BR102018072899A2 - Composição farmacêutica nanoestruturada contendo dilapiol para administração tópica no tratamento de infecções cutâneas - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica nanoestruturada contendo dilapiol para administração tópica no tratamento de infecções cutâneas. a presente invenção consiste em uma formulação de nanoemulsão contendo um óleo essencial de piper aduncum, não apenas como ativo mas como constituinte da formulação, contendo altas concentrações de dilapiol, ativo antifúngico ainda não utilizado na farmacoterapia, para aplicação tópica nas lesões cutâneas causadas pelo fungo dermatófito trichophyton rubrum, visando ao combate do fungo em questão e o tratamento dos sintomas de tal infecção, mas não restrito a este uso, podendo compreender também o tratamento de feridas oriundas de leishmaniose cutânea, outras infecções fúngicas ou bacterianas. a formulação proposta apresenta comportamento diferenciado quando comparado às composições convencionais, no que diz respeito à disponibilização biológica do principal composto com atividade antifúngica. a formulação foi concebida de maneira a estabilizar a volatilização do ativo e aumentar a permeação cutânea, destacando-se das nanoemulsões convencionais.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NANOESTRUTURADA CONTENDO DILAPIOL PARA ADMINISTRAÇÃO TÓPICA NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES CUTÂNEAS

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção pertence ao campo da farmácia e da nanotecnologia. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação de uso tópico para o tratamento de infecções cutâneas, consistindo de uma nanoemulsão contendo um ativo vegetal volátil, qual seja, o óleo essencial de Piper aduncum (OEPA), rico em dilapiol. A forma nanoparticulada aqui desenvolvida protege o ativo da volatilização e proporciona adequada absorção cutânea, garantindo a eficácia do tratamento.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] Infecções cutâneas de origem fúngica, bacteriana ou viral podem ser de difícil tratamento. Um exemplo é o Granuloma de Majocchi (GM), que é causado pela invasão profunda de fungos dermatófitos na pele, em especial o Trichophyton rubrum, levando a reações cutâneas inflamatórias granulomatosas (ELGART, M. L. Dermatol Clin, 14(1)51-55, 1996).

[003] A conduta clínica padrão para tais infecções consiste em um longo período de terapia com altas doses de agentes antimicrobianos sistêmicos, o que pode levar a uma série de reações adversas aos esquemas farmacoterapêuticos e dificultar a adesão do paciente ao tratamento (TIRADO-SÁNCHEZ, A et al. Current Fungal Infection Reports, 9(4) :204-212, 2015) .

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[004] A via tópica de administração se apresenta como uma excelente alternativa à terapia oral de longa duração. No entanto, sua principal limitação é a baixa permeabilidade do fármaco através do estrato córneo, camada mais externa da epiderme.

[005] Estudos indicam que alguns extratos de espécies vegetais possuem propriedades antimicrobianas e, por esse motivo, podem ser bons candidatos para compor formulações tópicas em tratamentos contra infecções cutâneas.

[006] Entre as possíveis opções naturais em estudo, a família Piperaceae compreende cerca de cinco gêneros, dentre os quais está o Piper, que, por sua vez, possui cerca de 2000 espécies distribuídas na natureza (Quijano - Abril, M.A., Callejas-Posada, R. & Miranda-Esquivel, D. R. Journal of Biogeography, 33:1266 - 1278, 2006). Algumas espécies de Piper têm utilização condimentar, outras são ornamentais e, por fim, certas espécies podem ter aplicação medicinal. Por esse motivo, vários estudos científicos têm buscado identificar possíveis atividades farmacológicas de seus extratos.

[007] Silva e colaboradores (Silva et al. Industrial Crops and Products 58:55-60, 2014 e Silva et al. Natural Products Communications 11:1907-1911, 2016) demonstram as atividades citotóxicas, antifúngicas, antioxidantes e anticolinesterase de espécies de Piper spp. da Amazônia. A utilização de espécies desse gênero para fins terapêuticos pode ser exemplificada pelo pedido de patente PI1106425-0, o qual apresenta composições farmacêuticas à base de óleo essencial de P.

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3/17 claussenianum para a finalidade de tratamento da leishmaniose. Contudo, a espécie vegetal utilizada é diferente e a composição desse óleo essencial é totalmente diversa da utilizada no presente documento, não contendo o ativo dilapiol em sua composição.

[008] O pedido de patente PI0704809-2, por sua vez, apresenta uma formulação tópica de ação antifúngica provinda de extrato vegetal clarificado de P. regnellii, com ação antifúngica, incluindo contra o fungo dermatófito Trichophyton rubrum. Tal extrato é obtido em solvente orgânico clorofórmio e incorporado em base de esmalte para tratamento de micoses de unha. A utilização de tal invenção sobre infecções na pele não seria possível, uma vez que a aplicação de solventes orgânicos sobre a pele é altamente contraindicada podendo em alguns casos causar irritabilidade local, dermatite de contato, descamação e ressecamento ou até mesmo incidência de câncer em decorrência de excessiva exposição a esse tipo de solvente. Desse modo, a invenção difere quanto à espécie, o tipo de extrato e a aplicação requerida.

[009] Especificamente, o óleo essencial obtido a partir da espécie P. aduncum tem o dilapiol como composto majoritário. A ele são atribuídas as propriedades antifúngicas, inseticidas, larvicidas, antibacterianas e leishmanicidas (GOTTLIEB, O et al. Acta Amaz, 1(11):143-148, 1981; OLIVEIRA, G. L. et al, Rev Bras Farmacogn, 23(1):743-753, 2013).

[010] O documento PI0203592-8 propõe a utilização do óleo essencial de P. aduncum (OEPA) incorporado em velas

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4/1Ί para efeito repelente para Aedes aegypti e Anopheles spp., enquanto a patente PI0904367-5 trata da utilização do extrato de P. aduncum com finalidade antimicrobiana contra os agentes causais da murcha das solanáceas e do moko da bananeira.

[011] Na dissertação de mestrado (FERREIRA, R. G.

Dissertação (Mestrado) - UFPA, Belém, 2015) e posteriormente no artigo científico (Ferreira, et al. British Journal of Medicine & Medical Research 15(12):110, 2016), Ferreira e colaboradores demonstram que o

OEPA possui atividade antimicrobiana. Embora seja sugerida uma possível aplicação para infecções de pele e seus anexos, considerando os fungos do gênero Trichophyton como principal referência de resultados, não é apresentada qualquer formulação que possibilite a veiculação segura e eficaz do OEPA. Os documentos são destituídos de qualquer estudo farmacotécnico e a apresentação de ensaios microbianos em meio de cultura, por si só, não assegura a efetividade da utilização do OEPA para combater infecções cutâneas.

[012] A simples aplicação tópica do OEPA ou mesmo de formulações convencionais contendo OEPA nos pacientes não seriam suficientemente eficientes para promover a erradicação do T. rubrum na pele. Isto se dá porque que o OEPA não é estável em sua forma de extrato ou em sistemas convencionais, visto que se trata de um óleo essencial volátil e sensível a variações ambientais e exposição a diferentes condições de temperatura, umidade, oxigênio e irradiação. Adicionalmente, a penetração do principal ativo antifúngico, o dilapiol, é

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5/17 ineficiente pela via cutânea. Ainda, a utilização do OEPA diretamente na pele poderia causar irritações e reações imunológicas indesejáveis.

[013] A fim de estabilizar óleos essenciais, aumentar a permeação cutânea de seus ativos, e diminuir seus efeitos adversos, faz-se necessário o desenvolvimento de formulações adequadas, sendo as nanoemulsões opções promissoras para esse propósito.

[014] Sistemas nanoemulsionados são compostos por gotículas de tamanho bastante reduzido (em geral, menores que 300 nm) e podem ser produzidos como formulações óleo em água (O/A) ou água em óleo (O/A) estabilizadas pelo uso de um tensoativo adequado (ANTON, N., e VANDAMME, T. F. Pharm Res, 28(5):978-985, 2010).

[015] As nanoemulsões propiciam a absorção cutânea de substâncias, alterando temporariamente a estrutura e função de barreira do estrato córneo, aumentando a permeabilidade de moléculas ativas da sua composição, sem a necessidade da inclusão de promotores de absorção na formulação. Esses sistemas têm se mostrado mais eficientes na penetração de substâncias ativas que os sistemas convencionais (FOUAD, S. A. et al.

International Journal of Pharmaceutics, 453(2):569-578,

2013; TEICHMANN, A. et al. European Journal Of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67(3)699-706, 2007).

As nanoemulsões podem desempenhar ainda funções extremamente úteis para a área farmacêutica, como proteção do ativo contra possíveis instabilidades, sítio-especificidade e diminuição da dose terapêutica.

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[016] Na literatura observa-se casos de incorporação de óleos essenciais e outros extratos vegetais em nanoemulsões, como o pedido de patente BR102014033133-6, que apresenta uma nanoformulação contendo bioativos naturais para a cicatrização de lesões cutâneas e utiliza o método de formulação de nanoemulsão O/A (óleo em água) para se chegar ao produto final de uso tópico. Contudo, o documento utiliza óleo de copaíba (espécie vegetal do gênero Copaifera) , um óleo diferente do utilizado na presente invenção, para finalidade diferente.

[017] O OEPA é um óleo essencial volátil difícil de ser incorporado em uma formulação de maneira que a formulação seja estável, e não há relatos anteriores da sua utilização em nenhum sistema convencional de aplicação tópica ou sistema nanoestruturado. Entretanto o desenvolvimento da nanoformulação obtida na presente tecnologia supre tais intercorrências, uma vez que o equilíbrio exato dos componentes utilizados na presente formulação por meio do diagrama de fases, especificamente a composição contendo 50% água purificada, 24% de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, 6% de monooleato de sorbitano e 20% de fase oleosa, tornou viável a incorporação deste óleo específico a um sistema de aplicação tópica. Além das vantagens citadas, essas nanogotículas lipídicas possuem a capacidade de interagir com diversos tipos celulares, inclusive células infectadas por micro-organismos, tornando-se uma alternativa para o tratamento de infecções. Ainda, não há relatos da utilização dessas

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7/17 nanoemulsões incorporadas para a aplicação cutânea em humanos.

[018] Assim, a presente invenção alia os benefícios da nanotecnologia à exploração sustentável da biodiversidade do país. Trata-se de uma abordagem terapêutica alternativa para o tratamento de micoses cutâneas, condições que podem ter um elevado impacto na qualidade de vida dos indivíduos afetados.

[019] Dessa forma, foram encontrados relatos da utilização das propriedades do OE de P. aduncum nos campos agronômico, alimentício e farmacêutico, mas nenhuma das invenções sugere sistemas nanoemulsionados contendo óleo essencial de P. aduncum como ativo, eficiente no tratamento de dermatofitoses ou de seus sintomas, e de outras infecções cutâneas. Isto posto, a presente invenção não é antecipada nem sequer sugerida pelo estado da técnica.

DESCRIÇÃO SUCINTA DAS FIGURAS

[020] A invenção poderá ser mais bem compreendida com base nas Figuras de 1 a 5, cuja descrição segue abaixo:

[021] A Figura 1 demonstra o cromatograma do óleo essencial de P. aduncum.

[022] A Figura 2 apresenta o gráfico pseudoternário para o desenvolvimento das nanoemulsões contendo óleo essencial de P. aduncum.

[023] A Figura 3 demonstra a análise distribuição de diâmetro de gotícula da formulação avaliada por Zetasizer Nano.

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[024] A Figura 4 demonstra a comparação da coloração das formulações submetidas a ensaios de estabilidade em baixas temperaturas (D10 GELA) e em temperaturas elevadas (D10 EST).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[025] A presente invenção faz referência ao desenvolvimento de uma nanoformulação promotora de absorção contendo OEPA para o tratamento de infecções cutâneas, fúngicas, bacterianas ou em decorrência da leishmaniose, em particular, mas não restrita ao Granuloma de Majocchi. Apresenta uma nanoemulsão com um equilíbrio de componentes tal que permite a incorporação do óleo essencial e sua estabilidade, prevenindo a volatilização.

[026] O OEPA (óleo essencial de Piper aduncum) foi obtido das folhas secas a uma temperatura de 50°C por 48h. A extração foi realizada pelo método de hidrodestilação, utilizando um aparato de vidro do tipo Clevenger modificado por um período de 3h. A composição química do óleo essencial foi analisada por Cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas (GC-EM).

[027] O OEPA é comumente caracterizado por altas concentrações de dilapiol (Figura 1), que possui propriedades inseticidas, larvicidas, antibacterianas e leishmanicidas, e cuja fórmula Markush é observada em i. A Figura 1 evidencia a presença da substância dilapiol na composição do OEPA-a-terpineol: 0,7%, piperitona: 2,2% e dilapiol: 91,4%.

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[028] Assim, a composição farmacêutica desenvolvida consiste então na nanoformulação óleo/água (O/A) contendo OEPA, composta por um componente lipidico estabilizado por tensoativos. As etapas da preparação da composição farmacêutica consistem em:

a) Preparação dos tensoativos;

b) Preparação da fase oleosa com tensoativos;

c) Titulação com água ultrapura até o turvamento da amostra.

[029] A etapa (a) refere-se a preparação dos tensoativos não-iônicos, que podem ser o óleo de ricino PEG-35, óleo de ricino hidrogenado com óxido de etileno, monooleato de sorbitano, PEG monooleato de sorbitano, PEG monolaurato de sorbitano, PEG monoestearato de sorbitano, monoestearato de sorbitol, lecitina, taurodeoxicolato de sódio, polissorbatos, polissorbatos (poli)etoxilados, ésteres de pelletilenoglicol, poliglucosidios, alcoxilatos, docusato de sódio, dodecanoato de sódio, lauril sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridinio, ácido láurico, glicerilmonooleato, alquil éteres de polioxietileno, derivados polioxietilênicos de óleo de ricino, sorbitano, trietileitrato, álcool amino fosfatidil ou ésteres de ácido graxo de sacarose, sendo preferencialmente uma mistura de óleo de ricino hidrogenado com óxido de

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10/17 etileno, na proporção de 4:1. Os tensoativos conferem a estabilidade à formulação.

[030] A etapa (b) consiste na preparação da fase oleosa e sua mistura com tensoativos. Dentre os componentes lipídicos que podem formar a fase oleosa, estão presentes o oleato de etila, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, ácido esteárico, ácido estearílico, ácido cetoestearílico, ácido palmítico, ácido behênico, ácido oleico, monoglicerídeos, diglicerídeos, poliglicerídeos, fosfolipídeos, colesterol, ácido fosfatídico, estearilamina, óleos minerais, óleos fixos vegetais, óleos essenciais, cera de abelha, cera de carnaúba, cetilpalmitato, sendo preferencialmente utilizado o oleato de etila. O OEPA é adicionado ao componente lipídico na proporção de 7,5% da formulação. Por fim, há a mistura dos tensoativos, e a combinação é mantida sob agitação em 500rpm por 10 minutos.

[031] Na etapa (c), água ultrapura é adicionada por titulação à amostra, inicialmente com a adição de 1mL de água ultrapura às amostras a cada ciclo. Após a água total adicionada completar 10mL, volumes de 10mL de água são adicionados a cada ciclo. A rotação da chapa agitadora varia conforme a viscosidade das formulações que se formam, até o turvamento e obtenção da nanoformulação.

[032] A composição final apresenta gotículas em escala nanométrica, com parâmetros adequados de potencial Zeta, acidez, condutividade e índice de polidispersividade (IPD). Tais parâmetros corroboram a estabilidade da formulação, e sua adequabilidade para

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11/17 aplicação dérmica.

[033] A composição pode ser veiculada em dispersão aquosa, em forma de pó ou incorporada em formulações tais quais, mas não se restringindo a, gel, loção, creme, pomada, shampoo, espuma, aerossol, spray, esmalte, pasta, emplastro, unguento, adesivo transdérmico ou bomba de infusão.

[034] Outra modalidade da invenção refere-se ao uso tópico da composição farmacêutica no tratamento de infecções cutâneas, sejam elas fúngicas, bacterianas ou em decorrência da leishmaniose, em particular, mas não restrita ao Granuloma de Majocchi.

EXEMPLOS

[035] São representados a fim de ilustrar mais detalhadamente determinadas modalidades da invenção. É importante destacar que a presente invenção não se limita aos exemplos citados, podendo ser utilizada em todas as aplicações descritas ou em quaisquer outras variações equivalentes.

EXEMPLO 01: DETERMINAÇÃO DOS PONTOS QUE FORMARAM A

NANOEMULSÃO.

[036] Para o desenvolvimento inicial da nanoemulsão, foi realizado o experimento de diagrama de fases no qual as proporções de água, óleo e tensoativo são alteradas à medida em que se observa a emulsificação espontânea dos sistemas.

[037] Após a preparação dos tensoativos na etapa (a) e a preparação da fase oleosa e subsequente mistura da

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12/17 mesma com os tensoativos, na etapa (b), a combinação resultante foi mantida sob agitação em 500 rpm por 10 minutos.

[038] A titulação da etapa (c), realizada com água ultrapura, se iniciou com a adição de 1mL de água ultrapura às amostras a cada ciclo. Após a água total adicionada completar 10mL, volumes de 10mL de água começaram a ser adicionados a cada ciclo. A rotação da chapa agitadora variou conforme a viscosidade das formulações que foram se formando.

[039] As características visuais foram observadas e este foi o parâmetro utilizado para pré-selecionar os pontos que formaram a nanoemulsão. A partir desses dados, foi construído um gráfico pseudoternário, onde estão plotados os pontos onde se observou a formação de nanoemulsão (Figura 2).

[040] Procedendo a observação desses pontos, foram pré-selecionadas quatro formulações nas quais foi incorporado o OEPA na fase oleosa. As misturas selecionadas apresentaram as melhores características quanto à aparência, translucidez e viscosidade.

EXEMPLO 2: PARÂMETROS DA NANOEMULSÃO

[041] Em uma variedade dessa formulação, foram utilizados para constituir a fase oleosa o oleato de etila, em concentração entre 5 e 30% e o OEPA em concentração entre 1 e 35%. Como tensoativos, foram utilizados óleo de rícino PEG-35 e monooleato de sorbitano em proporção 4:1, compreendendo entre 25 e 35%

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13/17 da formulação. A água representou 40-60% dos componentes totais.

[042] A nanoemulsão apresentou-se como um gelde caráter transparente e odor característico do OEPA.O tamanho de partícula, potencial Zeta, indicede polidispersividade (IPD) foram analisados por meio do aparelho Zetasizer Nano ZS. Para tanto, 100 mgda formulação foram diluidos em 10 mL de água, a fim de obter uma diluição a 1% (p/v) . Tal diluição foi então acondicionada em cubeta apropriada para a análise no equipamento.

[043] A formulação contendo OEPA apresentou um diâmetro médio de goticula 28,98 nm (Figura 3 e Tabela 1), IPD de 0,117 e potencial Zeta de -7,04 mV. Esses resultados indicam que a formulação possui goticulas em escala nanométrica. O valor de potencial Zeta apresentado aponta a existência de uma carga que dificulta a atração entre as goticulas lipídicas, evitando uma posterior coalescência dessas estruturas, sendo, portanto, um bom indicativo de estabilidade e formulação.

TABELA 1

				Tamanho	%Inten-	Média Padrão
				(d. nm)	sidade	(d. nm)
Z-média	28,98	Pico	1	32,22	100, 0	10, 98
(d. nm)
IPD	0, 117	Pico	2	0, 000	0, 0	0, 000
Intercep.	0, 912	Pico	3	0, 000	0, 0	0, 000
Qualidade	Boa

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EXEMPLO 03: TESTE DE ESTABILIDADE

[044] A fim de testar sua estabilidade preliminar, a formulação foi submetida a três condições diferentes durante 15 dias. O ensaio que compreende ciclos de temperatura durou 12 dias, conforme preconizado pela Anvisa.

[045] Para ensaios de temperatura elevada, a câmera climática foi ajustada para uma variação de temperatura entre 38 e 42°C, sendo preferencialmente 40°C. Para ensaios de temperatura baixa a temperatura utilizada variou entre 3 e 7°C, sendo preferencialmente 5°C

[046] Para ensaios de ciclos de temperatura, as amostras foram submetidas a 24h em temperatura elevada, seguidas de 24h em temperatura baixa, alternadamente, até completarem-se 12 dias.

[047] As formulações preparadas tiveram seus parâmetros físico-químicos analisados no dia de sua preparação (To) e ao final de cada experimento (Tf) . Foram realizados teste da centrífuga, análise de pH, tamanho de gotícula, IPD e potencial Zeta. Além disso, também foi realizada observação das características organolépticas da formulação.

[048] A Tabela 2 apresenta o quadro comparativo dos valores médios de diâmetro da gotícula das nanoemulsões desenvolvidas com óleo essencial de Piper aduncum. Uma média geral de 30,35 nm é observada, indicando que não houve diferença significativa entre os tamanhos de gotícula da formulação submetida a diferentes regimes de

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15/17 temperatura. As leituras foram realizadas em triplicata.

TABELA 2

Tamanho de	gotícula (nm)
Amostra	T0	Tf ciclo	Tf temp baixa	Tf temp elevada
1.1	29,04	35,21	28,56	31,57
1.2	28,98	34,66	28,24	31,10
1.3	28,63	34,53	28,05	31,46
2.1	27, 94	37,49	28,25	29,81
2.2	27,90	36,91	27,93	29,59
2.3	27,80	36,80	27,94	29,69
3.1	27,78	34,18	28,23	26,57
3.2	27,46	34,07	28,29	29,75
3.3	27,25	33,62	27,93	29,54

[049] T0 = tempo inicial; Tf = tempo final; Ciclo = horas em baixa temperatura e 24 h em alta temperatura, alternadamente, até completar 12 dias

[050] A Tabela 3 apresenta o quadro comparativo dos valores de potencial Zeta das nanoemulsões desenvolvidas com óleo essencial de Piper aduncum. Não se observa diferença significativa entre os resultados obtidos. As leituras foram realizadas em triplicata.

Tabela 3

Potencial Zeta

Amostra	T0	Tf ciclo	Tf temp baixa	Tf temp elevada
1.1	-8,60	-9,14	-6,71	-6,83
1.2	-7,04	-9,39	-6,39	-7,26

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1.3	-7,78	-8,06	-8,20	-6,53
2.1	-16, 3	-9,10	-7,40	-6,63
2.2	-10, 9	-8,23	-8,13	-5,15
2.3	-16,O	-10,2	-10,7	-6,47
3.1	-12,4	-8,68	-7,04	-6,83
3.2	-20,7	-6,36	-7,55	-6,80
3.3	-14,3	-9,65	-7,85	-5,81

[051] TO = tempo inicial; Tf = tempo final; Ciclo = horas em baixa temperatura e 24 h em alta temperatura, alternadamente, até completar 12 dias

[052] O pH	das amostras	foi	aferido	por	meio	de
pHmetro com	eletrodo para	semissólidos.	A	Tabela	4
apresenta o	comparativo	dos	valores	de	pH	das

nanoemulsões desenvolvidas com óleo essencial de Piper aduncum. As formulações submetidas a ciclos de temperatura e geladeira não apresentaram grandes variações de pH, compreendendo valores em torno de 5,5 e 5,8, que são ideais para preparações destinadas a aplicação tópica na pele. Já a formulação exposta à temperatura elevada, apresentou redução em cerca de 1 ponto nos valores estimados. No entanto, essa variação de pH pode ser facilmente contornada com adição de agentes alcalinizantes.

Tabela 4 pH

Amostra	T0	Tf ciclo	Tf temp baixa	Tf temp elevada
1.1		5,55	5,68	4,49
1.2	5,81	5,56	5,66	4,49

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2.1		5,56	5, 69		4,46
2.2	5, 85	5,57	5,68		4,47
3.1		5,57	5,71		4,53
3.2	5,85	5,57	5,73		4,52
[053] T0	= tempo inicial; Tf =	tempo final;	Ciclo =
24 horas	em baixa	temperatura	e 24	h	em alta

temperatura, alternadamente, até completar 12 dias.

[054] As formulações se apresentaram como um gel de coloração levemente amarelado com a presença de bolhas devido ao seu método de preparo. Não foi observada separação de fase após centrifugação de nenhuma das amostras. Apenas as formulações submetidas à temperatura mais elevada apresentaram uma leve mudança na coloração, exibindo um amarelo mais intenso que as demais amostras (Figura 4) . O odor foi característico do OEPA.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por ser nanoestruturada, conter dilapiol e ser composta por tensoativos, componentes lipídios e óleo essencial de Piper aduncum em proporções pré-definidas e ser para administração tópica no tratamento de infecções cutâneas.

2/3 monoglicerídeos, diglicerídeos, poliglicerídeos, fosfolipídeos, colesterol, ácido fosfatídico, estearilamina, óleos minerais, óleos fixos vegetais, óleos essenciais, cera de abelha, cera de carnaúba ou cetilpalmitato, sendo preferencialmente oleato de etila.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os tensoativos consistirem em óleo de rícino PEG-35, óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, monooleato de sorbitano, PEG monooleato de sorbitano, PEG monolaurato de sorbitano, PEG monoestearato de sorbitano, monoestearato de sorbitol, lecitina, taurodeoxicolato de sódio, polissorbatos, polissorbatos (poli)etoxilados, ésteres de polietilenoglicol, poliglucosídios, alcoxilatos, docusato de sódio, dodecanoato de sódio, lauril sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridínio, ácido láurico, glicerilmonooleato, alquil éteres de polioxietileno, derivados polioxietilênicos de óleo de rícino, sorbitano, trietilcitrato, álcool amino fosfatidil ou ésteres de ácido graxo de sacarose, sendo

preferencialmente uma mistura de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, na proporção de 4:1. 3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o componente lipídico da fase oleosa consistir em oleato de etila, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, ácido esteárico, ácido estearílico, ácido cetoestearílico, ácido palmítico , ácido behênico, ácido oleico,

Petição 870180148991, de 07/11/2018, pág. 25/64

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4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por a composição conter 50% água purificada, 24% de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, 6% de monooleato de sorbitano e 20% de fase oleosa.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por possuir o diâmetro médio de gotícula 28,98 nm, índice de polidispersividade de 0,117 e potencial Zeta de -7,04 mV.

6. PROCESSO DE PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definição na reivindicação 1, caracterizado por ser segundo as etapas:

a. Preparação dos tensoativos;

b. Preparação da fase oleosa com tensoativos;

c. Titulação com água ultrapura até o turvamento da amostra.

7. PROCESSO DE PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por na etapa (b) o óleo essencial de Piper aduncum ser adicionado na proporção de 7,5% ao componente lipídico da fase oleosa, posteriormente ser misturado com os tensoativos e a combinação ser mantida sob agitação em 500rpm por 10 minutos.

Petição 870180148991, de 07/11/2018, pág. 26/64

8. PROCESSO DE PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado por a nanoformulação ser obtida no momento do turvamento da amostra, ao longo da titulação de água ultrapura na etapa (c).

9. USO da composição farmacêutica, conforme definição na reivindicação 1, caracterizado por ser por administração tópica no tratamento de infecções cutâneas.

10. USO da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser no tratamento de infecções cutâneas fúngicas, bacterianas, em lesões decorrentes de leishmaniose, sendo preferencialmente em infecções fúngicas causadas pelo fungo Tinea granulomatosa.