BR102013021950B1 - procedimento de fabricação de combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico e combinação farmacêutica - Google Patents

Abstract

PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, refere-se a um procedimento farmacêutica de fabricação de contendo um agente uma nova analgésico, combinação o Ketorolac Trometamina e um agente antiespasmódico, do tipo da Hioscina ou da Pargeverina; cada um destes agentes ativos é fabricado em forma de microgrânulos, de liberação imediata os de Ketorolac e de liberação programada os de Hioscina ou Pargeverina, acrescentando a estes últimos polímeros de revestimento de forma a conseguir o perfil de liberação adequado; os microgrânulos são incorporados em uma cápsula em diferentes proporções; o procedimento compreende as seguintes etapas: 1) : Fabricação dos microgrânulos de liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina com um total de dez subetapas; 2): Fabricação dos microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina com um total de dez subetapas; a composição do conteúdo de cada cápsula com microgrânulos de liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina é a seguinte: Ketorolac Trometamina: 2,5% a 15% em peso, Hioscina ou Pargeverina: 2,5% a 15% em peso, Povidona (PVP K30): 1% a 5% em peso, Talco branco: 5% a 30% em peso, Corantes (Amarelo +Verde): 0,03% a 0,06% em peso, Núcleo (açúcar e amido): 87,97% a 29,94% em peso,(...).

Description

CAMPO DE APLICAÇÃO

O presente pedido de patente de invenção tem por objeto principal um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica e a combinação farmacêutica obtida, composta por um'analgésico, o Ketorolac Trometamina (5-Benzoíla-2,3-dihidro-lH- pirrolisina-l-ácido carboxílico, 2-amino- 2-hidroximetil- 1,3-propanodiol), e um antiespasmódico do tipo da Hioscina ou da Pargeverina.

Mais concretamente, o presente pedido refere-se a um procedimento de uma nova combinação farmacêutica do tipo especificado, que foi concebida e desenvolvida como resultado da experiência adquirida na aplicação de doses do analgésico Ketorolac Trometamina e um antiespasmódico do tipo da Hioscina ou da Pargeverina. Desta forma, o procedimento do presente pedido de patente de invenção permite a obtenção de microgrânulos de cada princípio ativo separadamente em função de evitar a incompatibilidade por contato entre o agente analgésico e o agente antiespasmódico, que formam a nova invenção obtida pelo procedimento descrito e reivindicado na presente solicitação de patente da invenção.

O Ketorolac Trometamina é um anti-inflamatório não esteroide com ação analgésica, anti- inflamatória e antipirética, cujo mecanismo de ação está relacionado com sua capacidade de inibir a sintese de prostaglandinas e um efeito analgésico periférico.

A Hioscina é um alcaloide sintetizado por certas plantas, que produz um efeito anticolinérgico exercendo uma ação antiespasmódica sobre o músculo liso do trato gastrointestinal, biliar e geniturinário. A Pargeverina é um agente antiespasmódico antagonista moderado e não seletivo dos receptores muscarinicos e com ação direta sobre o músculo liso visceral, ou seja, inibe a atividade dos receptores muscarinicos localizados em sua maioria no músculo liso de alguns órgãos e glândulas. ESTADO DA TÉCNICA

O Ketorolac é conhecido desde 1978, a partir das patentes: Belga N° 856.681 e Norte- americana N° 4.089.969, que são mencionadas como arte prévia do presente desenvolvimento inventivo no âmbito da farmacologia.

Ambas as patentes pertencem à Syntex e definem o Ketorolac em seu preparo e sua ação anti- inflamatória e analgésica. O Ketorolac é um inibidor da sintese de prostaglandinas com efeito analgésico periférico, do qual não se demonstrou qualquer efeito sobre receptores opioides.

É absorvido rapidamente logo após a administração oral e intramuscular, com um pico de concentração plasmática entre 1 e 2 horas e sua vida média varia entre 4 a 8 horas. 99% do Ketorolac une-se às proteínas plasmáticas e se for administrado a cada 6 horas o pico de concentração plasmática será atingido em 24 horas, então pode-se requerer uma dose de carga de forma a reduzir o período para atingir um efeito analgésico relevante. A principal via de eliminação do Ketorolac e seus metabolites (para-hidroxilados e conjugados) é a urinária (92%), eliminando o restante por meio das fezes. A dose usual diária varia de 40mg a 80mg, administrando-se por meio de várias ingestões diárias e sendo a dose máxima de 90mg/dia.

A fórmula química da Hioscina (C17H21NO4) difere da atropina apenas por ter uma ponte de oxigênio entre os átomos de carbono 6 e 7, o que lhe confere a possibilidade de penetração na barreira hematoencefálica, embora o derivado N-Butilbromuro utilizado neste pedido de patente de invenção não a atravesse.

A Pargeverina tem um efeito duplo no músculo liso das vísceras ocas. Por um lado, o mais importante é o seu potente efeito musculotropo, 96 vezes superior ao da Papaverina (fármaco chefe do grupo dos antiespasmódicos musculotropos), o qual se deve provavelmente a um bloqueio de ingresso de cálcio à célula muscular. Por outro lado, exerce uma leve ação neurotrópica (anticolinérgica) ao competir com a acetilcolina pelo seu receptor muscarinico, mas com uma potência 17 vezes inferior a da atropina. Desta forma a Pargeverina anula rapidamente o espasmo doloroso, e permite que o músculo liso recupere sua tonicidade normal. combinações de antiespasmódicos com analgésicos para o tratamento de dores espasmódicas gastrointestinais, das vias biliares e do trato geniturinário. Estas preparações combinam a ação de um antiespasmódico com diversos analgésicos como Paracetamol, Dipirona e Ibuprofeno, não tendo qualquer antecedente que se refira a uma combinação de um antiespasmódico com Ketorolac Trometamina como agente analgésico.

Foi comprovado que existe uma importante interação entre os analgésicos e os antiespasmódicos nas referidas preparações, que provoca um elevado grau de neutralização dos efeitos dos principies ativos entre si, que vão de 40% a 90%, provocando a conseguinte diminuição de suas concentrações plasmáticas.

De acordo com a bibliografia existente, a interação mais importante entre o Ketorolac Trometamina e um antiespasmódico é verificada na combinação com a Hioscina, motivo pelo qual o presente pedido de patente de invenção descreve um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica que foi projetada em uma forma preferencial de realização, em diferentes microgrânulos separados para cada principio ativo, evitando o seu contato e interação na fabricação, em sua conservação e embalagem, e também in vivo, uma vez ingerida pelo paciente.

OBJETO DA INVENÇÃO

Para os fins especificados, o objeto do presente pedido de patente de invenção se refere a um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica e a combinação farmacêutica obtida, a qual compreende em sua formulação microgrânulos de liberação imediata contendo o analgésico Ketorolac Trometamina (5- Benzoíla-2,3-dihidro-lH-pirrolisina~l-ácido carboxílico, 2- amino- 2-hidroximetil-l,3-propanodiol), e microgrânulos de liberação programada contendo um agente antiespásmódico tal como a Hioscina ou a Pargeverina.

A composição desta nova combinação foi projetada em função de evitar a interação dos princípios ativos tanto durante a fabricação como também in vivo, uma vez ingerida pelo paciente.

Isto se consegue com o procedimento do presente pedido de patente de invenção, por meio do qual são fabricados microgrânulos que contêm cada principio ativo. Os microgrânulos que contêm b principio ativo Ketorolac Trometamina são elaborados para que sejam de liberação imediata, sendo elaborados com núcleos compostos por açúcar e amido, aos quais se incorpora o princípio ativo micronizado, por meio de polímeros ligantes. Desta forma alcançam-se rapidamente elevadas concentrações plasmáticas de analgésico.

Os microgrânulos que contêm o princípio ativo antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina são elaborados para que sejam de liberação programada, para o qual se acrescenta a eles polímeros de revestimento de forma a conseguir o perfil de liberação adequado. Desta forma consegue-se a liberação gradual no organismo, em tempos e âmbitos diferentes do analgésico.

DESCRIÇÃO

Com a finalidade de tornar mais inteligível o objeto do presente pedido de patente de invenção, descreve-se a seguir um exemplo demonstrativo da forma que ela pode ser colocada em prática, com o esclarecimento expresso de que precisamente por se tratar de um exemplo, não cabe atribuir a ela um caráter limitativo do alcance da proteção do presente pedido de 'patente de invenção, mas simplesmente lhe cabe uma intenção meramente ilustrativa da concepção básica de sua fundamentação. Exemplo

O procedimento de fabricação para um lote de 46.000 doses de cada agente ativo compreende as seguintes etapas:

Etapa 1): Fabricação dos microgrânulos de liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina compreendendo as seguintes subetapas: ' 1.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g de corante amarelo tartrazina, e de 0,020 Kg a 0,030 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada. 1.2) Adicionar após a dissolução do corante sob agitação, de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropílico. 1.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0, 600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar o corante obtido em 1.2), até a homogeneização da mistura. . 1.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 1.2) a uma temperatura de 45°C ± 5°C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas. 0 peso desta mistura de talco e corante será de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,502 Kg. 1.5) Misturar de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Ketorolac Trometamina com 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) de talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em malha de Q,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos. 1.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico, obtendo-se de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%. 1.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada, de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado. Umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10% (preferencialmente 1,000 Kg) obtida em 1.6), com o emprego de uma pistola de ar comprimido, e à medida que se umedece, acrescentar a mistura obtida em 1.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg, e que contêm o agente analgésico Ketorolac Trometamina. 1.8) Acrescentar a seguir outros 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) do talco amarelo obtido em 1.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos. 1.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 1.8) fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado. Considerando a eliminação dos grãos, o peso do produto final será de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg. 1.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 1.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.

Etapa 2): Fabricação dos microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina compreendendo as seguintes subetapas: 2.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação, de 1,000 g a l,525g, preferencialmente 1,271 g de corante amarelo tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente 1,241 g de corante azul brilhante, e de 0,018 Kg' a 0,031 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada. 2.2) Adicionar após a dissolução dos corantes sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropilico. 2.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar os corantes obtidos em 2.2), agitando até a homogeneização da mistura. 0 talco resultante será de cor verde. 2.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 2.3) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas. 0 peso desta mistura de talco e corantes será de 0,402 Kg a 0,602 Kg, preferencialmente 0,502 Kg. 2.5) Misturar de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Hioscina ou Pargeverina com 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) do talco verde obtido em 2.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos. 2.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico, obtendo-se de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%. 2.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho . apropriado. Umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10% (preferencialmente 1,000 Kg) obtida em 2.6), com o emprego de uma pistola de ar comprimido, e à medida que se umedece, acrescentar a mistura obtida em 2.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg, e que contem o agente antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina. 2.8) Acrescentar a seguir os outros 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) do talco verde obtido em 2.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos. 2.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 2.8) fazendo com que eles sejam peneirados, para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado. Considerando a eliminação dos grãos, o peso do produto final será de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg. 2.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 2.9) a uma temperatura de 45 °C + 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.

A fórmula ou composição para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do analgésico Ketorolac Trometamina é a seguinte: Ketorolac Trometamina: de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg Povidona (PVP K30) : de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg Talco: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente>0,500 Kg Corante Amarelo Tartrazina: de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g Núcleo (açúcar e amido): de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg

A água purificada e o álcool isopropílico não estão presentes por se tratar de componentes voláteis. d

A fórmula ou composição para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina é a seguinte: Hioscina ou Pargeverina: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg; 1 Povidona (PVP K30): de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg; Talco: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg; Corante Amarelo Tartrazina: de 1,000 g a l,525g, preferencialmente l,271g; Corante Azul Brilhante: de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente l,241g; Núcleo (açúcar e amido): de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg; ’

A água purificada e o álcool isopropílico não estão presentes por se tratarem de componentes voláteis.

Exemplo de composição de cápsulas com os dois agentes ativos Composição do conteúdo de cada cápsula com microgrânulos de liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina: ■ Ketorolac Trometamina: 2,5% a 15% em peso; Hioscina ou Pargeverina: 2:5% a 15% Povidona (PVP K30): 1% a 5% em peso; Talco branco: 5% a 30% em peso; Corantes (Amarelo + Verde): 0,03% a 0,06% em peso; Núcleo (açúcar e amido): 87,97% a 29,94% em peso; Polímeros de revestimento: 1% a 5% em peso; ■

A soma dos percentuais em peso de cada componente deve resultar 100%. Sem dúvida, assim que o presente pedido de patente de invenção for colocado em 10 prática, poderão ser introduzidas variantes de realização do exemplo antes ilustrado, sem que isso implique afastamento dos ' princípios fundamentais colocados claramente nas cláusulas de reivindicação que seguem.

Claims (5)

1. "PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", caracterizado por compreender as seguintes etapas para a fabricação de um lote de 46.000 doses de cada agente ativo: etapa 1): Fabricação de microgrânulos de liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina compreendendo as seguintes subetapas: 1.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512g de corante amarelo tartrazina e de 0,020 Kg a '0,030 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada; 1.2) Adicionar após a dissolução do corante sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropilico; 1.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar o corante obtido em 1.2) agitando até a homogeneização da mistura; 1.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 1.3) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas, resultando o peso desta mistura de talco e corante de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,502 Kg; 1.5) Misturar de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Ketorolac Trometamina com 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 1.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K3C) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução limpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropilico resultando em 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%; 1.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais ãmido) de um tamanho apropriado e umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10%, preferencialmente 1,000 Kg obtida em 1.6) com o emprego de uma pistola de ar comprimido e à medida que se umedece acrescentar a mistura obtida em 1.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg e que contêm o agente analgésico Ketorolac Trometamina; 1.8) Acrescentar depois os 50% restantes em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 1.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 1.8) fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado resultando com a eliminação de grãos um peso dos microgrânulos de Ketorolac Trometamina de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg; 1.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 1.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas; etapa 2): Fabricação dos microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina compreendendo as seguintes subetapas: 2.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 1,000 g a 1,525 g, preferencialmente 1,271 g de corante amarelo tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente 1,241 g de corante azul brilhante e de 0,018 Kg a 0,031 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada; 2.2) Adicionar após a dissolução dos corantes sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropílico; 2.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0,500 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar os corantes obtidos em 2.2) agitando até a homogeneização, da mistura resultando em um talco de cor verde; 2.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 2.3) a uma temperatura de 45°C ± 5°C durante 8 a 16 horas preferencialmente 12 horas, resultando o peso desta mistura de talco e corantes de 0,402 Kg a '0,602 Kg, preferencialmente 0,502 Kg; 2.5) Misturar de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Hioscina com 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco verde obtido em 2.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 2.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a '1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico resultando de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%; 2.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado e umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10%, preferencialmente 1,000 Kg obtida em 2.6) com o emprego de uma pistola de ar comprimido e à medida que se umedece acrescentar a mistura obtida em 2.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg e que contêm o agente antiespasmódico Hioscina; 2.8) Acrescentar a seguir os outros 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco verde obtido em 2.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 2.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 2.8), fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado, resultando com a eliminação de grãos um peso de microgrânulos de Hioscina de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg; 2.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 2.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.

2. "PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os microgrânulos de liberação programada fabricados na etapa 2) serem do antiespasmódico Pargeverina.

3. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA", obtida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter microgrânulos do analgésico Ketorolac Trometamina de liberação imediata e microgrânulos do antiespasmódico Hioscina de liberação programada; considerando para um lote de 4 6.0 00 doses contendo cada. uma microgrânulos do analgésico Ketorolac Trometamina a seguinte composição: de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Ketorolac Trometamina, de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferenciaimente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30), de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Talco, de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g de Corante Amarelo Tartrazina e de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de Núcleo (açúcar e amido); considerando para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do antiespasmódico Hioscina de liberação programada a seguinte composição: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Hioscina, de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30), de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Talco, de 1,000 g a 1,525 g, preferencialmente l,271g de Corante Amarelo Tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente l,241g de Corante Azul Brilhante e de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de Núcleo (açúcar e amido).

4. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA", de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o conteúdo de cada cápsula com microgrânulos dè liberação imediata do analgésico Ketorolac Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ter a seguinte composição: 2,5% a 15% em peso de Ketorolac Trometamina, 2,5% a 15% em peso de Hioscina, 1% a 5% em peso de Povidona (PVP K30) , 5% a 30% em peso de talco branco, 0,03% a 0,06% em peso de corantes (amarelo + verde), 87,97% a 29,94% em peso de núcleo (açúcar e amido) e 1% a 5% em peso de polímeros de revestimento.

5. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o 5 conteúdo de microgrânulos de liberação programada de cada cápsula ser do antiespasmódico Pargeverina. ,