BR112012002271B1

BR112012002271B1 - Cápsulas de liberação sustentada

Info

Publication number: BR112012002271B1
Application number: BR112012002271-7A
Authority: BR
Inventors: Robert William Lachlan Holmes
Original assignee: Merial, Inc
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2020-06-16
Also published as: EP2459116A1; UY32821A; EP2459116A4; ES2752923T3; MX347258B; EP2459116B1; US20120123394A1; US8734430B2; MX2012000502A; AU2010277872B2; US20140350529A1; WO2011014078A1; AU2010277872A1; US9555225B2; AR077511A1; AU2010277872C1; BR112012002271A2; ZA201109025B

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere a um dispositivo intrarruminal, e mais especificamente a uma cápsula de liberação sustentada intrarruminal destinada a liberar dois ou mais ingredientes ativos no rúmen de animais ruminantes, tais como, ovelhas, vacas, cabras, cervos, etc.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Há uma série de dispositivos intrarruminais, cápsulas de liberação sustentada e formulações disponíveis atualmente. Em geral os dispositivos atualmente disponíveis estão na forma de uma cápsula, que compreende um corpo oco substancialmente tubular, que é vedado em uma extremidade por uma cobertura, e parcialmente vedado na segunda extremidade por um flange anular que define uma abertura. Existe uma disposição dentro do corpo para a inclusão de uma composição terapêutica sólida.

Muitos dos dispositivos intrarruminais disponíveis atualmente apresentam um mecanismo de mola e êmbolo para impelir a composição terapêutica sólida na direção da abertura. A extremidade da cobertura também pode apresentar várias ramificações flexíveis projetadas anexadas à mesma para evitar a regurgitação do dispositivo pelo animal.

Dispositivos intrarruminais são inseridos através do esôfago no interior do rúmen do animal. Uma vez no rúmen eles começam a liberar a composição terapêutica durante um periodo de tempo sustentado. Várias de tais formulações estão disponíveis, as quais são todas capazes de liberar um único medicamento terapêutico, tal como um anti-helmintico e, em alguns casos, uma série de elementos de traço suplementares.

As cápsulas de liberação sustentada estão disponíveis há mais de quinze anos. Estes dispositivos liberam inqredientes ativos ou elementos de traço no rúmen de um animal por um período de 90-180 dias.

Existem dois tipos principais de cápsula de liberação sustentada:

Sistemas simples erodiveis

Estes foram o primeiro tipo de dispositivo de liberação sustentada introduzidos no mercado. Eles geralmente apresentam uma construção cerosa ou metálica e estão na forma de um cilindro simples. A erosão ocorre tanto a partir de toda a superfície do dispositivo, ou, em alguns casos, o dispositivo pode ter sido mergulhado em um material de cobertura, de modo que apenas as pontas do dispositivo estão expostas. Neste caso, a distribuição poderá ser controlada de forma mais eficaz. Ά interação com o conteúdo ruminal (quantidade de grama e conteúdo liquido) determina a distribuição da erosão do dispositivo.

Exemplos destes dispositivos incluem:

Alltrace Mineral Bolus (Agrimin, Reino Unido) - Este é um bolo erodivel contendo: cobre (16.379 mg), cobalto (236 mg), selênio (251 mg), manganês (8.326 mg), zinco (13.382 mg), iodo (497 mg), vitamina A (549.408 UI), vitamina D (3.109,881 UI) e vitamina E (1.099 UI). Dois bolos são administrados a cada animal pesando 150 kg ou mais, com o periodo de distribuição sendo de 240 dias. De modo a reter o bolo alimentar no rúmen o dispositivo apresenta um elemento densificador de metal sólido que erode após os elementos minerais mais leves terem se dissolvido. A vantagem do dispositivo é a carga elevada de ingredientes ativos e do fato de que o dispositivo será completamente erodido não deixando nenhuma parte retida no animal. A desvantagem deste estilo de bolo erodivel é que não se pode alcançar uma distribuição de liberação linear.

O Bolo de Magnésio Optimag (Norbrook, Reino Unido) Um bolo metálico sólido contendo 100 g de magnésio liberados ao longo de aproximadamente quatro semanas. O mesmo é utilizado em bovinos adultos como um auxilio à manutenção da ingestão de magnésio.

Em ambos os casos acima o objetivo da administração do bolo é manter os níveis de minerais no animal tratado por um período de tempo sustentado. O dispositivo não permite perfis de distribuição complexos que poderão ser necessários se o pecuarista desejar liberar uma dose de ação curta e imediata de um determinado ingrediente ativo que será seguido pela distribuição sustentada dos minerais em questão.

Dispositivos de liberação sustentada

A tecnologia relativamente nova é a categoria de dispositivos de liberação sustentada. Em geral, os mesmos se encontram na forma de uma cápsula de plástico compreendendo: um corpo oco substancialmente tubular, que é

completamente vedado	em	uma extremidade por	uma	cobertura e
parcialmente vedado	na	segunda extremidade	por	um flange
anular, que define	uma	abertura. Existe	uma	disposição
dentro do corpo para terapêutica sólida.	a inclusão de	uma	composição
Muitos dos dispositivos de liberação	sustentada

disponíveis atualmente contêm um mecanismo de mola e êmbolo para impelir a composição terapêutica sólida (quer sob a forma de cera sólida ou uma pilha de comprimidos) na direção da abertura. Outros dispositivos dependem de pressão osmótica para expandir uma porção acionadora na base da cápsula. Esta porção acionadora faz com que o conteúdo ativo seja expelido da extremidade aberta da cápsula. O diâmetro da abertura pode ser usado para aumentar ou restringir a velocidade de distribuição do aparelho.

A cápsula pode ser mantida no rúmen do animal, quer por uma pluralidade de ramificações flexíveis que se projetam da extremidade de tampa do dispositivo, ou por um elemento densificador de metal ponderado dentro do corpo do dispositivo.

Normalmente, este tipo de dispositivo é usado para liberar os ingredientes ativos que exigem uma maior precisão da distribuição, tais como anti-helmínticos. Nestes casos, a dose diária de anti-helmíntico é baixa quando comparada com a quantidade recomendada de uma dose padrão oral.

Exemplos de dispositivos de liberação sustentada incluem:

IVOMEC SR Bolus (MSD Agvet) - Contendo liberação de 1,72 g de ivermectina por mais de 140 dias. Este dispositivo utiliza a pressão osmótica para expandir uma porção acionadora na base da cápsula. A expansão dessa porção acionadora impele a formulação de cera sólida contendo ivermectina na direção da abertura.

EXTENDER SeCo (Merial) - Contendo liberação de 462 g de albendazol por mais de 100 dias, e Ivomec Maximizer Capsule (Merial) - Contendo liberação de 160 mg de ivermectina por mais de 100 dias. Ambos estes dispositivos utilizam uma porção de mola para impelir uma pilha de comprimidos contendo os ingredientes ativos na direção da abertura. Na abertura, a face exposta do comprimido forma um gel que é liberado no rúmen.

Existem situações, contudo, em que mesmo a liberação sustentada de uma ou mais substâncias durante um periodo sustentado é insuficiente para satisfazer as necessidades de saúde do animal. Em certos casos, o pecuarista pode desejar liberar uma substância suplementar de forma imediata a ser dispensada antes ou após o periodo de liberação sustentada.

Exemplos de tais casos podem compreender:

Quando existe a necessidade de fornecimento a um animal de um elemento de traço secundário ou tratamento mineral e ao mesmo tempo de um tratamento de liberação sustentada de um anti-helmintico. Tradicionalmente, isso significaria que o pecuarista deveria administrar um tratamento separado na forma de um nutriente liquido ou cápsula oral. Um exemplo disso é que os pecuaristas, muitas vezes, administrarão um tratamento de agulhas de óxido de cobre na forma de uma cápsula de gelatina para prevenir a deficiência de cobre. Pode ser reconhecido que este tratamento separado é demorado e inconveniente.

Um exemplo adicional é o que os fabricantes do EXTENDER SeCo recomendam que um iniciador extenso ou dose inicial de um anti-helmintico oral eficaz seja fornecida ao mesmo tempo em que a cápsula é inserida no animal. O objetivo desta dose iniciadora é controlar os parasitas na fase adulta que residem no animal. Uma vez feito isso, a cápsula será capaz de controlar efetivamente a entrada de quaisquer novas larvas pelo periodo de distribuição eficaz do dispositivo.

Outro exemplo é que existe uma preocupação que alquns dispositivos anti-helminticos de liberação sustentada de ativos simples não possam controlar eficazmente todos os parasitas pela duração total do periodo de distribuição. Em alguns casos, pode ser desejável a administração ao animal de uma assim conhecida dose final. Esta se constitui em uma grande dose de anti-helmintico administrada de uma única vez, de modo a controlar parasitas adultos que possam ter sobrevivido à dose sustentada menor de anti-helmintico.

Recentemente, têm sido feitas tentativas para incorporar doses iniciadoras e finais às cápsulas de liberação sustentada de modo que não há necessidade do pecuarista administrar um tratamento separado.

Essas são normalmente fabricadas através da incorporação de um ou mais comprimidos de liberação rápida à pilha de comprimidos de liberação sustentada contidos no interior do dispositivo. Estes comprimidos de liberação rápida contêm desintegrantes e materiais efervescentes. Infelizmente a liberação rápida do comprimido pode permitir que a umidade entre através do flange anular que define a abertura e a jusante no interior do corpo da cápsula. Isto pode então impedir a liberação de comprimidos de liberação sustentada subsequentes.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é o fornecimento de um dispositivo intrarruminal melhorado e/ou uma cápsula de liberação sustentada ou melhorada ou uma que forneça ao consumidor pelo menos uma escolha útil.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma cápsula de liberação sustentada compreendendo um corpo oco, tubular, vedado em uma primeira extremidade, um êmbolo móvel dentro do corpo, uma mola inclinando o êmbolo na direção de uma segunda extremidade do corpo, uma cobertura aberta na segunda extremidade, de modo a definir uma primeira câmara entre o êmbolo móvel e a cobertura aberta e capaz de conter uma primeira dose de material dentro do corpo oco tubular, para posterior liberação sustentada através da cobertura aberta no rumen no animal, onde uma sobretampa é anexada de forma destacável ao dispositivo, em uma extremidade do mesmo para formar um espaço entre a extremidade do dispositivo e a sobretampa capaz de conter uma segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, em uso, a segunda dose de material é liberada no rúmen quando a sobretampa for violada ou retirada do dispositivo.

De preferência, a sobretampa está ligada à segunda extremidade do dispositivo para formar um espaço entre a cobertura e a cobertura aberta e a sobretampa capaz de conter a segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, quando em uso, a segunda dose de material é liberada no rúmen quando a sobretampa for violada ou se desprender da segunda extremidade.

De preferência, a sobretampa é anexada de forma destacável à cápsula por uma anexação que pode ser dissolvida.

De preferência, a sobretampa é fabricada de um material que dissolverá ou será rompido no rúmen.

De preferência, a sobretampa é fabricada de um material selecionado do qrupo compreendendo fibras celulósicas, papelão, papel, um material plástico solúvel em água e amido.

De preferência, o corpo apresenta pelo menos uma saliência externa adaptada em uso para ajudar na manutenção da cápsula no rúmen de um animal.

De preferência, pelo menos uma saliência consiste em um par de abas dobráveis.

De preferência, a cápsula é carregada com a primeira dose de material.

De preferência, a cápsula é carregada com uma segunda dose de material na sobretampa.

De preferência, a segunda dose de material na sobretampa compreende agulhas de cobre.

Alternativamente, esse material na sobretampa pode incluir um ou mais anti-helminticos.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece uma cápsula de liberação sustentada compreendendo um corpo oco, tubular, vedado em uma primeira extremidade, um êmbolo móvel dentro do corpo, uma mola inclinando o êmbolo em direção a uma segunda extremidade do corpo, uma cobertura aberta na segunda extremidade para definir uma primeira câmara entre o êmbolo móvel e a cobertura aberta capaz de conter uma primeira dose de material dentro do corpo oco tubular para posterior liberação sustentada através da cobertura aberta para o interior do rúmen de um animal, onde a sobretampa é anexada de forma destacável à segunda extremidade para formar um espaço entre a cobertura aberta e a sobretampa capaz de conter uma segunda dose de material dentro do espaço, de modo que em uso, a segunda dose de material é liberada no rúmen quando a sobretampa for violada ou destacada da segunda extremidade.

De preferência, a sobretampa é anexada de forma destacável à segunda extremidade por uma anexação dissolvivel.

De preferência, a sobretampa é fabricada de um material que será dissolvido ou rompido no rúmen.

De preferência, a sobretampa é fabricada de um material selecionado do grupo compreendendo fibras celulósicas, papelão, papel, um material plástico solúvel em água e amido.

De preferência, a cápsula é carregada com a primeira dose de material.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece uma cápsula de liberação sustentada compreendendo um corpo oco, tubular, vedado em uma primeira extremidade, um êmbolo móvel dentro do corpo, uma mola inclinando o êmbolo em direção a uma segunda extremidade do corpo, uma cobertura aberta na segunda extremidade, de modo a definir uma primeira câmara entre o êmbolo móvel e a cobertura aberta e capaz de conter uma primeira dose de material dentro do corpo oco tubular para posterior liberação sustentada através da cobertura aberta no rumen de um animal, onde o êmbolo móvel apresenta uma face voltada na direção da primeira dose, uma bucha oca central, estendendo para trás da face de.extremidade para auxiliar na localização de uma mola, uma abertura na face de extremidade no interior oco da bucha central, a bucha central apresentando uma porção fechada distal da face de extremidade para criar um espaço capaz de conter uma dose de saida de material.

De preferência, o êmbolo inclui, adicionalmente, uma bucha externa opcional e separada da bucha central para criar um espaço anular capaz de conter a mola. De preferência a cápsula de liberação sustentada inclui ainda uma sobretampa que é anexada de forma destacável à segunda extremidade para formar um espaço entre a cobertura aberta e a sobretampa capaz de conter uma segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, em uso, a segunda dose de material é liberada para o rúmen quando a sobretampa for violada ou se destacar da segunda extremidade.

De preferência, a sobretampa é anexada de forma destacável à segunda extremidade da cápsula por uma anexação dissolvivel.

De preferência, a sobretampa é fabricada de um material que dissolverá ou romperá no rúmen.

De preferência a cápsula é carregada com a primeira dose de material.

De preferência a cápsula é carregada com uma segunda dose de material na sobretampa.

De preferência a cápsula é carregada com uma dose de saída de material.

De preferência a segunda dose de material na sobretampa compreende agulhas de cobre.

Alternativamente esse material na sobretampa pode incluir um ou mais anti-helmínticos.

De preferência a cápsula liberação sustentada contém uma dose de material a ser dispensada dentro da sobretampa, uma dose de liberação sustentada de material dentro do corpo da cápsula e uma dose de saída de material dentro do êmbolo.

Em um quarto aspecto, a invenção fornece uma cápsula de liberação sustentada compreendendo um corpo oco, tubular, vedado em uma primeira extremidade, um êmbolo móvel dentro do corpo, uma mola inclinando o êmbolo em direção a uma segunda extremidade do corpo, uma cobertura aberta na segunda extremidade para definir uma primeira câmara entre o êmbolo móvel e a cobertura aberta capaz de conter uma primeira dose de material dentro do corpo oco tubular para posterior liberação sustentada através da cobertura aberta no rúmen de um animal, onde o êmbolo móvel apresenta uma face de extremidade voltada para a primeira dose, uma bucha oca central, estendendo-se para trás da face de extremidade para auxiliar na localização de uma mola, uma abertura na face de extremidade no interior oco da bucha central, a bucha central apresentando uma porção distai fechada a partir da face de extremidade para criar um espaço capaz de conter uma dose de saida de material e onde uma sobretampa é anexada de forma destacável ao dispositivo em uma extremidade do mesmo para formar um espaço entre uma extremidade do dispositivo e da sobretampa capaz de conter uma segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, em uso, a segunda dose de material é liberada no rúmen quando a sobretampa for violada ou se destacar do aparelho.

Preferencialmente, o êmbolo ainda inclui uma bucha externa opcional separada da bucha central para criar um espaço anular capaz de conter a mola.

De preferência, a sobretampa está ligada à segunda extremidade do dispositivo para formar um espaço entre a cobertura e a sobretampa aberta capaz de conter a segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, em uso a segunda dose de material seja liberada no rúmen quando a sobretampa for violada ou se destacar da segunda extremidade.

De preferência, a sobretampa é anexada de forma destacável à cápsula por uma anexação dissolvivel.

De preferência pelo menos uma saliência consiste em um par de abas dobráveis.

De preferência a cápsula é carregada com pelo menos uma primeira dose de material.

De preferência a cápsula é carregada com uma dose de saida de material.

De preferência, a cápsula de liberação sustentada contém uma dose de material a ser dispensada dentro da sobretampa, uma dose de liberação sustentada de material dentro do corpo da cápsula e uma dose de saida de material dentro do êmbolo.

FIGURAS

Estes e outros aspectos desta invenção, que deve ser considerada em todos os seus aspectos novos, se tornarão aparentes a partir da descrição que se segue, que é fornecida apenas a titulo de exemplo, com referência aos desenhos de acompanhamento, nos quais:

A figura 1 é uma elevação lateral de uma primeira concretização da invenção capaz de fornecer uma dose de material a ser dispensada.

Ά figura 2 é uma vista transversal sobre as linhas AA através do corpo da cápsula da figura 1.

A figura 3 é uma vista em seção ampliada da sobretampa da figura 1.

A figura 4 mostra uma elevação lateral de uma segunda concretização da invenção capaz de fornecer uma dose de material a ser dispensada.

A figura 5 é uma vista transversal sobre as linhas AA através do corpo da cápsula da figura 4.

A figura 6A é uma vista em seção ampliada da sobretampa da figura 4.

A figura 6B é uma vista em seção aumentada, adicional, de parte da sobretampa da figura 6A.

A figura 7 mostra uma elevação lateral da segunda concretização da invenção mostrando um comprimido de dose a ser dispensada contido no interior da sobretampa.

A figura 8 é uma elevação da extremidade de uma terceira concretização da invenção capaz de fornecer uma dose de saída de material.

A figura 9 mostra uma vista em seção transversal da concretização da dose de saída da figura 8.

A figura 10 mostra uma vista em elevação lateral ampliada de um êmbolo para a inserção na cápsula.

A figura 11 é uma vista em elevação da extremidade do êmbolo da figura 10.

A figura 12 mostra uma vista em seção transversal do êmbolo da figura 10.

A figura 13 mostra uma vista em seção transversal semelhante a da figura 9, porém desta vez completamente carregada com comprimidos entre o êmbolo e a cobertura aberta (antes da dispensa começar) e uma dose carregada de saída dentro da cavidade da bucha central do êmbolo.

A figura 14 mostra uma vista em seção transversal da cápsula da figura 13 após os comprimidos de liberação sustentada serem dispensados e o êmbolo ser completamente estendido, de modo que a dose de saída pode ser dispensada através da abertura na cobertura.

A figura 15 mostra uma vista em seção transversal de uma cápsula descrita no exemplo 4, com as abas dobradas. Esta cápsula combina tanto a dose a ser dispensada quanto as disposições da dose de saida.

A figura 16 é uma vista em seção transversal da cápsula da figura 15, mas com as abas estendidas.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A descrição a seguir definirá a invenção em relação às concretizações preferidas da mesma, a saber, uma cápsula de liberação sustentada.

A invenção não é limitada, de modo algum, às concretizações preferidas, uma vez que elas se destinam apenas a exemplificar a invenção e devem ser entendidas como possíveis variações e modificações que seriam facilmente perceptíveis, sendo destinadas à inclusão, sem que com isto se afastarem do âmbito da invenção.

Existem dois aspectos relacionados a presente invenção. O primeiro aspecto trata da necessidade de fornecer uma capacidade da dose inicial a uma cápsula de liberação sustentada, enquanto o segundo aspecto trata da necessidade de fornecer a capacidade da dose de saída.

Dose Inicial

As primeiras concretizações preferidas da presente invenção são projetadas para alcançar um resultado pelo qual uma formulação de tratamento secundário pode ser montada com o dispositivo de liberação sustentada sem a necessidade de modificações na geometria do dispositivo que impeçam a posterior distribuição da porção de liberação sustentada. Isso é alcançado mantendo-se o tratamento secundário, que podería estar na forma de um líquido, pó, partículas finas ou comprimidos, sob uma sobretampa liberável ou destacável montada em uma extremidade do dispositivo. Esta sobretampa é capaz de ser construída de fibra moldada, de papelão ou de preferência um material biodegradável de amido e serviría ao propósito de proteger o tratamento secundário durante o armazenamento e transporte.

Uma vez que a sobretampa se separaria rapidamente da cápsula, quando estivesse no rúmen, isto deixaria inalterada a geometria básica da cápsula de liberação sustentada. De preferência, a liberação da sobretampa resulta do fluido do rúmen que faz com que o material da tampa se dissolva e/ou seja biodegradado. No entanto, em outras concretizações da invenção, a sobretampa pode ser fabricada de um material que seja mais durável e é anexada à cápsula por uma fita solúvel ou similar, de tal forma que a liberação da sobretampa resulta do fluido do rúmen fazendo com que a fita solúvel se dissolva e/ou seja biodegradada. Neste caso, o material mais durável provavelmente seria fabricado de um material que fosse eventualmente biodegradável no interior do animal, mesmo se ele biodegradar em uma distribuição mais lenta que a fita solúvel.

Exemplo 1

As figuras 1 a 3 anexas apresentam um exemplo de uma primeira concretização da invenção, que é capaz de fornecer uma dose de material a ser dispensada no rúmen de um animal ruminante. Nesta concretização da invenção, uma sobretampa, de preferência fabricada de um material de amido é montada na extremidade do dispositivo de cápsula principal.

A cápsula 100 é mostrada em elevação lateral na figura 1. A cápsula 100 apresenta abas dobráveis, que quando estendidas se projetam em ângulos retos em relação à página. As abas estendidas são mostradas em transversal na figura 2, a seção transversal sendo tomada nas linhas AA da figura 1. A cápsula 100 apresenta uma sobretampa 110 montada em uma extremidade.

A cápsula 100 e abas dobráveis 101 podem ser de uma construção convencional, geralmente apresentando um êmbolo móvel dentro do corpo da cápsula 100, e como mostrado na figura 2, esta é ou se encontra adjacente à extremidade fechada 103, o êmbolo móvel 105 apresenta uma face de extremidade fechada, que se move contra uma pilha de comprimidos ou outros medicamentos (não mostrado) contida no espaço 102 dentro da cápsula 100. A outra extremidade da cápsula 100 apresenta uma extremidade fechada 104 contendo uma abertura central 107. Isso é mostrado com mais detalhes na imagem ampliada da sobretampa mostrada na figura 3. Nesta vista, a extremidade fechada 104 é mostrada anexada ao corpo da cápsula por meio de uma rosca de parafuso ou grampo no anexo 108, que também apresenta uma nervura de vedação 109 além da extremidade da rosca de parafuso 108. Existe também uma borda de vedação 106 que combina com uma ranhura sulco na extremidade do corpo da cápsula, de modo a evitar vazamento de fluido ruminal para o corpo da cápsula a não ser pela abertura 107, e, inversamente, evitar o vazamento de medicamento em torno da borda da face de extremidade 104.

Com exceção da sobretampa 110 e sua anexação à cápsula 100, os outros componentes do dispositivo de cápsula 100, 101, 102, 103, 104 e 105 podem ser de construção convencional da cápsula de liberação sustentada.

Nesta concretização da invenção, a característica inovadora é a provisão de uma sobretampa 110, que é, de preferência, fabricada de um material de amido moldável, e que apresenta uma forma e tamanho suficientes, de modo a se ajustar confortavelmente sobre a face de extremidade 104 da cápsula, e ser presa sobre a nervura de vedação 109. Assim, o diâmetro da sobretampa 110 é apenas ligeiramente superior ao diâmetro do corpo da cápsula 100. A sobretampa 110 apresenta, de preferência, uma saliência arredondada e extremidade arredondada, de modo a não fornecer qualquer obstrução ou desconforto quando o dispositivo for ingerido pelo animal a ser tratado.

A sobretampa moldada 110 é de tal tamanho e forma de modo a proporcionar um espaço 120 entre uma extremidade fechada 104 da cápsula e as bordas internas da sobretampa, o espaço sendo destinado à inclusão de uma dose de medicamento a ser dispensada. O medicamento pode estar na forma de um comprimido formulado de forma especial, que é projetado para liberação rápida no rúmen uma vez que a sobretampa tiver sido dissolvida ou separada ou de outra forma violado pelo fluido do rúmen, ou pode ser uma coleção de agulhas ou partículas de óxido de cobre, ou qualquer outra dose que deva ser administrada ao animal antes do fornecimento da carga de liberação sustentada contida no espaço 102 ao corpo da cápsula. Em alguns casos, o medicamento de dose a ser dispensada pode ser um antihelmíntico de ação rápida, para expulsar quaisquer parasitas adultos, enquanto que o medicamento na porção de liberação sustentada do dispositivo consiste em um anti helmintico de longa ação projetado para tratar os parasitas imaturos e mais jovens. É claro que muitas outras combinações são possíveis.

Antes da administração da cápsula, as abas 101 serão dobradas para baixo e anexadas às laterais da cápsula 100. Conforme mostrado na figura 2 as abas 101 podem apresentar um comprimento de modo que as mesmas se estendem um pouco sobre a sobretampa e, assim, as extremidades das abas 101 podem ser estreitadas ou afuniladas, a fim de se encaixem perfeitamente contra a extremidade da sobretampa quando eles estiverem dobradas para baixo. As abas 101 podem então ser fixadas ao corpo da cápsula ou a sobretampa por meios de liberação rápida adequados, tipicamente uma fita solúvel ou absorvível pela água, que degradará rapidamente uma vez que a cápsula for inserida no rúmen, liberando assim as abas para que elas se estendam para a posição saliente, como mostrado na figura 2, a fim de evitar a regurgitação da cápsula pelo animal a ser tratado.

Modificando-se as propriedades do amido, a sobretampa 110 pode ser dissolvida pelo fluido do rúmen e dependendo do tamanho e espessura da sobretampa, a sobretampa então começará a gelificar e se destacar do corpo cápsula 100. Na forma mais preferida da invenção, a sobretampa 110 é projetada para se destacar do corpo da cápsula, como a espessura da parede da sobretampa é mais fina adjacente à porção da rosca de parafuso 108 da porção de extremidade da cápsula. No entanto, é possível que a sobretampa possa ser projetada para ser violada em outras porções ou áreas antes de realmente se destacar, de modo que a dose a ser dispensada de medicamento possa ser liberada rapidamente no rúmen, mesmo que a sobretampa não tenha sido propriamente destacada do corpo da cápsula.

Uma vez que a dose a ser dispensada de medicamento tenha sido liberada tanto por destaque da tampa ou a tampa sendo violada, líquido ruminal pode então entrar na abertura 107 do corpo da cápsula, e a carga de liberação sustentada contida no espaço 102 começará a ser dispensada, uma vez que é dissolvida pelo líquido ruminal. Durante este tempo o êmbolo móvel 105 é . inclinado para a pilha de comprimidos ou cápsulas ou outros medicamentos contidos no vácuo 102, e conforme o medicamento se dissolve o êmbolo se move em direção à extremidade fechada 104 da cápsula.

Exemplo 2

As figuras 4 a 7 anexas apresentam um exemplo de uma segunda concretização da invenção, que é capaz de fornecer uma dose de material a ser dispensada no rúmen de um animal ruminante. Nesta concretização da invenção, uma sobretampa, de preferência fabricada de um material de amido é retida no interior de uma borda na extremidade do dispositivo de cápsula principal.

A cápsula 200 é mostrada em elevação lateral na figura 4. Mais uma vez, a cápsula 200 apresenta abas dobráveis 201 que se estendem, conforme mostrado na vista de seção em transversal na figura 5, a seção transversal sendo tomada nas linhas A-A da figura 4. A cápsula 200 apresenta uma sobretampa 230 montada em uma extremidade. A cápsula apresenta abas 201 e um êmbolo móvel 205 em uma disposição semelhante a da primeira concretização descrita no Exemplo 1. A diferença entre essas duas concretizações da invenção é mostrada com mais detalhes nas figuras 6A e 6B. A extremidade fechada 204 da cápsula apresentando a abertura central 207 agora se estende para trás de modo a formar uma bucha 210 estendendo-se para trás que apresenta uma borda circunferencial 211 voltada para dentro. A sobretampa 220 apresenta uma saliência circunferencial 221 voltada para fora projetada para se ajustar sob a borda 211, a fim de anexar a sobretampa à cápsula. A sobretampa 220 é preferivelmente fabricada de um material de amido moldado e oco, definindo assim um espaço 230. O espaço 230 é projetado para conter uma dose a ser dispensada de um medicamento. A figura 7 mostra uma vista lateral da cápsula que contém uma dose a ser dispensada de um medicamento dentro da sobretampa, na forma de um único comprimido 240. O medicamento pode, entretanto, estar em qualquer forma dese j ada.

É observado que nos Exemplos 1 e 2, a sobretampa impede que qualquer líquido ruminal entre na abertura 107 ou 207 até a sobretampa ter sido destacada da extremidade do dispositivo de cápsula, ou até a sobretampa ter sido violada e a dose a ser dispensada do medicamento ter sido liberada.

Materiais Preferidos

Nas concretizações preferidas da invenção, a sobretampa é fabricada inteiramente de um material aceitável e solúvel, tal como, amido de batata ou de milho (por exemplo, Plastarch) ou alternativamente ácido poliláctico (por exemplo, Cereplast Compostables material). O amido puro possui a característica de ser capaz de absorver a umidade e é assim ideal para esta aplicação. Os flexibilizadores e/ou plastificantes, tais como, sorbitol e glicerina podem ser adicionados ao amido, de modo que o amido possa ser moldado por injeção na forma desejada.

Quando do contato com os fluidos do rúmen, a sobretampa começará a gelificar e se destacará da cápsula. Uma vez que a sobretampa esteja estacada, a dose a ser dispensada de medicamento localizada dentro ou abaixo da sobretampa é liberada no rúmen.

A cápsula 100 ou 200 e as abas 101 ou 201 e o fechamento de extremidade 104 ou 204 podem ser moldados de um material plástico adequado.

Vantagens das configurações da dose a ser dispensada

O uso do material de amido plastificado para a sobretampa apresenta um beneficio secundário e inesperado, na medida em que desenvolve uma superfície escorregadia em contato com a saliva/umidade da boca, que pode auxiliar a passagem da cápsula para o esôfago do animal quando tratado.

A espessura das paredes da sobretampa pode ser ajustada de forma a alterar o tempo necessário para separar a sobretampa do dispositivo de cápsula.

O fato de que a sobretampa pode estar completamente separada da cápsula significa que não há interação ou interferência com a dinâmica de liberação do medicamento de liberação sustentada a partir do corpo da cápsula.

Variações das configurações da dose a ser dispensada incluem:

Dispositivos para liberação de anti-helmínticos - uma dose primária de um ou mais ingredientes ativos é formulada em um ou mais comprimidos. Esta dose é armazenada sob a sobretampa. A sobretampa é montada na extremidade de abertura da cápsula. Dentro do corpo da cápsula se encontra uma pluralidade de comprimidos ou uma pilha de comprimidos contendo uma formulação de liberação sustentada de um ou mais anti-helminticos.

Cápsulas mineralizadas - nas quais uma dose primária de partículas de óxido de cobre é armazenada sob a sobretampa. Mais uma vez a sobretampa é montada na extremidade de abertura da cápsula. Dentro do corpo da cápsula se encontra uma pluralidade de comprimidos ou uma pilha de comprimidos contendo uma formulação de liberação sustentada de um ou mais minerais, tais como, selênio e cobalto.

Deve ser reconhecido que existem muitas combinações e permutações de medicamentos que são capazes de ser utilizadas com esta invenção. Por exemplo, a sobretampa pode conter qualquer número de materiais individuais cada um tendo um efeito biológico diferente.

Também é possível que a sobretampa possa ser construída de outros tipos de materiais, tais como, papelão ou plástico. A sobretampa podería ser anexada à cápsula por meio de um grampo ou, alternativamente, por fita adesiva solúvel em água ou algum outro dispositivo de anexação não permanente.

Uma variação podería ser o uso de uma sobretampa fabricada de papelão ou plástico que é fixada na extremidade do corpo da cápsula por meio da mesma fita dissolvivel empregada para manter as abas no lugar. Em outra versão as abas podem apresentar uma disposição que é grampeada à sobretampa de papelão ou plástico e as abas assim são fixadas no lugar por uma fita dissolvivel, de modo que, quando a fita tiver sido liberada, o movimento das abas fará com que a sobretampa de papelão ou plástico seja destacada do corpo de dose a ser dispensada.

Embora as concretizações preferidas tenham sido descritas com referência ao ajuste da sobretampa sobre a extremidade fechada da cápsula, ou seja, na distância de extremidade da anexação das abas, será apreciado que a sobretampa podería ser posicionada na mesma extremidade da cápsula onde as abas são anexadas.

Em tal disposição, as abas serão dobradas para baixo antes da administração da cápsula ao animal, na posição mostrada na figura 15 e envolvidas por fita no local. A sobretampa pode então ser ajustada sobre a extremidade da cápsula adjacente ao ponto de articulação das abas, de modo que a sobretampa se posicione sobre as abas dobradas. O envolvimento com fita da sobretampa em relação às abas envolvidas por fita da cápsula também serviría para manter as abas no lugar ou alternativamente, a sobretampa moldada podería ser projetada para se ajustar confortavelmente sobre o ponto de articulação das abas, e as abas mantidas no lugar por uma fita solúvel, tal que, quando a fita solúvel for liberada, a sobretampa seria desprendida da cápsula pelo movimento das abas, uma vez que elas se movem para a posição estendida mostrada na figura 16.

Embora tal sobretampa modificada e sua carga de dose a ser dispensada seja capaz de ser liberada no rúmen logo após a inserção da cápsula no animal, esta disposição é menos vantajosa, pelo que a sobretampa já não cobre a abertura que leva à carga de liberação sustentada. Isto significa que a carga de liberação sustentada pode começar a ser liberada possivelmente antes da sobretampa ser destacada da cápsula. Assim, será apreciado que quando a sobretampa 410 na extremidade da cápsula, como mostrado nas figuras 15 e 16 se encontra distante do ponto de ancoragem das abas 401, existe uma distinção clara entre a liberação da dose de medicamento a ser dispensada antes do início da liberação da dose de liberação sustentada de medicamento, e antes da liberação da dose de saída de medicamento. Contudo, pode haver alguns casos em que a provisão de uma dose a ser dispensada na extremidade da aba da cápsula pode ser vantajosa, e pode haver alguns casos em que é desejável a provisão de uma dose a ser dispensada em ambas as extremidades da cápsula, uma no ponto de ancoramento das abas e uma na outra extremidade da cápsula distante do ponto de ancoragem das abas.

Muitas outras variações são possíveis.

Dose de Saída

Também é desejável que uma cápsula de liberação sustentada inclua uma dose de saída que possa ser liberada ao final do período de distribuição de liberação sustentada, ao invés de ou em conjunto com a dose a ser dispensada. Se a cápsula for empregada para liberar um medicamento, tal como um anti-helmíntico durante um período longo, a dose de saída deveria estar preferivelmente na forma de uma liberação imediata maior de anti-helmíntico suficiente para eliminar os parasitas que possam ter sobrevivido ao baixo nível de anti-helmíntico na liberação sustentada. No entanto, existem problemas práticos com a realização desta concretização desejada.

Assim como existem dificuldades no fornecimento de uma dose inicial dentro do corpo da cápsula, os mesmos problemas básicos estão presentes quando se inclui uma dose de saída. Uma vez que o comprimido de saída para liberação rápida deve ser construído de uma formulação mais solúvel que o comprimido de liberação sustentada, isto pode resultar na liberação do medicamento anti-helmíntico através da matriz do medicamento de liberação sustentada ou pilha de comprimidos antes de ser concebido para ser liberado. Há também um problema adicional de como encaixar tal dose de saída dentro do dispositivo quando se deseja incluir o máximo de medicamento ou tantos comprimidos de liberação sustentada quanto possíveis no interior da cápsula.

Para tratar dessas questões, a próxima concretização da invenção permite a inclusão de uma dose de saída de medicamento em um êmbolo modificado cobrindo a extremidade da mola no interior do dispositivo de cápsula. Cápsulas de liberação sustentada atuais equipadas com uma mola apresentam um êmbolo de face plana (que serve como uma cobertura da mola). Esta cobertura contata a face do último comprimido de liberação última sustentada dentro da pilha de comprimidos no interior da cápsula. Contudo, existe um espaço vazio dentro do diâmetro interno da mola por trás da cobertura da mola. Este espaço na realidade não é utilizado para qualquer fim prático.

Exemplo 3

As figuras 8 a 14 dos desenhos anexos apresentam um exemplo de uma terceira concretização da invenção que é capaz de fornecer uma dose de saída de material no rúmen de um animal ruminante.

A cápsula 300 é mostrada em elevação lateral na figura 9. A cápsula 300 apresenta um par de abas dobráveis 301, e uma face de extremidade 307 aberta, geralmente do tipo descrito nos exemplos 1 e 2. A figura 8 mostra uma nervura 306 na parte inferior das abas 301.

Dentro do dispositivo de cápsula 300 existe um êmbolo móvel modificado, indicado geralmente em 305 na figura 9. O êmbolo é modificado no sentido de gue, já não apresenta mais uma face de extremidade vedada, porém apresenta uma abertura 315 no centro da face de extremidade 320 que leva a uma câmara oca 316, na qual uma dose de saida de medicamento pode ser armazenada. Esta câmara oca 316 forma a bucha central 317 sobre a qual uma mola helicoidal (não mostrada até as figuras 15 e 16) pode ser posicionada e presa na bucha externa 318 e comprimida entre a face de extremidade 320 e o batente 322, de modo que a mola helicoidal inclina o medicamento ou pilha de comprimidos contidos dentro do corpo do dispositivo (como mostrado em 330 na figura 13) para a extremidade de saida do dispositivo 304. A face de extremidade de saida 304 é mantida firmemente no lugar por uma rosca de parafuso 308 ou semelhante conforme descrito anteriormente e apresenta uma abertura central 307 que se alinha com a abertura central 315 na face de extremidade 320 do êmbolo móvel.

O êmbolo móvel 305 é mostrado em mais detalhes na figuras 10 (em elevação lateral), 11 (em elevação de extremidade) e 12 (na seção transversal).

A figura 13 mostra uma concretização da cápsula contendo uma pilha de comprimidos 330 no corpo principal da cápsula. O êmbolo móvel 305 está localizado na extremidade do dispositivo de cápsula, onde as abas estão ligadas, e como os comprimidos são seqüencialmente dissolvidos pelo líquido ruminal que entra através da abertura 307 na face de extremidade 304, o material dissolvido é gradualmente forçado a sair da abertura na face de extremidade pelo êmbolo móvel 305 que se desloca sob a influência da mola na direção da face de extremidade 304.

Quando o êmbolo móvel 305 atinge a face de extremidade 304, como mostrado na figura 14, será evidente que a abertura 307 em face de extremidade está alinhado com a abertura 315 no centro da câmara 316 do êmbolo móvel, e qualquer material armazenado em câmara 316, como uma dose de saída, será então liberado no rúmen. A figura 13 mostra uma dose de saída de medicamento 331 contida na câmara 316.

De modo geral, a dose de saída 331 será um comprimido de liberação rápida, que se dissolve mais rapidamente que as formulações de liberação sustentada da carga 330 no corpo da cápsula e, consequentemente, a dose de saída de material será liberada rapidamente no rúmen.

Uma vez que a dose de saída 331 é armazenada dentro de uma câmara 316 no êmbolo modificado, a mesma não aumenta o comprimento da cápsula, e essa configuração da dose de saída também pode trabalhar com a configuração de dose a ser dispensada dos Exemplos 1 e 2.

Exemplo 4

As figuras 15 e 16 mostram uma cápsula geralmente indicada em 400, que combina as características dos Exemplos 1 e 3, ou seja, um sobretampa externa biodegradável 410 contendo uma dose inicial de medicamento a ser dispensada 440, e um êmbolo 405 modificado dentro da cápsula contendo uma dose de saída de medicamento 431.

Ambas as figuras 15 e 16 são vistas de secção (similares à vista em seção da figura 2 com base em uma seção semelhante A-A), exceto que a figura 15 mostra as abas dobradas 401 antes da inserção da cápsula em um animal. Quando totalmente montadas com as abas 401 dobradas para baixo, como na figura 15, as abas podem ser mantidas no lugar por uma anexação biodegradável, tal como, uma fita fabricada de amido ou outro material dissolvível. A figura 15 mostra que as abas quando dobradas não tocam a sobretampa moldada, mas que as abas em si são de uma espessura comparável à espessura da parede da sobretampa, de modo que as abas e sobretampa moldada fornecem um exterior relativamente suave para a cápsula de modo a permitir que a mesma seja ingerida pelo animal.

A figura 15 mostra a sobretampa moldada 410, de preferência moldada de um material de amido biodegradável, posicionada sobre o fechamento de extremidade 404 da cápsula, o fechamento da extremidade 404 apresentando uma abertura central 407 para permitir liberação subsequente do medicamento dentro da cápsula, após a sobretampa ter sido destacada do corpo da cápsula. Dentro do corpo da cápsula existe uma sequência de comprimidos 430 contendo, de preferência, uma composição de liberação sustentada ou composições, de modo que, a carga no interior da cápsula pode ser liberada lentamente ao longo do tempo, conforme o liquido ruminal entra pela abertura 407 e dissolve sucessivamente o material de cada comprimido. Embora seja preferível usar comprimidos, outras formas de dosagem podem ser usadas dentro do corpo da cápsula. A pilha de comprimidos 430 mostrada na figura 15 é inclinada para a abertura de saída 407, por meio de uma mola helicoidal 450 mostrada ajustada no interior do recesso do êmbolo 405. Conforme descrito no Exemplo 3, este êmbolo apresenta uma câmara central 416 possuindo uma abertura 415 que se abre na direção da pilha de comprimidos, o que permite que uma dose de saída de medicamento seja posicionada nesta câmara. Esta câmara 416 e sua abertura 415 eventualmente serão capazes de acessar a abertura 407 no fechamento de extremidade 404 quando todos os comprimidos tiverem sido dissolvidos e a mola helicoidal 450 tiver empurrado o êmbolo 405 na direção do fechamento de extremidade 404 da cápsula.

A figura 16 mostra a cápsula contendo uma dose de medicamento a ser dispensada 440, uma pilha de comprimidos de liberação sustentada 430 e uma dose de saída de medicamentos 431, porém com as abas 401 estendidas, uma vez que seria logo após a inserção da cápsula no rúmen, e antes da sobretampa moldada 410 ter sido dissolvida o suficiente para ser liberada a partir da extremidade do corpo da cápsula.

Dimensões:

O dispositivo das figuras 15 e 16 mostra o dispositivo impresso em uma escala de 1:1. No entanto, o dispositivo pode ser fabricado em diversos tamanhos, dependendo do tamanho do animal para o qual se destina.

A figura 15 mostra um dispositivo de tamanho adequado para o gado pesando de 100-200 kg. O tamanho e dimensão exatos da mesma cápsula de liberação sustentada dependerão do tamanho do animal no qual a mesma está sendo inserida.

Por exemplo, o dispositivo pode ser produzido em cinco tamanhos diferentes, uma unidade pequena para um cordeiro desmamado, uma versão um pouco maior para ovelhas adultas, uma versão intermediária, como mostrada na figura 15, para o gado desmamado de 100-200 kg em tamanho, um tamanho maior para o gado desmamado pesando entre 200 a 300 kg, e um tamanho ainda maior para o gado adulto pesando entre 400600 kg.

É claro que muitas outras variações são possíveis, e o tamanho e especificamente o comprimento do dispositivo podem depender da carga e do tempo de projeto da distribuição da carga.

Vantagens de configuração da dose de saída (Exemplo 3 e da configuração combinada do Exemplo 4)

Ao projetar o êmbolo para incluir uma porção bem conformada projetando-se para trás a partir da face que contata o último comprimido de liberação sustentada, um repositório adequado pode ser criado para conter uma dose de saída do medicamento.

Uma parte bem conformada apresenta uma vantagem adicional para criar apenas um repositório adequado para a dose de saída de material. Ou seja, a mesma também concentra a dose de saída de material no centro da pilha de comprimidos, onde é alinhado com a abertura 4 07, uma vez que a cápsula já distribuiu a parte da pilha de comprimidos de liberação sustentada 430. Como cada comprimido na pilha de comprimidos de liberação sustentada 430 primeiro tende a entrar em colapso e gelificar a partir da porção central imediatamente adjacente à abertura 407, isto torna altamente desejável que a dose de medicamento de saida também seja alinhada com este ponto. Isto significa que, mesmo se o último comprimido de liberação sustentada não for completamente distribuído, a dose de saída 431 ainda estará limpa e efetivamente liberada.

Uma vez que o êmbolo modificado 4 05 não impacta significativamente o volume interior da cápsula, ainda será possível fornecer uma carga de liberação sustentada significativa 430 dentro do corpo da cápsula e também prover uma dose de saída 431 dentro do êmbolo 405. Assim, a cápsula combinada das figuras 15 e 16 ou outras variações deste conceito de combinação não apresentarão comprimento indevidamente longo e ainda continuarão a prover os três tipos diferentes de carga, ou seja, a dose de medicamento a ser dispensada, a dose de medicamento de liberação sustentada e a dose de medicamento de saída, todas dentro dos limites de tal cápsula e sobretampa.

Variação de configuração da dose de saida

Em vez de uma mola helicoidal, quaisquer outros meios resilientes podem ser usados para fazer com que o êmbolo se mova em direção à extremidade de saída do dispositivo.

O êmbolo modificado do exemplo 3 pode ser incluído nas configurações dos Exemplos 1 ou 2, de modo que o dispositivo apresente uma dose a ser dispensada e uma dose de saída, bem como a carga liberação sustentada dentro do corpo da cápsula, de modo geral, conforme descrito no Exemplo 4.

Embora seja preferível que a dose a ser dispensada, a carga de liberação sustentada e da dose de saída sejam formuladas de maneira diferente, também é possível que esta configuração possa ser empregada para fornecer uma carga de liberação sustentada de maior duração, incluindo uma porção de liberação sustentada na dose a ser dispensada, a carga principal propriamente dentro da cápsula e também na cavidade dentro do êmbolo, ou alguma subcombinação destas três possibilidades.

Embora os quatro concretizações sejam descritas com referência às abas dobráveis, outras formas de saliências ou meios para reter a cápsula dentro do rúmen podem ser empregados.

Estudo de campo

A fim de testar a eficácia da invenção um estudo de campo foi realizado com relação a uma concretização da invenção compreendendo um sobretampa de amido plastificado ajustada a uma cápsula de liberação sustentada para ovinos, a sobretampa compreendendo uma dose de medicamento a ser dispensada. 0 estudo se constituiu na eficácia da contagem total de vermes controlada em uma dose única, onde o medicamento na dose a ser dispensada contido no interior da sobretampa e sobre a cápsula compreendia uma combinação de abamectina e levamisol, enquanto o medicamento de liberação sustentada contido no interior do corpo da cápsula compreendia uma combinação de abamectina e albendazol projetada para ser liberada ao longo de um periodo de 100 dias.

Um grupo de controle sem tratamento, um grupo tratado com uma cápsula vazia equipada com a sobretampa compreendendo apenas a dose a ser dispensada e um grupo tratado com uma cápsula padrão de liberação sustentada de abamectina/albendazol também foram incluídos no estudo.

Quatro dias antes do tratamento, um grupo de 30 ovelhas com suspeita de abrigar uma carga de parasitas gastrointestinais e pesando entre 60 kg - 80 kg foi selecionado a partir de um rebanho maior, as orelhas foram marcadas e as fezes amostradas para contagem de ovos fecais (FEC). Deste rebanho de ovelhas, 24 animais com FEC positivo foram selecionados para inclusão no estudo. Os animais foram introduzidos a uma dieta de feno tipo lucerne chauffage enquanto no pasto.

No dia 0 do estudo os animais foram retirados do pasto, pesados e divididos aleatoriamente em 4 grupos de n = 6 com base no peso corporal individual. Todos os animais foram amostrados quanto a FEC, cultura larval e os tratamentos foram administrados aos animais em Grupos de 13, enquanto o Grupo 4 permaneceu sem tratamento. Os animais foram mantidos fora do pasto enquanto durou o estudo. Os grupos de tratamento eram:

Grupo 1: Cápsula de liberação sustentada de abamectina/albendazol incluindo uma sobretampa compreendendo uma dose de medicamento a ser dispensado contendo abamectina e levamisol

Grupo 2: Cápsula de liberação sustentada vazia com uma sobretampa compreendendo uma dose de medicamento a ser dispensada contendo abamectina e levamisol

Grupo 3: Cápsula de liberação sustentada de abamectina/albendazol sem sobretampa contendo dose a ser dispensada

Grupo 4: Controle sem tratamento

Dez dias após o tratamento, todos os animais do estudo foram amostrados quanto a FEC para demonstrar redução da contagem de ovos nas fezes e confirmar cargas dos vermes no grupo de controle. Uma cultura de larvas foi realizada em fezes obtidas a partir de Grupo 4. No dia seguinte, todos os animais foram necropsiados e abomaso e os intestinos delgado e grosso foram coletados para contagem total dos vermes. As cápsulas individuais foram recuperadas dos animais tratados, nos Grupos 1 e 3 e medidas para determinar a cinética de liberação. As cápsulas equipadas com a sobretampa contendo a dose de medicamento a ser dispensada (Grupos 1 e 2) foram examinadas para garantir que o alojamento e comprimido haviam se destacado corretamente.

Resultados

Desempenho da sobretampa contendo a dose de medicamento a ser dispensada

O desempenho da sobretampa contendo a dose de medicamento a ser dispensada foi medido pela capacidade das substâncias ativas na sobretampa (abamectina/levamisol) para reduzir a carga parasitária nos animais. Isto foi demonstrado, principalmente, comparando-se o resultado do Grupo 2 com outros Grupos de tratamento.

Contagem Total de Vermes: Os resultados da contagem total de vermes média são apresentados nas Tabelas la, 1b e 1c. O grupo controle abrigava uma carga mista de nematódeos gastrintestinais, evidente nos resultados de contagem total de vermes.

Tabela la: Média aritmética e média geométrica da contagem total de vermes - Abomaso

Espécie	Haemonchus contortus	Ostertagia / Teladorsagia spp,	Tri chostrongy lus axei
Estágio	Adulto	Jovem	Adulto	Jovem	Adulto	Jovem
Média aritmética
Grupo 1	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Grupo 2	0,0	0,0	16,7	0,0	0,0	0,0
Grupo 3	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Grupo 4	50,0	8,3	1108,3	16,7	3850,0	0,0
Média geométrica
Grupo 1	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0, 0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 2	0,0 ^a	0,0 ^a	2,7 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 3	0,0 ^a	0,0 ^a	0, 0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 4	8,6 ^b	0,9 ^a	614,2 ^b	1,2 ^a	2943,6 b	0,0 ^a

Subscritos ^a,b na mesma coluna não são significativamente diferentes em p < 0,05.

Tabela 1b: Média aritmética e média geométrica da contagem total de vermes - Intestino delgado

Espéci e	Nematodirus spp,	Tri chostrongyl us spp,	Cooperia spp,
Estági o	Adulto	Jovem	Adulto	Jovem	Adult o	Jovem
Média aritmética
Grupo 1	0,0	0, 0	0, 0	0,0	0,0	0,0
Grupo 2	0,0	0, 0	0,0	0,0	0,0	0,0
Grupo 3	0,0	0, 0	0, 0	0,0	0, 0	0,0
Grupo 4	366, 7	100,0	1750,0	8,3	508,6	0,0
Média geométrica
Grupo 1	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 2	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 3	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 4	93,1 ^b	49, 1 ^b	1582,2 b	0,9 ^a	22,3 ^b	0,0 ^a

Tabela lc: Média aritmética e média geométrica da contagem total de vermes - Intestino grosso

Espécie	Oesophagostomam spp.	Chabertia spp.	Trichuris spp.
Estágio	Adulto	Adulto	Adulto
Média aritmética
Grupo 1	0,0	0,0	0,0
Grupo 2	0,0	0,0	0,0
Grupo 3	0,0	0,0	0,0
Grupo 4	43, 3	6,7	23,3
Média geométrica
Grupo 1	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 2	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 3	0,0 ^a	0,0 ^a	0,0 ^a
Grupo 4	31,1 ^b	2,7 ^b	20,5 ^b

Subscritos ^a,b na mesma coluna não são 5 significativamente diferentes em p < 0,05.

Percentagem de eficácia (% E) para cada grupo foi calculada para cada uma das espécies de vermes (WS) presente, usando a seguinte fórmula:

% E = Média de (WAS) nos controles - média de (WAS) no grupo tratado x 100

Média de (WAS) nos controles

A porcentagem de eficácia calculada na contagem total de vermes empregando a média aritmética e média geométrica é mostrada na Tabela 2a, 2b e 2c.

Tabela 2a: Porcentagem de eficácia (por gênero, com base na contagem total de vermes no abomaso)

	Haemonchus contortus	Ostertagia / Teladorsagia spp	Trichostrongyl us axei
% de eficácia aritmética
Grupo 1	100	100	100
Grupo 2	100	98,5	100
Grupo 3	100	100	100
% de eficácia geométrica
Grupo 1	100	100	100
Grupo 2	100	99, 6	100
Grupo 3	100	100	100

Tabela 2b: Porcentagem de eficácia (por gênero, com base na contagem total de vermes no abomaso)

	Nematodir as spp. Adulto	Nematodira s spp. Jovem	Trichostrongyl as spp.	Cooperia spp.
% de eficácia aritmética
Grupo 1	100	100	100	100
Grupo 2	100	100	100	100
Grupo 3	100	100	100	100
% de eficácia geométrica
Grupo 1	100	100	100	100
Grupo 2	100	100	100	100
Grupo 3	100	100	100	100

Tabela 2c: Porcentagem de eficácia (por gênero, com base na contagem total de vermes no intestino grosso)

	Oesophagos tomam spp.	Chabertia spp.	Trichuris spp.
% de eficácia aritmética
Grupo 1	100	100	100
Grupo 2	100	100	100
Grupo 3		100	100
% de eficácia geométrica
Grupo 1	100	100	100
Grupo 2	100	100	100
Grupo 3	100	100	100

Desempenho do medicamento de liberação sustentada dentro do corpo da cápsula

Para garantir que a sobretampa compreendendo a dose de medicamento a ser dispensada não tenha efeito sobre a distribuição da porção de liberação sustentada do dispositivo, a distribuição linear da pilha de comprimido dentro do dispositivo apresentando a sobretampa equipada com a dose a ser dispensada (Grupo 1) foi comparada com a distribuição linear de um dispositivo padrão não equipado com a porção de dose a ser dispensada (Grupo 3). 0 resultado foi que a distribuição linear média para os 5 Grupos 1 e 3 foi de 7,85 e 7,91 mm, respectivamente, 11 dias após a administração. Portanto, pode-se concluir que a sobretampa se destacou rapidamente da cápsula de liberação sustentada e que a adição do elemento de cobertura de dose a ser liberada, ao dispositivo de liberação sustentada, não 10 teve efeito na administração linear subsequente, quando comparado ao dispositivo padrão, p = 0,87.

Claims

1. Cápsula de liberação sustentada (300) compreendendo um corpo oco, tubular, vedado em uma primeira extremidade, um êmbolo móvel (350) dentro do corpo, uma mola inclinando o êmbolo em direção a uma segunda extremidade (304) do corpo, uma cobertura aberta (307) na segunda extremidade para definir uma primeira câmara entre o êmbolo móvel e a cobertura aberta capaz de conter uma primeira dose de material dentro do corpo oco tubular para posterior liberação sustentada através da cobertura aberta no rúmen de um animal, onde o êmbolo móvel (305) apresenta uma face de extremidade voltada para a primeira dose caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende uma bucha oca central, estendendo-se para trás da face de extremidade para auxiliar na localização de uma mola, uma abertura (315) na face de extremidade (320) no interior oco (316) da bucha central, a bucha central apresentando uma porção distal fechada a partir da face de extremidade para criar um espaço capaz de conter uma dose de saída (331) do material.

2. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende, adicionalmente, uma sobretampa que é anexada de forma destacável à segunda extremidade para formar um espaço entre a cobertura aberta e a sobretampa capaz de conter uma segunda dose de material dentro do espaço, de modo que, em uso, a segunda dose de material é liberada para o rúmen quando a sobretampa for violada ou se destacar da segunda extremidade.

3. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com a

Petição 870200041497, de 30/03/2020, pág. 11/40

2/3 reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a sobretampa é anexada ao dispositivo, de forma destacável, por uma anexação dissolvível.

4. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a sobretampa é fabricada de um material que dissolverá ou romperá no rúmen.

5. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que a sobretampa é fabricada de um material selecionado do grupo compreendendo fibras celulósicas, papelão, papel, um material plástico solúvel em água e amido.

6. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o corpo apresenta, pelo menos, uma saliência externa adaptada em uso, de modo a ajudar na manutenção da cápsula no rúmen de um animal.

7. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a saliência consiste em um par de abas dobráveis.

8. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a cápsula é carregada com uma primeira dose de material.

9. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que a cápsula é carregada com uma segunda dose de material na sobretampa.

10. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com

Petição 870200041497, de 30/03/2020, pág. 12/40

3/3 qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a cápsula é carregada com uma dose de saída de material.

11. Cápsula de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a segunda dose de material na sobretampa compreende agulhas de cobre.