BR102014019808B1 - compostos derivados de fenilaminopirimidina, processo de obtenção, e, uso dos ditos compostos no tratamento de câncer - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE FENILAMINOPIRIMIDINA, PROCESSO DE OBTENÇÃO, USO DOS DITOS COMPOSTOS NO TRATAMENTO DE CÂNCER E MÉTODOS DE TRATAMENTO A presente invenção se refere a novos compostos derivados da fenilaminopirimidina (FAP) de fórmulas gerais I e II: Onde, na fórmula 1, R1 é: Onde, na fórmula II, X+ é selecionado dentre um dos compostos abaixo: Onde, na fórmula II, Y é Os compostos da presente invenção são inibidores potentes e não específicos de tirosina quinase, e o uso desses compostos no tratamento de pacientes com câncer, que envolve a inibição da enzima tírosina quinase, é também um objetivo da presente invenção.
Description
[001] A presente invenção se refere a novos compostos derivados da fenilaminopirimidina (FAP) de fórmulas gerais I e II:
[002] Onde, na fórmula I, R1 é:
[003] Onde, na fórmula II, X+ é selecionado dentre um dos compostos abaixo:
[004] Onde, na fórmula II, `C é
[005] Os compostos de fórmulas I e II da presente invenção são inibidores potentes e não específicos de tirosina quinase, sendo baseados em estruturas híbridas entre o artesunato com o esqueleto fenilaminopirimidina (FAP) e imatinibe, os quais podem ser amidas ou sais derivados destes, respectivamente. Trata-se de análogos inovadores do imatinibe, com elevada atividade antineoplásica e baixa toxicidade, que podem ser transformados em novas opções para o tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC).
[006] Câncer é um termo genérico para denominar um grupo de doenças que tem em comum o crescimento desordenado de células anormais. Uma característica do câncer é a multiplicação rápida destas células, que se estendem para além dos seus limites habituais e podem invadir partes adjacentes do corpo ou se espalhar para outros órgãos, sendo esse processo conhecido como metástase.
[007] Câncer é uma das principais causas de morte do mundo, sendo responsável por 13% do total. Aproximadamente 30% das mortes por câncer são devidas a quatro principais fatores de risco: alto índice de massa corporal, redução da ingestão de frutas e legumes, falta de atividade física, elevado consumo de tabaco e de álcool.
[008] O câncer é uma neoplasia que está incluída em um grupo de doenças chamado doenças crônicas não transmissíveis (DCNT). Os tipos de câncer com maior ocorrência de óbitos na população mundial são: pulmão, com 1,37 milhões/ano; estômago com 736 mil/ano; fígado com 695 mil/ano; colo retal, com 608 mil/ano; mama, com 458 mil/ano e o cervical, com 275 mil/ano (OMS, 2013).
[009] A leucemia é um tipo de câncer com média incidência em adultos. O termo leucemia origina-se do grego e significa sangue branco. É uma neoplasia que tem como característica o acúmulo de células jovens anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais.
[0010] A leucemia é classificada de acordo com o tipo de célula acometida e com a velocidade de progressão da doença (Fauci ET AL., 2008). Se as células afetadas forem linfoides, linfócitos ou tecido linfoide em formação é denominada leucemia linfoide. Quando o alvo são as células mieloides (células que mais tarde se transformam em leucócitos) é denominada leucemia mieloide. A progressão da doença classifica a leucemia em crônica ou aguda. Na fase crônica, as células ainda conseguem realizar as funções dos glóbulos brancos, replicando-se mais lentamente, e podendo funcionar por um período mais longo. Algumas formas de leucemia crônica não apresentam sintomas iniciais, podendo não ocorrer o diagnóstico durante os primeiros anos. A fase aguda se inicia depois que alguns glóbulos brancos perdem ou danificam a sua sequência de ácidos desoxirribonucleicos (DNA), permanecendo imaturos. Estes são conhecidos como células blásticas, que ainda mantém a sua capacidade para se multiplicar. Estas células não morrem como as normais, e ao se acumularem, interferem no funcionamento de órgãos vitais. Além disso, não realizam as suas funções, pois se multiplicam mais rápido que o normal, piorando a doença em um curto espaço de tempo. As leucemias agudas requerem um rápido e agressivo tratamento (Rodriguez ET AL., 2006).
[0011] As leucemias podem ser classificadas em quatro tipos mais comuns: leucemia linfoide crônica (LLC), comum em adultos com mais de 55 anos; leucemia linfoide aguda (LLA), prevalente em crianças (2-5 anos); leucemia mieloide crônica (LMC), que acomete principalmente adultos do sexo masculino; leucemia mieloide aguda, que é mais comum em adultos (INCA, 2013c).
[0012] A LMC foi descrita pela primeira vez em 1845, por John Hughes Bennet (Joske, 2008). No final de 1960, os pesquisadores Nowell e Hungerford, da Universidade da Pensilvânia, identificaram um cromossomo anormal presente nas células leucêmicas humanas (Geary, 2000). Este cromossomo, chamado de Philadelphia (Ph), encontrado em 95% dos pacientes com LMC, é o resultado da translocação recíproca entre o gene ABL1 no cromossomo 9 com o gene BCR no cromossomo 22 [t(9;22)], levando a formação da oncoproteína BCR-ABL (Nowel ET AL., 1961) (Druker et AL., 2001).
[0013] A proteína híbrida BCR-ABL, gerada pelo cromossomo Ph, apresenta atividade enzimática anormal da tirosina quinase, sendo responsável pela patogênese da doença (Daley ET AL., 1990). Em condições normais a tirosina quinase regula diversas atividades fundamentais, como o ciclo celular, proliferação, diferenciação, mobilidade e a sobrevivência ou morte celular (Baselga, 2006).
[0014] Na fisiopatologia, o oncogene BCR-ABL realiza a ativação da proteína tirosina quinase. Ao se ligar com o trifosfato de adenosina (ATP), esta proteína transfere fosfato para resíduos de tirosina em proteínas específicas. Estas proteínas específicas, após fosforilações, realizam todas as atividades fundamentais de uma tirosina quinase de modo anormal, levando a ocorrência da LMC (Druker ET AL., 2001). Desta forma, o bloqueio da ligação entre a proteína e o ATP é essencial para a interrupção de todas as etapas subsequentes. A descoberta deste mecanismo foi fundamental para o desenvolvimento de uma terapia alvo para o tratamento de pacientes com LMC (Fardel ET AL., 2000).
[0015] O primeiro inibidor específico da tirosina quinase, a tirfostina, foi descrito em 1988 por Yaish & colaboradores (Yaish ET AL, 1988). Posteriormente, alguns estudos identificaram o esqueleto fenilaminopirimidina (FAP) como um potente inibidor não específico da quinase (Druker ET AL., 2000; Choi ET AL, 2010).
[0016] Em 1993, Druker e colaboradores sintetizaram e testaram uma série de moléculas contendo o esqueleto FAP (Capdeville ET AL., 2002). Os resultados identificaram que o imatinibe era capaz de eliminar, de forma seletiva, as células da LMC (Goldman, 2000). Com o avanço dos testes clínicos, este fármaco passou a ser considerado como um "milagre". Estatísticas demonstraram que quase 100% dos pacientes tratados com o imatinibe alcançavam a remissão hematológica da doença (Hunter, 2007).
[0017] Posteriormente, foram desenvolvidos novos fármacos para o tratamento da doença e estes foram classificados como inibidores de segunda e terceira geração. Os novos inibidores têm como alvo mais de uma quinase, sendo chamados inibidores "multiquinases". A segunda geração é composta pelo dasatinibe e nilotinibe e a terceira pelo bosutinibe e ponatinibe (Figura 1) (Quintas-Cardama ET AL., 2010). A Figura 1, aqui incorporada para referência, apresenta um resumo dos fármacos de primeira, segunda e terceira geração utilizados na quimioterapia de LMC.
[0018] Nos últimos anos, o tratamento da LMC foi revolucionado com o surgimento dos inibidores de tirosina quinase, que mudou drasticamente a terapia convencional (Jabbour ET AL., 2007). Já está comprovado que estes fármacos induzem altas taxas de resposta citogenética e hematológica, com um índice elevado de sobrevida global. Porém o sucesso dessa terapia tem sido prejudicado pelo surgimento de resistência aos medicamentos e recaídas.
[0019] Odaka Y. et al. (2014) ensinam que a diidroartemisinina (DHA) pode inibir as células de rabdomiossarcoma, um tumor de partes moles (geralmente músculo), presente na cabeça, pescoço, bexiga, vagina, braços, pernas e tronco de criança. Porém, o mecanismo molecular desta inibição não foi elucidado. Além disso, verificou-se que doses mais elevadas de DHA são citotóxicas para a célula, quando expostas a um período superior à 48 horas.
[0020] O documento W02013/177420 relata o uso da DHA e derivados como inibidor da proteína híbrida BCR-ABL em leucemias, linfomas, carcinomas e sarcomas. Contudo, a maior parte dos compostos avaliados não mostraram atividade inibitória significativa em células resistentes.
[0021] Holien T. et al. (2013) ensinam que a atividade antitumoral do artesunato é verificada em células de mieloma múltiplo e linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Estes estudos foram realizados com objetivo de tratar os casos de recaídas e resistências ao tratamento. Os resultados indicaram que as doses de artesunato, comumente utilizadas no tratamento da malária, são suficientes para inibir as células de mieloma e linfoma. Contudo, para o tratamento do mieloma múltiplo, a dose eficaz dentro da medula óssea é mais relevante. Além disso, não há evidências do uso no tratamento de casos de resistência.
[0022] Zhou C. et al. (2012) ensinam que o artesunato pode induzir a apoptose no adenocarcinoma de pulmão humano em células ASTC-a-1 e A549. O estudo teve como objetivo principal descrever o mecanismo desta ação terapêutica. Contudo, investigações futuras são necessárias para revelar os alvos moleculares da terapia com artesunato, assim como o seu real potencial terapêutico.
[0023] Jun Lee et al. (2013) ensinam que a DHA, um metabólito ativo da artemisinina, pode inibir significativamente o gene BCR-ABL em células de LMC sensíveis ou resistentes ao imatinibe, induzindo a morte celular. Vale ressaltar que a DHA é um composto de elevado valor comercial, quando comparado ao artesunato de sódio, utilizado na presente invenção.
[0024] Portanto, é necessário o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento de casos de resistência em LMC.
[0025] A presente invenção se refere a novos compostos derivados da fenilaminopirimidina (FAP) de fórmulas gerais 1e II:
[0026] Onde, na fórmula 1, R1 é:
[0027] Onde, na fórmula II, X+é selecionado dentre um dos compostos abaixo:
[0028] Onde, na fórmula II, Y-é
[0029] Os compostos de fórmulas I e II, da presente invenção, são inibidores potentes e não específicos de tirosina quinase, sendo baseados em estruturas híbridas entre o artesunato com o esqueleto fenilaminopirimidina (FAP) e imatinibe, os quais podem ser amidas ou sais derivados destes, respectivamente.
[0030] O processo de obtenção dos compostos de fórmulas 1 e II também está contemplado na presente invenção.
[0031] A invenção tem como objetivo, ainda, o uso dos novos compostos derivados da fenilaminopirimidina (FAP), de fórmulas gerais I e II, no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) e outros tipos de cânceres nos quais o tratamento envolve a inibição da enzima tirosina quinase.
[0032] A presente invenção, também, tem como objetivo métodos de tratamento de câncer utilizando os compostos de fórmulas I e II.
[0033] A Figura 1 mostra os fármacos de primeira, segunda e terceira geração utilizados na quimioterapia de LMC.
[0034] As Figuras 2A e 2B mostram uma comparação da ação dos compostos da invenção na redução da viabilidade celular das linhagens K562 e K562 Lucena.
[0035] A presente invenção tem por objetivo principal proporcionar novas substâncias derivadas das fórmulas I e II aqui apresentadas, que além de serem ativas, não induzem as mesmas resistências observadas nos fármacos já utilizados na terapia atual da doença.
[0036] Os compostos da presente invenção são derivados da fenilaminopirimidina (FAP), de fórmulas gerais I e II:
[0037] Onde, na fórmula I, R1 é:
[0038] Onde, na fórmula II, X+é selecionado dentre um dos compostos abaixo:
[0039] Onde, na fórmula II, Y é
[0040] Os compostos de fórmula I, de acordo com a IUPAC, são chamados de (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetildecaidro-3H- 3, 12-epoxi[1,2]dioxopino[4, 3-il]isochromen-10-i1-44(4-metil-3-((4-(piridin- 3-i 1)pirimidin-2-ipamino)fenipamino)-4-oxobutanoato. Os compostos de fórmula II, de acordo com a IUPAC, são chamados de N-(2-metil-5-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)benzamida)feni1)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2- aminium-4-oxo-4-(((3R, 5aS,6R, 8aS, 9R,10R,12R,12aR)-3,6, 9-trimeti Idecaidro-3H-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4, 3-il]isochromen-10- il)oxi)butanoato e 4-metil-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2- il)amino)benzenaminium-4-oxo-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6, 9-trimeti Idecaidro-3H-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i I]isochromen-10- il)oxi)butanoato.
[0041] De acordo com a presente invenção, foram obtidos os compostos 1 a 3, abaixo representados, que são inibidores potentes e não específicos de tirosina quinase, baseados em estruturas híbridas entre o artesunato com o imatinibe e com o esqueleto fenilaminopirimidina (FAP), os quais podem ser sais ou amidas derivados destes.
[0042] A reação a partir do artesunato foi proposta devido a literatura descrever a crescente importância destes derivados para o tratamento de vários tipos de câncer, incluindo a LMC. Além disso, nos últimos anos, verificou-se a síntese e avaliação uma grande variedade destes derivados biologicamente ativos.
[0043] O método para obtenção dos compostos 1 a 3 da presente invenção é um método em uma única etapa e o rendimento alcançado é de 84 a 88% e está detalhado no Exemplo 1, a seguir.
[0044] A invenção será agora descrita com base em exemplos, os quais não devem ser considerados como limitativos do escopo de proteção.
[0045] A estratégia sintética para a preparação do composto com fórmula I (derivado 02) iniciou-se com a reação entre o ácido artesúnico e o FAP, utilizando como agente de acoplamento o EDC (1-hidroxibenzotriazol hidratado) e HOBT (1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida). Após 24 horas, sob agitação, à temperatura ambiente, ocorreu a formação do produto desejado, com bons rendimentos reacionais (Esquema 1).
[0046] A preparação dos novos híbridos de artesunato com imatinibe e FAP, fórmula II (composto 03 e 04), foi realizada através de uma reação ácido-base entre o ácido artesúnico e as bases imatinibe e FAP, respectivamente (Esquema 1).
[0047] Todos os novos compostos foram caracterizados por RMN 'H e 13C, infravermelho e espectrometria de massas.
[0048] Adicionalmente, os compostos da invenção, obtidos conforme o Exemplo 1, foram avaliados quanto a atividade antineoplásica, citotoxicidade e para o impacto dos novos compostos nas fases do ciclo celular e na indução da fragmentação de DNA.
[0049] Os novos compostos com fórmula 1-11, inibidores de tirosina quinase (TKIs), foram testados nas linhagens celulares humana K562 e K562- Lucena 1, desenvolvidas a partir da K562, por exposição contínua e crescente ao quimioterápico vincristina. Essa linhagem possui o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR) e exibe a expressão e atividade da bomba de efluxo glicoproteína P (Pgp). Ambas as linhagens K562 e a K562-Lucena 1 expressam a proteína quimérica BCR-ABL, constitutivamente ativada, e são derivadas da LMC. A viabilidade celular foi avaliada pelo método MTT, após 72 horas de incubação com os TKIs. MTT é um método colorimétrico que mede a atividade da desidrogenase mitocondrial, baseado na capacidade das células vivas de reduzirem o sal, 3-(4,5-di-metilazol-2-i1)-2,5-difenil tetrazolium brometo, no produto formazana.
[0050] O ensaio de citotoxicidade, através da marcação com anexins V e análise em citometria de fluxo, foi realizado para determinação da ação citotóxica dos novos compostos nas linhagens K562 e K562-Lucena 1. As células foram incubadas por 24 horas, com ou sem adição dos novos compostos. O índice de apoptose induzida pelos novos compostos foi obtido da seguinte forma: percentual de células em apoptose induzida (tratadas com os fármacos) menos o percentual de células em apoptose espontânea (não tratadas com os fármacos) (Vasconcelos ET AL., 2007; Vasconcelos ET AL., 2011).
[0051] A análise do impacto dos novos compostos nas fases do ciclo celular e na indução da fragmentação de DNA foram realizadas através da marcação do DNA com o fluorocromo iodeto de propídeo. Os ensaios foram analisados em citometria de fluxo e os resultados foram analisados em relação ao controle (células sem tratamento).
[0052] A obtenção da amida 02 foi realizada utilizando-se 1 mol do ácido artesúnico, 1,8 moi do FAP, 0,5 mol de trietilamina, 1,5 mol dos reagentes de acoplamento EDC e HOBT, em 50 mL de diclorometano. O meio foi agitado à temperatura ambiente, por 24 horas. Ao término da reação, a fase orgânica foi lavada por três vezes com solução de H3PO4 (5%), solução saturada de Na2CO3 e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, levando a formação do produto desejado.
[0053] ESI-EM (3,00 Kv; 50 V), m/z (%): 643 (100).
[0054] A obtenção dos sais do ácido artesúnico com imatinibe (03) e FAP (04) foi realizada utilizando-se 1 mol das respectivas bases livres, que foram solubilizadas em 10 mL de metanol. A esta solução foi adicionado o ácido artesúnico (1 mol) em metanol (16 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação, a temperatura ambiente, por aproximadamente 24 horas. Após evaporação do metanol e adição de pentano houve formação de um sólido, que foi seco em alto vácuo.
[0055] ESI-EM (3,00 Kv; 50 V), m/z (%): 877 (100).
[0056] ESI-EM (3,00 Kv; 50 V), m/z (%): 661 (100).
[0057] As células foram cultivadas em placas de 96 poços, na concentração de 1 x 104células/poço em 200 [..11_ de RPMI, suplementado com 10% de soro fetal bovino. Foram adicionados 10 μI_ de cada um dos novos TKIs, ou do imatinibe, previamente diluídos em meio RPMI, em diferentes concentrações, sendo que no grupo controle não se adicionou nenhuma molécula ou imatinibe. As placas foram mantidas em atmosfera úmida, contendo 5% de CO2, a 37°C, por 72 horas. Quatro horas antes de terminar o tempo estabelecido (72 horas) foram adicionados 20 pL de MTT (Sigma) (concentração final de 10 pglmL). As placas foram mantidas na estufa pelas quatro horas restantes. 180 pL do sobrenadante foram retirados de cada poço e depois 150 pL de dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma) foram adicionados, homogeneizando-se bem para a completa dissolução dos cristais de sal formados pelo metabolismo mitocondrial, resultando, assim, em uma coloração. A coloração obtida possui densidades ópticas diferentes, de acordo com o metabolismo mitocondrial após tratamento das células com as diferentes concentrações dos novos TKIs, ou na ausência destes. A placa de 96 poços foi lida pelo espectrofotâmetro (Spectramax Plus 384), utilizando-se o comprimento de onda de 570 nm. Os resultados foram analisados através da absorbância de cada poço. O percentual de viabilidade foi obtido através da seguinte fórmula: [(Absorbância das células tratadas com os TKIs ou imatinibe/ Absorbância das células não tratadas) x 100]. Todos os testes foram realizados em três diferentes ocasiões. Três experimentos, no mínimo, independentes, foram realizados e para cada concentração, triplicatas foram feitas. Através desse método detectamos o percentual de inibição celular de cada nova molécula e comparamos com o percentual de redução da viabilidade causada pelo imatinibe.
[0058] Os resultados mostraram que os novos compostos indicaram atividades similares ou melhores ao imatinibe. Além disso, os novos compostos não causaram atividade citotóxica. Os resultados estão descritos na tabela 1. Tabela 1. Exemplos da avaliação biológica dos novos compostos. Percentual de viabilidade celular após tratamento da linhagem K562 com diferentes inibidores de tirosina quinase. Os resultados representam a média de três experimentos independentes.
[0059] Dentre os compostos avaliados, alguns apresentaram efeito igual ao do imatinibe. O composto 03 promoveu uma redução na viabilidade celular de aproximadamente 50%, com a concentração de 0,25pM. O máximo de redução induzido por estes compostos foi alcançado com a concentração de 1,0pM, onde restaram aproximadamente 20% de células viáveis (Tabela 1). Este percentual de viabilidade permaneceu constante apesar do aumento na concentração das moléculas TKIs até a concentração de 5pM (Tabela 1).
[0060] O composto 04 foi capaz de induzir a redução da viabilidade em 50%, mas para isto foi necessário utilizar a concentração de 2,5pM (Tabela 1). Apesar de menos eficaz do que o imatinibe, na redução da viabilidade celular na linhagem K562, os estudos com este composto prosseguiram para melhor avaliar seu efeito, utilizando outras metodologias.
[0061] Com o objetivo de investigar se os novos compostos seriam capazes de inibir a viabilidade em uma linhagem com fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR), com superexpressão da glicoproteína P (Pgp), iniciamos os ensaios na linhagem celular Lucena. Os compostos foram testados quanto à sua citotoxicidade nesta linhagem. A ação destes compostos foi também comparada à ação do imatinibe.
[0062] A viabilidade da linhagem celular Lucena foi avaliada após 72h de incubação com os novos compostos, através do ensaio MTT.
[0063] O composto 03 foi citotóxico para aproximadamente 50% das células na concentração de 0,25pM, enquanto que para o composto 04 foi necessário 1,0 pM para atingir efeito semelhante. Contudo, os compostos analisados foram capazes de reduzir a viabilidade da linhagem celular Lucena, de maneira dose dependente. Estes resultados sugerem que tais compostos possuem a propriedade de ultrapassar a barreira da resistência mediada pela Pgp.
[0064] Quando incubada com o imatinibe, a redução da viabilidade ocorreu de maneira concentração dependente, até que um platô foi alcançado, a partir da concentração de 1,5 pM. A incubação de 0,25pM de imatinibe levou à redução de cerca de 60% na viabilidade da linhagem Lucena. Os novos compostos TKIs apresentaram efeito citotóxico semelhante ao do imatinibe. Comparação do efeito dos novos compostos na redução da viabilidade celular das linhagens K562 e K562-Lucena
[0065] A ação dos novos compostos foi comparada entre a linhagem K562 e a linhagem Lucena. O composto 03 reduziu a viabilidade nas duas linhagens de forma semelhante. O composto 04, porém, foi mais eficaz na linhagem Lucena, onde a redução da viabilidade foi consideravelmente maior do que na K562, após 72 horas de incubação, conforme mostrado na Figura 2A.
[0066] A ação destes compostos foi independente da presença da Pgp, sugerindo que não são substratos para este transportador. Por outro lado, a maior susceptibilidade da Lucena ao composto 04 pode sugerir que a entrada desta molécula na célula ocorra através de um transportador de influxo, como o OCT1 (Figura 2B). Foi observado que este transportador está aumentado na Lucena em comparação à K562 (Corrêa, 2012). Morte celular induzida pelo imatinibe e pelos novos compostos
[0067] Para analisar o potencial de indução de apoptose dos novos derivados do imatinibe, foi utilizado o ensaio de anexina V/iodeto de propídeo por citometria de fluxo.
[0068] Para a análise da morte por apoptose, as células foram incubadas por 24 ao invés de 72 horas. Além disto, foram escolhidas baixas concentrações dos compostos da invenção para dar seguimento aos experimentos (0,25pM, 0,5pM e 1,0pM).
[0069] Células sem adição de qualquer droga foram utilizadas para a avaliação da morte espontânea. Células incubadas com DMSO (utilizado para solubilizar os compostos derivados do imatinibe) foram utilizadas para descartar o efeito desta substância na indução de morte celular. Nenhum dos novos compostos induziu as linhagens à morte via necrose (células marcadas apenas com iodeto de propídeo). Os compostos 03 e 04 induziram à morte celular, provavelmente por apoptose (células anexina positivas e anexina e iodeto de propídeo positivas), em ambas as linhagens. O composto 04 induziu morte de forma semelhante ao imatinibe.
[0070] A linhagem Lucena apresentou maior taxa de morte celular após incubação com o composto 03 do que a linhagem K562. A linhagem Lucena foi mais sensível ao composto 03 do que a linhagem K562, diferente do que foi observado no ensaio MTT. No presente ensaio, as células foram incubadas por 24 horas e a morte celular foi analisada. No ensaio MTT, a viabilidade celular foi verificada após 72 horas de incubação. Uma explicação plausível para essa divergência é a de que a resposta ao composto 03 ocorra de forma imediata na linhagem Lucena e de forma tardia na linhagem K562. Independente do mecanismo responsável pela resposta celular a este composto, sua importância é inegável, por ter induzido à morte em células da linhagem K562-Lucena, as quais apresentam o fenótipo MDR que sabidamente reduzem a eficácia do imatinibe, tanto IN VITRO quanto na prática clínica (Nesta) de Moraes, 2012).
[0071] O tratamento com o composto 04 desenvolveu efeito oposto. Após 24 horas de incubação com o composto 04, a taxa de morte celular não alcançou a média de 20%, independente da concentração e da linhagem analisada. Entretanto, após 72h de incubação a linhagem Lucena apresentou maiores percentuais de redução da viabilidade celular do que a linhagem K562. O composto 04 parece ter levado mais tempo para agir e foi capaz de induzir morte celular apenas na linhagem mais resistente. O percentual de morte celular foi maior com o composto 04 do que com imatinibe na linhagem Lucena.
[0072] Foi avaliada a indução de fragmentação de DNA pelos novos compostos e pelo imatinibe, por citometria de fluxo. A análise do ciclo celular e da fragmentação de DNA foi realizada após 24 horas de incubação com os compostos.
[0073] Na linhagem K562, o imatinibe e o composto 03 promoveram uma parada na fase GO/G1 do ciclo celular, caracterizado por um aumento de cerca de 10% no número de células naquela fase. Nesta linhagem, o composto 04 não promoveu alterações no ciclo celular. Apenas o imatinibe induziu a fragmentação de DNA na linhagem K562.
[0074] Apesar da baixa taxa de indução de morte celular detectada pelo método Anexina/PI, o composto 03 induziu fragmentação de DNA na linhagem Lucena. Ambos os ensaios foram realizados após 24 horas de incubação. Provavelmente, o composto 03 induziu à fragmentação de DNA por uma via que não a apoptose. Todos os compostos induziram parada em GO/G1. O aumento de células em GO/G1 variou de 10 a 25%.
[0075] Em conjunto, nossos dados demonstram a eficácia das moléculas 03 e 04 na indução de morte em células da LMC que apresentam mecanismos de resistência diversos, como amplificação de BCR-ABL e superexpressão da Pgp.
[0076] Diante dos resultados aqui apresentados, fica demonstrado que os compostos da presente invenção são capazes de ultrapassar a resistência mediada pela proteína transportadora de efluxo de drogas Pgp em células da leucemia mielóide crônica. Os novos compostos da invenção apresentam atividade antineoplásica em células resistentes, que superexpressam Pgp, de maneira superior aos fármacos utilizados na terapia de pacientes com LMC, além de não apresentarem citotoxidade.
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Claims (11)
1. Compostos derivados da fenilaminopirimidina caracterizados por possuírem as fórmulas gerais I e II:
Onde, na fórmula I, R1 é:
Onde, na fórmula II, X+é selecionado dentre um dos compostos abaixo:
Onde. na fórmula II, Y-é 
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o composto de fórmula I ser (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9- trimetildecaidro-3H-3,12-epoxiM ,21dioxopino[4,3-11]isochromen-1 0-i1-4- ((4-meti I-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ipamino)fenipamino)-4- oxobutanoato.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o composto de fórmula II ser selecionado de N-(2-metil-5-(4-((4- metilpiperazin-1il)metil)benzamida)feni1)-4-(piridin-3-ippirimidin-2- aminium-4-oxo-4-(((3R,5aS,6R,8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3, 6, 9-trimeti Idecaidro-3H-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-inisochromen-10- il)oxi)butanoato e 4-meti I-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2- il)amino)benzenaminium-4-oxo-4-(((3R, 5aS,6R, 8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6, 9-trimeti Idecaidro-3H-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4, 3-il]isochromen-10- il)oxi)butanoato.
4. Processo para obtenção de compostos de fórmula I, conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser realizado em uma única etapa, onde uma mistura de ácido artesúnico e fenilaminopirimidina é deixada na presença de um agente de acoplamento, sob agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o agente de acoplamento ser o 1-hidroxibenzotriazol hidratado (EDC) e 1-etil- 3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (HOBT).
6. Processo para obtenção de compostos de fórmula II, conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser realizado em uma única etapa através de uma reação ácido-base entre o ácido artesúnico e as bases imatinibe e fenilaminopirimidina, em que a reação é realizada na presença de um álcool, sob agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o álcool ser metanol.
8. Uso dos compostos de fórmulas I e II, conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por o dito uso ser na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de cânceres que envolve a inibição da enzima tirosina quinase.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o câncer ser leucemia mieloide crônica.
10. Uso de pelo menos um dos compostos de fórmula I e II, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer que envolve a indução da apoptose de células cancerígenas.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o tratamento ser no combate a leucemia mieloide crônica.
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