha, sabores de chiclete, sabores de café, sabores de licor, bem como combinações e similares.

[0079] Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem antiácidos como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio de di-hidroxialumínio; estimulantes laxativos, como bisacodil, cáscara sagrada, dantrona, sena, fenolftale- ína, aloé, óleo de rícino, ácido ricinoleico e ácido dehidrocólico e misturas dos mesmos; os antagonistas do receptor H2, como famotidi- na, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inibidores de bomba de próton, como omeprazol e lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, como sucralfato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais, como prucalo- prida, antibióticos para H. pilori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazol; antidiarreicos, como difenoxilato e lopera- mida; glicopirrolato; antieméticos, como ondansetrona, analgésicos, como mesalamina.

[0080] Exemplos de polidimetil siloxanos adequados, que incluem, mas não se limitam a dimeticona e simeticona, são aqueles apresentados nas Patentes US Nos. 4.906.478, 5.275.822, e 6.103.260, cujos conteúdos estão expressamente incorporados ao presente documento, a título de referência. Para uso na presente invenção, o termo "simeti- cona" refere-se à classe mais ampla de polidimetil siloxanos, incluindo, mas não se limitando a simeticona e dimeticona.

[0081] Em uma modalidade da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0082] Em outra modalidade, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado a partir de analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, por exemplo, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs), que incluem a) derivados de ácido propiônico, por exemplo, ibuprofeno, naxopreno, cetoprofeno e similares; b) derivados de ácido acético, por exemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina e similares; c) derivados de ácido fenâmico, por exemplo, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico e similares; d) derivados de ácido bifenilcarbodilico, por exemplo, diflunisal, flufenisal e similares; e) oxicames, por exemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicamo, meloxicam e similares; f) ciclooxigenase-2 (COX-2) AINEs seletivos; e g) sais farmaceuticamente aceitáveis dos supracitados.

[0083] Em uma modalidade específica, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado a partir de um derivado de ácido propiônico AINE, que são analgésicos farmaceuticamente aceitáveis/drogas anti- inflamatórias não esteroidais que têm um livre -CH(CH3)COOH ou - CH2CH2COOH ou um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, como -CH(CH3)COO-Na+ ou CH2CH2COO-Na+, que são tipicamente fixados de maneira direta ou por meio de uma funcionalidade carbonila a um sistema de anel, de preferência um sistema de anel aromático.

[0084] Exemplos de derivados de ácido propiônico útil incluem ibuprofeno, naxopreno, benoxaprofeno, sódio naxopreno, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico e sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados e combinações dos mesmos. Em uma modalidade da invenção, o derivado de ácido propiônico é selecionado a partir de ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, e de sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o derivado de ácido propiônico é ibuprofeno, ácido propiônico 2-(4-isobutilfenil), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como sal de arginina, lisina, histidina ou ibuprofeno. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis de ibuprofeno são descritos nas Patentes US Nos. 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075 e 5.510.385, estando o conteúdo das mesmas incorporadas ao presente documento a título de referência.

[0085] Em outra modalidade particular da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser um analgésico selecionado a partir de acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naxopreno, cetopro- feno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxi- be, celecoxibe, metamizol sódico (dipirona), cafeína e sais farmaceuti- camente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0086] Em outra modalidade particular da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, carbinoxamina, doxilamina, dex- trometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, acetilcisteína, guaifenesina, carbocisteína, ambroxol, bromexina, misturas dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0087] Em uma outra modalidade específica, pelo menos um ingrediente ativo é um AINE e/ou acetaminofeno, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0088] Um ou mais ingredientes ativos estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada mediante a administração oral, e que pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica. Em determinadas tais quantidades, o ingrediente ativo específico que é administrado, as características de biodisponibi- lidade do ingrediente ativo, o regime de dosagem, a idade e o peso do paciente e outros fatores devem ser levados em consideração, conforme conhecido na técnica. Tipicamente, a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 1%, em peso, preferencialmente, a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 5%, em peso, por exemplo, cerca de 20%, em peso, de um ou mais ingrediente ativos. Em uma modalidade preferencial, o núcleo compreende um total de pelo menos cerca de 25%, em peso, (com base no peso do núcleo) de um ou mais ingredientes ativos.

[0089] Um ou mais ingredientes ativos podem estar presentes na forma de dosagem, sob qualquer forma. Por exemplo, um ou mais ingredientes ativos podem estar dispersos no nível molecular, por exemplo, fundidos ou dissolvidos, dentro de uma forma de dosagem ou podem estar na forma de partículas, que, por sua vez, podem estar revestidos ou não revestidos. Se um ingrediente ativo está sob a forma de partículas, as mesmas (sejam revestidas ou não revestidas) têm, tipicamente, um tamanho médio de cerca de 1 a 2000 mícrons. Em uma modalidade preferencial, essas partículas são cristais com um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a 300 mícrons. Em outra modalidade preferencial, as partículas são grânulos ou péletes com um tamanho médio de partícula de cerca de 50 a 2000 mícrons, de preferência cerca de 50 a 1000 mícrons, com a máxima preferência cerca de 100 a 800 mícrons.

[0090] Em uma modalidade preferencial, as características de dissolução do pelo menos um ingrediente ativo segue um "perfil de liberação imediata". Conforme usado no presente documento, um perfil de liberação imediata é um no qual o ingrediente ativo se dissolve sem atraso substancial ou retardo devido à forma de dosagem. Isso pode ser comparado com a dissolução de liberação modificada, por exemplo, formas de dosagem de liberação retardada ou controlada conhecida na técnica. Em uma modalidade, a taxa de dissolução do ingrediente ativo imediatamente liberado da forma de dosagem da invenção está dentro de cerca de 20% da taxa de dissolução do ingrediente ativo a partir de um pó cristalino puro do dito ingrediente ativo, por exemplo, o tempo para 50%, 75%, 80% ou 90% de dissolução de ingrediente ativo da forma de dosagem não é maior que 20% mais longa que o tempo correspondente para 50%, 75%, 80% ou 90% de dissolução do ingrediente ativo a partir de um pó cristalino puro do dito ingrediente ativo. Em outra modalidade, a dissolução do ingrediente ativo imediatamente liberado da forma de dosagem da invenção encontra especificações USP para liberação imediata de tabletes, cápsulas de gel ou cápsulas que contêm o ingrediente ativo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que em um tampão de fosfato de pH 5,8, utilizando-se um aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, ao menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado da mesma dentro de 30 minutos após a dosagem; e para cápsulas de acetaminofeno e fosfato de codeína, a USP 24 especifica que ao menos 75% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é dissolvido em 30 minutos em 900 ml de 0,1 N de ácido clorídrico com o uso de Aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm; e para comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que em pH 7,2 de tampão de fosfato, com o uso de Aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, ao menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado em 60 minutos. Consulte a norma USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Em ainda outra modalidade, em que o ingrediente ativo imediatamente liberado é acetaminofeno, quando testado em água de 37°C ao us ar Aparelho USP II (pás) a 50 rpm, pelo menos 80%, preferencialmente, pelo menos 85%, do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo dentro de 30 minutos.

[0091] Em ainda outra modalidade, o tempo para liberação de pelo menos 80%, preferencialmente, pelo menos 85%, de pelo menos um ingrediente ativo contido na forma de dosagem é liberado do mesmo não é maior que cerca de 50%, por exemplo, não mais que cerca de 40% do tempo especificado pelo método de dissolução para liberação imediata mencionado no Pedido para Fármaco Novo dos Estados Unidos (United States New Drug Application) para esse ingrediente ativo em particular.

[0092] Em uma modalidade particularmente preferencial, em que o ingrediente ativo imediatamente liberado é acetaminofeno, quando testado em água a 37°C ao usar Aparelho USO II (pás ) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo dentro de cerca de 6 minutos, por exemplo, dentro de cerca de 5 minutos ou dentro de cerca de 3 minutos.

[0093] Em uma modalidade, o tablete, o revestimento e o revestimento nas posições gravadas podem ser observados ao usar o teste de Desintegração USP conforme resumido no documento USP 34- NF29, Seção 701. Em outra modalidade, o comprimido, o revestimento e o revestimento nas posições gravadas podem ser observados ao colocar o comprimido dentro da água a 37°C sem agitação.

[0094] De acordo com uma modalidade, a desintegração sem agitação pode ser observada nas porções de raio do tablete a menos que cerca de 30 segundos, por exemplo, menos que cerca de 15 segundos, por exemplo, menos que cerca de 10 segundos, por exemplo, menos que cerca de 5 segundos.

[0095] Em determinadas modalidades preferenciais, o núcleo está coberto com um revestimento que pode ser qualquer número de coberturas medicinalmente aceitas. O uso de revestimentos é bem conhecido na técnica e revelado, por exemplo, na Patente US No. 5.234.099, que está incorporada a título de referência no presente documento. Qualquer composição adequada para revestimento de filme de um tablete pode ser usada como um revestimento de acordo com a presente invenção. Exemplos de revestimentos adequados são revelados nas Patentes US No. 4.683.256, U.S. 4.543.370, U.S. 4.643.894, U.S. 4.828.841, U.S. 4.725.441, U.S. 4.802.924, U.S. 5.630.871, e U.S. 6.274.162, que são todas incorporadas a título de referência no presente documento. As composições adequadas para uso como revestimentos incluem aqueles produzidos pela Colorcon, uma divisão de Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA, EUA 19486 sob o nome comercial de "OPADRY®" (um concentrado seco que compreende polímero formador de filme e opcionalmente plastificante, corante e outros excipientes úteis). Os revestimentos adequados adicionais incluem um ou mais dos seguintes ingredientes: éteres de celulose, como hidróxi propilmetil celulose, hidroxipropil celulose e hidroxietil celulose; policarboidratos, como goma xantana, amido e maltodextrina; plastificantes incluindo, por exemplo, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, sebacato de dibutila, citrato de trietila, óleos vegetais, como óleo de rícino, tensoati- vos, como polissorbato-80, lauril sulfato de sódio e dioctil- sulfosuccinato de sódio; policarboidratos, pigmentos, opacificantes.

[0096] Os revestimentos preferenciais incluem polímeros solúveis em água selecionados do grupo que consiste em hidróxi propilmetil celulose, hidróxi propil celulose, metil celulose, polimetacrilatos, álcool polivinílico, álcool de polivinila, copolímeros de polietilenoglicol e misturas dos mesmos.

[0097] De acordo com uma modalidade, a espessura média do revestimento, que exclui áreas padrão gravadas do núcleo, está preferencialmente na faixa de cerca de 1 a cerca de 150 mícrons ou de cerca de 50 a cerca de 90 mícrons ou de cerca de 10 a cerca de 90 mícrons ou de cerca de 20 a cerca de 80 mícrons ou de cerca de 30 a cerca de 70 mícrons. Em certas modalidades, a espessura do revestimento na localização do padrão gravado situa-se, tipicamente, na faixa de cerca de 0 a cerca de 100 mícrons ou de cerca de 20 a cerca de 80 mícrons ou de cerca de 30 a cerca de 70 mícrons. A espessura do revestimento, que irá variar dependendo do ganho de %, em peso, que o revestimento contribui para a forma de dosagem, será menor na localização do padrão gravado em comparação com a espessura do revestimento em áreas que excluem o padrão gravado. Preferencialmente, a espessura do revestimento na localização do padrão gravado é cerca de 25 a cerca de 55% ou a cerca de 30 a cerca de 50% menor que a espessura do revestimento em áreas que excluem o padrão gravado.

[0098] Em uma modalidade, o revestimento compreende de cerca de 10 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo, de cerca de 15 por cento a cerca de 20 por cento de HPMC. O revestimento submetido a secagem tipicamente está presente em uma quantidade, com base no peso seco do núcleo, de acima de cerca de 0 por cento a cerca de 5 por cento ou de cerca de 1 por cento a cerca de 4 por cento ou de cerca de 2 por cento a cerca de 3 por cento ou de cerca de 1 a cerca de 2 por cento. O revestimento é tipicamente fornecido ao aspergir em um tambor de revestimento ou leito fluidizado para cobrir o tablete de maneira convencional. A composição de revestimento é opcionalmente tingida ou colorida com corantes como pigmentos, corantes e misturas dos mesmos.

[0099] Em uma modalidade, o revestimento é inicialmente aplicado a toda a superfície externa do núcleo. O revestimento pode ser aplicado como um revestimento transparente e claro de modo que o núcleo possa ser visto. A escolha é ditada pela preferência do fabricante e pelos fatores econômicos relativos ao produto. Em uma modalidade preferencial, um pigmento comercialmente disponível é incluído na composição de revestimento em quantidades suficientes para fornecer um filme opaco que tem uma cor visivelmente distinguível em relação ao núcleo.

[00100] Em uma modalidade preferencial da invenção, a forma de dosagem compreende um ou mais padrões gravados. Preferencial- mente, o padrão gravado que contém pelo menos uma parede e pelo menos uma parede contém um ângulo de parede em relação à vertical de cerca de 25 graus ou menos, mais preferencialmente de cerca de 20 graus ou menos ou cerca de 15 graus ou menos. Preferencialmente, o padrão gravado contém uma profundidade maior do que cerca de 0,20 mm ou mais que cerca de 0,50 mm ou até a cerca de 0,70 mm.

[00101] Preferencialmente, o padrão gravado compreende três ou mais extensões ou "raios" que se estendem radialmente a partir de uma parte central. Em uma modalidade, os um ou mais padrões gravados compreendem um ou mais de oito raios padrão gravados. Em outra modalidade, dois padrões gravados aparecem em lados opostos de uma única face da forma de dosagem.

[00102] Em uma modalidade, a forma de dosagem da presente invenção é um tablete de múltiplas camadas, por exemplo, um tablete de três camadas ou um tablete de duas camadas. Nessa modalidade, dois padrões gravados estão em uma única face do tablete de duas camadas. Em uma modalidade, o tablete de duas camadas compreende adicionalmente uma camada de liberação sustentada ou modificada e uma camada de liberação imediata, sendo que as porções gravadas estão na face da camada de liberação imediata.

[00103] Em uma modalidade, o padrão gravado tem uma cavidade profunda nos raios dos ditos padrões, que agem para perturbar a integridade do revestimento durante um processo de revestimento de filme. Isso resulta em uma forma de dosagem em que o revestimento se desintegra a uma taxa mais rápida do que o revestimento nas outras porções do tablete.

[00104] Em uma modalidade, o nível de revestimento e a espessura dentro da cavidade dos raios é menor que na face de superfície do tablete, por exemplo, pelo menos cerca de 10% mais baixo, pelo menos cerca de 20% mais baixo, pelo menos cerca de 30% mais baixo, pelo menos cerca de 40% mais baixo, ao menos cerca de 50% mais baixo ou pelo menos cerca de 60% mais baixo.

[00105] Um processo preferencial para fabricação da forma de dosagem intermediária 20 tem início com a compressão ou compactação de um núcleo do tablete 10 no formato desejado para o medicamento. Conforme usado no presente documento, os termos "compactar, compactação ou compactado" e "comprimir, compressão ou comprimido" podem ser usados de forma intercambiável para descrever o processo comumente usado de compactação de pós em tabletes através de tecnologia de produção de comprimidos de tabelas farmacêuticas convencionais conforme bem conhecido na técnica. Um processo típico emprega uma máquina giratória para tabletes, frequentemente denominada "prensa" ou "máquina de compressão", para compactar os pós em tabletes entre as punções superiores e inferiores de uma matriz formatada. Esse processo produz um núcleo que tem duas faces opostas, formadas pelo contato com os punções superior e inferior, e tendo um efeito de barriga formado pelo contato com uma parede da matriz. Tipicamente, esses tabletes comprimidos terão pelo menos uma dimensão das faces principais que é pelo menos tão longa quanto a altura da área de barriga entre as faces principais. Alternativamente, foram apresentados processos na técnica anterior para permitir a "compressão longitudinal" dos núcleos de tablete. Quando tabletes comprimidos longitudinalmente são empregados, foi descoberto que uma razão de aspecto (altura entre as faces maiores e largura ou diâmetro das faces maiores) de cerca de 1,5 a cerca de 3,5, por exemplo, ao redor do 1,9 facilita o manuseio.

[00106] Os tabletes são tipicamente compactados até um peso e uma "dureza" pretendidos. O termo "dureza" é usado na técnica para descrever a resistência diametral à ruptura, conforme medida por equipamentos farmacêuticos convencionais para teste de dureza, como o equipamento para teste de dureza Schleuniger. Para que se possa comparar valores entre tabletes de diferentes tamanhos, a resistência à ruptura é normalizada para a área da ruptura (que pode ser aproximada como diâmetro do tablete vezes sua espessura). Esse valor normalizado, expressado em kp/cm2, é algumas vezes referido na técnica como "resistência à tração de tablete". Uma discussão geral de teste de dureza do tablete é encontrada em Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2° edição, Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213 a 217, 327 a 329, que está incorporado a título de referência no presente documento.

[00107] Os medicamentos fabricados de acordo com a presente invenção, portanto, fornecem o formato desejado, facilidade de deglutição e aparência de uma forma de dosagem sólida. Adicionalmente, a forma de dosagem da invenção fornece um início aprimorado de dissolução e desintegração, sem comprometer a facilidade de deglutição da forma de dosagem.

[00108] Ficará evidente para os versados na técnica que várias modificações às modalidades preferenciais da invenção podem ser feitas pelos mesmos, sem se afastar do espírito ou do escopo da invenção, conforme definida pelas reivindicações anexas.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de cápsulas de acetaminofeno em formato de elipse

[00109] Parte A: Cápsulas Comprimidas Gravadas em Formato de Elipse com Padrão de Estrela: A granulação de acetaminofeno Com- pap-L Coarse, disponível comercialmente junto à Mallinckrodt Corporation foi comprimida em cápsulas em formato de elipse ao usar estampagem de 1,9 X 0,89 cm (0,7500 X 0,3500 polegada) em uma prensa giratória para tabletes. As cápsulas em formato de elipse que foram comprimidas com diferentes formatos de recipiente e profundidades de 1,91 mm a 2,54 mm, sendo que cada continha dois padrões de estrela gravados de 3,3 mm de diâmetro que têm uma profundidade de cerca de 0,51 mm e ângulo de paredes a partir da vertical de cerca de 25 graus ou menos. As cápsulas foram comprimidas a 833,33 mg.

[00110] Parte B: Cápsulas Comprimidas Gravadas em Formato de Elipse sem Padrão de Estrela: Uma outra porção da blenda de granulação de acetaminofeno Compap-L Coarse pode ser usada para comprimir cápsulas de acordo com A acima, mas sem incluir as gravações dos padrões de estrela.

Exemplo 2: Preparação de solução de revestimento de filme que contém álcool polivinílico (PVA)

[00111] 834 g de água estéril para irrigação foram adicionados a um vaso de aço inoxidável. Um misturador para laboratório Lightning foi configurado a cerca de 200 a 400 RPM e 150,0 gramas de polímero de revestimento de filme baseado em PVA que contém corante vermelho, que está disponível comercialmente junto à Colorcon Corporation como Opadry II®, foram adicionados. A solução de revestimento de filme foi misturada por pelo menos 30 minutos.

Exemplo 3: Revestimento de filme de núcleos que usam revestimento de álcool polivinílico (PVA)

[00112] Os núcleos de tabletes de liberação imediata que contêm acetaminofeno foram comprimidos ao usar estampagem de tablete em formato elíptico que contém duas estrelas de oito pontos. Um tambor de revestimento ventilado de diâmetro lateral de 38,1 cm (15") foi carregado com 200 gramas de núcleos de tabletes de 1,70 cm x 0,80 cm (0,6693" x 0,3150") que contêm duas estrelas de diâmetro de 3,0 mm e 1800 gramas de núcleos de tabletes de 1,9 x 0,83 cm (0,7500 x 0,3250") que contêm duas estrelas de diâmetro de 3,3 mm. 400 gramas da solução para revestimento preparados no Exemplo 2 foram aplicados aos núcleos de tabletes preaquecidos como um aspersor aquoso por aproximadamente 22 minutos a um alvo de ganho de peso de 3,0%.

Exemplo 4: Desintegração de cápsulas revestidas com e sem gravação:

[00113] Cápsulas revestidas com vários padrões gravados podem ser avaliadas para desintegração ao utilizar 200 ml de água purificada a 37°C sem agitação. O tempo de desintegração nos p ontos de gravação pode ser examinado, bem como a desintegração do revestimento em outras porções da forma de dosagem. As cápsulas podem ser adicionadas à água e visualmente examinadas para desintegração a vários pontos no tempo. A Tabela 1 mostra as comparações que podem ser feitas de acordo com esse exemplo.TABELA 1

[00114] Definido conforme o tempo no qual outra parte (isto é, além do padrão de estrela) do revestimento se desintegra.

Exemplo 5: Estampagens diferentes e efeitos sobre ligações gravadas

[00115] Várias formas de dosagem que contêm ativo único e ativos múltiplos foram observadas para determinar os efeitos de profundidade de recipiente e raio de recipiente em adesão e ligação entre os padrões de estrela gravados. Os resultados aparecem na Tabela 2 abaixo. Em um raio de recipiente acima de 50 e uma razão entre o raio/comprimento acima de 2,43, ligação e adesão para superfícies de ponta de punção entre as ramificações sobre os padrões de estrela foram observados.TABELA 2: AVALIAÇÃO DE COMPRESSÃO EM VÁRIOS FORMATOS DE TABLETE COM GRAVAÇÃO DE ESTRELA

[00116] As medidas estão em mm.

[00117] **Adesão é a descrição de ligação entre os braços dos padrões de estrela gravados.

Exemplo 6: Preparação de tablete de duas camadas

[00118] A granulação de liberação controlada de acetaminofeno que está comercialmente disponível em tabletes de Tylenol® 8 Horas pode ser comprimida em um tablete em elipse de duas camadas com granulação de liberação imediata de Compap-L em uma prensa giratória para comprimidos. O lado de liberação imediata dos tabletes pode ser gravado com o padrão de estrela conforme descrito no Exemplo 1.

Exemplo 7: Núcleos de acetaminofeno e cafeína

[00119] As blendas de tablete de núcleo foram preparadas ao utilizar a fórmula mostrada na Tabela 3. O acetaminofeno, disponível comercialmente junto à Mallinckrodt Corporation, foi blendado com cafeína, celulose em pó, glicolato de amido de sódio e amido pré- gelatinizado em um granulador de leito fluidizado. Uma solução de amido de milho em água foi preparada e aspergida na mistura e submetida a secagem para formar uma granulação. A granulação foi misturada com estearato de magnésio e comprimida ao usar estampagem em formato elíptico de 18,00 mm x 8,26 mm que contém duas estrelas de diâmetro de 3,3 mm.TABELA 3: FORMULAÇÃO PARA TABLETES DE ACETAMINOFENO E CAFEÍNA.

Exemplo 8: Núcleo revestido com solução de revestimento HPMC vermelho

[00120] Uma solução de revestimento HPMC foi preparada ao utilizar Opadry claro, FD&C vermelho, F&D amarelo e dióxido de titânio. Essa solução foi aplicada aos núcleos no Exemplo 7 a um nível de revestimento de 2,56% por tablete revestido.

Exemplo 9: Espessura de níveis de revestimento (análise 1)

[00121] Cápsulas revestidas foram avaliadas para espessura de revestimento. As medições na superfície da cápsula e dentro da profundidade do padrão de estrela gravado foram medidas e comparadas. As medições de espessura de revestimento foram executadas ao utilizar um Microscópio Eletrônico de Varredura Ambiental (ESEM). Um único lote de tabletes de núcleo foi revestido com 3 testes de revestimento que utilizam o revestimento HPMC do Exemplo 8 e analisado. Os resultados estão na Tabela 4. Os resultados demonstram uma média de pelo menos cerca de 30% maior de espessura de revestimento na superfície externa sobre a espessura de revestimento no braço interior da estrela com uma média de 35,97%.TABELA 4: MEDIÇÃO DE ESPESSURA DE REVESTIMENTO

[00122] Med = Média

[00123] Os exemplos supracitados não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, que pode ser estabelecido nas reivindicações a seguir. Em particular, vários equivalentes e substituições serão reconhecidas pelos versados na técnica em vista da descrição supracitada e as mesmas são contempladas dentro do escopo da invenção.

Exemplo 10: A observação visual de desintegração de tablete revestido com gravação.

[00124] Uma cápsula revestida preparada de acordo com os Exemplos 2 e 3 foi avaliada para desintegração ao utilizar 200 ml de água purificada a 25°C sem agitação. A cápsula foi adicionada à água e visualmente examinada para desintegração em vários pontos no tempo. A desintegração do revestimento nos pontos de gravação, bem como em outras porções da forma de dosagem, foi examinada. A Tabela 5 apresenta os resultados.TABELA 5

[00125] Conforme pode ser visto a partir dos resultados na Tabela 5, o início de desintegração das porções de raio do tablete ocorreu de forma mais rápida que o início de desintegração de qualquer outra porção do comprimido.

Claims (15)

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um núcleo que tem uma superfície exterior e primeira e segunda extremidades; b) o padrão gravado no dito núcleo; sendo que o dito padrão gravado contém uma parede; sendo que a parede contém um ângulo de parede em relação à vertical de 25 graus ou menos; e c) um revestimento sobre porções da superfície externa do núcleo.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão gravado contém uma profundidade maior que 0,25 mm.

3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento é um revestimento à base de filme.

4. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o revestimento à base de filme compreende hidróxi-propil-metil celulose.

5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende dois padrões gravados no dito núcleo.

6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo é um tablete comprimido.

7. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tablete comprimido tem um formato alongado.

8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um ingrediente ativo e sendo que a forma de dosagem permite a dissolução do ingrediente ativo após um perfil de liberação imediata.

9. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo que consiste em: acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naxopreno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina e sais, ésteres e isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

10. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela fato de que o ganho de peso por revestimento é 5% ou menos.

11. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ganho de peso por revestimento é 3% ou menos.

12. Método para produzir uma forma de dosagem caracterizado pelo fato de que compreende: a) gravar o padrão em um núcleo, sendo que o dito padrão gravado contém uma parede, e sendo que a parede contém um ângulo de parede em relação à vertical de 25 graus ou menos; e b) revestir o dito núcleo com um material de revestimento.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o tablete comprimido está sob a forma de um tablete alongado.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento próximo ao padrão gravado se desintegra a uma taxa mais rápida do que o revestimento na face de superfície restante do tablete.

15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que uma espessura do revestimento no padrão é 10% menor do que uma espessura do revestimento no restante do dito tablete.

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