BR102014025178A2 - adesivos à base de acrilatos incorporados com extrato de própolis - Google Patents

Abstract

adesivos à base de acrilatos incorporados com extrato de própolis a presente invenção refere-se à síntese de adesivos sensíveis à pressão (psa) baseados em acrilato de butila, ácido acrílico e acetato de vinila, sintetizados via copolimerização em emulsão, sendo que a estes adesivos são incorporados extrato de própolis. tal invenção insere-se na área médica ou farmacológica, contudo, pode também ser utilizada em materiais destacáveis constituídos principalmente por materiais poliméricos. o adesivo contendo extrato de própolis é não irritante, apresenta adesividade intermediária aos adesivos médicos comerciais testados, possui propriedades bactericida, antifúngica, antiinflamatória e demais características inerentes à própolis, podendo ser aplicado para qualquer finalidade além do tratamento de peles e tecidos com irritações provenientes de fungos, bactérias e demais tipos de lesões. associado a estas propriedades e aplicações, o adesivo apresenta como vantagens o fato de ser facilmente removível sem prejudicar a área do tecido danificada, servir de matriz para liberação de diversos princípios ativos, possuir baixo custo de fabricação e ser produzido com matérias primas de fácil obtenção.

Description

ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOUS 1001J 1. Introdução C002] A presente invenção refere-se a um adesivo protetor transdérmico contendo extrato de pró polis como agente cícatrizante. Tal invenção insere-se na área médica ou farmacológica, contudo, pode também ser utilizada em materiais destacáveis constituídos princípalmente por materiais políméricos, [003] Adesivos que se fixam sob a pele humana fazem parte do cotidiano desde a invenção das bandagens1. Os primeiros adesivos são aqueles baseados em borracha natural, contudo, foram gradualmente substituídos pelos materiais sintéticos2.

[004] Embora os materiais adesivos de origem sintética inicialmente tenham sido desenvolvidos para aplicações na indústria automobilística e em materiais destacáveis, entre as décadas de 60 a 80 foram depositados pedidos de patentes de adesivos aplicados para a fixação de bandagens, como por exemplo, Protective Bandages - US 3528416-A (1970), Bandages - US54712G-A (1970), Pressure-Sensitive Adhesive Polyolefin Compounds - US 3635755-A (1972) e Ophthatmic Pressure Bandage - US 3908645-A (1975). Desde então os adesivos sensíveis à pressão têm sido aplicados com sucesso na área médica na forma de eletrodos biomédicos, hidrogéis e sistemas dérmicos de dosagem farmacêutica3,4,5.

[0053 Os sistemas de adesivos transdérmicos, embora apresentam uma grande variedade de formatos e tipos, podem ser classificados em três grandes grupos: i) os que possuem membrana para o controle difusional (RCM), ii) os de sistemas adesivos periféricos (PAS) e iii) os do tipo matricial1.

[006] Os adesivos do tipo RCM possuem reservatório, no qual o fármaco é depositado e separado do adesivo por uma membrana. Exemplos de adesivos do tipo RCM podem ser encontrados em algumas patentes, como a US 2011098622-A1 - Medicai Pressure-Sensitive Adhesive Tape, que se refere a uma fita adesiva medicinal sensível â pressão, constituída essencialmente por quatro camadas. Esse sistema é dividido em uma camada de material de suporte, uma de adesivo sensívet à pressão, uma de membrana responsável peta liberação de fármaco e uma de material de revestimento do sistema adesivo.

[007] A US 20110097384-A1 - Transderma! Drug Delivery Device induding an Ocdusive Backing diz respeito a um sistema de distribuição transdérmica de fármacos para aplicação tópica, caracterizado pelo fato de possuir em sua composição um ou mais polímeros acrilatos ou silanos e os princípios ativos serem alocados em outra camada.

[008] A US 3598122-B1 (2013) - B and age for Administering Drugs também é um adesivo composto por mais de uma camada. Neste sistema transdérmico, o polímero adesivo e o princípio ativo são dispostos em camadas distintas apresentando uma membrana de controle de liberação do fármaco.

[009] Assim, o presente invento difere das patentes mencionadas acima pelo fato de apresentar em uma única camada o polímero adesivo e o fármaco incorporado, além de não possuir uma membrana de controle de liberação do princípio ativo.

[010] Nos sistemas do tipo PAS, o adesivo e o fármaco encontram-se respectivamente nas extremidades e no interior do filme de suporte, sendo ambos na mesma camada. Exemplos deste sistema podem ser encontrados nas patentes Twin Transdermaí Drug Delivery Patch - US 2010076387-A1 (2010), TransdermaI Drug Delivery Patch - US 2010222751-A2 (2010) e Twin TransdermaI Drug Delivery Patch - US 8329210-B2 (2012), as quais descrevem sistemas adesivos de liberação de fármacos compostos por um reservatório de principio ativo localizado na extremidade e no interior do dispositivo.

[011] Os materiais utilizados nas patentes acima mencionadas diferem do presente invento no que diz respeito à área em que o princípio ativo está contido. Os adesivos do tipo PAS apresentam princípio ativo em áreas delimitadas, enquanto que o adesivo ao qual se refere esta invenção possui princípio ativo ao longo de toda sua superfície.

[012] Nos adesivos do tipo matricial, o fármaco encontra-se disperso na camada do adesivo (matriz). Este tipo de sistema apresenta como principal vantagem a possibilidade de ser desenvolvido em camadas simples, além de permitir maior flexibilidade na escolha do substrato onde será adicionada a camada do adesivo. Exemplos de sistemas matriciais podem ser encontrados nas patentes Pressure Sensitivo Adhesive Matrix Device or System for the Treatment or Prevention of Onychomycosis or Tinea Pedis - US 2010081669-A1 (2010) e Long-Wearing Removabfe Pressure Sensitive Adhesive - US 20111Q6G22-A1 (2011).

[013J O sistema adesivo descrito na patente US 201G081669-A1 foi desenvolvido para tratamento de doenças de origem fúngica e é do tipo matricial, em que o principio ativo encontra-se na mesma camada que o polímero adesivo. Já a patente US 20111G6022-A1 refere-se a um material caracterizado pelo fato de ser constituído de dois polímeros adesivos, sendo que um deles é reticulado e outro nâo.

[014] Assim, a invenção a que se refere este documento difere daquelas citadas acima pelo fato de que esta invenção não é aplicável exclusivamente a tratamento de doenças fúngicas, mas também de origem bacteriana, inflamatória e demais propriedades inerentes à própolis (sendo estes exemplos não límitativos), e não necessitar de etapas de reticulações do polímero adesivo.

[015] Um curativo ideal deve ter boas propriedades adesivas. A aderência deve ser mantida durante um tempo mais longo, mesmo que as propriedades de superfície da pele se alterem devido à transpiração ou exsudatos de feridas com a crosta do ferimento. Outra característica importante para um adesivo voltado para tratamento transdérmico é não causar qualquer dano à pele durante a sua utilização e nem durante a sua remoção6. Entretanto, poucos sistemas matriciais contendo agentes que auxiliam a cícatrização, além do fármaco em estudo, têm sido reportados. Alguns sistemas para tratamento transdérmico incluem agentes cicatrízantes em dispositivos isolados ao adesivo.

[016] O sistema desenvolvido na patente Medicai Used Propoiis Adhesive Bandage - CN 201586121-U (2010) utiliza extrato de própolis (produto formado pela mistura de plantas, brotos, secreções salivares das abelhas, cera e pólen) depositado em uma almofada para hemóstase. A própolis apresenta propriedades antimicrobiana, bactericida, antifúngica, antiinfíamatória e antioxidante7,8. No entanto, quando a própolis é colocada nesse tipo de dispositivo, este sistema restringe a faixa de aplicação do fãrmaco.

[017] Assim, com o objetivo de desenvolver um sistema mais simples e que possua uma ampla faixa de aplicação, descreve-se neste documento a invenção inédita de um adesivo não irritante à pele, utilizado como matriz para fixar a própolis. O adesivo, com a própolis incorporada, pode ser aplicado na região cutânea como bactericida, antifúngico, antiinflamatório e demais propriedades inerentes à própolis, sendo esses exemplos não limitativos.

[018] O adesivo objeto desta invenção também pode ser utilizado como matriz ou suporte para outras substâncias com propriedades farmacológicas, não sendo limitado apenas à própolis. Além de aplicações na área da saúde, o adesivo sensível à pressão (PSA) pode, ainda, ser utilizado em materiais destacáveis constituídos principalmente por materiais poliméricos, tais como, poliestireno, polietileno, polípropiieno, poli{tereftalato de etileno), poliamida, poli(tetrafíuoretíleno), entre outros.

[019] 2. Descrição das Figuras [020J A Figura 1 ilustra o aparato experimental de pofimerização em emulsão utilizado na síntese do adesivo sensível à pressão (PSA).

[021] A Figura 2 mostra o modelo esquemático do sistema matricial utilizado para a confecção do adesivo.

[022] A Figura 3 ilustra a aplicação do adesivo contendo própolis sob a pele humana.

[023] A Figura 4 mostra a remoção do adesivo contendo própolis sob a pele humana.

[024] A Figura 5 revela os resultados referentes ao teste de liberação de própolis em solução hidroalcoólica contendo 62,5% de etanol (v/v).

[025] 3. Descrição Detalhada do Invento 1026] Esta invenção trata de um adesivo não irritante à pele, utilizado como matriz para fixar a própolis, O desenvolvimento desse adesivo envolve as etapas de (í) rota de síntese do PSA, (ii) procedimento para a incorporação do extrato de própolis e (Hí) caracterização do material obtido e ensaios in vitro de liberação da própolis, descritas a seguir.

[027] 3.1. Síntese da emulsão adesiva [028] A síntese do polímero adesivo é realizada utilizando a técnica de polimerízação em emulsão em atmosfera inerte. O aparato experimental é apresentado na Figura 1.

[029] Em um balão de três bocas contendo certa quantidade de água destilada, borbulha-se gás inerte sob agitação mecânica de 100 rpm por aproximadamente quinze minutos, sendo que somente após esse tempo, monômeros, iniciador e surfactante são adicionados, A adição de gás sob borbulbamento na emulsão não é interrompida até o término da reação. A composição preferencial dos monômeros e a sequência de adição são descritas a seguir, sendo estes exemplos não limitatívos: [030] a) adiciona-se ao reator a carga inicial de 5% (m/mmo) de nonilfenoletoxiíado 230, 1,31% (m/mH2o) de bícarbonato de sódio, 0,78% (m/mH2o) de persulfato de potássio, 2,8% (m/mH2o) de butii acrilato e 0,078% (m/mH2o) de acetato de viníla;

[031] b) o reator é então imerso em um banho termostatizado a temperatura de 70 °C;

[032] c) após quinze minutos da etapa anterior, uma segunda carga contendo 22% (m/mH2o) de butil acrilato, 7,27% (m/mH2o) de acetato de viniía e 0,105% (m/mH2o) de ácido acríííco é adicionada ao meio reacional;

[033] d) quarenta e cinco minutos após a adição da segunda carga, adiciona-se mais 0,78% (m/mH2o) de persulfato de potássio;

[034] e) após trinta minutos, o sistema de aquecimento é desligado, mantendo-se apenas a agitação, [0351 Quando a emulsão atinge a temperatura ambiente, esta é retirada do balão e a condicionada em um frasco de vidro. O resultado da reação é uma emulsão de coloração branca, inodora e sem separação de fases.

[036] 3.2. Incorporação do extrato de própolis {037J Nos ensaios de incorporação do extrato de própolis, utilizou-se uma amostra comercial hidroalcoólica contendo no mínimo 11% de extrato seco. A emulsão é submetida à agitação magnética a 1000 rpm, enquanto a quantidade de extrato de própolis desejada é adicionada lentamente por gotejamento, sendo que a agitação é mantida ainda por mais cinco minutos. O resultado é uma emulsão líquida de coloração amarelada e odor característico de própolis.

[038| 3.3. Preparo do sistema adesivo [039] A solução adesiva contendo extrato de própolis é adicionada a um suporte não tecido de poli{tereftalato de etileno) (Figura 2). A relação total entre o volume da emulsão adicionada em função da área do suporte não tecido é de 0,1 mL cm'2. Posteriormente à adição do adesivo ao suporte, este sistema é mantido em estufa a 80°C por 50 minutos.

[040] Após o término da confecção deste sistema (adesivo + própolis sobre suporte não tecido), sob a superfície adesiva contendo extrato da própolis é adicionado um revestimento protetor, à base de filme plástico de polietileno, de modo a protegê-io da exposição direta ao ambiente.

[041] 3.4, Caracterização do Adesivo [042] Em seguida à obtenção da emulsão adesiva, esta foi caracterizada por cromatografia de permeação em gel (GPC), sendo que os valores de massa molar do polímero adesivo são apresentados na Tabela 1.

[043J Tabela 1. Valores de massa molar do adesivo polimérico sintetizado via emuisão, obtidos por cromatografia por permeação em gel (GPC).

[044] Os adesivos sintetizados na ausência e na presença de própolis foram submetidos a ensaios de irritação cutânea primária e irritação cutânea cumulativa (Anexos I e lí, respectivamente). Para a realização dos testes, foram utilizados seis coelhos machos e fêmeas para ensaios com o adesivo sem extrato de própolis (Anexo i) e seis coelhos machos para ensaios com o adesivo contendo extrato de própolis (Anexo II). Os adesivos obtidos foram aplicados diretamente em contato no dorso dos animais. Ambos os adesivos foram considerados não irritantes.

[045] Nas Figuras 3 e 4 são apresentados exemplos não limítativos de aplicação e remoção, respectivamente, do adesivo contendo própolis sob a pele humana. Pode ser observado na Figura 3 que a emulsão adesiva contendo a própolis adapta-se facilmente ao suporte não tecido em que esta foi aplicada. Durante o procedimento de remoção do sistema adesivo da pele (Figura 4), o material é removido facilmente, não deixando resíduos (fragmentos de adesivo) na pele.

[046] A força de adesão para o adesivo contendo a própolis foi investigada e comparada com as amostras comerciais de Band-Aid® e esparadrapo da marca Cremer (Tabela 2), O material sintetizado contendo própolis apresentou um valor de adesão maior que o Band-Aid® e menor que o esparadrapo.

[047] Tabela 2 Resultados comparativos dos ensaios de adesividade do adesivo contendo própolis, Band-Aid® e esparadrapo da marca Cremer.

[048] Na Figura 5 é apresentado o perfil de liberação da própolis em solução hidroatcoólica contendo 62,5% de etanol (v/v). Utilizando o modelo matemático de Peppas9, observou-se que os adesivos sintetizados contendo concentrações diferentes de própoíis apresentaram o mesmo mecanismo (difusional) para a liberação deste principio ativo.

[045] De acordo com os resultados obtidos nesta invenção, o adesivo sensível à pressão contendo extrato de própofis é um material não irritante, com adesívidade intermediária aos adesivos médicos comerciais testados e possuí propriedades bactericida, antifúngica, antiinflamatória e demais características inerentes à própoíis.

[050] Assim sendo, o material obtido pode ser aplicado no tratamento de pele, tecido e regiões superficiais com irritações provenientes de fungos, bactérias e demais lesões, sendo estes exemplos não iimitativos de aplicações.

[051] O adesivo desenvolvido pode, também, ser utilizado como matriz ou suporte para outras substâncias com propriedades farmacológicas além da própoíis, atuando em conjunção a esta última ou separadamente.

[052] Neste relatório descritivo foram consultadas as seguintes referências: [053] 1. VENKARAMAN, S.; GALE, R. Skin adhesives and skin adhesion: 1. Transdermal drug delivery Systems. Biomaterials, 1998, v. 19 (13), p. 1119-1138.

[054] 2. CZECH, Z.; PELECH, R.; ZYCH, K. Thermaf decompositíon of acrylic p ressu re-sens itive adhesives. Polish Journal of Chemical Technology, 2009, v. 11 (4), p. 7-12.

[055] 3. SHI, YXU, S.; DONG, A.; ZHANG, J, Design and ín vitro evaluation of transdermal patches based on ibuprofen-ioaded electrospun fiber mats. Journal of Materials Science: Materials ín Medicine, 2013, v. 24 (2), p. 333-341.

[056] 4. MANASADEEPA, R.; PAUL, P.; MUKHERJEE, B. Pressure-sensitive mucoadhesive polymer-based dental patches to treat periodontaf diseases: an ín vitro study, Drug Delivery, 2013, v. 20 (8), p. 258-267.

[057] 5. MA, J.; WANG, LUO, H.; ZHU, Z,; WU, Y.; WANG, H. Design and evaluation of a monolithic drug-in-adhesive patch for testosterone based on síyrene-isoprene-styrene block copolymer, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, v. 102 (7), p. 2221-2234.

[058] 6. BORDE, A.; LARSSON, M.; ODELBERG, Y.; HAGMAN, J.; LÕWENHÍELM, P.; LARSSON, A. íncreased water transport in PDMS silicone films by addition of excipients. Acta Biomaterialia, 2012, v. 8 (2), p. 579-588.

[059] 7. BARBEIRA, P. J. S,; PAGANOTTI, R. S. N.; ÁSSIMOS, A. A. Development of a multivariate calíbration modei for the determination of dry extract content in Brazilian commercial bee propolis extracts through ÜV-Vis spectroscopy. Spectrochímica Acta Part A; Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2013, v. 114 (1), p. 441-448.

[060] 8. MORSY, A. S.; ABDALLA, A. L; SOLTAN, Y. A.; SALLAM, S. Μ. A.; EL-AZRAK, K. E. M.; LOUVANDINÍ, H.; ALENCAR, S. M. Effect of Brazilian red propolis administration on hematofogical, biochemícaí varíables and parasitic response of Santa Inês ewes during and after flushing period. Tropical Animal Health and Production, 2013, v. 45 (7), p. 1609-1618.

[061] 9. SIEPMANN, J.; PEPPAS, N. A. Modeling of tírug release from delivery Systems based on hydroxypropyt methylcellulose (HPMC). Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, v. 48 (2-3), p. 139-157.

Claims (12)

1. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOUS, caracterizados por compreenderem um protetor transdérmico utilizado como matriz para fixação de princípios ativos.

2. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLIS, de acordo com a reivindicação número 1, caracterizados por serem sintetizados via copolimerização em emulsão.

3. ADESIVOS Λ BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLIS, de acordo com a reivindicação número 2, caracterizados por utilizarem acrilato de butita, ácido acrílico e acetato de vínila como monômeros na reação de copolimerização.

4. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLIS, de acordo com a reivindicação número 3, caracterizados pelo fato de que o extrato de pró polis pode ser adicionado antes ou após a polimerização.

5. ADESIVOS A BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLIS, de acordo com as reivindicações números 1 a 4, caracterizados pelo fato de possuírem todos e qualquer combinação dos seguintes reagentes: a. Nonilfenoietoxílado 230 b. Bicarbonato de sódio c. Persulfato de sódio d. Acetato de vinila e. Acrilato de butila f. Ácido acrílico

6. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLIS, de acordo com a reivindicação número 5, caracterizados pelo fato de que cada reagente pode ser utilizado na faixa de concentração entre 0,01 % (m/mH2o) a 50 % (m/mH2o)·

7. ADESIVOS À BASE DE AC RI LATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLíS, de acordo com a reivindicação número 6, caracterizados por serem obtidos na forma de uma emulsão de coloração branca e inodora após o tempo mínimo de reação de 1 hora e adquirir a coloração e odor característico do fármaco incorporado,

8. ADESIVOS A BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLÍS, de acordo com a reivindicação número 7, caracterizados peto fato de possuírem adesividade em superfícies de origem orgânica, inorgânica ou metálica.

9. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLÍS, de acordo com as reivindicações números 1 a 8, caracterizados por ser um material não irritante e possuírem propriedades inerentes ao princípio ativo.

10. ADESIVOS A BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLÍS, de acordo com a reivindicação número 9, caracterizados por possuírem finalidade terapêutica.

11. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLÍS, de acordo com a reivindicação número 10, caracterizados pelo fato de serem utilizados como matriz ou suporte para outras substâncias com propriedades farmacológicas em conjunção ou separadamente à própolís.

12. ADESIVOS À BASE DE ACRILATOS INCORPORADOS COM EXTRATO DE PRÓPOLÍS, de acordo com as reivindicações números 10 e 11, caracterizados pelo fato de auxiliarem no tratamento de pele, tecido e regiões superficiais com irritações provenientes de fungos e bactérias e demais tipos de lesões.