BR102015015916A2 - uso de uma composição, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
uso de uma composição, e, composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de condições relacionadas a fator induzível por hipóxia (hif), e em particular, a métodos de tratamento de condições relacionadas a hif que compreendem a administração de uma composição compreendendo transferrinas.
Description
“USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” DESCRIÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de condições relacionadas a Fator Induzível por Hipóxia (HIF), e em particular, a métodos de tratamento de condições relacionadas a HIF que compreendem a administração de uma composição compreendendo transferrinas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] Proteger células, e especialmente neurônios, de danos causados por vários fatores, incluindo acidente vascular cerebral, doença neurodegenerativa, lesão traumática, etc., é importante para a recuperação a longo prazo da função celular ou neural. O tratamento terapêutico de células ou neurônios lesados com agentes únicos apresenta vantagens, mas frequentemente não é suficiente para mobilizar a complexidade de moléculas necessárias para auxiliar na restauração da função completa. [003] A resposta fisiológica para proteger neurônios ou outras células de eventos hipóxicos ou isquêmicos, ou da oxidação, é frequentemente considerada ser mediada pela expressão de genes que são suprarregulados por meio da via de sinalização de Fator Induzível por Hipóxia (HIF), uma via regulatória chave que é responsável por injúrias celulares. No cérebro, acredita-se que a suprarregulação de moléculas neuroprotetoras é um fator crucial em proteger células a partir de dano irreparável. No entanto, poucos medicamentos disponíveis são suficientemente capazes de prevenir, restaurar ou reduzir dano a neurônios e outros tecidos. Adicionalmente, eles são frequentemente tóxicos, apresentam meia-vidas curtas, ou ambos. Por exemplo, o pedido de patente internacional W02006/20727 propõe o uso de deferoxamina como agente neuroprotetor contra os efeitos prejudiciais de reperfusão; no entanto, a administração de deferoxamina apresenta problemas devido à sua reduzida meia-vida no plasma. [004] As transferrinas são glicoproteínas do plasma sanguíneo ligadas ao ferro que controlam o nível de ferro livre em fluidos biológicos. As transferrinas funcionam como o principal transportador de ferro na circulação, onde esta existe em uma forma apo-transferrina livre de ferro (ApoTf), como transferrina monoférrica, ou como Holo-transferrina (HoloTf) diférrica. Tipicamente, o ferro é ligado a 30% de todos os sítios de ligação a transferrina na circulação. A função de neuroproteção de ApoTf, mas não a de HoloTf, foi revelado por Chen-Roetling et al. (Chen-Roetling J., Chen L., and Regan R.F. Neuropharmacology, 2011; 60(2-3): 423-431.), sugerindo que a ApoTf pode mitigar a neurotoxicidade da hemoglobina após hemorragia intracerebral. [005] Os presentes inventores encontraram que pode ser possível aumentar as propriedades neuroprotetoras da administração de transferrina em pacientes combinando-a com outros agentes quelantes de ferro ou com uma outra proteína plasmática que se liga ao ferro, tal como a Apolactoferrina, a qual mostrou aumentar os níveis da proteína HIF-Ια em alguns tecidos, e apresenta efeitos nos níveis de EPO no plasma (Zakharova E.T. et al. Biometals (2012) 25:1247-1259). As moléculas com capacidade de quelar o ferro foram sugeridas serem ativadores da via HIF por bloquear a atividade de prolil hidroxilases. [006] Portanto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de condições relacionadas a Fator Induzível por Hipóxia (HIF) que compreende a administração de uma composição compreendendo transferrina. A presente invenção também se refere a um método de tratamento de condições relacionadas a Fator Induzível por Hipóxia (HIF) em que a composição administrada adicionalmente compreende uma combinação de uma transferrina e um quelante de ferro. [007] Da maneira aqui usada, o termo “transferrina” e seu plural referem-se a ApoTf sozinha, ou HoloTf sozinha ou uma mistura destes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [008] A presente invenção é adicionalmente descrita com referência aos seguintes desenhos, em que: a Figura 1 mostra que as composições da maioria de ApoTf e a maioria de HoloTf induz a proteína HIF-Ια sobre condições normóxicas e hipóxicas 6 horas pós tratamento. a Figura 2 mostra que as composições da maioria de ApoTf e a maioria de FIoloTf induzem a proteína HIF-Ια sobre condições normóxicas 24 horas pós tratamento. a Figura 3 mostra que as misturas de ApoTf e HoloTf induzem a proteína HIF-la 6 horas pós tratamento. a Figura 4A mostra níveis de expressão de RNAm de Glutl sobre condições normóxicas e hipóxicas na presença de HSA, Apo- transferrina ou Holo-transferrina. a Figura 4B mostra níveis de expressão de RNAm de VEGF sobre condições normóxicas e hipóxicas na presença de HSA, Apo- transferrina ou Holo-transferrina. a Figura 5A mostra a toxicidade in vitro ou in vivo de composições que compreendem tanto a maioria de HoloTf quanto a maioria de ApoTf. a Figura 5B mostra pontuações Bederson Modificada e Comportamental Geral para ratos tratados intravenosamente com medicamento que compreendem a maioria de ApoTf ou HoloTf. a Figura 6A mostra o gráfico de dispersão do volume de infarto de ApoTf (385 mg/kg, IV) ou tratamento salino em modelo de rato com oclusão de Artéria Cerebral Média (MCAo) transiente. a Figura 6B mostra seções coronais coradas com cloreto de trifeniltetrazolium (TTC) a partir de um controle representativo e um rato tratado com ApoTf. a Figura 7 mostra a proteção de células neurais dos efeitos tóxicos de Abeta(l-42) por misturas que compreendem principalmente ApoTf e FIoloTf. a Figura 8A mostra o tratamento de células neurais SH-SY5Y com 4 mg/mL de maioria ApoTf e com uma combinação da maioria de ApoTf e DFO ou IOX2. a Figura 8B mostra o tratamento de células neurais SFFSY5Y com 4 mg/mL da proteína indicada e com uma combinação da proteína indicada e mais 10 uM M30. a Figura 8C mostra o tratamento de células neurais SH-SY5Y com 4 mg/mL da proteína indicada e com uma combinação da proteína indicada e 200 uM DFO. a Figura 9 A mostra os níveis de expressão de RN Am de Glutl em resposta à maioria de Apotransferrina e combinações DFO ou IOX2. a Figura 9B mostra os níveis de expressão de RN Am de VEGF em resposta à maioria de Apotransferrina e combinações DFO ou IOX2. a Figura 10A mostra os níveis de HIF-Ια após tratamento de células epiteliais do túbulo proximal renal (RPTEC) humano Primário com 4 mg/mL de maioria de Apo-transferrina, maioria de Holo-transferrina ou várias misturas de cada uma 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. a Figura 10B mostra os níveis de FlIF-la após tratamento de células epiteliais corticais primárias (HRCE) com 4 mg/mL de maioria de Apo-transferrina, maioria de Holo-transferrina ou várias misturas de cada uma por 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. a Figura 11A mostra viabilidade de células epiteliais do túbulo proximal renal (RPTEC) humano Primário ou células epiteliais corticais (HRCE) quando tratadas com maioria de ApoTf ou DFO por 48 horas. a Figura 11B mostra a viabilidade de células RPTEC ou HRCE quando tratadas por 72 horas com 4 mg/mL de maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, misturas de transferrina. a Figura 12 mostra a ativação de caspase 3/7 em células primárias de rim humano na presença de maioria de ApoTf ou DFO. a Figura 13A mostra os níveis de FIIF-Ια após tratamento de linhagem celular de pulmão NCI-H1650 com 4 mg/mL de maioria de Apo-transferrina, maioria de Holo-transferrina ou pd-Transferrina por 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. a Figura 13B mostra os níveis de HIF-Ια após tratamento de células primárias de hepatócitos com 4 mg/mL de maioria de Apo-transferrina, maioria Holo-transferrina ou pd-Transferrina por 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. a Figura 14A mostra a viabilidade de uma linhagem celular de pulmão humano, NCI-H1650, quando tratada por 72 horas com 4 mg/mL de maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, ou pd-transferrina. a Figura 14B mostra a viabilidade de hepatócitos primários humanos quando tratados por 72 horas com 4 mg/mL de maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, ou pd-transferrina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [009] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de condições relacionadas a Fator Induzível por Hipóxia (HIF) que compreende a administração de uma composição compreendendo transferrina. Preferivelmente, a transferrina é recombinante, derivada do plasma ou transferrina sintetizada quimicamente. [0010] Quando a transferrina é recombinante, pode-se obtê-la de acordo com qualquer técnica conhecida na tecnologia de expressão, produção e purificação de proteína. Por exemplo, a sequência de ácidos nucléicos da transferrina pode ser inserida em qualquer vetor adequado para expressão em célula hospedeira eleita, por exemplo, bactérias (Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Pseudomonas, Streptomyces e Staphylococcus), levedura (gênero Saccharomyces, Pichia ou Kluyveromyces), células de inseto (Bombyx mori, Mamestra brassicae, Spodoptera frugiperda, Trichoplusia ni ou Drosophila melanogaster) ou células de mamífero (células HeLa, células de fígado de hamster bebê (BHK), células de fígado de macaco (COS-1), células de carcinoma hepatocelular humano (por exemplo, Hep G2), células 293 transformadas com adenovírus humano, células L-929 de camundongo, linhagens celulares de hamster HaK, células 3T3 murina derivadas a partir de camundongos Swiss, Balb-c ou NIH, linhagem celular CV-1, cepas celulares derivadas a partir de culturas in vitro de tecidos primários ou explantes primários). [0011] E contemplado que a transferrina derivada do plasma é isolada a partir de uma fração adequada do plasma. Em uma modalidade preferida, a transferrina é isolada a partir da fração IV, e mais preferivelmente da fração IV-I ou fração IV-IV, do processo de fracionamento de Cohn. Em uma outra modalidade preferida, a transferrina deriva a partir de uma fração descartada de um método de purificação de um inibidor de proteinase alfai (A1PI). Preferivelmente, o dito método de purificação é como a seguir: (a) remover uma porção das proteínas contaminantes a partir da solução aquosa por precipitação, afim de obter uma solução purificada que contém Al PI; (b) passar a solução purificada através de uma resina de troca de ânion de modo que Al PI liga-se à resina de troca de ânion; (c) Eluir Al PI da resina de troca de ânion para obter uma solução eluída que contém A1PI; (d) passar a solução eluída através de uma resina de troca de cátion; (e) coletar um fluido liberado da resina de troca de cátion que contém Al PI; (f) colocar a solução eluída da etapa (c) ou o fluido liberado da etapa (e) em contato com um adsorvente hidrofóbico de pelo menos um meio HIC. [0012] Na modalidade mais preferida, a solução aquosa usada no método de purificação (AlPI) mencionado anteriormente é sangue, plasma ou uma fração derivada do plasma. [0013] Em uma modalidade adicional, a transferrina compreende pelo menos uma modificação pós-traducional, preferivelmente peguilação, glicosilação, polisialilação ou combinação destes. [0014] Em uma modalidade, a transferrina usada no método de tratamento da presente invenção é uma transferrina inteira com a sequência de aminoácidos apresentada em SEQ ID NO:l. Modalidades adicionais incluem o uso no método de tratamento da presente invenção derivados de transferrina com pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia ou similaridade com a SEQ ID NO:l, enquanto 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% da atividade quelante de ferro da transferrina tipo selvagem é conservada. Os versados na técnica reconhecerão facilmente que as diferenças em homologia entre transferrina e a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l podem ser devido a substituições de aminoácidos conservativa e/ou não-conservativa que não afeta a função quelante do ferro. [0015] Em uma outra modalidade, é contemplado que um fragmento de transferrina tipo selvagem (SEQ ID NO:l) é usado no método de tratamento da presente invenção. Os versados na técnica selecionarão facilmente um fragmento adequado da transferrina tipo selvagem de modo a manter a atividade quelante de ferro da transferrina tipo selvagem. [0016] Em uma modalidade adicional, a transferrina é modificada para aumentar sua afinidade de ligação ao ferro. Os versados na técnica poderão prever que os resíduos ou zonas a serem modificadas podem ser determinadas por várias técnicas conhecidas na tecnologia como, por exemplo, a mutagênese sítio-direcionada, triagem de alanina, cristalografia ou análises de eliminações e/ou inserções. [0017] E contemplado que a transferrina usada no método de tratamento da presente invenção está na forma de uma proteína conjugada ou uma proteína de fusão afim de, por exemplo, estender sua meia-vida em sangue, em que a transferrina é conjugada ou fundida a qualquer outra proteína, fragmento de proteína, domínio de proteína ou peptídeo. Em uma modalidade preferida, a transferrina é conjugada ou fundida a um fragmento inteiro, domínio ou peptídeo de albuminas de soro (como por exemplo, bovino, de coelhos ou de humanos), hemocianina de lapa califomiana, moléculas de imunoglobulina (incluindo o domínio Fc de imunoglobulinas), tiroglobulina, ovoalbumina, toxóide tetânico, ou um toxóide a partir de outras bactérias patogênicas, tal como a difteria, E. coli, cólera, ou H. pylori, ou um derivado de toxina atenuada, citocinas, quimiocinas, peptide-1 tipo glucagon, exendina-4 ou XTEN. [0018] A transferrina usada no método da presente invenção pode ser a Holo-Tf sozinha, a Apo-Tf sozinha, ou uma mistura de ApoTf e HoloTf. Em uma modalidade preferida, a transferrina usada no método da presente invenção é uma mistura de ApoTf e EloloTf e, preferivelmente, a dita mistura apresenta uma razão de porcentagem entre 99:1 e 70:30 (ApoTf:HoloTf), ainda mais preferivelmente, a dita mistura apresenta uma proporção ou razão de porcentagem que é comparável àquela de uma fração obtida ou purificada a partir de fluidos biológicos. Na modalidade mais preferida, a mistura de ApoTf e HoloTf usada no método da presente invenção apresenta uma proporção ou razão de porcentagem de ApoTf e HoloTf como a proporção ou razão de porcentagem de ApoTf e HoloTf presentes em sangue ou plasma humano. [0019] No método da presente invenção, a composição pode adicionalmente compreender um quelante de ferro. Em uma modalidade preferida, o quelante de ferro é selecionado a partir de um grupo compreendendo M30, deferoxamina (DFO), deferasirox, deferiprona, deferitrina, L1NA11, CP363, CP502, IOX2, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou combinações deste. Na modalidade mais preferida, o quelante de ferro é deferoxamina (DFO). [0020] No método da presente invenção, o tratamento de condição relacionada a Fator Induzível por Hipóxia (HIF) compreende o tratamento de órgãos com uma composição que contém transferrina em preparação para transplante em um humano. Em uma modalidade preferida, os órgãos são selecionados a partir de um grupo que compreende rim, fígado, pulmão, e coração. [0021] Além disso, no método da presente invenção, o tratamento de condição relacionada a Fator Induzível por Hipóxia (HIF) compreende a administração de uma composição compreendendo transferrina para receptores de transplante de órgão antes ou após o transplante. Em uma modalidade preferida, o método da presente invenção compreende a administração de uma composição compreendendo transferrina para receptores de transplante de órgão antes ou após o transplante, e onde os órgãos para transplante foram previamente tratados com uma composição que compreende transferrina em preparação para transplante em um humano. [0022] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de condição relacionada a Fator Induzível por Hipóxia (HIF), em que a dita condição compreende o tratamento de isquemia em um humano compreendendo a administração para o dito humano de uma composição que compreende transferrina. Em uma modalidade preferida, a dita isquemia é devido a parada cardíaca, coágulos trombóticos, lesão traumática ou acidente vascular cerebral. [0023] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de condição relacionada a Fator Induzível por Hipóxia (HIF), em que o dito tratamento é uma administração anterior a cirurgia para um paciente humano em casos onde a isquemia ou privação de oxigênio de tecidos/órgãos é observada ou antecipada. [0024] Embora a invenção será agora descrita em conecção com certas modalidades preferidas nos exemplos a seguir de modo que os aspectos desta possam ser mais completamente compreendidos e apreciados, não pretende-se limitar a invenção a essas modalidades particulares. Pelo contrário, pretende-se cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes como se incluídas dentro do escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexadas. Assim, os exemplos a seguir os quais incluem modalidades preferidas servirão para ilustrar a prática desta invenção, entendendo-se que as características apresentadas são a título de exemplo e apenas com propósitos de discussão ilustrativa das modalidades preferidas da presente invenção, e são apresentadas com o motivo de fornecer o que acredita-se ser a descrição mais usada e facilmente compreendida de procedimentos de formulação bem como dos princípios de aspectos conceituais da invenção.
EXEMPLOS [0025] Os experimentos realizados nos exemplos a seguir foram tratados com transferrina que compreende tanto as formas Apo- quanto Elolo-. Uma ampla variedade de misturas de transferrinas foi testada; as porcentagens relativas de ApoTf e HoloTf compreendendo a maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, pdTf e especifícamente misturas definidas de transferrina são destacadas na Tabela 1 a seguir.
Tabela 1: [0026] Exemplo 1. Composições que compreendem a maioria de ApoTf e maioria de HoloTf induzem a proteína HIF-Ια sobre condições normóxicas e hipóxicas após 6 horas de tratamento. [0027] Células de linhagem celular SH-SY5Y de neuroblastoma humano cultivadas em meio livre de soro foram tratadas com ApoTf e HoloTf derivadas de plasma (em ambos os casos a uma concentração de 1 mg/mL e 4 mg/mL) por 6 horas sobre condições de normoxia (21% de oxigênio) e hipoxia (1% de oxigênio). Como controles, células não tratadas ou células tratadas com albumina de soro humano (HSA) a uma concentração de 1 mg/mL ou 4 mg/mL, são usadas. Após 6 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para níveis de proteína HIF-Ια por ELISA. [0028] Da maneira mostrada na Figura 1, um aumento signifícante em níveis de proteína celular HIF-Ια ocorreu tanto sobre condições normóxicas quanto hipóxicas e para as duas concentrações testadas para ApoTf. Em relação a HoloTf um aumento signifícante nos níveis da proteína celular de HIF-Ια foi observado tanto para condições normóxicas quanto hipóxicas quando as células foram tratadas com a concentração de 1 mg/mL e para condição normóxica quando as células foram tratadas com a concentração de 4 mg/mL. Quando as células foram tratadas com a concentração de 4 mg/mL de HoloTf, foi observado uma tendência a um aumento nos níveis da proteína celular HIF-la. [0029] Exemplo 2. Composições que compreendem a maioria de ApoTf e maioria de HoloTf induzem a proteína HIF-Ια sobre condições normóxicas após 24 horas de tratamento. [0030] O experimento realizado no exemplo 1 foi repetido, mas realizando tratamento por 24 horas e apenas sobre condições normóxicas. Após 24 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para níveis de proteína HIF-Ια por ELISA. A Figura 2 mostra os resultados obtidos para este experimento. Como pode ser observado na dita Figura, ApoTf aumentou os níveis da proteína celular HIF-Ια em ambas as concentrações testadas. Em relação a HoloTf um aumento significante dos níveis da proteína celular HIF-Ια foi observado quando o tratamento foi realizado usando uma concentração de 4 mg/mL, e uma tendência a um aumento da dita proteína foi observado durante o uso da concentração de 1 mg/mL. [0031] Exemplo 3. Misturas de ApoTf e FloloTf induzem a proteína HIF-Ια após 6 horas de tratamento. [0032] Após 6 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para níveis da proteína HIF-Ια por ELISA. Da maneira mostrada na Figura 3, foi observado um aumento nos níveis da proteína celular HIF-la após 6 horas de tratamento com maioria de ApoTf derivado de plasma, maioria de HoloTf ou misturas destes sobre condições normóxicas. Como também pode ser observado na dita Figura, todas as misturas de ApoTf e HoloTf suprarregulam a proteína HIF-Ια em células neurais SH-SY5Y. [0033] Exemplo 4. Níveis de expressão de RNAm de Glutl e VEGF sobre condições normóxicas e hipóxicas na presença de HSA, Apo-transferrina ou Holo-transferrina. [0034] A estabilização da, e aumento na, proteína HIF-Ια tipicamente leva a uma suprarregulação de genes relacionados a HIF (aumento na transcrição de genes que são alvos de HIF), isto é. genes que apresentam sítios de ligação a HIF em seus elementos regulatórios transcricionais. Dois genes bem caracterizados que são ativados pela proteína HIF-Ια são o receptor Glutl e VEGF. Portanto, afim de analisar mudanças da expressão de RNAm em cada um desses genes alvos de HIF, células de linhagem celular SH-SY5Y foram cultivadas e tratadas com a maioria de ApoTf ou maioria de HoloTf a uma concentração de 1 mg/mL e 4 mg/mL sobre condições normóxicas (21% de oxigênio) ou hipóxicas (1% de oxigênio) por 6 horas. Como um controle negativo, células foram tratadas com HSA (1 mg/mL ou 4 mg/mL) ou foram deixadas não tratadas. Após 6 horas, o RNAm intracelular foi colhido e testado para níveis de expressão de Glutl e VEGF por PCRq. Resultados de expressão foram calculados relativo à expressão do transcrito correspondente observado em células não tratadas. As Figuras 4A e 4B mostram os resultados de expressão obtidos para o receptor Glutl e VEGF, respectivamente. Os valores nas figuras são apresentados como Expressão Gênica Relativa, com o gene alvo (Glutl ou VEGF) normalizado pela expressão constitutiva (beta-actina). Como pode ser diretamente derivado a partir das ditas figuras, sobre condições hipóxicas, a expressão tanto de Glutl (Fig. 4A) quanto de VEGF (Fig. 4B) aumentaram significativamente quando tratados com Apo-transferrina relativo aos controles HSA. Curiosamente, sobre condições normóxicas, a Holo-transferrina, mas não a Apo-transferrina, aumentou a expressão apenas de Glutl. [0035] Exemplo 5. Misturas de ApoTf e HoloTf não mostram toxicidade in vitro ou in vivo. [0036] EFma vez que foi relatado que HoloTf é tóxico para células in vivo e in vitro, a toxicidade de várias composições contendo a maioria de ApoTf, maioria de HoloTf ou misturas de ApoTf + HoloTf foi testada em células SH-SY5Y. Células SH-SY5Y foram tratadas com as concentrações indicadas de 4 mg/mL Tf (como indicado na Figura 5A), M30 ou DFO por 72 horas. Após 72 horas, as células foram submetidas a um ensaio de viabilidade Cell Titer Glow. As células controle, células não tratadas, foram ajustadas a um valor de 100% viável. A média de viabilidade e desvios padrões são mostrados para cada condição de tratamento. Efeitos tóxicos não foram observados com qualquer composição contendo a maioria de ApoTf e, surpreendentemente, nenhuma toxicidade ou efeitos prejudiciais de maioria HoloTf foram observados. [0037] Curiosamente, nem composições de maioria de ApoTf ou maioria de HoloTf mostraram diferenças significantes neste critério comportamental, sugerindo que não foram observados efeitos prejudiciais de HoloTf in vivo. A Figura 5B mostra pontuações Bederson Modificada e Comportamental Geral para ratos tratados intravenos amente com medicamento que compreendem maioria de ApoTf ou FIoloTf. A função neurológica in vivo foi avaliada por uma pontuação Bederson modificada (Bederson et al., 1986b; Crumrine et al., 2011) usando as definições a seguir: Pontuação 0: Nenhum déficit neurológico aparente;
Pontuação 1: Torção de corpo presente;
Pontuação 2: Torção de corpo com fraqueza do lado direito;
Pontuação 3: Torção de corpo, fraqueza do lado direito com comportamento circular; e Pontuação 4: Atividade de convulsão. [0038] Pontuações Comportamental Geral de ratos foram desenvolvidas pelo pessoal CALS com o propósito de monitorar recuperação de animais de acordo com procedimentos cirúrgicos (padrão CALS de cuidado pós-operatório). Um valor numérico foi atribuído a observações comportamentais pré-determinadas. [0039] Pontuação 0: Comportamento consistente com um rato naive normal (isto é, sem déficit ipsilateral);
Pontuação 1: Animado/ativo/responsivo; o rato move-se espontaneamente e explora sua gaiola, responde a estímulos externos, explora o topo da gaiola;
Pontuação 2: Quieto/alerta/responsivo; comportamento reservado, mas responderá a estímulo externo, não tende a parte posterior ou explora o topo da gaiola;
Pontuação 3: Comportamento depressivo: não tende a mover-se a menos que cutucado, retoma rapidamente a um estado sonolento, pouco ou nenhum interesse a estímulo externo;
Pontuação 4: Não responsivo: permanece em uma posição prostrada mesmo quando cutucado; e Pontuação 5: Atividade de convulsão requerendo eutanásia. [0040] Exemplo 6. Proteção celular in vivo por transferrina. [0041] O modelo de rato MCAo (oclusão da Artéria Cerebral Média) de acidente vascular cerebral foi usado para avaliar a proteção celular por transferrina. O acidente vascular cerebral foi cirurgicamente induzido em 16 ratos usando a técnica MCAo. 8 ratos foram tratados com injeção de solução salina no cérebro e os outros 8 com injeção de ApoTf no cérebro. As Figuras 6A e 6B mostram que uma diminuição significante no volume da área infartada foi observada nos ratos tratados com a mistura que compreende uma maioria de ApoTf quando comparado com ratos controle (tratados com solução salina). A Figura 6A mostra um gráfico de dispersão do volume infartado de ApoTf (385 mg/kg, IV) ou tratamento salino em MCAo transiente; e a Figura 6B mostra seções Coronais coradas com TTC a partir de um controle representativo e rato tratado com ApoTf. [0042] Exemplo 7. ApoTf e HoloTf protegem SH-SY5Y da toxicidade de Abeta 1-42. [0043] A suprarregulação da via HIF é conhecida por desenvolver um papel protetor em inúmeras doenças neurodegenerativas, incluindo patologias que resultam em destruição de células nervosas e neurônios. Uma vez que o tratamento de SFI-SY5Y suprarregula HIF, o tratamento de células com Apo-ou Holo-transferrina deve fornecer um efeito protetor nas células submetidas a substâncias conhecidas por induzirem neurodegeneração. A Figura 7 destaca os dados que avaliam se a maioria de Apo- e Holo-transferrina pode proteger células SH-SY5Y dos efeitos tóxicos da conhecida toxina neurodegenerativa peptídeo Abeta 1-42 oligomerizado (Figura 7). As células neurais SH-SY5Y cultivadas em meio de crescimento foram tratadas com 4 mg/mL de Apo-transferrina ou Holo-transferrina por 24 horas sobre níveis normais de oxigênio. Após 24 horas, as células foram tratadas com o peptídeo Abetal-42 oligomerizado por 72 horas adicionais. Após o tratamento com Abetal-42 oligomerizado, as células foram submetidas a um ensaio de ativação 3/7 de caspase ApoGlo. As células controle, células não tratadas, foram ajustadas a um valor normalizado de 1. A média de indução de caspase, relativa às células controle, e desvios padrões são mostrados para cada condição de tratamento. Curiosamente, esses dados mostram que tanto a maioria ApoTf quanto HoloTf protege células SH-SY5Y da toxicidade induzida por Abeta. Estes dados adicionalmente também confirmam ausência de toxicidade inerente com ApoTf ou HoloTf. [0044] Exemplo 8. Efeito sinergístico com moléculas pequenas ativadoras de HIF e misturas de ApoTf/HoloTf. [0045] A transferrina pode agir sinergisticamente com outras moléculas pequenas que ativam HIF, tal como outros quelantes de ferro ou inibidores de enzimas. Isto pode permitir níveis inferiores destas moléculas pequenas a serem administradas, produzindo poucos efeitos secundários, mas retendo altos níveis terapêuticos. Para determinar se a Apotransferrina aumenta a eficiência do quelante de ferro, DFO, e o inibidor phd2 10X2; as células neurais SH-SY5Y cultivadas em meio livre de soro foram tratadas com 4 mg/mL das proteínas indicadas na presença ou ausência de medicamento de moléculas pequenas sobre níveis normais de oxigênio. Os resultados do experimento são mostrados nas Figuras 8A, 8B, e 8C. Os dados mostrados na Figura 8A dizem respeito ao tratamento de células com uma combinação de DFO ou IOX2 nas concentrações indicadas mais 4 mg/mL de proteína. CoCfi foi usado como um controle positivo experimental. Os dados mostrados na Figura 8B dizem respeito ao tratamento de células com uma combinação de 10 uM de M30 mais/menos 4 mg/mL de proteína. Os dados mostrados na Figura 8C dizem respeito ao tratamento de células com uma combinação de 200 uM de DFO mais/menos 4 mg/mL de proteína. Após 6 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para níveis da proteína HIF-Ια por ELISA. Os dados são mostrados em pg/mL com desvio padrão. [0046] Exemplo 9. Níveis de expressão do RNAm de Glutl e VEGF em resposta à maioria de Apotransferrina e DFO ou combinações de IOX2. [0047] Além disso, os níveis de expressão do RNAm de Glutl e VEGF em resposta à maioria de Apotransferrina e DFO ou combinações de IOX2 foram determinados. As células neurais SH-SY5Y cultivadas em meio livre de soro foram tratadas com 4 mg/mL de albumina de soro humano ou maioria de Apotransferrina sobre níveis normais de oxigênio. Onde indicado, tanto 200 uM de DFO quanto 1 uM de IOX2 foram co-tratadas com a HSA e maioria de Apotransferrina. Após tratamentos de 6 horas, o RNAm intracelular foi colhido e testado para os níveis de expressão de Glutl e VEGF por PCRq. Os valores são mostrados como Expressão Gênica Relativa, com o gene alvo (Glutl ou VEGF) normalizado pela expressão constitutiva (beta-actina). Os desvios padrões são mostrados. As Figuras 9A e 9B mostram que os níveis do RNAm de Glutl e VEGF aumentam sinergisticamente e aditivamente com a adição tanto de Apotransferrina quanto de pequenas moléculas ativadoras da via HIF. [0048] Exemplo 10. Composições da maioria de ApoTf e maioria de HoloTf induzem a proteína HIF-Ια em células primárias de rim humano. [0049] E bem conhecido na técnica que muitas moléculas pequenas usadas para o tratamento de condições relacionadas ou provocadas por hipoxia são tóxicas e apresentam efeitos colaterais numerosos, por exemplo, DFO. Um dos efeitos colaterais mais aparentes das ditas moléculas pequenas é a toxicidade renal. Portanto, afim de avaliar se transferrina e/ou misturas aumentam os níveis de HIF-Ια em células primárias de rim; células primárias de rim humano, tanto as células epiteliais do túbulo proximal renal humano primário (RPTEC) quanto epiteliais corticais (HRCE) foram obtidas. As células primárias epiteliais do túbulo proximal renal humano Primário (RPTEC) ou as epiteliais corticais (HRCE) cultivadas em meio livre de soro foram tratadas com 4 mg/mL de maioria de Apotransferrina, de maioria de Holo-transferrina ou de várias misturas de cada por 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. Após 6 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para os níveis da proteína ΕΠΕ-la por ELISA. As figuras 10A e 10B mostram que os níveis de HIF-Ια são induzidos com transferrina composta de misturas de Apo-transferrina e Holo-transferrina em RPTEC e HRCE, respectivamente. [0050] Exemplo 11. Viabilidade de células de rim primárias humanas na presença de Transferrinas ou DFO, incluindo ativação 3/7 de Caspase em células de rim primárias humanas na presença de maioria ApoTf ou DFO. [0051] Considerando o perfil de segurança antecipado de uma proteína do plasma humano, a toxicidade de DFO e Transferrinas (maioria de Apo, maioria de Holo e misturas) foi avaliada em células de rim primárias humanas. Células epiteliais do túbulo proximal renal (RPTEC) ou epitelial cortical (HRCE) foram tratadas com as concentrações indicadas de maioria de ApoTf ou DFO por 48 horas (Figura 11 A); e células RPTEC ou HRCE foram tratadas por 72 horas com 4 mg/mL de maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, misturas de transferrina (Figura 11B). Após 48 ou 72 horas, as células foram submetidas a um ensaio de viabilidade Cell Titer Glow. As células controles, células não tratadas, foram ajustadas para um valor de 100% viável. A média de viabilidade e desvios padrões são mostrados para cada condição de tratamento. As Figuras 11A e 11B mostram que enquanto DFO apresenta toxicidade significante, nenhuma das moléculas de transferrina mostraram quaisquer efeitos prejudiciais nessas células de rim primárias. [0052] Afim de avaliar a ativação 3/7 de caspase em células de rim primárias humanas na presença de ApoTf ou DFO; células RPTE ou HRC foram tratadas com as concentrações indicadas de ApoTf ou DFO por 48 horas. Após 48 horas, as células foram submetidas a um ensaio de ativação 3/7 de caspase ApoGlo. As células controle, células não tratadas, foram ajustadas a um valor normalizado de 1. A média de atividade de caspase, relativo às células controle e desvios padrões são mostrados na Figura 12 para cada condição de tratamento. [0053] Exemplo 12. Nenhuma suprarregulação de F1IF foi observada em hepatócitos primários humanos ou NCI-H1650, uma linhagem celular pulmonar. [0054] Da maneira detalhada anteriormente, tanto a Apo-transferrina quanto a Holo-transferrina derivada de plasma aumentam os níveis celulares de HIF-Ια na linhagem celular neural humana SH-SY5Y. Além das células neurais, os transplantes de órgãos de pulmão e fígado podem também beneficiar da indução de sinalização de HIF. Portanto, afim de avaliar a mesma, o efeito de Transferrinas em níveis de HIF-Ια em hepatócitos primários e uma linhagem celular pulmonar (NCI-H1650) foi determinado. A linhagem celular pulmonar NCI-H1650 ou células de hepatócito primárias cultivadas em meio livre de soro foram tratadas com 4 mg/mL de maioria de Apo-transferrina, maioria de Holotransferrina ou pd-Transferrina por 6 horas sobre níveis normais de oxigênio. Após 6 horas, as proteínas intracelulares foram colhidas e testadas para níveis de proteína FIIF-Ια por ELISA. Os dados, como destacados nas Figuras 13A e 13B, mostram que os níveis de HIF-Ια não são induzidos com a transferrina ou misturas de Apo-transferrina e Holo-transferrina em NCIH1650 ou hepatócitos primários. [0055] Exemplo 13. Viabilidade de NCI-H1650 e hepatócitos primários humanos na presença de Transferrinas. [0056] Fornecendo o perfil de segurança antecipado de uma proteína plasmática humana, a toxicidade das Transferrinas (maioria de Apo, maioria de Holo e pd-transferrina) em NCI-H1650 e células de hepatócito primário humano foi avaliada. A linhagem celular de pulmão humano, NCI-H1650, e hepatócitos primários humanos foram tratados por 72 horas com 4 mg/mL de maioria de ApoTf, maioria de HoloTf, ou pd-transferrina. Após 72 horas, as células foram submetidas a um ensaio de viabilidade Cell Titer Glow. As células controle, células não tratadas, foram ajustadas para um valor de 100% viável. A média de viabilidade e desvios padrões são mostrados nas Figuras 14A e 14B para cada condição de tratamento. Os dados mostram que nenhuma toxicidade foi observada com composições contendo tanto maioria de FIoloTf quanto a maioria de ApoTf em células de pulmão, NCI-H1650, ou hepatócitos primários. CONCLUSÕES: [0057] Os experimentos realizados na linhagem celular neural humana SH-SY5Y mostraram que tanto os derivados plasmáticos Apo-transferrina quanto Holo-transferrina aumentaram os níveis celulares de HIF-1α. O aumento em níveis de HIF-Ια ocorreu tanto sobre condições normóxicas quanto hipóxicas. A administração de Apo-transferrina para células sobre condições normais de oxigênio aumentou os níveis de HIF-Ια a um nível similar àquele observado quando as células foram expostas a um ambiente hipóxico. A exposição de células SH-SY5Y à Apo-transferrina em condições normóxicas por longos períodos aumentou o nível de FIIF-Ια em uma maior extensão do que o tempo mais curto. Os controles negativos de albumina de soro humano não apresentaram efeito em níveis de HIF-la. [0058] Todas as várias misturas de ApoTf e FIoloTf suprarregularam a proteína FIIF-Ια em células SH-SY5Y neurais e células primárias de rim. [0059] Nenhuma suprarregulação de FIIF-Ια foi observada em hepatócitos primários humanos, ou NCI-H1650, uma linhagem celular pulmonar. [0060] Todas as várias misturas de ApoTf e HoloTf suprarregularam os genes alvos HIF-Ια em células neurais SH-SY5Y. [0061] Nenhuma toxicidade foi observada com composições contendo tanto a maioria de HoloTf quanto a maioria ApoTf em qualquer tipo celular (neural, pulmão, rim ou hepatócito) ou in vivo. [0062] O tratamento in vivo de ratos em um modelo de estresse neurológico de reperfusão de isquemia mostrou que a transferrina (composta da maior parte de ApoTf) protege as células de rato de infarto. [0063] As misturas que compreendem a maior parte de ApoTf ou HoloTf protegeram as células neurais dos efeitos tóxicos do oligômero Abeta (1-42). [0064] Somente as misturas compostas de maioria de ApoTf apresentaram efeitos sinergísticos com M30 ou DFO, e essas atividades sinergísticas ocorreram somente em células neurais SH-SY5Y.
Claims (21)
1. Uso de uma composição compreendendo tranferrina, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de uma condição patológica relacionada a HIF em um paciente que necessita do mesmo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende transferrina e também um quelante de ferro ou um inibidor de enzima PHD2.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição patológica relacionada a HIF está associada com transplante de órgão em um receptor de transplante.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o órgão foi tratado com uma composição que compreende transferrina em preparação para transplante em um receptor.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o órgão foi tratado com uma composição que compreende transferrina e quelante de ferro ou inibidor de enzima PHD2 em preparação para transplante em um receptor.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição está associada com isquemia ou privação de oxigênio em um paciente antes da cirurgia.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição é isquemia devido a uma parada cardíaca, coágulos trombóticos, ou lesão traumática.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interrupção do fluxo sanguíneo ocorre durante uma intervenção cirúrgica.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição é devido a uma doença neurodegenerativa selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e Esclerose Lateral Amiotrófica.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é recombinante.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é modificada por peguilação, glicosilação, polisialilação, ou outras modificações físicas para estender a meia-vida plasmática da proteína, incluindo fusão covalente a domínios que estendem a meia-vida no sangue, tais como o domínio Fe de imunoglobulina, albumina, peptídeo-1 tipo glucagon, exendina-4, XTEN, etc.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é uma proteína conjugada entre transferrina inteira ou fragmentos de transferrina com qualquer outra proteína, fragmento de proteína, ou peptídeo.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é modificada para aumentar sua afinidade de ligação a metal.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina são derivados de transferrina que compreende mais de 50% de similaridade.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é holo-transferrina sozinha.
16. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é apo-transferrina sozinha.
17. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita transferrina é uma mistura de apotransferrina e holo-transferrina, em uma razão de 99% de Apo-Tf: 1% de Holo-Tf a 30% de Apo-Tf: 70% de Holo-Tf, ou a proporção que é mais comparável a uma fração obtida ou purificada a partir de fluidos biológicos.
18. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende adicionalmente um quelante de ferro.
19. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito quelante de ferro é M30, deferoxamina (DFO), Deferasirox, deferiprona, deferitrina, L1NA11, CP363, CP502, ou ácido Etilenodiaminotetracético (EDTA).
20. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de enzima PHD2 é IOX2, IOX3, dimetilalil glicina ou outras moléculas com sítio de ligação 2-oxoglutarato.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a transferrina para atingir uma concentração no sangue de pelo menos 25 uM e até 250 uM, mas mais preferivelmente 175 uM, e 500-6000 mg, mas mais preferivelmente 1000 mg, de deferoxamina (DFO).
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