BR102017011666A2 - benzotiazinonas: obtenção e ação anticolinesterásica - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a derivados de benzotiazinonas e seu uso como potencias inibidores da enzima acetilcolinesterase (ache) na busca de novas possibilidades terapêuticas eficazes e seguras para o tratamento na doença de alzheimer. seu processo de síntese refere-se a reações multicomponentes one-pot na produção de derivados benzotiazinonas de formula geral (i) em que n (1 ou 2) e x (ch2 ou o) provém de aminas alifáticas e r provém de aldeídos (alifático ou aromáticos) e seu uso refere-se à inibidores da ache. a presente invenção refere-se a derivados de benzotiazinonas e seu uso como potencias inibidores da enzima acetilcolinesterase (ache) na busca de novas possibilidades terapêuticas eficazes e seguras para o tratamento na doença de alzheimer. seu processo de síntese refere-se a reações multicomponentes one-pot na produção de derivados benzotiazinonas de formula geral (i) em que n (1 ou 2) e x (ch2 ou o) provém de aminas alifáticas e r provém de aldeídos (alifático ou aromáticos) e seu uso refere-se à inibidores da ache.
Description
Relatório Descritivo
BENZOTIAZINONAS: OBTENÇÃO E AÇÃO ANTICOLINESTERÁSICA
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a novos derivados da classe das benzotiazinonas e seu uso como inibidores da acetilcolinesterase (AChE), na busca de novas possibilidades terapêuticas eficazes e seguras para o tratamento na doença de Alzheimer.
Antecedentes da Invenção [002] Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais, sendo a forma mais comum de demência, afetando cerca de 5% dos adultos com mais de 65 anos (FIGUEIREDO et al, 2012).
[003] Atualmente mais de 18 milhões de pessoas sofrem da DA e estima-se que o número de pacientes deve aumentar de forma acentuada para aproximadamente 70 milhões em 2050 (XIE et al., 2013).
[004] A destruição dos neurônios colinérgicos no cérebro anterior basal e a redução de colina acetiltransferase em tecidos cerebrais de pacientes com DA foram relatados pela primeira vez em 1976 e 1977. Assim, pesquisas farmacológicas recentes sugerem que disfunções específicas na transmissão colinérgica podem ser responsáveis por um declínio da memória observada em idades mais avançada (KUMAR et al., 2015).
[005] A enzima acetilcolinesterase (AChE) é responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh) em acetato e colina interrompendo a transmissão colinérgica. A administração de inibidores da AChE impede a degradação da ACh e consequentemente, aumenta os níveis deste neurotransmissor nas sinapses colinérgicas. Diante disso, a AChE é um dos principais alvos terapêuticos para tratar a sintomatologia da DA (JUNG et al., 2007).
[006] O tratamento da DA tem se concentrado em reduzir o declínio cognitivo com inibidores da colinesterase, entretanto, não existe tratamento capaz de alterar a evolução da doença. Tendo em vista a grande utilidade dos inibidores
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2/29 da AChE na medicina e o limitado arsenal terapêutico para o tratamento da DA, bem como os problemas relacionados com as terapias atuais, há uma necessidade de buscar novas compostos químicos com potencial ação anticolinesterásica e melhor perfil farmacológico para atingir um tratamento mais eficaz (KLIMOVA et al., 2015).
[007] A hipótese colinérgica determina que pacientes com DA demonstram disfunção cognitiva devido à grande perda de células colinérgicas e a sua incapacidade de transmitir impulsos neurológicos através das sinapses colinérgicas. Deste modo, levou ao desenvolvimento e aprovação de quatro inibidores de colinesterase (rivastigmina (Exelon®), galantamina (Razadyne®, Reminyl®), tacrina (Cognex®), e donepezil (Aricept®)). Além dos inibidores da acetilcolinesterase, foi aprovado para o tratamento da DA um antagonista do receptor do glutamato do tipo /V-metil-D-aspartato (NMDA) (memantina) (KUMAR et al., 2015; DA COSTA et al., 2013).
[008] Neste sentido, cada fármaco age de uma maneira diferente para atrasar a repartição da ACh. A tacrina é raramente prescrita, devido aos seus efeitos adversos graves (lesão hepática). Em geral, a galantamina, a rivastigmina e o donezepil são mais eficazes quando o tratamento é iniciado nos primeiros estágios da doença (Figura 1) (KUMAR et al., 2015; CACABELOS et al., 2014; GUZIORetal., 2015).
[009] Figura 1 Fármacos inibidores da AChE. Figura que apresenta a estrutura química de quatro fármacos utilizados como inibidores a enzima acetilcolinesterase: tacrina, galantamina, rivastigmina e donepezil.
[010] Dentro desse contexto as substâncias heterocíclicas se destacam devido a sua aplicação no campo medicinal em virtude de seus potenciais biológicos. Além disso, é importante ressaltar que a maioria dos fármacos em uso clínico apresenta em sua estrutura no mínimo um núcleo heterocíclico. Esses participam de importantes processos bioquímicos e são constituintes das principais substâncias nas células vivas, como por exemplo, DNA e RNA (NIKALJE et al., 2014).
[011] Os compostos heterocíclicos são parte integrante das ciências químicas e da vida, pois constituem uma soma considerável da pesquisa moderna que está sendo perseguido atualmente em todo o mundo (PATRICK, 2009). Dessa forma, as pesquisas em busca da síntese de substâncias com núcleos heterocíclicos têm crescido nos últimos anos (TRIPATHI et al., 2014). Dentre os compostos que
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3/29 contém um ou mais núcleos heterocíclicos destacam-se as benzotiazinonas (NIKALJE et al., 2014; JAIN et al.,2013).
[012] As benzotiazinonas são heterociclos de 6 membros com dois heteroátomos (um átomo de enxofre na posição-1 e um átomo de nitrogênio na posição-3), além de um grupo carbonila na posição-4 e um anel aromático fundido nas posições 5 e 6 (Figura 2). Essas substâncias representam uma classe de compostos de grande interesse científico devido às suas propriedades químicas e biológicas, tais como antifúngicos, inibidores de SGLT2 não-glucósido,antihipertensivos, anti-inflamatória, atividade do sistema nervoso central, antirreumáticos, dentre outras (SHAIKH et al., 2015, MAHESHWARI et al., 2015).
[013] Figura 2. Estrutura geral de benzotiazin-4-onas. Figura apresentando a estrutura geral de heterociclos da classe das benzotiazinonas.
[014] As benzotiazinonas podem ser sintetizadas de diversas maneiras como reportada por LOEV (1963), em que o benzeno foi utilizado como solvente, para reagir com uma imina de /V-fenil com ácido tiossalicílico, por ciclocondensação, sob condição de refluxo. Por outro lado, para a obtenção desses heterociclos a síntese pode ser realizada utilizando: o ácido p-toluenossulfônico como catalisador em refluxo de tolueno (ZARGHI et al., 2009), sulfato de sódio em dioxano (KAMEL et al., 2010) e catalisada por diciclohexilcarbodiimida (ZHOU et al., 2008, SRIVASTAVA, et al., 2002).
[015] No trabalho de SILVERBERG et al. 2015, foi utilizado dois equivalentes de 2,4,6-tripropil-l ,3,5,2,4,6-trioxatnfosfinano-2,4,6-tnóxido (T3P) e quatro equivalentes de piridina para a formação de uma amida. Em seguida aplicada à reação de /V-benzilideno-anilina com ácido tiossalicílico, no qual obteve-se por ciclização a temperatura ambiente a formação bem sucedida da benzotiazinona.
[016] A síntese desse composto foi previamente relatada por PONCI, BARUFFINI & GIALDI, 1963, KOLLENZ E ZIEGLER, 1970, OAE & NUMATA, 1974, entretanto não foram realizadas através da reação de condensação. No estudo de UNSWORTH, KITSIOU & TAYLOR 2013 e KITSIOU et al., 2014 no qual publicaram moléculas com uma variedade de heterociclos que foram preparados utilizando T3P a 90 °C, incluindo dois exemplos de benzotiazinonas através de uma acilação direta de imina e subsequente ciclização com derivados do ácido benzóico.
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4/29 [017] Outro estudo descrito por SHAIKH et al., 2016 foram sintetizados 1,4dissubstituído-1,2,3-triazóis contendo o anel benzotiazinona. As azidas de benzil com a 4-(prop-2-in-1-il)benzotiazinona, foram obtidas através de uma reação de cicloadição em f-BuOH e uma quantidade catalítica de diacetato de cobre (Cu(OAc2)) à temperatura ambiente durante 24-30 h.
[018] Diante do exposto, a presente invenção objetiva a geração de novas benzotiazinonas, a metodologia empregada na síntese destes compostos e o seu uso como inibidores AChE visando a obtenção de novos candidatos à fármacos para contribuir com o limitado arsenal terapêutico para o tratamento da DA.
[019] Para o presente pedido de patente, foram utilizadas as seguintes referências bibliográficas:
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[050] O primeiro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula geral (I) (I)
Onde n refere-se a 1 ou 2 carbonos metilenos e;
X refere-se a oxigênio ou carbono metileno;
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8/29 [051] Assim as três aminas utilizadas foram; 4-(2-aminoetil)morfolina; 1-(3aminopropil)piperidina e 1-(2-aminoetil)piperidina, representadas pelas letras maiúsculas A, B e C, respectivamente;
[052] R representa aldeído alifático como, por exemplo: valeraldeído, representado pela letra minúscula a; ou aldeídos aromáticos como, por exemplo: benzaldeído, p-tolualdeído, 4-nitrobenzaldeído, 4-metoxibenzaldeído, 4fluorbenzaldeído e 4-metilsulfonilbenzaldeído, representados pelas letras minúsculas b-g, respectivamente.
[053] O segundo aspecto da presente invenção refere-se à aplicação dos compostos de formula geral I como inibidores da enzima acetilcolinesterase.
A) Metodologia empregada:
[054] Novas séries de benzotiazinonas foram sintetizadas com o intuito de buscar moléculas com potencial anticolinesterásico.
[055] As novas séries de benzotiazinonas foram derivadas das aminas 4-(2aminoetil)morfolina 1A, aminoetil)piperidina 1C.
O
N
1-(3-aminopropil)piperidina 1B e 1-(2nh2
1A
nh2
nh2
1B
1C [056] As novas séries de aldeídos 2a-g:
benzotiazinonas foram derivadas dos seguintes
2a
no2
2d
foram [057] As novas séries de benzotiazinonas derivadas do ácido tiossalicílico 4.
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9/29
B) Preparação das benzotiazinonas [058] Em um balão contendo 70 mL de tolueno anidro, conectado a um sistema Dean-Stark e sob agitação magnética, foi adicionado 1 equivalente da amina, 1 equivalente do aldeído, após pré-aquecimento da mistura (15 minutos, 50 °C) foi adicionado 1 equivalente do ácido tiossalicilico e a temperatura foi elevada à refluxo de solvente por 5 horas. Após, a mistura de reação foi lavada com solução de hidróxido de sódio (NaOH 3 x 10 mL), a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro (MgSO4) e o solvente removido no aparelho evaporador rotativo. A purificação do produto foi realizada por meio de cromatografia em coluna utilizando a sílica gel (Merck grade 9385, 60 A) como fase estacionária na proporção massa/sílica de 1:25 e como fase móvel uma solução de hexano\acetato de etila na proporção 9:1.
[059] Esquema 1. Rota sintética para a obtenção das benzotiazinonas. Esquema mostrando a reação química, ou seja, os reagentes, intermediário, solvente, condições de reação (tempo e temperatura) e os produtos.
C) Avaliação do efeito in vitro das benzotiazinonas na atividade da AChE [060] Os animais foram submetidos à eutanásia e o encéfalo foi retirado. Posteriormente, separou-se o hipocampo e o córtex cerebral, os mesmos foram homogeneizados em tampão Tris HCl 10 mM (pH 7,4) adequado para o ensaio da AChE.
[061 ] As moléculas testadas foram solubilizadas em metanol e preparadas em diferentes concentrações (1, 5, 10, 25, 50 e 100 μΜ). A atividade da AChE foi determinada em microplaca segundo o método de ELMANN et al. (1961) que tem como princípio a hidrólise do substrato tioacetilcolina a qual é convertida em dois produtos, acetato e tiocolina. A tiocolina, por sua vez, reage com o ácido 5,5-ditio-bis-(2-nitrobenzóico) (DTNB) formando um cromóforo, o ácido 5-tio-2nitrobenzóico o qual é quantificado espectrofotometricamente. A atividade enzimática foi expressa em pmols de AcSCh/h/mg de proteína. As proteínas
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10/29 foram determinadas utilizando o método de BRADFORD (1976) usando o reagente Comassie Blue. A albumina bovina foi utilizada como padrão.
D) Análise estatística dos dados [062] Os dados foram avaliados por ANOVA de uma via seguido do teste de Tukey. A diferença foi considerada significativa quando (P< 0,05) comparado ao grupo controle. Todos os dados foram expressos como média ± desvio padrão.
[063] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em:
[064] Tabela 1. Nomenclatura das benzotiazinanonas.
Composto
Estrutura
Nomenclatura
5Aa
5Ac
5Ad
2-butil-3-(2-morfolinoetil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona
3-(2-morfolinoetil)-2-(p-toluil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona
3- (2-morfolinoetil)-2-(4-nitrofenil)-
2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-
4- ona
5Ae
2-(4-metoxifenil)-3-(2-morfolinoetil)-
2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin4-ona
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5Af
2-(4-fluorofenil)-3-(2-morfolinoetil)2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin4-ona
5Ag
2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2morfolinoetil-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
5Ba
2-butil-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4ona
5Bb
2-fenil-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4ona
5Bc
3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(p-tolil)2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin4-ona
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12/29
5Bd
2-(4-nitrofenil)-3-(3-(piperidin-1il)propil) -2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
5Be
2-(4-metoxifenil)-3-(3-(piperidin-1-il) propil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
5Bf
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(piperidin-1-il) propil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
5Ca
5Cb
2-butil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona
2-fenil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona
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13/29
5Cc
2-(4-nitrofenil)-3-(2-(piperidin-1il)etil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
3- (2-(piperidin-1-il)etil)-2-(p-toluil)-
2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-
4- ona
5Cd
5Ce
5Cf
2-(4-metoxifenil)-3-(2-(piperidin-1il)etil) -2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona
2-(4-fluorofenil)-3-(2-(piperidin-1il)etil) -2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona [065] A síntese dos compostos alvo, no qual foi utilizado aminas distintas como precursora, baseou-se em estudos anteriores do LaQuiABio (GÔUVEA et al., 2016; DA SILVA et al., 2016).
[066] A condição reacional descrita neste trabalho utilizou a relação estequiométrica de 1 mmol da amina, 1 mmol do aldeído e 1 mmol do ácido tiossalicílico e a reação ocorreu em um tempo total de 5 h para a obtenção de três novas séries de 1,3-benzotiazin-4-onas.
[067] Determinação in vitro das benzotiazinonas frente a atividade da enzima acetilcolinesterase em hipocampo e córtex de ratos:
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14/29 [068] Ao longo da evolução da Doença de Alzheimer, diferentes mecanismos de neurodegeneração prevalecem nas distintas regiões cerebrais acometidas, de acordo com a idade e dos fatores de risco presentes. As vias neurais preferencialmente atingidas na DA, pertencem ao sistema colinérgico e suas conexões.
[069] As alterações cerebrais características da DA são as placas senis e os emaranhados neurofibrilares. Estas alterações ocorrem, desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. No entanto, com a evolução da doença, o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação, atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos.
[070] Para determinar a ação destas moléculas sobre a atividade da AChE, foram utilizados hipocampo e córtex de ratos pois os mesmos desempenham um papel importante na formação da memória. Os compostos 5Ba-f e 5Ca-f foram solubilizados em metanol e introduzidos nos ensaios enzimáticos nas concentrações finais de 1,5, 10, 25, 50, 100 e 250 μΜ.
[071] Em geral, os compostos apresentaram melhores resultados de inibição de AChE no córtex em comparação com o hipocampo. A maioria dos compostos testados demonstraram atividade inibitória nas concentrações de 50 a 250 μΜ (Tabela 1).
[072] O composto 5Cd apresentou inibição significativa no córtex a partir de concentração de 25 μΜ (30,7%). As benzotiazinonas 5Ba e 5Bd apresentaram as melhores atividades de inibição de AChE (Figura 3). No hipocampo, o composto 5Ba apresentou 46,1% de inibição na concentração de 100 μΜ e 69,8% na concentração 250 μΜ. Além disso, no córtex, a molécula 5Ba apresentaram inibição significativa a partir de 10 μΜ, 27,1%, até 76,5%, na concentração de 250 μΜ. O composto 5Bd apresentou uma atividade a partir de 50 μΜ (50,0%) no hipocampo, 10 μΜ (47,1%) no córtex e inibiu expressivamente 80,1% da enzima no córtex na concentração de 250 μΜ.
[073] Cabe ressaltar que além do controle água, também foi determinada a ação do metanol sobre a atividade da AChE, com o intuito de confirmar que o solvente não interfere na atividade enzimática. Todos os gráficos demonstram
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15/29 que o metanol não alterou a atividade da AChE quando comparada ao grupo controle água.
[074] Diante disso, as moléculas que desempenham efeito inibitório sobre a enzima AChE impedem que a acetilcolina seja degradada, aumentando os níveis deste neurotransmissor na fenda sináptica colinérgica. Essa elevação proporciona uma maior ativação do sistema colinérgico que está envolvido com o processo de consolidação da memória.
[075] Figura 3. Efeito in vitro das moléculas 5Ba e 5Bd na a atividade da enzima acetilcolinesterase em córtex de ratos. *P < 0.05, **P < 0,01 e ***P < 0.001 em relação ao grupo controle água e metanol. Figura em forma de dois gráficos apresentando os resultados dos estudos de inibição da acetilcolinesterase dos compostos 5Ba e 5Bd em diferentes concentrações comparando-os com água (branco) e com o solvente metanol.
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16/29 [076] Tabela 2. Efeito in vitro da atividade da acetilcolinesterase em córtex cerebral e hipocampo de rato.
Atividade das benzotiazinonas in vitro da enzima acetilcolinesterase em hipocampo e córtex de ratos
Controle
| Composto | Atividade | Controle (Agua) | (Metanol) | 1 μΜ | 5 μΜ | 10 μΜ | 25 μΜ | 50 μΜ | 100 μΜ | 250 μΜ |
| 5Aa | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 2,890±(0,10) | 2,875±(0,13) | 2,783±(0,12) | 2,431±(0,16) | 2,769±(0,06) | 2,771±(0,06) | 2,582±(0,05) |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,717±(0,25) | l,595±(0,15) | l,708±(0,25) | l,557±(0,16) | l,805±(0,28) | l,570±(0,14) | l,482±(0,16) | |
| 5Ac | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 2,941±(0,12) | 3,085±(0,13) | 2,846±(0,ll) | 2,750±(0,16) | 2,886±(0,04) | 2,844±(0,09) | 2,489±(0,08) |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,707±(0,19) | l,671±(0,17) | l,798±(0,18) | l,692±(0,17) | l,639±(0,24) | l,677±(0,08) | l,255±(0,06)* | |
| 5Ad | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 2,984±(0,02) | 2,996±(0,23) | 2,814±(0,ll) | 2,442±(0,19) | 2,506±(0,04) | l,783±(0,29)*** | l,574±(0,03)*** |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,650±(0,21) | l,726±(0,18) | l,622±(0,04) | l,586±(0,19) | l,539±(0,16) | l,276±(0,08) | l,011±(0,12)‘” | |
| 5Ae | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 3,116±(0,03) | 3,428±(0,15) | 3,062±(0,12) | 3,051±(0,24) | 3,124±(0,04) | 3,261±(0,14) | 2,898±(0,21) |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,689±(0,24) | l,910±(0,42) | l,784±(0,40) | l,702±(0,38) | l,614±(0,29) | l,470±(0,39) | l,360±(0,27) | |
| 5Af | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 3,520±(0,16) | 2,966±(0,14) | 2,988±(0,27) | 2,988±(0,27) | 3,115±(0,06) | 3,101±(0,12) | 2,949±(0,34) |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,478±(0,15) | l,656±(0,20) | l,745±(0,22) | l,696±(0,16) | l,671±(0,14) | l,477±(0,25) | l,322±(0,ll) | |
| 5Ag | Hipocampo | 3,327±(0,28) | 3,273±(0,10) | 3,059±(0,02) | 3,118±(0,13) | 3,118±(0,13) | 2,938±(0,03) | 2,752±(0,06) | 2,365±(0,14)* | 2,015±(0,10)** |
| Córtex | l,663±(0,22) | l,765±(0,22) | l,512±(0,18) | l,508±(0,20) | l,478±(0,08) | l,172±(0,ll) | l,137±(0,07) | l,069±(0,17) | 0,8857±(0,08) | |
| 5Ba | Hipocampo | 3,309±(0,21) | 3,314±(0,14) | 2,937±(0,10) | 3,146±(0,09) | 3,306±(0,46) | 2,949±(0,13) | 2,519±(0,26) | l,782±(0,15)*** | 0,9992±(0,05)“ |
| Córtex | 4,000±(0,16) | 3,703±(0,15) | 3,179±(0,56) | 3,037±(0,24) | 2,915±(0,23)* | 2,792±(0,20)* | 2,408±(0,03)“ | l,942±(0,21)*** | 0,9394±(0,23)“ | |
| 5Bb | Hipocampo | 3,309±(0,21) | 3,314±(0,14) | 3,321±(0,14) | 3,184±(0,16) | 3,426±(0,35) | 3,259±(0,18) | 2,825±(0,22) | 2,458±(0,19) | 2,100±(0,30)** |
| Córtex | 4,000±(0,16) | 3,703±(0,15) | 3,699±(0,38) | 3,592±(0,40) | 3,469±(0,24) | 3,334±(0,16) | 2,962±(0,12)* | 2,231±(0,06)‘ | 2,099±(0,09)‘ | |
| 5Bc | Hipocampo | 3,309±(0,21) | 3,625±(0,33) | 3,391±(0,23) | 3,227±(0,14) | 3,097±(0,10) | 2,797±(0,32) | 2,683±(0,31) | 2,517±(0,09) | l,709±(0,18)** |
| Córtex | 4,000±(0,16) | 3,703±(0,15) | 3,422±(0,24) | 3,099±(0,68) | 3,779±(0,24) | 3,192±(0,15) | 2,887±(0,25)* | 2,486±(0,22)‘ | 2,120±(0,12)*** | |
| 5Bd | Hipocampo | 3,309±(0,21) | 3,314±(0,14) | 3,257±(0,23) | 3,244±(0,08) | 3,159±(0,25) | 3,080±(0,30) | l,653±(0,ll)*** | l,423±(0,14)*** | l,169±(0,12)*** |
| Córtex | 4,000±(0,16) | 3,703±(0,15) | 3,842±(0,57) | 3,321±(0,ll) | 2,113±(0,19)*** | l,593±(0,23)*** | l,590±(0,12)*** | l,122±(0,20)*** | 0,7923±(0,10)**' | |
| 5Be | Hipocampo | 3,309±(0,21) | 3,625±(0,33) | 3,821±(0,36) | 3,182±(0,16) | 3,410±(0,28) | 3,192±(0,26) | 2,861±(0,24) | 2,741±(0,14) | l,793±(0,19)* |
| Córtex | 4,000±(0,16) | 3,703±(0,15) | 3,883±(0,26) | 3,808±(0,40) | 3,383±(0,16) | 3,244±(0,30) | 3,209±(0,22) | 2,402±(0,25)‘ | l,737±(0,09)*** | |
| 5Bf | Hipocampo | 3,280±(0,39) | 3,505±(0,52) | 3,358±(0,18) | 3,190±(0,27) | 3,307±(0,18) | 2,671±(0,17) | 2,179±(0,28) | l,383±(0,28)*** | 0,7748±(0,16)**’ |
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| Córtex | 3,709±(0,15) | 3,422±(0,12) | 3,400±(0,19) | 3,231±(0,32) | 3,212±(0,14) | 3,149±(0,25) | 2,925±(0,19) | 2,827±(0,16)* | 2,106±(0,08)** | |
| 5Ca | Hipocampo | 3,320±(0,18) | 3,410±(0,25) | 3,014±(0,15) | 3,017±(0,22) | 2,924±(0,20) | 2,962±(0,21) | 2,711±(0,26) | 2,173±(0,ll)* | l,890±(0,14)** |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,160±(0,17) | 2,284±(0,22) | 2,285±(0,26) | 2,101±(0,19) | l,870±(0,17) | l,683±(0,08)* | l,187±(0,09)** | |
| 5Cb | Hipocampo | 3,320±(0,18) | 3,410±(0,25) | 3,007±(0,14) | 2,893±(0,16) | 3,020±(0,20) | 2,600±(0,21) | 2,781±(0,23) | 2,177±(0,18)* | l,614±(0,13)** |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,489±(0,27) | 2,368±(0,24) | 2,298±(0,17) | 2,372±(0,23) | 2,419±(0,26) | 2,075±(0,16) | l,570±(0,08)* | |
| 5Cc | Hipocampo | 3,320±(0,18) | 3,410±(0,25) | 3,448±(0,16) | 3,244±(0,21) | 2,893±(0,18) | 2,631±(0,18) | 2,837±(0,13) | 2,582±(0,18) | 2,152±(0,13)** |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,024±(0,04) | 2,158±(0,12) | 2,248±(0,23) | 2,071±(0,21) | l,787±(0,17)* | l,722±(0,15)* | l,395±(0,07)** | |
| 5Cd | Hipocampo | 3,320±(0,18) | 3,410±(0,25) | 3,380±(0,16) | 2,802±(0,34) | 2,747±(0,33) | 2,621±(0,23) | 2,484±(0,32) | 2,232±(0,17)* | l,612±(0,13)** |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,081±(0,ll) | 2,173±(0,ll) | 2,063±(0,12) | l,730±(0,19)* | l,679±(0,25)* | l,522±(0,13)** | l,102±(0,07)** | |
| 5Ce | Hipocampo | 3,337±(0,21) | 3,393±(0,29) | 3,355±(0,ll) | 3,138±(0,26) | 2,804±(0,32) | 2,746±(0,21) | 2,624±(0,19) | 2,400±(0,15) | 2,034±(0,19)* |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,461±(0,16) | 2,363±(0,18) | 2,579±(0,12) | l,844±(0,30) | l,842±(0,04) | l,651±(0,19)* | l,499±(0,20)** | |
| 5Cf | Hipocampo | 3,320±(0,18) | 3,410±(0,25) | 3,604±(0,10) | 3,480±(0,38) | 3,431±(0,26) | 3,293±(0,24) | 3,198±(0,29) | 2,975±(0,37) | 2,806±(0,28) |
| Córtex | 2,496±(0,14) | 2,637±(0,09) | 2,281±(0,12) | 2,257±(0,18) | 2,158±(0,14) | 2,119±(0,22) | 2,203±(0,20) | 2,097±(0,28) | l,521±(0,09)** |
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Caracterização dos compostos [077] Os espectros de 1D-RMN e 2D-RMN foram obtidos utilizando-se dois espectrômetros: Bruker (1H de 400 MHz, 13C de 100 MHz); Avance (1H de 600 MHz, 13C de 150 MHz). O solvente utilizado foi o clorofórmio deuterado (CDCl3) contendo tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.
2-butil-3-(2-morfolinoetil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Aa) 1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,07 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J= 1,1); 7,34 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 1,4); 7,26 (dd, 2H, H8, H10, Ar, 2J= 12,3, 3J= 4,5) 4,53 (dd, 1H, H2, 3J= 9,6, 3J= 5,4); 4,27 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,7, 3J= 6,0); 3,22 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,7, 3J= 6,8); 3,82-3,66 (m, 4H, H15); 2,69 (dt, 2H, H12a, H12b, 2J= 12,2, 3J= 6,2); 2,62-2,54 (m, 4H, H14); 1,80-1,94 (m, 2H, H17); 1,451,38 (m, 2H, H18); 1,30-1,21 (m, 2H, H19); 0,86 (t, 3H, H20, 3J= 7,2).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 162,8 (C4); 134,0 (C6); 131,8; 129,9; 129,0 (C5); 127,8; 125,8; 66,8 (C15); 61,8 (C2); 57,0 (C12); 53,7 (C14); 45,6 (C11); 34,5 (C17); 29,0 (C18); 21,9 (C19); 13,8 (C20).
MS m/z: 281 (M+ - 53, 0,5%); 248 (0,6%); 220 (1,0%); 113 (47,8%); 100 (100,0%); 83 (1,6%) 70 (4,5%); 56 (8,9%); 44 (7,5%)
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3-(2-morfolinoetil)-2-(p-toluil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ac)
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 1 * 3J= 7,8, 4J=
1,3); 7,27 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,8, 4J= 1,4); 7,21 (td, 1H, H10, Ar, 3J= 7,8, 4J= 1,1); 7,14 (d, 2H, H19, 3J= 8,1); 7,08 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 7,03 (d, 2H, H18, 3J= 8,0); 5,94 (s, 1H, H2); 4,26 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,9, 3J= 5,9); 3,69-3,59 (m, 4H, H15); 3,31 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,8, 3J= 6,8); 2,74 (dt, 1H, H12a, 2J= 13,5, 3J=
6,9); 2,64 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,8, 3J= 5,8); 2,52 (s, 4H, H14); 2,25 (s, 3H, CHs).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 164,0 (C4); 138,0 (C6); 135,9; 133,0 (C6);
131,9; 129,7; 129,1 (2C); 129,0; 127,4; 126,1 (2C); 126,0; 66,7 (C15); 62,4 (C2);
56,9 (C12); 53,6 (C14); 45,2 (C11); 20,9 (CH3).
MS m/z:368 (M+, 2,9 %); 254 (3,3%); 136 (4,0%); 113 (42,7%); 98 (5,2%);
100 (100,0%); 70 (6,1%); 56 (10,9%); 42 (3,8%).
3-(2-morfolinoetil)-2-(4-nitrofenil)-2,3-di-hidro-‘ benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ad).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,13 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1.4) ; 8,08 (d, 2H, H19, 3J= 8,8); 7,31 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 1,5); 7,25 (td, 1H, H10, Ar, 3J= 7,7, 4J= 1,2); 7,09 (dd, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7, 4J= 0,9); 7,46 (d, 2H, H18, 3J= 8,7); 6,11 (s, 1H, H2); 4,27 (dt, 1H, H11a, 2J= 14,1, 3J= 5,5); 3,67 (dtd, 4H, H15, 2J= 15,5, 2J= 10,9, 3J= 4,5); 3,40 (ddd, 1H, H11b, 2J= 13,6, 3J= 7,5, 3J=
5.4) ; 2,78 (dt, 1H, H12a, 2J= 13,1, 3J= 7,4, 3J= 5,4); 2,68 (dt, 1H, H12b, 2J= 13,2, 3J= 5,4); 2,55 (s, 4H, H14).
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20/29 13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,7 (C4); 147,4; 146,7 (C6); 132,3; 131,9 (C5); 129,9; 128,9; 127,6; 127,0 (2C); 126,7; 123,5 (2C); 66,7 (C15); 61,9 (C2); 57,1 (C12); 53,6 (C14); 45,4 (C11).
MS m/z:399 (M+, 2,6%); 313 (0,4%); 286 (0,5%); 245 (0,1%); 136 (3,6%); 113 (17,4%); 100 (100,0%); 90 (2,0%); 70 (3,4%); 56 (8,8%); 42 (2,1%).
2-(4-metoxifenil)-3-(2-morfolinoetil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ae).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (d, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8); 7,28 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,5, 4J= 1,5); 7,21 (t, 1H, H10, Ar, 3J= 7,6); 7,18 (d, 2H, H19, Ar, 3J= 8,7); 7,09 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 6,75 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,7); 5,94 (s, 1H, H2); 4,25 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,6, 3J= 5,9); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,72-3,66 (m, 4H, H15); 3,33 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,8, 3J= 6,8); 2,74 (dt, 1H, H12a, 2J= 13,4, 3J=
6,9); 2,64 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,8, 3J= 5,8); 2,53 (s, 4H, H14).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 164,0 (C4); 159,4; 133,1; 131,9; 130,8; 129,7; 129,0; 127,5; 127,4 (2C); 126,0; 113,7 (2C); 66,7 (C15); 62,2 (C2); 56,9 (C12); 55,1 (OCH3); 53,6 (C14); 45,1 (C11).
MS m/z:384 (M+, 4,4%); 351 (0,6%); 270 (6,0 %); 245 (0,1 %); 113 (38,0%); 121 (11,5%); 100 (100,0%); 91 (2,2%); 70 (4,5%); 56 (11,1%); 42 (2,2%).
2-(4-fluorofenil)-3-(2-morfolinoetil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Af).
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21/29 1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1,3); 7,28 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 1,5); 7,25-7,20 (m, 3H, H10, H19, Ar); 7,09 (dd, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7, 4J= 0,9); 6,94-6,87 (m, 2H, H18, Ar); 5,96 (s, 1H, H2); 4,25 (dt, 1H, H11a, 2J= 14,0, 3J= 5,7); 3,68 (dtd, 4H, H15, 2J= 15,7, 2J= 11,1, 3J=
4,6); 3,34 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,7, 3J= 6,8); 2,73 (dt, 1H, H12a, 2J= 13,3, 3J= 6,8); 2,63 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,9, 3J= 5,9); 2,52 (s, 4H, H14).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm, Jc-f= Hz): 163,8 (C4); 162,3 (d, C20, 1J= 247,8); 134,9 (d, C17, 4J= 3,0); 132,7; 132,0; 129,8; 129,0; 127,9 (d, 2C, C18, 3J= 8,3); 127,5; 126,3; 115,2 (d, 2C, C19, 2J= 21,8); 61,9 (C2); 66,8 (2C, C15); 57,0 (C12); 53,6 (C14); 45,3 (C11).
MS m/z: 372 (M+, 5,2%); 150 (1,1%); 136 (7,9 %); 114 (8,5 %); 113 (50,0%); 109 (11,1 %); 100 (100,0%); 86 (6,6%); 70 (6,2%); 56 (15,4%); 42 (3,4%)
2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-morfolinoetil)2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ag) 1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,13 (d, 1H, H7, Ar, 3J= 7,0); 7,79 (d, 2H, H19, Ar, 3J= 8,4); 7,47 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,2); 7,31 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,5, 4J= 1,2); 7,25 (td, 1H, H10, 3J= 7,3, 4J= 0,7); 7,09 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,5); 6,09 (s, 1H, H2); 4,31 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,8, 3J= 5,7); 3,73-3,64 (m, 4H, H15); 3,37 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,9, 3J= 6,7); 2,99 (s, 3H, H21); 2,80 (dt, 1H, H12a, 2J= 13,1, 3J= 6,7); 2,71 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,9, 3J= 6,2); 2,57 (s, 4H, H14).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,7 (C4); 145,7; 140,1; 132,3; 132,0; 129,9; 128,7; 127,5 (2C); 127,4; 127,0 (2C); 126,6; 66,5 (C15); 61,7 (C2); 56,8 (C12); 53,5 (C14); 45,3 (C11); 44,2 (C21).
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2-butil-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3-di-hidro4H-benzo [e][1,3]tiazin-4-ona (5Ba).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,07 (d, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8); 7,34 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 1,3); 7,23 (t, 2H, H8, H10, Ar, 3J= 7,6) 4,58 (dd, 1H, H2, 3J= 8,4, 3J= 6,5); 4,24 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,5, 3J= 6,3); 3,05 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,5, 3J= 7,1); 2,62 (dt, 1H, H13a, 2J= 12,6, 3J= 7,9); 2,56-2,34 (m, 5H, H13b, H14); 1,93 (dt, 2H, H12a, H12b, 2J= 13,5, 3J= 6,5); 1,88-1,81 (m, 2H, H17); 1,63 (td, 4H, H15, 2J= 11,2, 3J= 5,6); 1,49-1,45 (m, 2H, H18); 1,33-1,22 (m, 2H, H19); 0,86 (t, 3H, H20, 3J= 7,2).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 162,7 (C4); 133,9 (C6); 131,6; 129,8; 129,2 (C5); 127,7; 125,8; 61,3 (C2); 55,3 (C13); 54,1 (C14); 46,6 (C11); 34,5 (C17); 28,8 (C18); 25,5 (C15); 25,0 (C12); 24,1 (C16); 21,8 (C19); 13,7 (C20).
MS m/z:346 (M+, 1,3%); 290 (7,8%); 164 (3,9 %); 136 (6,5 %); 124 (6,4%); 112 (17,7%); 98 (100,0%); 84 (19,5%); 70 (6,1%); 56 (3,5%); 41 (8,3%).
2-fenil-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3-di-hidro4H-benzo [e][1,3]tiazin-4-ona (5Bb).
1H RMN (400 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,14 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1,5); 7,28-7,19 (m, 7H, H9, H10, H18, H19, H20, Ar); 7,08 (dd, 1H, H8, Ar, 3J=
7,8, 4J= 1,0); 6,05 (s, 1H, H2); 4,32 (ddd, 1H, H11a, 2J= 13,4, 3J= 6,8, 3J= 5,3);
3,04 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,5, 3J= 6,2); 2,64 (dt, 1H, H13a, 2J= 12,5, 3J= 8,0); 2,51 Petição 870170037091, de 01/06/2017, pág. 36/73
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2,30 (m, 5H, H13b, H14); 2,03-1,84 (m, 2H, H12a, H12b); 1,59 (dt, 4H, H15, 1 2J= 11,1, 3J= 5,7); 1,45 (s, 2H, H16).
13C NMR (100 MHz) δ (ppm): 163,9 (C4); 139,3; 132,8 (C6); 131,8; 129,7 (C5); 129,4; 128,4 (2C); 128,0; 127,3; 126,1 (2C); 126,0; 61,9 (C2); 55,3 (C13); 54,2 (C14); 46,8 (C11); 25,9 (C15); 25,1 (C12); 24,3 (C16).
MS m/z: 366 (M+, 12,7%); 347 (3,4%); 289 (4,4 %); 136 (5,8 %); 124 (7,4%); 118 (9,1%); 112 (12,7%); 98 (100,0%); 84 (15,6%); 70 (4,3%); 55 (6,1%); 41 (6,0%).
3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(p-toluil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bc) 1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,9, 4J=
1,3); 7,26 (dt, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 2,0); 7,20 (td, 1H, H10, Ar, 3J= 7,7, 4J= 1,2); 7,12 (d, 2H, H19, 3J= 8,1); 7,08 (dd, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7, 4J= 0,7); 7,03 (d, 2H, H18, 3J= 8,0); 5,95 (s, 1H, H2); 4,30 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,3, 3J= 6,5); 3,04 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,6, 3J= 6,9); 2,72 (dt, 1H, H13a, 2J= 12,5, 3J= 7,9); 2,47-2,56 (m, 5H, H13b, H14); 2,03-1,98 (m, 2H, H12a, H12b); 2,24 (s, 3H, CH3); 1,67 (dt, 4H, H15, 2J= 11,2, 3J= 5,7); 1,51-1,48 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 164,1 (C4); 137,9 (C6); 135,9; 133,0 (C6); 131,9; 129,6; 129,1 (2C); 129,0; 127,4; 126,1 (2C); 126,0; 61,6 (C2); 55,1 (C13); 53,9 (C14); 46,4 (C11); 25,0 (C15); 24,5 (C12); 23,8 (C16); 20,9 (CH3).
MS m/z: 380 (M+, 11,1%); 347 (2,6%); 289 (3,1 %); 192 (0,5%); 164 (0,9%); 136 (9,3%); 112 (11,7%); 105 (11,4%); 98 (100,0%); 84 (13,7%); 70 (6,0%); 55 (6,5%); 41 (10,0%).
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2-(4-nitrofenil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bd).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (d, 1H, H7, Ar, 3J= 7,9); 8,06 (d, 2H, H19, Ar 3J= 8,7); 7,41 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,7); 7,28 (t, 1H, H9, Ar, 3J=
7,4); 7,23 (t, 1H, H10, Ar, 3J= 7,6); 7,07 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 6,23 (s, 1H, H2); 4,38 (ddd, 1H, H11a, 2J= 13,6, 3J= 6,7, 3J= 6,1); 3,08 (dt, 1H, H11b, 2J= 12,7, 3J=
7,9); 2,78 (dt, 1H, H13a, 2J= 12,7, 3J= 7,9); 2,69-2,43 (m, 5H, H13b, H14); 2,131,96(m, 2H, H12a, H12b); 1,68 (dt, 4H, H15, 2J= 11,1, 3J= 5,5); 1,51-1,48 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,8 (C4); 147,6; 146,7; 132,3; 132,0; 129,9; 129,0; 127,5; 127,0 (2C); 126,6; 123,6 (2C); 61,2 (C2); 54,9 (C13); 54,0 (C14); 46,7 (C11); 25,1(C15); 24,5 (C12); 23,8 (C16).
MS m/z:411 (M+, 5,0%); 378 (0,7%); 355 (0,7%); 327 (1,4%); 281 (5,1%); 207 (14,1%); 191 (1,7%); 163 (2,2%); 136 (5,6%); 112 (9,0%); 98 (100,0%); 84 (11,6%); 70 (4,7%); 55 (5,5%); 41 (6,4%).
2-(4-metoxifenil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-
2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Be).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1,2); 7,27 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,4, 4J= 1,4); 7,20 (t, 1H, H10, Ar, 3J= 7,6); 7,15 (d,
2H, H19, Ar, 3J= 8,8); 7,08 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 6,75 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,7);
5,96 (s, 1H, H2); 4,28 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,1, 3J= 6,4); 3,79 (t, 1H, H11b, 3J=
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4,8); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,05 (dt, 1H, H13a, 1 2J= 13,9, 3J= 7,1); 2,65 (dt, 1H, H13b, 2J= 12,5, 3J= 8,0); 2,01-1,93 (m, 2H, H12a, H12b); 2,50-2,39 (m, 4H, H14);
1,46 (s, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,9 (C4); 159,3; 133,0 (C6); 131,8; 130,9; 129,6; 129,1; 127,5; 127,4 (2C); 126,0; 113,7 (2C); 61,5 (C2); 55,3 (C13); 55,1 (OCH3); 54,1 (C14); 46,5 (C11); 25,4 (C15); 24,8 (C12); 24,0 (C16).
MS m/z:396 (M+, 8,9%); 363 (1,9%); 312 (1,0%); 289 (2,1%); 278 (1,2%); 257 (1,5%); 136 (3,9%); 121 (9,0%); 98 (100,0%); 84 (11,6%); 70 (4,7%); 55 (4,6%); 41 (5,5%).
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-2,3di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bf).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J= 0,9); 7,27 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,4, 4J= 1,3); 7,29-7,19 (m, 3H, H10, H19, Ar); 7,08 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 6,09 (t, 2H, H18, Ar, 3J= 8,6); 6,02 (s, 1H, H2); 4,30 (dt, 1H, H11a, 2J= 12,9, 3J= 6,2); 3,06 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,4, 3J= 7,2); 2,64 (dt, 1H, H13a, 2J= 12,6, 3J= 7,9); 2,56-2,33 (m, 5H, H13b, H14); 2,00-1,89 (m, 2H, H12a, H12b); 1,61(dt, 4H, H15, 2J= 11,2, 3J= 5,6); 1,47-1,46 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm, Jc-f= Hz): 163,8 (C4); 162,4 (d, C20, 1J=
247,6); 135,1 (d, C18, 4J= 3,1); 132,7; 131,9; 129,7; 129,2; 127,9 (d, 2C, C18, 3J= 8,3); 127,4; 126,2; 115,3 (d, 2C, C19, 2J= 21,8); 61,5 (C2); 55,2 (C13); 54,2 (C14); 46,8 (C11); 25,7 (C15); 25,0 (C12); 24,2 (C16).
MS m/z: 384 (M+, 6,2%); 351 (1,8%); 289 (1,7%); 259 (1,1%); 164 (1,1%); 151 (1,0%); 136 (13,8%); 124 (6,8%); 112(11,6%); 98 (100,0%); 84 (14,7%); 69 (4,7%); 55 (5,4%); 41 (7,8%).
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2-butil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e] [1,3]tiazin-4-ona (5Ca)
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,07 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 8,3, 4J=
1,4); 7,36 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,5, 4J= 1,4); 7,26 (dd, 2H, H8, H10, Ar, 2J= 11,2, 3J= 4,3); 4,63 (dd, 1H, H2, 3J= 9,6, 3J= 5,4); 4,29 (ddd, 1H, H11a, 2J= 13,3, 3J= 7,4, 3J= 5,6); 3,32 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,6, 3J= 6,7); 2,60 (s, 4H, H14); 2,78-2,68 (m, 2H, H12a, H12b); 1,97-1,79 (m, 2H, H17); 1,72-1,61 (m, 4H, H15); 1,50-1,39 (m, 2H, H18); 1,33-1,22 (m, 2H, H19); 0,86 (t, 3H, H20, 3J= 7,2).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 162,7 (C4); 134,1 (C6); 131,7; 129,8; 129,0 (C5); 127,8; 125,8; 61,8 (C2); 54,7 (C14); 57,1(C12); 45,7 (C11); 34,5 (C17); 28,9 (C18); 25,5 (C15); 23,8 (C16); 21,9 (C19); 13,8 (C20).
MS m/z: 332 (M+, 0,8%); 304 (0,1%); 276 (0,5%); 248 (0,9%); 192 (0,4%); 136 (2,2%); 111 (35,2%); 112(7,0%); 98 (100,0%); 84 (3,6%); 70 (4,4%); 55 (7,4%); 42 (7,7%).
2-fenil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cb).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,15 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1,3); 7,30-7,20 (m, 7H, H9, H10, H18, H19, H20, Ar); 7,10 (d, 1H, H8, Ar, 3J=
7,7); 6,09 (s, 1H, H2); 4,38 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,7, 3J= 5,8); 3,28 (dt, 1H, H11b,
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27/29 2J= 13,9, 3J= 7,1); 2,83 (dt, 1H, H12a, 1 2J= 12,7, 3J= 6,8); 2,69 (ddd, 1H, H12b, 2J= 12,5, 3J= 7,0, 3J= 5,3); 2,56 (s, 4H, H14); 1,71-1,52 (m, 4H, H15); 1,55-1,43 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,9 (C4); 139,1 (C6); 133,0; 131,9; 129,7; 129,0; 128,3 (2C); 128,0; 127,4; 126,1 (2C); 126,0; 62,1 (C2); 56,8 (C12); 54,4 (C14); 45,3 (C11); 25,4 (C15); 23,8 (C16).
MS m/z: 352 (M+, 2,8%); 268 (0,6%); 136 (3,8%); 112 (4,6%); 111 (21,9%);
(100,0%); 84 (7,2%); 70 (4,1%); 55 (5,5%); 44 (6,4%).
3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2-(p-toluil)-2,3-di-hidro-
4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cc).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J= 1,3); 7,26 (dt, 1H, H9, Ar, 3J= 7,6, 4J= 1,6); 7,20 (td, 1H, H10, Ar, 3J= 7,7, 4J= 1,2); 7,12 (d, 2H, H19, 3J= 8,1); 7,08 (dd, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7, 4J= 0,8); 7,03 (d, 2H, H18, 3J= 8,0); 6,03 (s, 1H, H2); 4,34 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,4, 3J= 7,4); 3,26 (dt, 1H, H11b, 2J= 14,0, 3J= 7,1); 2,80 (dt, 1H, H12a, 2J= 12,7, 3J= 7,1); 2,67 (ddd, 1H, H12b, 2J= 12,6, 3J= 7,2, 3J= 5,2); 2,57 (s, 4H, H14); 2,25 (s, 3H, CH3); 1,67157 (m, 4H, H15); 1,44-1,48 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,9 (C4); 137,9 (C6); 136,0; 133,2 (C5); 131,9; 129,7; 129,1 (2C); 129,0; 127,4; 126,1 (2C); 126,0; 62,1 (C2); 56,8 (C12); 54,4 (C14); 45,3 (C11); 25,4 (C15); 23,8 (C16); 20,9 (CH3).
MS m/z: 366 (M+, 3,1%); 282 (0,6%); 136 (2,3%); 112 (6,6%); 111 (23,7%); 98 (100,0%); 84 (8,7%); 70 (4,0%); 55 (5,5%); 44 (4,2%).
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2-(4-nitrofenil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cd).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 3J= 1,3); 8,06 (d, 2H, H19, Ar 3J= 8,8); 7,42 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,7); 7,28 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,5, 4J= 1,5); 7,22 (dd, 1H, H10, Ar, 1 2J= 11,0, 3J= 4,1); 7,07 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,6); 6,27 (s, 1H, H2); 4,29 (dt, 1H, H11a, 2J= 14,0, 3J= 5,5); 3,28 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,9, 3J= 5,9); 2,77 (ddd, 1H, H12a, 2J= 13,2, 3J= 7,3, 3J= 5,9); 2,64(dt, 1H, H12b, 2J= 11,2, 3J= 5,5); 2,48 (s, 4H, H14); 1,63-1,47(m, 4H, H16); 1,44 (m, 2H, H16, 2J= 11,3, 3J= 5,6).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,7 (C4); 147,5; 147,0; 132,2; 132,2; 129,9; 129,1; 127,5; 127,0 (2C); 126,6; 123,4 (2C); 61,2 (C2); 54,9 (C13); 54,0 (C14); 46,7 (C11); 25,1(C15); 24,5 (C12); 23,8 (C16).
MS m/z:397 (M+, 1,7%); 267 (0,3%); 163 (1,2%); 136 (3,5%); 111 (7,5%); 98 (100,0%); 70 (4,6%); 55 (5,3%); 44 (3,5%).
2-(4-metoxifenil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ce).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,13 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J=
1,2); 7,27 (td, 1H, H9, Ar, 3J= 7,4, 4J= 1,5); 7,21 (td, 1H, H10, Ar, 3J= 7,7, 4J= 1,2); 7,17 (d, 2H, H19, Ar, 3J= 8,7); 7,09 (dd, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7, 4J= 0,8); 6,75 (d, 2H, H18, Ar, 3J= 8,8); 6,03 (s, 1H, H2); 4,31 (ddd, 1H, H11a, 2J= 13,6, 3J= 7,0,
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29/29 3J= 5,1); 3,26 (dt, 1H, H11b, 1 2J= 13,9, 3J= 7,1); 3,73 (s, 3H, OCH3); 2,74 (ddd, 1H, H12a, 2J= 12,9, 3J= 7,1, 3J= 5,8); 2,62 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,8, 3J= 5,8); 2,49 (s, 4H, H14); 1,67-1,53 (m, 4H, H15); 1,50-1,40 (s, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm): 163,9 (C4); 159,3; 133,2 (C6); 131,8; 131,0; 129,7; 129,0 (C5); 127,4; 127,4 (2C); 126,0; 113,7 (2C); 62,0 (C2); 57,2 (C12); 55,1 (OCH3); 54,6 (C14); 45,3 (C11); 25,7 (C15); 24,0 (C16).
MS m/z: 382 (M+, 5,2%); 349 (0,3%); 243 (0,9%); 136 (1,8%); 121 (6,1%);
111 (24,8%); 98 (100,0%); 84 (10,1%); 70 (3,9%); 55 (6,2%); 44 (3,1%).
2-(4-fluorofenil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cf).
1H RMN (600 MHz) δ (ppm, Jh-h= Hz): 8,12 (dd, 1H, H7, Ar, 3J= 7,8, 4J= 0,9); 7,28-7,25 (m, 1H, H9, Ar); 7,24-7,17 (m, 3H, H10, H19, Ar); 7,08 (d, 1H, H8, Ar, 3J= 7,7); 6,89 (t, 2H, H18, Ar, 3J= 8,6); 6,08 (s, 1H, H2); 4,29 (dt, 1H, H11a, 2J= 13,7, 3J= 5,7); 3,26 (dt, 1H, H11b, 2J= 13,8, 3J= 6,9); 2,72 (ddd, 1H, H12a, 2J= 12,9, 3J= 7,2, 3J= 6,3); 2,59 (dt, 1H, H12b, 2J= 12,9, 3J= 5,8); 1,61 (s, 4H, H14); 1,46-1,39 (m, 2H, H16).
13C NMR (150 MHz) δ (ppm, Jc-f= Hz): 163,8 (C4); 162,3 (d, C20, 1J=
247,6); 135,1 (d, C18, 4J= 3,2); 132,9; 131,9; 129,8; 129,2; 127,9 (d, 2C, C18, 3J= 8,3); 127,4; 126,2; 115,2 (d, 2C, C19, 2J= 21,8); 61,8 (C2); 57,5 (C12); 54,7 (C14); 45,5 (C11); 25,9 (C15); 24,1 (C16).
MS m/z: 370 (M+, 1,8%); 286 (0,5%); 136 (3,3%); 123 (0,8%); 111 (15,8%); 98 (100,0%); 70 (3,8%); 55 (5,3%); 44 (3,8%).
Petição 870170037091, de 01/06/2017, pág. 43/73
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado por apresentar a formula I:onde:n refere-se a 1 ou 2 carbonos metilenos;X refere-se a oxigênio ou carbono metileno e;R representa aldeído alifático como, por exemplo, valeraldeído, ou aldeídos aromáticos como, por exemplo, benzaldeído, p-toluilbenzaldeído, 4nitrobenzaldeído, 4-metoxibenzaldeído e 4-fluorobenzaldeído.
- 2. Composto 2-butil-3-(2-morfolinoetil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Aa), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo butil.
- 3. Composto 3-(2-morfolinoetil)-2-(p-toluil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ac), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo p-toluil.
- 4. Composto 3-(2-morfolinoetil)-2-(4-nitrofenil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4- ona (5Ad), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo 4-nitrofenil.
- 5. Composto 2-(4-metoxifenil)-3-(2-morfolinoetil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4ona (5Ae), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo 4-metoxifenil.Petição 870170037091, de 01/06/2017, pág. 12/732/3
- 6. Composto 2-(4-fluorofenil)-3-(2-morfolinoetil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4ona (5Af), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo 4-fluorofenil.
- 7. Composto 2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-morfolinoetil)-2,3-di-hidro-4H- benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ag), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a oxigênio e R igual ao grupo 4-metilsulfonilfenil.
- 8. Composto 2-butil-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4- ona (5Ba), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo butil.
- 9. Composto 2-fenil-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4- ona (5Bb), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo fenil.
- 10. Composto 3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2-(p-toluil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bc), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo p-toluil.
- 11. Composto 2-(4-nitrofenil)-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bd), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-nitrofenil.
- 12. Composto 2-(4-metoxifenil)-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Be), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-metoxifenil.
- 13. Composto 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Bf), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 2, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-fluorofenil.
- 14. Composto 2-butil-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ca), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo butil.
- 15. Composto 2-fenil-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cb), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo fenil.Petição 870170037091, de 01/06/2017, pág. 13/733/3
- 16. Composto 3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-2-(p-toluil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[e][1,3]tiazin-4ona (5Cc), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo p-toluil.
- 17. Composto 2-(4-nitrofenil)-3-(3-(piperidin-1 -il)propil)-2,3-di-hidro-4H- benzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cd), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-nitrofenil.
- 18. Composto 2-(4-metoxifenil)-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Ce), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-metoxifenil.
- 19. Composto 2-(4-fluorofenil)-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-2,3-di-hidro-4Hbenzo[e][1,3]tiazin-4-ona (5Cf), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1, X igual a metileno e R igual ao grupo 4-fluorofenil.
- 20. Forma farmacêutica contendo como conteúdo um composto das reivindicações 1 a 19, caracterizada por a composição ser útil no combate ao mal de Alzheimer, como agente anticolinesterásico.
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