BR112013019628B1 - Conjugados de peg-carboidrato-lipídeo - Google Patents

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Abstract

resumo "conjugados de polímero-carboidrato-lipídeo" a presente invenção compreende compostos, métodos de fabricação e métodos de utilização. os compostos podem ter uma cadeia principal e três grupos funcionais ramificados: um lipídeo, um polímero hidrofílico e um carboidrato. os grupos funcionais específicos podem ser selecionados para aplicações específicas em formulações de produtos farmacêuticos, cosméticos, nutracêuticos e similares. uma variedade de ligantes entre a cadeia principal e os grupos funcionais também pode ser selecionada para otimizar o desempenho.

Description

CONJUGADOS DE PEG-CARBOIDRATO-LIPÍDEO PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório (provisional) com número de série: 61/440,488, intitulado ’’ Polymer-Carbohydrate-Lipid Conjugal es" depositado no escritório de Marcas e Patentes norte-americano (USPTO) em 8 de fevereiro de 2011, por Nian Wu, do pedido de patente não provisório (nonprovisional) com número de série: 13/354,726, intitulado "Polymer-Carbohydrate-Lipid Conjugates" depositado no escritório de Marcas e Patentes norte-americano (USPTO) em 20 de janeiro de 2012, por Nian Wu e do pedido de patente não provisório (nonprovisional) com número de série: 13/364,967, intitulado "Polymer-Carbohydrate-Lipid Conjugates" depositado no escritório de Marcas e Patentes norte-americano (USPTO) em 2 de fevereiro de 2012, por Nian Wu.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a conjugados de polímero- carboidrato- lipídeo, descrições detalhadas e específicas são dadas para conjugados de polietilenoglicol sintético (PEG)- lipídeo, tendo, de preferência, cadeias de PEG monodispersas substancialmente, se utilizadas para a administração de fármacos por via intravenosa. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos conjugados de polímero-carboidrato-lipídeo e sua utilização na liberação de fármacos, cosméticos e outros fins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O polietilenoglicol (PEG) é amplamente usado como um veículo solúvel em água para conjugados de polímero-fármaco. O PEG é, sem dúvida, o polímero sintético mais estudado e aplicado no campo biomédico (DUNCAN, R. Nature Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360). Como um polímero não imunogênico, atóxico, solúvel em água e sem carga, o PEG é um material ideal para aplicações biomédicas. A ligação covalente do PEG a compostos biologicamente ativos é geralmente útil como uma técnica para alteração e controle da biodistribuição e farmacocinética, minimizando a toxicidade destes compostos (DUNCAN, R. and Kopecek, J., Adv. Polym. Sei. 57 (1984), 53-101). O PEG possui diversas propriedades benéficas: baixa toxicidade (PANG, S. N. J., J. Am. Coil. Toxicol, 12 (1993), 429-456), excelente solubilidade em soluções aquosas (POWELL, G. M., Handbook of Water Soluble Gums and Resins, R. L. Davidson (Ed.), Ch. 18 (1980), MGraw-Hi 11, New York) e baixíssima imunogenicidade e antigenicidade (DREBORG, S, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst, 6 (1990), 315-365). O polímero é conhecido por ser não biodegradável, mas é prontamente excretável após a administração em organismos vivos. Estudos in vitro mostraram que a sua presença em soluções aquosas não apresentou nenhum efeito deletério sobre a conformação de proteína ou atividades das enzimas. O PEG também exibe uma excelente farmacocinética e comportamento de biodistribuição. (YAMAOKA, T., TABATA, Y. and IKADA, Y., J. Pharm. Sei. 83 (1994), 601-606).
[004] Nas últimas três décadas, alguns dos promissores carreadores de fármacos que foram investigados em sistemas de liberação sistêmica incluem lipossomas, nanopartículas poliméricas, micelas poliméricas, nanopartículas de cerâmica e dendrímeros (CHERIAN, et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 26: (2000) 459-463; LIAN and HO. J. Pharm. Sei, 90 (2001) 667-680; ADAMS, et al., Pharm. Sei, 92 (2003) 1343-1355; NA, et al., Eur. J. Med. Chem, 41 (2006) 670-674; KAUR, et al., J. Control. Rei, 127 (2008) 97-109). A liberação sistêmica do fármaco pode ser conseguida por injeção intravenosa ou intraperiférica e, portanto, não é invasiva. Os fármacos podem ser administrados repetidamente, conforme necessário. No entanto, a fim de atingir as concentrações terapêuticas no local desejado, a administração sistêmica requer grandes doses com teores de veículos relativamente elevados que podem causar efeitos colaterais, tais como, reações alérgicas ("Cremophor-based paclitaxe 1 "chemo" drug triggers fatal allergic reactions", The Medicai News. 9 June 2009).
[005] Na concepção de sistemas de liberação seguros e biocompatíveis, vários fatores importantes devem ser levados em consideração, incluindo altas propriedades de solubilização e poder de retenção do carreador e características de superfície adequadas que permitam a interação com os potenciais locais do tecido alvo ou permeações da membrana celular.
[006] O papel importante dos açúcares em várias interações específicas em sistemas vivos é bem reconhecido. Carreadores de alto peso molecular, tais como, proteínas ou lipossomas podem ser modificados com açúcares para a específica liberação do fármaco (MONSIGNY, M., ROCHE, A. C., MIDOUX, P. and MAYER, R. Adv Drug Delivery Rev., 14 (1994):1-24; PALOMINO, E. Adv Drug Delivery Rev., 13 (1994) 311-323). Partículas de açúcar-lipídeo têm sido utilizados para a liberação de fármaco para o cérebro por proporcionar anestesia local duração prolongada quando injetado no nervo ciático em ratos (KOHANE, D. S., LIPP, Μ., KINNEY, R., LOTAN, N., LANGER, R. Pharm. Res. 17 (2000) 1243-1249). Uma vez que os açúcar-lipídeos são constituídos por materiais que ocorrem naturalmente no corpo humano, sugere-se vantagens potenciais sobre algumas outras condições de liberação controlada à base de polímero de biocompatibilidade (KOHANE, D. S., LIPP, M., KINNEY, R., ANTHONY, D., LOTAN, N., LANGER, R. J. Biomed. Mat. Res. 59 (2002) 450-459; ΜΕΝΕΙ, P., DANIEL, V., MONTERO-MENEI, C., BROUILLARD, M., POUPLARD-BARTHELAIX, A., BENOIT, J. P. Biomaterials, 14 (1993) 470-478). Os açúcares-lipídeos têm uma boa biocompatibilidade, como mostrado pelos resultados de estudos in vitro e in vivo (KOHANE, D. S., LIPP, M., KINNEY, R., ANTHONY, D., LOTAN, N., LANGER, R. J. Biomed. Mat. Res. 59 (2002) 450-459).
[007] A estreita distribuição de peso molecular de polímeros de liberação de fármacos é crucialmente importante para aplicações biomédicas, especialmente, se utilizada para injeções intravenosas. Por exemplo, os glicerídeos caprílico/cáprico de PEG-8 são misturas de monoésteres, diésteres e triésteres de glicerol e os monoésteres e diésteres de polietilenoglicóis com um peso molecular relativo médio entre 200 e 400. Parcialmente, devido as reações alérgicas observadas em animais, a aplicação de glicerídeos caprílico/cáprico de PEG-8 para muitos fármacos insolúveis em água foi restringida e um limite de dose de cerca de 6% de glicerídeos caprílico/cáprico de PEG-8 foi utilizado para as formulações de medicamentos orais humanos. BREVE DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO [008] A presente invenção compreende compostos que possuem uma cadeia principal e três grupos funcionais ramificados: um lipídeo, um polímero hidrofílico e um carboidrato. Grupos funcionais específicos podem ser selecionados para aplicações específicas em formulações de produtos farmacêuticos, cosméticos, suplementos nutracêuticos e similares. Uma variedade de agentes de ligação entre a cadeia principal e os grupos funcionais também podem ser selecionados para otimizar o desempenho. BREVE DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS [009] A figura 1 mostra uma representação dos conjugados da presente invenção.
[0010] A figura 2 mostra perfis de estabilidade de uma amostra de peptídeo em a) 2% de ODL-15 em tampão de fosfato de sódio 50 mM (pH 7,0), b) 2% ODL-15 em tampão de fosfato de sódio 50 mM (pH 8,0) e c) tampão de fosfato de sódio 50 mM (pH 7,0). Os pontos localizados foram em função da % de recuperação versos o tempo%. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS [0011] As formas de realização da presente invenção estão aqui descritas no contexto de diferentes conjugados de polímero-carboidrato- lipídeo de liberação de fármacos. Os técnicos no assunto compreenderão que a seguinte descrição detalhada da presente invenção é apenas ilustrativa e não se destina a ser, de qualquer forma, limitante. Outras formas de realização da presente invenção serão prontamente sugestionadas aos técnicos no assunto tendo o benefício da presente descrição. A referência será feita agora em detalhes para a implementação da presente invenção.
[0012] Com fins da clareza, nem todas as características de rotina das implementações aqui são descritas. Será apreciado que, no desenvolvimento de tal implementação real, numerosos detalhes específicos de aplicação devem ser realizados, de modo a alcançar os objetivos específicos do desenvolvedor, e que estes objetivos específicos diversifiquem. Embora tal implementação possa ser complexa, ela ainda será um exercício de rotina de engenharia.
[0013] A presente invenção compreende compostos que possuem uma cadeia principal e três grupos funcionais ramificados: um lipídeo, um polímero hidrofílico e um carboidrato. Através da combinação de todas estas três funcionalidades num só composto, é possível conseguir formulações aprimoradas de muitos agentes ativos. A estrutura geral da família dos compostos é mostrada na figura 1, onde B indica a cadeia principal, P indica o polímero, L indica o lipídeo e C indica o carboidrato. Em soluções aquosas, os novos conjugados atuam como um potencializador de solubilidade de agentes pouco solúveis em água, resultando tanto em uma solução real ou em uma suspensão emulsionada muito estável com esses agentes ativos.
[0014] Em um aspecto, a invenção compreende compostos que possuem uma cadeia principal e três grupos funcionais ramificados com quatro carreadores: um ou dois bpídeos, um ou dois polímeros hidrofílicos e um ou dois carboidratos. Ao duplicar uma de todas estas três funcionalidades num só composto, é possível conseguir mais formulações aprimoradas de agentes ativos pouco permeáveis ou muito pouco solúveis em água. A estrutura geral da família dos compostos é também mostrada na figura 1, onde B indica a cadeia principal, P indica o polímero, L indica o lipídeo, C indica o carboidrato e D como duplicata de um dos três carreadores. No entanto, o conjugado com quatro carreadores é muito mais volumoso e não linear.
[0015] No entanto, é possível utilizar uma variedade de polímeros hidrofílicos na prática da invenção, o polietilenoglicol (PEG) é o preferido, por causa do seu longo histórico de eficácia e o seu status de geralmente ser considerado como seguro. Incorporando o PEG, a estrutura geral 1 de um novo conjugado polímero-carboidrato- lipídeo é: Estrutura Geral 1 [0016] Na estrutura geral 1, a cadeia principal pode ser selecionada a partir de glicerol ou análogos do tipo glicerol, poliaminas (tri- ou tetraminas), aminoácidos com três locais de ligação disponíveis e trióis e triácidos, tais como, o ácido glucoheptônico e ácido tartárico. O lipídeo é selecionado a partir de ácidos graxos ou de ácidos biliares. O carboidrato é um açúcar, incluindo monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos. XI, X2 e X3 são ligantes iguais ou diferentes. Cada ligante pode ser tão simples como um oxigênio ou outro átomo único. Em alternativa, cada ligante pode ser único ou ligantes replicados selecionados a partir da tabela 1 ou tabela 2. Em alguns casos, o ligante pode ser co-extensivo com ou uma parte da cadeia principal ou componente do grupo funcional utilizado para sintetizar o conjugado. Embora não mostrado, a invenção também inclui compostos em que o carboidrato está na posição central da cadeia principal. No entanto, é mais prático ter carboidratos, na parte terminal, em vez de no centro da cadeia principal, devido às rotas de síntese química. A estrutura geral destina-se a incluir todos os racêmeros ou isômeros estruturais da estrutura, uma vez que podem ser funcionalmente equivalentes. A cadeia de PEG consiste, de preferência, entre cerca de 5 e 45 subunidades, e é, de preferência, substancialmente monodispersas. R é o grupo terminal na cadeia de PEG que pode ser selecionado a partir de uma ampla variedade de meios químicos. R, preferencialmente, tem um peso molecular inferior a cerca de 650.
[0017] O grupo terminal da cadeia de PEG pode ser selecionado a partir de uma ampla variedade de meios químicos. Tais meios têm, de preferência, um peso molecular inferior a 650. Tais meios incluem -NH2, -COOH, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -COCH=CH2. -OCH2CH2NH2, -OSO2CH3, -OCH2C6H6, -OCH2COCH2CH2COONC4H4O2, CH2CH2=CH2, C10H16N2O3S e -OC6H6. O grupo terminal pode ser um grupo funcional que facilita a ligação de agentes alvo ou terapêuticos a superfície dos agregados de vesículas bpídicas. Os aminoácidos, ésteres de aminoalquila, biotinas, maleimida, éter de diglicidila, propionato de maleinimido, metilcarbamato, sais de tosilidrazona, azida, propargilamina, álcool propargílico, ésteres de succinimidila (NHS), (por exemplo, éster propargila NHS, biotina NHS, biotina sulfo-NHS-LC ou carbonato de NHS), hidrazida, éster de succinimidila, tartarato de succinimidila, succinato de succinimidila, sal de toluenossulfonato são úteis para tal ligação. Os agentes alvo e terapêutico ligados podem incluir os fragmentos Fab, agentes de ligação de superfície celular e semelhantes. Além disso, o grupo terminal pode incluir ligantes de células alvo funcionais, tais como, folato, transferrina e moléculas, como anticorpos monoclonais, ligantes para receptores celulares ou sequências peptídicas específicas que podem ser ligados à superfície de lipossomas para proporcionar sítios de ligação específicos. O grupo terminal pode ser neutro ou incluir tanto grupos-cabeça negativo ou positivamente carregado, como decano lamina, octadecilolamina, octanolamina, butanolamina, dodecanolamina, hexanolamina, tetradecanolamina, hexadecanolamina, oleilamina, decanol-trimetilamônio, octadecilol-trimetilamônio, octanol-trimetilamônio, butanol-trimetilamônio, dodecanol- trimetilamônio, hexanol-trimetilamônio, tetradecanol-trimetilamônio, hexadecanol- trimetilamônio, oleil-trimetilamônio, por exemplo. Outros grupos R úteis incluem grupos alquila, tais como, meios alcóxi, aminoácidos e açúcares, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos e os oligossacarídeos - contendo 1, 2, 3 e 4 ou mais unidades de monossacarídeo, respectivamente. Além disso, os meios alvo, tais como, fragmentos de anticorpo e vitaminas podem também ser usados como grupos R. Geralmente, o grupo R é altamente solúvel em água. O peso molecular do grupo R é, de preferência, inferior a cerca de 650 e, para a maioria das aplicações, o grupo R é, de preferência, facilmente polarizado, a fim de aumentar a ligação e interação com proteínas nos locais alvo. No entanto, os grupos R iônicos bem balanceados são vantajosamente empregues para certos modos de administração, tais como géis tópicos e soluções orais destinadas à boca e garganta.
[0018] Dependendo da escolha da cadeia principal, grupos funcionais e ligantes, os compostos da invenção podem ser classificados em várias classes. Essas classes incluem monoacil-glicerol-carboidrato-polietilenoglicóis (MAGC-PEGs); monoacil-dietilenotetramina-carboidrato-polietilenoglicóis (MADC-PEG's); monoacil-trietilenotetramina-carboidrato-polietilenoglicóis (M ATC-PEG's); monoesteroide-glicerol-carboidrato-polietilenoglicóis (MS GC-PEG' s); monoesteroide-dietilenotetramina- carboidratos-polietilenoglicóis (MSDC-PEGs) e monoesteroide-trietilenotetramina-carboidrato- polietilenoglicóis (MSTC-PEGs).
[0019] A presente invenção inclui grupos químicos ligantes que podem ser selecionados para otimizar e melhorar as formulações à base de PEG-carboidrato-lipídeo. Selecionar um ligante adequado entre o PEG, carboidrato e de cadeia principal pode ser importante, por várias razões, como descrito abaixo.
[0020] E bem entendido que o corpo humano normal não precisa de um fármaco ou composto, tal como, um xenobiótico. Idealmente, um fármaco deve chegar ao local de ação intacto, curar a doença e deixar o corpo após completar sua missão. No entanto, os desenvolvedores de fármacos, muitas vezes, enfrentam o dilema de que 70 a 90% dos fármacos em desenvolvimento têm problemas com solubilidade em água ou permeabilidade (THAYER, A. M. Chemical & Engineering News. 2010; 88, 13-18), de modo que o fármaco não possa atingir seu local de ação e consiga seu efeito terapêutico ou muito lento, de modo que permaneça no corpo durante um longo tempo, causando efeitos colaterais. Um objeto desta invenção é desenvolver o polímero-carboidrato- lipídeos com ligantes únicos para auxiliar os fármacos a atingir os objetivos terapêuticos.
[0021] Os xenobióticos seguem os processos metabólicos para serem removidos do corpo. Este processo mais comumente envolve as enzimas do citocromo P450. Estas enzimas são uma superfamília de proteínas que se encontram em todos os organismos vivos. Nos seres humanos, bem como todas as outras espécies de mamífero, este sistema enzimático é encontrado principalmente no fígado, mas existe em todos os outros órgãos e tecidos. Estas enzimas catalisam as seguintes reações: hidroxilação aromática; hidroxilação alifática, N-, O- e S-desalquilação, N-hidroxilação, N-oxidação; sulfoxidação e desaminação. De particular importância para a presente invenção são os processos de degradação que as vesículas formaram a partir de novos lipídeos e os próprios novos lipídeos são submetidos. Grupos metoxila e metilamina são submetidos a desmetilação. As aminas são submetidas a N-oxidação ou desaminação. As ligações de enxofre são submetidas a S-oxidação. Os ésteres e amidas são submetidas a hidrólise. Uma vez que diferentes órgãos e tecidos têm diferentes capacidades para realizar estas diferentes reações, é outro objetivo da presente invenção proporcionar ligantes com ótimas propriedades de degradação.
[0022] O poder de retenção dos lipídeos pode ser importante em formulações de fármacos e prevenir a precipitação do fármaco nos fluidos corporais. A presente invenção proporciona os meios para aumentar o poder de retenção pela inclusão de carboidratos no PEG-lipídeo.
[0023] Os grupos de açúcar nos conjugados da invenção têm uma maior polaridade de superfície do que as cadeias de PEG ou lipídeos. Esses conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo fornecem uma melhor dispersão do fármaco para as suas aplicações em microssuspensão ou nanopartículas, especialmente, para alguns fármacos anfipáticos ou outros compostos, este provê um melhor equilíbrio para o fármaco ou outros compostos para partição na bicamada lipídica da vesícula.
[0024] Quando se utiliza PEG- lipídeos existentes, tais como, Capmul®, Centrophase®, Cremophor®, Labrafac®, Labrafil®, Labrasol® e Myverol® para formulações orais liquidas, um agente mascarante de sabor deve ser utilizado, o que pode ocasionar em problemas adicionais no processos de fabricação e custos. Os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo, geralmente, apresentam um sabor melhor do que os conjugados de PEG-lipídeos e pode eliminar a necessidade de agentes mascarantes de sabor.
[0025] Os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo podem ser formulados em preparações injetáveis isentas de açúcares que são comumente utilizados para a estabilização de proteínas e peptídeos liofilizados para injetáveis. Injetáveis preparados com conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo são muito estáveis, mesmo sob condições de umidade elevada e/ou alta temperatura. Reduzir ou eliminar a utilização de açúcares em preparação farmacêutica é especialmente benéfica para pacientes com diabetes Mellitus. [0026] As cadeias de PEG nos conjugados da presente invenção são, de preferência, monodispersas. Os materiais e métodos para sintetizar tais cadeias monodispersas de PEG são descritos no pedido de patente norte-americano US 12/802,197, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. De preferência, mais de 50% das cadeias de PEG em um conjugado particular têm o mesmo peso molecular. Mais preferencialmente, mais de 75% têm o mesmo peso molecular. Mais preferencialmente ainda, mais de 90% têm o mesmo peso molecular.
[0027] Em geral, a invenção inclui composições e métodos para a síntese de conjugados de PEG-carboidrato-lipídeo compreendendo um glicerol ou uma cadeia principal de pobamina linear com uma cadeia de PEG e um grupo carboidrato e um grupo bpídico ligado a cadeia principal. Os ligantes selecionados podem ser utilizados como separadores entre a cadeia principal e a cadeia de PEG ou grupo carboidrato ou bpídico.
[0028] As variações da invenção incluem uma variedade de compostos, como para a cadeia principal, com pelo menos, três posições de ligação disponíveis. Moléculas tendo duas posições de ligação disponíveis, tais como, etilenodiamina, diaminopropano, etanolamina e aminopropanol podem ser quimicamente estendidas para três locais de ligação.
[0029] Monoésteres de glicerol-lipídeo comercialmente disponíveis podem ser utilizados para formular vários compostos pela ligação dos novos meios as posições disponíveis na cadeia principal de glicerol. Enquanto isômeros posicionais podem ser produzidos durante a síntese, como isômeros que podem ser funcionalmente equivalentes. No entanto, a escolha do isômero pode ter implicações em uma variedade de processo de liberação, tais como, o transporte intracelular de moléculas lipofílicas, bem como, a sua utilização como veículos em aplicações farmacêuticas. Por exemplo, os isômeros podem diferir na capacidade de estabilizar um composto durante solubilização e armazenamento.
[0030] A tabela 1 descreve ligantes de aminoácidos ("X") úteis na prática da presente invenção.
Tabela 1: LigahTes de Amhq Acedo HAUSMAN, Robert, E.; COOPER, Geoffre_y, M. (2004). The ce 11: a molecular approach. Washington, D.C: ASM Press, p. 51.
[0031] Adicionalmente, a estes ligantes de aminoácidos padrão, listados na tabela 1, a presente invenção também inclui as cadeias principais de aminoácidos não padrão, tais como, beta-aminoácidos, lantionina, ornitina, ácido 2-aminoisobutírico, desidroalanina, selenocisteína e ácido gama-aminobutírico.
[0032] Os ligantes de aminoácidos preferidos são prolina, glicina, alanina, lisina, cisteína, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, se lenocisteína e arginina, os mais preferíveis são prolina, glicina, alanina, lisina, cisteína, valina, isoleucina, leucina, metionina, os mais preferíveis ainda são prolina, glicina, alanina e lisina.
[0033] Os conjugados da presente invenção podem compreender os ligantes indicados na tabela 2. As estruturas mostradas na tabela foram nomeadas principalmente pelo ChemDraw (CambridgeSoft, Cambridge, MA, USA). No caso de pequenas variações dos nomes químicos, as estruturas apresentadas são determinantes.
Tabela 2: Outros Ligantes Utilizados na Presente Invenção [0034] Neste aspecto da invenção, ο X pode compreender um ou mais átomos de carbono, em adição ao ligante. O ligante é, de preferência, orientado, de modo que a cadeia principal seja acoplada aos três grupos carreadores.
[0035] A presente invenção pode ser praticada utilizando uma grande variedade de cadeias principais. As cadeias principais preferidas têm pelo menos três posições disponíveis para ramificações de carboidrato ou lipídeo ou PEG através de esterificação ou eterificação. Para essas moléculas adequadas pode ser usada coma cadeia principal incluindo glicerol ou análogos de glicerol ou aminas lineares ou aminoácidos ou dióis ou trióis com um grupo carbóxi ou amina e diaminas com um grupo hidroxila ou carbóxi. Preferencialmente, o espaço entre as duas posições de ligação mais próximas na cadeia principal está entre 2 a 8 elementos, tais como, carbono simples ou CH2. O espaço ideal entre as duas posições de ligação mais próximas na cadeia principal está entre 2 e 4 elementos.
[0036] Para esses glicerol ou glicerídeo ou trióis ou triácidos ou tetrácidos ou aminodióis e análogos são adequados para serem utilizados como a cadeia principal central, porém não limitados a, 3- amino-1,2-propanodiol, 3-bromo-l,2-propanodiol, 3-cloro-l,2- propanodiol, 3-flúor- 1,2-propanodiol, ácido DL-glicérico, ácido diamino-propiônico, ácido tartárico, ácido glucoheptônico e ácido 2,4-butanotriol,2,2-bis-(hidroximetil) butírico, l,3-diamino-2-propanol e 2-(3-aminopropi lamino)-etanol, 3-amino- 1,2-propanodiol, 3-bromo-l,2-propanodiol, 3-c loro-l,2-propanodiol, 3-flúor- 1,2-propanodiol, ácido DL-glicérico, ácido diaminopropiônico, ácido tartárico, ácido glucoheptônico e 2,4-butanotriol, ácido 2,2-bis-(hidroximetil) butírico, l,3-diamino-2-propanol, 2-(3-aminopropilamino)-etanol e3-((3-aminopropil)-amino)-propano 1, treitol, meso-eritritol, ditiotreitol, ácido trimetilciclohexano-l,3,5-tricarboxílico, trimetil-bis-(hexametileno)- triamina, bis-(hexametileno)-triamina, arginina, ácido oxilildiamino-propiônico possuindo três ou quatro locais ou posições de ligação disponíveis, trióis, triácidos, ácido glucoheptônico, triazacilclononano, tetra-aza-ciclododecano e ácido tartárico.
[0037] Para essas aminas são adequadas para serem utilizadas como a cadeia principal central, porém, não se limitando a dietilenotriamina, espermidina, trietilenotetramina, espermina, norspermidina, bis-(3-aminopropil)-l ,3-propanodiamina, bis-(hexametileno)-triamina, dietilenotriamina, bis-(3-aminopropil)-amina, trietilenotetramina, tris-(2-aminoetil)-amina, espermina, espermidina, norespermidina, bis-(3- aminopropil)-l ,3-propanodiamina, 1,2-bis-(3-aminopropil-amino)-etano, N,N'-bis(3-aminopropil)-l,3-propanodiamina, tris-(hidroxi-metil)-amino-metano, diaminobenzidina, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
[0038] Para os aminoácidos, com dois grupos carboxilas ou dois de grupos hidroxila ou dois grupos amino podem ser utilizados como a cadeia principal central, os aminoácidos preferidos que são o ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, ornitina, serina e treonina, mais preferencialmente, o ácido aspártico, ácido glutâmico, ornitina, serina e treonina, e mais preferivelmente ainda, o ácido aspártico, ácido glutâmico, ornitina e serina.
[0039] A invenção pode ser praticada utilizando uma ampla variedade de ácidos graxos ou os diacilgliceróis constituído por dois ácidos graxos. A tabela 3 enumera alguns lipídeos saturados para o uso na invenção. A tabela 4 lista alguns lipídeos insaturados para a utilização na presente invenção.
Tabela 3: Lipídeos Saturados para Utilização na Invenção Tabela 4; Lipídeos Insaturados [0040] Os lipídeos adequados para a síntese de conjugados de PEG- carboidrato- lipídeo incluem ácidos biliares (ácidos esteroides), bem como, cadeias de alquila. Portanto, a presente invenção inclui uma variedade de conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo e os conjugados de PEG-carboidrato- ácido esteroide podem ser incorporados em lipossomas como um meio de direcionamento para liberação do fármaco à base de lipídeo a células específicas ou como sistemas de liberação de fármacos autoemulsionantes (SEDDS).
[0041] Os ácidos biliares (ácidos esteroides) constituem uma grande família de moléculas, compostas por uma estrutura de esteroide com quatro anéis, cinco ou oito cadeias laterais de carbono terminando em um ácido carboxílico e a presença e orientação de diferentes números de grupos hidroxilas. Os quatro anéis são marcados a partir da esquerda para a direita, A, B, C e D, com o anel D sendo menor por um átomo de carbono do que os outros três. Um exemplo de ácido biliar é mostrado na estrutura química 2. Todos os ácidos biliares têm cadeias laterais. Quando subtende-se um grupo carboxila que pode ser ligada a amida com taurina ou glicina, os grupos hidroxila nucleares podem ser esterificados com glicuronídeo ou sulfato, que são essenciais para a formação de sais biliares solúveis em água a partir de álcoois biliares. RI e R2 podem ser hidroxila ou próton Estrutura Química 2 [0042] O novo PEG-carboidrato-esteroide é um ácido biliar, incluindo, porém, não limitado ao ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido desidrocólico, ácido glicoquenodesoxicólico e ácido glicodesoxicólico e a invenção pode ser praticada utilizando uma ampla variedade de ácidos biliares, conforme listado na tabela 5 e um PEG-carboidrato-esteroide destina-se a incluir todos os racêmeros e isômeros estruturais da estrutura, uma vez que pode ser funcionalmente equivalente.
Tabela 5: Ácido Biliar (Ácido Esteroide) e seus Análogos para Utilização na Invenção [0043] Atualmente, apenas algumas modificações na estrutura têm sido estudadas em relação às propriedades físico-químicas dos sais biliares. Uma publicação internacional (WO 02/083147) descreve conjugados de ácido graxo de sal biliar em que um ácido biliar ou sal biliar é conjugado na posição 24 (carboxila), com um aminoácido apropriado e a ligação insaturada C=C é conjugada com um ou dois radicais de ácido graxo tendo 14 a 22 átomos de carbono. Este conjugado destina-se a ser utilizado como uma composição farmacêutica para a redução do colesterol no sangue, para o tratamento da gordura no fígado, hiperglicemia e diabetes. Outro pedido de patente (US 2003212051) descreve pró-fármacos de ácidos biliares-aciclovir, em que um grupo ligante pode ser utilizado entre o ácido biliar e o composto.
[0044] Carboidratos adequados para os conjugados de PEG- carboidrato- lipídeo incluem monossacarídeos, dissacarídeos ou oligossacarídeos, como listados na tabela 6.
Tabela 6. Carboidratos para Utilização na Invenção [0045] Os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo da presente invenção podem ser utilizados para muitas aplicações. A formulação e liberação de agentes farmacêuticos e cosméticos têm sido descritos. Adicionalmente, o PEG-carboidrato-lipídeo da presente invenção pode ser usado em outros contextos, onde os lipídeos solúveis em água são vantagens, por exemplo, processos industriais e alimentares.
[0046] As sínteses utilizadas na presente invenção para formar monoacilglicerol-carboidrato-polietilenoglicóis, geralmente utiliza a reação do polímero PEG com um ligante que é reativo com grupos hidroxila, tipicamente anidridos, ácido clorídrico, cloroformatos e carbonatos, aldeídos, ésteres, amidas, etc., e grupos funcionais mais eficientes para a conjugação. Grupos terminais preferidos incluem maleimida, vinil sulfonas, piridila dissulfeto, amina, ácidos carboxílicos e ésteres de succinimidila (NHS).
[0047] Em outro aspecto, a invenção inclui um conjugado de PEG- carboidrato- lipídeo possuindo a estrutura geral 3: Estrutura Geral 3 onde a cadeia principal é selecionada a partir de glicerol ou análogos de glicerol ou aminas lineares (tri- ou tetraminas) ou aminoácidos com três locais de ligação disponíveis, em que o lipídeo é selecionado a partir de ácidos carboxílicos, incluindo e não se limitando a, diacilgliceróis ou ácidos graxos ou ácidos biliares; o açúcar é um carboidrato, incluindo monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos, em que os três grupos de substituição são covalentemente ligados a cadeia principal através de uma eterificação ou esterificação ou amidificação ou reações de substituição semelhantes. A estrutura geral destina-se a incluir todos os racêmeros ou isômeros estruturais da estrutura, uma vez que possam ser funcionalmente equivalentes. Onde a cadeia de PEG pode ser constituída por aproximadamente cerca de 5 e 45 subunidades. Quando R for o grupo terminal da cadeia de PEG pode ser selecionada a partir de uma ampla variedade de meios químicos. R, preferencialmente, tem um peso molecular inferior a cerca de 650. Os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo são úteis para outras aplicações diferentes de lipossomas, por exemplo, como um solvente.
[0048] A síntese dos novos lipídeos pode ser controlada de modo que haja um ligante simples em cada molécula de PEG-carboidrato-lipídeo. Em algumas situações, contudo, pode ser útil ter múltiplas cópias do mesmo ligante ou combinações de diferentes ligantes numa molécula simples, como a seguinte estrutura geral 4: Estrutura Geral 4 onde o lipídeo é um grupo alquila tendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabelas 3 e 4) ou ácidos biliares (tabela 5) com uma estrutura particular de esteroide de 24 carbonos, em que o açúcar é um carboidrato, incluindo os monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos (tabela 6), e em que X é um ou mais ligantes selecionados a partir da tabela 1 ou 2 ou grupos que consistem oxi, aminoácidos, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetil, tiopropanoail, N-(mercaptometil) propionamido, mercaptopropiltioj-propanoil, (l,2-diidroxi-3- mercaptopropiltioj-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoil, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamidoetil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico.
[0049] Em um aspecto, a invenção inclui um conjugado de PEG- carboidrato- lipídeo representada pela seguinte estrutura geral 5: Estrutura Geral 5 em que o lipídeo é um diacilglicerol ou um grupo alquila tendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabela 3 e 4) ou ácidos biliares com uma estrutura esteroide particular de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde o carboidrato é um carboidrato, incluindo monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos, e onde XI e X2 são ligantes iguais ou diferentes que consistem um ou mais ligantes escolhidos entre a tabela 1 ou 2 ou grupo oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)- propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, Ri tem um peso molecular inferior a cerca de 650. 0 ácido graxo pode ser, preferencialmente, selecionado a partir do grupo que consiste em oleato, miristato, palmitato e linoleato. O açúcar pode, preferivelmente, ser selecionado a partir da tabela 6, o grupo consistindo de aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose. A cadeia de PEG pode ser constituída por cerca de 6 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste entre cerca de 8 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste cerca de 12 a 24 subunidades. [0050] Em outro aspecto, a invenção inclui um composto representado pela seguinte estrutura geral 6: Estrutura Geral 6 em que lipídeo 1 e lipídeo2 podem ser grupos alquila iguais ou diferentes contendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabelas 3 e 4) ou ácidos biliares que têm uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), e onde o açúcar é um carboidrato escolhido a partir da tabela 6, o grupo consistindo aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose. em que XI e X2 podem ser os mesmos ou diferentes ligantes que consistem um ou mais ligantes escolhidos a partir da tabela 1 ou 2 ou grupo oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropi ltio-propanoíla, (1,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)- propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)- propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfani l)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. O lipídeo 1 e o Iipídeo2 podem, preferencialmente, ser selecionado do grupo que consiste em o leato, miristato, palmitato e linoleato. A cadeia de PEG pode ser constituída por entre cerca de 3 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste em cerca de 4 e 24 subunidades. Mais preferencialmente ainda, a cadeia de PEG consiste de 4 e 12 subunidades.
[0051] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 7: Estrutura Geral 7 onde o açúcar é um carboidrato selecionado a partir da tabela 6, o grupo consiste em aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose, e onde o lipídeo é um diacilglicerol ou um ácido graxo a partir de grupos alquila (tabelas 3 e 4) possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono ou ácidos biliares com uma estrutura esteroide particular de 24 átomos de carbono (tabela 5), em que XI e X2 podem ser ligantes iguais ou diferentes selecionados a partir da tabela 1 ou 2 ou um grupo que consiste oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (l,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)- propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)- propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, Ri tem um peso molecular inferior a cerca de 650. O lipídeo pode, preferencialmente, ser selecionado a partir de diacilgliceróis ou ácidos graxos do grupo constituído por oleato, miristato, palmitato e linoleato. PEG1 e PEG2 podem ter o mesmo ou um número diferente de subunidades. A cadeia de PEG pode ser constituída por entre cerca de 3 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste em cerca de 4 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste de cerca de 4 e 12 subunidades.
[0052] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 8: Estrutura Geral 8 onde o açúcar é um carboidrato selecionado a partir da tabela 6, o grupo consiste em aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, melezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose, e onde o lipídeo é selecionado a partir de grupos alquila (tabelas 3 e 4) possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono ou ácidos biliares com uma estrutura esteroide particular de 24 átomos de carbono (tabela 5), e onde XI, X2, X3 são ligantes iguais ou diferentes selecionados a partir da tabela 1 ou 2 ou um grupo que consiste um ou mais ligantes a partir de oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (l,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)- propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)- propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, Ri tem um peso molecular inferior a cerca de 650. Ri pode ser tanto -OH ou OCH3. O lipídeo pode, preferencialmente, ser selecionado a partir de diacilgliceróis ou grupo constituído por oleato, miristato, palmitato e linoleato. PEG1, PEG2 e PEG3 podem ter o mesmo ou um número diferente de subunidades. A cadeia de PEG pode ser constituída por entre cerca de 3 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste em cerca de 3 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste de cerca de 4 e 12 subunidades.
[0053] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 9: Estrutura Geral 9 quando a cadeia principal for selecionada a partir de glicerol ou análogos de glicerol ou aminas lineares (tri- ou tetraminas) ou aminoácidos possuindo três locais de ligação disponíveis, em que o lipídeo é selecionado de diacilgliceróis ou ácidos carboxílicos, incluindo, porém não se limitando a ácidos graxos ou ácidos biliares, o açúcar é um carboidrato, incluindo os monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos, onde os três grupos de substituição são covalentemente ligados à cadeia principal através de uma eterificação ou esterificação ou amidificação ou reações de substituição similares. A estrutura geral destina-se a incluir todos os racêmeros ou isômeros estruturais da estrutura, uma vez que pode ser funcionalmente equivalente. Quando o bPEG for um PEG ramificado com 2 ou mais cadeias de PEG, cada cadeia de PEG pode consistir cerca de 5 e 45 subunidades. Quando R for o grupo terminal em cada cadeia de PEG que possa ser igual ou diferente e que possa ser selecionado dentre uma ampla variedade de meios químicos. R tem, de preferência, um peso molecular inferior a cerca de 650. Os conjugados de PEG-carboidrato-lipídeo são úteis para outros fins além dos lipossomas, por exemplo, como um solvente.
[0054] Em outro aspecto, a invenção inclui um conjugado de PEG- carboidrato- lipídeo possuindo a estrutura geral 10: Estrutura Geral 10 em que lipídeoi, e Iipídeo2 podem ser grupos alquila iguais ou diferentes contendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabelas 3 e 4) ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), e onde a cadeia principal é selecionada a partir de pobaminas ou compostos possuindo quatro locais de ligação disponíveis; onde o lipídeo é selecionado a partir de ácidos carboxílicos, incluindo, e não se limitando, a diacilgliceróis ou ácidos graxos ou ácidos biliares, o açúcar é um carboidrato, incluindo os monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos, em que os três grupos de substituição são covalentemente ligados à cadeia principal através de eterificação ou esterificação ou amidificação ou reações de substituição semelhantes. A estrutura geral destina-se a incluir todos os racêmeros ou isômeros estruturais da estrutura, uma vez que pode ser funcionalmente equivalente. Onde a cadeia de PEG pode consistir de entre cerca de 5 e 45 subunidades. Onde R é o grupo terminal da cadeia de PEG podendo ser selecionado a partir de uma ampla variedade de porções químicas. R tem, de preferência, um peso molecular inferior a cerca de 650. Os conjugados de PEG-carboidrato-lipídeo são úteis para outras aplicações diferentes de lipossomas, por exemplo, um solvente.
[0055] De forma similar aos três conjugados do carreador, a síntese de novos lipídeos pode ser controlada, de modo que haja um ligante simples em cada molécula de PEG-carboidrato- lipídeo. Em algumas situações, contudo, pode ser útil ter múltiplas cópias do mesmo ligante ou combinações de diferentes ligantes numa única molécula, como a seguinte estrutura geral 11: Estrutura Geral 11 em que o lipídeo 1 e o lipídeo2 podem ser grupos alquila iguais ou diferentes contendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabelas 3 e 4) ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde o açúcar é um carboidrato incluindo monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos (tabela 6), e onde X representa um ou mais ligantes selecionados a partir da tabela 1 ou 2 [0056] ou grupos que consistem oxi, aminoácidos, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2- diidroxi- 3-mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)- propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico.
[0057] Em um aspecto, a invenção inclui um conjugado de PEG- carboidrato- lipídeo representada pela seguinte estrutura geral 12: Estrutura Geral 12 em que o lipídeo 1 e o lipídeo2 podem ser grupos alquila iguais ou diferentes contendo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabelas 3 e 4) ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde o carboidrato é um carboidrato incluindo monossacarídeos ou dissacarídeos ou oligossacarídeos, e onde XI e X2 são ligantes iguais ou diferentes que consistem um ou mais ligantes escolhidos dentre a tabela 1 ou 2 ou grupo oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N- (mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2- diidroxi-3- mercaptopropiltioj-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)- propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, R tem um peso molecular inferior a cerca de 650. O lipídeo 1 e o lipídeo2 são iguais ou diferentes. O ácido graxo pode ser preferencialmente selecionado dentre o grupo que consiste em oleato, miristato, linoleato e palmitato. O açúcar pode, preferivelmente, ser selecionado a partir da tabela 6, o grupo consistindo aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose. A cadeia de PEG pode ser constituída por cerca de 6 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste entre cerca de 8 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste de cerca de entre 12 e 24 subunidades.
[0058] Em outro aspecto, a invenção inclui um composto representado pela seguinte estrutura geral 13: Estrutura Geral 13 onde PEG1 e PEG2 podem ter o mesmo ou um número diferente de subunidades; e onde o lipídeo é um diacilglicerol ou um ácido graxo a partir de grupos alquila (tabelas 3 e 4) possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), em que o açúcar é um carboidrato selecionado a partir da tabela 6, o grupo consiste aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose; em que XI e X2 podem ser ligantes iguais ou diferentes que consistem de um ou mais ligantes escolhidos da tabela 1 ou 2 ou grupo oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)- propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2-diidroxi-3- mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)- glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. O lipídeo pode ser, preferencialmente, selecionado a partir do grupo que consiste oleato, miristato, palmitato e linoleato. As cadeias de PEG podem ser constituídas por entre cerca de 4 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste entre cerca de 4 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste em entre cerca de 8 e 16 subunidades. RI e R2 em cada cadeia de PEG pode ser o mesmo ou diferente grupo de terminal tendo um peso molecular inferior a cerca de 650.
[0059] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 14: Estrutura Geral 14 em que o açúcar i e açúcar podem ser carboidratos iguais ou diferentes selecionados a partir da tabela 6, o grupo consiste aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, melezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose; e em que o lipídeo é um diacilglicerol ou um ácido graxo a partir de grupos alquila (tabelas 3 e 4) possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde XI, X2 e X3 podem ser ligantes iguais ou diferentes escolhidos dentre a tabela 1 ou 2 ou grupo que consiste oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)- propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2-diidroxi-3- mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, Ri tem um peso molecular inferior a cerca de 650. O lipídeo pode ser, preferencialmente, selecionado a partir de diacilgliceróis ou ácido graxo que consiste em oleato, miristato, linoleato e palmitato. A cadeia de PEG pode ser constituída por cerca de entre 4 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste entre cerca de 8 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste de cerca de entre 8 e 16 subunidades.
[0060] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 15: Estrutura Geral 15 em que o açúcarl e açúcar2 podem ser carboidratos iguais ou diferentes selecionados a partir da tabela 6, o grupo consiste aldose, cetose, piranose, furanose, trioses, tetroses, pentoses, hexoses, sacarose, lactose, maltose, trealose, turanose, celobiose, rafinose, me lezitose, maltotriose, acarbose, estaquiose; e em que o lipídeo é selecionado a partir de grupos alquila (tabelas 3 e 4) possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono ou ácidos biliares com uma estrutura particular de esteroide de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde XI, X2 e X3 podem ser ligantes iguais ou diferentes selecionados da tabela 1 ou 2 ou grupo que consiste um ou mais ligantes selecionados de oxi, amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (l,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. Mais preferencialmente, Ri tem um peso molecular inferior a cerca de 650. R pode ser tanto -OH quanto -OCH3. O lipídeo pode ser, preferencialmente, selecionado a partir de diacilgliceróis ou ácido graxo que consiste em o leato, miristato, lino leato e palmitato. PEG1, PEG2 e PEG3 podem ter o mesmo ou um número diferente de subunidades A cadeia de PEG pode ser constituída por cerca de entre 3 e 45 subunidades. Mais preferivelmente, a cadeia de PEG consiste entre cerca de 3 e 24 subunidades. Ainda mais preferencialmente, a cadeia de PEG consiste de cerca de entre 4 e 16 subunidades.
[0061] Em outro aspecto, a invenção inclui uma molécula que compreende um composto representado pela seguinte estrutura geral 16: Estrutura Geral 16 em que o bpídeoi e o Iipídeo2 podem ser o mesmo ou diferentes grupos alquila selecionados a partir de diacilgliceróis ou ácidos carboxílicos possuindo entre 4 e 22 átomos de carbono (tabela 3 e 4) ou ácidos biliares com uma estrutura esteroide particular de 24 átomos de carbono (tabela 5), onde a cadeia principal é selecionada a partir de pobamina ou compostos possuindo quatro locais de ligação disponíveis, o açúcar é um carboidrato, incluindo os monossacarídeos ou dissacarídeos ou o ligossacarídeos; onde os três grupos de substituição são covalentemente ligados à cadeia principal através de uma eterificação ou esterificação ou amidificação ou reações de substituição similares. A estrutura geral destina-se a incluir todos os racêmeros ou isômeros estruturais da estrutura, uma vez que pode ser funcionalmente equivalente. Quando o bPEG for um PEG ramificado com 2 ou mais cadeias de PEG, cada cadeia de PEG pode consistir cerca de 5 e 45 subunidades. Quando R for o grupo terminal em cada cadeia de PEG que possa ser igual ou diferente e que possa ser selecionado dentre uma ampla variedade de meios químicos. R tem, de preferência, um peso molecular inferior a cerca de 650. Os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo são úteis para outros fins além dos lipossomas, por exemplo, como um solvente.
[0062] Outro aspecto da invenção inclui um método de liberação de um composto, em que o método compreende a preparação de um conjugado PEG-carboidrato- lipídeo com base na formulação na formulação do composto, onde a formulação compreende um PEG-carboidrato- lipídeo possuindo um ligante aminoácido e possível ligante(s) secundário(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail, N-(mercaptometi l)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (l,2-diidroxi-3- mercaptopropiltioj-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)- propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico, e fornecendo um agente de liberação, onde o agente de liberação faz com que o ligante degrade. O agente de liberação pode ser um ácido, leve, hipoxia, ou um catalisador.
[0063] Em um aspecto, a invenção é um método de ligação da cadeia principal central a qualquer um dos três grupos carreadores através de uma ligação de aminoácido. O grupo carreador pode ser ativado por reação com di-succimidil carbonato (DCS).
[0064] Exemplo de síntese dos conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo a partir dos aminoácidos é mostrada abaixo no esquema de reação 1. O esquema de reação é aplicável aos grupos carreadores tendo todos os tipos de grupos acilas ou ácido esteroide.
[0065] O grupo carreador de acila ativada pode então ser reagida diretamente com um aminoácido (AA) tendo um grupo hidróxi para produzir um conjugado possuindo uma ligação éster. O grupo carboxila do aminoácido a partir do AA-acilglicerato pode reagir com um do grupo hidróxi do PEG e, então, o grupo de proteção na amina primária é removida e reagida com o carboidrato ativado para formar os conjugados de PEG- lipídeo, conforme ilustrado na estrutura química 3, onde o lipídeo pode ser um diacilglicerol ou grupo monoacila ou ácido graxo ou ácido de esteroide. As estruturas gerais indicadas no presente pedido destinam-se a incluir todos os racêmeros e isômeros estruturais de estruturas, uma vez que podem ser funcionalmente equivalente.
Esquema de Reação 1 [0066] O exemplo de síntese dos conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo a partir cadeias principais centrais de glicerol ou análogos de glicerol é mostrado abaixo no esquema de reação 2. Este esquema de reação é adequado para grupos carreadores com todos os tipos de acila ou ácido esteroide ou cadeias de PEG.
Esquema de Reação 2 Esquema de Reação 3 [0067] O exemplo de síntese dos conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo a partir de cadeia principal central multiamina lineares é mostrado acima no esquema de reação 3. Mais uma vez, este esquema de reação é adequado para grupos carreadores com todos os tipos de acila ou ácido esteroide ou cadeias de PEG.
[0068] Em outro aspecto, a invenção inclui conjugados de PEG- carboidrato- lipídeo compreendido de três grupos carreadores e uma cadeia principal central que tem de três posições disponíveis para a conjugação, e um ou mais ligantes entre um dos grupos carreadores e a cadeia principal central. Tais conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo são representados pelas estruturas químicas 1, onde X pode ser constituídos por um ligante selecionado a partir da tabela 1 e 2 ou um grupo que consiste amino, succinilamino, acetamido, aminopentanamido, aminoacetila, tiopropanoail,N-(mercaptometil)-propionamido, mercaptopropiltio-propanoíla, (1,2-diidroxi-3-mercaptopropiltio)-propanoíla, succinila, acetila, oxopentanoíla, carbamoíla, aminoalquila, glutaramido, aminoetanotiol, mercaptopropanol, (hidroxipropiltio)-propanoail, 3-((2-propionamido-etil)-dissulfanil)-propanoail, (((acetamidoetil)-dissulfanil)-propanoiloxi)-glutaramido, aminoetanotioato e anidrido 2-hidroxiacético propriônico. A tabela 7 mostra certas amostras dos conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo e no caso de variações de nomes químicos, as estruturas apresentadas são determinantes.
[0069] Estruturas de amostras de conjugados de PEG-lipídeo representativos estão listadas na tabela 7.
Tabela 7; Amostra de Conjugados de PEG-Carboidrato-Lipídeo [0070] As formas de realização da presente invenção são aqui descritos no contexto da preparação de composições farmacêuticas incluindo conjugados de PEG- lipídeo purificados para aumentar a solubilidade e melhorar a liberação de agentes ativos. As composições aproximadas preferíveis para a formulação de medicamentos são geralmente aqui descritas, embora diferentes fármacos, normalmente, tenham diferentes formulações ideais.
[0071 ] Para as soluções IV, a concentração preferida do fármaco é de 0,1% a 30%. Mais preferencialmente de 0,5 a 10%. Mais preferível ainda de 0,5 a 5%. A razão em peso preferida do PEG- lipídeo para o fármaco (PEG-lipídeo-fármaco) na solução de fármaco final para a injeção é de 1 a 30. Mais preferível de 1 a 20. Mais preferencialmente ainda de 1 a 10.
[0072] É preferível conjugados PEG-carboidrato-lipídeo monodispersos possuindo cadeias de PEG para administração intravenosa de agentes farmacêuticos. As cadeias de PEG monodispersas podem consistir um ou mais oligômeros de PEG, em que a pureza total de oligômero a partir de oligômeros individuais deverá ser superior a 90%. Por exemplo, uma cadeia de PEG monodispersa pode conter 50% de PEG-12 e 40% de PEG-15. É preferível ter uma cadeia monodispersa de PEG contendo um número reduzido de oligômeros. O número preferível de oligômero é de 1 a 5, mais preferido de 1 a 3. Mais preferível ainda de 1 a 2.
[0073] Para as soluções orais, a concentração preferida do fármaco é de 1% a 40%. Mais preferível de 2,5 a 30%. Mais preferencialmente ainda, de 5 a 30%. A razão preferível de PEG- lipídeo para o fármaco (PEG-lipídeo/fármaco) é de 0,5 a 20. Mais preferível de 1 a 10. Mais preferencialmente ainda de 1 a 5.
[0074] Para as formulações oftálmicas, a concentração preferível do fármaco é de 0,01 a 5%. Mais preferivelmente de 0,05 a 2%. Preferencialmente, de 0,1 a 2%. A razão preferencial de PEG- lipídeo para o fármaco (PEG- lipídeo/fármaco) é de 1 a 20. Mais preferível é de 3 a 15. Mais preferivelmente ainda de 5 a 10.
[0075] Para as soluções tópicas, a concentração do fármaco é, de preferência, 0,05 a 5%. Mais preferível de 0,1 a 5%. Mais preferencialmente de 0,1 a 2%. A razão preferencial de PEG- lipídeo para o fármaco (PEG-lipídeo/fármaco) é de 1 a 20. Mais preferível de 3 a 15. Mais preferencialmente ainda de 5 a 10.
[0076] Embora a discussão anterior tenha focado em conjugados de polímero-carboidrato- lipídeo possuindo uma cadeia principal análoga de glicerol, incluindo uma cadeia de PEG, a invenção inclui ainda as cadeias principais alternativas e polímeros. O 3-amino-l,2-propanodio 1, 3-bromo- 1,2-propanodio 1, 3-c loro-l,2-propanodio 1, 3-flúor-l,2- propanodiol, ácido DL-glicérico, ácido dimetilol propiônico (2,2-bis-(hidroximetil)-propiônico), ácido tartárico, ácido glucoheptônico e 1,2,4-butanotrio 1 podem ser utilizados coma cadeias principais alternativas para sintetizar conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo semelhantes. Em tais formas de realização alternativas, a cadeia de PEG (ou cadeia de polímero alternativa) é preferível, como monodispersa ou dispersiva estreita, especialmente, para a administração intravenosa de produtos farmacêuticos.
[0077] Em outro aspecto, os conjugados de polímero-açúcar-lipídeo tendo um componente central de aminoácido ou cadeia principal incluindo uma cadeia de PEG, a invenção inclui ainda os aminoácidos, com dois grupos carboxila ou dois grupos hidroxila ou dois grupos amino. Os aminoácidos preferidos são ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, asparagina, serina, treonina, arginina, histidina, lisina, ornitina, treonina, triptofano e tirosina, os mais preferidos são ácido aspártico, ácido glutâmico, ornitina, serina e treonina, e os mais preferíveis são ácido aspártico, ácido glutâmico, ornitina e serina. Em conjugados de PEG-açúcar-aminoácido- lipídeo, a cadeia de PEG (ou cadeia de polímero alternativa) é preferível, como monodispersa ou dispersiva estreita, especificamente para a administração intravenosa de produtos farmacêuticos.
[0078] Em outro aspecto, os conjugados de polímero-lipídeo possuindo um componente central multiamina linear ou cadeia principal incluindo uma cadeia de PEG, a invenção inclui ainda as aminas lineares adequadas para serem utilizadas como a cadeia principal central, incluindo e, não se limitando a, dietilenotriamina (espermidina), trietilenotriamina (espermina), norespermidina, bis-(3-aminopropil)-l,3-propanodiamina, bis-(hexametileno)-triamina. Em conjugados PEG-açúcar-multiamina linear-bpídeo, a cadeia de PEG (ou cadeia de polímero alternativa) é preferível como monodisperso ou dispersiva estreita, especificamente, para a administração intravenosa de produtos farmacêuticos.
EXEMPLOS
[0079] Produtos Químicos e Reagentes: Ν,Ν'-diciclo-hexilureia, N,N'- diciclo-hexi lcarbodiimida, ácido lactobiônico e outros produtos químicos foram obtidos a partir da Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). O PEG ativado ou PEG biotinilado foram obtidos a partir de Quanta BioDesign (Powell, Ohio, USA) ou Thermo Fisher Scientific (Rockford, IL). EXEMPLO 1. PREPARAÇÃO DE GRUPOS AMINO (BOC)-PROTEGIDOS TERC- BUTIL-CARBAMATOS [0080] Um método sintético eficiente e de alto rendimento a uma temperatura ambiente e livre de catalisador foi relatado anteriormente (CHANKESHWARA, S., V. and CHAKRABORTI, A., K. Org. Lett., 2006; 8, 3259), e usado com pequenas modificações. Para uma solução de composto de partida contendo um grupo amino em MeOH, dicarbonato de di-/-biitil a foi adicionado como 1:1 razão molar. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Quando a reação estava completa, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado, uma vez, com solução aquosa de NH4C1 saturada, em seguida, seca com Na2SO4 e condensada para gerar o produto esperado (> 90%). O exemplo desta reação é demonstrado no esquema de reação 4. Este método gera derivados de N-t-Boc quimiosseletivamente sem quaisquer produtos secundários (tal como isocianato, ureia, V,V-di-/-Boc).
Esquema de Reação 4 EXEMPLO 2. DESPRQTEÇÃQ DOS GRUPOS AMINO BQC-PROTEGIDO
[0081] Reagentes eficazes para a desproteção carbamatos de terc- butila ou ésteres /m -biitila incluem ácido fosfórico e ácido trifluoroacético. As reações geram altos rendimentos e muito conveniente (LI, B., BERLINER, M., etc, J. Org. Chem., 2006; 71, 9045). Volumes iguais de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de Boc-carbamato (10% do produto bruto) em CH2C 12. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado e o resíduo foi re-dissolvido em CH2C 12, e depois, lavado com NaHCO3 saturado e seco com MgSO4. O solvente foi evaporado e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 3. PREPARAÇÃO DE SERINATQ DE QLEQÍLA 0,03 moles de V-Boc-serina foi constantemente agitado sob nitrogênio em 100 mL de clorofórmio. 0,03 moles de cloreto de oleoíla foi dissolvido com 100 mL de clorofórmio e adicionado a esta mistura heterogênea de N-oleoilserina e seguido pela adição de 10 mL de piridina anidra. A reação foi constantemente agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi homogeneizada e a reação completada quando não detectado cloreto de oleoíla na mistura. O volume do solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi utilizado para a seguinte etapa sem purificação adicional. O produto resultante (% de rendimento de 75-80%) é mostrada na estrutura química 4.
Estrutura Química 4 EXEMPLO 4. PREPARAÇÃO DE SERINATQ DE OLEOIL-DODECAETILENO GLICOL 0,01 mol de mono-metoxil-dodecaetilenoglicol éter (0,01 mmol) foi dissolvido com 50 mL de CH2C 12 anidro. 0,01 moles de dicicloliexilcarbodiimida e dioleoilserina foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, em seguida, deixada para aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas adicionais. Quando a reação completou, o precipitado branco foi filtrado com celite. O resíduo foi enxaguado, duas vezes, com uma pequena quantidade de CH2C 12 e lavado com NH4C1 suturado, em seguida, seco com MgSO4. O solvente foi evaporado para se obter o óleo levemente amarelado como mostrado na estrutura química 5. A pureza do produto bruto foi determinada por 1H-RMN e CLUE-EM, IES-EM (> 80%).
Estrutura Química 5 EXEMPLOS. PREPARAÇÃO DE LACTQBIQNATQ DE QLEQILSERINIL-MQNQMETQXIL-DQDECAETILENQ GLICOL [0082] O grupo de proteção de terc-butila carbamato no grupo amino foi removido de acordo com o método descrito no exemplo 2. 0,01 mol de oleoilserinil-monometoxil-dodecaetileno glicol (0,01 mmol) do exemplo 4 foi dissolvido com 50 mL de N-metil-2-pirrolidinona anidra, 0,01 mol de lactobionolactona foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50-60°C durante a noite, e deixada para resfriar até à temperatura ambiente. A solução da reação foi precipitada em álcool isopropílico (AIP) e o metil t-butila éter (MTBE) foi adicionado para maximizar o rendimento isolado do precipitado. O produto bruto foi bem lavado com 50/50 (v/v) AIP/MTBE e seco sob vácuo a 30-40°C. A pureza (> 95%) do produto final (estrutura química 6) foi determinada por 'H-RMN e CLUE-EM.
Estrutura Química 6 EXEMPLO 6. PREPARAÇÃO DE LACTOBIONIL-DIETILENOTRIAMINE
[0083] Dietilenotriamina (0,01 mol) foi dissolvido em 50 mL de N- metil-2-pirrolidinona seco (peneira molecular) e a lactobionolactona (0,005 mol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 50-60° C e deixada para arrefecer até à temperatura ambiente, quando a reação foi completada. A solução da reação foi precipitada em álcool isopropílico (AIP) e o metil t-butila éter (MTBE) foi adicionado para maximizar o rendimento isolado do precipitado. A massa foi bem lavada com 50/50 (v/v) AIP/MTBE e seco sob vácuo a 30-40°C. O produto bruto (estrutura química 7) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Estrutura Química 7 EXEMPLO 7. PREPARAÇÃO DE LACTOBIONIL-OLEOIL-DIETILENOTRIAMINA- mPEG 0,01 mol do material de partida a partir do exemplo 6, lactobionil-dietilenotriamina, foi dissolvido em 20 mL de dimetilformamida (DMF) a 20 a 30°C. O excesso ligeiramente ativo do ácido oléico de N-hidroxisuccinimida éster (0,011 mo 1) foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano (THF), sendo então, misturada com lactobionil-dietilenotriamina e adicionando trietilamina (TEA, 3%, v/v), como uma base, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Um ensaio foi realizado para verificar o rendimento e seguindo para a próxima etapa 2, sem purificação. O ativo mPEG24-NHS (0,01 mol) foi dissolvido em DMF, em seguida, misturado com os reagentes acima, agitado durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, os solventes foram removidos por vácuo e 50 mL de acetona foi adicionada ao produto bruto e filtrada e lavada com 30 m 1 de acetona, por três vezes. O produto úmido (60-70%) foi adicionalmente liofilizado para uma cera como mostrado na estrutura química 8. ESTRUTURA QUÍMICA 8 EXEMPLO 8. PREPARAÇÃO DE LACTOBIONIL-TRIETILENOTETRAMINA
[0084] Trietilenotetramina (0,01 mol) foi dissolvida em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) seca (peneira molecular) e o ácido lactobiônico (0,01 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 50-60°C e deixada arrefecer até à temperatura ambiente, quando a reação foi completada. A solução da reação foi precipitada em álcool isopropílico (AIP) e o metil t-butila éter (MTBE) foi adicionado para maximizar o rendimento isolado do precipitado. A massa foi bem lavada com acetona, em seguida, com 50/50 (v/v) AIP/MTBE e seco sob vácuo a 30-40°C. O produto bruto (estrutura química 9) foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional.
Estrutura Química 9 EXEMPLO 9. PREPARAÇÃO DE LACTOBIONIL-OLEOIL-TRIETILENOTETRAMINA- mPEG 0,01 mol do material de partida do exemplo 2, lactobionil-trietilenotetramina, foi dissolvido em 20 mL de dimetilformamida (DMF), a 20 a 30°C, a substância ativa mPEG24-NHS (0,01 mol em 10 mL de DMF) foi adicionada, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Um ensaio foi realizado para verificar o rendimento e segui-se para a etapa seguinte, sem purificação. O excesso ligeiramente ativo do éster de N-hidroxisuccinimida do ácido oléico (0,021 mol) foi dissolvido em 40 mL de DMF, em seguida, misturados com os reagentes acima e adicionando trietilamina (TEA, 3%, v/v), como uma base, agitada durante a noite à temperatura ambiente. 300 mL de acetona foi adicionada no final da reação e os solventes foram removidos por vácuo. O produto bruto foi lavado com acetona e filtrado. O produto úmido (5570%) foi adicionalmente liofilizada para uma cera como mostrado na estrutura química 10.
Estrutura Química 10 [0085] Métodos sintéticos similares a partir dos exemplos 1 a 9 podem ser utilizados para preparações de outros conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo, alguns desses conjugados de PEG-carboidrato-lipídeo são mostrados na tabela 7.
[0086] Em outro aspecto, a cadeia do polímero pode ser substituída por outro(s) polímero(s), tais como, polimetilenoglicol ou polipropilenoglicol ou uma mistura de unidades de repetição do metileno glicol, etilenoglicol e propilenoglicol. Os polímeros hidrofílicos úteis na formação dos conjugados de polímero-lipídeo da presente invenção incluem polietilenoglicol (PEG) e outros polímeros de óxido de polialceno, éteres polioxietileno alquil éteres, polivinilpirrolidona, poli-(ali lamina), poli-(l-glicerol metacrilato), poli-(2-eti 1-2-oxazolina), poli-(2-hidroxieti 1 metacrilato/ácido metacrílico)/poli-(2-hidroxieti 1 metacrilato), [0087] poli-(2-vinilpiridina), poli-(acrilamida/ácido acrílico),poli- (ácido acrílico), poli-(butadieno/ácido maléico), poli-etil-acrilato/ácido acrílico), poli-(óxido de etileno óxido-b-propileno), poli-(etileno/ácido acrílico), poli-(ácido metacrílico),poli-(ácido maléico), poli(N-iso-propilacrilamida), poli-(N-vinilpirrolidona/acetato de vinila), poli-(ácido estirenossulfônico), poli-(ácido estirenossulfônico/ácido maléico), poli-(acetato de vinila), poli-(ácido fosfórico de vinila), poli-(vinilamina), poliacri lamida, ácido poliacrílico, polianilina, polietilenimina, pululano, polimetacril-amida. Copolímeros e polímeros em bloco baseados na lista acima também podem ser utilizados. Os polímeros livres são solúveis em água à temperatura ambiente, bem como, não-tóxicos. Eles não provocam uma resposta imunogênica apreciável em mamíferos. Os polímeros hidrofílicos com estreitas distribuições de peso molecular são preferíveis. Devido à aceitação já existente no ramo farmacêutico, o PEG é o polímero hidrofíico preferido. EXEMPLO 10: COMPOSIÇÕES DE INJEÇÃO EM SOLUÇÃO [0088] Todo o equipamento de contato com o produto deve ser sanitizado e higienizado. O PEG- lipídeo foi adicionado a um recipiente equipado com um agitador em hélice. O fármaco foi adicionado, com constante mistura. A mistura continuou até que o fármaco estivesse visualmente disperso nos lipídeos. Os excipientes pré-dissolvidos foram lentamente adicionados ao recipiente com agitação adequada. A mistura continuou até que uma solução homogênea estivesse completamente obtida. Foram necessários uma tampa de aço inoxidável no recipiente de pré-mistura para ajudar a manter a cobertura do nitrogênio e tanques de aço inoxidável, pressurizável, equipado com pelo menos duas camisas com meios de agitação e capaz de sobrepor o nitrogênio. A mistura no tanque com um nitrogênio coberto e a agitação foram mantidos durante 1 hora para reduzir o teor de oxigênio dissolvido no produto. A velocidade de mistura do tanque impulsor foi de cerca de 4550 rpm e a pressão de ar comprimido fornecida para o misturador foi de entre 10-13 psig. As taxas de mistura podem ser ajustada conforme necessário para evitar a formação de espuma do produto. Utilizando uma técnica asséptica, 5 m 1 da amostra foram tomadas para medição de pH. Se necessário, uma solução de hidróxido de sódio 1,0 N ou uma solução a 20% de ácido fosfórico foi utilizada para ajustar o pH do produto para 6,0 a 8,0. Num ambiente de nitrogênio filtrado de forma estéril vials de 5 mis de vidro tipo 1 esterilizados e lavados foram preenchidos com o produto e cada frasco foi selado com uma tampa de borracha de grau farmacêutico com 13 mm esterilizada e cravado com uma vedação de alumínio de grau farmacêutico com 13 mm higienizado. Uma formulação de exemplo é descrita na tabela 8.
Tabela 8 [0089] O lipídeo líquido pode ser qualquer um dos conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo com uma cadeia de PEG mais curta que consiste entre cerca de 6 e 16 subunidades. O hidróxido de sódio é usado para preparar uma solução de p/p de 10% em água purificada. O pH alvo está na faixa de 6,0 a 8,0. NaOH ou ácido fosfórico é utilizado para ajustar o pH, se necessário. O fármaco pode ser o modafinil ou nifedapina ou esomeprazol ou rapamicina ou agente fungicida ou anticancerígeno de tinibe ou outro agente ativo.
EXEMPLO 11: PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO DE PROPOPOL PARA INJEÇÃO
[0090] Uma solução de propofol apropriada para administração intravenosa é preparada, como se segue. 5% (p/v) de PEG-OAPDL em solução salina foi adicionado a um recipiente equipado com um agitador em hélice e 2% (p/v) de propofol foi adicionado com agitação constante em temperatura ambiente. A mistura foi continuada até que o fármaco estivesse visualmente disperso. O volume igual da solução salina foi adicionado ao recipiente com a mistura adequada. A mistura continuou por mais 30 minutos ou até uma solução homogênea ter sido obtida. Uma formulação de exemplo é descrita na tabela 10.
Tabela 10 [0091] O PEG- lipídeo pode ser qualquer um dos conjugados de PEG- carboidrato- lipídeo com uma cadeia de PEG consistindo entre cerca de 6 e 24 subunidades. O hidróxido de sódio é usado para preparar uma solução de p/p de 10% em água purificada. O pH alvo está na faixa de 4,5 a 7,5. A solução de NaOH é usado para ajustar o pH, se necessário.
[0092] No exemplo 16, a concentração final do PEG-carboidrato- lipídeo é, de preferência, entre cerca de 16 mg/mL e cerca de 30 mg/mL. A proporção em peso do PEG- lipídeo total ao propofol é de preferência entre cerca de 2,0 e 2,5. O MW médio das cadeias de PEG no PEG- lipídeo é, de preferência, inferior a cerca de 1.000. A solução aquosa de propofol pode ser ainda esterilizada por filtração e selada em recipientes estéreis.
[0093] No exemplo 16, o PEG-açúcar- lipídeo menos concentrado ou menos purificado criará uma suspensão, em vez de uma solução aquosa. Por exemplo, a concentração final do PEG-carboidrato- lipídeo é inferior a 1,5% (p/v), que irá formar uma suspensão. Do mesmo modo, quando a pureza do oligômero for 80% ou menos, independentemente da concentração do PEG-carboidrato- lipídeo, uma solução emulsionada será observada, ao invés de uma solução transparente.
EXEMPLO 11: PERFIL FARMACOCINÉTICO DE FORMULAÇÕES DE PROPOFOL
[0094] Grupos de três ratos machos (B6D2F1), com 4 semanas de idade e pesos de 25 a 32 gramas foram usados para os estudos. A farmacocinética (FC) foi realizada em amostras de plasma de rato heparinizado obtidas, tipicamente, após a injecção de bolus IV em 1, 3, 8, 12, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos para propofol. As amostras foram analisadas utilizando um método de CLAE-EM. Para determinar o nível do fármaco, o fármaco foi primeiramente isolado a partir do plasma com uma amostra de pré-tratamento. A acetonitrila foi usada para remover as proteínas nas amostras. Um método de CLAE-EM/EM isocrático foi então utilizada para separar os fármacos de quaisquer possíveis interferências. Os níveis do fármaco foram medidos por detecção EM com um modo de monitoramento de reação múltipla (MRM). Dados Farmacocinéticos foram analisados utilizando modelos compartimentados de análise do programa WinNonlin (versão 5.3, Pharsight).
[0095] A figura 2 mostra os perfis farmacocinéticos de rato de formulações de propofol, com (a) um produto comercial de 1 % de propofo 1 (suspensão emulsionada) e (b) de 1% de propofol em uma formulação que consiste 2,3% de OAPDL-11 em solução salina. O fármaco foi administrado por via intravenosa e a dosagem foi de 20 mg/kg. A partir dos cálculos 2 compartimentados, a AUC foi 29,85 gg«minutos/mL com uma meia-vida de 4,96 minutos para a suspensão emulsificada de propofol comercial (a) e 28,82 gg«minutos/mL com uma meia-vida de 4,93 minutos para a solução de propofol (b) em solução salina OAPDL-11, respectivamente.
[0096] Em outro aspecto, a invenção compreende um método para a solubilização de um agente insolúvel em água, isto é, um fármaco que, devido à baixa solubilidade em água, geralmente requer a formulação com um carreador farmaceuticamente aceitável para liberação eficaz em um local pretendido de ação. Tal liberação pode ser intravenosa, oral, tópica, subcutânea, sublingual ou qualquer outro modo de liberação do fármaco. A invenção também inclui composições para tal liberação. Ambos os métodos e composições relatados para a liberação de agentes insolúveis em água empregam os conjugados de PEG-carboidrato- lipídeo da presente invenção e os métodos e materiais descritos acima.
[0097] Ao contrário dos lipídeos que ocorrem na natureza, tais como, fosfolipídeos, os conjugados da presente invenção não têm uma concentração micelar crítica (CMC). As micelas formam-se apenas quando a concentração do surfactante for é maior do que a CMC e a temperatura do sistema for maior do que a temperatura crítica das micelas. Os presentes conjugados de polímero-lipídeo formam espontaneamente agregados, em qualquer concentração.
[0098] A presente invenção descreve um novo sistema de conjugado de polímero-lipídeo possuindo pelo menos um meio de carboidrato que pode ser usado como um carreador seguro e biocompatível para o fármaco ou liberação da molécula. Um agente terapêutico, de diagnóstico ou cosmético pode ser solubilizado ou encapsulado nestes conjugados de polímero-lipídeo para formar uma solução ou microssuspensão.
[0099] Em geral, a invenção inclui composições e métodos para a síntese de conjugados de polímero-carboidrato- lipídeo compreendendo uma cadeia principal de glicerol ou uma multiamina linear ou aminoácido com uma cadeia de polímero (PEG), um açúcar (carboidrato) e um grupo de lipídeo ligado à cadeia principal. Espaçadores ou grupos de ligantes, incluindo aminoácidos podem ser incluídos entre a cadeia principal e as cadeias de PEG, carboidratos e/ou grupos lipídicos. Além disso, a extremidade terminal da cadeia de PEG pode ser uma porção polar ou carregada.
[00100] Os compostos da presente invenção são eficazes para formular composições de agentes ativos cujo efeitos colaterais e toxicidades associados aos tratamentos terapêuticos, são reduzidos.
[00101] Na presente invenção, as propriedades aumentadas de permeação dos conjugados de PEG- lipídeo podem aumentar a liberação alvo in vivo de fármacos, reduzir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade oral de vários fármacos.
[00102] As soluções compreendendo os conjugados da presente invenção com agentes ativos solubilizados que podem incorporar diversos agentes ativos, incluem, mas não são limitados ao propofol, cisplatina, docetaxel, voriconizol e gentabina.
[00103] O propofol como o agente ativo foi formulado com vários conjugados de polímero-carboidrato- lipídeo descritos na presente invenção. Numa concentração inferior do conjugado de polímero-carboidrato- lipídeo, ou seja, OAPDL-11 (<1,5%), a formulação é uma microemulsão e em uma concentração mais elevada o OAPDL-11 (>_ 2,2%), é uma solução verdadeira.
[00104] Enquanto as formas de realização preferidas da presente invenção tenham sido descritas, os técnicos no assunto reconhecerão que outras alterações adicionais e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção, e todas essas alterações e modificações deverão ser entendidas como dentro do escopo da invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (2)

1. Conjugado de PEG-carboidrato-lipídeo, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura geral: em que: cadeia principal é uma molécula tendo pelo menos três posições ou locais de ligação disponíveis selecionados do grupo consistindo de glicerol ou análogos de glicerol ou aminas lineares ou aminoácidos ou trióis ou dióis com um grupo carbóxi ou amina, e diaminas com um grupo hidroxila ou carbóxi; lipídeo é um diacilglicerol, ácido graxo ou ácido esteroide; açúcar é um monossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo; PEG é polietilenoglicol; R é um grupo terminal; e ditos lipídeo, açúcar e grupos PEG estão covalentemente ligados a dita cadeia principal através de eterificação, esterificação ou amidificação ou pela estrutura geral: em que: cadeia principal é uma poliamina ou outro composto tendo quatro locais de ligação disponíveis: Lipídeo 1 e Lipídeo2 são ácidos carboxílicos e podem ser os mesmos ou diferentes; Açúcar é um carboidrato; PEG é polietilenoglicol; R é um grupo terminal; e ditos Lipídeo 1 e Lipídeo2, açúcar e grupos PEG estão covalentemente ligados a dita cadeia principal através de eterificação, esterificação ou amidificação.
2. Conjugado de PEG-carboidrato-lipídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: N° 1 “n” = 6 a 24 N° 2 “n” = 6 a 24 Ν°3 “η” = 6 a 24 Ν°4 “η” = 6 a 24 Ν°5 “η” = 8 a 24 N° 6 “n” = 8 a 24 N° 7 “n” = 8 a 24
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