BR102013031985A2 - Processo melhorado para a remoção de paládio de carboxilatos-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridin a-2-carboxilatos-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 - Google Patents
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Abstract
RESUMO Patente de Invenção: "PROCESSO MELHORADO PARA A REMOÇÃO DE PALÁDIO DE CARBOXILATOS-4-AMINO-3-HALO-5-FLUORO-6-(ARIL)-PIRIDIN A-2-CARBOXILATOS-4-AMINO-3-HALO-6-(ARIL)-PIRIDINA-2". O paládio residual é removido e recuperado de 4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2-carboxilatos e 4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2-carboxilatos por tratamento com uma solução aquosa contendo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC e um pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO MELHORADO PARA A REMOÇÃO DE PALÁDIO DE CARBOXILATOS-4- AMINO-3-HALO-5-FLUORO-6-(ARIL)-PIRIDINA-2-CARBOXILATOS-4- AMINO-3-HALO-6-(ARIL)-PIRIDINA-2".
Antecedentes
São fornecidos processos melhorados para a remoção do paládio de protegidos ou desprotegidos carboxilatos-4-amino-3-halo-5-fluoro6-(aril)-piridina-2 e carboxilatos-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2.
As patentes norte-americanas 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem, entre outras coisas, determinados compostos carboxilato-4- amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 e compostos carboxilato-4-amino-3- halo-6-(aril)-piridina-2 e as suas utilizações como herbicidas. Bem mais frequentemente, estes herbicidas são preparados de reações de acoplamento envolvendo um grupo carboxilato-piridina-2 tendo ou um grupo de saída fácil, ou um derivado de metal na posição 6 do anel piridina. Tais reações de acoplamento geralmente utilizam um catalisador de metal de transição, em particular um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II) ou dicloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II). Por razões tanto de administração do produto como de economia, é importante remover e recuperar o paládio utilizado no processo de fabricação do produto herbicida.
Usando um procedimento de extração com tolueno e lavagem com bissulfito de sódio (NaHSO3), tal como descrito em Bullock, K M et ai, Org. Proeess Res. Dev. 2008, 12, 896-899, para um produto farmacêutico, sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki-Miyaura, os níveis de 25 paládio no produto final foram reduzidos de 12.000 ppm para aproximadamente 100 ppm. Entretanto, quando este procedimento, definido como tratamento com NaHSO3 20% a 60QC durante 1 hora, é aplicado aos herbicidas carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 e carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril) de piridina-2 protegidos ou desprotegidos, 30 encontra-se que os níveis de paládio são reduzidos de aproximadamente 1500 ppm a apenas aproximadamente 600 ppm. Seria desejável ter um processo que reduzisse os níveis residuais de paládio nos herbicidas carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 e carboxilato-4-amino3-halo-6-(aril)-piridina-2, protegidos e desprotegidos, a menos de 100 ppm. Seria também desejável ser capaz de recuperar eficientemente o paládio a partir do processo.
Sumário
São fornecidos aqui os processos para a remoção do paládio residual de fabricação dos herbicidas carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6- (aril)-piridina-2 e carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2- protegidos e desprotegidos, por uma reação de acoplamento catalisada por paládio. Mais 10 particularmente, são fornecidos aqui os processos para a remoção do paládio residual proveniente da fabricação de um composto de acordo com a Fórmula I:
NHR1
em que
X representa H ou F,
R1 representa H ou -C(O)CH3, e
R2 representa uma alquil-CrCi2 ou uma arilalquil-C7-Cn substituída ou não substituída por uma reação de acoplamento catalisada por paládio, que compreende (a) contatar o composto de acordo com a Fórmula I em um solvente imiscível em água com uma solução aquosa 20 contendo de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 60QC a aproximadamente 90QC e um pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0; (b) separar a fase aquosa da fase do solvente imiscível em água; e (c) recuperar o composto de acordo com a Fórmula I da fase de 25 solvente imiscível em água. Um outro aspecto se refere a recuperar o paládio residual. Descrição Detalhada
O termo "alquila" e termos derivados tal como "alcoxi", tal como são aqui utilizados, se referem a partes de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Grupos alquil-CrCi2 típicos são metila, etila, propila, 1 -metiletila, butila, 1,1- dimetiletila, 1-metilpropila, 1-metil-hexila, 2 -etil-hexila, 1-metilheptila e dodecila. Metila e etila são geralmente preferidos.
O termo "arilalquila", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila-Com substituição fenila, tendo um total de 7 a 11 átomos de carbono, tal como benzila (-CH2C6H5), 2-metilnaftila (- CH2Ci0H7) e 1- ou 2-fenetila (10 CH2CH2C6H5 ou -CH(CH3)C6H5). O grupo fenila pode ele próprio ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, ciano, alquil-CrC6, alcóxi-CrC6, alquil-Cr C6 halogenado, alcóxi-CrC6 halogenado, alquiltio-CrC6, C(O)O- alquil-Cr C6, ou em que dois substituintes adjacentes são tomados em conjunto, tal 15 como -O(CH2)nO -, em que n = 1 ou 2, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis, e as regras da química de ligação e energia de deformação sejam satisfeitos.
Os metais alcalinos se referem a membros do grupo 1 da Tabela Periódica. Os sais preferidos de metal alcalino (grupo 1) são os sais de sódio e de potássio.
Compostos protegidos de carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6- (aril) -piridina-2 e carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2- se referem a compostos em que o 4-amino é protegido por um grupo acetila.
Já conferi td só falta trocar os carboxilatos do fim para o começo 25 dos compostos.Compostos de carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)piridina-2 e carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 protegidos ou desprotegidos são preparados de reações de acoplamento envolvendo um carboxilato-piridina-2 tendo ou um grupo de saída fácil, ou um derivado de metal na posição 6 do anel piridina. Tais reações de acoplamento 30 geralmente utilizam um catalisador de metal de transição, em particular um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II) ou dicloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II) (ver Patentes US 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2). Após procedimentos convencionais de trabalho, os produtos isolados normalmente contêm entre 900 e 1.500 ppm de espécies de paládio residuais.
Para o processo de remoção de paládio, os compostos carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 e carboxilato-4-amino-3-halo6-(aril)-piridina-2 protegidos ou desprotegidos foram dissolvidos em um solvente imiscível em água ou mistura de solventes. Solventes imiscíveis em água preferidos ou misturas de solventes são aqueles que podem também servir como solventes para a reação de acoplamento em si e incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno ou xileno e misturas de solventes, tais como 4-metil-2-pentanona, 1,2-dimetoxietano e acetonitrila. A fase de solvente imiscível em água contém, tipicamente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% de compostos carboxilato-4-amino3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 ou carboxilato4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 protegidos ou desprotegidos.
O composto carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina
2 ou carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 protegidos ou desprotegidos em solvente imiscível em água é tratado com cerca de 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares de uma solução aquosa contendo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 60QC a aproximadamente 90QC e um pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0 (variações úteis de pH com os métodos aqui descritos podem também ser de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,0, ou seja aproximadamente 5,4). Preferivelmente, é utilizado de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares da solução aquosa contendo cerca de 20 a 30% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 80QC e um pH de aproximadamente 5,4. O pH é normalmente controlado por adição de hidróxido de sódio (NaOH), mais convenientemente através da utilização de solução aquosa de 20 a 50% de NaOH.
Após separar a fase aquosa da fase de solvente imiscível em água, o compostos carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 ou carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 protegido ou desprotegido é recuperado da fase de solvente imiscível em água por um processo de cristalização. O carboxilato-4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 ou car5 boxilato-4-amino-3-halo-6-(aril)-piridina-2 protegido ou desprotegido recuperado contém menos de 100 ppm de paládio, e em algumas modalidades, menos de 50 ppm.
O bissulfito de sódio forma um complexo tetrassulfito di-hidratado de paládio e sódio insolúvel com o paládio residual no carboxilato-4- 10 amino-3-halo-5-fluoro-6-(aril)-piridina-2 ou carboxilato-4-amino-3-halo-6-(aril) composto de piridina-2 protegido ou desprotegido. Este complexo pode ser recuperado por meio de filtração e o paládio pode ser recuperado através de meios bem conhecidos dos versados na técnica.
As modalidades descritas e os exemplos que se seguem são 15 para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o alcance das reivindicações. Outras modificações, utilizações, ou combinações em relação às composições aqui descritas serão evidentes para alguém com conhecimento básico na técnica sem se afastar do espírito e do alcance da matéria reivindicada.
EXEMPLOS
Exemplo 1.
Síntese do carboxilato 4-(acetilamino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro3-metoxifenil)-piridina-2.
Para um reator de 1 litro (L) com camisa equipado com um 25 condensador, agitador mecânico, medidor de temperatura por termopar e entrada de nitrogênio foi adicionado carboxilato-4-(acetilamino) -3,6-dicloropiridina-2 (40,0 gramas (g), trifenilfosfina (0,4 g), e acetato de paládio (II) (0,17 g) sob uma atmosfera de nitrogênio, um enxague com acetonitrila (previamente desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 45 30 minutos (min), 25 mililitros (mL)) utilizada para assegurar que todos os sólidos foram transferidos para o reator. Uma solução 22% de ácido 4-cloro
2-fluoro-3-metoxifenilborônico. (previamente desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 45 min; total de 157,1 g) em 1,2-dimetoxietano (DME) e metil-isobutil- cetona (MIBK) foi adicionada, sob nitrogênio, através de uma bomba em que a razão de MIBK para DME (MIBC: DME) na solução varia de 2:1 a 0,7:1, dependendo dos equivalentes dos solventes utilizados 5 para preparar a solução de ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenilborônico; mais comumente varia de 1,6:1 a 1,2:1. A agitação a 300 rpm foi iniciada. Acetonitrila suplementar (previamente desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 45 min, 100 mL), foi adicionada e foi obtida a dissolução completa. Uma solução aquosa a 22,9% de carbonato de 10 potássio (previamente desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 45 min; total de 275,3 g), foi adicionada por meio de uma bomba. A solução foi aquecida até cerca de 50QC durante 3 horas. Próximo ao final da reação o produto tende a precipitar e uma pequena crosta de produto é formada na parede do reator. A fase orgânica da mistura foi amostrada e 15 analisada por cromatografia gasosa (GC) para determinar a conclusão da reação.
A mistura foi aquecida até cerca de 65QC para assegurar a dissolução completa do produto. A mistura foi filtrada (filtração polida) a 65QC para remover o paládio reduzido e os sais inorgânicos. As fases orgânicas e aquosas foram separadas a 65QC.
Exemplo 2.
Remoção do paládio residual do metil carboxilato-4-(acetilamino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-piridina-2.
Sessenta e oito gramas do fluxo orgânico da reação de aco25 plamento de Suzuki (Exemplo 1; contendo 13 g de carboxilato-4-(acetilamino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-piridina-2, nível de 1100 paládio ppm no sólido) foram aquecidos até 60QC usando um banho de água e transferidos para um reator de 250 mL equipado com um condensador de água, medidor de temperatura por termopar e um agitador mecânico. Uma 30 solução a 30 por cento em peso (% em peso) de bissulfito de sódio (NaHSO3, 93 mL) pH de 5,4 (ajustado com hidróxido de sódio), foi adicionada ao balão. A mistura foi aquecida a 80QC e mantida a essa temperatura durante 6 h. Após 6 h, a fase aquosa foi drenada e filtrada através de um papel de filtro Whatman Nq 1 utilizando um frasco de filtração pré-aquecida e um funil de Buchner. A fase orgânica quente foi transferida para um frasco aquecido e 6 mL de solução orgânica foi filtrada através de 5 um filtro seringa de 0,45 μιτι. A fase orgânica filtrada foi concentrada até à secura e depois seca em um forno de vácuo a 55QC. O sólido seco foi submetido á análise de paládio usando a análise por ativação com nêutrons. O teor de paládio no produto foi de 82 ppm.
Claims (6)
1. Processo para a remoção do paládio residual proveniente da fabricação de um composto de acordo com a Fórmula I NHR1 em que X representa H ou F, R1 representa H ou -C(O)CH3, e R2 representa uma alquila-CrCi2 ou uma arilalquila-C7-Cn substituída ou não substituída por uma reação de acoplamento catalisada por paládio, que compreende: (a) contatar o composto de acordo com a Fórmula I em um solvente imiscível em água com uma solução aquosa contendo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 60QC a aproximadamente 90QC e um pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0; (b) separar a fase aquosa da fase de solvente imiscível em água, e (c) recuperar o composto de acordo com a Fórmula I da fase de solvente imiscível em água.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o pH está entre 5,5 e 6,0.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a fase aquosa contém um complexo de tetrassulfito de paládio e sódio dihidratado insolúvel, que pode ser recuperado por filtração.
4. Processo para a recuperação de paládio residual proveniente da fabricação de um composto de acordo com a Fórmula I: <formula>formula see original document page 10</formula> em que: X representa H ou F, R1 representa H ou -C(O)CH3, e R2 representa alquila-CrCi2 ou um arilalquila-C7-Cn substituído ou não substituído por uma reação de acoplamento catalisada por paládio, que compreende: (a) contatar o composto de acordo com a Fórmula I em um solvente imiscível em água com uma solução aquosa contendo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% de bissulfito de um metal alcalino, a uma temperatura de aproximadamente 60QC a aproximadamente 90QC e um pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0; (b) separar a fase aquosa da fase de solvente imiscível em água, e (c) recuperação do paládio residual da fase aquosa de bissulfito de metal alcalino.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o pH está entre 5,5 e 6,0.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que a fase aquosa contém um complexo de tetrassulfito de paládio e sódio dihidratado insolúvel, que pode ser recuperado por filtração.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired |