BR102017006986A2 - composição farmacêutica de fenol injetável para o tratamento da espasticidade focal e processo de obtenção - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a formulações de composições de fenol a 5%, úteis para o tratamento da dor por bloqueio neurolíptico, bem como o seu processo de obtenção; onde a injeção de fenol sobre um tronco nervoso produz axonotmese química no tecido nervoso através de suas propriedades solventes diretamente às membranas axonais e à mielina das fibras, mantendo os tubos endoneurais preservados; o efeito imediato após a injeção se dá pela anestesia das fibras gama, que estão hiperativas nos indivíduos espásticos.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE FENOL INJETÁVEL PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE FOCAL E PROCESSO DE OBTENÇÃO (51) Int. CL: A61K 31/05 (73) Titular(es): BIOTEC BIOLÓGICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA. - E.P.P.
(72) Inventor(es): CÉSAR AUGUSTO GONÇALVES; GISELE BADAUY LAURIA SILVA; VIVIANE DESIDERI (85) Data do Início da Fase Nacional:
05/04/2017 (57) Resumo: A presente invenção refere-se a formulações de composições de Fenol a 5%, úteis para o tratamento da dor por bloqueio neurolíptico, bem como o seu processo de obtenção; onde a injeção de fenol sobre um tronco nervoso produz axonotmese química no tecido nervoso através de suas propriedades solventes diretamente às membranas axonais e à mielina das fibras, mantendo os tubos endoneurais preservados; o efeito imediato após a injeção se dá pela anestesia das fibras gama, que estão hiperativas nos indivíduos espásticos.
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COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE FENOL INJETÁVEL PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE FOCAL E PROCESSO DE OBTENÇÃO.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma composição de fenol injetável a 5%, utilizado no tratamento da espasticidade focal por intermédio de bloqueios neurolíticos, ou seja, utilizado no tratamento da dor por bloqueio neurolíptico.
[002] Os fenóis são compostos orgânicos que contém o grupo funcional Hidroxila (-OH) ligado diretamente a um carbono de anel aromático. São ácidos, em razão do hidrogênio ionizável ligado ao oxigênio. São antibacterianos e fungicidas.
[003] Os bloqueios químicos com fenol são os assuntos de interesse médico que mostram alguns aspectos históricos, princípios de ação, principais indicações e a aplicabilidade clínica desta substância.
[004] O fenol aqui tratado a 5% quando respeitada as suas indicações, tem mostrado boa relação entre eficácia e segurança, por tratar-se de um produto de baixíssimo custo, deveria ser considerado como agente ideal para utilização em larga escala para o tratamento e reabilitação carentes de recursos humanos.
[005] O uso do fenol aqui mostrado a 5% é indicado no tratamento da espasticidade, principalmente, na neurólise de nervos motores. Apesar do nervo músculo-cutâneo possuir alguma função sensitiva, a presença de disestesias após a infiltração de fenol é rara, e provavelmente pelo fato das fibras nervosas tipo C serem amielínicas e de grosso calibre e dessa forma, seriam dificilmente dissolvidas pelo fenol. A aplicação do fenol em nervos com importante representação sensitiva (nervo mediano, por exemplo) é indicada apenas em pacientes sem a sensibilidade na região (por exemplo, nos lesados medulares).
[006] A aplicação do fenol em pontos musculares é utilizada em casos mais focais de espasticidade, como na musculatura adutora do polegar, que quando afetada, pode provocar dificuldades tanto na função manual como na higiene. Conceitua-se ponto motor como o ponto onde se localizam, no músculo, maiores concentrações de junções
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2/14 mioneurais, os quais por coincidência são locais de colocação de eletrodo para eletroneuromiografia.
[007] O fenol como agente neurolítico é utilizado para o tratamento da espasticidade, pois ele age como anestésico local nas fibras gama em concentração de até 3%. Em concentrações superiores a 3%, o mesmo acarreta uma axonotmese química, destruindo a bainha de mielina das fibras, com a preservação do tubo endoneural.
HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [008] O fenol é também conhecido como ácido fenílico ou ácido fênico, sendo o nome popular do fenol mais simples, que consiste em uma hidroxila ligada ao anel benzênico. Outros nomes para a mesma substância incluem: ácido carbórico; ácido fênico; ácido fenílico; hidroxibenzeno; monohidroxibenzeno e a sua fórmula molecular é C6H5OH e geralmente os fenóis são sólidos, cristalinos, tóxicos, cáusticos e pouco solúveis em água.
[009] Os fenóis são compostos orgânicos que contém o grupo funcional Hidroxila (-OH) ligada diretamente a um carbono de anel aromático. São utilizados há mais de 50 anos como agente neurolítico, sendo que o seu uso inicial foi como um agente simpatolítico quando a sua aplicabilidade clínica foi descoberta em 1926. Sendo que algum tempo depois, começaram a ser utilizadas injeções intratecais e epidurais na dor oncológica intratável.
[0010] Inicialmente o fenol foi utilizado no tratamento da espasticidade por via intratecal, com grande taxa de morbidade e complicações. Entretanto, em 1966, um estudo descrevendo o bloqueio de pontos motores com 39 pacientes mostrou um alívio da espasticidade por um período médio de seis meses. Na mesma época, relatos de infiltração de nervos periféricos evidenciaram melhora na espasticidade por um período similar de seis meses. Já a toxina botulínica começou a ser utilizada no tratamento da espasticidade a partir da década de 1990.
[0011] A facilidade de uso, a menor incidência de complicações dolorosas e o forte apelo comercial das indústrias farmacêuticas acabaram por restringir ao máximo as indicações do uso de fenol atualmente.
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3/14 [0012] A fórmula estrutural do fenol é a seguinte:
OH
OH
OU
[0013] Fenol é uma função orgânica caracterizada por uma ou mais hidroxilas ligadas a um anel aromático. Apesar de possuir um grupo -OH característico de um álcool, o fenol é mais ácido que este, pois possui uma estrutura de ressonância que estabiliza a base conjugada. São obtidos principalmente através da extração de óleos a partir do alcatrão de hulha.
[0014] O bloqueio químico neuromuscular é definido como a injeção de medicamentos no nervo ou no músculo, com o objetivo de reduzir a intensidade das hipertonias musculares. As substâncias utilizadas são os anestésicos lidocaína e marcaína, a toxina botulínica e o fenol ou álcool. Os anestésicos têm efeito por algumas horas e são utilizados com fins diagnósticos, para se poder avaliar se o relaxamento de um músculo hipertônico melhora ou não determinada função motora.
[0015] A espasticidade é definida como uma alteração motora caracterizada por hipertonia muscular e hiperreflexia, dependentes da velocidade do movimento de estiramento muscular, associado a outras manifestações decorrentes de lesões do motoneurônio superior. Dentre as causas destas lesões, podemos destacar os traumas raquimedulares/encefálicos, infarto/hemorragia cerebral, doenças neurodegenerativas, paralisia cerebral, entre outras.
[0016] A espasticidade, decorrente das lesões supracitadas, é uma entidade clínica presente nas lesões piramidais do sistema nervoso central (lesão medular, acidente vascular cerebral, paralisia cerebral, esclerose múltipla, etc.), mais especificamente da via córtico-retículo-bulbo-espinhal inibitória. É definida como hipertonia muscular involuntária que surge durante a realização de movimentos ativos e passivos, dependente da velocidade, por exaltação do reflexo miotático ou de estiramento.
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4/14
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0017] O pedido de patente em questão trata de uma COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE FENOL INJETÁVEL PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE FOCAL E PROCESSO DE OBTENÇÃO, ou seja, composições farmacêuticas de fenol a 5% utilizados no tratamento da dor por bloqueio neurolíptico. São composições compreendendo de 3% a 8% de fenol em peso volume são reveladas, em que as referidas composições são um líquido aquoso que é formulado para a administração injetável e administrado por injeção.
[0018] A fenolização, ou seja, o bloqueio químico com o fenol promove uma desmielinização segmentar temporária, bloqueando os impulsos nervosos. A químiodenervação não é seletiva. Hipotetiza-se que desmieliniza mais evidentemente as fibras nervosas finas pouco mielinizadas, como as que inervam as fibras intrafusais (gama) e menos intensamente as fibras grossas extrafusais (alfa). Isto explicaria a preservação da força muscular voluntária concomitante à redução da espasticidade notada no exame clínico. O fenol lesa também as fibras musculares vizinhas. A duração média do efeito do fenol é de 6 meses e a espasticidade retorna quando as fibras nervosas são remielinizadas.
[0019] A injeção de fenol sobre um tronco nervoso produz axonotmese química no tecido nervoso através de suas propriedades solventes diretamente às membranas axonais e à mielina, mantendo os tubos endoneurais preservados 3,6. O efeito imediato após a injeção se dá pela anestesia das fibras gama, que, segundo Granit, estão hiperativas nos indivíduos espásticos (devido à perda da inibição da via piramidal nestes neurônios). Segundo alguns autores, haveria efeito seletivo do fenol apenas sobre as fibras gama, causando inativação dos fusos musculares e inibição do reflexo de estiramento muscular. Contudo, estudos histológicos em animais mostraram que há neurólise tanto das fibras gama, como das fibras l-a e alfa.
[0020] Estas outras fibras são responsáveis, segundo Delwaide, pela desarmonia do controle de contração e relaxamento das musculaturas agonistas e antagonistas, pelo fato destas perderem o controle dos circuitos inibitórios da medula, que por sua vez são controlados pelo neurônio motor superior, lesado nos indivíduos com espasticidade. No
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5/14 período de semanas a meses, ocorre a regeneração dos axônios, com subseqüente reenervação da junção mioneural e alterações fibróticas no local da injeção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0021] Considerando sua comprovada eficácia da COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE FENOL INJETÁVEL PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE FOCAL E PROCESSO DE OBTENÇÃO, a primeira e mais marcante vantagem do fenol é o seu preço. Na sua apresentação como água fenolizada a 5%, o custo é cerca de cem a duzentas vezes menores em relação a uma aplicação de toxina botulínica com o mesmo objetivo. Este fato é muito relevante diante da fragilidade econômica exibida pelos serviços públicos de saúde no Brasil, onde a regra geral é abundância de pacientes e pobreza econômica. Por estas razões o uso da toxina botulínica deveria ser reservado para àquelas situações que realmente exigem o seu emprego. Mas não deveriamos ignorar outras virtudes do fenol, tais como durações de efeito prolongadas e o seu imediato efeito sobre o relaxamento do tônus muscular. Além disso, outra peculiaridade é o fato de não haver formação de anticorpos e de não haver necessidade de espera entre um bloqueio e outro.
[0022] Podemos encontrar entre as apresentações e concentrações de fenol, soluções com 3 a 5% de fenol em água, glicerina ou óleo (em ordem crescente de potência local), sendo a solução mais preferida a de água fenolizada de 3% a 5%.
[0023] Existem muitas técnicas para a aplicação de fenol. Uma das originais é o bloqueio do nervo periférico ou ponto motor, localizado com auxílio de eletroestimulador acoplado a uma agulha isolada com teflon. A aplicação junto aos ramos motores também pode ser feita diretamente sobre o nervo exposto cirurgicamente. Observamse, na prática clínica, dificuldades na aplicação de fenol com eletroestimulador em crianças, pelo fato destas não colaborarem com o procedimento. Nestes casos, pode-se fazer este procedimento sob anestesia inalatória em centro cirúrgico, para garantir a sua precisão e eficácia.
[0024] No uso do eletroestimulador, é aconselhado o uso de correntes o menor necessário (entre 0 e ImA) para localizar ramificações nervosas, para que não ocorram
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6/14 falsos positivos por estímulos maiores nos pontos motores musculares. Também é extremamente importante que a agulha seja isolada, para que não haja a difusão da corrente e ativação de outros pontos, mas apenas na sua extremidade, garantindo a precisão do local da injeção.
[0025] O volume injetado por ponto é variável. A literatura cita doses entre 0,1 a 5,0 mL, mas no cotidiano, observa-se a menor dose necessária à ablação do estímulo elétrico da agulha. Para efeitos com maior duração ou com maior potência no efeito, uma dose maior que a mínima poderia ser infiltrada.
[0026] Nos casos em que há dúvidas a respeito do benefício no bloqueio de um ramo nervoso, está indicado fazer um bloqueio prévio com lidocaína. Tal medida permitiría observar temporariamente o efeito do relaxamento do tônus muscular e aumentar a segurança terapêutica do procedimento.
[0027] Nota-se que as composições compreendendo de 3% a 8% de fenol em peso volume são reveladas, em que as referidas composições são um líquido aquoso que é formulado para administração injetável.
ESBOÇOS FARMACOTÉCNICOS PARA FENOL INJETÁVEL 5%
FÓRMULAS QUALIQUANTITATIVAS:
• Fenol 50 mg/mL (Fórmula 1) Fenol injetável aquosa
Fenol (Ácido Fénico USP)...................................................................................50,000 mg
Água p/lnjetável q.s.p...........................................................................................1,000 mL • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 2)
Fenol (Ácido Fénico USP)...................................................................................50,000 mg
Propilenoglicol.....................................................................................................0,060 mL
Água p/lnjetável q.s.p...........................................................................................1,000 mL • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 3)
Fenol (Ácido Fénico USP)...................................................................................50,000 mg
Polietilenoglicol 300.............................................................................................0,060 mL
Água p/lnjetável q.s.p...........................................................................................1,000 mL • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 4)
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7/14
Fenol (Ácido Fénico USP)...................................................................................50,000 mg
Fosfato Dissódio...................................................................................................6,000 mg
Polietilenoglicol 300.............................................................................................0,050 mL
Água p/lnjetável q.s.p...........................................................................................1,000 mL • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 5)
Fenol (Ácido Fénico USP)...................................................................................50,000 mg
Glicerina...............................................................................................................0,060 mL
Água p/lnjetável q.s.p...........................................................................................1,000 mL
FÓRMULAS EM PORCENTAGEM:
• Fenol 50 mg/mL (Fórmula 1) Fenol injetável aquosa
Fenol (Ácido Fénico USP)..............................................................................................5%
Água p/lnjetável q.s.p................................................................................................100% • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 2)
Fenol (Ácido Fénico USP)..............................................................................................5%
Propilenoglicol...............................................................................................................6%
Água p/lnjetável q.s.p................................................................................................100% • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 3)
Fenol (Ácido Fénico USP)..............................................................................................5%
Polietilenoglicol 300.......................................................................................................6%
Água p/lnjetável q.s.p................................................................................................100% • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 4)
Fenol (Ácido Fénico USP)..............................................................................................5%
Fosfato Dissódio..........................................................................................................0,6%
Polietilenoglicol 300.......................................................................................................5%
Água p/lnjetável q.s.p................................................................................................100% • Fenol 50 mg/mL (Fórmula 5)
Fenol (Ácido Fénico USP)..............................................................................................5%
Glicerina.......................................................................................................................60%
Água p/lnjetável q.s.p................................................................................................100%
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8/14 [0028] Um líquido aquoso que é formulado para administração injetável e formulado de tal modo que possa ser administrado por injeção. O conforto deve ser maximizado tanto quanto possível, embora, por vezes, considerações de formulações (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam necessitar de um conforto inferior ao ótimo.
[0029] Em certas composições durante o desenvolvimento foram testadas concentrações de fenol de 3% -5% p/v. Noutras composições a concentrações de fenol foi de 4% a 8%.
[0030] Em certas composições a concentrações de propilenoglicol foi em torno de 6%, polietilenoglicol 300 a concentrações foi em torno de 6%, fosfato de sódio e polietilenoglicol 300 0,6% e 5% respectivamente, e glicerina 60%. Em composições injetáveis, pode ser utilizado agentes tamponantes para garantir a estabilidade do pH da solução. Agentes tamponantes são aqueles conhecidos na técnica e, embora não pretendam serem limitativos, os sais de fosfatos são agentes tamponantes uteis.
[0031] Estas formulações referem-se a uma solução injetável administrada por via intratecal para bloqueio das raízes anteriores dos nervos espinais.
[0032] As composições das presentes formulações são composições de solução injetável aquosa de fenol. Um agente aceitável para ajustamento do pH se necessário, ajustar o pH entre 3,3 - 7,0, preferencialmente ácido clorídrico e hidróxido de sódio. As composições foram formuladas para proporcionar uma vida útil comercialmente desejável.
[0033] Salvo indicação em contrário, todas as concentrações dos ingredientes são apresentadas em unidades de % peso/volume (% p/v).
[0034] O pH das composições aquosas das formulações em desenvolvimento é ajustado com um agente de ajuste de pH injetável aceitável, agentes de ajustamento são conhecidos e incluem, mas não estão limitados a ácido clorídrico (HCI) e hidróxido de sódio (NaOH). As composições das presentes formulações preferivelmente contêm NaOH ou HCI para obter um pH de 5,0 - 7,0. Os lotes pilotos experimentais devem ser corrigidos em vários pH nos intervalos de 3,3 - 7,0, preferencialmente entre 3,3; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0; 6,5; 7,0.
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9/14 [0035] Tal como é conhecido na técnica, são habitualmente utilizados tampões para ajustar o pH a uma gama desejável para utilização injetável. Geralmente, é desejado um pH para solução de fenol de cerca de 3,3-7,0, e em certas composições é desejado um pH de 6,5. São conhecidos muitos tampões incluindo sais de ácidos inorgânicos tais como fosfato, borato e o sulfato.
[0036] Outros excipientes vulgarmente utilizados em composições injetáveis são agentes que aumenta a solubilidade ou que aumenta a viscosidade ou agente espessantes. Os agentes solubilizantes/espessantes no caso são utilizados por uma variedade de razoes, variando desde melhorar a forma da formulação para administração conveniente, melhorar a biodisponibilidade. Embora não pretendam limitar o âmbito das formulações, alguns exemplos de agentes utilizados para aumentar a solubilidade e viscosidade são polietilenoglicol, propilenoglicol 300 e glicerina.
[0037] Em soluções injetáveis, são frequentemente utilizados agentes de tonicidade para ajustar a composição a gama isotônica desejada. Os agentes de tonicidades são bem conhecidos na técnica e alguns exemplos incluem glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol.
[0038] Uma composição tem um pH entre 3,3 a 7,0 preferencialmente 6,5 e consiste essencialmente em 3% a 5% de fenol, e água como veículo.
[0039] Outra composição tem um pH entre 3,3 a 7,0 preferencialmente 6,5 e compreende 3% a 5% de fenol, 6% propilenoglicol e água como veículo.
[0040] Outra composição tem um pH entre 3,3 a 7,0 preferencialmente 6,5 e compreende 3% a 5% de fenol, 6% polietilenoglicol 300 e água como veículo.
[0041] Outra composição tem um pH entre 3,3 a 7,0 preferencialmente 6,5 e compreende 3% a 5% de fenol, 5% polietilenoglicol 300, 0,6% fosfato dissódico e água como veículo.
[0042] Outra composição tem um pH entre 3,3 a 7,0 preferencialmente 6,5 e compreende 3% a 5% de fenol, 60% glicerina e água como veículo.
[0043] Os exemplos a seguir servem para ilustrar, mas não limitar, o presente desenvolvimento:
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10/14 • Exemplo 1
As formulações contendo 5% de fenol e água, com pH ajustado a 3,3,3,5, 4,0, 4,5, 5,0
5.5, 6,0, 6,5 e 7,0 foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
• Exemplo 2
As formulações contendo 5% de fenol 6% de propilenoglicol e água, com pH ajustado a
3.3.3.5, 4,0, 4,5, 5,0 5,5, 6,0, 6,5 e 7,0 foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
• Exemplo 3
As formulações contendo 5% de fenol 6% de polietilenoglicol 300 e água, com pH ajustado a 3,3,3,5, 4,0, 4,5, 5,0 5,5, 6,0, 6,5 e 7,0 foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
• Exemplo 4
As formulações contendo 5% de fenol 6% de polietilenoglicol 300 0,6% de fosfato dissódico e água, com pH ajustado a 3,3,3,5, 4,0, 4,5, 5,0 5,5, 6,0, 6,5 e 7,0 foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
• Exemplo 5
As formulações contendo 5% de fenol 60% de glicerina e água, com pH ajustado a
3,3,3,5, 4,0, 4,5, 5,0 5,5, 6,0, 6,5 e 7,0 foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[0044] As formulações contendo fenol, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, fosfato dissódico, glicerina e q.s.p de água para injetável, listados anteriormente foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na pratica das técnicas farmacêuticas.
[0045] Conforme estudo de estabilidade acelerada realizado nas formulações desenvolvidas, o produto se manteve estável por 6 meses quando armazenado na temperatura e umidade de estudo de estabilidade acelerada (Temperatura 405C +/- 2^C Umidade 75% +/- 5%).
[0046] O produto se manteve estável em todas as especificações preestabelecidas no protocolo de estabilidade acelerada de 6 meses.
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11/14 [0047] Foi escolhida a formulação 1 acima, para estudos de transposição para lotes semi-industrial na planta da fábrica, e posteriores estudos de estabilidade acelerada e longa duração.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO MÉTODO DE FABRICAÇÃO [0048] Uma vez aprovadas as matérias-primas se procede à pesagem das mesmas, verifica-se às pesagens, conforme ordem de produção emitida por PCP, conforme registro de produtos farmacêuticos injetáveis.
[0049] A pesagem se realiza em sala de pesagem destinada para produtos injetáveis que conta com fluxo laminar (capela de segurança biológica).
[0050] Sala preparada para fabricação de injetáveis, em condições de ar, temperatura e umidade controlada, sala ISO 7, classe 10.000, fluxo laminar ISO 5, classe 100 e com os colaboradores vestidos adequadamente.
ESPECIFICAÇÕES DO PRODUTO
| Testes | Limites |
| Descrição1 | Solução límpida incolor isenta de partículas estranhas |
| pH1 | 3,3 - 7,0 |
| Odor1 | Característico |
| Volume Teórico2 | 5 mL |
| Volume médio2 | 5,15 mL |
| Volume máximo2 | 5,30 mL |
| Determinação de peso2 | N/A |
| Viscosidade1 | N/A |
| Densidade1 | 1.005 g/mL +/-1% (0,995 g/mL -1.015 g/mL |
| Teor4 | 90% -110% ou contém no mínimo 45,0 mg/mL ou contém no máximo 55,0 mg/mL |
| Osmolalidade1 | 450 mOsm - 610 mOsm |
| Esterilidade | Solução Estéril |
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12/14
Endotoxinas
Não mais que 70 EU/mL
ESTUDO DE ESTABILIDADE [0051] Foram realizados estudos executados em Câmara Climática devidamente qualificada. Os lotes piloto 0303/2010/1, 0303/2010/2 e 0303/2010/3 Fenol 5% 50 mg/mL foram armazenados nas condições de 405C +/- 2^0, umidade relativa de 75% +/5%. Durante o período de armazenamento de 6 meses foi avaliado os parâmetros de análises contemplado no protocolo de Estudo de Estabilidade. Em todos os períodos, o tempo (inicial) foi considerado como referência para as análises.
[0052] Durante o estudo de estabilidade, todas as amostras passaram por inspeção visual antes de sofrerem qualquer tipo de análise. A inspeção visual foi realizada transferindo a solução para tubo de vidro e analisada, a cada período de teste, buscando-se a identificação de alterações como mudança de coloração e partículas estranhas.
[0053] DESCRIÇÃO/ASPECTO: Não foi evidenciada nenhuma modificação no aspecto da solução injetável em todos os períodos do estudo de estabilidade acelerado. O produto permaneceu com seu aspecto inicial de estudo como Solução límpida incolor a ligeiramente amarelada isenta de partículas estranhas.
[0054] DETERMINAÇÃO DO TEOR DE FENOL: A análise do teor Fenol foi realizada conforme metodologia analítica de cromatografia líquida (HPLC) desenvolvida internamente.
[0055] O resultado de teor no tempo zero atende as especificações do produto e não foi evidenciada perda superior a 5%, em relação ao tempo zero, nos demais tempos do estudo de estabilidade.
[0056] IDENTIFICAÇÃO DO FENOL: A análise de identificação Fenol foi realizada conforme metodologia analítica de cromatografia líquida (HPLC) desenvolvida internamente.
[0057] O resultado de identificação no tempo zero atende as especificações do produto e não foi evidenciada tempo de retenção diferente nas análises de identificação durante o estudo.
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13/14 [0058] O tempo de retenção do pico principal da solução de amostra que corresponde à da solução padrão, tal como obtida no ensaio.
[0059] pH: A análise de pH proposto no protocolo para o lote piloto 0303/2010/1 com especificação entre 3,3 - 3,8 permaneceu dentro das especificações preconizadas. [0060] A análise de pH proposto no protocolo para o lote piloto 0303/2010/2 com especificação entre 3,9 - 5,5 permaneceu dentro das especificações preconizadas. [0061] A análise de pH proposto no protocolo para o lote piloto 0303/2010/3 com especificação entre 5,6 - 7,0 permaneceu dentro das especificações preconizadas. [0062] Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado. [0063] OSMOLALIDADE: Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado, o produto permaneceu dentro das especificações preconizadas. [0064] DENSIDADE: Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado, o produto permaneceu dentro das especificações preconizadas. [0065] VOLUME DECLARADO: Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado, o produto permaneceu dentro das especificações preconizadas. Conforme Farmacopéia Brasileira 55 Ed.
[0066] ESTERILIDADE: Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado, o produto permaneceu dentro das especificações preconizadas. Solução Estéril.
[0067] ENDOTOXINA BACTERIANA: Não houve mudanças significativas durante o estudo de estabilidade acelerado, o produto permaneceu dentro das especificações preconizadas.
CONCLUSÃO [0068] O armazenamento dos lotes piloto 0303/2010/1, 0303/2010/2 e 0303/2010/3 de Fenol 5% 50 mg/mL, submetidos a estudo de estabilidade acelerado não apresentaram nenhuma modificação significativa nos parâmetros de análises preconizados no protocolo de estudo de estabilidade acelerado.
[0069] O produto manteve todos os parâmetros de qualidade inicial do estudo, concluímos, portanto que o produto suporta a capacidade de armazenamento em
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14/14 temperatura ambiente, provisoriamente por 24 meses, até comprovação de estudo de longa duração em lotes semi-industrial a serem fabricados para o devido fim de registro. [0070] Um técnico saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos contidos no texto e nos exemplos apresentados, as vantagens da presente invenção e propor variações e alternativas equivalentes de realização, sem fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações que se seguem.
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Claims (31)
- REIVINDICAÇÕES1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE FENOL INJETÁVEL PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE FOCAL E PROCESSO DE OBTENÇÃO, caracterizado por uma composição injetável estéril, composto por fenol, derivado do benzeno também conhecido como ácido carbolico, e um agente químico que acarreta axoniotemese química em concentrações superiores a 3%, agindo apenas como anestésico local nas fibras gama em concentrações inferiores a esta; com concetrações entre 5% a 8% desnatura a bainha de mielina, com preservação axonal, interrompendo a condução nervosa e o arco flexo, diminuindo assim o tonus muscular.
- 2) Composição, caracterizado por uma composição injetável estéril, composto por fenol para ser utilizada em bloqueios fenolicos que proporcione efeitos temporário de 3 a 6 meses, devido à reversão do processo de desnaturação mielinica (Esquinaze, 2001).
- 3) Composição, caracterizado por uma composição injetável estéril composto por fenol para procedimentos na neurolise de nervos motores, como o ramo anterior do nervo obturador, responsável pela inervação dos adutores da coxa e o nervo musculocutâneo, responsável pela inervação dos flexos do cutovelo; em pacientes portadores de lesão medular, a indicação de neurólise com fenol é precisa; nos nervos mistos, a neurólise com fenol pode gerar estímulos nociceptivo levando a disestesia em 10 a 30% dos casos.
- 4) Composição, caracterizado por uma composição injetável estéril, composto por fenol para ser utilizada na fenolização, ou seja, o bloqueio químico que promove uma desmenielinazação segmentar temporária, bloqueando os impulsos nervosos.
- 5) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por ser composta de fenol e água para injetável.Petição 870170022425, de 05/04/2017, pág. 19/252/4
- 6) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a primeira composição ter um pH de cerca de 3,3 a 7.
- 7) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a primeira composição ser eficaz no tratamento da espasticidade (Neurólise química).
- 8) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a primeira composição compreender 3% a 8% p/v de fenol preferencialmente 5%.
- 9) Composição, caracterizado por uma composição injetável estéril, composta por fenol de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado que a primeira composição compreende 3% a 8% p/v de fenol, preferencialmente 5% e q.s.p de água para injetável.
- 10) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a primeira composição ser uma solução injetável estéril.
- 11) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a segunda formulação seja composta de fenol, propilenoglicol e água para injetável.
- 12) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a segunda composição ter um pH de cerca de 3,3 a 7.
- 13) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a segunda composição ser eficaz no tratamento da espasticidade (Neurólise química).
- 14) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a segunda composição compreender 3% a 8% p/v de fenol preferencialmente 5%, 6% a 10% de propilenoglicol e q.s.p de água para injetável.Petição 870170022425, de 05/04/2017, pág. 20/253/4
- 15) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a segunda composição ser uma solução injetável estéril.
- 16) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a terceira formulação seja composta de fenol, polietilenoglicol 300 e água para injetável.
- 17) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a terceira composição ter um pH de cerca de 3,3 a 7.
- 18) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a terceira composição ser eficaz no tratamento da espasticidade (Neurólise química).
- 19) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a terceira composição compreender 3% a 8% p/v de fenol preferencialmente 5%, 6% a 10% de polietilenoglicol 300 e q.s.p de água para injetável.
- 20) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a terceira composição ser uma solução injetável estéril.
- 22) Composição, acordo com as reivindicações 1,2,3 e 4, caracterizado por a quarta formulação seja composta de fenol, polietilenoglicol 300, fosfato dissódico e água para injetável.
- 23) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quarta composição ter um pH de cerca de 3,3 a 7.
- 24) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quarta composição ser eficaz no tratamento da espasticidade (Neurólise química).
- 25) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por aPetição 870170022425, de 05/04/2017, pág. 21/254/4 quarta composição compreender 3% a 8% p/v de fenol preferencialmente 5%, 5% a 10% de polietilenoglicol 300 0,3% a 0,5% de fosfato dissdico e q.s.p de água para injetável.
- 26) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quarta composição ser uma solução injetável estéril.
- 27) Composição, acordo com as reivindicações 1,2,3 e 4, caracterizado por a quinta formulação seja composta de fenol, glicerina e água para injetável.
- 28) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quinta composição ter um pH de cerca de 3,3 a 7.
- 29) Composição, e acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quinta composição ser eficaz no tratamento da espasticidade (Neurólise química).
- 30) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quinta composição compreender 3% a 8% p/v de fenol preferencialmente 5%, 40% a 60% de glicerina e q.s.p de água para injetável.
- 31) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por a quinta composição ser uma solução injetável estéril.
- 32) Composição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por ter uma vida útil desejável de 24 meses.Petição 870170022425, de 05/04/2017, pág. 22/251/1
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