BR112012003756B1 - compostos de alquinil-fenóxi substituídos como novos agentes sinérgicos em composições pesticidas - Google Patents

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(54) Título: COMPOSTOS DE ALQUINIL-FENÓXI SUBSTITUÍDOS COMO NOVOS AGENTES SINÉRGICOS EM COMPOSIÇÕES PESTICIDAS (51) Int.CI.: A01N 43/08; A01N 43/30 (30) Prioridade Unionista: 18/08/2009 EP 09168083.5 (73) Titular(es): ENDURA S.P.A.. ROTHAMSTED RESEARCH LIMITED (72) Inventor(es): BORZATTA, VALERIO; CAPPARELLA, ELISA; MORONI, LENI; MOORES, GRAHAM; PHILLIPPOU, DESPINA (85) Data do Início da Fase Nacional: 17/02/2012

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COMPOSTOS DE ALQUINIL-FENÓXI SUBSTITUÍDOS COMO NOVOS AGENTES SINÉRGICOS EM COMPOSIÇÕES PESTICIDAS

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a una composição pesticida, compreendendo compostos de alquinil-fenóxi substituídos, como ingrediente sinérgico e ingrediente ativo pesticida, em todas as configurações estereoquímicas.

Antecedentes da Invenção

Os compostos que não são tóxicos ou apenas ligeiramente tóxicos contra pragas, mas, que em combinação com ingredientes ativos podem proporcionar um novo produto ativo contra pragas, apresentando uma eficácia significativamente maior do que a soma dos componentes quando usados separados, são chamados de compostos sinérgicos.

Esses compostos, a princípio, podem atuar de diversas maneiras, mas, um dos principais mecanismos relatados no estado da técnica é a interação com o metabolismo da substância ativa. O metabolismo pode prosseguir através de reações oxidantes, hidrolíticas, conjugadas e de absorção, e possíveis variações das mesmas.

Com base na descoberta dos agentes sinérgicos e de seus modos de atuação, uma ampla faixa de pesquisa e desenvolvimento se iniciou na metade dos anos 60, desse modo, proporcionando produtos interessantes para a pesquisa científica, mas, de pouco interesse para fins comerciais.

Um dos compostos sinérgicos mais eficazes e amplamente usado é representado pelo composto de piperonilbutóxido, ou seja (5-[[2-(2-butoxietóxi)]metil]-6-propil1,3-benzodioxol), reivindicado na Patente U.S. No. 2.550.737.

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O composto de piperonil-butóxido é reivindicado para proporcionar um efeito sinérgico em combinação com piretrinas, assim como, piretróides, tais como, aletrina, praletrina, tetrametrina, etc.

Outros agentes sinérgicos—também foram propostos, tais como, MGK 264 (Ν-2-etilexilbiciclo[2,2,1]-5-hepteno2,3-dicarboximida), relatado por Moore J.B., no Proceed. Mid-Year Meeting, Chem. Spec. Manuf. Ass.(1950), Junho, 1972 .

Entre diferentes agentes sinérgicos, os derivados de alquinila foram citados como proporcionando um efeito sinergístico, quando na composição com piretróides ou outros ingredientes ativos contra pragas. Esses compostos de alquinila geralmente pertencem a duas diferentes famílias, a primeira sendo representada por éteres fenilalquinílicos, e a segunda por éteres benzil-alquinílicos. Outras famílias podem ser representadas, por exemplo, por N-(ômega-alquinil)ftalimidas, conforme reivindicado no documento de patente GB 1.038.693; ésteres de ácido naftalenocarboxílico de álcool alquinílico, conforme reivindicado na Patente U.S. No. 4.291.058, como inseticidas e acaricidas; éteres de alquinil-oxima, conforme reivindicado na Patente U.S. No. 3.980.799, como agentes sinérgicos em combinação com ésteres fosfóricos, carbamatos e piretróides. Entre a primeira família química (éteres fenil-alquinílicos), podem ser mencionados os éteres fenil-2-propinílicos, com um efeito sinergístico contra pragas quando usado em combinação com carbamatos (Fellig J., no artigo J. Agr. Food. Chem., 18(1), 78-80) ; Patente U.S. No. 3.423.428 e Patente U.S. No. 3.524.915, que reivindicam éteres metilenodioxi-propinílicos com um efeito sinergístico em combinação com carbamatos; Patente U.S. No. 3.777.024, que reivindica éteres e tioéteres aril3/58 propargílicos como agentes sinérgicos em combinação com ésteres fosfóricos, nitrofenóis e hidrocarbonetos clorados.

Entre a segunda família (éteres benzilpropinílicos), pode ser mencionada a Patente U.S. No. 3.880.999, que reivindica éteres benzil-2-prõpinílicos para aumentar a atividade de piretróides e ésteres fosfóricos; a Patente U.S. No. 6.277.867, documentos de patentes WO 1998/22416 e WO 1998/22417 que reivindicam éteres banzilalquinílicos como agentes sinérgicos em combinação com piretróides e carbamatos, além do processo de preparação dos mesmos.

No entanto, todos esses produtos não satisfazem completamente as atividades sinergísticas e, assim, novos compostos sinergísticos foram necessitados.

Portanto, o objetivo da presente invenção é proporcionar compostos sinergísticos, tendo uma alta atividade contra pragas, em combinação com diferentes ingredientes ativos.

Breve Resumo da Invenção

Esse objetivo foi alcançado mediante provisão de uma composição pesticida, compreendendo um composto de alquinil-fenóxi, contendo pelo menos um grupo alquinila, capaz de aumentar o efeito dos pesticidas através de ações bioquímicas nos sistemas enzimáticos de praga.

Assim, a presente invenção se refere a uma composição pesticida, compreendendo um composto de alquinil-fenóxi de fórmula (I):

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em que:

- Ri e R₂, idênticos ou diferentes, representam (Ci~ C₄)alquila ou R₄0- e R₂O- juntos representam um grupo -OCH₂-O-, -O-CH(CH₃) -o, -o-ch₂-ch₂-o-, -o-ch₂-ch₂-;

- R₃ é (Ci~C₆) alquila, (C₃-C₆) alquenila ou -B- (CH₂-CH₂-O) z-R₆, onde B é -CH₂-O- ou -O-, z é 0, 1 ou 2 e R_s é (CiC₄) alquila;

- R4	é	hidrogênio	ou	metila;
- R5	é	hidrogênio	ou	metila;
- X	é	um inteiro	que	varia de 1 a 2;
- y	é	0, 1 ou 2;

com a condição de que quando R₃ for -B- (CH₂-CH₂-O) z-R₆, y é 1 e o composto de 5-(propargiloxi)-benzo[1,3]dioxol é excluído;

onde o dito composto é usado como um ingrediente sinérgico e ingrediente ativo pesticida.

Na presente invenção, quando o termo sinérgico é usado, o mesmo é idealizado de ser um composto capaz de aumentar a atividade de um ingrediente ativo pesticida.

Na presente invenção, um composto de alquinilfenóxi de fórmula (I) compreende na sua definição todas as suas configurações estereoquímicas.

Na fórmula (I) , o termo alquila é usado com o significado de alquila linear ou alquila ramificada.

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Um ingrediente ativo pesticida pode pertencer a diferentes classes, tais como, por exemplo, piretróides, neonicotinóides, carbamatos, ésteres fosfóricos, etc.

Em outro aspecto, a invenção se refere a um novo composto selecionado do grupo que consiste dè 5-(but-2inilóxi)-benzo[1,3]dioxol, 5-(but-2-inilóxi)-6-propilbenzo[1,3]dioxol, 1-(propargiloxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno, 1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3, 4- dimetoxibenzeno, 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]metil-6-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol, 5-(but-2-inilóxi)-2,3-diidrobenzofurano, 6(but-2-inilóxi)-5-propil-2,3-diidrobenzofurano.

A invenção também se refere a uma formulação pesticida, compreendendo a composição pesticida da presente invenção e um veiculo inerte.

Além disso, a presente invenção se refere a um método para o controle de pragas, mediante aplicação às pragas de uma quantidade efetiva dos presentes compostos e ingredientes ativos pesticidas, isto é, a composição pesticida, aplicando primeiramente os presentes compostos e posteriormente os ingredientes ativos, e ainda pela administração simultânea dos presentes compostos e ingredientes ativos como formulações encapsuladas, estas sendo capazes de liberar os presentes compostos imediatamente e os ingredientes ativos após algum tempo.

Em outro aspecto, a invenção se refere a um método de controle de pragas, o qual proporciona a aplicação de uma quantidade eficaz da composição de acordo com a presente invenção às pragas, em biótopos não-animais.

Em um adicional aspecto, a invenção se refere a um uso da composição de acordo com a presente invenção, na fabricação de um pesticida para o tratamento de pragas em biótopos de animal.

Descrição das Figuras

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Na figura 1 são representados os resultados da reduzida proteção de esterase (%) , após uma prévia incubação com todos os compostos do Exemplo 13 (compostos dos Exemplos 2, 3, 4, 9, 11 da invenção e o composto do Exemplo Comparativo 1).

Na figura 2 são representados resultados in vivo de besouros de pólen (Lebork e Rogalin, da Polônia) do Exemplo 14, usando uma dose discriminativa de oícipermetrina e 0,01g L’¹ do composto dos Exemplos 2 e 3.

Na figura 3 são representados resultados in vivo da população de UK do Exemplo 14, usando uma dose discriminativa de oí-cipermetrina e 0,01g Iù do composto dos Exemplos 2 e 3.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção se refere a uma composição pesticida, compreendendo um composto de alquinil-fenóxi de fórmula (I):

em que:

Ri e R₂, idênticos ou diferentes, representam (CiC₄) alquila ou RiO- e R₂O- juntos representam um grupo -0CHz-O-, -0-CH (CH₃) -0, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-;

- R₃ é (Ci-C₆) alquila, (C₃-C₆) alquenila ou -B- (CH₂-CH₂-O) z-R₆, onde B é -CH₂-O- ou -0-, z é 0, 1 ou 2 e R₆ é (Ci~

C₄) alquila;

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- R₄ é hidrogênio ou metila;

- R₅ é hidrogênio ou metila;

- x é um inteiro que varia de 1 a 2;

- y é 0, 1 ou 2;

com a condição de que quando R₃ for- -B-(CH₂-CH₂-O) z-R₆, y é 1 e o composto de 5-(propargiloxi)-benzo[1,3]dioxol é excluído;

onde o dito composto é usado como um ingrediente sinérgico e ingrediente ativo pesticida.

Numa modalidade preferida, a composição compreende um composto de fórmula (I), onde x é 1. Em outra modalidade preferida, y é 1.

Na fórmula (I), Ri e R₂, idênticos ou diferentes, representam, preferivelmente, metila, etila, ou RiO- e R₂Ojuntos representam um grupo -O-CH₂-O- ou -O-CH₂~CH₂-.

R₃ é preferivelmente (C₃-C_s) alquila ou (C₃C₆)alquenila e quando y é 1, R₃ é preferivelmente um grupo -CH₂-O- (CH₂-CH₂-O) ₂-C₄Hg ou um grupo -O-(CH₂-CH₂-O) ₂-C₄H₉.

R₄ é hidrogênio e R5 é metila.

Particularmente preferidos são os compostos em que R₅ é metila. Significados particularmente preferidos de Ri, R₂ e R₃, independentemente entre si, são os seguintes:

Ri e R₂ representam metila ou RiO- e R₂O- juntos representam um grupo -O-CH₂-O~;

- R₃ é propila, l-propen-3-ila ou 2-propen-3-ila, ou quando y for 1, um grupo -O- (CH₂-CH₂-O) ₂-C₄H₉.

Os compostos preferidos como sinérgicos na composição de acordo com a presente invenção são:

5-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol;

5-(but-2-inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol;

5-(propargiloxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol;

1-(propargiloxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno;

1-(but-2-inilóxi)-3,4-dimetoxibenzeno;

1-(propargiloxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno;

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1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno;

5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]metil-6-(but-2-inilóxi)benzo[1,3]dioxol;

5-(but-2-inilóxi)-2,3-diidrobenzofurano;

6-(but-2-inilóxi)-5-propil-2,3-diidrobenzofurano.

Compostos mais preferidos são:

5-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol;

5-(but-2-inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol;

1-(propargiloxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno;

1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno;

5-[2-(2-butoxietóxi-etóxi]metil-6-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol·;

5- (but-2-inilóxi)-2,3-diidrobenzofurano;

6- (but-2-inilóxi)-5-propil-2,3-diidrobenzofurano.

Compostos ainda mais preferidos de acordo com a invenção são:

5-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol;

5-(but-2-inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol;

5- [2-(2-butoxietóxi-etóxi]metil-6-(but-2-inilóxi)-benzo20 [1,3]dioxol;

6- (but-2-inilóxi)-5-propil-2,3-diidrobenzofurano.

Em um adicional aspecto, a invenção está correlacionada a um processo para preparação de um composto de fórmula (I), cujo processo compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) :

(II) y

9/58 em que:

- Ri, R₂, R3> R-o Rs, x e y possuem os mesmos significados que da fórmula (I); e

-Zé um átomo de halogênio;

na presença de uma adequada base e solvente.

Preferivelmente, Z é selecionado do grupo que consiste de Cl, Br e I.

O solvente preferido usado na reação inclui cetona alifática, tal como, acetona, butan-2-ona; éteres alquilicos ou aliciclicos, tais como, éter diisopropilico, éte terc-butil metilico, tetraidrofurano, dioxano; amidas, tais como, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; imidas cíclicas, tais como, N-metilpirrolidona; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido; e misturas dos mesmos.

A base adequada preferida usada na reação inclui os hidretos alcalinos, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; hidróxidos alcalinos, tais como, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos alcalinos, tais como, carbonato de sódio e carbonato de potássio.

A proporção molar da base com relação ao composto de fórmula (II) se dispõe na faixa de 1:1 a 5:1. Uma proporção molar na faixa de 2:1 a 1:1 é preferida.

A reação pode ser realizada na presença conjunta de um adequado halogeneto alcalino, tal como, iodeto de sódio ou iodeto de potássio.

O composto de fórmula (III) é usado na reação com uma proporção molar com relação ao composto de fórmula (II) na faixa de 5:1 a 1:1. Uma proporção molar na faixa de 2:1 a 1:1 é preferida.

O processo de acordo com a invenção proporciona uma temperatura de reação preferida na faixa de 20°C a 210°C; uma faixa mais preferida é de 60° a 150°C.

O tempo de reação preferido é de 4 a 24 horas.

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Após finalizar a reação, os compostos da presente invenção podem ser isolados por tratamentos pós-reacionais. Entre esses tratamentos, a adição de água à mistura reacional, extração com um adequado solvente orgânico e depois concentração e secagem a vácuo podem ser mencionados. Os compostos podem ser purificados através de métodos adequados, tais como, cristalização, destilação ou purificação em colunas de separação.

Os compostos de fórmula (II) quando y é 0 são comercialmente disponíveis no mercado; quando y é 1 ou 2, eles podem ser obtidos por métodos conhecidos no segmento da técnica, como, tal como, por exemplo, mediante acilação dos compostos de fórmula (IV):

em que:

- Ri, R₂, R₃ e y possuem os mesmos significados que aqueles da fórmula (I), e mediante posterior oxidação através de uma reação de Baeyer-Villiger, com reação de adequado derivado de cetona, conforme relatado, por exemplo, no documento de patente EP 1.638.909.

A oxidação é realizada em um adequado solvente, preferivelmente, em um solvente de cloreto, como, por exemplo, diclorometano, através da reação de um adequado composto de cetona com um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido fórmico ou ácido acético, e peróxido de hidrogênio, sob uma temperatura na faixa de 30° a 60 °C, preferivelmente, a uma temperatura de 40 °C.

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A reação de acilação é realizada mediante uso de um adequado derivado de acila, tal como, por exemplo, anidrido acético ou cloreto de acetila, em um solvente puro ou clorado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno ou dicloreto de etileno, na presença de um adequado catalisador de Friedel-Crafts, tal como, por exemplo, cloreto de zinco, cloreto de ferro (II), cloreto de ferro (III), sob uma temperatura na faixa de 40° a 80°C, conforme relatado, por exemplo, na Patente U.S. No. 6.342.613.

Os compostos de fórmula (II), quando x é 1, y é 1 e R₃ é propila, podem ser obtidos pelo re-disposição de Claisen do éter alílico do composto de fórmula (II), quando xéleyéO, na forma pura, sob aquecimento e subsequente reação de hidrogenação, na presença de um adequado catalisador heterogêneo, tal como, Pd e Pt, em carbono e Ni de Raney. O éter alílico pode ser obtido através de uma reação de condensação do composto de fórmula (II) , comercialmente disponível, quando xéleyéO, com um adequado halogeneto de alila, tal como, brometo ou cloreto de alila, em acetona, e na presença de uma adequada base inorgânica, tal como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula (IV) são comercialmente disponíveis no mercado ou podem ser obtidos através de métodos conhecidos para um especialista versado na técnica.

Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (V):

(V)

12/58 em que R_x e R2 possuem os mesmos significados que aqueles da fórmula (I), mediante reação do composto de fórmula (V) com adequados derivados de acila, tais como, um anidrido ou um cloreto aciclico, e posterior redução do composto obtido, conforme relatado, por exemplo, na Patente U.S. Nó. 6.342.613.

Quando R₃ é -CH₂-O-(CH2-CH2-O) 2-C4H9, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos através de reação de clorometilação dos compostos de fórmula (V), e subseqüente reação com butoxidietilenoglicol, na presença de uma adequada base.

Quando R₃ é -O- (CH₂-CH₂-O) 2-C4H9, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos mediante acilação e subseqüente oxidação de Baeyer-Villiger dos compostos de fórmula (V) ; o composto de fenol assim obtido é depois reagido com o adequado halogeneto de butoxidietilenoglicol, na presença de uma adequada base.

A composição pesticida da presente invenção inclui um composto de fórmula (I) e um ingrediente ativo pesticida. A proporção entre o presente composto e o ingrediente ativo pesticida que está contido na composição pesticida da presente invenção é opcionalmente ajustável, sem limitação, de acordo a controlar os objetivos, tais como, tipos de pragas, locais de aplicação, distribuição da aplicação, tipos de ingrediente ativo pesticida. Uma tipica proporção em peso (do presente composto para o ingrediente ativo pesticida) é de cerca de 1:100 a cerca de 100:1, preferivelmente, de cerca de 1:50 a cerca de 50:1, mais preferivelmente, de 20:1 a 1:1.

Exemplos de ingrediente ativo pesticida contido na composição pesticida da presente invenção, juntamente com o presente composto são apresentados a seguir, ou como uma mistura dos que se seguem:

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Compostos de piretróide, tais como, aletrina, tetrametrina, praletrina, fenotrina, resmetrina, cifenotrina, permetrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, beta-cipermetrina, deltametrina, tralometrina, ciflutrina,

510 flucitrinato, cicloprotrina, beta-cifiutriria, ciaiotrir.a, 1ambda-ciaiotrina, flümetrina, imiprotrina, etofenprox, fenvalerato, esfenvalerato, fenpropatrina, silafluofen, bifentrina, transflutrina, tau-fluvalinato, acrinatrina, teflutrina,

2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metoximetil)benzil (EZ)-(1RS,3RS;1RS,3SR)-2,2-dimetil-3-prop-l-enilciclopropanocarboxilato, 2,3,5, 6-tetrafluoro-4metilbenzil(EZ)-(1RS,3RS;1RS,3SR)-2,2-dimetil-3-prop-lenii-ciciopropanocarboxilato, 2,3,5, 6-tetrafluoro-4(metoximetil)benzil(1RS, 3RS;1RS,3SR)-2,2-dimetil-3- (2metilprop-l-enil)ciclopropanocarboxilato, empentrina,

2.3.5.6- tetrafluoro-4-metoximetilbenzil(EZ)(1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2-ciano-l-propenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato, 2,3,5, 6-tetrafluoro-4metoximetilbenzil(EZ)-(1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2-ciano-2etoxicarbonilvinil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxilato,

2.3.5.6- tetrafluoro-4-metoximetilbenzil(1RS,3RS;1RS,3SR)-3(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxilato,

2.3.5.6- tetrafluoro-4-metoximetilbenzil(EZ)(1RS,3RS;1RS,3SR)-3-metóxi-iminometil-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato e 2,3,5,6-tetrafluoro-4metoximetilbenzil(EZ)-(1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2-etoxicarbonil2-fluorovinil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxilato;

Compostos orgânicos fosforosos, tais como, diclorvos, fenitrotion, cyanophos, profenofós, sulprofos, fentoato, isoxation, tetraclorvinfos, fention, clorpirifos, diazinon, acefato, terbufos, forato, cloreretoxifos, fostiazato, etoprofos, cadusafos e metidation; compostos de carbamato, tais como, propoxur, carbaril, metoxadiazona, fenobucarb, metomil, tiodicarb, alanicarb, benfuracarb, oxamil,

14/58 aldicarb e metiocarb; compostos de benzoilfenil-uréia, tais como, lufenuron, clorfluazuron, hexaflumuron, diflubenzuron, triflumuron, teflubenzuron, flufenoxuron, fluazuron, novaluron, triazuron e bistrifluron; substâncias acetamiprid, dinotefuran, acetoprol e tais como, triazamato, emamectina, ciromazina, piridaben, fenazaquina, buprofezina, clorfenapir, fenpiroximato, pirimidifen, tipo hormônio juvenil, tais como, piriproxifen, metõprenõ, hidropreno e fenoxicarb;

Compostos neonicotinóides, tais como, nitenpiram, tiacloprid, tiametoxam, imidacloprid e clotianidina;,

Compostos de fenilpirazol, tais como, etiprol;

- Compostos de benzoilidrazina, tais como, tebufenozida, cromafenozida, metoxifenozida e halofenozida;,

Outros ingredientes ativos pesticidas, diafentiuron, pimetrozina, flonicamid, espinosad, benzoato de indoxacarb MP, piridalila, tebufenpirad, tolfenpirad, fluacripirim, etoxazol, acequinocil, hexitiazox, clofentezina, óxido de fenbutatin, dicofol, propargite, abamectin, milbemectin, amitraz, cartap, bensultap, tiociclam, endossulfan, espirodiclofeno, espiromesifeno, amidoflumet e azadiractin.

Um tipo ou dois ou mais tipos desses ingredientes ativos pesticidas podem ser usados na composição pesticida da presente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção está correlacionada a uma formulação pesticida, a qual compreende a composição da presente invenção e um veículo inerte. Esse veículo pode ser um veículo sólido, um veículo líquido e/ou um veículo gasoso. A formulação pesticida pode compreender ainda um surfactante e outros adjuvantes. A formulação pesticida pode compreender também outros agentes sinérgicos, a fim de ampliar o espectro de ação.

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A formulação final pesticida pode se apresentar, por exemplo, na forma de uma emulsão, uma solução oleosa, uma preparação de xampu, uma preparação apresentando fluidez, um pó, um pó umectável, um grânulo, uma pasta, uma micro-cápsuia, uma espuma,-- um aerossol, uma preparação de gás de dióxido de carbono, um comprimido, uma preparação de resina, uma preparação de papel, uma preparação de tecido tipo não-tecido e uma preparação de tecido de malha ou de tecido de trama. Essa formulação final pode ser usada na forma de uma isca de veneno, uma espiral pesticida, uma esteira elétrica pesticida, uma preparação tipo fumaça, um agente de fumigação ou uma folha. A formulação pesticida da presente invenção contém de 0, 01 a 98% em peso da presente composição pesticida.

Um veículo sólido usado na formulação inclui pó ou grânulos finamente divididos de argila (por exemplo, argila de caulim, terá diatomácea, bentonita, argila de Fubasami, argila ácida, etc.), óxido de silício sintético hidratado, talco, materiais cerâmicos, outros minerais inorgânicos (por exemplo, sericita, quartzo, enxofre, carbono ativado, carbonato de cálcio, sílica hidratada, etc.) ou fertilizantes químicos (por exemplo, sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, cloreto de amônio, uréia, etc.); uma substância que pode ser sublimada e está no estado sólido à temperatura ambiente (por exemplo, 2,4,6-triisopropil-l,3,5-trioxano, naftaleno, pdiclorobenzeno, cânfora, adamantano, etc.); lã, seda; algodão; linho; polpa; resinas sintéticas (por exemplo, resinas de polietileno, tais como, polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade e polietileno de alta densidade; copolímeros de etileno-éster vinílico, tais como, copolímeros de etileno-acetato de vinila; copolímeros de etileno e éster de ácido metacrílico, tais como, copolímeros de etileno-metacrilato

16/58 de metila e copolímeros de etileno-metacrilato de etila; copolímeros de etileno e éster de ácido acrílico, tais como, copolímeros de etileno-acrilato de metila e copolímeros de etileno-acrilato de etila; copolímeros de etileno-ácido vinilcarboxílico, tais como, copolímeros de etileno-ácido acrílico; copolímeros de etilenotetraciclododeceno; resinas de polipropileno, tais como, homopolímeros de propileno e copolímeros de propilenoetileno; poli-4-metilpenteno-l, polibuteno-1, polibutadieno, poliestireno; resinas de acrilonitrilaestireno; elastômeros de estireno, tais como, resinas de acrilonitrila-butadieno-estireno; copolímeros em bloco de dieno conjugado com estireno; e hidretos de copolímeros em bloco de dieno conjugado com estireno; fluororesinas; resinas acrílicas, tais como, poli(metilmetacrilato); resinas de poliamida, tais como, nylon 6 e nylon 66; resinas de poliéster, tais como, polietilenotereftalato, polietilenonaftalato, polibutilenotereftalato, e policicloexilenodimetileno-tereftalato; policarbonatos, poliacetais, poliacrilssulfonas, poliarilatos, poliésteres de ácido hidroxibenzoico, polieterimidas, poliestercarbonatos, resinas de polifenileno-éter, cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno, poliuretano, e resinas porosas, tais como, poliuretano em espuma, polipropileno em espuma ou etileno em espuma, etc.), vidros, metais, materiais cerâmicos, fibras, panos, tecidos em malha, folhas, papéis, fios, espuma, substâncias porosas e multifilamentos.

Um veículo líquido inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos (por exemplo, xileno, tolueno, alquilnaftaleno, fenilxililetano, querosene, gasóleo, hexano, cicloexano, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorobenzeno, diclorometano, triclorometano, etc.), alcoóis (por exemplo,

17/58 metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol, hexanol, álcool benzílico, etilenoglicol, etc.), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter monometil-dietilenoglicólico, éter dimetil-etilenoglicólico, éter monoetildietilenoglicólico, éter dimetil-etilenoglicólico, éter monometil-propilenoglicólico, tetraidrofurano, dioxano, etc.), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, etc.), cetonas (por exemplo, acetona, metiletil cetona, metilisobutil cetona, cicloexanona, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, isobutironitrila, etc.), sulfóxidos (por exemplo, dimetil-sulfóxido, etc.), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, imidas cíclicas (por exemplo, N-metilpirrolidona), alquilideno-carbonatos (por exemplo, propileno-carbonato, etc.), óleo vegetal (por exemplo, óleo de soja, óleo de semente de algodão, etc.), óleos vegetais de essências (por exemplo, óleo de laranja, óleo de hissopo, óleo de limão, etc.), e água.

Um veículo gasoso inclui, por exemplo, gás butano, gás Freon, gás liquefeito de petróleo (LPG), éter dimetílico e gás dióxido de carbono.

Entre os surfactantes incluídos na formulação pesticida da invenção, podem ser mencionados os sais de éster de sulfato de alquila, alquilssulfonatos, alquilarilssulfonatos, éteres alquilarílicos e produtos polioxietilenados dos mesmos, éteres de polietilenoglicol, ésteres de álcool polivalente e derivados de álcool de açúcar.

Entre os outros adjuvantes incluídos na formulação pesticida, podem ser mencionados aglutinantes, dispersantes e estabilizantes, especificamente, por exemplo, caseína, gelatina, polissacarídeos (por exemplo, amido, goma arábica, derivados de celulose, ácido algínico, etc.), derivados de lignina, bentonita, açúcares, polímeros

18/58 sintéticos solúveis em água (por exemplo, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrilico, etc.), PAP (fosfato isopropilico acidico), BHT (2, 6-di-tde 2-t-butil-4cleos vegetais, butil-4-metilfenol), BHA (uma mistura metoxifenol e 3-t-butil-4-metoxifenol), óleos minerais, ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos.

Outros agentes sinérgicos podem ser representados por piperonil-butóxido, MGK 264 e Verbutin.

Um material de base para uma preparação de resina inclui, por exemplo, resinas de polietileno, tais como, polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade e polietileno de alta densidade; copolimeros de etileno-éster vinilico, tais como, copolimeros de etilenoacetato de vinila; copolimeros de etileno e éster de ácido metacrílico, tais como, copolimeros de etileno-metacrilato de metila e copolimeros de etileno-metacrilato de etila; copolimeros de etileno e éster de ácido acrilico, tais como, copolimeros de etileno-acrilato de metila e copolimeros de etileno-acrilato de etila; copolimeros de etileno-ácido vinilcarboxilico, tais como, copolimeros de etileno-ácido acrílico; copolimeros de etilenotetraciclododeceno; resinas de polipropileno, tais como, de propilenopolibuteno-1, acrilonitrilacopolímeros de propileno e copolimeros etileno; poli-4-metilpenteno-l, polibutadieno, poliestireno; resinas de estireno; elastômeros de estireno, tais como, resinas de acrilonitrila-butadieno-estireno; copolimeros de dieno conjugado com estireno; e hidretos de copolimeros em bloco de dieno conjugado com estireno; fluororesinas; resinas de ácido acrílico, tais como, poli(metilmetacrilato); resinas de poliamida, tais como, nylon 6 e nylon 66; resinas de poliéster, tais como, polietilenotereftalato, polietilenonaftalato, polibutilenotereftalato, e policicioexilenodimetileno-tereftalato; policarbonatos,

19/58 poliacetais, poliacrilssulfonas, poliarilatos, poliésteres de ácido hidroxibenzoico, polieterimidas, poliéstercarbonatos, resinas de polifenileno-éter, cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno e poliuretano. Esses materiais -de base podem ser usados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais. Um plastificante, tal como, éster de ácido ftálico (por exemplo, dimetilftalato, dioctilftalato, etc.), éster de ácido adipico ou ácido esteárico podem ser adicionados a esses materiais de base, se necessário.

A preparação de resina pode ser obtida mediante mistura da presente composição pesticida dentro do material de base, seguido de moldagem, tal como, moldagem por injeção, moldagem por extrusão ou moldagem por prensagem. A preparação de resina resultante pode ser formada dentro do formato de uma placa, um filme, uma fita, uma rede, um cordão, ou outros formatos, através de uma etapa adicional de moldagem, corte, ou similar, se necessário. Essas preparações de resina podem ser usadas na forma de um colar de um animal, uma etiqueta de orelha de um animal, uma preparação de folha, um fio condutor ou um poste de horticultura.

Um material de base de uma isca de veneno inclui, por exemplo, pó de cereal, óleo vegetal, açúcar e celulose cristalina. Um antioxidante, tal como, dibutilidroxitolueno ou ácido nordiidroquaiarético, um conservante, tal como, ácido desidroacético, um agente para evitar que crianças ou animais de estimação comam erroneamente esse pó de pimenta quente, e um perfume atrativo de pragas, tal como, um perfume de queijo, de cebola ou óleo de amendoim, podem ser adicionados ao material de base, se necessário.

O presente composto pode ser usado no controle de pragas, mediante aplicação de uma efetiva quantidade da presente composição pesticida diretamente às pragas e/ou a

20/58 um biótopo das mesmas (por exemplo, plantas, animais, solo, etc.) .

Quando a composição pesticida da presente invenção é usada para o controle de pragas nas áreas de agricultura e florestal, a quantidade de aplicação, preferivelmente, é na faixa de 1 a 100.000 g/ha, mais preferivelmente, de 10 a 1.000 g/ha, com relação à quantidade total da presente composição. Quando a composição pesticida da presente invenção é finalmente formulada na forma de uma emulsão, um pó umectável, um agente apresentando fluidez ou uma micro-cápsula, a mesma é preferivelmente usada após diluição com água, de modo que a presente composição tenha uma concentração variando de 0,01 a 1.000 ppm.

Quando a composição pesticida da presente invenção é formulada na forma de uma solução oleosa, de um pó ou de um grânulo, ela é preferivelmente usada na forma em que se apresenta.

As formulações finais podem ser pulverizadas sobre as plantas a serem protegidas das pragas ou podem ser diluídas com água, e depois pulverizadas nas plantas a serem protegidas. O solo pode ser tratado com essas formulações finais para o controle de pragas que vivem no solo. Assim, canteiros antes do plantio, ou buracos cavados para o plantio ou pés de plantas durante o plantio podem também ser tratados com essas preparações. Além disso, uma preparação em forma de folha da composição pesticida da presente invenção pode ser aplicada mediante enrolamento em volta das plantas, ou ser disposta na vizinhança das plantas, ou ainda ser disposta na superfície do solo no pé da planta, ou por outros modos.

Quando a composição pesticida da presente invenção é usada para o controle de pragas epidêmicas, a quantidade de aplicação, preferivelmente, é de 0,001 a 100

21/58 mg/m³ da quantidade total da composição pesticida para aplicação espacial, e de 0,001 a 1.000 mg/m² da quantidade total da composição pesticida para aplicação em um plano. Quando a composição pesticida da presente invenção se —apresenta na forma de uma emulsão, de um pó umectável ou de um agente apresentando fluidez, ela é preferivelmente aplicada após diluição em água, de modo que a presente composição pesticida tenha uma concentração de 0,001 a 100.000 ppm, mais preferivelmente, de 0,01 a 1.000 ppm.

Quando a composição pesticida da presente invenção se apresenta na forma de uma solução oleosa, de um aerossol, de uma preparação de fumaça ou de uma isca de veneno, ela é preferivelmente aplicada na forma em que se apresenta. A composição pesticida na forma de uma espiral pesticida ou de uma esteira pesticida elétrica é aplicada mediante emissão da presente composição pesticida através de aquecimento, dependendo da sua forma. A composição pesticida na forma de uma preparação de resina, de uma preparação de papel, de um comprimido, de uma preparação de tecido do tipo não-tecido, de uma preparação de tecido de malha ou de trama ou de uma preparação de folha pode ser aplicada, por exemplo, deixando a preparação na forma em que se apresenta, no espaço a ser aplicado, e fornecendo ar para a preparação.

Um espaço ao qual a composição pesticida da presente invenção é aplicada para prevenção de pragas epidêmicas inclui, por exemplo, um cubículo, um cubículo estilo Japonês, uma caixa estilo Japonês, um armário, um lavatório, um banheiro, um quarto de material de descarte, um quarto de espera, uma sala de jantar, um armazém e o interior do carro. A composição pesticida pode ser também aplicada em um espaço aberto exterior.

Quando a composição pesticida da presente invenção é usada no controle de parasitas que vivem na área

22/58 exterior de uma fazenda, por exemplo, em uma vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra ou galinha, ou um pequeno animal, tal como, cachorro, gato, rato ou camundongo, ela pode ser aplicada aos ditos animais por meio de quaisquer métodos conhecidos--no campo da veterinária. Especifieamente, quando é idealizado um controle sistêmico, a composição pesticida é administrada, por exemplo, na forma de um comprimido, na forma de uma mistura com ração, ou de um supositório ou de uma injeção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Quando é idealizado um controle não-sistêmico, um dos métodos de utilização da composição pesticida da presente invenção inclui a pulverização, tratamento por espalhamento no local ou tratamento de um ponto particular, com a composição pesticida na forma de uma solução oleosa ou de um líquido aquoso, mediante lavagem do animal com a composição pesticida na forma de uma preparação de xampu, e fixação de um colar ou de uma etiqueta de orelha feita da composição pesticida, na forma de uma preparação de resina para um animal. Quando administrada a um animal, a quantidade total do presente ingrediente ativo é normalmente na faixa de 0,01 a 1.000 mg por 1 kg de peso de corpo do animal.

As pragas contra as quais a composição pesticida da presente invenção possui efeito de controle incluem os prejudiciais artrópodes, tais como, insetos e ácaros. Mais especificamente, exemplos dos mesmos são listados abaixo:

- Hemiptera:

Delphacidae, como, por exemplo, Laodelphax striatellus, Nilaparvata lugens, Sogatella furei fera e outros;

Deltocephalidae, como, por exemplo, Nephotettix cincticeps, Nephotettix virescens e outros;

Aphididae, como, por exemplo, Aphis gossypii, Myzus persicae e outros;

23/58

Pentatomidae e Alydidae, como, por exemplo, Nezara antennata, Riptortus clavetus, Eysarcoris lewísi, Eysarcoris parvus, Plautia stali, Halyomorpha mista e outros;

5---------Aleyrodidae,como, por exemplo, l'riaieurodes vaporarrorum,

Bemisia argentifolii e outros;

Diaspididae, Coccidae e Margarodidae, como, por exemplo, Aonidiella aurantii, Comstockaspis perniciosa, Unaspis citri, Ceroplastes rubens, Icerya purchasi e outros;

Tingidae, Cimicidae, como, por exemplo, Cimex lectularius e outros, Psyllidae e outros;

- Lepidoptera:

Pyralidae, como, por exemplo, Chilo suppressalis, Cnaphalocrocis medinalís, Notarcha derogata, Plodia interpunctella e outros;

Noctuidae, como, por exemplo, Spodoptera litura, Pseudaletia separata, Trichoplusia spp., Heliothis spp. , Helicoverpa spp. e outros;

Pieridae, como, por exemplo, Pieris rapae e outros;

Tortricidae, como, por exemplo, Adoxophyes spp., Grapholita molesta, Cydia pomonella e outros;

Carposinidae, como, por exemplo, Carposina niponensis e outros;

Lyonetiidae, como, por exemplo, Lyonetia spp. e outros;

Lymantriidae, como, por exemplo, Lymantria spp. , Euproctis spp. e outros;

Yponomeutidae, como, por exemplo, Plutella xylostella e outros;

Gelechiidae, como, por exemplo, Pectinophora gossypiella e 30 outros;

Arctiidae, como, por exemplo, Hyphantria cunea e outros; Tineidae, como, por exemplo, Tinea translucens, Tineola bisselliella e outros;

- Diptera:

24/58

Culicidae, como, por exemplo, Culex pipiens pallens, Culex tritaeniorhynchus, Culex quinquefasciatus e outros;

Aedes spp., como, por exemplo, Aedes aegypti, Aedes albopíctus e outros;

Anopheles—cpp.,—e ©mo r por - - exemplo,—Anopheles - s inens i s e ~ outros;

Chironomidae, Muscidae, como, por exemplo, Musca domestica, Muscina stabulans e outros;

Calliphorídae, Sarcophagidae, Fanniidae, Anthomyiidae, como, por exemplo, Delia platura, Delia antiqua e outros;

Tephritidae, Drosophilidae, Phoridae, como, por exemplo,

Megaselia spiracularis e	outros;
Psychodidae,	como, por	exemplo,	Clogmia	albipunctata e
outros; 15 Simulíídae,	Tabanidae,	Stomoxys	spp. ,	Ãgromyzidae, e
outros; - Coleoptera·, Lagartas da	raiz do milho, como,	por exemplo, Diabrotica

virgifera virgifera, Diabrotica undecimpunctata howardi e outros;

Scarabaeidae, como, por exemplo, Anômala cuprea, Anômala rufocuprea e outros;

Rhynchophoridae, Curculionidae e Bruchidae, como, por exemplo, Sitophilus zeamais, Lissorhoptrus oryzophilus,

Callosobruchus chienensis e outros;

Tenebrionidae, como, por exemplo, Tenebrio molitor, Tribolium castaneum e outros;

Chrysomelidae, como, por exemplo, Oulema oryzae, Aulacophora femoralis, Phyllotreta striolata, Leptinotarsa decemlineata e outros;

Dermestidae, como, por exemplo, Dermestes maculates e outros;

Anobiidae, Epilachna spp., vigintíoctopunctata e outros;

como por exemplo, Epilachna

25/58

Lyctidae , Bostrychidae , Ptinidae, Cerambycidae, Paederus fuscipes, e outros;

- Blattaria:

Blattella germanica, Periplaneta fuliginosa , Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Blatta orientalis e outros;

- Thysanoptera:

Thrips palmi, Thrips tabaci, Frankliniella occidentalis, Frankliniella intonsa e outros;

- Hymenoptera:

Formicidae, como, por exemplo, Monomorium pharaosis, Formica fusca japonica, Ochetellus glaber, Pristomyrmex pungens, Pheidole noda, e outros;

Vespidae , Bethylidae , Tenthredinidae, como, por exemplo, Athalia japonica, e outros;

- Orthoptera:

Gryllotalpidae, Acrididae, e outros;

- Aphaniptera:

Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Pulex irritans, Xenopsylla cheopis, e outros;

- Anoplura:

Pediculus humanus corporis, Phthírus pubís, Haematopinus eurysternus, Dalmalinia ovis, e outros;

- Isoptera:

Subterranean termites, como, por exemplo, Reticulitermes speratus, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes virginicus, Reticulitermes tibiaiis, Heterotermes aureus, e outros; Termites de madeira seca, como, por exemplo, Incisitermes minor, e outros;

Termites de madeira encharcada, como, por exemplo, Zootermopsis nevadensis, e outros;

- Acarina:

26/58

Tetranychidae, como, por exemplo, Tetranychus urticae, Tetranychus kanzawai, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Oligonychus spp. e outros;

Eriophyidae, como, por exemplo, Aculops pelekassi, Aculus schlechtendali, e outros; - —Tarsonemidae, como, por exemplo, Polyphagotarsonemus latus, e outros;

Tenuipalpidae, Tuckerellidae, Ixodidae, como, por exemplo, Haemaphysalis longicornis, Haemaphysalis fiava, Dermacentor variabilis, Ixodes ovatus, Ixodes persulcatus, Ixodes scapularis, Boophilus microplus, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, e outros;

Acaridae, como, por exemplo, Tyrophagus putrescentiae, e outros;

Epidermoptidae, como, por exemplo, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides ptrenyssnus, e outros;

Cheyletidae, como, por exemplo, Cheyletus eruditus, Cheyletus malaccensis, Cheyletus moorei, Ornithoonyssus bacoti, Ornithonyssus sylvairum e outros;

Dermanyssidae, como, por exemplo, Dermanyssus gallinae, e outros;

Trombiculidae, como, por exemplo, Leptotrombidium akamushi, e outros;

- Araneae:

Chiracanthium j aponicum, Latrodectus hasseltii, e outros; - Chilopoda:

Thereuonema hilgendorfi, Scolopendra subspinipes, e outros;

- Diplopoda:

Oxidus gracilis, Nedyopus tambanus, e outros;

- Isopoda:

Armadillidium vulgare, e outros;

- Gastropoda:

Limax marginatus , Limax flavus, e outros.

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A presente invenção será agora detalhada mediante apresentação de diversos Exemplos, fornecidos com fins apenas de ilustração, sem quaisquer fins de limitação.

Exemplos

Exemplo 1: (Exemplo Comparativo de um produto descrito na Patente U.S. No. 3.423.428) - Síntese de 5-(propargiloxi)benzo[1,3]dioxol

Uma mistura de 12,9 g (0,092 moles) de 5-hidróxibenzo[1,3]dioxol, 13,0 g (0,092 moles) de carbonato de potássio anidro em 30 mL de acetona foi adicionada com 13,7 g (0,092 moles) de uma solução de brometo de propargila em tolueno (80% peso/peso) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura foi depois resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado evaporado por u.v. (20°C/ 21 mbar). 0 resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (eluente n-hexano:éter diisopropílico, 95:5 (vol/vol). Um produto líquido (13,6 g, 95,6% de pureza) foi obtido, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

NMR (400 MHz; CDC13) :	δ	: 2,53 (t, 1H,	J = 2,4 Hz); 4,605
(d, 2H, J = 2,4 Hz) ; 5,	91	(s, 2H) ; 6,41	(dd, 1H, Jo = 8,8
Hz, Jm = 2,8 Hz) ; 6,56	(d	, 1H, Jm = 2, 8	Hz); 6,71 (d, 1H,
Jo = 8,8 Hz) .
13C NMR (100 MHz; CDC13)		δ: 56, 72 (CH2) ;	75, 42 (CH) ; 78,61
(Cq) ; 98,57 (CH); 101,15	(CH2) ; 106,34	(CH) ; 107,77 (CH) ;
142,25 (Cq) ; 148,13 (Cq)	r	152, 86 (Cq) .

Exemplo 2: Síntese de 5-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol

Uma mistura de 7,0 g (0,05 moles) de 5-hidróxibenzo[1,3]dioxol, 6,91 g (0,05 moles) de carbonato de potássio anidro em 25 mL de acetona foi adicionada com 6,65 g (0,05 moles) de l-bromo-2-butino. A mistura foi aquecida

28/58 ao refluxo por 6 horas. A mistura foi depois resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado evaporado por u.v. (20°C/ 21 rabar). 0 resíduo foi então purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 3:5 (vol/vol). Um produto líquido (6,1 g, 95% de pureza) foi obtido, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

LC-ESI-MS m/z 191,1 [ (M + H)⁺, 29%], 133, 1 (55%), 139,1 (64%), 151 (100%), 161,1 (56%).

H NMR	(400 MHz; CDC13) : δ:	1,	85 (t, 3H,	J =	2,4 Hz) ;	4,55
(q, 2H,	J = 2,4 Hz) ; 5, 90	(s,	2H) ; 6,39	(dd,	1H, Jo =	8, 6
Hz, Jm	= 2,6 Hz) ; 6,56 (d,	1H	, Jm = 2,6	Hz) ;	6,70 (d,	1H,
Jo = 8,	6 Hz) .
13C NMR	(100 MHz; CDC13) :	δ:	19,16, 57,	28,	74,05, 83	,57,
98,40,	100,99, 106,17, 107,	77,	141, 96, 148,10,	153,22.

Exemplo 3A: Síntese de 5-(but-2-inilóxi)-6-propilbenzo[1,3]dioxol

a) Síntese de 5-acetil-6-propil-benzo[1,3]dioxol

Uma mistura de 16,75 g (0,1 mol) de 5-propilbenzo[1,3,]dioxol (de 98% peso/peso de pureza) e 5,13 g (0,05 moles) de anidrido acético foi adicionada com 0,7 g (5 moles) de cloreto de zinco anidro. A mistura foi aquecida à temperatura de 90°-100°C por 6 horas, resfriada para a temperatura ambiente e, depois, adicionada com 40 mL de água e 40 mL de diclorometano. A fase orgânica foi fase aquosa foi extraída duas vezes com (2x 30 mL) . As fases orgânicas foram e lavadas com 3 0 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e a diclorometano coletadas saturada separada, evaporada por u.v. (20°C/21 mbar) e o resíduo destilado à temperatura de 113-115°C/1 mbar, obtendo-se 8,0 g (0,035 moles) de 5-acetóxi-6-propil-benzo[1,3]dioxol,

29/58 que, após algum tempo, se cristalizou, com ponto de fusão de 33°-34°C.

GC-MS: m/z 206 (M⁺, 34%), 177 (31%), 191 (100%).

A NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz ); 1,56 (m, 2H, J = 7,5 Hz); 2,51 (s, 3H) ; 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,14 (s, 1H).

¹³C-NMR (CDCls, 100MHz) : δ: 14,28, 25, 19, 29, 97, 36, 48, 101,76, 109,57, 111,28, 131,16, 139,85, 145,56, 150,09, 199,96.

b) Sintese de 5-hidróxi-6-propil-benzo[1,3]dioxol

O produto foi depois adicionado a 13 mL de diclorometano e a 6,72 g (0,14 moles) de ácido fórmico (95% peso/peso); em seguida, a mistura foi aquecida ao refluxo e

20.2 g (0,208 moles) de peróxido de hidrogênio (35% peso/peso) foram adicionadas na forma de gotas.

A mistura foi depois resfriada para a temperatura ambiente e a fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com 30 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A solução foi evaporada por u.v (20°C/21 mbar) e o resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa (20% peso/peso) de hidróxido de sódio (6,5 g).

A mistura aquosa foi depois agitada à temperatura ambiente por 1 hora e lavada com 5 mL de diclorometano. Após a separação da fase orgânica, a solução aquosa foi acidificada com HC1 aquoso até se obter um pH ácido (1-1,5) e depois extraída duas vezes com 10 mL de diclorometano, as fases orgânicas sendo coletadas e secas em sulfato de sódio. Após evaporação da solução orgânica por u.v. (20°C/21mbar), o resíduo foi destilado à temperatura de 104-112°C/0,1 mbar, proporcionando 6,1 g de um produto, que, após cristalização (éter diisopropílico), proporcionou

5.2 g de um produto sólido branco, com ponto de fusão de

30/58

68°-70°C e cujas análises de NMR e MS correspondem, às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 180 (M⁺, 30%), 151 (100%).

Ή NMR (400 MHz;	cdci3:	) : δ:	0, 95	(t,	3H, J = 7,3	Hz )	; 1,59
(m, 2H, J = 7,3	Hz) ;	2, 47	(t,	2H,	J = 7,3 Hz) ;	4,	63 (s,
1H, OH); 5,8 6 (s	, 2H) ; 6, 38	(s, 1H) ;	6,59 (s, 1H)	•
13C-NMR (CDC13, 100, 81, 109, 32,	100MHz): δ 120,13, 141,	: 13,81, 25, 145,	23,14, 31, 85, 147, 62.	77,	98,10,

c) Síntese de 5-(but-2-inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, 3,65 g (0,02 moles) de 5-hidróxi-6-propil-benzo[1,3]dioxol reagiram com 2,7 g (0,02 moles) de l-bromo-2-butino e 2,8 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro em 15 mL de acetona.

Após o processamento da reação como no Exemplo 2, foi obtido um resíduo que após destilação à temperatura de 115-117°C/0,2 mbar, proporcionou 3,9 g de um produto líquido, que, após algum tempo, foi cristalizado com ponto de fusão de 39°-40°C e cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 232 (M+, 56%)	! , 151	(52%), 179	(100%) .
3H NMR (400 MHz; CDC13)	: δ: 0,	93 (t, 3H,	J = 7,5 Hz ) ; 1,55
(m, 2H, J = 7,5 Hz) ; 1,	85 (t,	3H , J =2,	4 Hz ) ; 2,51 (t, 2H
J = 7,5 Hz) ; 4,5 6 (q,	2H, J	= 2,4 Hz);	5,88 (s, 2H) ; 6,63

(s, 1H) ; 6,64 (s, 1H) .

¹³C-NMR (100MHz, CDC1₃) : δ: 3, 54, 13, 82, 23, 35, 31,83,

57,98, 74,47, 83,21, 96, 84, 100, 79, 109, 39, 124,38, 141,39,

145,55, 150,32.

Exemplo 3B: Síntese alternativa de 5-hidróxi-6-propilbenzo [1,3]dioxol usando 5-hidróxi-benzo[1,3]dioxol (sesamol) como material de partida.

Uma mistura de 50 g (0,36 moles) de 5-hidróxibenzo [1, 3] dioxol, 50 g (0,36 moles) de carbonato de

31/58 potássio anidro em 250 mL de acetona, foi adicionada com 43,5 g (0,36 moles) de brometo de alila. A mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas, depois resfriada para a temperatura ambiente e filtrada.

O filtrado foi evaporado põr u.v. (20°C/ 21 mbar) e 64,2 g de produto bruto foram obtidas, na forma de um liquido laranja-amarronzado (5-(alilóxi)benzo[1,3]dioxol).

Rearranjo de Claisen: sem posterior purificação, o produto bruto foi agitado por 2 horas, à temperatura de 170°C, depois, resfriado para a temperatura ambiente, em que foram obtidas 62,3 g do composto de 6alilbenzo[1,3]dioxol-5-ol.

- Hidrogenação: o produto bruto fundido foi introduzido em uma autoclave e diluído com 100 mL de álcool isopropílico. A seguir, foram adicionadas 1,55 g de Pd/C a 5%, e após descarga com nitrogênio, a hidrogenação foi realizada à temperatura de 65°C e 6 bar de H₂ durante 6 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada em um chumaço Celite para remover o catalisador. A solução orgânica foi evaporada por u.v. (20°C/21mbar) e o resíduo foi destilado à temperatura de 104°-112°C/0,1 mbar. Desse modo, 61 g de 5-hidróxi-6-propil-benzo[1,3]dioxol foram obtidas. Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3 (c), 61 g do composto de 5-hidróxi-6-propil-benzo[1,3]dioxol foram reagidas com 45,9 g (0,34 moles) de 1bromo-2-butino e 47,7 g (0,34 moles) de carbonato de potássio anidro em 250 mL de acetona. O filtrado foi evaporado por u.v. (20°C/ 21 mbar) e 69,1 g de 5-(but-2inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol foram obtidas (75,5% de pureza). O produto foi purificado seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3 (b).

Exemplo

Síntese de 5-(propargiloxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol

32/58

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3 (a) e (b) , mas, com o uso de 7,2 g (0,04 moles) de 5-hidróxi-6propil-benzo[1,3]dioxol, 5,92 g (0,04 moles) de carbonato de potássio anidro em 40 mL de acetona, foram reagidas com 5,95 g (0,04 moles) de uma solução de brometo de propargila em tolueno (80% peso/peso).

Após processamento como no Exemplo 3 (c) , foram obtidas 6,11 g de um produto sólido (ponto de fusão de 4648°C), cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 218 (M⁺, 56%), 151 (52%), 179 (100%).

Y NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ; 1,56 (sest, 2H, J = 7,6 Hz) ; 2,50 (t, 1H, J = 2,4 Hz) ; 2,52 (t,

2H, J = 7,6 Hz); 4, 605 (d, 2H, J = 2,4 Hz) ; 5,90 (s, 2H) ;

6, 64 (s, 1H) ; 6, 65 (s, 1H) .

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) : δ: 13,90 (CH₃) ; 23, 47 (CH₂) ; 31,92 (CH₂); 57,46 (CH₂) ; 75, 20 (CH) ; 79, 061 (Cq) ; 96, 93 (CH) ; 100, 96 (CH₂) ; 109, 59 (CH) ; 124,69 (Cq) ; 141,78 (Cq) ; 145,67 (Cq) ; 150, 05.

Exemplo 5: Síntese de 1-(propargiloxi)-3, 4-dimetoxibenzeno Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, foram reagidas 13,8 g (0,1 mol) de l-hidróxi-3,4-dimetoxibenzeno, 13,8 g (0,1 mol) de carbonato de potássio anidro em 50 mL de acetona e 14,9 g (0,1 mol) de uma solução de brometo de propargila em tolueno (80% peso/peso). Após processamento e evaporação da mistura por u.v. (25°C/21 mbar), foi obtido um resíduo que foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 5:1, vol/vol). Assim, foi obtido um óleo espesso que depois de algum tempo se solidificou com baixo ponto de fusão (28-30°C), (ponto de ebulição de 109-110°C/ 3 mbar), cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

33/58

Y NMR (400 MHz;	CDC13) : δ	: 2,51	(t, 1H, J = 2,4 Hz) ;	3,819
(s, 3H) ; 3, 836 i	Is, 3H);	4, 627	(d, 2H, J = 2,4 Hz);	6, 69
(dd, 1H, Jo = 8,	8 Hz, Jm	= 2,2	Hz) ; 6,79 (d, 1H, Jm	= 2,2
Hz); 6,72 (d, 1H,	Jo = 8,8	Hz) .
13C NMR (100 MHz;	CDC13) : i	5: 55,76 (CH3) ; 56,28 (CH3) ;	56, 37
(CH2) ; 75,29 (CH	); 76,68	(Cq) ;	101,32 (CH) ; 104,34	(CH) ;
111,51 (CH); 144,	08 (Cq) ;	149,77	(Cq); 152,03 (Cq) .

Exemplo 6: Síntese de 1-(but-2-inilóxi)-3, 4-dimetoxibenzeno Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, foram reagidas 15,4 g (0,1 mol) de l-hidróxi-3,4-dimetoxibenzeno, 13,8 g (0,1 mol) de carbonato de potássio anidro em 50 mL de acetona e 13,3 g (0,1 mol) de l-bromo-2-butino. Após processamento e evaporação da mistura por u.v. (20°C/21 mbar) , foi obtido um resíduo que após purificação em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 5:1, vol/vol) proporcionou um óleo espesso, que depois de algum tempo, se solidificou com baixo ponto de fusão (2830°C), cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

Y NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 1,812 (t, 3H, J = 2,4 Hz); 3,801 (s, 3H) ; 3, 827 (s, 3H) ; 4,565 (q, 2H, J = 2,4 Hz) ; 6, 6385 (dd, 1H, Jo = 8,8 Hz, Jm = 2,8 Hz) ; 6, 557 (d, 1H, Jm = 2,8

Hz); 6, 750 (d, 1H, Jo = 8,8 Hz).

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) : δ: 3, 540 (CH₃) ; 55, 683 e 56, 240 (2

CH₃) ; 56, 857 (CH₂) ; 74,101 (Cq) ; 83, 430 (Cq) ; 101,161 (CH) ;

104,124 (CH); 111,530 (CH); 143, 760 (Cq) ; 149, 678 (Cq) ;

152,293 (Cq) .

Exemplo 7: Síntese de 1-(propargiloxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno

a) Síntese de l-acetil-6-propil-3,4-dimetoxibenzeno

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3(a) , uma mistura de 18,02 g (0,1 mol) de 4-propil-l, 234/58 dimetoxibenzeno, 5,13 g (0,05 moles) de anidrido acético e 0,7 g (5 moles) de cloreto de zinco anidro foi reagida à temperatura de 80-90°C for 6 horas. Após lavagem, separação da fase orgânica e evaporação por u.v. (20°C/21 mbar), foi -obtido um resíduo que - após purifi.cação em coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 90/10, vol/vol) proporcionou 8,0 g (0,037 moles) do composto de l-acetil-6propil-3,4-dimetoxibenzeno.

A NMR	(400 MHz	; CDCls): δ: 0,93 (t,	3H, J = 7,5 Hz )	; 1,62
(m, 2H,	J = 7,	5 Hz); 2,50 (s, 3H) ;	2,68 (t, 2H, J	= 7,5
Hz); 3,	83 (s, 3H); 3,84 (s,3H); 7,07	(s, 1H) ; 7,51 (s	, 1H) .
13c-nmr	(CDCI3,	100MHz): δ: 13,80,	24,54, 29, 63,	37,48,
56, 15,	56,42,	110,53, 111,86, 117, 98, 128,85, 147,59,
154,03,	201,72.
b) Síntese de 1	-hidróxi-6-propil-3,4-	•dimetoxibenzeno

O produto foi depois adicionado com 18 mL de diclorometano e 7,2 g (0,15 moles) de ácido fórmico (95% peso/peso); em seguida, a mistura foi aquecida ao refluxo e 22,3 g (0,208 moles) de peróxido de hidrogênio (35% peso/peso) foram adicionadas na forma de gotas. Após resfriamento e lavagem, a fase orgânica foi separada e evaporada por u.v. (20°C/21 mbar).

O resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20% peso/peso) (6,5 g) . Após agitação por 1 hora à temperatura ambiente, a fase aquosa foi lavada com diclorometano. Após separação da fase orgânica, a fase aquosa foi acidificada com HC1 aquoso, até chegar a um pH acídico (1-1,5). Após extração da solução aquosa com diclorometano, a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada por u.v. (20°C/21mbar). 0 resíduo foi destilado à temperatura de 104-112°C/0-l mbar, de modo a proporcionar 6,1 g de um produto, que após cristalização com éter diisopropílico (7 mL) , proporcionou 5,2 g de um produto sólido branco, com ponto de fusão de 71-73°C, cujas

35/58 análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

^ΧΗ NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz ); 1,61 (m, 2H, J = 7,2 Hz); 2,50 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3, 805 (s,

3H); 3,82 (s, 3H) ; 6,42 (s, 1H); 6,63 (s, lHj .

¹³C-NMR (CDCls, 100 MHz): δ: 13,905, 23, 92, 31, 60, 55, 94,

56,63, 100,84, 113,86, 118,95, 142,93, 147,17, 147,83.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3 (b), o mesmo produto pode ser obtido partindo de l-hidróxi-3,4dimetoxibenzeno e brometo de alila, rearranjo de Claisen e hidrogenação.

c) Síntese de 1-(propargiloxi)-6-propil-3, 4-dimetoxibenzeno

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3 (b),

3,92 g (0,02 moles) do composto de l-hidróxi-6-propil-3,4dimetoxibenzeno foram reagidas com 3,0 g (0,02 moles) de uma solução de brometo de propargila, em tolueno (80% peso/peso), e 2,8 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro, em 20 mL de acetona. Após processamento da reação como no Exemplo 3 (b) , o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 5:1, vol/vol), proporcionando 3,85 g de um produto sólido branco, com ponto de fusão de 46-48 °C, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

1H	NMR	(400 MHz; CDC13) :	δ: 0, 926 (t, 3H, J =	7, 6	Hz)
1,	5715	(sest., 2H, J = 7,6	Hz) ; 2,484 (t, 1H, J =	2,4	Hz)
2,	525	(t, 2H, J = 7,6 Hz)	; 3,811 (s, 3H) ; 3,836	(s,	3H)
4,	623	(d, 2H, J = 2,4 Hz);	6, 648 (s, 1H) ; 6, 667 (s,	1H)	•
13C NMR (100 MHz; CDC13) :	δ: 13, 845 (CH3) ; 23, 449 (CH2)

31,548 (CH₂) ;

(CH); 79,155 (Cq) ; 143, 641

55, 994 e 56, 287 (2 CH₃) ; 57,409 (CH₂) ; 75, 040 (Cq) ; 100, 094 (CH) ; 113, 685 (CH) ; 123, 744 (Cq) ; 147, 195 (Cq) ; 149, 308 (Cq) .

36/58

Exemplo 8: Síntese de 1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno

Seguindo o mesmo procedimento dos Exemplos 7 (a) e 7 (b) , 3,92 g (0,02 moles) de l-hidróxi-6-propil-3,4dimetoxibenzeno foram reagidas com 2,66 g (0,02 moles) de l-bromo-2-butino e 2,8 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro em 20 mL de acetona.

Após processamento da reação como no Exemplo 3(b), o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 6:1, vol/vol), proporcionando 3,85 g de um óleo espesso (125-130°C/3 mbar), cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

^ΧΗ NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,913 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ;

1,5585 (sest., 2H, J = 7,6 Hz) ; 1,807 (t, 3H, J = 2,4 Hz);

2, 505	(t, 2H,	J = 7, 6 Hz) ; 3,791 (	s, 3H) ;	3, 820	(s, 3H) ;
4,560	(q, 2H,	J = 2, 4 Hz) ; 6, 638 (s,	1H); 6,	649 (s,	1H) .
13C NMR (100	MHz; CDC13): δ: 3, 348 (CH3) ;	13, 777 (CH3) ;
23,351	(CH2) ;	31,467 (CH2) ; 55, 900 e	56,228	(2 CH3)	; 57,924
(CH2) ;	74,598	(Cq); 82, 999 (Cq) ;	100,077	(CH) ;	113,613
(CH) ;	123,544	(Cq) ; 143, 322 (Cq) ;	147,110	(Cq) ;	149,542

(Cq) .

Exemplo 9: Síntese de 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]metil-6(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol

a) Síntese of 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]-benzo[1,3]dioxol

34,04 g (0,105 moles) de 2-(2-butoxietoxi)-etil tosilato (95%) foram reagidas com 14,5 g (0,105 moles) de 5-hidróxi-benzo[1,3]dioxol e 14,5 g (0,105 moles) de carbonato de potássio anidro em 125 mL de acetona. A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas, resfriada para a temperatura ambiente e mantida sob agitação nessa temperatura por 6 horas. A mistura foi depois filtrada e a solução orgânica foi evaporada por u.v. (20°C/21 mbar) . O

37/58 resíduo foi diluído com 100 mL de diclorometano e lavado com 12 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água e evaporada por u.v. (20 °C/21 mbar) . Um resíduo de óleo foi obtido, o qual foi depois purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 4:1, vol/vol). Após evaporação, foram obtidas 14,84 g (97,43%) de 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]-benzo[1, 3]-dioxol, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 282 (M⁺, 56%), 138 (100%).

A NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ; 1,36 (m, 2H, J = 7,3 Hz); 1,57 (m, 2H, J = 7,3 Hz); 3,47 (t, 2H,

J = 7,3 Hz) ; 3,60 (m, 2H) ; 3,69 (m, 2H) ; 3,81 (t, 2H, J = 5 Hz); 4,04 (t, 2H, J = 5 Hz) ; 5,89 (s, 2H) ; 6,33 (dd, 1H, J = 8,6 e 2,4 Hz) ; 6,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz) ; 6,68 (d, 1H, J =

8,6 Hz).

¹³C-NMR (CDCls, 100MHz) : δ: 13, 80, 19, 15, 31,59, 68,31,

69,64, 69,98, 70,71, 71,12, 98,19, 100,97, 105,71, 107,72,

141,60, 148,06, 154,18.

b)_Síntese de 1-{6-[2-(2-Butóxi-etóxi)-etóxi]-benzo[1,3]dioxol-5-il}-etanona

Uma mistura de 14,84 g (0,05 moles) de 5-[2-(2butóxi-etóxi)-etóxi]-benzo[1,3]dioxol, anidrido acético (5,22 g, 0,056 moles) e ZnCl2 (0,7 g, 0,0052 moles) foi aquecida ao refluxo durante 6 horas, resfriada para a temperatura ambiente e mantida na temperatura ambiente por mais 4 horas.

A mistura foi lavada com água e foi adicionado diclorometano (25 mL). A solução orgânica foi evaporada por u.v. (20°C/21 mbar) e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 4:1, vol/vol), proporcionando 9,02 g de um produto líquido

38/58 (98%), cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 324 (M⁺, 75%), 57 (62%), 165 (100%), 180 (82%).

A NMR (400 MHz; CDCls)	1 : δ: 0,91 (t, 3H, J	= 7,3 Hz) ;	1,36
(m, 2H, J = 7,3 Hz) ;	1,56 (m, 2H,	J = 7,	3 Hz); 2,61	(s,
3H); 3,45 (t, 2H, J =	7,3 Hz) ; 3,59	(m, 2H)	); 3,68 (m,	2H) ;
3,88 (t, 2H, J = 4,8	Hz); 4,17 (t,	2H, J	= 4,8 Hz) ;	5, 97
(s, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ;	7,32 (s, 1H).
13C-NMR (CDCls, 100MHz)	: δ: 13,77,	19,14,	31,56, 32	, 00,
68,70, 69, 38, 70, 01,	70, 67, 71, 12,	95,09,	101,82, 108	,80,
120,83, 141,69, 152,25	, 156,22, 197,	11.

c) Síntese de 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]metil-6-hidróxibenzo[1,3]dioxol

9,0 g (27 mmoles) de 1-{6-[2-(2-Butóxi-etóxi)etóxi]-benzo[1,3]dioxol-5-il}-etanona foram diluídas em 20 mL de diclorometano e adicionadas com 7,5 g (155 mmoles) de ácido fórmico (95%).

A mistura foi aquecida ao refluxo e 11,4 g (117 milimoles) de peróxido de hidrogênio (35%) foram adicionados na forma de gotas. A fase orgânica foi separada e o solvente evaporado por u.v. (20°C/21 mbar). O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente nhexano:acetato de etila, 4:1, vol/vol). O produto assim obtido foi dissolvido em 5,4 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20% peso/peso).

A mistura aquosa foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, sendo então lavada com 5 mL de diclorometano. Após separação da fase orgânica, a solução aquosa foi acidificada com HC1 aquoso, até alcançar um pH acídico (1-1,5), e então extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada e evaporada por u.v. (20°C/21 mbar). 0 resíduo foi então purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 4:1, vol/vol), proporcionando 3,06 g (97,3%) de 5-hidróxi-[2- (239/58 butoxietoxi)-etóxi]metil-benzo[1,3]dioxol, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 298 (M⁺, 69%), 57 (56%), 154 (100%), 180 (31%).

¹H NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ r 0, 91 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ; 1,37 (m, 2H, J = 7,2 Hz); 1,58 (m, 2H, J = 7,2 Hz); 3,48 (t, 2H,

J = 7,2 Hz); 3,62 (m, 2H) ; 3, 70-3, 75 (m, 4H) ; 4,07 (m, 2H) ) ; 5,85 (s, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) , 6,71 (br s, 1H, OH).

¹³C-NMR (CDC1₃, 100MHz) : δ: 13, 85, 19, 18, 31,56, 69, 38,

69, 82, 70, 60, 71,24, 72,38, 97, 93, 100,31, 100, 85, 139, 10,

139,82, 143,07.

d) Síntese de 5-[2-(2-butoxietoxi)-etóxi]metil-6-(but-2inilóxi)-benzo[1,3]dioxol

Uma mistura de 3,06 g (10 mmoles) de 6—[2—(2 — butoxietoxi)-etóxi]-5-hidróxi-benzo[1,3]dioxol, 0,30 g (0,20 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 10 mL de acetona foi adicionada com 3,04 g (20 mmoles) de l-bromo-2butino. A mistura foi aquecida ao refluxo por 3,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado por u.v. (20°C/21 mbar). 0 resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano:acetato de etila, 4:1, vol/vol). Após evaporação do solvente por u.v. (20°C/21 mbar), foram obtidas 1,34 g de um produto líquido, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

m/z 351,1 [ (Μ + H)⁺, 29%], 58 (56%), 121 (60%), 298 (100%).

3H NMR	(400 MHz; CDC	13) :	δ: 0,	91 (t, 3H	, J	= 7,2 Hz);	1,36
(m, 2H	, J = 7,2 Hz	) ;	1,58	(m , 2H ,	J =	= 7,2 Hz) ;	1, 84
(t, 3H	, J= 2,4); 3,	47	(t, 3H,	J = 7,2	Hz)	; 3,59-3,61	(m ,
2H) ; 3,	.70-3,72 (m ,	2H)	; 3,82	(t, 2H,	J =	= 5 Hz) ; 4,1	(t,
2H, J =	= 5 Hz) ; 4, 61	(q<	2H, J	= 2,4Hz);	5,	89 (s, 2H);	6, 61

(s.lH); 6,69 (s, 1H).

40/58 ¹³C-NMR (CDCls, 100MHz) : δ: 3, 64, 13, 86, 19, 23, 31, 67, 59, 26, 69, 78, 70, 08, 70, 44, 70, 76, 71,20, 99, 38, 100, 50, 101,12, 141,41, 142,13, 142,64, 144,20.

Exemplo 10: Síntese de 5-(but-2-inilóxi)-2,3diidrobenzofurano

a) Síntese de 5-acetil-2,3-diidrobenzofurano

Uma mistura de 44,4 g (0,37 moles) de 2,3diidrobenzofurano e 37,8 g (0,37 moles) de anidrido acético foi adicionada com 5,0 g (37 mmoles) de cloreto de zinco anidro. A mistura foi aquecida à temperatura na faixa de 95-105°C por 10 horas; após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura é adicionada com 50 mL de água e 50 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2x30 mL) . As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com 50 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e evaporada por u.v. (20°C/21 mbar). O resíduo foi então destilado à temperatura de 99100°C/0,08 mbar, obtendo-se 14,5 g (0,089 moles) do composto de 5-acetil-2,3-diidrobenzofurano.

^XH NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 2,50 (s, 3H) ; 3,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz) ; 4,64 (t, 2H, J = 8,7 Hz) ; 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,76 (m, 1H); 7,81 (m, 1H).

¹³C-NMR (CDC1₃, 100MHz) : δ: 26,22; 28,79; 72, 02; 108,72;

125,34; 127,50; 130,17; 130,48; 164,19; 196,41.

b) Síntese de 5-hidróxi-2,3-diidrobenzofurano

O produto assim obtido foi adicionado a 60 mL de diclorometano e a 16,4 g (0,36 moles) de ácido fórmico (titulação de 95% peso/peso) e a mistura foi aquecida ao refluxo; 26,3 g (0,27 moles) de peróxido de hidrogênio (titulação de 35% peso/peso) foram depois adicionadas na forma de gotas, com agitação por mais 3 horas.

41/58

A mistura foi depois resfriada para a temperatura ambiente e a fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com 50 mL de uma solução aquosa -saturada de carbonato- de sódio. A solução foi evaporada por u.v. (20°C/21 mbar). O resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa de 26,2 g de hidróxido de sódio a 32% (% em peso/peso) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora; em seguida, foram adicionados 80 mL de água e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com 30 mL de diclorometano e depois acidificada com uma solução de HC1 aquoso, até se alcançar um pH ácido (1-1,5). A solução aquosa foi depois extraída duas vezes com 25 mL de diclorometano, sendo as fases orgânicas coletadas e secas em sulfato de sódio. A solução orgânica foi depois evaporada por u.v. (20°C/21mbar) e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura 7/3 (vol/vol) de n-hexano/acetato de etila (150 mL), proporcionando 12,8 g de um produto com ponto de fusão de 112-114°C, e cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

¥ NMR	(400 MHz; CDC13) : δ: 3,16	(t,	2H,	J = 8,7 Hz) ;	4,53
(t, 2H,	J = 8,7 Hz); 4,72 (br s,	1H,	OH) ;	6,56 (dd, 1H,	J =
8, 6 Hz,	J = 2, 6 Hz) ; 6, 63 (d, 1H	, J	= 8,6	Hz) ; 6,72 (d,	1H,
J = 2, 6	Hz) .
13c-nmr	(CDC13, 100 MHz): δ: 30,	14;	71,23	; 109,22; 112	,35;
114,12;	128,10; 149,52; 153,91.

c) Síntese de 5-(but-2-inilóxi)-2,3-diidrobenzofurano

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, uma mistura de 4,0 g (0,029 moles) de 5-hidróxi-2,3diidrobenzofurano, 4,0 g (0,029 moles) de carbonato de potássio anidro em 25 mL de acetona foi adicionada com 3,9 g (0,029 moles) de l-bromo-2-butino. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Após resfriamento para a

42/58 temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado por u.v. (20°C/21 mbar). 0 resíduo assim obtido foi purificado por crormatografia em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano/acetato de etila, 5/1, vol/vol). Um produto líquido (3,8 g, pureza de 97,5%) foi então obtido, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

GC-MS: m/z 188 (M⁺, 27%), 135 (100%), 52 (35%).

Y NMR (400 MHz; CDCl₃) : δ: 1,84 (t, 3H, J = 2,6 Hz) ; 3,14 (t, 2H, J = 8,7 Hz) ; 4, 495 (t, 2H, J = 8,7 Hz, ) ; 4,545 (q,

2H, J = 2,6 Hz) ; 6,68 (m, 2H) ; 6, 825 (m, 1H) .

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) : δ: 3,37; 29, 95; 57,12; 71,00; 74,30; 83,05; 108,76; 112,28; 113,89; 127,68; 151,97;

154,39.

Exemplo 11: Síntese de 6-(but-2-inilóxi)-5-propil-2,3diidrobenzofurano

a) Síntese de 5-propil-6-acetil-2,3-diidrobenzofurano

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3(a), 46,3 g (0,286 moles) de 5-propil-2,3-diidrobenzofurano foram reagidas com 29,2 g (0,286 moles) de anidrido acético e 3,9 g (0,029 moles) de cloreto de zinco anidro. Após lavagem e processamento, 18,2 g do composto de 5-propil-6acetil-2,3-diidrobenzofurano foram obtidas na forma de um óleo (129-131°C/0,5 mbar) (titulação de 93%).

^XH NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,94 (t, 3H, J = 7, 6 Hz); 1,585

J = 7,6 Hz) ; 2,54 (s,

8,7 Hz) ;

(sest, 2H, J = 7,6 Hz) ; 2,51 (t, 2H,

3H) ; 3,22 (t, 2H, J = 8,7 Hz) ; 4,66 (t, 2H, J

7,18 (s, 1H); 7,49 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) : δ: 13,66; 24,73; 29, 05; 30,89;

37,14; 71,90; 120,15; 127,33; 129,13; 129,91; 134, 69;

158,66; 197,24.

b) Síntese de 5-propil-6-hidróxi-2,3-diidrobenzofurano

43/58

O produto assim obtido foi adicionado a 40 mL de diclorometano e a 14,4 g (0,30 moles) de ácido fórmico (titulação de 95% peso/peso) e a mistura foi aquecida ao refluxo; em seguida, 22,0 g (0,223 moles) de peróxido de hidrogênio (t.i tulação de 35% poso/peso)—foram ientsmente adicionadas, com agitação por mais 3 horas.

A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente e a fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com 50 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A solução foi evaporada por u.v. (20°C/21 mbar) e o resíduo foi dissolvido em uma solução de metanol/água (1:5, vol/vol). A mistura foi resfriada para a temperatura de 4-5°C e adicionada com uma solução aquosa de 9,3 g de hidróxido de sódio a 32% (% em peso/peso) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora; em seguida, foram adicionados 80 mL de diclorometano e a fase orgânica foi separada.

A fase aquosa foi lavada com 40 mL de diclorometano e depois acidificada com uma solução de HC1 aquoso, até alcançar um pH ácido (1-1,5). A solução aquosa foi depois extraída duas vezes com 25 mL de diclorometano, sendo as fases orgânicas coletadas e secas em sulfato de sódio. A solução orgânica foi depois evaporada por u.v. (20°C/21mbar) e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de n-hexano-éter diisopropílico, 4/1, (vol/vol) (30 mL) , proporcionando 8,5 g de um produto (titulação de 93,5%, com ponto de fusão de 77-79 °C, e cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

^ςΗ NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ; 1,59 (sest, 2H, J = 7,6 Hz); 2,48 (t, 2H, J = 7,6 Hz) ; 3,21 (t,

44/58

2Η, J = 8,7 Hz); 4,59 (t, 2H, J = 8,7 Hz); 5,45 (br s, 1H, OH); 6,57 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) .

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) : δ: 13,75; 24,88; 30,52; 37,57;

71,92; 114,88; 116,59; 127,59; 130,34; 139,72; 144,57.

cj ----------------Síntese----------------- de 6-(but-2-inilóxi)-5-propil-2,3diidrobenzofurano

Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3 (c) , uma mistura de 5,0 g (0,026 moles) de 5-propil-6-hidróxi2,3-diidrobenzofurano (titulação de 93,5%), 3,9 g (0,028 moles) de carbonato de potássio anidro, em 30 mL de acetona, foi adicionada com 3,7 g (0,028 moles) de 1-bromo2-butino; a mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado por u.v. (20°C/ 21 mbar). O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel (eluente n-hexano/acetato de etila, 3/1, vol/vol). Um produto líquido (3,8 g, pureza de 96%) foi obtido, cujas análises de NMR e MS correspondem às análises do composto acima mencionado.

20 GC-MS:	m/z	230	(M+, 70%)	, 201	(48%	) , 177	(84%) 52 (100%) .
ςΗ NMR	(400	MHz	; CDC13) :	δ: 0,	935	(t, 3H,	J = 7,6 Hz) ; 1,585
(sest,	2H,	J =	7,6 Hz);	1,815	(t,	3H, J	= 2,6 Hz); 2,51 (t,

2H,	J = 7,6	Hz) ;	3,15 (t	, 2H, J = 8,7	Hz); 4,	55 (t,	2H, J
= 8,7	Hz); 4,	685 (q, 2H, J = 2,6 Hz); 6	,66 (s,	2H) .
13C NMR (400	MHz;	CDCla) :	δ: 3,33 (CH3)	; 13,43	(CH3) ;	24, 68
(CH2) ;	30,01	(CH2)	; 37,47	(CH2) ; 57,46	(CH2) ;	71,37	(CH2) ;
74, 10	(Cq) ;	83,28	(Cq) ;	113,88 (CH) ;	117,52	(CH) ;	127,99
(Cq) ;	135,20	(Cq) ;	141,68	(Cq) ; 146,53	(Cq) .

Exemplo 12: Atividade nas Enzimas de MFO

Estudos in vivo em Afídio de pêssego-batata, Myzus persicae (Sulzer) (Hemíptera: Aphididae)

12.1 - Materiais e Métodos

12.1.1 - Clones de Afídios

45/58

Os clones de afídios foram cultivados em folhas de repolho Chinês {Brassica rapa, L. var. Pekinensis c.v Wong Bok) {Brassicaceae) , mantidos em pequenas caixas ou gaiolas de plástico, sob temperatura de 18±2°C, com um foto-período- de -luz/eseuro de 16:8 horas (Blackman R.L, Variation in the photoperiodic response within natural populations of Myzus persicae (Sulzer); Bull Ent Res 60: 533-546 (1971)).

clone 4106A é um padrão 2 de inseticida suscetível a laboratório. O clone 5191A é um clone altamente resistente (R3), possuindo a variante FE4 de esterase intensificada; ele foi coletado na Grécia em 2007, do tabaco. Ambos os clones de afídios foram estabelecidos a partir de fêmeas de M. persicae, de partenogenética única (Foster S.P, Denholm I., Thompson R., Poppy G.M., Powell W., Reduced response of ínsecticide-resistant aphids and attraction of parasitoids to alarm pheromone; a potential fitness trade-off. Bull Ent. Res. 95: 37-46 (2005)).

12.1.2 - Bioensaio de Aplicação Tópica com clone de afídio

5191A

Apterae jovens foram transferidas para a superfície biaxial dos discos de folha de repolho Chinês (10 adultos por disco de folha, pelo menos, 3 réplicas por concentração) , mantidas em um meio de ágar a 1% em recipientes plásticos (4 cm de diâmetro) . A borda superior de cada recipiente foi revestida com Fluon® (Whitford Plastics, UK), para evitar um subseqüente escape de afídios da superfície da folha. Após deixar por 2 horas os afídios decantarem, cada um deles foi dosado com 0,25 μΐ do composto do Exemplo 3 (LF¹ lg), dissolvido em acetona ou com apenas acetona. Após 4 horas, os afídios foram ainda tratados com 0,25 μΐ de imidacloprid em acetona (96% AR), usando um micro-aplicador da Burkard (Burkard,

46/58

Rickmansworth, UK). Os controles foram, tratados apenas com acetona. Os afídios tratados foram armazenados a uma temperatura de 18±2°C, com foto-período de 16 horas de luz para 8 horas de escuridão. Todos os bioensaios foram marcado s no ponto f ina 1 - de 72 h apó s o tratamento . Os adultos incapazes de movimento coordenado (após suave toque com uma escova de tinta, se necessário) foram marcados como mortos. Todos os bioensaios foram completados em triplicata.

12.2 - Resultados

A tabela 1 mostra o efeito do uso da nova composição de um agente sinérgico (composto do Exemplo 3) , como um pretratamento para a aplicação de imidacloprid. A eficácia foi aumentada contra o clone resistente 5191A, se comparada ao clone suscetível 4106A. Nesse exemplo, o clone resistente exibe um fator de resistência (RF) de 56,5 à imidacloprid, quando comparado ao clone suscetível.

Tabela 1 - Resultados in vivo de clones de afídios usando o Composto do Exemplo 3 como pretratamento.

Tratamento	Clone afídio	Resistência à Variante Esterase (nível)	LC50 (PPm)	CL (95%)	Inclina- ção (±SE)	df	2 X	RF	SF
imidacloprid	4106A	S	1,6	1,2- 1,9	1,9(±0,16)	60	83	1
	5191A	FE4(R3)	90,5	51- 185	0,9(+0,07)	58	193	56,5
Imidacloprid + composto Exemplo 3 (ig l1)	5191A	FE4(R3)	1,25	0,75- 1,9	1,2(±0,08)	77	268		72,4

LC₅₀ = concentração letal de imidacloprid para matar 50% da população;

CL = Limites de confiança;

47/58

SE = Erro padrão;

df = grau de liberdade;

χ² = valor de qui ao quadrado;

RF = Fator de resistência (LC₅₀ para a população resistente, dividido pelo LC₅₀ da população suscetível);

SF = Fator de sinergismo (LC₅₀ não-sinergizado dividido pelo LC₅₀ sinergizado).

Exemplo 13

Estudos in vitro em Afídio de pêssego-batata, Myzus persicae (Sulzer) (Hemiptera: Aphididae)

13.1 - Materiais e Métodos

13.1.1 - Clones de Afídios

Clones 794JZ são variantes padrões resistentes de laboratório possuindo níveis R3 de E4 (Foster S.P., Denholm I., Thompson R., Poppy G.M., Powell W., Reduced response of insecticide-resistant aphids and attraction of parasitoids to alarm pheromone; a potential fitness tradeoff., Bull Ent. Res. 95: 37-46 (2005)).

13.1.2 - Ensaio de Inibição de Esterase

A medição da inibição in vitro não é feita diretamente, na medida em que os agentes sinérgicos podem se ligar a um local diferente do local ativo. Por essa razão foi realizada uma medição indireta usando o ensaio de interferência de esterase, conforme descrito por Khot et al., /2008) (Khot A.C., Bingham G., Field L.M., Moores G.D., A novel assay reveals the blockade of esterases by piperonyl butoxide, Pest Manag Sei 64: 1139-1142 (2008)) com algumas modificações.

13.1.2.1 - Purificação de Esterase

A esterase usada foi a esterase purificada de M. persicae, associada a uma resistência bem caracterizada, E4 (clone de afídio 794JZ), de acordo com Devonshire (1977) com algumas modificações (Devonshire A.L., The properties

48/58 of a carboxylesterase from the peach-potato aphid, Myzus persicae (Sulz.) and its role in conferring insecticide resistance, Biochem J. , 167: 675-683 (1977)).

Resumidamente, 5 g de afidios (armazenados à temperatura de -20°C) forãm7/homogeneizado~s~ em um tampão de fosfato 0,02 M, pH 7,0, e centrifugados a 20.000 g durante 10 minutos. O sobrenadante foi passado através de uma coluna G-25, usando um tampão de Tris/HCl 0,02M, pH 8,5. Frações não-tratadas contendo atividade de esterase foram depois cromatografadas através de uma coluna de Fluxo Rápido de Sefarose DEAE da (Amersham Biosciences), e eluídas com um gradiente linear de NaCl 0-0,35 M, em 500 mL de Tris/HCl, conforme acima. As frações contendo atividade de carboxilesterase na forma de E4 foram concentradas, dessalinizadas e o tampão foi mudado para fosfato 0,02 M, com pH 7,0, para armazenamento.

13.1.2.2 - Determinação Indireta de Inibição de Esterase

Interações da esterase purificada de resistência associada (E4) com o Composto do Exemplo 2, Composto do Exemplo 3, Composto do Exemplo 4, Composto do Exemplo 9 e Composto do Exemplo 11 foram realizadas usando o ensaio de interferência de esterase, conforme descrito por Khot et alcora algumas modificações, Devonshire A.L., The properties of a carboxylesterase from the peach-potato aphid, Myzus persicae (Sulz.) and its role in conferring insecticide resistance, Biochem J. 167: 675-683 (1977)).

Resumidamente, soluções em estoque de novos agentes sinérgicos (3mM, em acetona) foram previamente incubadas com E4 puro, proporcionando uma concentração final de 0,03mM, durante 16 horas, à temperatura de 4°C. Frações (15μ1) de E4, E4 + Composto do Exemplo 2, E4 + Composto do Exemplo 3, E4 + Composto do Exemplo 4, E4 + Composto do Exemplo 9 e E4 + Composto do Exemplo 11 foram incubadas por 1 hora com 60 pL de soluções em série de azametifós, em

49/58 tampão de fosfato 0,02 M, pH 7,0, em poços separados de uma microplaca de NUNC. Frações (25 μΣ) de um homogeneizado de cabeça de mosca caseira (fonte de AChE) foram adicionadas a cada poço e incubadas por 15 minutos à temperatura ambiente. 0 E4em acetona e tampão serviu somente como controles positivo e negativo, respectivamente. A atividade de AChE foi medida em 4 05 nm, usando uma leitora de microplaca cinética Tmax (Molecular Devices, Menlo Park, CA) . As leituras foram tomadas automaticamente por 10 minutos em intervalos de 10 segundos. A velocidade (mOD min^-1) foi calculada pelo software integrado, Softmax Pro 4.6. Todos os tratamentos foram realizados em triplicata.

13.2 - Resultados percentual de proteção reduzida de esterase, após a incubação prévia com todos os compostos (Compostos dos Exemplos 2, 3, 4, 9 e 11) é apresentado na Tabela 2 e na Figura 1.

Nenhuma esterase adicionada está proporcionando 0% de proteção de esterase, e a esterase não inibida (E4) está proporcionando 100% de proteção.

Tabela 2 - Proteção Reduzida de Esterase (%) , após prévia incubação com todos os Compostos

Composto	Proteção de Esterase (%)	± SE
Nenhuma esterase	0
E4	100
Composto do Exemplo 2	10,36	0,5
Composto do Exemplo 3	0,97	0,13
Composto do Exemplo 4	2,06	0,18
Composto do Exemplo 9	2,96	0,25
Composto do Exemplo 11	-1,17	0,12
Composto do Exemplo 1	63,9	1,73

50/58

Os valores da proteção reduzida de esterase (%) , após incubação prévia com todos os compostos foram representados na figura 1. Os compostos da composição da invenção reduziram a proteção de esterase de forma muito mais—acentuada do que uma composição compreendendo c composto do estado da técnica (composto do Exemplo 1). Além disso, o composto do Exemplo 4, tendo um hidrogênio no lugar de uma metila em R5, mostrou uma atividade pior que a do composto do Exemplo 3.

Exemplo 14

- Estudos in vivo em besouros de pólen Meligethes aeneus (Fabricious) ( Coleoptera : Nitidulidae)

14.1 - Material e Métodos

14.1.1 - Populações de Besouro de Pólen

Duas populações resistentes a piretróides originárias de duas diferentes áreas da Polônia, Rogalin e Lebork, foram coletadas em Julho de 2008. Uma população putativa suscetível, população UK, for também coletada em Julho de 2008, em in Hertfordshire, UK. Todas as populações que foram coletadas de canola continham somente adultos e foram mantidas à temperatura ambiente antes dos ensaios se realizarem.

14.1.2 - Bioensaios de Resposta de Dosagem Completa (g25 cipermetrina)

Para caracterizar a resposta de 3 populações de besouros de pólen acima contra a α-cipermetrina, foram realizados bioensaios de resposta de dosagem completa. 0 método do bioensaio usado foi baseado no método recomendado pelo Insecticide Resistance Action Committee (método IRAC no. 11). Resumidamente, frascos de vidro (5,7 cm de altura e 2,3 cm de diâmetro) foram revestidos com 0,5 mL de diluições em série de inseticida dissolvido em acetona (a51/58 cipermetrina) e enrolados sobre um rolo de sangue (Luckham Multimix Major, Denley Instruments Ltd.) à temperatura ambiente, até que as soluções se evaporassem completamente. Cinco a vinte besouros de pólen adultos, assexuados, foram colocados denuro—de um frasco para duplicação e a parte superior foi ligeiramente fechada com uma tampa de rosca. Três replicações foram suadas para cada concentração de inseticida, 7 concentrações no total. Os frascos tratados com acetona foram usados somente como controles.

Os frascos tratados incluindo os besouros de pólen foram armazenados em instalações de ambiente constante à temperatura de 18±2°C, de 16L:8D. Todos os bioensaios foram marcados em um ponto final de 24 horas, após exposição ao inseticida. Os insetos incapazes de movimento coordenado (após suave toque com uma escova de lápis, se necessário) foram classificados como mortos.

14.1.3 - Bioensaios de Dosagem Discriminativa

Os bioensaios incorporando os compostos (Composto do Exemplo e Composto do Exemplo 3) dissolvidos em acetona foram realizados usando uma concentração de diagnóstico de α-cipermetrina, derivada dos bioensaios de resposta de dose completa acima, em uma mistura de 0,01 g L^_1 dos compostos. A concentração da oí-cipermetrina usada nos bioensaios de dose discriminativa foi de 0,3 ppm de α-cipermetrina para as duas populações polonesas, Rogalin e Lebork, e de 0,03 ppm de α-cipermetrina para a população do Reino Unido (UK)

Os frascos tratados somente com os compostos dissolvidos em acetona e os tratados somente com acetona foram usados como controles. Dez a quinze replicações foram usadas para cada tratamento, dependendo do número de insetos dentro da população. As concentrações dos compostos escolhidos não proporcionaram nenhuma mortalidade nos bioensaios preliminares.

52/58

Os frascos tratados incluindo os besouros de pólen foram armazenados em instalações de ambiente constante, à temperatura de 18±2°C, de 16L:8D. Todos os bioensaios foram marcados em um ponto final de 24 horas, após exposição ao inseticida. Os insetos incapazes de movimento coordenado (após suave toque com uma escova de lápis, se necessário) foram classificados como mortos.

14.2 - Resultados

14.2.1 - Bioensaios de Resposta de Dose Completa (a10 cipermetrina)

Os resultados dos bioensaios de resposta de dose completa com oí-cipermetrina para as três populações são apresentados na Tabela 3. O valor de LC50 obtida da população de UK contra a α-cipermetrina foi considerado como representativo de uma população suscetível padrão.

As populações da Polônia, Lebork e Rogalin, apresentaram fatores de resistência (RF) relativamente altos, de 44 e 23, respectivamente.

Tabela 3 - Resultados in vivo de ensaio de besouros de pólen contra a-cipermetrina

População	LC50 (iqg/cm2)	CL 95%	Inclinação (±SE)	df	2 X	RF
UK	2,80	0,19-4,50	1,58 (±0,185)	26	42,35	1
Rogalin	65,0	40-100	1,4 (±0,2)	18	11,9	23,1
Lebork	95,0	66-140	2,5 (±0,48)	18	6,23	44

LC₅₀ = concentração letal de α-cipermetrina para matar 50% da população;

CL = Limites de confiança;

SE = Erro padrão;

df = grau de liberdade;

χ² = valor de qui ao quadrado;

53/58

RF = Fator de resistência (LC₅₀ para a população resistente, dividido pelo LC₅₀ da população suscetível);

14.2.1.2 - Bioensaios de Dose Discriminativa

Doses discriminativas de cc-cipermetrina foram

5escolhidas para cada população,—com base nos rosultados dos bioensaios de dose completa.

A Tabela 4 e a figura 2 mostram a mortalidade dos besouros de pólen após o tratamento com 0,01g V¹ do Composto do Exemplo 2 ou 0,Olg L”¹ do Composto do Exemplo 3 em uma mistura com uma concentração de diagnóstico de cccipermetrina (0,3 ppm) contra Rogalin e Lebork. Excelente sinergismo da α-cipermetrina em ambas as populações foi obtido, com aumento da mortalidade de aproximadamente 5 a cerca de 85%.

Além disso, o efeito de sinergismo com a cccipermetrina foi obtido mediante uso de 10 vezes menos acipermetrina (0,03 ppm) contra a população de UK suscetível (população de UK) . Resultados para população de UK são apresentados na Tabela 5 e figura 3. Nenhuma mortalidade foi observada nos tratamentos somente com acetona e somente com compostos (Exemplos 2 e 3) (dados não mostrados).

Tabela	4 - Resultados	in vivo	de	ensaio de besouros	de
pólen	(Lebork e Rogalin)	usando	uma	dose discriminativa	de
25 cc-cipermetrina e 0, Olg	L1 do	Composto do Exemplo 2	e

Exemplo 3.

54/58

	Lebork	Rogalin
T ratamentos	% de Mortalidade	± SE	% de Mortalidade	± SE
0,3ppm a- cipermetrina	4,9	3,0	2,78	2,8
Mais 0,01 g L1 Composto do Exemplo 2	85,21	4,6	80,56	6,5
Mais 0,01 g L'1 Composto do Exemplo 3	86,53	4,7	97,06	2,85

Na figura 2, foram representados resultados in vivo de besouros de pólen (Lebork e Rogalin), usando uma dose discriminativa de α-cipermetrina e 0,01g L^_1 do

Composto do Exemplo 2 e Exemplo 3.

Tabela 5 - Resultados in vivo da população de UK, usando uma dose discriminativa de α-cipermetrina e 0,01g L^_1 do

Composto do Exemplo 2 e Exemplo 3.

	População de UK
Tratamentos	% de Mortalidade	± SE
0,03ppm a- cipermetrina	13,64	4,95
Mais 0,01 g L'1 Composto do Exemplo 2	71,68	6,41
Mais 0,01gL'1 Composto do Exemplo 3	68,78	6,13

Exemplo 15

55/58

- Estudos in vitro de besouro de pólen, Meligethes aeneus (Fabricious) ( Coleoptera : Nitidulidae}

A capacidade das novas composições compreendendo os compostos sinérgicos de fórmula (I) de inibir enzimas P 4 5Ό, um principal mecanismo conferindc resistência a xenobióticos foi medido, usando um homogeneizado de besouro de pólen.

15.1 - Material e Métodos

15.1.1 - Populações de Besouros de Pólen

As populações de besouros de pólen são as mesmas da Seção C.l.l.

15.1.2 - Ensaio de Enzima (ensaio de Oxidase)

15.1.2.1 - Homogeneização de Inseto

Aproximadamente 50 besouros de pólen adultos, assexuados, de cada população foram homogeneizados em gelo, em 1 mL de tampão de fosfato de sódio 0,1 M, pH 7,6, contendo EDTA lmM, DTT 1 mM, PTU 1 mM, PMSF 1 mM, e a mistura centrifugada a lOOOOxg, durante 10 minutos. O sobrenadante resultante foi usado como fonte de enzima.

15.1.2.2 - Determinação de Inibição de O-desetilação

A inibição da o-desetilação pelos compostos dos exemplos 2 ou 3 foi medida usando o composto de 7etoxicoumarina (7-EC) , conforme o método de Ullrich e Weber (Ullrich V. e Weber P., The O-dealkylation of 7ethoxycoumarin by liver microsomes, Z. Physiol. Chem. 353: 1171-1177 (1972)) e adaptado para o formato de microplaca, conforme descrito por De Sousa (De Sousa G., Cuany A., Brun A., Amichot M., Rahmani R., Berge J.B., A microfluorometric method for measuring ethoxycoumarin-Odeethylase activity on individual Drosophila melanogaster abdomens: interest for screening resistance in insect populations, Analyt. Biochem, 229: 86-91 (1995)).

Resumidamente, o composto de 7-EC foi dissolvido em etanol para produzir uma solução de matéria-prima 20 mM, diluída

56/58 pela adição de um tampão de fosfato de sódio 0,1 M, pH 7,8, proporcionando uma concentração de 0,5 mM. Cinqüenta microlitros de enzima de besouro de pólen foram adicionados a poços separados de uma microplaca, seguido da adição de 3 pL 10 mM de—cada um dos -compostos dos Exemplos 2 ou 3, ou somente de acetona. Após 10 minutos de incubação na temperatura ambiente, 80 pL do composto de 7-EC, 0,5 mM, foram adicionados, seguido por mais 5 minutos à temperatura de 30 °C. A reação foi iniciada pela adição de 10 pL de

NADPH, 9,6 mM, em fosfato de sódio 0,1 M, pH 7,8. A atividade da enzima foi medida em um contador de múltiplos marcadores, modelo Victor² 1420 (Wallac, Milton Keynes, UK) , por 60 minutos, com leituras tomadas a cada 5 minutos, usando um comprimento de onda de excitação de 370 nm, e um comprimento de onda de emissão de 460 nm. Todos os ensaios foram realizados em triplicata.

15.2 - Resultados

A capacidade da composição compreendendo os compostos dos Exemplos 2 e 3 em inibir as oxidases derivadas de 3 diferentes populações de besouros de pólen é apresentada na Tabela 7. Se a atividade da enzima é completamente inibida, esse ensaio normalmente proporciona uma inclinação negativa, devido às interações do substrato.

57/58

Tabela 6 - Inibição de O-Desetilação pelos Compostos dos Exemplos 2 e 3

	Rogalin	Lebork	População UK
	% atividade	Inferior a 95%	Superior a 95%	% atividade	Inferior a 95%	Superior a 95%	% atividade	Inferior a 95%	Superior a 95%
	restante	Cl	Cl	restante	Cl	Cl	restante	Cl	Cl
Enzima+ acetona	100			100			100
Enzima+ 10 mM Comp. Ex. 2	-11,25	-22,5	-0,004	-39,98	-45,38	-32,58	-9,3	-15,44	-3,16
Enzima+ 10 mM Comp. Ex. 3	27,6	11,42	43,76	-2,24	-12,5	8,02	10,4	2,93	17,88

Exemplo 16

Os materiais e procedimentos conforme indicados no Exemplo 13, parágrafos 13.1, 13.1.2, 13.1.2.1 e 13.1.2.2 foram usados, e os seguintes resultados foram obtidos.

Tabela 7 - Proteção Reduzida de Esterase (%) após Prévia 10 Incubação com todos os Compostos

Composto	Proteção de Esterase (%)	± SE
Nenhuma esterase	0
E4	100
Composto do Exemplo 2	10,35	0,5
Composto do Exemplo 1	63,90	1,72
Composto do Exemplo 3	0,98	0,16
Composto do Exemplo 4	2,06	0,18
Composto do Exemplo 8	5,09	0,48
Composto do Exemplo 7	15,17	1,03

Da Tabela 7 acima, é evidente que os compostos da invenção mostram melhor atividade do que o composto 1. Além

58/58 disso, os compostos da invenção apresentam metila ao invés de hidrogênio em R5, isto é, os compostos dos Exemplos 3, 8 mostram melhor atividade que os compostos 4, 7, respectivamente.

1/2

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição pesticida caracterizada pelo fato de compreender um composto de alquinil-fenóxi selecionado

   5 do grupo que consiste em 5-(but-2-inilóxi)benzo[1,3]dioxol, 5- (but-2-inilóxi)-6-propilbenzo[1,3]dioxol, 1- (propargiloxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno e 1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno como um ingrediente sinérgico e um

   10 ingrediente ativo pesticida selecionado a partir de imidacloprid e cipermetrina, em que quando o ingrediente ativo pesticida é cipermetrina, o composto de alquinilfenóxi é selecionado dentre 5-(but-2-inilóxi)benzo[1,3]dioxol e 5-(but-2-inilóxi)-6-propil15 benzo[1,3]dioxol.
2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de alquinilfenóxi é selecionado do grupo que consiste em:

   5-(but-2-inilóxi)-benzo[1,3]dioxol; e

   20 5-(but-2-inilóxi)-6-propil-benzo[1,3]dioxol.
3. 3. Formulação pesticida caracterizada pelo fato de compreender a composição pesticida conforme definida na reivindicação 1 ou 2 e um veículo inerte.
4. 4. Método de controle de pestes caracterizado 25 pelo fato de proporcionar a aplicação de uma quantidade eficaz da composição pesticida, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, em pestes ou biótopos não-animais.
5. 5. Uso da composição, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na

   30 fabricação de uma preparação pesticida para o tratamento de pestes em biótopos de animais.
6. 6. Uso de um composto de alquinil-fenóxi selecionado do grupo que consiste em 5-(but-2-inilóxi)benzo[1,3]dioxol, 5-(but-2-inilóxi)-6-propilPetição 870180048269, de 06/06/2018, pág. 7/8

   2/2 benzo[1,3]dioxol, 1-(propargiloxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno e 1-(but-2-inilóxi)-6-propil-3,4dimetoxibenzeno caracterizado pelo fato de ser como um ingrediente sinérgico para um ingrediente ativo pesticida.

   Petição 870180048269, de 06/06/2018, pág. 8/8

   1/3 % de Atividade Restante de E4

   5ΰ |....................................................................................................................................................................................

   40 Ί.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

   2ΰ j...................................................................................................................................................................................

   Composto do Composto do Composto do Composto dó Composto do Composto do Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 9 Exemplo 11 Exemplo 1