BR112014000670B1

BR112014000670B1 - uso de compostos oligossacarídeo para a prevenção e tratamento de cicatrizes patológicas

Info

Publication number: BR112014000670B1
Application number: BR112014000670A
Authority: BR
Inventors: Laurensou Christelle; Bousch Bacher Marielle
Original assignee: Urgo Lab; Soc De Developpement Et De Recherche Industrielle
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2018-10-09
Also published as: EP2731584B1; BR112014000670A2; CA2839760C; CA2839760A1; WO2013007960A1; FR2977798B1; JP6087917B2; AU2012282275A1; PL2731584T3; JP2014520837A; US20140141058A1; ES2615255T3; EP2731584A1; CN103732209A; US9555053B2; FR2977798A1; AU2012282275B2

Description

(54) Título: USO DE COMPOSTOS OLIGOSSACARÍDEO PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE CICATRIZES PATOLÓGICAS (73) Titular: LABORATOIRES URGO. Endereço: 42 RUE DE LONGVIC, CHENOVE, FRANÇA, FRANÇA(FR); SOCIETE DE DEVELOPPEMENT ET DE RECHERCHE INDUSTRIELLE. Endereço: 42 RUE DE LONGVIC 21300 CHENOVE, FRANÇA(FR) (72) Inventor: MARIELLE BOUSCH BACHER; CHRISTELLE LAURENSOU

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 12/07/2012, observadas as condições legais

Expedida em: 09/10/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: USO DE COMPOSTOS OLIGOSSACARÍDEO PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE

CICATRIZES PATOLÓGICAS.

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a um composto seleccionado a partir de oligossacarídeos polissulfatados sintéticos tendo 1 a 4 unidades de monossacarídeos, seus sais os seus complexos para utilização no tratamento de feridas que geram cicatrizes patológicas.

Antecedentes da Invenção

A cicatrização é um fenômeno biológico natural, o tecido humano e animal são capazes de reparar lesões localizadas por meios de processos de reparação e regeneração, os quais são específicos a eles.

A velocidade e qualidade da cicatrização de uma ferida depende do estado geral do corpo afetado, da etiologia da ferida, da condição e da localização da ferida, e das possíveis ocorrência de infecção, bem como a possibilidade de fatores genéticos a predisposição aos distúrbios de cicatrização.

A cicatrização natural ocorre, principalmente, em três fases sucessivas, cada fase sendo caracterizado por atividades celulares específicas que causa o processo de reparação, de acordo com sequências cronológicas precisas:

a fase inf lamatória, a fase de granulação (fase proliferativa) e a fase de formação de cicatriz.

A primeira fase, a fase inflamatória, começa na ruptura de vasos sanguíneos, que provoca a formação do coágulo (coagulação do sangue), principalmente, composto por fibrina e fibronectina, e que constituem uma matriz provisória. Esta matriz preenche parcialmente a lesão e vai permitir a migração dentro da área danificada das células inflamatórias recrutadas a fim de realizar a destorção da ferida. As plaquetas presentes também irão liberar fatores (por exemplo, citoquinas, fatores de crescimento) para o recrutamento de células de cicatrização como as células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos), fibroblastos e células endoteliais.

A segunda fase corresponde ao desenvolvimento de tecido de granulação. Observa-se em primeiro lugar a colonização da ferida por proliferação de fibroblastos. Em seguida, a migração de células endoteliais dos vasos sanguíneos saudáveis irá permitir a neovascularização ou angiogênese do tecido lesionado. No tecido de granulação, os fibroblastos são ativados e se diferenciam em miofibroblastos contrácteis com propriedades importantes, gerados por filamentos de actina, permitindo a contração da ferida. Estes microfilamentos são expressos por uma proteína: α-actina do músculo liso. Estes miofibroblastos desempenham um papel importante na formação e maturação do tecido de granulação, o que levará a cicatrização da ferida. Depois, há migração de queratinócitos e reconstrução da epiderme.

A terceira fase de reparação, a qual é a formação de cicatriz ou maturação é acompanhada por uma remodelação do tecido de granulação. Porções da matriz extracelular é digerida por proteases (principalmente, das metaloproteinases de matriz (MMP) e elastase) , e uma progressiva reorganização da matriz extracelular são observados. Aos poucos, o colágeno tipo III, predominante no tecido de granulação é substituído por colágeno tipo I, o principal componente da matriz da derme. No final da fase de maturação, os fibroblastos, miofibroblastos e células vasculares mostram a proliferação e/ou atividade reduzida. Em seguida, as células morrem por apoptose em excesso. Paralelo à remodelação da matriz extracelular e excesso de apoptose celular, diminui gradualmente a condição inflamatória. Esta fase é a mais longa: após cerca de um ano, a cicatriz e remodelada, onde esta já não é vermelha nem rígida, e não causa dor e é achatada.

No entanto, em alguns casos, a cicatrização não acontece assim, e cicatrizes patológicas podem formar. Isto é chamado de distúrbios de cicatrização. Estes são convencionalmente definidos como distúrbios de cicatrização da ferida e incluem vários fenômenos:

- Úlceras crônicas, as quais são feridas que são muito prolongadas no tempo, ou que não cicatrizam completamente.

Em alguns casos, por exemplo, úlceras venosas, as feridas podem permanecer atônicas por vários meses, sem que o tecido de granulação seja formado ou que a cicatrização tenha iniciado (Managing chronic venous leg ulcers: time for a new approach? Brown A. J Wound Care. 2010

Feb;19(2):70-4. Review;

- Cicatrizes atrófica com perda de substância, o que resulta, particularmente, das condições de trauma externo ou patologias da pele, tais como acne severa ou varicela.

Essas cicatrizes tem retração mais ou menos profunda da superfície da pele, dando-lhe uma aparência esburacada (M. Chivot, H. Pawin, C. Beylot, 0. Chosidow, B. Dreno, M.

Faure, F. Poli, J. Revuz - Cicatrices d'acne:

épidémiologie, physiopathologie, clinique, traitement [Acne scars: epidemiology, physiopathology, clinicai aspect, tratamento] - Ann. Dermatol. Venereol. 2006;133:813-24);

Cicatrizes hipertróficas, em que o tecido de granulação hiperprolifera de maneira anormal (Cellular and molecular pathology of HTS: basis for tratamento. Armour

A, Scott PG, Tredget EE. Wound Repair Regen. 2007 SepOct;15 Suppl 1:S6-17. Review. Erratum in: Wound Repair Regen. 2008 Jul-Aug;16(4):582) e o qual pode, em particular, ocorrer quando a ferida alcança a derme reticular (também denominado de derme profunda), rico em colágeno;

- Cicatrizes retráteis são, como parte delas, devido a um estreitamento da área de cicatriz, causando tração sobre os tecidos circundantes. Elas são na maioria das vezes queimaduras consecutivas em áreas anatômicas especificas.

As desordens da cicatrização, portanto, incluem muitas patologias diferentes do processo normal de cicatrização de feridas.

A presente invenção se refere, mais particularmente, a feridas, as quais causam cicatrizes hipertróficas e cicatrizes retráteis ou cicatrizes atróficas (cicatrizes de acne severa).

Os métodos de tratamento da cicatrização patológica, uma vez que a mesma tenha sido formada são amplamente descritos na literatura. Eles podem, por exemplo, incluir terapia de pressão, feito com peças de vestuário de compressão elástica, ou corticoterapia por injeção de produtos a base de cortisona dentro da cicatriz. Em cicatrizes atróficas, tratamentos de descamação ou a laser são frequentemente usados. No entanto, estes tratamentos são, por vezes, invasivos, e normalmente requerem a ser seguido por vários meses, até mesmo, anos, o qual é limitado para o paciente.

O documento The effect of sucralfate, an agent for gastroprotection on the healing of split thickness graft donor sites by Birol Civelek publicado no European Journal of Plastic Surgery (2007), vol. 30, páginas 25-28 descreve o tratamento com sucralfato de feridas resultantes de remoção de pele para efeitos de um enxerto. No entanto, as feridas estudados no referido documento não podem resultar em cicatrizes hipertróficas. Isto porque, como explicado, por exemplo, no documento Greffes cutanées [Skin grafts] by Revol et al., publicado na Techniques chirurgicales Chirurgie plastique reconstructrice et esthétique [Surgical techniques - Reconstructive and esthetic plastic surgery], (2010), 45-070, um enxerto de pele fina deve ser feito, de tal forma a manter fragmentos epiteliais no local doador e para tomar os queratinócitos da camada basal no enxerto.

Assim, o dermatoma elétrico tem de passar ao nível das cristas dérmicas ou papilas, o que equivale a criação de uma ferida na derme papilar, ou seja, a camada superficial da derme. Assim, uma ferida resultante da tomada de um enxerto de pele fina não atinge a derme reticular, ou seja, a derme profunda, isto é, portanto, criar desorganização das partes profundas da derme. Assim, tomando amostras de pele fina não pode resultar em cicatrizes hipertróficas. Por outro lado, sabe-se que as cicatrizes hipertróficas pode ocorrer em um local doador, o qual um enxerto de pele de espessura total é realizada, isto é, quando uma camada de pele que compreende a epiderme, a derme e os seus apêndices pilossebáceo são feitos, o que não é o caso no referido documento do estado da técnica.

Finalmente, deve notar-se que, no documento Birol

Civelek et al, se ou não as feridas são tratadas com sucralfato, elas não desenvolvem cicatrizes hipertróficas, posteriormente, o que confirma que estas feridas não são capazes de gerar cicatrizes hipertróficas, independentemente do tratamento.

Por conseguinte, seria desejável tratar a montante preventivamente, feridas, as quais poderiam resultar em cicatrizes patológicas, limitando, assim, a hiperproliferação ou fibrose anormal do tecido de granulação durante a cicatrização das feridas, e reduzir o risco de formação de cicatrizes patológicas.

Sumário da Invenção

A invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto selecionado a partir de oligossacarideo polissulfatados sintéticos tendo de 1 a 4 unidades de monossacarídeos, seus sais ou seus complexos para utilização no tratamento de feridas que geram as cicatrizes patológicas, de preferência, selecionado a partir de cicatrizes hipertróficas ou cicatrizes retráteis ou atróficas.

A invenção também proporciona, em um segundo aspecto, um composto selecionado a partir de oligossacarídeos polissulfatados sintéticos tendo 1 a 4 unidades de monossacarídeos, seus sais ou seus complexos para utilização no tratamento de feridas em um indivíduo que tenha uma predisposição para o desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas ou cicatrizes retráteis ou atróficas.

Em uma outra concretização, a invenção consiste em um sal de potássio de octassulfato de sacarose, e seu uso para o tratamento de feridas resultando em cicatrização patológica selecionado a partir de cicatrizes de acne severa.

Este tratamento é, particularmente, adequado para o tratamento de cicatrizes patológicas em todas as formas e tamanhos, independentemente, da sua localização. Além disso, ao contrário dos tratamentos convencionais aplicados, após a formação da cicatriz, o tratamento, de acordo com a presente invenção é utilizado de forma preventivo nas feridas com risco de formação de cicatrizes patológicas.

No processo normal de cicatrização de feridas, é importante promover o fenômeno de fechamento de feridas para evitar, por exemplo, a invasão da ferida por microorganismos ou substâncias estranhas, e, assim, a infecção da ferida. Por exemplo, o documento FR -A-2916355 ensina a aceleração da proliferação e/ou diferenciação de fibroblastos utilizando um copolímero particular para aumentar a taxa de cura. É então desejável promover a migração dos queratinócitos para restaurar a epiderme.

No entanto, no caso de cicatrizes hipertróficas, o tecido de granulação que consiste em fibroblastos hiperprolifera de forma anormal. Quando os fibroblastos se diferenciam em miofibroblastos, este excesso de tecidos fibrosos contrai, induzindo a tumores mais densos no tecido na derme.

Não é, portanto, desejável para este feridas especificas deste tipo resultando em cicatrizes hipertróficas ou patologia retráctil a promover a proliferação e diferenciação de miofibroblastos.

Pelo contrário, é desejável para este tipo de feridas criando cicatrização patológica a controlar os miofibroblastos com uma visão para limitar o desenvolvimento de fibrose dérmica.

Assim, a invenção proporciona, em um outro aspecto, um composto selecionado a partir de oligossacarídeos polissulfatados sintéticos tendo 1 a 4 unidades de monosacarídeos, seus sais ou seus complexos para utilização na inibição da diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos durante a cicatrização de feridas resultante de cicatrizes patológicas selecionados a partir de cicatrizes hipertróficas ou retráteis ou até cicatrizes atróficas.

Surpreendentemente, os inventores descobriram que a aplicação do composto, de acordo com a invenção em feridas capazes de resultar em cicatrizes patológicas torna-se possível prevenir a formação de cicatrizes hipertróficas, atróficas ou retrácteis.

Esta aplicação é, particularmente, preferida em indivíduos que têm uma predisposição para o desenvolvimento de cicatrizes de tipo patológica.

Os inventores mostraram, no contexto do presente pedido, que a inibição da diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos torna possível controlar e/ou limitar a hiperproliferação anormal de tecido de granulação, e/ou para limitar a contração da ferida durante a cicatrização de feridas gerando cicatrização patológica, assim, melhorando a qualidade da cicatriz formada.

A presente invenção também tem demonstrado que o uso de um composto particular de oligossacarídeo sulfatado influencia a diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos.

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 ilustra o efeito do sal de potássio de octassulfato de sacarose KSOS na diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos.

Em particular, a Figura 1 (A) mostra a expressão do

RNA mensageiro α-SMA por RT-PCR quantitativo em quatro condições (controle indiferenciado sem TGF-β, controle diferenciado com TGF-β, controle indiferenciado sem TGF-β, mas com KSOS e controle diferenciado com TGF-β e KSOS).

A Figura 1 (B) mostra a expressão da proteína a-SMA pelo método de Western blot

A Figura 1 (C) mostra a expressão de proteína a-SMA visualizados por imunofluorescência.

A Figura 1 (D) mostra a percentagem de células diferenciadas que expressam a-SMA.

A figura 2 ilustra por meios de fotografias de colágeno reticulado em Dl e D7 sob diferentes condições, o efeito inibitório da contração do colágeno reticulados por curativo Urgotul® contendo o sal de potássio de octassulfato de sacarose (KSOS) após 1 e 7 dias de cultura.

Descrição Detalhada da Invenção

Cicatrizes Patológicas

Ά presente invenção está preocupada com feridas, as quais criam três tipos de cicatrizes patológicas:

cicatrizes hipertróficas, cicatrizes retráteis e cicatrizes atróficas.

Cicatrizes hipertróficas ou retráteis têm como origem comum uma fase hiperplástica inicial de alta intensidade e / ou fase de longa duração, o qual essa fase causa um excesso de tecido fibroso denso na derme não organizado.

Essas cicatrizes patológicas são grandes e inchadas, vermelhas, duras e causa coceira. Elas caracterizam-se por um aumento da deposição de colagénio dérmico, derivada a partir da profundidade da camada de derme danificada, proteoglicanos, fibronectina e água sob o tecido epitelial.

Cicatrizes hipertróficas ou retráteis muitas vezes se formam após a queimadura, mas também podem se desenvolver após uma ferida profunda (incisão cirúrgica, por exemplo).

Elas permanecem confinadas dentro dos limites da ferida original. Microscopicamente elas têm fibras colágenas finas e miofibroblastos expressando α-actina de músculo liso em uma grande quantidade. As retrações observadas em cicatrizes hipertróficas ou retráteis são causadas pela atividade contrátil dos miofibroblastos. Assim, miofibroblastos são responsáveis pela desorganização dos feixes de colágeno na camada profunda da derme. De fato, feixes de colágeno são normalmente planos, mas devido ao efeito de contração dos miofibroblastos, eles tomam uma forma enrolada que leva à formação de nódulos de colágeno sobre o epitélio.

Cicatrizes hipertróficas, quando localizadas em um nível de articulação (dobra de flexão) ou de uma linha de tensão pode, como cicatrizes retráteis gerar retrações incapacitantes. A vascularização é mais abundante do que na pele normal, e os vasos sanguíneos estão dilatados. Depois de uma fase ativa, a qual pode durar um ou dois anos, cicatrizes hipertróficas pode gradualmente diminuir, mas elas muito raramente desaparecem completamente.

Cicatrizes retrácteis são cicatrizes não funcionais na medida em que limita a funcionalidade da área em que estão situadas. Elas geram uma perda da mobilidade da área da cicatriz e áreas adjacentes, o que pode restringir completamente o movimento (por exemplo, o movimento do braço e cotovelo).

Cicatrizes atróficas estão localizadas abaixo do nível da pele circundante. Elas formam pequena cavidade e aparecem quando muito poucas novas fibras de tecido conjuntivo são produzidas durante o processo de cicatrização. Cicatrizes de acne severa ou varicela são exemplos típicos de cicatrizes atróficas. Para o propósito da presente invenção, o termo cicatrizes de acne grave significa cicatrizes de acne que são geradas por lesões que atingem as camadas da derme e não só a epidemia. Cicatrizes de acne severa são geralmente o resultado de formas de acne como acne nodular, acne fulminante, acne conglobata ou que causam lesões inflamatórias, tais como nódulos endurecidos furonculoídes tendo um diâmetro maior do 5 mm (acne nodular) que pode evoluir fístulas (acne conglobata). As cicatrizes de acne severa pode assumir muitas formas. A primeira forma conhecida como cratera é cicatrizes largas e redondas com depressão simulando uma cratera de fundo chato. As cicatrizes de acne picador de gelo pequeno e muitas vezes mais profundas do que as cicatrizes cratera dando a impressão de que a pele tenha sido mordida por um instrumento afiado. Elas são as cicratizes mais difíceis de tratar. Essas cicatrizes são a sede de uma fibrose, a qual produz uma cicatriz rígida e interfere com os tratamentos habituais.

Há uma série de fatores os quais contribuem para o aparecimento de cicatrizes patológicas, entre os fatores de risco para a formação de cicatrizes patológicas incluem:

- A pele: pessoas com pele escura (de origem norteAfricano ou Africano) são muito mais propensas a cicatrizes hipertróficas do que populações caucasianas. Indivíduos com uma pele clara também tendem a desenvolver cicatrizes hipertróficas;

- Idade: comum em crianças, cicatrizes hipertróficas são raras em idosos;

- Hormônios: alguns períodos da vida relacionados com picos altos hormonais (puberdade, gravidez) são também mais propício para o desenvolvimento de cicatrizes anormais, e cicatrizes de acne;

- Localização de corpo: as partes do corpo são mais propensas a desenvolver cicatrizes patológicas, tais como áreas de dobras, as áreas comuns, as zonas de tensão (como o cotovelo, o ombro, o peito), o esterno, pescoço, orelhas ou rosto;

- As doenças infecciosas resultando em cicatrizes atróficas (catapora, acne severa).

Para o propósito da presente invenção, as cicatrizes resultando em cicatrizes patológicas são definidas como feridas, as quais alcançam a derme, de preferência, as quais alcançam a derme reticular (também chamada derme profunda). Assim, as feridas resultando na cicatrização patológica podem ser definidas como uma ferida tendo uma profundidade maior do que 0,30 mm, mais preferencialmente, maior do que 0,35 mm e, ainda mais preferivelmente, maior do que 0,40 mm.

Para o propósito da presente invenção, as feridas resultando em cicatrizes patológicas também pode ser definida como sendo feridas localizadas em certas partes do corpo, por exemplo, as áreas das dobras, as áreas de articulações, as áreas de tensão (tal como, o cotovelo, o de ombro, peito), esterno, pescoço, orelhas ou rosto.

Para o propósito da presente invenção, as feridas resultando em cicatrizes patológicas também pode ser definida como feridas abertas que ocorrem em indivíduos com uma predisposição para o desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas, cicatrizes atróficas ou retráteis, como, por exemplo, indivíduos de pele escura ou crianças, adolescentes submetidos a puberdade, mulheres muito claras e grávidas.

composto oligossacarídeo particular da invenção, portanto, tem um interesse particular no tratamento de feridas em indivíduos com uma predisposição para o desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas ou retráteis ou atróficas, tais como indivíduos com pele escura ou muito clara, as crianças, adolescente em puberdade ou as mulheres grávidas.

Oligossacarídeos polissulfatados sintéticos possuindo 1 a 4 unidades de monossacarídeos

Os oligossacarídeo utilizados no contexto da presente invenção são oligômeros sintéticos formados com 1 a 4 unidades de monossacarídeos, e, de preferência 1 ou 2 unidades de monossacarídeos, geralmente ligados por ligação glicosídica alfa ou beta. Em outras palavras, eles são mono, di, tri ou tetrassacarídeos, e, de preferência, monossacarídeos ou dissacarídeos.

Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza das unidades de monossacarídeos de tais polissacarídeos. De preferência, eles serão pentoses ou hexoses. Exemplos de monossacarídeos incluem glicose, galactose ou manose.

Exemplos de dissacarídeos incluem a maltose, a lactose, a sacarose ou a trealose. Por exemplo, trissacarídeo incluem melezitose. Como exemplos de tetrassacarídeo incluem estaquiose.

O oligossacarídeo é, preferencialmente, um dissacarídeo, e mais preferencialmente, sacarose.

Para propósitos da presente invenção, o termo oligossacarídeo polissulfatado é pretendido a significar um oligossacarídeo possuindo pelo menos dois, e de preferência todos, dos grupos hidroxila de cada monossacarídeo tenham sido substituídos por um grupo sulfato.

O oligossacarídeo polissulfatado utilizado no contexto da presente invenção é, preferencialmente, octassulfato de sacarose.

Os oligossacarídeos polissulfatados utilizados no contexto da presente invenção podem estar na forma de sais ou complexos.

A título de exemplo de sais, menção pode ser feita de sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, cálcio ou potássio; sais de prata ou diversos sais de aminoácidos.

A título de exemplos de complexos menção pode ser feita a complexos de hidroxialumínio.

No contexto da presente invenção, os compostos, particularmente, preferidos são os seguintes:

- os sais de potássio de octassulfato de sacarose;

- os sais de prata de octassulfato de sacarose e

- os complexos de hidroxialumínio de octassulfato de sacarose, comumente chamado de sucralfato.

Em particular, no contexto da presente invenção, os oligossacarídeos polissulfatados utilizados são, de preferência, os sais de potássio mais do que os sais de alumínio de octassulfato de sacarose.

Os oligossacarídeos polissulfatados utilizados no contexto da presente invenção podem estar na forma de pó micronizado ou na forma dissolvida.

Um exemplo de um oligossacarídeo polissulfatado utilizado no contexto da presente invenção é o sal de potássio de octassulfato de sacarose (conhecido pela abreviatura KSOS) vendido como produto Urgotul® Start pelo

Laboratoires URGO.

Substância ativa adicional

Em geral, os compostos de oligossacarídeos de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou em mistura de dois ou mais dos mesmos, ou em combinação com um (ou mais) outra (s) substância (s) ativa (s).

Geralmente, os agentes ativos são selecionados a partir de antibacterianos, antiséptico, analgésicos, antiinflamatório, agentes ativos que promovem a cicatrização, despigmentantes, agentes de filtros UV, calmantes, agentes hidratantes e antioxidantes e suas misturas.

Geralmente, os agentes ativos são selecionados a partir de:

- antibacterianos, tais como polimixina B, penicilina (Amoxicilina), ácido clavulânico, tetraciclina, minociclina, clorotetraciclina, aminoglicosídeos, amicacina, gentamicina, neomicina, prata e os seus sais (sulfadiazina de prata), probióticos, sais de prata;

Antissépticos, tais como tiomersal, eosina, clorexidina, borato fenil mercúrio, solução de peróxido de hidrogênio aquoso, solução de Dakin, triclosan, biguanida, hexamidina, timol, solução de Lugol, iodinado de povidona, merbromina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, etanol ou isopropanol;

Analgésicos, tais como o paracetamol, codeina, dextropropoxifeno, tramadol, morfina e seus derivados, corticóides e seus derivados;

anti-inflamatórias, tais como glicocorticóides, anti-inflamatórias não esteroides, aspirina, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, Aceclofenaco, cetorolaco, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, naproxeno, indometacina, naproxcinod, a nimesulida, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, a fenilbutazona, o ácido niflúmico ou ácido mefenâmico;

- agentes ativos, os quais promovem a cicatrização, tais como retinol, a vitamina A, vitamina E, N-acetilhidroxiprolina, extratos de Centella Asiática, papaina, silicones, óleos essenciais de time, melaleuca, alecrim e sálvia, ácido hialurônico, metformina, Alantoina,

Héma'tite® (Gattefosse), vitamina C, TEGO® Pep 4-17 (Evonik) Toniskin® (Silab) Collageneer® (Expanscience)

Timecode® (Seppic) Gatuline® reparação da pele (Gattefoss),

Pantenol, PhytoCellTec ® Alp Rose ( Mibelle Biochemistry)

Erasyal ® (Libragen) Serilesine ® (Lipotec) Glicosídeos de

Talapetraka (Bayer), Stoechiol (Codif) macarose (Sensient)

Dermaveil (Ichimaru Pharcos) Phycosaccharide AI (Codif) e metformina;

- Agentes despigmentantes, tais como o ácido kójico (Ácido kójico SL® - Quimasso (Sino Lion)), Arbutin (Olevatin ® - Quimasso (Sino Lion)), a mistura de extrato de palmitoilpropil de sódio e lírio branco (Sepicalm ® Seppic), fenilalanina undecilenoil (Sepiwhite ® - Seppic) antipruriginoso: Hidrocortisona, enoxolona, difenidramina, antihistamina anti HI localmente aplicado;

- agentes ativos hidratantes, tais como Xpermoist® (Lipotec) , ácido hialurônico, uréia, ácidos graxos, glicerol, ceras, Exossine ® (Unipex)

- filtros UV, tais como Parsol ® MCX, Parsol ® 1789

- Agentes calmantes, tais como camomila, bisabolol, o

Zanthalène®, o ácido tanactine glicirrhébénique (CPN)

Calmiskin ® (Silab)

- anti-oxidantes, tais como a vitamina E.

De acordo com uma concretização preferida, os oligossacarídeos, de acordo com os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um agente antioxidante.

Forma galênica

Os compostos utilizados no contexto da presente invenção pode ser implementados de uma formulação farmacêutica, tais como um gel, uma solução, uma emulsão, um creme, grânulos ou cápsulas de tamanho variável que vão desde nano ou micrômetro a milímetro, o que permite a sua aplicação diretamente sobre a ferida. Alternativamente, os compostos utilizados na presente invenção podem ser implementados de uma solução para injeção subcutânea.

Se forem utilizados em mistura de dois ou mais dos mesmos ou em combinação com um ou mais de outros compostos ativos, tais compostos podem ser incorporados na mesma formulação farmacêutica ou em formulações farmacêuticas separadas.

Claro, a quantidade de oligossacarídeo polissulfatado sintéticos, de acordo com a invenção, utilizado na formulação farmacêutica é adaptada de acordo com a cinética desejada e limitações específicas relacionadas com a sua natureza, solubilidade, resistência ao calor, etc.

Geralmente, quando utilizado em uma formulação farmacêutica, o composto de oligossacarídeo polissulfatado sintético da invenção pode ser incorporado em uma quantidade entre 0,1 e 50% em peso em relação ao peso total da formulação.

Curativo

De preferência, os compostos de oligossacarídeos polissulfatado sintéticos utilizados no contexto da presente invenção ou em uma formulação farmacêutica contendo os mesmos, será incorporada dentro do curativo.

Os compostos de oligossacarídeos polissulfatado sintéticos e, especialmente, o sal de potássio de octassulfato de sacarose, ou uma formulação farmacêutica contendo o mesmo podem ser incorporados em qualquer componente da estrutura de um curativo, desde que o referido composto possa directamente ou indiretamente, entrar em contato com a superfície ferida.

De preferência e de modo a promover uma ação rápida, este composto (ou uma formulação farmacêutica que o contenha) irá ser incorporado na camada do curativo que contata com a ferida ou depositado sobre a superfície do curativo que contata com a ferida.

vantajosamente, o sal de potássio de octassulfato de sacarose (ou uma formulação farmacêutica contendo este) pode, assim, ser introduzido, de forma contínua ou descontínua na superfície destinada a entrar em contato com a ferida:

- Quer na forma líquida, por exemplo, por pulverização de uma solução ou suspensão contendo o mesmo;

- Quer na forma sólida, por exemplo, por peneiração de um recipiente em pó contendo o memso.

A camada ou a superfície que entra em contato com a ferida pode ser formada, por exemplo, de um artigo absorvente, tal como um material de espuma de poliuretano hidrofílico absorvente, um material têxtil, tal como gaze, tal como um não-tecido, uma película, malha de fibra;

material adesivo absorvente ou não absorvente ou uma estrutura de interface não-aderente ou aderente.

Em geral, será posivel ajustar a forma farmacêutica ou a estrutura do curativo a fim de obter um perfil de liberação específico lento ou rápido de sal de potássio de octassulfato de sacarose, conforme necessário.

Claro, a quantidade de sal de potássio de octassulfato de sacarose que é usada na formulação farmacêutica ou no curativo será adaptada em função da cinética desejada e limitações específicas relacionadas com a sua natureza, a solubilidade, a resistência ao calor, etc.

Para o propósito da presente invenção, o termo curativo é pretendido a denotar qualquer tipo de curativo utilizado no tratamento de feridas.

Normalmente, um curativo para feridas compreende pelo menos uma camada adesiva ou não ou matriz.

composto de oligossacarídeos polissulfatado sintético, de acordo com a invenção, ou uma formulação farmacêutica contendo o mesmo pode ser incorporado em qualquer elemento da estrutura de um curativo, por exemplo, na matriz.

De preferência, e para promover uma ação rápida, este composto (ou uma formulação farmacêutica contendo o memso) pode ser incorporado na camada do curativo que contata com a ferida ou depositado sobre a superfície da camada do curativo que contata com a ferida.

Tais técnicas de deposição são bem conhecidas dos técnicos versado no assunto e alguns são, por exemplo, descrita no pedido de patente WO 2006/007814.

No contexto da sua utilização em um componente do curativo, o (s) oligossacareo (s) polissulfatado (s) sintético (s) da invenção é (são) incorporada (s) em uma quantidade, tal que a quantidade de oligossacarídeos polissulfatados liberados para que os exsudados da ferida esteja entre 0,001 g / 1 e 50 g / 1, e, de preferência, entre 0,01 e 10 g / 1.

De acordo com uma variante da invenção, o composto de oligossacarídeo polissulfatado sintético da invenção pode ser incorporado dentro de um curativo absorvente baseado em fibras gelificantes, tais como o produto AQUACEL® comercializado pela CONVATEC.

Muitas vezes, durante a colocação destes curativos, pessoal de enfermagem fixa os mesmos no lugar com fita adesiva ou cobrem estes com um componente secundário, tal como um segundo curativo absorvente ou uma bandage. Por conseguinte, é útil que os curativos permaneçam ligados à ferida, de modo a que o usuário mantém as mãos livres para posicionar estes elementos secundários. Em geral, qualquer tipo de adesivo comumente utilizado em curativos podem ser utilizados para esta finalidade.

Ά fim de não afetar o tecido saudável ou bordas da ferida, especialmente, durante a remoção do curativo, preferem um adesivo que tem a propriedade de aderir à pele, sem aderir à ferida.

Como um exemplo de tal adesivo, adesivos é, assim, com base incluem elastómeros de silicone ou de geles de poliuretano, tais como silicone ou poliuretano e adesivos hidrocolóides.

Tais adesivos hidrocolóides, em particular, consistem de uma matriz elstomérica baseada em um ou mais elstômeros selecionados entre polímeros em bloco, poli (estirenoolefina-estireno), em combinação com um ou mais compostos selecionados de plastificantes, tais como óleos minerais, resinas de adesividade, e, se necessário, antioxidantes, em que é incorporada uma quantidade de, de preferência, pequena, os hidrocolóides (3 a 20% em peso) , tais como

carboximetilcelulose	de	sódio	ou polímeros
superabsorventes, tais	como	os produtos vendidos sob o nome
Luquasorb ® pela BASF.
De acordo com	uma	concretização	preferida, os

compostos de oligossacarídeos polissulfatados sintéticos utilizados no contexto da presente invenção, ou uma formulação farmacêutica contendo os mesmos, irão ser incorporado em um curativo para feridas que compreende uma fita adesiva hidrocolóide, o dito oligossacarideo polissulfatado sendo incorporado dentro do dito adesivo, preferencialmente, em uma quantidade entre 1 e 15% em peso, mais preferencialmente, entre 5 e 10% em peso, com base no peso do adesivo.

A formulação de tais adesivos hidrocolóides é bem conhecida dos técnicos versados do assunto e descrita, por exemplo, nas patentes FR 2783412, FR 2392076 e FR 2495473.

uso de uma rede de adesivo sobre o não-tecido permite um modo particularmente vantajoso reduzir ou evitar o risco de que as pequenas fibras de material têxtil entre em contato com a ferida e agarrando-se sos tecidos, fazendo assim com que uma retirada dolorosa ou um obstáculo no processo de cicatrização de feridas. Ele permite ainda a melhor regulação do fluxo do líquido para o material de tecido e para reduzir ou eliminar o risco de bloqueio de gel, resultante da utilização de fibras super-absorventes, que é o limite de capacidade de absorção da banda não tecido.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, o composto oligossacarídeo polissulfatado sintético da presente invenção é incorporado em tais adesivo a uma concentração compatível com a solubilidade e resistência ao calor.

Com base nestes critérios, o composto oligossacarídeo polissulfatado sintético da invenção é utilizado, de preferência, em uma quantidade entre 1 e 15%, em peso, e, mais preferivelmente, entre 5 e 10% em peso, com base no peso total do adesivo.

Se for desejado aumentar a absorção do curativo nãotecido para a ferida, pode ser combinada com uma camada absorvente adicional, e, de preferência, uma camada absorvente que não seja gel, em particular, como um bloco, como utilizado no produto URGOTUL ® Duo ou URGOTUL® trio, de uma espuma hidrofílica absorvente, de preferência, uma espuma de poliuretano hidrófilo com uma capacidade de absorção mais elevado do que o não tecido, tal como usado no Cellosorb®.

De acordo com uma concretização preferida, o composto de oligossacarídeo polissulfatados sintético da presente invenção é incorporado em um curativo não-tecido para a ferida, associada a uma camada absorvente adicional, e de preferência uma camada absorvente que não seja de gel, em particular, como uma compressa.

De acordo com uma outra concretização preferida, o composto de oligossacarideo polissulfatados sintético da presente invenção é incorporado em um curativo não-tecido para ferida, associado a uma camada absorvente adicional, e de preferência, uma camada absorvente que não seja gel, em particular, como uma espuma hidrofílica absorvente, de preferência, uma espuma de poliuretano hidrófilo com uma capacidade de absorção mais elevada do que a capacidade de absorção do não tecido.

não-tecido e a espuma podem ser associados com técnicas bem conhecidas dos técnicos versado no assunto, por exemplo, por calandragem a quente, com um pó de fusão a quente à base de polímero de TPU / policaprolactona.

Esta técnica é muito utilizada para a ligação em conjunto não tecido para o mercado médico.

Finalmente, o não-tecido ou espuma (quando é utilizado sozinha) pode ser coberta com um suporte para proteger a ferida do exterior.

Este suporte pode ser maior do que a das outras camadas e pegajosas de forma contínua ou descontínua ao longo de seus lados que entram em contato com a ferida para otimizar a manutenção do curativo durante o seu uso, especialmente, se a ferida está localizada no tamanho de áreas não planas do corpo.

Este suporte e seus adesivos são, preferencialmente, impermeável a fluidos, mas altamente permeável ao vapor de água, para permitir uma melhor gestão do exsudado absorvido pelo curativo e evitar problemas de maceração.

Tais suportes são bem conhecidos dos técnicos versados no assunto e incluem, por exemplo, películas respiráveis e impermeáveis, tais como películas, espuma de poliuretano / filme ou complexo de não tecido / filme.

Aditivos

Além dos agentes ativos, os compostos oligossacarídeos, de acordo com a invenção podem ser utilizados em combinação com, uma (ou mais) de outro (s) substância (s) ativa (s).

Os aditivos comumente utilizados na preparação de curativos podem ser escolhidom a partir de fragrâncias, conservantes, vitaminas, glicerina, ácido cítrico, etc.

A atividade dos compostos oligossacarídeos polissulfatados sintéticos de acordo com a invenção foi demonstrada nos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Demonstração do efeito do sal de potássio de octassulfato de sacarose (KSOS) na diferenciação de miofibroblastos

1. Cultura de fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF)

Culturas de fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF) foram preparadas em meio de cultura DMEM/F12 (disponíveis a partir de Invitrogen) suplementado com 10% de Soro Fetal de Vitelo (vendido pela Invitrogen), de 5 pg/ml de preparado de insulina (vendido por Promokine) e 1 ng / ml de bFGF (vendido por Promokine).

2. Indução de diferenciação

A diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos foi então induzida.

Para fazer isso, as culturas de NHDF foram colocadas em uma caixa IP 00 placa revestida com o colágeno em 5 pg/ml em meio DMEM/F12 suplementado com 10% de soro fetal e suplementado com TGF-β lOng/mL ( endido por Promocell), fator de crescimento de controle da proliferação e diferenciação de células (controle diferenciado na Figura

1) .

Um controle não-diferenciado foi então preparado usando culturas em DMEM/F12 suplementado com soro de bezerro a 10% sem TGB-β.

KSOS Foi adicionado as culturas controle e controle32 diferenciado para determinar o seu efeito na diferenciação, em um proporção de de 2 mg / ml.

Os resultados foram analisados depois de 4 dias de cultura.

3. Demonstração da inibição da diferenciação de fibroblastos

Para demonstrar a inibição da diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos, foi medida a expressão de mRNA α-SMA por RT-PCR quantitativo e foi detectada a presença de proteína α-SMA pelo método Western Blot. Para medir o efeito inibitório do composto, de acordo com a invenção, KSOS foi adicionado em 2 mg / ml as culturas submetidas a diferenciação.

- Para a RT-PCR quantitativo: o RNAm foi extraído pelo método de Trizol, clorofórmio e isopropanol.

- Pelo método de Western Blot: extractos de células totais foram preparados e um Western blot foi realizado. Os anticorpos utilizados são anticorpos anti-a-SMA de coelhos e anti-actina de camundongos (comercialmente disponível a partir de Promega).

Os resultados demonstram claramente a diferenciação J4 indução da expressão α-SMA em culturas na presença de TGF-β e a inibição desta indução quando KSOS é adicionado (Figura

1) ·

Imunofluorescência culturas de células foram preparadas em 12 poços da placa de vidro revestidas com colágeno. As células foram fixadas com formaldeído a 4% de formaldeído, permeabilizadas com Triton. Imunomarcação é realizada por coloração com DAPI (azul cor-proporcionadora) para os núcleos de células, um anticorpo anti-a-SMA de coelho e um anticorpo secundário anti-coelho acoplado Cys3 (vendido por Promega).

número de células diferenciadas para o número total de células foi determinado por contagem de células. O diagrama da Figura 1 (D) mostra a percentagem de células diferenciadas.

Mais uma vez, a adição de KSOS causa inibição da diferenciação normalmente processados pelo TGF-β.

Exemplo 2: Demonstração do efeito do sal de potássio de octassulfato de sacarose (KSOS) sobre a contração do colágeno reticulado

1. Preparation de colágeno reticulado

Os colágenos reticulados foram obtidos por semeadura 0.8 X 10⁶ de fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF) em um gel de colágeno tipo I concentração de 1,3 mg / ml de solução final.

2. Demonstração do efeito do sal de potássio do octassulfato sacarose na retração de colágeno reticulado

Um curativo foi aplicado (vendido sob o nome comercial

Urgotul Start) compreendendo 7,5% de sal de potássio do octassulfato de sacarose a superfície do colágeno reticulado.

Uma série de controle, sem curativo foi realizado para avaliar a contração normal do gel de colágeno por NHDF semeado.

Do mesmo modo, um controle positivo foi realizado por adição de TGF-β a uma concentração de 10 ng / ml para visualizar a contracção induzida pela forte NHDF altamente diferenciado em miofibroblastos.

A incubação foi mantida por 7 dias.

3. Resultados

A observação dos efeitos do sal de potássio de octassulfato de sacarose na retração sobre colágeno reticulado foi realizada utilizando uma análise fotográfica (fig. 2) e uma medida da análise de imagem da área dos reticulados um vez contraídos.

Os resultados da medição da área média de colágeno reticulado são mostrados na tabela a seguir:

	Tratamento	Média das áreas (mm²)	% relativa ao controle
Dia 1	Controle	229, 7	100
Controle + TGF-β	217,3	95

	Urgotul Start compreendendo KSOS de acordo com a invenção	533,8	232
Dia 4	Controle	191, 0	100
Controle + TGF-β	145, 9	76
Urgotul Start compreendendo KSOS de acordo com a invenção	481,4	252
Dia 7	Control	174,7	100
Control + TGF-β	97	56
Urgotul Start compreendendo KSOS de acordo com a invenção	484,6	277
Em condições de controle, os reticulac	os gradualmente

contraíram-se entre o dia 1 e o dia 7. 0 curativo Urgotul

Star compreendendo o sal de potássio do octassulfato de sacarose diminui significativamente a contração dos reticulados.

Este resultado demonstra que o tratamento com o KSOS limita a contração do colagénio reticulado, o que é muito bom para o tratamento e prevenção de cicatrizes patológicas, com níveis significativos de retração das cicatrizes.

Exemplo 3

A formulação tipo filmogel baseada em solvente compreendendo um oligossacarídeo polissulfato sintético de acordo com a invenção tem a composição seguinte:

Constituentes	%
Nitrocelulose	12,800
Óleo de rícino	11,000
Etanol absoluto	24,90
Etil acetato	49, 70
Agentes UV	1,500
Sal de potássio de octassulfato de sacarose KSOS	0, 100

A nitrocelulose foi diluída em uma mistura de etil acetato / etanol absoluto. Foi então adicionado óleo de rícino, filtros UV e KSOS até se dissolver para se obter uma composição tipo espécie filmogel.

Exemplo 4

Uma formulação de tipo filmogem a base de água foi preparada compreendendo um oligossacarídeo polissulfato sintético, de acordo com a invenção tendo a composição seguinte:

Constituintes	%
Água desmineralizada	93,200

Espessante	0, 500
Sorbitol	2,000
Dextran	1,000
Sal de potássio de octassulfato de sacarose KSOS	1,000
Metilparabeno	0,050
Propilparabeno	0,050
fenoxietanol	0,700
NaOH a 10%	1,500

agente espessante foi disperso em água com agitação vigorosa, seguido pela adição de sorbitol e de dextrano por aquecimento a 40 ° C para uma melhor solubilidade.

Foi adicionado KSOS, parabeno e fenoxietanol e deixou5 se agitar a mistura. Foi então deixada resfriar até à temperatura ambiente, parando o aquecimento ajustando a perda de água desejado. Finalmente, neutralizou-se com carbonato de sódio e agitação durante 10 minutos antes de parar a agitação.

Exemplo 5

Uma formulação na forma de creme compreendendo um oligossacarídeo polissulfatados sintético de acordo com a invenção possuindo a seguinte composição foi preparada:

Constituintes

%

Surfactante oleo-em-água	5, 000
Cera Emulsificante	2,000
Ácido esteárico	1,000
Isodecil isononanoato	6, 000
Óleo de Silicone	4,000
(Decametilciclopentassiloxano)
Éster Emoliente (miristil lactato)	5,000
Água Desmineralizada	62,100
Espessante	0, 300
Glicerol	5, 000
Propileni glicol	5, 000
Sal de potássio de octasulfato de	0, 500
sacarose KSOS
Conservante	1,500
10% NaOH	0,600
Surfactante de Silicone	2,000

agente espessante foi disperso em água. Glicerol, propileno glicol, KSOS e o conservante foram adicionados e homogeneizados. Aqueceu-se a 70 - 75° C. Quando a mistura atingiu 70 - 75 ° C, ajustada a um teor de água e, em seguida, neutralizada com hidróxido de sódio a 10% e a temperatura foi reduzida para 70 - 75 ⁰ C.

Ao mesmo tempo, o surfactante óleo-em-água foi misturado a cera emulsificante, o ácido esteárico, o isodecil isononanoato, óleo de silicone (decametilciclopentassiloxano) , o éster emoliente (lactato de miristilo) e aquecido a 70 - 75° C.

Quando as duas misturas atingiram 70-75 ° C foi adicionada a segunda na primeira com agitação vigorosa e deixou-se agitar à quente durante 10 minutos.

Em seguida, o agente surfactante de silicone foi adicionado e agitado mais uma vez durante 5 minutos a quente.

Finalmente, o aquecimento foi interrompido e resfriado até à temperatura ambiente, mantendo a agitação suficiente, dependendo da viscosidade da mistura. A mistura tem uma aparência não homogênea a 35° C, mas, em seguida, o creme torna-se liso e brilhante.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um sal de potássio de octassulfato de sacarose caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de feridas que resultam em cicatrizes patológicas.

2/3 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que de se apresentar em uma formulação farmacêutica, tais como um gel, uma solução, uma emulsão, um creme, grânulos ou cápsulas permitindo aplicação diretamente sobre a ferida, de preferência, em uma quantidade entre 0,1 e 50% em peso, com base no peso total da formulação.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as cicatrizes patológicas são selecionados a partir de cicatrizes hipertróficas ou retráteis.

3/3 tecido .

3. Uso de um sal de potássio de octassulfato de sacarose caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para inibição da diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos durante a cicatrização de feridas resultando em cicatrizes patológicas selecionadas entre cicatrizes hipertróficas ou retráteis.

4. Uso do de um sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ser associado com um ou mais de outras substâncias ativas selecionadas a partir de antibacterianos, antissépticos, analgésicos, antiinflamatória, agentes ativos que promovem a cicatrização, agentes despigmentantes, agentes antipruriginosos, filtros UV, calmantes, agentes hidratantes e agentes antioxidantes e as suas misturas.

5. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a outra substância ativa é escolhida a partir de agentes antioxidantes.

6. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose,

Petição 870180062134, de 19/07/2018, pág. 11/13

7. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido sal de potássio de octassulfato de sacarose, ou a formulação farmacêutica que o contenha, é integrado com um elemento de um curativo para feridas, de preferência, em uma quantidade tal que a quantidade do presente composto liberado dentro dos exsudados da ferida seja entre 0,001 g / 1 e 50 g / 1, e mais preferivelmente, entre 0,01 e 10 g / 1.

8. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido curativo é um curativo não tecido combinado com uma camada absorvente adicional, e de preferência, uma camada absorvente que não seja gel, em particular, como uma compressa.

9. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que referido curativo é um curativo para feridas que compreende um não-tecido, associado a uma camada absorvente adicional, e de preferência, uma camada absorvente que não seja gel, em particular, como uma espuma hidrofílica absorvente, de preferência, uma espuma de poliuretano hidrófilo com uma capacidade de absorção maior do que o não

Petição 870180062134, de 19/07/2018, pág. 12/13

10. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o referido curativo compreende um adesivo hidrocolóide e no que o referido oligossacarídeo polissulfatado é incorporado, em que o referido adesivo, de preferência, em uma quantidade entre 1 e 15%, em peso, de preferência, entre 5 e 10% em peso, com base no peso do adesivo.

11. Uso do sal de potássio de octassulfato de sacarose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de feridas em um indivíduo que tenha uma predisposição para o desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas ou retráteis.

12. Uso de um sal de potássio de octassulfato de sacarose caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de feridas resultantes de cicatrizes patológicas selecionadas entre cicatrizes severas de acne.

Petição 870180062134, de 19/07/2018, pág.

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