BR102018001605A2

BR102018001605A2 - formulation of oral sodium dipyrone and process of stabilization of the sodium dipyrone molecule in the formulation of the drug sodium dipyrone oral solution

Info

Publication number: BR102018001605A2
Application number: BR102018001605A
Authority: BR
Inventors: Moura Da Silva Alex; Paula Felix Trindade Carmo Ana; Giordani Testa Carla; Alves Jota Fernando; Siqueira Ruela Halliny; Flores Bueno Joel
Original assignee: Laboratorio Farm Da Marinha
Priority date: 2018-01-25
Filing date: 2018-01-25
Publication date: 2019-08-13

Abstract

a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de dipirona sódica, a ser administrada por via oral. adicionalmente, a dita formulação compreende componentes quelantes, antioxidantes, conservantes e edulcorantes. ainda, a presente invenção trata-se de um processo para estabilização da molécula de dipirona sódica na formulação e obtenção da referida formulação com a molécula de dipirona sódica estável.The present invention relates to a pharmaceutical formulation of sodium dipyrone to be administered orally. further, said formulation comprises chelating, antioxidant, preservative and sweetening components. further, the present invention is a process for stabilizing the sodium dipyrone molecule in the formulation and obtaining said formulation with the stable sodium dipyrone molecule.

Description

FORMULAÇÃO DE DIPIRONA SÓDICA ORAL E PROCESSO DE ESTABILIZAÇÃO DA MOLÉCULA DE DIPIRONA SÓDICA NA FORMULAÇÃO DO MEDICAMENTO DIPIRONA SÓDICA SOLUÇÃO ORALFORMULATION OF ORAL SODIUM DIPYRONE AND STABILIZATION PROCESS OF THE SODIUM DIPYRONE MOLECULE IN THE FORMULATION OF THE MEDICINE DIPYRONE SODIUM ORAL SOLUTION

CAMPO DA INVENÇÃO [1] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável, a ser administrada por via oral, a qual apresenta a molécula de dipirona sódica. Adicionalmente, a dita formulação compreende componentes quelantes, antioxidantes, conservantes e edulcorantes. Ainda, a presente invenção trata-se de um processo para a obtenção da referida formulação.FIELD OF THE INVENTION [1] The present invention relates to a stable pharmaceutical formulation, to be administered orally, which contains the sodium dipyrone molecule. Additionally, said formulation comprises chelating, antioxidant, preservative and sweetening components. In addition, the present invention is a process for obtaining said formulation.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [2] A dipirona sódica é um medicamento antiinflamatório não-esteroidal que é utilizado principalmente como analgésico e antitérmico. Também conhecido como Metamizol e Metilmelubrina, está disponível no mercado mundial há mais de oitenta anos, sendo comercializado em mais de cem países. Atualmente, é uma das drogas mais prescritas e utilizadas no Brasil para o alívio de febre e dores, como as dores de dente, neuralgias, dores de cabeça e miosites.BACKGROUND OF THE INVENTION [2] Sodium dipyrone is a non-steroidal anti-inflammatory drug that is used mainly as an analgesic and antipyretic. Also known as Metamizole and Methylmelubrine, it has been available on the world market for more than eighty years, being marketed in more than 100 countries. Currently, it is one of the most prescribed and used drugs in Brazil for the relief of fever and pain, such as toothache, neuralgia, headache and myositis.

[3] A dipirona sódica é uma molécula extremamente instável em meio aquoso. Fármacos com preparações líquidas são muito susceptíveis a reações químicas e, portanto, mais sujeitos a degradações, como hidrólise, oxidação e redução. Normalmente, a instabilidade da molécula de dipirona está relacionada com a variação de pH e temperatura da solução, fatores que podem acelerar o processo de degradação e, portanto, gerar um medicamento ineficiente.[3] Dipyrone sodium is an extremely unstable molecule in an aqueous medium. Drugs with liquid preparations are very susceptible to chemical reactions and, therefore, more subject to degradation, such as hydrolysis, oxidation and reduction. Normally, the instability of the dipyrone molecule is related to the pH and temperature variation of the solution, factors that can accelerate the degradation process and, therefore, generate an inefficient drug.

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2/8 [4] Em vista disso, ao longo do tempo, diversas formas vêm sendo estudadas a fim de superar esta condição e disponibilizar uma formulação de dipirona sódica estável. O estado da técnica indica alguns procedimentos adotados com o objetivo de aumentar a estabilidade da molécula de dipirona em solução, e, embora existam inúmeras formulações líquidas contendo a molécula de dipirona, nenhuma das soluções até hoje apresentadas reúne, conjuntamente, todas as características construtivas e funcionais da presente invenção, apresentando, portanto, menor eficiência quando comparadas à tecnologia aqui apresentada.2/8 [4] In view of this, over time, several forms have been studied in order to overcome this condition and provide a stable sodium dipyrone formulation. The state of the art indicates some procedures adopted with the objective of increasing the stability of the dipyrone molecule in solution, and, although there are numerous liquid formulations containing the dipyrone molecule, none of the solutions presented to date collectively combine all the constructive characteristics and functionalities of the present invention, therefore presenting less efficiency when compared to the technology presented here.

[5] Por meio dos ensinamentos da presente invenção é possível obter dipirona sódica estável em solução oral, alcançada por processo de fabricação que inclui tamponamento, com tampão de fosfato de sódio, em valores de pH entre 5,5 e 7,0, preferencialmente em pH 6,0.[5] Through the teachings of the present invention it is possible to obtain stable sodium dipyrone in oral solution, achieved by a manufacturing process that includes buffering, with sodium phosphate buffer, at pH values between 5.5 and 7.0, preferably at pH 6.0.

[6] Ademais, a formulação de dipirona sódica oral objeto da presente invenção compreende componentes quelantes (0,1 - 0,2% p/v), antioxidantes (0,3 - 0,5% p/v), conservantes (0,1 - 0,5% p/v) e edulcorantes (5 - 20% p/v).[6] Furthermore, the oral sodium dipyrone formulation object of the present invention comprises chelating components (0.1 - 0.2% w / v), antioxidants (0.3 - 0.5% w / v), preservatives (0 , 1 - 0.5% w / v) and sweeteners (5 - 20% w / v).

[7] Os componentes quelantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: edetato dissódico diidratado, ácido edético e ácido etilenodiamino tetra-acético.[7] The chelating components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: dihydrated disodium edetate, edetic acid and ethylenediamine tetraacetic acid.

[8] Os componentes antioxidantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metabissulfito de sódio, butil hidroxi tolueno e butil hidroxi anisol.[8] The antioxidant components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: sodium metabisulfite, butyl hydroxy toluene and butyl hydroxy anisol.

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3/8 [9] Os componentes de ação conservante associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno e butilparabeno.3/8 [9] The preservative-acting components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: methylparaben, propylparaben, ethylparaben and butylparaben.

[10] Como componente edulcorante associado à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção, é usado o sorbitol que, além da sua função edulcorante, possui ação conservante.[10] As a sweetening component associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention, sorbitol is used which, in addition to its sweetening function, has a preservative action.

[11] O documento de patente ES162561 apresenta uma composição farmacêutica líquida de dipirona que apresenta a inclusão do poliácool sorbitol a fim de proporcionar uma formulação de sabor agradável. A formulação apresentada pelo documento faz uso do propilenoglicol com o objetivo de melhorar a estabilidade do medicamento e, apesar de afirmar se tratar uma composição estável, o documento é silencioso quanto à estabilização do pH da solução.[11] Patent document ES162561 discloses a liquid pharmaceutical composition of dipyrone which includes the inclusion of polyacryl sorbitol in order to provide a pleasant tasting formulation. The formulation presented by the document makes use of propylene glycol in order to improve the stability of the drug and, despite claiming to be a stable composition, the document is silent as to the pH stabilization of the solution.

[12] O documento de patente EP1902706, por sua vez, revela uma composição que apresenta uma formulação de tetraciclinas e indica a possibilidade da inclusão da molécula de dipirona na formulação. Apesar de declarar a adição de agentes preservativos, o documento é silencioso quanto ao estabelecimento dos valores de pH da solução.[12] Patent document EP1902706, in turn, discloses a composition that features a tetracycline formulation and indicates the possibility of including the dipyrone molecule in the formulation. Despite declaring the addition of preservative agents, the document is silent regarding the establishment of the pH values of the solution.

[13] O documento de patente PI0618891-5, apesar de citar a possibilidade da inclusão da molécula de dipirona, refere-se a um produto analgésico opióide para proporcionar analgesia sistêmica, via administração ótica ou transdérmica, para mamíferos como cães e gatos. Apesar de mencionar a inclusão dos tampões fosfato de sódio, o documento é inespecífico quanto aos valores de pH mantidos,[13] Patent document PI0618891-5, despite mentioning the possibility of including the dipyrone molecule, refers to an opioid analgesic product to provide systemic analgesia, via optical or transdermal administration, for mammals such as dogs and cats. Despite mentioning the inclusion of sodium phosphate buffers, the document is unspecific regarding the pH values maintained,

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4/8 citando uma faixa de pH que abrange valores suficientemente ácidos para catalisar a hidrólise da molécula de dipirona. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [14] A presente invenção refere-se a uma formulação líquida oral estável de dipirona sódica a ser utilizada no tratamento da febre e dores de diversas origens, bem como a um processo de obtenção da referida formulação.4/8 citing a pH range that covers values sufficiently acidic to catalyze the hydrolysis of the dipyrone molecule. BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION [14] The present invention relates to a stable oral liquid formulation of sodium dipyrone to be used in the treatment of fever and pain of different origins, as well as a process for obtaining said formulation.

[15] A formulação da presente invenção compreende a molécula de dipirona sódica (50 - 55% p/v) e os tampões estabilizantes fosfato de sódio dibásico (0,1 - 0,5% p/v) e fosfato de sódio monobásico anidro (0,1 - 0,5% p/v).[15] The formulation of the present invention comprises the sodium dipyrone molecule (50 - 55% w / v) and the stabilizing buffers dibasic sodium phosphate (0.1 - 0.5% w / v) and anhydrous monobasic sodium phosphate (0.1 - 0.5% w / v).

[16] Ademais, a formulação de dipirona sódica oral objeto da presente invenção compreende componentes quelantes (0,1 - 0,2% p/v), antioxidantes (0,3 - 0,5% p/v), conservantes (0,1 - 0,5% p/v) e edulcorantes (5 - 20% p/v).[16] Furthermore, the oral sodium dipyrone formulation object of the present invention comprises chelating components (0.1 - 0.2% w / v), antioxidants (0.3 - 0.5% w / v), preservatives (0 , 1 - 0.5% w / v) and sweeteners (5 - 20% w / v).

[17] Os componentes quelantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: edetato dissódico diidratado, ácido edético e ácido etilenodiamino tetra-acético.[17] The chelating components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: dihydrated disodium edetate, edetic acid and ethylenediamine tetraacetic acid.

[18] Os componentes antioxidantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metabissulfito de sódio, butil hidroxi tolueno e butil hidroxi anisol.[18] The antioxidant components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: sodium metabisulfite, butyl hydroxy toluene and butyl hydroxy anisol.

[19] Os componentes de ação conservante associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno e butilparabeno.[19] The preservative-acting components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: methylparaben, propylparaben, ethylparaben and butylparaben.

Petição 870180070990, de 14/08/2018, pág. 8/13Petition 870180070990, of 14/08/2018, p. 8/13

5/8 [20] Como componente edulcorante associado à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção, é usado o sorbitol que, além da sua função edulcorante, possui ação conservante.5/8 [20] As a sweetening component associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention, sorbitol is used which, in addition to its sweetening function, has a preservative action.

[21] A formulação ora revelada, obtida por meio do processo também objeto desta invenção e por meio do qual é proporcionada a manutenção do pH em valores neutros, confere estabilidade à molécula de dipirona, evitando assim a degradação da mesma em solução. Além disso, a formulação é caracterizada pela presença do poliácool sorbitol que, além de também contribuir para a conservação da solução, confere um efeito desejável na palatabilidade da formulação, fator importante para a aceitabilidade de uma preparação farmacêutica destinada à administração oral.[21] The formulation now disclosed, obtained by means of the process also object of this invention and through which it is provided the maintenance of pH in neutral values, gives stability to the dipyrone molecule, thus avoiding its degradation in solution. In addition, the formulation is characterized by the presence of polyacryl sorbitol which, in addition to also contributing to the conservation of the solution, gives a desirable effect on the palatability of the formulation, an important factor for the acceptability of a pharmaceutical preparation intended for oral administration.

[22] O processo de obtenção da formulação de que trata o presente invento compreende as etapas de: (a) aquecimento de água purificada em quantidade suficiente para a obtenção do volume de solução desejado, a uma temperatura entre 40°C e 42°C; (b) adição de dipirona sódica monoidratada; (c) adição de fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico anidro; (d) adição de edetato dissódico diidratado; (e) adição de metabissulfito de sódio, (f) adição de metilparabeno, e (g) adição de sorbitol. Este processo proporciona um efeito sinérgico pela combinação dos efeitos estabilizante, quelante, e antioxidante dos compostos adicionados, potencializando a conservação do medicamento.[22] The process of obtaining the formulation covered by the present invention comprises the steps of: (a) heating the purified water in sufficient quantity to obtain the desired volume of solution, at a temperature between 40 ° C and 42 ° C ; (b) addition of monohydrated sodium dipyrone; (c) addition of dibasic sodium phosphate and anhydrous monobasic sodium phosphate; (d) addition of disodium edetate dihydrate; (e) addition of sodium metabisulfite, (f) addition of methyl paraben, and (g) addition of sorbitol. This process provides a synergistic effect by combining the stabilizing, chelating, and antioxidant effects of the added compounds, enhancing the preservation of the medication.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [23] A presente invenção trata-se de uma formulação de dipirona sódica oral estável bem como seu processo de obtenção. A dipirona é um fármaco anti-inflamatório nãoDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [23] The present invention is a stable oral sodium dipyrone formulation as well as its process for obtaining it. Dipyrone is an anti-inflammatory drug not

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6/8 narcótico, pertencente ao grupo das pirazolonas, com potencial analgésico e antipirético, sendo, portanto, largamente utilizado para o alívio de febre e dores. A molécula de dipirona, quando em solução, apresenta condições favoráveis a reações químicas de deterioração, como hidrólise e oxidação, sendo, portanto, um grande desafio o desenvolvimento de uma formulação líquida estável, para que suas propriedades não sejam alteradas e sua ação farmacológica seja preservada.6/8 narcotic, belonging to the pyrazolone group, with analgesic and antipyretic potential, being, therefore, widely used for the relief of fever and pain. The dipyrone molecule, when in solution, presents favorable conditions for chemical reactions of deterioration, such as hydrolysis and oxidation, being, therefore, a great challenge the development of a stable liquid formulation, so that its properties are not altered and its pharmacological action is preserved.

[24] A estabilidade da formulação aqui revelada é atingida através da seleção de diferentes componentes que garantem a integridade da molécula de dipirona sódica em solução aquosa. Assim, a presente invenção revela uma formulação farmacêutica caracterizada por conter a molécula de dipirona sódica (50 - 55% p/v) e pH final em um intervalo compreendido entre 5,5 e 7,0, preferencialmente em pH 6,0.[24] The stability of the formulation disclosed here is achieved through the selection of different components that guarantee the integrity of the sodium dipyrone molecule in aqueous solution. Thus, the present invention reveals a pharmaceutical formulation characterized by containing the molecule of sodium dipyrone (50 - 55% w / v) and final pH in a range between 5.5 and 7.0, preferably at pH 6.0.

[25] Para manutenção do pH em uma faixa de valores próxima à neutralidade, é utilizado tampão de fosfato de sódio, mais especificamente os tampões estabilizantes fosfato de sódio dibásico (0,1 - 0,5% p/v) e fosfato de sódio monobásico anidro (0,1 - 0,5% p/v).[25] To maintain the pH in a range close to neutrality, sodium phosphate buffer is used, more specifically the stabilizing buffers dibasic sodium phosphate (0.1 - 0.5% w / v) and sodium phosphate anhydrous monobasic (0.1 - 0.5% w / v).

[26] Ademais, a formulação de dipirona sódica oral objeto da presente invenção compreende componentes quelantes (0,1 - 0,2% p/v), antioxidantes (0,3 - 0,5% p/v), conservantes (0,1 - 0,5% p/v) e edulcorantes (5 - 20% p/v).[26] Furthermore, the oral sodium dipyrone formulation object of the present invention comprises chelating components (0.1 - 0.2% w / v), antioxidants (0.3 - 0.5% w / v), preservatives (0 , 1 - 0.5% w / v) and sweeteners (5 - 20% w / v).

[27] Os componentes quelantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: edetato dissódico diidratado, ácido edético e ácido etilenodiamino tetra-acético. O componente quelante[27] The chelating components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: dihydrated disodium edetate, edetic acid and ethylenediamine tetraacetic acid. The chelating component

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7/8 é adicionado à formulação para atuar inativando íons metálicos, prevenindo problemas de estabilidade como mudança de cor, cheiro e aparência.7/8 is added to the formulation to act by inactivating metal ions, preventing stability problems such as changes in color, smell and appearance.

[28] Os componentes antioxidantes associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metabissulfito de sódio, butil hidroxi tolueno e butil hidroxi anisol. O componente antioxidante contribui para manter a estabilidade da solução.[28] The antioxidant components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: sodium metabisulfite, butyl hydroxy toluene and butyl hydroxy anisol. The antioxidant component contributes to maintaining the stability of the solution.

[29] Os componentes de ação conservante associados à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção poderão ser selecionados, de forma não limitante, do grupo compreendendo: metilparabeno, Propilparabeno, etilparabeno e butilparabeno.[29] The preservative-acting components associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention may be selected, without limitation, from the group comprising: methylparaben, propylparaben, ethylparaben and butylparaben.

[30] Como componente edulcorante associado à formulação de dipirona sódica oral da presente invenção, é usado o sorbitol que, além de coadjuvar na conservação do medicamento em solução, também contribui para a palatabilidade da composição, proporcionando um medicamento de paladar agradável.[30] As a sweetening component associated with the oral sodium dipyrone formulation of the present invention, sorbitol is used which, in addition to helping to preserve the drug in solution, also contributes to the palatability of the composition, providing a pleasant-tasting drug.

[31] O processo de obtenção da formulação de que trata o presente invento compreende as etapas de: (a) aquecimento de água purificada em quantidade suficiente para a obtenção do volume de solução desejado, a uma temperatura entre 40°C e 42°C; (b) adição de dipirona sódica monoidratada; (c) adição de fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico anidro;(d) adição de edetato dissódico diidratado; (e)adição de metabissulfito de sódio, (f)adição de metilparabeno, e (g)adição de sorbitol.[31] The process of obtaining the formulation covered by the present invention comprises the steps of: (a) heating the purified water in sufficient quantity to obtain the desired volume of solution, at a temperature between 40 ° C and 42 ° C ; (b) addition of monohydrated sodium dipyrone; (c) addition of dibasic sodium phosphate and anhydrous monobasic sodium phosphate, (d) addition of dihydrated disodium edetate; (e) addition of sodium metabisulfite, (f) addition of methyl paraben, and (g) addition of sorbitol.

Petição 870180070990, de 14/08/2018, pág. 11/13 [32] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.Petition 870180070990, of 14/08/2018, p. 11/13 [32] Those skilled in the art will value the knowledge presented here and will be able to reproduce the invention in the modalities presented and in other variants, covered by the scope of the attached claims.

Petição 870180070990, de 14/08/2018, pág. 12/13Petition 870180070990, of 14/08/2018, p. 12/13

Claims

1. Liquid formulation of sodium dipyrone, characterized by comprising the molecule of sodium dipyrone (50 - 50% w / v), stabilizing buffers dibasic sodium phosphate (0.1 - 0.5% w / v) and monobasic sodium phosphate anhydrous (0.1 - 0.5% w / v), chelating component (0.1 - 0.2% w / v), antioxidant component (0.3 - 0.5% w / v), preservative component (0 , 1 - 0.5% w / v) and sweetener (5 - 20% w / v).

2. Liquid formulation of sodium dipyrone, according to claim 1, characterized in that the chelating component is disodium edetate dihydrate.

3. Liquid formulation of sodium dipyrone, according to claim 1, characterized by the antioxidant component being sodium metabisulfite.

4. Liquid formulation of sodium dipyrone according to claim 1, characterized in that the preservative component is methyl paraben.

5. Liquid formulation of sodium dipyrone, according to claim 1, characterized in that the sweetening component is sorbitol.

6. Process for obtaining the liquid formulation of sodium dipyrone as described in claims 1 to 5, characterized by comprising the steps of: (a) heating purified water to a temperature of 40 ° C; (b) addition of monohydrated sodium dipyrone; (c) addition of dibasic sodium phosphate and anhydrous monobasic sodium phosphate, (d) addition of dihydrated disodium edetate; (e) addition of sodium metabisulfite, (f) addition of methyl paraben, and (g) addition of sorbitol.