BR112012008128B1 - Processes for the preparation of a compound of the formula | and process for the regiosselective alkylation of a formula compound || - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I E PROCESSO PARA A ALQUILAÇÃO REGIOSSELETIVA DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA II A presente invenção refere-se aos processos para a N-alquilação regiosseletiva de pirazóis substituídos e o uso de alquilsulfonatos na N-alquilação regiosseletiva de pirazóis substituídos.
Pirazóis substituídos N-alquilados, por exemplo, 3-(difluorometil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (DFPE) são valiosos intermediários na preparação de fungicidas, conforme descrito, por exemplo, no WO 03/074491.
De acordo com a publicação WO 95/25099, pirazóis substituídos N-alquilados podem ser preparados reagindo os respectivos pirazóis substituídos com halogenetos de alquila sob condições básicas. O uso de haloge-netos de alquila na N-alquilação de pirazóis substituídos é problemático, entretanto, devido às suas propriedades tóxicas. Além disso, estes compostos são onerosos e, além disso, apresentam apenas um baixo grau de regi-osseletividade, com relação aos dois átomos de nitrogênio do anel pirazol. Por estes motivos, tais processos são particularmente inadequados para preparação em grande escala de pirazóis substituídos N-alquilados.
De acordo com a publicação JP-2000-044541, pirazóis substituídos N-alquilados podem ser preparados reagindo os respectivos pirazóis substituídos com ésteres dialquila de ácidos carboxílicos, com a adição de uma base. O uso de ésteres dialquila de ácido carboxílicos não é desejável, pois estes compostos são de baixa reatividade. Além disso, a regiosseletivi-dade de tal N-alquilação é geralmente dependente da natureza química dos substituintes no anel pirazol, assim, as N-alquilações usando ésteres dialquila de ácido carboxílicos em alguns casos apresentam regiosseletividade inadequada.
De acordo com a publicação WO 2006/045504, pirazóis substituídos N-alquilados podem ser preparados regiosseletivamente reagindo os respectivos pirazóis substituídos com fosfatos de trialquila.
Existe uma necessidade contínua de encontrar processos me- Ihorados para a preparação de DFPE em uma escala comercial que começa com a obtenção fácil e não onerosa de materiais iniciantes. A presente invenção está relacionada a um processo para a preparação de um composto da fórmula I: em que R1 é Ci-C-thaloalquila; R2 é alquila opcionalmente substituída, aríla opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e R3 é metila ou etila; em que um composto da fórmula II; onde R1 e R2 são conforme definido para o composto da fórmula I; é reagido com um composto da fórmula III; onde R3 é conforme definido para o composto da fórmula I.
Os grupos alquila indicados nas definições substituintes acima podem ser na forma de cadeias simples ou ramificadas. Por exemplo, um grupo alquila pode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou tert-butila, preferivelmente metila ou etila. Halogênio é geralmente fluor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente fluor. Grupos C1-C4 haloalquila são derivados dos grupos Ci-C4alquila mencionados, e são preferivelmente difluorometila ou trifluorometila.
Ariia se refere a sistemas de anel de hidrocarboneto aromático que podem ser um anel simples ou diversos anéis combinados ou ligados de maneira covalente. Exemplos de grupos arila são fenilo, naftila, tetra-hidronaftila, indanilo, indenila, antracenilo, fenantrenila e bifenila.
Heteroarila se refere a sistemas de anel aromáticos incluindo sistema mono, bi ou tricíclicos, em que pelo menos um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre existe como um membro do anel. Exemplos são furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, isoxa-zolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, piri-midinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, qui-nolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila e nafti-ridinila. R2 pode ser alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Isto significa que os grupos alquila, arila e heteroarila podem ou não possuir um ou mais substituintes idênticos ou diferentes. Normalmente não mais do que três substituintes existem ao mesmo tempo. Exemplos de substituintes são: halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, haloalquenila, cicloalquenila, alquinila, haloalcino, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alqueniloxilo, haloalqueniloxilo, alquiniloxilo, haloalcóxi, alquilotio, haloalquilotio, cicloalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonila, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, alcoxialquila, cianureto, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquilamino e dialquilamino.
Substituintes opcionais preferenciais são Ci-Ce alquila, halo-Ci-Ce alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquila-Ci-Ce alquila, C2-C8 alquenila, halo-C2-Ce alquenila, C3-C8 ciclo-C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, halo-C2-Cs alquinila, Ci-Ce alcóxi, halo-Ci-Ce alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C2-C8 alqueniloxilo, halo-C2-Ce alqueniloxilo, C2-C8 alquiniloxilo, halo-C2-Ce alqueniloxilo, Ci-Ce alquiltio, halo-Ci-Ce alquiltio, C3-C8 cicloalquiltio, C2-C8 alqueniltio, C2-C8 alquiniltio, Ci-Ce alquilcarbonila, halo-Ci-Ce alquilcarbonila, C3-C8 cicloalquilcarbonila, C2-C8 alquenilcarbonila, C2-C8 alquinilcarbonila, Ci-Cs alcoxi-Ci-Ce alquila, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, C-i-Cs alquilamino e Ci-Csdialquilamino.
Substituintes opcionais mais preferenciais são C1-C4 alquila, halo-Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila-Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila, halo-C2-C4 alquenila, C3-C6 CÍCI0-C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, halo-C2-C4 alquinila, C1-C4 alcóxi, halo-Ci-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C2-C4 alqueniloxilo, halo-C2-C4 alqueniloxilo, C2-C4 alquiniloxilo, halo-C2-C4 alqueniloxilo, C1-C4 alquiltio, halo-Ci-C4 alquiltio, C3-C6 cicloalquiltio, C2-C4 alqueniltio, C2-C4 alquiniltio, C1-C4 alquilcarbonila, halo-Ci-C4 alquilcarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, C2-C4 alquenilcarbonila, C2-C4 alquinilcarbonila, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, C1-C4 alquilamino e Ci-C4dialquilamino.
Substituintes opcionais ainda mais preferenciais são C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, halo-Ci-C4 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro e amino.
Exemplos típicos de arila opcionalmente substituída incluem 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2,3-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6- diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,3-dibromofenila, 2,4-dibromofenila, 2,5-dibromofenila, 2,6-dibromofenila, 3,4-dibromofenila, 3,5-dibromofenila, 2,3-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,3-dimetoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 2,3-dicianofenila, 2,4-dicianofenila, 2,5-dicianofenila, 2,6- dicianofenila, 3,4-dicianofenila, 3,5-dicianofenila, 2,3-bis(trifluorometil)fenila, 2,4-bis(trifluorometil)fenila, 2,5-bis(trifluorometil)fenila, 2,6- bis(trifluorometil)fenila, 3,4-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 2,3-bis(trifluorometoxi)fenila, 2,4-bis(trifluorometóxi)fenila, 2,5- bis(trifluorometóxi)fenila, 2,6-bis(trifluorometóxi)fenila, 3,4- bis(trifluorometóxi)fenila, 3,5-bis(trifluorometóxi)fenila, 2-cloro-5-fluorofenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-fluoro-5-metoxifenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 2-cloro-5-metilfenila, 2-cloro-5-metoxifenila, 5-fluoro-2-metilfenila, 5-cloro-2-metilfenila, 5-metóxi-2-metilfenila, 5-fluro-2-metoxifenila, 5-cloro-2-metoxifenila e 2-metóxi-5-metilfenila.
Exemplos típicos de heteroarila opcionalmente substituída incluem 5-metil-3-trifluorometilpirazol-1 -ila, 3-metil-5-trifluorometilpirazol-1 -ila, 3,5-bis-trifluorometilpirazol-1 -ila, 3,5-dimetilpirazol-1 -ila, 5-etil-3- trifluorometilpirazol-1 -ila, 5-metil-3-trifluorometoxipirazol-1 -ila, 2-metil-4-trifluorometilimidazol-1 -ila, 4-metil-2-trifluorometilimidazol-1 -ila, 2,4-bis-trifluorometilimidazol-1 -ila, 2,4-dimetilimidazol-1 -ila, 2-etil-4- trifluorometilimidazol-1 -ila, 2-metil-4-trifluorometoxiimidazol-1 -ila, 5-metil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1 -ila, 3-metil-5-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-ila, 3,5-bis-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il e 3,5-dimetil[1,2,4]triazol-1-ila, 5-etil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1 -ila, 5-metil-3-trifluorometoxi[1,2,4]triazol-1 -ila.
Alcóxi per se ou como parte de outro substituinte é, dependendo do número de átomos de carbono mencionado, por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, n-butóxi, 2-n-butóxi, ou 2-tert-butóxi.
Alquenil per se ou como parte de outro substituinte é, dependendo do número de átomos de carbono mencionado, por exemplo, etenila, alila, propen-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-3-ila, hexen-1-il ou 4-metila-penten-3-ila.
Alquinil per se ou como parte de outro substituinte é, dependendo do número de átomos de carbono mencionado, por exemplo, etinila, pro-pin-1-ila, propin-2-ila, butin-1 -ila, butin-2-ila, 1-metila-2-butinila, hexin-1-il ou 1 -etil-2-butinila.
Preferivelmente, R1 é difluorometila ou trifluorometila;
Preferivelmente R2 is Ci-Ce alquila, fenila, ou fenila-Ci-Ce alquila, em que a alquila, fenila e fenilalquila são cada um opcionalmente substituídos com um ou mais de, p. ex., 1 a 3, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, halo-Ci-C4 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro e amino. Mais preferivelmente R2 é Ci-Ce alquila ou Ci-Ce haloalquila, fenila ou benzila, em que o fenila e a benzila são cada um opcionalmente substituídos com halogênio, por exemplo, 1 a 3 átomos de halogênio. Mais preferivelmente R2 é C1-C6 alquila. Ainda mais preferivelmente R2 é C1-C4 alquila. Mais preferivelmente R2 é metila ou etila.
Preferivelmente R3 é metila. O processo de acordo com a invenção é adequado preferivelmente para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é C1-C4haloalquil; R2 é C1-C6 alquila; e R3 é metila ou etila.
Em particular, o processo de acordo com a invenção é adequado preferivelmente para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é difluorometil aou trifluorometila; R2 é metila ou etila; e R3 é metila. O processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é difluorometila. O processo de acordo com a invenção é muito especialmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é difluorometila; R2 é etila e R3 é metila.
Preferivelmente o composto da fórmula III é dimetil sulfato.
Preferivelmente a reação é feita em um sistema solvente bifási-co, em particular um sistema solvente bifásico líquido-líquido, por exemplo, um com água e um solvente orgânico imiscível em água. O termo "imiscível em água" significa que quando o solvente orgânico é mistura com água sob as condições do processo de acordo com a invenção, são formadas duas fases líquidas separadas. Solventes orgânicos adequados são opcionalmente solventes hidrocarbonetos aromáticos halogenados, solventes de cetona, opcionalmente solventes hidrocarbonetos halogenados ou solventes de éter. Nestas definições, halogênio é geralmente fluor, cloro, bromo e/ou iodo, preferivelmente fluor, bromo e/ou cloro. Solventes preferenciais são solventes orgânicos com base em aromáticos, por exemplo, contendo um grupo fenilo, e/ou éteres. Exemplos preferenciais são tolueno, xileno, mesitileno, tert-butil benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, decalina, dibutil éter, dipentil éter, difenil éter e anisol. Em alguns casos, mais de um tipo de solvente pode ser usado. Uma mistura de tolueno e água ou xileno e água é preferivelmente usada como solvente.
Quando a reação é realizada usando um sistema solvente mo-nofásico, o solvente é preferivelmente um solvente orgânico conforme descrito acima, com tolueno e xileno, particularmente tolueno, sendo preferencial.
Preferivelmente o processo é realizado usando um catalisador de transferência de fase. Catalisadores de transferência de fase adequados são sais de fosfônio quaternário como, por exemplo, (alquila)4P+Hal", (ari-la)4P+Hal', alquilarila-P+Hal', etc. (Hal se refere a haleto) ou sais de amônio quaternário como, por exemplo, haletos ou hidróxidos tetraalquilamônio, ha-letos ou hidróxidos tetraarilamônio, haletos ou hidróxidos alquilarilamônio, etc., que estão descrito, por exemplo, em C. M. Starks, C. L. Liotta, M. C. Halpern, Phase Transfer Catalysis; Chapman & Hall; Nova York, 1994.
Preferivelmente, o catalisador de transferência de fase é selecionado de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), cloreto de tetrametilamônio (TMAC), cloreto de tricaprililmetilamônio (Aliquat 336®), cloreto de tetrabuti-lamônio (TBAC), brometo de tetrabutilamônio (TBAB) e cloreto de trifenilfos-fônio (TPPC). O catalisador de transferência de fase é geralmente usado na reação de invenção em uma quantia de 0,001 a 0,1 mol por mol do composto da fórmula I. Uma quantia de 0,01 a 0,05 mol por mol de compostos da fórmula I é preferencial.
Preferivelmente o processo é realizado na presença de uma base. A base pode ser qualquer base adequada. Bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos e carbonatos, por exemplo, hidróxidos alcalinos e car-bonatos alcalinos. Exemplos preferenciais são, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc. ou carbonato alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc. Hidróxido de sódio é preferivelmente usado como base. A base é preferivelmente proporcionada em uma quantia como o pH de 9 a 13, preferivelmente 9,5 a 12,5, mais preferivelmente 10,5 a 12, mais preferivelmente 10,8 a 11,5. A reação de acordo com a invenção é feita preferivelmente a uma faixa de temperatura de 0°C a 100°C, preferivelmente de 10°C a 50°C, especialmente de 15°C a 50°C.
Nas reações de acordo com a invenção, compostos da fórmula III são normalmente usados em quantias equimolares ou em excesso relativo aos compostos da fórmula II, preferivelmente em até 10 vezes um excesso molar, especialmente em até 5 vezes um excesso molar, mais especialmente em um equimolar de 2 vezes um excesso molar, ainda mais especialmente em um equimolar 1,5 de excesso molar. Mais preferivelmente um ligeiro excesso molar do composto da fórmula III em relação aos compostos da fórmula II, por exemplo, de mais de que equimolar a 1,4 de excesso molar, por exemplo, 1,05 to 1,3 de excesso molar. O processo de acordo com a invenção é muito especialmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é difluo-rometila; R2 é etila e R3 é metila, por reação de um composto da fórmula II em que R1 é difluorometil e R2 é etil com um composto da fórmula III em que R3 é metila, em um sistema solvente bifásico, na presença de catalisador de transferência de fase e base.
Em particular, o processo de acordo com a invenção é muito especialmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 é difluorometila, R2 é etila e R3 é metila, por reação de um composto da fórmula II em que R1 é difluorometil e R2 é etil com um composto da fórmula III em que R3 é metila, em uma faixa de temperatura de 0°C a 100°C, em um sistema solvente bifásico, na presença de catalisador de transferência de fase e base, o composto da fórmula III sendo usado em um equimolar a 2 vezes o excesso relativo ao composto da fórmula II.
Os compostos da fórmula II são conhecidos ou podem ser preparados de maneira análoga aos processos conhecidos na literatura. Por exemplo, tais compostos podem ser preparados de ésteres de ácido 3-oxo-carboxílico nos quais são baseados, por meio de uma síntese de duas eta- pas por reação com ortoformato de trimetila e subsequente reação com hi-drazina. Tais reações estão descritas, por exemplo, em JP-2000-044541. Um caminho adicional de síntese para a preparação de compostos da fórmula II está descrito em JP-2001-322983, em que, por exemplo, etil 3-trifluorometilpirazol-4-carboxilato é preparado começando com éster de etil 3-doro-4,4,4-trifluoro-2-formíl-2-ácido butanoico por reação com hidrazina. Compostos da fórmula III estão comercialmente disponíveis. A presente invenção também está relacionada ao uso de compostos da fórmula III na alquilaçâo regiosseletiva dos compostos da fórmula II. A presente invenção também está relacionada a um processo para a al-quilação regiosseletiva de compostos da fórmula II, em que um composto da fórmula III é usado como agente alquilante. A Tabela 1 apresenta exemplos de compostos da fórmula I da invenção.
Tabela 1:Compostos da fórmula I: A presente invenção faz com que os pirazóis substituídos possam ser alquilados de maneira controlada em um alto rendimento, com um alto grau de regiosseletividade e com baixo custo.
Uma vantagem adicional da presente invenção é que o produto desejado 3-(difIuorometiI)-1 -metila-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (DFPE) pode ser purificado por destilação a vácuo sequencial, primeiro para remover 5-(difluorometil )-1 -metila-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila(iso-DFPE) indesejado, depois DFPE. Também pode ser purificado por cristalização.
Consequentemente, o processo pode incluir a etapa de separação por destilação do composto da fórmula I de qualquer composto da fórmula IV: em que R1,R2e R3 são conforme definido acima; formado no processo. O processo pode incluir a purificação do composto da fórmula I, por exemplo, por cristalização.
Os materiais de partida para o processo da presente invenção são diferenciados pela pronta acessibilidade e facilidade de manuseio, e também não são onerosos.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de compostos da fórmula I: em que R1 é Ci-C4haloalquila; R2 é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e R3 é metíla ou etila; incluindo a) a reação do composto da fórmula V: onde R1 e R2 são conforme definido para o composto da fórmula I e R4 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; com hídrazína na presença de água e um solvente orgânico imiscível em água para formar um composto da fórmula II: onde R1 e R2 são conforme definido para o composto da fórmula I; e b) reagindo o composto da fórmula II com um agente alquilante in situ para produzir o composto da fórmula I.
As definições preferenciais de R\ R2, R3 são iguais ãs indicadas acima. Mais preferivelmente R1 é difluorometila, R2 é Ci-Ce alquila, por exemplo, etila, R4 é hidrogênio ou Ct-Ce alquila, mais preferivelmente Ci-Ce alquila, por exemplo, etila, e R3 é metila.
Por exemplo, reagindo o composto da formula II com um agente alquilante in situ significa que o composto da fórmula II não é isolado da mistura de reação bruta antes da reação com o agente alquilante. Consequentemente, a preparação de um composto da fórmula I do composto da fórmula II pode ser uma reação de um recipiente, por exemplo, etapa b) que pode ser realizada após a etapa a) no mesmo recipiente. Isto simplifica os requisitos da unidade para o processo.
Após a reação do composto da fórmula V com htdrazina, a fase orgânica conterá o composto da fórmula I. A fase orgânica pode ser separada da fase aquosa antes de reagir o composto da fórmula II com um agente alquilante. O agente alquilante pode ser então selecionado à fase orgânica. A reação de alquilaçâo também pode ser realizada usando um sistema solvente bífásíco. O agente alquilante pode ser selecionado de agentes alquilantes conhecidos. Agentes alquilantes adequados podem incluir, por exemplo, fosfates de alquíla, fosfonatos de aiquíla, fosfito de alquila, sulfates de alquila e carbonates de alquila, por exemplo, um composto da fórmula III, VI, VII ou VIII: em que R3 é metila ou etila; R5 é hidrogênio, alquíla opcional mente substituída, aríla opcionalmente substituída ou bete roa ri Ia opcionalmente substituída, preferivelmente hidrogênio ou Ci-Ce alquila, por exemplo, etila; e n é 0 ou 1.
Reagentes alquilantes preferenciais são compostos da fórmula III e VI, particularmente alquilfosfatos e aiquílsulfonatos. Dimetilsulfato e tri-metil fosfato são particu lar mente preferenciais.
Na etapa a) hidrazina pode ser usada em quantias equimolares, em quantias subequimolares ou em excesso relativo a compostos da fórmula V, preferivelmente hidrazina é usada a um ligeiro excesso relativo a compostos da fórmula V. Assim, a relação molar de bídrazínaicomposto da fórmula V é preferivelmente de 1:0,8 a 1:1,2, preferivelmente 1:1,1. A hidrazina pode ser usada na forma de uma solução aquosa.
Solventes orgânicos preferenciais na etapa a) são conforme descrito acima para alquilaçâo de compostos da fórmula II com compostos da fórmula III. A etapa de processo a) é realizada preferivelmente a uma faixa de temperatura de -20X a 50°C, preferivelmente de 06C a 50°C, especial-mente de 5DC a 25°C. O tempo de reação para a etapa de processo a) é geralmente de 15 minutos a 48 horas, preferivelmente 15 minutos a 18 horas, mais preferivelmente 15 minutos a 5 horas, ou de 1 a 5 horas. Esta etapa pode ser realizada sob pressão normal, elevada ou reduzida. Em uma configuração, esta etapa é realizada sob pressão normal.
Um exemplo da etapa a) é uma etapa de processo que inclui: a preparação de uma solução incluindo hidrazina ou hidrato de hidrazina e um solvente orgânico, preparando uma suspensão/solução do composto da fórmula V no solvente orgânico, e mistura da solução e da suspensão ou ambas as soluções. A solução incluindo hidrazina pode ser adicionada à suspensão/solução do composto da fórmula V no solvente orgânico ou vice-versa. Em uma configuração, a suspensão/solução do composto da fórmula V no solvente orgânico é adicionada à solução incluindo hidrazina. A etapa b) pode ser realizada sob condições semelhantes às descritas acima para a reação de compostos da fórmula II com compostos da fórmula III. Preferivelmente, a etapa b) é realizada de acordo, usando um composto da fórmula III de acordo com a invenção, conforme descrito acima.
Compostos da fórmula V ocorrem em dois i só meros com relação à ligação dupla substituídos pelo grupo alcoxi -O-R2: o isômero E e Z. Ambos os isômeros ou misturas dos mesmos podem ser usados nos processos de acordo com a invenção.
Compostos da fórmula V estão descritos, por exemplo, na publicação WO 2008/113447.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula I: em que R1 é Ci-C4haloalquila; R2 é alquila opcíonalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional mente substituída; e R3 é metila ou etila; em que um composto da fórmula II: onde R1 e R2 são conforme definidos para o composto da fórmula I; é reagido com um agente alquilante em um sistema de solvente bifásico líquido-líquido.
Preferivelmente o sistema de solvente bifásico é água e um solvente orgânico imiscível em água, por exemplo, conforme descrito acima. O agente alquilante pode ser selecionado de agentes alquilantes conhecidos. Agentes alquilantes adequados podem incluir, por exemplo, fosfatas de alquila, fosfonatos de alquila, fosfito de alquila, sulfatas de alquila e carbonatas de alquila, por exemplo, um composto da fórmula III, VI, VII ou VIII: em que R3 é metila ou etila; R5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, preferivelmente hidrogênio ou Ci-Ce alquila, por exemplo, etila; e n é 0 ou 1.
Preferivelmente o agente alquilante é um composto da fórmula III, VI ou VII, mais preferivelmente um composto da fórmula III. Reagentes alquilantes mais preferenciais são compostos da fórmula III e VI, particularmente alquilfosfatos e alquilsulfonatos. Dimetilsulfato e trimetilfosfato são particularmente preferenciais.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula IX: em que R1 é Ci-C4haIoaIquila e R3 é metila ou etila; incluindo a hidrolisação de um composto da fórmula I, preparado conforme descrito acima, A hidrólise do composto da fórmula I pode ser alcançada realizando as etapas descritas a seguir: i) saponificar o composto in sito levando ã formação de um composto da fórmula IX ii) adicionando uma base para formar o ânion do composto da fórmula IX; ü’) adicionando um ácido para formar o composto da fórmula IX; por exemplo, conforme descrito na publicação WO 2008/145257, Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula X: em que R1 é Ci-Cíhaloalquila e R3 é metila ou etila; A é tienila, fenila ou etileno, cada um opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de halogênio, metila e metóxi, B é uma ligação direta, ciciopropileno, um anel anelado de bici-clo[2.2.1]heptano- ou bicielo[2.2.1]hepteno, D é hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, Ca-Ce cicloalquila, Ci-Ce alquilideno, Ci-Ce haloal-quilídeno, fenila ou fenila opcionalmente substituído por um a três substituin-tes independentemente selecionados de halogênio e tri-halometiltio; incluindo fornecer um composto da fórmula IX: em que R1 ís Ci-C4haloalquila e R3 é metila ou etíla; de acordo com os processos descritos acima; e reagindo o composto da fórmula IX ou o haleto de ácido correspondente com um composto da fórmula XI: em que A, B e D são conforme definido para o composto da fórmula X, O composto da fórmula X é preferivelmente um composto da fórmula XII (Isopirazam), um composto da fórmula XIII (Sedaxane), um composto da fórmula XIV, um composto da fórmula XV (Pentiopirad), um composto da fórmula XVI (Bixafen), um composto da fórmula XVII (Fluxapiro-xad), um composto da fórmula XVIII, ou um composto da fórmula XIX: A etapa de reação do composto da fórmula IX ou o haleto de ácido correspondente com um composto da fórmula XI pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, conforme descrito na publicação WO 2004/035589 ou WO 2009/135860. Por exemplo, o composto da fórmula I pode ser tratado com um agente halogenante, como cloreto de tio-mla cloreto de oxalila, fosgênio, SF4, DAST, deoxoflúor ou tionilbromida para proporcionar 0 ácido halogênio, por exemplo, 0 cloreto de ácido, que pode então ser reagido com um composto da fórmula XI na presença de uma base adequada, por exemplo, LiOH, KOH, NaOH, NEh, NaHCCb, KHCO3, NaíCOa ou K2CO3, por exemplo, em um solvente como tolueno, xilenos, di-clorometano, acetato etílico ou DMF, por exemplo, a -10°C a 30°C.
Isopirazam, Sedaxane, Pentiopirad, Fluxapyroxad e Bixafen são fungicidas conhecidos. O composto da fórmula XIV é conhecido, por exemplo, da publicação WO 2007/048556, 0 composto da fórmula XVIII é conhecido, por exemplo, da publicação WO 2010/000612, o composto da fórmula XIX é conhecido, por exemplo, da publicação WO 2008/053044.
Exemplos: Exemplo 1: Preparação 3-fdifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (DFPE) usando um sistema de solvente bifásico Exemplo 1a 19 g (0,10 mol) 3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila, tolueno (60 ml), água <70 ml), e cloreto de tetrametilamônio <0.2 g) foram misturados. 4,6 g de 25% de hidróxido de sódio aquoso (0,03 mol) foi adicionado durante a agitação. A mistura foi resfriada a 15°C. Depois, no curso de 2 horas, 15,1 g de dímetil sulfato (0,12 mol) e 11,2 g de hidróxido de sódio adicional (0,07 mol) foram alimentados simultaneamente mantendo o pH a 10,8 a 11,0 e temperatura de vaso a 15*0. A mistura da reação foi misturada à mesma temperatura mantendo o pH a 10,8-11,0 alimentando solução de hidróxido de sódio adicional. A fase aquosa residual foi separada. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para gerar 20,0 g do produto bruto como uma mistura 70:30 de DFPE e etil 5-<difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato (iso-DFPE). O produto DFPE desejado foi purificado por destilação a vácuo a 95°C/5 mbar para remover iso-DFPE indesejado, seguido por recristalização em metanoi-âgua, Foi obtido 11,8 g (99.9%, 0,06 mol) de DFPE. DFPE pode também ser isolado e purificado por destilação a vácuo a 110ec/1 mbar.
Exemplo 1b 19 g (0,10 mol) de 3-difIuorometiIpirazol-4-carboxiIato de etila, to-lueno (60 ml), água (35 ml), e brometo de tetrabutliam5oio (0,2 g) foram: misturados. 4,6 g de 25% de hidróxido de sódio aquoso (0,03 mol) foi adicionado durante a agitação. A mistura foi resfriada a 15°C. Depois, no curso de 2 horas, 15,1 g de dimetil sulfato (0,12 mol) e 11,2 g de hidróxido de sódio adicional (0,07 mol) foram alimentados simultaneamente mantendo o pH a 10,8 a 11,0 e temperatura de vaso a 15eC. A mistura da reação foi misturada à mesma temperatura mantendo o pH a 10,8-11,0 alimentando solução de hidróxido de sódio adicional. A fase aquosa residual foi separada. A análise GC da fase orgânica demonstrou que contém 20,0 g de produto bruto como uma mistura 70:30 de DFPE e 5-(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (iso-DFPE). O rendimento combinado é 95%.
Exemplo 1c 63,8 g (0,336 mol) de 3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila, tolueno (260 ml), água (52 ml) foram misturados, 18,0 g de 25% de hidróxido de sódio aquoso (0,112 mol) foi adicionado durante a agitação. Depois, no curso de 2 horas, 49,6 g de dimetil sulfato (0,390 mol) e 45,3 g de hidróxido de sódio adicional (0,283 mol) foram alimentados simultaneamente mantendo o pH a 11,3 a 11,6 e temperatura de vaso a 25°°. A mistura da reação foi misturada à mesma temperatura por 2 horas mantendo o pH a 11,3-11,6 alimentando solução de hidróxido de sódio adicional, A fase aquosa residual foi separada. A análise GC da fase orgânica demonstrou que contém 64,5 g de produto bruto como uma mistura 62:38 de DFPE e 5-(difluorometil)-1-m eti l -1Η - p i razo l-4-ca rboxi l ato de etila (iso-DFPE). O rendimento combinado é 94%.
Exemplo 2: Preparação de 3-fdifluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-ca rboxi lato de etila ÍDFPE) usando um sistema de solvente monofásíco Exemplo 2a 31.9 g (0,17 mol) de 3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etíla, tolueno (110 ml), 34,8 g de carbonato de potássio (0,5 mol) e cloreto de tetra meti Ia môni o (1,2 g) foram misturados. Depois, no curso de 2 horas, 26,4 g de dímetil sulfato (0,21 mol) foi alimentado mantendo a temperatura de vaso a 25"c. A mistura da reação ficou sendo mexida a mesma temperatura por mais 2 horas. Âgua (200 g) foi adicionada para dissolver os subprodutos sólidos. A fase aquosa residual foi separada. A análise GC da fase orgânica demonstrou que contém 32,3 g de produto bruto como uma mistura 58:42 de DFPE e 5-(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (iso-DFPE), 0 rendimento combinado é 95%.
Exemplo 2b 31.9 g (0,17 mol) de 3-dífluorometilpirazol-4-carboxilato de etila, tolueno (110 ml) e 34,8 g de carbonato de potássio (0,5 mol) foram misturados, Depois, no curso de 2 horas, 26,4 g de dimetíl sulfato (0,21 mol) foi alimentado mantendo a temperatura de vaso a 25°c. A mistura da reação ficou sendo mexida a mesma temperatura por mais 2 horas. Água (200 g) foi adicionada para dissolver os subprodutos sólidos. A fase aquosa residual foi separada. A análise GC da fase orgânica demonstrou que contém 32,2 g de produto bruto como uma mistura 58:42 de DFPE e 5-(difluorometH)-1 -metil- 1 H-pirazol-4-carboxiiato de etila(iso-DFPE). O rendimento combinado é 95%.
Exemplo 3: Preparação em um vaso de 3-(difluorometil)-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (DFPE) Uma mistura de tolueno (450 ml) e monohidrato de hidrazina (48,8 g, 0,98 mol) foi mexida a 15-20°c. Éster etílico de 2-[1-etoxi-met-(Z)-ilideno]-4,4-dif!uoro-3-oxo-ácido butírico (175,3 g, potência de 91,5%, 0,72 mol) foi alimentado por 2 horas por meio de uma bomba de seringa mantendo a temperatura a 15-20”c. A massa da reação foi mantida a 15-20°c por mais 30 minutos para concluir a reação. A mistura da reação foi aquecida a 30°c para dissolver o produto sólido. A fase aquosa residual foi decantada. A fase orgânica foi lavada com 2% HCI (50 ml) para remover hidrazina residual. As duas fases aquosas foram combinadas e extraídas com tolueno (50 ml). O extrato de tolueno oon- tém 3-4% de rendimento adicional de 3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila e foi combinado com a solução do produto. A solução de tolueno do 3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila bruto foi mexida e resfriada a 20°c. Água (260 ml), cloreto de tetrameti-lamônio (10% de solução aquosa, 15,0 g), e 25% de solução de NaOH (36-60 g) foram adicionados em sequência. Dimetil sulfato (99,5%, 94,5 g, 0,75 mol) e 25% de NaOH adicionais foram alimentados simultaneamente por 2 horas a 20°C mantendo o pH entre 10,5 e 12,0. Duas horas após a pós-reação, a fase aquosa residual foi separada.
Após a evaporação do solvente, a massa da reação bruta foi destilada a vácuo para gerar 46,5 g de etil 5-(difluorometil)-1-metila-1H-pirazol-4-carboxilato (iso-DFPE) como uma fração de destilação. O resíduo da destilação contém 86,3 g de DFPE e menos do que 1,0 g de iso-DFPE, e pode ser hidrolisado diretamente para produzir o ácido correspondente.
REIVINDICAÇÕES
Claims (7)
1. Processo para a preparação de um composto da fórmula I: em que R1 é difluorometila; R2 é Ci-C4-alquila; e R3é metila ou etila; caracterizado pelo fato de que o processo compreende: a alquilação regiosseletiva de um composto da fórmula II: em que R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula I; e em que um composto da fórmula III é usado como agente al- quilante: em que R3 é metila ou etila; na presença de um sistema de solvente bifásico líquido-líquido, mais especificamente, na presença de um sistema de água e solvente orgânico imiscível em água; na presença de um catalisador de transferência de fase que é um sal de fosfônio quaternário ou um sal de amônio quaternário selecionado de 1,4-diazabiddo[2,2,2]octano (DABCO), cloreto de tetrametilamônio (TMAC), cloreto de tricaprililmetilamônio, cloreto de tetrabutilamônio (TBAC), brometo de tetrabutilamônio (TBAB) e cloreto de trifeniifosfônio (TPPC); e na presença de uma base.
2. Processo para a alquilação regiosseletiva de um composto da fórmula II, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: a) a reação de um composto de fórmula V: em que R1 é difluorometila; R2 é Ci-C4-alquíla; e R4 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aríla opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; com hidrazina na presença de um sistema de solvente bifásíco líquído-l íquido, mais especificamente, na presença de um sistema de água e solvente orgânico Imiscível em água; na presença de um catalisador de transferência de fase que é um sal de fosfônio quaternário ou um sal de amônio quaternário selecionado de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), cloreto de tetrametilamônio (TMAC), cloreto de tricaprililmetilamônio, cloreto de tetrabutilamônio (TBAC), brometo de tetrabutilamônio (TBAB) e cloreto de trifenilfosfônio (TPPC); e na presença de uma base, para formar o composto de fórmula II: em que R1 e R2 são como definidos para o composto de fórmula I; e b) reagir o composto de fórmula II com um agente alquilante de fórmula III: em que R3 é como definido para o composto de fórmula I.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula III está presente em uma quantia que é equimolar a duas vezes um excesso molar relativo ao composto da fórmula II.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a base é um hidróxido ou um carbonato.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que após a etapa a) a fase orgânica é separada da fase aquosa antes da reação do composto da fórmula II com um agente alquilante na etapa b).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um solvente orgânico imiscível em água é um solvente aromático e/ou um éter.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o agente alquilante é dimetilsulfato.
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/07/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) REF. 2443 DE 31/10/2017 QUANTO AO ITEM (30) PRIORIDADE UNIONISTA. |