BR102021025704A2 - Formulação terapêutica para tratamento e controle de mucosite oral - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma formulação terapêutica contendo óleo de copaíba para tratamento de mucosite oral. Mais particularmente, trata de uma formulação de hidrogel para fins terapêuticos composta por uma membrana de celulose bacteriana impregnada com óleo de copaíba. As formulações preparadas têm por objetivo, a síntese de um hidrogel que seja biocompatível com estabilidade térmica constante e que mantenha a umidade do local do ferimento úmido, além disso, propor uma consistência adequada para aplicação e liberação de compostos ativos.

Description

FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma formulação terapêutica contendo óleo de copaíba para tratamento de mucosite oral. Mais particularmente, trata de uma formulação de hidrogel para fins terapêuticos composta por um biopolímero contendo óleo-resina de copaíba. Ainda mais particularmente, diz respeito a uma formulação terapêutica em forma de hidrogel, composta por membrana de celulose bacteriana (MCB) impregnada com óleo de copaíba, para tratamento e controle de mucosite oral.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O uso terapêutico das plantas medicinais na saúde humana constitui-se como uma das mais antigas formas de prática medicinal da humanidade, e continua sendo usada, muitas vezes, apenas com base na cultura popular para a promoção e recuperação da saúde das pessoas.

[0003] Grande parte das populações carentes passa a depender exclusivamente das plantas medicinais como saúde básica devido aos obstáculos na utilização da medicina alopática, que vão desde o acesso aos atendimentos hospitalares à obtenção de exames e medicamentos. A tradição e a fácil aquisição também contribuem para a sua utilização nos países em desenvolvimento.

[0004] Recentemente, tem-se observado um crescente interesse pelo uso de plantas medicinais e seus extratos na terapia e, em determinadas circunstâncias, constituem um auxílio na atenção primária à saúde e um complemento terapêutico compatível com a medicina convencional. Diversos medicamentos usados pela medicina foram descobertos através da descrição e utilização das plantas pelo conhecimento popular.

[0005] Dentre as plantas medicinais, podemos destacar a Copaíba que vem despertando o interesse da comunidade científica pelas suas possibilidades terapêuticas.

[0006] O gênero Copaífera compreende 72 espécies. No Brasil são encontradas mais de 20 espécies em todo território, sendo que 16 são consideradas endêmicas e dispostas principalmente ao longo das regiões Amazônica e Centro-Oeste. Da árvore da copaíba é extraído um óleoresina, de cor que varia do amarelo-ouro ao marrom, dependendo da espécie. A estrutura química dos constituintes do óleo-resina, assim como do óleo obtido das sementes, é formada por diversos diterpenos, sesquiterpenos e ácido polilático responsáveis pelo efeito analgésico, antiinflamatório, anti-séptico e cicatrizante. De acordo com a literatura, diversas propriedades terapêuticas associadas ao uso do óleo-resina de copaíba podem ser adicionadas às já citadas, como ação antisséptica, antibacteriana, germicida, antitumoral, analgésica, diurética e expectorante.

[0007] Quimicamente, o óleo-resina copaíba é caracterizado pelo seu conteúdo terpênico, no qual é apresentada uma fração volátil rica em sesquiterpenos e uma fração constituída por compostos fixos, predominantemente, diterpênicos. Os principais sesquiterpenos são: β-cariofileno, a-humuleno, a-copaeno, bergamoteno e δ-cadineno. Como representantes dos diterpenos, tem-se: ácido caurenóico, ácido colavênico, ácido hardwíckiico e ácido copálico. O ácido copálico é apontado como o único diterpeno encontrado na maioria das espécies de Copaífera.

[0008] A maioria das atividades farmacológicas do óleo de copaíba é atribuída aos principais sesquiterpenos. No entanto, o efeito farmacológico do óleo deve ser atribuído aos componentes presentes no óleo, que podem interagir de forma sinérgica para promover uma determinada ação terapêutica.

[0009] A mucosite oral (MO) é caracterizada por inflamação aguda da mucosa oral observada em pacientes imunocomprometidos. É uma consequência comum e debilitante de pacientes com câncer submetidos a altas doses de quimioterapia ou radioterapia na região da cabeça e pescoço. A radioterapia é uma terapia muito eficaz e pode ser uma alternativa ao tratamento cirúrgico ou uma valiosa terapia adjuvante para cirurgia e / ou quimioterapia no tratamento loco-regional e controle do câncer de cabeça e pescoço. Porém, além de atuar sobre as células tumorais, a ionização tecidual induzida por radiação é capaz de causar danos muito prejudiciais ao sistema estomatognático. Esses pacientes podem apresentar diminuição das funções orais básicas, como deglutição, fala e mastigação, o que prejudica sua qualidade de vida.

[0010] Além disso, a mucosite oral é uma porta de entrada para microrganismos oportunistas, aumentando o risco de morbimortalidade nesses pacientes. Diversas desvantagens podem resultar no aumento do tempo de internação ou internação, além de onerar os custos do tratamento.

[0011] Os curativos convencionais têm demonstrado algumas inconveniências no tratamento de feridas. Diante disso tem crescido o interesse na utilização de biomateriais, por exemplo, os biopolímeros, em produtos de cuidados de saúde como curativo para feridas e lesões por queimaduras devido a sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e poder de renovação, além do seu baixo custo. Os biopolímeros são normalmente tratados como scaffolds (arcabouços). O scaffold proporciona uma superfície para o crescimento celular, e, além disso, pode ser utilizado como substituto mecânico e estrutural do tecido original até a formação do novo tecido

[0012] Nas últimas décadas, a Celulose Bacteriana (CB) tem atraído a atenção da comunidade científica por apresentar propriedades únicas, como elevada resistência mecânica, biocompatibilidade e capacidade de absorção de água, além da possibilidade de ser moldada em estruturas tridimensionais durante a sua síntese. Tais características fazem desse biopolímero um material promissor para uma vasta gama de aplicações tecnológicas.

[0013] A membrana de celulose bacteriana (MCB) é um polímero biodegradável, biocompatível, não tóxico formado por alguns gêneros e espécies de bactérias, principalmente pela Gluconacetobacter xylinus. A membrana de celulose pura possui uma coloração transparente que permite a visualização direta da lesão, não causa reações alérgicas, por conta de seu baixo teor de proteínas e outros pirogênios, podendo acelerar o processo de cicatrização de feridas agudas e crônicas da pele. As propriedades terapêuticas da MCB podem ser potencializadas após a incorporação de compostos sem causar alterações de suas propriedades benéficas. Acredita-se que a celulose bacteriana se enquadre como um biopolímero bastante promissor e próspero para a área biomédica.

[0014] Assim, um objetivo da presente invenção é prover uma formulação terapêutica em forma de hidrogel, que atenda às necessidades de pacientes em tratamento de quimioterapia ou radioterapia, afetados com problemas decorrentes de mucosite oral, formulação essa preparada a partir de plantas medicinais disponíveis com certa abundância a baixo custo e combinando tecnologias modernas e inovadoras.

TÉCNICA RELACIONADA

[0015] Observou-se que o sucesso do tratamento da mucosite oral se dava pelo emprego de composições que visavam reduzir a inflamação, controlar bactérias oportunistas e diminuir a dor. Com base nessa premissa diferentes composições foram desenvolvidas combinando componentes utilizados para o tratamento de mucosite oral e sintomas relacionados, com o objetivo de comprovar sua eficácia, porém sem trazer efeitos colaterais indesejáveis.

[0016] Diversos documentos de patente que tratam do assunto podem ser citados como exemplo. Todavia, para não tornar o relatório extenso em demasia, apenas alguns documentos considerados mais relevantes para o objetivo da presente invenção serão aqui apresentados.

[0017] O pedido de patente BR112015018827-3 de 07/02/2013, trata de uma composição farmacêutica, na forma de enxaguante bucal, útil para o tratamento de leões orais inflamatórias, ulcerativas e dolorosas da mucosa oral e, especialmente da mucosite oral causada por agentes quimioterápicos e/ou radioterápicos.

[0018] O documento US6509028 divulga composições que compreendem um mucoadesivo, uma anestésico local e um opioide (tal como morfina ou um sal farmacêutico aceitável dela). Estas composições são úteis para a administração tópica, por exemplo, como um líquido para pulverização na membrana mucosa da boca ou na cavidade nasal para induzir a anestesia da mucosa em casos de mucosite oral.

[0019] O pedido de patente BR 102018068924-0 de 18/09/2018 trata de um Gel de Orabase a base do óleo da Lippia sidoides Cham para uso em pacientes que estão acometidos de lesões bucais, tais como: mucosite, periodontite, visando uma ação antimicrobiana frente aos patógenos periodontopatogênicos, tais como: Agregatibacter actynomicetomitans e Porpyromonas gingivalis. O gel é obtido através dos seguintes constituintes: uma fase oleosa caracterizada pelos compostos: Vaselina (80%), óleo Mineral (17%), Carboximetilcelulose (0.5%), Propilparaben (0.15%), Óleo de Lippia sidoides Cham (0.25%) e Trietanolamina q.s.p. Além da atividade antimicrobiana, o gel de Orabase também apresentará ação cicatrizante e analgésica que são propriedades presentes no óleo essencial da Lippia sidóides cham, planta medicinal nativa do Brasil conhecida popularmente como alecrim-pimenta. Suas propriedades antimicrobianas e larvicidas estão associadas a presença de timol e carvacrol no seu óleo essencial.

[0020] O pedido de patente brasileiro PI 1004276-8 de 17/07/2010 trata de composições medicamentosas a base de óleo de copaíba padronizado (Copaífera ssp) para tratamento de infecções ginecológicas (processos infecciosos do trato genital baixo, vulvovaginites). O preparado farmacêutico é composto de óleo de copaiba padronizado (contendo de 0,1 a 0,6 g de trans-cariofileno em cada 1,0g de óleo) na concentração de 1,0 a 15,0%, e pode se apresentar nas formas liquida, sólida, ou semissólida, dependendo dos excipientes utilizados no preparo da formulação base.

[0021] A invenção agora pleiteada tem por objetivo explorar novas propriedades do óleo de copaíba, aproveitando a disponibilidade de espécies em todo território nacional, para aplicação no tratamento da mucosite oral observada em pacientes imunocomprometidos com câncer, submetidos a altas doses de quimioterapia ou radioterapia na região da cabeça e pescoço, o que vai permitir reduzir significativamente o custo do tratamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0022] A presente invenção se refere a uma formulação terapêutica em forma de hidrogel, composta por um biopolímero contendo óleo-resina de copaíba, em particular, uma formulação terapêutica em forma de hidrogel, composta por uma membrana de celulose bacteriana (MCB) impregnada com até 5% em peso de óleo de copaíba, para tratamento e controle de mucosite oral. As formulações preparadas têm por objetivo, a síntese de um hidrogel que seja biocompatível com estabilidade térmica constante e que mantenha a umidade do local do ferimento úmido, além disso, propor uma consistência adequada para aplicação e liberação de compostos ativos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0023] As Figuras 1A e 1B apresentam em gráfico o perfil cromatográfico dos óleos analisados por cromatografia gasosa associada a espectrometria de massa (GC/MS).

[0024] A Figura 2 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra de óleo de copaíba Sigma (OCS).

[0025] A Figura 3 apresenta o perfil térmico da amostra de óleo de copaíba Sigma (OCS) analisado por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[0026] A Figura 4 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da membrana de celulose bacteriana (MCB).

[0027] A Figura 5 apresenta o perfil térmico da amostra da membrana de celulose bacteriana (MCB) analisada por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[0028] A Figura 6 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra de óleo de copaíba Pará (OCP).

[0029] A Figura 7 apresenta o perfil térmico da amostra de óleo de copaíba Pará (OCP) analisado por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[0030] A Figura 8 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da formulação (MCB/OCS)

[0031] A Figura 9 apresenta o perfil térmico da amostra da amostra da formulação (MCB/OCS) analisada por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[0032] A Figura 10 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da formulação (MCB/OCP).

[0033] A Figura 11 apresenta o perfil térmico da amostra da amostra da formulação (MCB/OCP) analisada por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[0034] A Figura 12 apresenta em gráfico o resultado do ensaio de citotoxicidade do óleo de copaíba.

[0035] As Figuras 13 e 14 apresentam o resultado da análise antioxidante das amostras de óleo OCS e OCP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0036] A mucosite oral (MO), caracterizada por inflamação aguda e observada em pacientes imunocomprometidos, é uma consequência comum e bastante debilitante em pacientes com câncer submetidos a altas doses de quimioterapia ou radioterapia na região da cabeça e pescoço. Ainda assim, não há consenso sobre o tratamento mais adequado para a prevenção e tratamento da mucosite oral. O melhor protocolo a ser usado deve considerar as necessidades específicas de cada paciente e o custo-benefício do tratamento. Assim, a partir dessa realidade, a invenção agora proposta tem por objetivo criar e verificar a eficácia de um hidrogel oral à base de copaíba no controle da mucosite oral quimioinduzida e radioinduzida em comparação à utilização do Laser de Baixa Potência (LPL) de eficácia comprovada na literatura, em paralelo ao Protocolo Operacional Padrão de Higiene Bucal (POP-Oral) adotado pelo Serviço de Odontologia do Centro de Oncologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz de a Universidade de Pernambuco, com adequação oral antes do tratamento antineoplásico, bem como tratamento dentário em todos os casos.

[0037] Quimicamente o óleo de copaíba compreende uma solução natural de resina “dissolvida em óleo essencial. A fração do óleo essencial é composta basicamente de hidrocarbonetos sesquiterpenicos e sesquiterpenos oxigenados e a fração resina, de ácidos diterpênicos. Estudos mostram que existem diferenças significativas na composição dos óleos de copaíba conforme a espécie de árvore em que são coletados. No entanto, o efeito farmacológico do óleo deve ser atribuído aos componentes presentes no óleo, que podem interagir entre si de forma sinérgica para promover uma determinada ação terapêutica. Por isso para a produção de medicamentos a partir do óleo de copaíba é necessário a padronização do óleo quanto aos constituintes a fim de garantir reprodutibilidade de dosagem e eficiência terapêutica.

[0038] O sesquiterpeno trans-cariofileno é um dos constituintes majoritários do óleo de copaíba, além disso, está presente em grande parte das espécies de árvores do gênero Copaífera, e é ainda apontado como responsável por diversos efeitos farmacológicos apresentados pelo óleo. O óleo de copaíba também pode apresentar atividade antioxidante.

[0039] Os antioxidantes são definidos como quaisquer substâncias ou moléculas capazes de atrasar, e inibir a oxidação provocada pelos radicais livres, impedindo ou eliminando os danos oxidativos às biomoléculas alvo, sendo ainda capazes de formar um radical estável após a eliminação do radical oxidante. O desequilíbrio entre a capacidade dos antioxidantes e a quantidade excessiva de radicais livres resulta em danos celulares, que por sua vez, tem sido denominado de estresse oxidativo. Atualmente, se aceita que em muitas situações patológicas um estresse oxidativo possa estar instalado nos organismos aeróbicos, desempenhando um papel importante no desenvolvimento do dano tecidual causando doenças inflamatórias e podem estar intimamente envolvidas na patogênese de processos inflamatórios exacerbando o dano tecidual.

[0040] Vários fármacos anti-inflamatórios têm mostrado um mecanismo antioxidante como parte de sua atividade biológica. Entre tais fármacos pode-se citar o nimesulida, aminosalicilatos, entre outros. Por consequência, o estudo da atividade e dos mecanismos antioxidantes de extratos e plantas naturais utilizados na medicina tradicional com finalidade anti-inflamatória se tornou igualmente interessante.

[0041] Assim, a primeira providência visando a utilização do óleo de copaíba para fins terapêuticos consiste na avaliação química e citotóxicado óleo e as características físicas da formulação desenvolvida, que na presente invenção é constituída pela membrana de celulose bacteriana impregnada com o respectivo óleo extraído de uma região específica.

Estudo 1: Caracterização química dos óleos de copaíba

[0042] A metodologia empregada para caracterizar quimicamente as amostras do óleo envolve diferentes técnicas conhecidas, como por exemplo, cromatografia gasosa associada a espectrometria de massa (GC/MS) e cromatografia gasosa acoplada a detetor de ionização de chama (GC/FID), sendo a identificação dos compostos químicos efetuada com base nos índices de retenção de GC com referência a uma série homóloga de n-alcanos C8-C10 calculada utilizando a equação de Van den Dool e Kratz, e por correspondência de computador contra a biblioteca de espectros de massa do sistema de dados GC/MS e co-injeção com padrões autênticos, bem como outros espectros de massa já referenciados na literatura. As percentagens de área são obtidas eletronicamente a partir da resposta GC-FID sem o uso de um padrão interno ou de fatores de correção.

[0043] Para os experimentos de impregnação da membrana de celulose bacteriana foram utilizados dois óleos de copaíba sp., um óleoproveniente da empresa Sigma-Aldrich®, utilizado como padrão e identificado como OCS, e um óleo adquirido do mercado Ver-o-Peso, localizado no Estado do Pará, Brasil identificado como OCP. Os óleos foram mantidos em temperatura ambiente, porém com pouca luminosidade.

[0044] As Figuras 1A e 1B apresentam em gráfico o perfil cromatográfico dos óleos analisados por cromatografia gasosa associada a espectrometria de massa (GC/MS). Observa-se que as duas amostras apresentaram o mesmo perfil químico com pequenas variações no percentual de seus constituintes. Um total de 21 compostos foram identificados, representando 99.14±0.43% da composição química do óleo. Todos os compostos identificados são pertencentes à classe dos sesquiterpenos tendo o β-caryophyllene (59.02± 0.30) como o constituinte majoritário. Muitos estudos já confirmaram a atividade anti-inflamatória do β-cariofileno e / ou óxido de cariofileno.

[0045] A amostra OCS sofreu um processo de hidrodestilação, uma técnica que vem sendo utilizada por vários pesquisadores para obter óleos voláteis de diferentes fontes vegetais. O processo de hidrodestilação pode ser comprovado respectivamente pelo laudo técnico e pela cromatografia gasosa acoplada ao espectro de massa - GC/MS e GC/FID. Outros constituintes que foram identificados com percentuais significativos, foram: Aromadendrene (8,84±0,11), β-copaene (5,80±0,05) e a-copaene (4,02 ±0,05), e a análise química realizada dos óleos de copaíba utilizados corrobora com dados reportados na literatura para óleos de copaíba de espécies provenientes de diferentes localidades da região Norte do Brasil.

[0046] A Tabela I a seguir apresenta o perfil dos constituintes químicos do óleo de copaíba Pará (OCP) analisados por cromatografia gasosa acoplada ao espectro de massa.

Estudo 2: Impregnação da membrana de celulose bacteriana e caracterização física dos óleos

[0048] A membrana de celulose bacteriana (MCB) utilizada foi produzida no Departamento de Química Inorgânica do Instituto de Química da UNESP, pelo Dr. Hernane Barud. As amostras foram mantidas em geladeira na temperatura de 2ºC, em garrafas vedadas contendo águadestilada com pH 6,7.

[0049] Os óleos, OCS e OCP, foram impregnados nas membranas de celulose bacteriana (MCB), recortadas em formas circulares, com diâmetro de aproximadamente 5 cm. A quantidade de óleo de copaíba incorporada está baseada diretamente no cálculo da área da respectiva membrana, sendo expressa em mg/cm3 .

[0050] As membranas foram incubadas posteriormente a 37ºC por 3h em estufa de secagem e esterilização.

[0051] As amostras OCS e OCP foram analisadas por Termogravimetria (TGA), e as curvas de TGA/DTG dinâmicas foram obtidas em um analisador térmico Netzsch STA 449 F3 Júpiter.

[0052] Foram utilizados aproximadamente 10 mg de cada amostra, com razão de aquecimento de 10°C.min-1 no intervalo de temperatura de 25ºC a 600°C, sob atmosfera de nitrogênio, taxa de fluxo de 100mL.min-1. O mesmo procedimento descrito acima foi utilizado para analisar a membrana (MCB), bem como as formulações (MCB impregnadas com os diferentes óleos).

[0053] Os óleos testados também foram analisados por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e as curvas de DSC foram obtidas em condições não isotérmicas em um analisador térmico Netzsch STA 449 F3 Júpiter. Foram utilizados aproximadamente 10mg de cada amostra, com razão de aquecimento de 10°C.min-1 sob intervalo de temperatura de 25°Ca 600°C, atmosfera de nitrogênio, taxa de fluxo de 100mL.min-1.

[0054] Procedimento similar foi utilizado para a membrana in natura nas medidas de DSC, bem como para as formulações (MCB impregnadas com os diferentes óleos).

[0055] O conhecimento das propriedades térmicas pode levar a melhoria de processos de moldagem, transporte e melhoramento das aplicações de determinados compostos e materiais. No caso de decomposição, é útil saber quais os produtos voláteis e os resíduos gerados, em relação à sua ação biológica ou ambiental. O perfil das características térmicas das amostras de óleos OCS, OCP, MCB pura, MCB/OCP e MCB/OCS por TG e DSC, respectivamente, estão representados nos gráficos das Figuras 2 a 11.

[0056] A Figura 2 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra de óleo de copaíba Sigma (OCS). No gráfico observa-se que a amostra OCS apresenta um pico de perda de massa na derivada da curva de massa (DTG), com máximo a 175ºC. A perda de massa pode estar associada à evaporação ou oxidação de alguns constituintes do OCS. No termograma de DSC (Figura 3), observa-se o primeiro evento exotérmico do óleo a 190ºC. É neste evento que ocorre o processo de evaporação ou oxidação de alguns constituintes, e em um segundo evento exotérmico, com máximo a 520ºC se dá um processo de degradação termo-oxidativo dos compostos do óleo em questão.

[0057] A Figura 4 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da membrana de celulose bacteriana (MCB). Observa-se que a membrana de celulose bacteriana apresenta dois picos principais de perda de massa em derivada da curva de massa, com o máximo em 85ºC e 118ºC. Esses diferentes estágios de perda de massa correspondem à evaporação da água superficial na fibra de celulose com a consequente desidratação da membrana. Esses resultados podem ser confirmados no termograma DSC (Figura 5), como evento endotérmico, bem acentuado, com grande perda de massa observada na temperatura de 118ºC. Esse evento foi observado na curva DSC através de um pico exotérmico, o qual está relacionado a processos de degradação da celulose como a despolimerização e posterior decomposição das unidades glicosídicas, seguido de formação de resíduos carbonáceos, monóxido de carbono e dióxido de carbono. Estudos foram realizados para observar a estabilidade térmica das fibras de celulose bacteriana (CB) que passaram por um tratamento alcalino após sua produção. Estas fibras, apresentaram maior estabilidade térmica que a fibra sem tratamento, pois a etapa química em altas temperaturas causou uma variação na cristalinidade e na orientação das fibras de celulose. Portanto, pode-se sugerir que a baixa estabilidade térmica da referida membrana de celulose bacteriana esteja atrelada à ausência de tratamento alcalino após sua produção.

[0058] A Figura 6 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra de óleo de copaíba Pará (OCP). A amostra OCP apresenta uma perda de massa na qual pode ser observada na derivada da curva de massa, com máximo a 412ºC. Além disso, um pequeno evento endotérmico com evaporação ou oxidação de alguns compostos sesquiterpenos a 168ºC, e três eventos exotérmicos a 415ºC, 461ºC e 501ºC, respectivamente (Figura 7).

[0059] A Figura 8 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da formulação (MCB/OCS). No gráfico observa-se que a formulação composta por MCB/OCS apresenta um pico de perda de massa em derivada da curva de massa no intervalo máximo entre 340ºC e 460 ºC. Essa perda foi confirmada por três eventos endotérmicos observados na curva de DSC (Figura 9), que pode ser atribuída à desidratação da membrana, como por exemplo, evaporação da água adsorvida associada à evaporação ou provavelmente à eliminação dos compostos orgânicos voláteis do óleo, isto é, os terpenos, constituintes descritos como majoritários dos diversos óleos de copaíba estudados na literatura.

[0060] A Figura 10 apresenta o perfil da curva termogravimétrica da amostra da formulação (MCB/OCP). A formulação (MCB/OCP) apresenta um termograma TG semelhante ao da membrana de celulose pura, variando apenas as temperaturas de perda de massa, situação observada em 88ºC e 112ºC. O DSC de ambos também é semelhante podendo ser evidenciado nos gráficos das Figuras 11 e Figura 5. Essas perdas podem ocorrer, tanto devido à evaporação e/ou oxidação dos constituintes do óleo com posterior degradação termo-oxidativa quanto à evaporação da água superficial da celulose e desidratação da membrana, com despolimerização e decomposição da dehidrocelulose em gases como monóxido de carbono, dióxido de carbono e água

[0061] Uma maior estabilidade térmica foi observada na formulaçãoMCB/OCS do que no óleo isolado e na membrana pura, respectivamente(veja gráficos). O resultado obtido sugere que os componentes presentes na amostra OCS ligaram-se à matriz celulósica, por meio de ligações de hidrogênio estabilizando a estrutura da membrana, em contraposição, com a amostra MCB/OCP. Vale salientar que ambos os óleos possuem a mesma composição química, porém com pequenas variações em percentuais em cada um de seus constituintes. Essas ligações de hidrogênio mostraram-se suficientemente seletivas para aprisionar as substâncias na matriz, podendo manter a sua difusão na pele durante uma aplicação terapêutica.

Estudo 3: Avaliação da atividade citotóxica dos óleos

[0062] A atividade antitumoral do óleo de copaíba frente às linhagens de células tumorais humanas: HEp-2 (carcinoma de laringe humana), NCI-H292 (carcinoma mucoepidermoide de pulmão humano), MCF-7 (câncer de mama humano) e Hl-60 (leucemia promielocítica aguda) é escassa na literatura. Decorrente disso foram feitos alguns experimentos para que pudéssemos avaliar a citotoxicidade do óleo de copaíba frente a essas células.

[0063] A atividade citotóxica foi realizada através do método do MTT brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. A linhagem RAW264.7 de monócitos/macrófagos murinos foi mantida em meio de cultura RPMI 1640, suplementado com 10 % de soro fetal bovino e 1 % de solução de antibiótico (penicilina e estreptomicina). As células foram mantidas em estufa a 37°C em atmosfera úmida enriquecida com 5 % de CO2. O plaqueamento das células foi realizado em uma concentração de 105 células/mL em placas de 96 poços e incubadas por 24 h. Em seguida, as amostras dissolvidas em DMSO (1 %) foram adicionadas aos poços em concentração final de 50 μg/mL O fármaco doxorrubicina (5 μg/mL) foi utilizado como padrão. Após 72 h de reincubação foi adicionado 25 μL de MTT (5 mg/mL) e depois de 3 h de incubação, o meio de cultura com o MTT foi aspirado e 100 μL de DMSO foi adicionado a cada poço. A absorbância foi medida em um leitor de microplacas no comprimento de onda de 560 nm. Os experimentos foram realizados em quadruplicata e a percentagem de inibição foi calculada no programa GraphPadPrism 7.0.

[0064] O ensaio de citotoxicidade in vitro é o primeiro teste de avaliação da biocompatibilidade de qualquer material para uso na área de saúde. Os métodos são padronizados utilizando culturas celulares. O material entra em contato direto ou indiretamente com as células de mamíferos, para verificar as alterações celulares por diferentes mecanismos.

[0065] A atividade citotóxica dos referidos óleos foi analisada através do método reducional do MTT proposto por Mosmann. O método é baseado na metabolização do reagente MTT (cor amarela) em cristais de formazan (cor violeta). A reação ocorre através da atividade da enzima mitocondrial succinato desidrogenase a qual permanece ativa somente em células viáveis. Com este método é possível detectar efeitos tóxicos agudos e estabelecer parâmetros de citotoxicidade e taxas de proliferação

[0066] Uma escala de intensidade foi utilizada para avaliar o potencial citotóxico das amostras testadas: (i) com atividade citotóxica (95 a 100 % de inibição), (ii) com atividade citotóxica moderada (inibição de crescimento celular variando de 70 a 90%), e (iii) sem atividade citotóxica (inibição de crescimento menor que 50%).

[0067] Os testes de toxicidade são realizados com o intuito de determinar os riscos potenciais que novos produtos possam gerar para a saúde.

[0068] As amostras de óleo de copaíba testadas na concentração de 50 μg/mL apresentaram taxas de crescimento celular, mostrando um perfil não citotóxico de monócitos da linhagem RAW, visto que a inibição de crescimento foi inferior a 50 % conforme a Tabela 2 abaixo:

[0070] A atividade citotóxica dos óleos de copaíba foi avaliada a partir da escala de intensidade proposta por Rodrigues et. al. (2014). De acordo com a Tabela 2, as amostras OCP e OCS tiveram o potencial de inibição não citotóxico de -19% e 12 % respectivamente. O óleo de copaíba proveniente do mercado teve uma maior capacidade de estimular a proliferação dos monócitos/macrófagos da linhagem RAW com potencial não citotóxico de -19%, já que sua atividade está abaixo do padrão considerado para óleos sem atividade citotóxica entre 1% a 20%

[0071] Segundo Rondon e colaboradores (2012), o óleo Copaífera reticulata na concentração 100 μg/mL (o dobro da usada no estudo), testado frente às células RAW 264.7 também não apresentou citotoxicidade.

[0072] Estes resultados mostram que a ausência de citotoxicidade no tipo celular estudado (monócitos da linhagem RAW 264.7), frente às duas amostras do óleo de copaíba, possibilita sua aplicação em ensaios antiinflamatórios epidérmicos e dérmicos, pois Yasojima e colaboradores (2015) havia observado o desenvolvimento de cicatrização e diminuição de riscos de fibrose, influenciando na reparação de tecido, e diminuindo o desenvolvimento de quadros de aderências.

[0073] Na segunda fase do projeto foi realizada novamente a atividade de viabilidade celular.

[0074] O ensaio de citotoxicidade foi realizado frente a linhagem normal de macrófagos peritoneais de camundongo por um período de 24h. O resultado pode ser avalizado no gráfico mostrado na Figura 12.

[0075] O óleo de copaíba Sigma foi testado em diferentes concentrações num faixa entre 200μg/mL e 1,56μg/mL O óleo de copaíba Sigma (OCS) obteve uma viabilidade celular numa concentração em torno de 50μg/mL. Em contraposição ao resultado que obtivemos preliminarmente numa viabilidade celular em torno de 1,56μg/mL. Vários testes para comprovar as concentrações viáveis às células imunológicas humanas devem ser realizados. Assim, determinaremos, ao final, as concentrações ideais de atividade antimicrobiana e não citotóxica às células imunológicas e defesa da pele.

Estudo 4: Análise da ação antioxidante das amostras de óleo

[0076] A descoberta de novos antioxidantes provenientes de fontes naturais e seguros tem aumentado, principalmente para prevenir o dano oxidativo às células vivas, já que o uso de antioxidantes sintéticos tem diminuído devido à suspeita de atividade como promotores de carcinogênese. O teste de atividade antioxidante que é capaz de identificar se os compostos químicos presentes no óleo têm a capacidade de impedir a oxidação das células causadas pelos radicais livres formados pelo metabolismo do organismo aeróbico e assim, impedindo ou retardando a inflamação.

[0077] O método da capacidade antioxidante total (TAC) procura aferir a capacidade de eliminação (“sequestro”) de radicais livres contidos na amostra teste, pelos antioxidantes. A principal vantagem deste teste é medir a capacidade antioxidante de todos os componentes de uma amostra biológica (sangue, urina, fezes), extrato vegetal ou alimento e não de somente um ou outro composto.

[0078] A atividade antioxidante do OCS e OCP foi analisada através do método de complexação do fosfomolibdênio. Este método descrito por Pietro (1999) fundamenta-se na redução do molibdênio (VI) a molibdênio (V) ocorrida em presença de determinadas substâncias com capacidade antioxidante, com formação de um complexo verde entre fosfato/molibdênio (V), em pH ácido, o qual é determinado espectrofotometricamente a 695 nm.

[0079] Foram pesadas 1mg de cada amostra OCS e OCP, respectivamente, e solubilizados em 1mL de metanol numa concentração final de 1mg/mL. O complexo fosfomolibdênico foi formado pela solução de fosfato de sódio [Na3PO4] 0,498g, molibdato de amônio [(NH4)6Mo7O24] , 0,494g em meio aquoso (40mL de água destilada). Foram adicionados aos poucos 60mL de ácido sulfúrico [H2SO4] . O volume final foi ajustado para 100mL, e a coloração amarela, tornou-se verde à medida que se reduziu.

[0080] A seguir, foi colocado 1mL de solução de fosfomolibdênio e 100μL do extrato (1mg/mL) em eppendorf de 1,5mL. Os tubos foram fechados se mantidos em banho-maria a seco e a 95°C por 90 min. Após resfriamento, procedeu-se a leitura a 695 nm, em um espectrofotômetro, para obtenção das absorbâncias, usando-se como branco1mL da solução de fosfomolibdênio mais 100μL do metanol. A capacidade antioxidante das amostras foi expressa em relação ao ácido ascórbico (200μg/mL) cuja atividade antioxidante de referência foi considerada 1,00. A vitamina C é um dos antioxidantes biológicos mais eficazes e mais conhecidos. Para este ensaio utilizaram-se as seguintes amostras em triplicatas: OCS e OCP. Os resultados da avaliação da atividade antioxidante foram expressos na forma de atividade antioxidante relativa AAT% (ác. ascórbico). Os cálculos foram estabelecidos por meio da equação, a seguir:

[0081] As Figuras 13 e 14 apresentam o resultado da análise antioxidante das amostras de óleo OCS e OCP na placa-teste e amostras ampliadas, respectivamente.

[0082] Nas colunas D3, E3, F3, D4, E4, F4 estão apresentadas a amostra OCS frente ao reagente fosfomolibdênio. O teste foi realizado em duas colunas, em triplicata, para cada amostra estudada. O óleo em questão reagiu com o fosfomolibdênio formando uma coloração verde escura, com grande possibilidade de alta composição de compostos antioxidantes.

[0083] Nas colunas D5, E5, F5, D6, E6, F6 estão apresentadas a amostra OCP frente ao reagente fosfomolibdênio. Houve também formação de coloração esverdeada, porém menos escura

[0084] As colunas D7, E7, F7, D8, E8, F8 correspondem ao ácido ascórbico, que por sua vez, foi utilizado como referência numa concentração de 200μg/ml.

[0085] As colunas D9, E9, F9 foram utilizadas como controle.

[0086] A atividade antioxidante dos óleos testados foi calculada em relação ao ácido ascórbico, sendo esta considerada 100%. O resultado para OCP foi 47% e o OCS foi 200%. De acordo com o cálculo de atividade antioxidante, o resultado de 200 % significa que o OCS superou a atividade do ácido ascórbico, que por sua vez foi utilizado como antioxidante de referência. Tal atividade pode estar relacionada com a presença do beta cariofileno, composto majoritário segundo a análise química. Faz-se necessário um estudo aprofundado dos óleos de copaíba, para verificar, de fato, se ação antioxidante pode estar relacionada ao beta cariofileno ou à composição do óleo como um todo.

[0087] Contudo, as amostras de óleo da copaíba testadas apresentaram atividade antioxidante por redução do complexo fosfomolibdênio, podendo, assim, ser considerado um composto antioxidante em potencial.

Estudo 5: Formulação do hidrogel à base de MCB e óleo de copaíba

[0088] As formulações foram preparadas por meio de mistura dos reagentes por um agitador mecânico. Foram empregados os seguintes reagentes: Natrozol, componente responsável por dar consistência de gel, solvente propilenoglicol e conservante Nipagin®. Inicialmente foi adicionada aos poucos água destilada para solubilizar o Nipagin®, propilenoglicol, a quente e sob agitação mecânica. Em seguida, o Natrozol foi adicionado aos poucos para dar a consistência de gel, e finalmente foi colocada a MCB impregnada com a amostra do óleo, Tween 80 e água destilada. A concentração do óleo pode variar na faixa de 3% a 10% em peso, preferencialmente 5%.

[0089] As MCB foram trituradas com agitação mecânica em meio aquoso. As formulações A (MCB/OCP) e B (MCB/OCS) seguindo uma receita básica dos reagentes utilizados em diferentes percentuais de concentrações, para a produção de 25g de cada formulação.

[0090] Os reagentes, como as concentrações utilizadas no preparo estão mostrados na Tabela 3 a seguir, que ilustra a formulação preferida:

[0091] As formulações A e B como testadas apresentaram-se como substância homogênea nas misturas, exigindo novos ajustes na formulação dos hidrogéis, bem como estudos de estabilidade química visando uma aplicação terapêutica futura, em pacientes queimados e com ouras lesões de pele. De acordo a literatura, o hidrogel promove condições fisiológicas adequadas para a cicatrização.

[0092] As formulações preparadas têm por objetivo, a síntese de um hidrogel que seja biocompatível com estabilidade térmica constante e que mantenha a umidade do local do ferimento úmido, além disso, propor uma consistência adequada para aplicação e liberação de compostos ativos. Por consequência, é necessário a combinação adequada de excipientes farmacêuticos, com a finalidade de solubilizar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar e possibilitar a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e eficientes. Assim, foi realizada uma pequena alteração na composição do hidrogel.

[0093] De acordo com a literatura os géis são definidos como sistemas semi-sólidos constituídos por dispersões de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido (ALLEN; POPOVICH; ANSEL, 2007). Os géis oleosos possuem a mesma característica de um óleo, porém deixam um filme mais denso sobre a pele e possibilitam a repelência da água. Os géis aquosos são fáceis de aplicar, deixam um filme seco e transparente sobre a pele. Gel creme é uma emulsão que contém alta porcentagem de fase aquosa e baixo conteúdo oleoso (CHORILLI, et al., 2006). O gel-creme com função de hidratação é ideal para a pele normal (REBELLO, 2001).

[0094] Desta forma, com base na literatura, composição e a finalidade proposta, o termo hidrogel foi renomeado para gel-creme, e, à formulação anterior foi adicionada o álcool cetílico.

[0095] O álcool cetílico é um sólido branco em temperatura ambiente, pode ser de origem natural ou sintética. Ele também é caracterizado como um tensoativo emulsificante de emulsão tipo água em óleo (A/O), mas também é uma massa gordurosa, ideal para a produção de pomadas assim como o álcool cetoestearílico. É um excelente emoliente, agente estabilizante e doador de consistência para as emulsões. As características físicas, químicas e físico-químicas, tais como a solubilidade e coeficiente de partição óleo-água do tensoativo e das fases oleosa e aquosa, assim como as proporções dos componentes, são fatores essenciais na formulação destes sistemas nanoestruturados. O fundamento para a inclusão do álcool cetílico é a composição do gel, que por sua vez, é formado por reagentes hidrofílicos (Nipagin, Natrosol, Propilenoglicol e celulose bacteriana), um tensoativo não iônico (Tween 80) e o óleo de copaíba (lipofílico). O álcool por ser de natureza química hidrofílica e lipofílica permite uma agregação de forma eficiente entre os componentes possibilitando, assim, um sistema estabilizado.

[0096] A permeação in vitro de álcool cetílico, através de pele humana, foi avaliada usando uma microemulsão (ME A/O). Nesse estudo utilizou-se a célula de Frans e micrótono criostático de micro-seccionamento para quantificar a velocidade e a profundidade da penetração das substâncias, respectivamente. A penetração do álcool cetílico contido em ME foi cerca de 3,7 vezes maior que em um creme e 5 vezes maior que numa loção correspondente, ao longo de 4 h (OLIVEIRA, A. G et al., 2004). As quantidades exatas das matérias-primas utilizadas para a produção de 100 g do hidrogel são descritas na Tabela 4 abaixo.

Estudo 6: Análise das formulações in vivo

[0097] As amostras explicitadas acima foram entregues a análise em pacientes com mucosites da Unidade do CEON, Centro de Oncologia, do HUOC (Hospital Universitário Oswaldo Cruz- UPE) aprovado pelo Comitê de ética do HUOC e sob a orientação da Dr.Aurora Karla L. Vidal do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de Pernambuco (ICB-UPE).

[0098] O estudo foi realizado por meio de ensaio clínico randomizado. A amostra de pacientes selecionados foi composta por 60 indivíduos de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 18 anos, com diagnóstico de neoplasia maligna sólida ou hematológica e em tratamento quimioterápico e/ou radioterápico, este último na região de cabeça e pescoço, no Centro de Oncologia da Universidade Oswaldo Cruz Hospital, em Recife, Pernambuco, Brasil, que concordou em realizar este estudo após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, permitindo a utilização, após sorteio, de um dos três métodos utilizadosneste estudo: a) POP-Oral; b) POP-Oral + LPL; c) POP-Oral + Hidrogel Oral de Copaíba para prevenção e tratamento da mucosite oral (MO). Os dados obtidos foram analisados.

[0099] Como não existem métodos práticos objetivos de mensuração da dor, essas informações devem ser obtidas por meio de escalas. Assim, foi aplicada a Escala Numérica de Dor (0-10) composta por uma régua dividida em onze partes iguais, numeradas sucessivamente de 0 a 10. O paciente foi solicitado a identificar a equivalência entre a intensidade de sua dor e uma classificação numérica, onde 0 corresponde à classificação “sem dor” e 10 à classificação “dor máxima” (dor de intensidade máxima imaginável).

[0100] A Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) foi usada para registrar o grau da MO, onde grau 0 significa ausência de mucosite; grau I - presença de eritema; grau II - presença de eritema, edema e úlcera dolorosa; grau III - ulceração oral grave; e grau IV -pacientes que requerem suporte nutricional enteral ou parenteral.

EXEMPLO

[0101] No exemplo a seguir são descritos os resultados obtidos com o uso de POP-Oral e a aplicação tópica de Hidrogel Oral à base de Copaíba, usados para controlar MO de grau II radioinduzido, apresentado pelo paciente.

[0102] No caso a seguir relatado, a participante assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, consentindo com a divulgação de seu caso para fins acadêmicos. CAAE: 67574617.5.0000.5192.

[0103] BMJ, feminino, 77 anos, analfabeta, união estável, mãe de 8 filhos, agricultora. Ela fumou por cerca de 70 anos, 10 cigarros por dia, e parou de fumar em março de 2018 após o diagnóstico de câncer bucal. Portador de Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) procurou o serviço de Cabeça e Pescoço do Centro de Oncologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz da Universidade de Pernambuco - CEON / HUOC / UPE, apresentava lesão vegetante ulcerada na borda esquerda da língua há cerca de 1 ano. A biópsia foi realizada e a análise histopatológica (AP 191438) foi conclusiva para carcinoma de células escamosas invasivo moderadamente diferenciado (grau histológico 2), estadiamento patológico ptT3, T2N0M0.

[0104] O tratamento proposto pela equipe médica para o caso foi a cirurgia oncológica, com glossectomia parcial, associada à associação com radioterapia exclusiva. O paciente foi irradiado com fótons de energia nominal de 6MV gerados com o acelerador de partículas linear MEVATRON. Antes do início da radioterapia, o paciente foi encaminhado ao Serviço de Odontologia do CEON / HUOC / UPE para adequação oral.

[0105] O exame clínico intraoral evidenciou higiene bucal insatisfatória, presença de cárie dentária e periodontite crônica com marcante mobilidade em todos os dentes presentes. Radiografia panorâmica dos maxilares foi realizada para completar a análise, planejamento e adequação correta da cavidade oral. Foram necessárias múltiplas extrações dentárias para remover todos os elementos dentais comprometidos e restos radiculares, para minimizar os efeitos colaterais da radioterapia.

[0106] O Standard Oral Care Protocol (POP-Oral) adaptado por VIDAL, AKL (2012) foi instituído para indivíduos edêntulos, foi prescrito o uso de cabeça pequena e cerdas macias, creme dental não abrasivo, enxaguatório bucal com solução de bicarbonato de sódio (8/8h) , enxaguatório bucal com solução de nistatina oral (100.000 UI) quatro vezes ao dia, aplicação tópica de vitamina E (oleosa) 12/12h. E, após a assinatura do Termo de Consentimento e Autorização para o uso do Hidrogel Oral de Copaíba, este foi utilizado por meio de bochechos duas vezes por semana, uma vez ao dia, durante todo o tratamento radioterápico.

[0107] A cada consulta, foi aplicada a Escala Numérica de Dor antes da aplicação tópica e do bochecho com o hidrogel de copaíba. Na 18ª sessão de radioterapia, o paciente relatou dor correspondente ao grau 5 na escala de dor, e conseguiu atingir a ausência de sintomas de dor, identificada como grau 0, após a terceira sessão de aplicação tópica na úlcera e bochechos o hidrogel à base de Copaíba.

[0108] O paciente fez acompanhamento semanal no CEONODONTO / HUOC / UPE e na última semana de tratamento radioterápico apresentou mucosa oral integral assintomática. Deve-se observar que o paciente é lúcido, consciente, orientado e muito colaborativo. Apresentou boa tolerância aos efeitos colaterais da radioterapia ao longo do período de tratamento, episódios de xerostomia e MO grau II (escala da OMS). Está em fase de reabilitação oral de prótese total removível e tem acompanhamento de equipe multidisciplinar do CEON / HUOC / UPE.

[0109] Como ficou evidenciado, o acompanhamento odontológico desses pacientes deve ser contínuo, tanto no que se refere à manutenção da saúde bucal, visto que se trata de pacientes irradiados e, portanto, necessitam de atenção especial, quanto ao diagnóstico precoce de possíveis recidivas que possam surgir na cavidade oral.

[0110] É consenso na literatura que o tratamento odontológico antes do início da radioterapia, conforme relatado neste exemplo, otimiza o tratamento antineoplásico, evitando interrupções durante sua aplicação e melhorando a qualidade de vida dos pacientes.

[0111] Portanto, dentes com mau ou mau prognóstico, como no caso de doença periodontal avançada, alto índice de cárie dentária, má higiene bucal, necessidade de tratamento endodôntico ou restaurações extensas, têm indicação de extração. As extrações necessárias devem ser realizadas pelo menos 14 a 21 dias antes do início da radioterapia, de forma atraumática, eliminando espículas ósseas, com fechamento primário da ferida operatória e sem tensão de partes moles para promover cicatrização rápida e completa.

[0112] A mucosite oral (MO) é uma inflamação de dor aguda que afeta pacientes em tratamento antineoplásico, incluindo altas doses de quimioterapia e radioterapia em cabeça e pescoço. Idade, higiene bucal, função renal, fatores genéticos, tratamento antineoplásico prévio, entre outros, são fatores de risco vinculados ao paciente, enquanto a dose de quimioterapia e radioterapia, a quimioterapia utilizada e o modo de aplicação são fatores relacionados à terapia.

[0113] É uma consequência comum e debilitante do paciente com câncer. O comportamento alimentar rotineiro que era um hábito na vida desses pacientes sofre mudanças radicais. Os sintomas dolorosos e a dificuldade de engolir os alimentos causam extremo desconforto em pacientes com lesões de mucosite, o que dificulta a alimentação. Além disso, o paladar dos alimentos é alterado em decorrência da radioterapia de cabeça e pescoço e/ou uso de quimioterápicos e desestimula a alimentação. À medida que as lesões evoluem, aumentam a sensação de dor e desconforto na cavidade oral e, em decorrência dessas manifestações clínicas, opta-se pelo uso de alimentos pastosos ou líquidos. Alguns desses indivíduos desenvolvem depressão, o que gera ideias de suicídio, como o sofrimento enfrentado durante o tratamento do câncer. Várias desvantagens podem resultar no aumento do tempo de internação ou internação, além de onerar os custos do tratamento.

[0114] Aliado a cuidados odontológicos específicos, o hidrogel oral de copaíba, objeto da presente invenção, além de possuir propriedades antiinflamatórias e antimicrobianas, como ficou demonstrado, pode representar um método de baixo custo e acessível para ser utilizado como método alternativo e eficaz no controle da mucosite oral, considerando a eficácia observada contra mucosite oral induzido por rádio.

[0115] A descrição realizada de forma detalhada das etapas referentes ao estudo prévio para o desenvolvimento da presenteinvenção procurou evidenciar o cuidado necessário para comprovar as propriedades da matéria prima a ser empregada. Assim, não podem de forma alguma serem consideradas como limitantes da invenção, a qual está apenas limitada ao escopo das reivindicações que seguem.

Claims (7)

1. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL caracterizado por compreender uma formulação à base de plantas medicinais, composta por um biopolímero contendo óleo-resina de copaíba.
2. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o biopolímero compreender uma membrana de celulose bacteriana.
3. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a referida membrana de celulose bacteriana ser impregnada com de óleo de copaíba na concentração de 2% a 10% em peso.
4. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por compreender uma formulação contendo preferencialmente 2,0% em peso de Natrozol; 5,0% solvente propilenoglicol; 0,2% conservante Nipagin; 5,0% de óleo de copaíba; 0,5% de Tween 80; 5,0% de celulose bacteriana e 82,3% de água destilada.
5. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por compreender uma formulação contendo adicionalmente álcool cetílico.
6. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 5, caracterizado por compreender uma formulação contendopreferencialmente 2,0% em peso de Natrozol; 5,0% solvente propilenoglicol; 0,2% conservante Nipagin; 10,0% de óleo de copaíba; 0,5% de Tween 80; 10,0% de celulose bacteriana e 70,3% de água destilada.
7. FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA PARA TRATAMENTO E CONTROLE DE MUCOSITE ORAL caracterizado por se apresentar na forma de hidrogel, gel-creme e pomada.

Images