BR102013006316B1 - Composição para tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos; uso de vitamina a e vitamina e, produto embalado - Google Patents

Abstract

composição para tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos; uso de vitamina a e vitamina e, produto embalado. a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica nanoparticulada para tratamento o preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas em geral. a presente invenção também proporciona seu uso e um produto embalado para aplicação tópica que proporciona melhorado uso pelos usuários, sendo particularmente útil no tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas e lesões cutâneas. a composição da invenção preferencialmente se apresenta na forma de creme-gel, sendo esse uma alternativa às preparações oleosas, e proporciona um sensorial agradável, uma aplicação facilitada, uma boa retenção sobre a pele, além de um custo reduzido para as instituições de saúde e para o paciente.

Description

Campo da Invenção

A presente invenção está no campo dos produtos farmacêuticos. Mais especificamente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo nanopartículas para tratamento o preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas em geral. A presente invenção também proporciona seu uso e um produto embalado para aplicação tópica que proporciona melhorado uso pelos usuários, sendo particularmente útil no tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas e lesões cutâneas.

Antecedentes da Invenção

Dentre as lesões de derme, epiderme e/ou mucosas, a úlcera por pressão (UP) é uma lesão de grande relevância no contexto da saúde. A UP é uma lesão caracterizada por qualquer alteração da integridade da pele decorrente de uma compressão não aliviada dos tecidos, ocasionada entre uma proeminência óssea e uma superfície dura. Sua causa é multifatorial, incluindo fatores intrínsecos, tais como idade, comorbidades, estado nutricional, hidratação, condições de mobilidade e nível de consciência; e extrínsecos, como pressão, cisalhamento, fricção e umidade. A UP é um problema para os serviços de saúde, necessitando de um cuidado redobrado da equipe multidisciplinar.

A úlcera de pressão é um problema para os serviços de saúde tendo importantes consequências quanto à morbilidade, mortalidade e gastos em cuidados de saúde para instituições de saúde e governos. No mercado atual, é possível identificar uma busca por um produto eficaz e seguro para o tratamento e prevenção de ulcerações cutâneas. Os produtos atualmente disponíveis no mercado são predominantemente compostos por vitaminas (A e E) solubilizadas em ácidos graxos, em uma apresentação líquida oleosa. Essa forma de apresentação tem elevado custo, além de textura desagradável ao toque e dificuldade de aplicação no local da lesão do paciente. Além disso, o uso desse tipo de formulação dificulta a oclusão da ferida, com gaze e esparadrapo (ou fita microporosa). Devido ao caráter lipofílico da mesma, a qual rapidamente é absorvida pelo tecido do curativo (não permanecendo no local de ação), a aderência do esparadrapo ou fita microporosa fica comprometida. Além disso, a relação custo-benefício dos produtos atualmente disponíveis para tratamento e prevenção destas lesões limita tanto a liberação do uso por parte de alguns convênios médicos, como a utilização desses produtos por parte de algumas instituições hospitalares.

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica nanoparticulada que proporciona diversas vantagens técnicas. Em uma concretização preferencial, uma composição da invenção é na forma de creme- gel, que é uma alternativa às preparações oleosas, e proporciona diversas vantagens técnicas na prevenção e/ou tratamento lesões e/ou úlceras de derme, epiderme e/ou mucosas em geral, notadamente as ulcerações cutâneas. Uma concretização preferencial da invenção é um produto embalado que foi desenvolvido para proporcionar agradável sensorial, boa retenção sobre a pele, vantagens técnicas aos usuários (pacientes e/ou profissionais de saúde) como facilitada aplicação, além de um custo reduzido para as instituições de saúde e para o paciente.

A busca na literatura científica e patentária apontou alguns documentos apenas parcialmente relevantes para a presente invenção, os quais serão descritos a seguir.

O documento US 2003/0072828 revela uma composição tópica compreendendo Vitamina A e Vitamina E, óleo de prímula e óleo mineral, sendo desenvolvido para o tratamento de feridas, úlceras de decúbito e de doenças tais como psoríase e eczema. De acordo com o referido documento, a composição tópica permite o tratamento eficaz de feridas e doenças quando aplicadas topicamente ou ingeridos oralmente. A vitamina A na composição proporciona uma melhor aparência da pele. A vitamina C atua como aspirina natural de combate à dor e inflamação para ajudar a artrite. São apresentados resultados de vitamina E na redução da dor e melhora a cicatrização da ferida.

O pedido de patente WO 2007/070082 revela uma composição estável de nanopartículas compreendendo teprenona de tamanho médio de partícula de menos de 2000 nm e pelo menos um estabilizador de superfície, sendo destinada à prevenção e tratamento de gastrite ou úlceras gástricas, bem ocmo no tratamento da dor e inflamação. O referido documento revela que as nanopartículas de teprenona proporcionam melhora na biodisponibilidade em comparação com os comprimidos convencionais teprenona. A referida composição compreende preferencialmente (%): teprenona (90-0,5) e/ou pelo menos uma superfície do estabilizador (10-99,5), não incluindo outros excipientes. A referida composição pode ser formulada em diversas formas, incluindo: comprimido por via oral; cápsula; saqueta; solução; dispersão; gel; aerossol; pomada e/ou de creme; e/ou formulação de liberação controlada, formulação de dissolução rápida; formulação liofilizada.

O pedido de patente US 2009/0214504 revela um método de tratamento de um paciente sofrendo de uma ferida, úlcera ou inflamação; o método compreende: proporcionar uma formulação (i) que compreende um suporte e uma combinação de ingredientes ativos, que inclui pelo menos um retinóide e pelo menos um dilatador de vasos sanguíneos; e a aplicação de (i) por via tópica ou por via subcutânea para a pele do paciente, para a cura ou prevenção da úlcera, ferida, ou inflamação. Na referida formulação, os ingredientes ativos estão contidos em um adesivo adaptado para liberação gradual, e a composição preferida é uma emulsão estável que inclui vitamina A (pelo menos 0,001% p/p) e nicotinato de metila (pelo menos 0,01% p/p), além de um éster de ácido graxo. Os componentes preferidos da referida formulação incluem: um antioxidante compreendendo ascorbato, coenzima Q10, e tocoferol; um promotor da função mitocondrial selecionado de L-carnitina ou acetil-L-carnitina; um retinóide, incluindo vitamina A, retinal, ácido 9-cis- retinóico, tretinoína, isotretinoína, etretinoin e/ou acitretina; e um dilatador dos vasos sanguíneos selecionado de nicotinato de metila, arginina, hexilo nicotinato, papaverina, tolazolina, acetilcolina, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina e/ou adenosina.

Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui, aos olhos dos inventores, novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma composição nanoparticulada para tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas. O conceito inventivo comum aos diversos objetos da invenção é a formulação de vitamina A e/ou vitamina E em nanopartículas, o que proporciona melhor estabilidade, maior capacidade de penetração em tecidos e versatilidade de formulação de composições com características físico-químicas melhoradas, viabilizando seu uso na preparação de composições e produtos melhorados.

A composição nanoparticulada da invenção proporciona, dentre outras vantagens técnicas: maior capacidade de penetração devido ao tamanho dos ativos; maior estabilidade dos ativos frente à degradação no tempo; liberação otimizada, gradual e contínua dos ativos, pelo fato dos ativos serem nanoencapsulados. Desse modo, diferente dos convencionais, os ativos não são liberados de uma vez só, chegando a um pico de dose e decaindo bruscamente, com menor tempo de efeito maior eficácia, devido ao aumento da superfície de contato do ativo com o local alvo, uma vez que a aderência aumenta com a diminuição do tamanho de partícula, aumentando desta maneira a área superficial de contato amenização de efeitos adversos, como irritações, devido à nanoencapsulação; melhores resultados quando em comparação com o produto referência de uso em úlceras de pressão; menor necessidade de cuidados secundários, como profilaxia medicamentosa (anti-inflamatórios, antibióticos - que reduzem também incidência de resistência bacteriana etc.), em consequência da diminuição do tempo de tratamento; menor tempo de internação devido à melhor eficácia; melhoradas características físico-químicas, incluindo melhor consistência que óleos tradicionais, proporcionando: (i) melhoria na aplicação localizada na lesão; e (ii) viabilização de um produto embalado em bisnaga com bico aplicador, que além da vantagem de uma aplicação facilitada reduz também as perdas de produto nas paredes da embalagem e o desperdício de produto; não causa manchas e danos aos produtos de apoio hospitalar como lençóis, cobertores, fronhas etc.

É um dos objetos da invenção uma composição para o tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, compreendendo: um veículo dermatologicamente aceitável; e vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nanoparticulado, produtos para tratamento curativo ou profilático de lesões em pele, incluindo distúrbios de pele em geral, pele ressecada, pele com queimaduras etc., devem ser compreendidos no escopo da presente invenção.

É outro objeto da invenção o uso de vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nano particulado, para a preparação de uma composição compreendendo um veículo dermatologicamente aceitável para o tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas; úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas; traumáticas, varicosas, vasculites, mistas e/ou para tratamento de distúrbios de pele selecionadas entre lesões cutâneas, pele seca, queimadura, ferida, inflamação, eczema, psoríase, dermatites diversas, seborreia, acne, hemorroidas e/ou hiperqueratinização da pele..

Em uma concretização preferencial a composição da invenção encontra-se na forma de creme-gel.

Em uma concretização preferencial, a composição da invenção é particularmente útil no tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas e lesões cutâneas.

Em uma concretização preferencial, a composição da invenção compreende vitamina A e vitamina E, sendo ao menos uma delas nanoparticulada, e é formulada na forma de creme-gel, pomada, creme, gel, óleo, loção, spray, aerossol, solução, suspensão, pastas hidrofóbicas e/ou hidrofílicas.

Em uma concretização preferencial a composição da invenção compreende entre 0,02 e 7% em peso de vitamina A nanoparticulada e 0,001 e 3% de vitamina E nanoparticulada.

Em uma concretização preferencial a composição da invenção adicionalmente compreende pelo menos um ingrediente selecionado dentre; triglicerídeos; ácido pantotênico; pantenol; alantoína; Aloe vera, seus extratos; Calêndula, Arnica e/ou seus extratos; bem como combinações dos mesmos.

Em uma concretização preferencial a composição da invenção adicionalmente compreende; um polímero acrilato, formador de hidrogel, emulsificado com triglicerídeos de ácidos caprílico e cáprico (ácidos graxos), sendo seus compostos ativos o próprio Caprylic/ Capric Triglyceride (TCM - triglicerídeo de cadeia média), Aloe vera extrato em pó concentrado, alantoína, D- panthenol, e Nanovit A e Nanovit E e conservantes.

Em uma concretização preferencial a composição da invenção compreende:

Em uma concretização preferencial, o uso de vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nanoparticulado, é para a preparação de uma composição para o tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou 5 úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas; úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas; traumáticas, varicosas, vasculites, mistas e/ou para tratamento de distúrbios de pele selecionadas entre lesões cutâneas, pele seca, queimadura, ferida, inflamação, eczema, psoríase, dermatites diversas, seborreia, acne, hemorroidas e/ou hiperqueratinização da pele.Em outra 10 concretização preferencial da invenção o uso é para preparação de uma composição para o tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas, traumáticas, varicosas, vasculites, mistas e lesões cutâneas.

Outra concretização preferencial da invenção é a composição da invenção ser na forma de creme-gel, creme, gel, pomada, óleo, loção, spray, aerossol, solução, suspensão, pastas hidrofóbicas ou hidrofílicas.

Outro objeto da invenção é o uso de vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nano particulado para a preparação de uma composição para o tratamento o preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas.

Em uma concretização preferencial da invenção é uso para a preparação de uma composição para o tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas e lesões cutâneas.

É ainda outro objeto da invenção um produto embalado para facilitada aplicação. O produto embalado da invenção compreende: uma bisnaga com bico aplicador; uma composição para tratamento de lesões e/ou úlceras de derme, epiderme e/ou mucosas compreendendo vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nanoparticulado.

O produto embalado da invenção proporciona melhorada aplicação nos pacientes e facilitado uso pelos profissionais de saúde, com adicionais vantagens de redução de perda de produto e redução de danos aos produtos de apoio hospitalar. Em uma concretização preferencial, a composição contida na bisnaga é formulada na forma de creme-gel e compreende vitamina A e vitamina E, sendo ao menos uma delas nanoparticulada.

Em uma concretização preferencial da invenção o produto embalado apresenta composição na forma de creme-gel

Em outra concretização preferencial da invenção produto embalado da invenção apresenta composição compreendendo entre 0,02 e 7% em peso de vitamina A nanoparticulada e 0,001 e 3% de vitamina E nanoparticulada.

Outra concretização preferencial da invenção é o produto embalado adicionalmente compreender a composição com pelo menos um entre triglicerídeos, ácido pantotênico, pantenol, alantoína, Aloe vera, ou combinações dos mesmos.

Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Descrição das Figuras

A Figura 1 revela imagens comparativas da penetração, na pele, de uma concretização de composição da invenção na forma de gel contendo nanopartículas (esquerda); e penetração de gel convencional (direita).

A Figura 2 revela uma análise granulométrica do produto do exemplo 1, sendo mostrada a distribuição de tamanho pela intensidade em um produto diluído 1000 vezes. No eixo Y é mostrada a intensidade, em % e no eixo X é mostrado o tamanho de partícula, em d.nm.

A Figura 3 mostra uma representação esquemática de uma bisnaga com aplicador, que é uma concretização preferencial da presente invenção na forma de produto embalado para facilitada aplicação.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona uma composição nanoparticulada para tratamento de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas. O conceito inventivo comum aos diversos objetos da invenção é a formulação de vitamina A e/ou vitamina E em nanopartículas, o que proporciona melhor estabilidade, maior capacidade de penetração em tecidos e versatilidade de formulação de composições com características físico- químicas melhoradas, viabilizando seu uso na preparação de composições e produtos melhorados.

Nanopartículas lipídicas

As nanopartículas são sistemas carreadores de ativos, com formato geralmente esférico, que apresentam diâmetro entre 1 e 1000 nm. Estes sistemas são utilizados na terapêutica objetivando a melhora em diversas aplicações, como por exemplo, a administração dermatológica (SCHAFFAZICK et al., 2003). Entre as nanopartículas encontram-se as suspensões de nanopartículas lipídicas, as quais são emulsões óleo em água nas quais o lipídio líquido (óleo) é parcialmente substituído por um lipídio sólido à temperatura corporal (MÜLLER et al., 2007; VILLAFUERTE et al., 2008). Essas emulsões são compostas de lipídios fisiologicamente compatíveis e biodegradáveis, exibindo baixa toxicidade e citotoxicidade, apresentando uma excelente tolerabilidade (MÜLLER et al., 2007; SOUTO et al., 2007).

As nanopartículas lipídicas apresentam características que são vantajosas para aplicação dérmica. A alta bioadesividade é uma propriedade geral dos materiais ultrafinos, pois a aderência aumenta com a diminuição do tamanho de partícula, devido ao aumento da área superficial de contato. Isso significa dizer que todas as nanopartículas apresentam alta bioadesividade (MÜLLER et al., 2007; PARDEIKE et al., 2009). Quando aplicadas na pele, as nanopartículas lipídicas formam um filme oclusivo protetor, aumentando a hidratação da pele. Essa formação ocorre devido às forças capilares presentes durante o processo de evaporação da água sobre a pele, assim forma-se um filme protetor o qual impede a perda de água transepidermal, mantendo a pele hidratada (DE VRINGER e DE RONDE, 1995; SOUTO et al., 2004; MÜLLER et al., 2007; TEERANACHAIDEEKUL et al., 2008; TRIPATHI e DUBEY, 2011). Esse é um fator relevante para formulações utilizadas no reparo de tecidos lesados como aqueles com úlceras por pressão.

Por possuírem uma matriz lipidica sólida, as nanopartículas lipídicas retardam a liberação do fármaco ou ativo, podendo modular a liberação das substâncias incorporadas, reduzindo ou evitando reações irritativas locais que os ativos possam causar além de proteger substâncias quimicamente lábeis contra a degradação (MÜLLER et al., 2004; WISSING e MÜLLER, 2003).

Dependendo das propriedades físico-químicas das substâncias, sua penetração através da pele pode ocorrer por diferentes caminhos: intercelular (entre as células), transcelular (por dentro das células), por folículos pilosos ou através de glândulas sebáceas.

A figura 1 revela a penetração de um gel, que é uma das concretizações da invenção contendo nanopartículas (esquerda); Penetração de gel convencional (direita).

Cada camada da pele possui estrutura e componentes diferentes que influenciam a permeação dérmica de substâncias. Essa estrutura forma uma barreira heterogênea notavelmente eficiente, pois dificulta a penetração de agentes terapêuticos e cosméticos.

Nanopartículas lipofílicas são basicamente uma mistura de lipídeos e ceras em água, estabilizados por tensoativos, e reduzidos a tamanhos submicrométricos. Essas estruturas possuem várias características que são vantajosas para a aplicação cutânea, pois são compostas basicamente de lipídeos fisiologicamente compatíveis e biodegradáveis, exibindo baixa toxicidade. Uma das principais vantagens das nanopartículas lipofílicas é o aumento da hidratação da pele, que se dá pela adesividade aumentada às superfícies e formação de um filme com efeito oclusivo. A extensão dessa oclusão pode ser controlada, através de ajustes no tamanho ou número de partículas.

A hidratação da pele é aumentada devido à redução da perda transepidérmica de água, causada pela oclusão desta pelas nanopartículas. Este fato também influencia na absorção cutânea de substâncias incorporadas às nanopartículas.

A penetração de ativos é um fator muito importante em cosméticos e produtos farmacêuticos para uso na pele e, por isso, este aspecto deve ser controlado. Uma penetração insuficiente não gera efeitos, tornando a formulação ineficaz. Já uma penetração excessiva pode gerar a absorção sistêmica do ativo e assim causar efeitos sistêmicos. Em geral, nanopartículas lipofílicas não penetram na camada córnea, porém dependendo de sua composição e da localização dos ativos, a estrutura atua no perfil de liberação do ativo, aumentando a quantidade permeada, principalmente através do aumento da superfície de contato entre o composto e os corneócitos. Assim, os ativos incorporados em nanopartículas lipofílicas conseguem penetrar mais profundamente nas camadas da pele.

Além do aumento no poder de hidratação, do aumento de permeação de ativos e da maior proteção química de ativos encapsulados em nanopartículas lipofílicas, estas promovem também maior estabilidade física das formulações nas quais estejam incorporadas, ou seja, estas permanecem como partículas intactas durante toda a vida útil do produto. O acesso das nanopartículas ao mercado cosmético é facilitado pelo fato de que sua quantificação nas formulações é mais fácil de ser determinado do que os lipossomas, dado que alguns países, como o Japão, requerem para o registro de cosméticos com carreadores.

Vitamina A (retinóides)

Na presente invenção, o termo vitamina A inclui os retinóides (retinol palmitato, retinila etc) e os carotenóides (provitamina A), os quais (naturais ou sintéticos) são amplamente utilizados para tratamento de doenças da pele. Apresentam como atividade a regulação do crescimento e diferenciação celular da epiderme. Estudos da literatura demonstraram também que o uso tópico de retinóides apresenta resultados positivos para uma ação regeneradora de colágeno, efeito benéfico relacionado ao seu papel na regeneração das fibras elásticas, por indução da expressão de fibrilina 1, e na inibição de algumas metaloproteinases da matriz (MPM), como a colagenase (DIAS, 2008; GUO e; DRAELOS, 2010). Uma deficiência dessa vitamina pode causar atraso na síntese de colágeno e na reepitelização, diminuindo a estabilidade do colágeno e aumentando a suscetibilidade à infecção (BROWN e PHILLIPS, 2010).

A vitamina A, e seus derivados, pode auxiliar no processo de cicatrização através da lise das membranas lisossômicas, estimulação dos fibroblastos e deposição de colágeno, sendo assim quadros de hipovitaminose A estão associados ao aumento da taxa de infecção, alteração na imunidade celular e diminuição de linfócitos T, sendo desfavorável à cicatrização tecidual (KEUSCH, 1990; RADMATHULLAH et al., 1990; PROBST, 1993; DRAELOS, 2010). A vitamina A também é um importante fator na fase inflamatória da cicatrização, a qual normalmente é prolongada em feridas crônicas. Seu uso ainda é capaz de reverter a inibição de cicatrização induzida por corticosteróides (BROWN e PHILLIPS, 2010).

Vitamina E (α-tocoferol)

A vitamina E é uma vitamina lipossolúvel encontrada em alimentos como: aspargo, abacate, ovos, sementes, nozes e espinafre (BROWN e PHILLIPS, 2010). A vitamina E, ou a-tocoferol, tem ação antioxidante, sendo capaz de proteger as membranas celulares da ação de radicais livres, os quais podem lesá-las, além de causar danos a outros elementos constitutivos da célula (GUO e DIPETRO, 2010). Sua ação antioxidante se dá através da captura dos radicais peroxil, prevenindo a peroxidação lipídica dos ácidos graxos poliinsaturados da camada fosfolipídica das membranas biológicas e das lipoproteínas plasmáticas (DIAS, 2008; DRAELOS, 2010).

Baixos níveis de vitamina E têm sido relatadas para pacientes portadores de feridas crônicas. Em feridas crônicas, isquemia, necrose tecidual e inflamação, tem-se a ocorrência da cascata inflamatória, a qual aumenta a formação de radicais livres. A suplementação com vitamina E ainda permanece controversa, contudo alguns autores relatam uma maior recuperação da pele de pacientes com úlcera pós-trombótica quando tratados (THIELE e EKANAYAKE-MUDIYANSELAGE, 2007; FIORI et al„ 2009; BROWN e PHILLIPS, 2010). Nos ferimentos isquêmicos, paradoxalmente, ocorre aumento da lesão em consequência de reperfusão tecidual. Os radicais livres são produzidos em níveis bastante baixos, porém com a restauração do fluxo sanguíneo após a isquemia, ocorre aumento da liberação dessas substâncias. Os agentes antioxidantes como a vitamina E podem minimizar as lesões de reperfusão (PROBST, 1993; DECLAIR, 1994; CÂNDIDO, 2001).

Ácidos Graxos

Como alguns pacientes encontram-se carentes nutricionalmente de substâncias necessárias à cicatrização, torna-se muitas vezes necessária a utilização dessas nos curativos. A principal substância nesse caso são os ácidos graxos. No Brasil, é bastante comum o tratamento de úlceras de pressão e feridas utilizando-se ácidos graxos essenciais de cadeia média e triglicerídeos (AGE-TG). Esse procedimento foi adotado principalmente após a publicação de Declair, em 1994, que relatou benefícios clínicos dos AGE-TG na prevenção de úlceras de decúbito. Em outro estudo comparativo, também para tratamento de úlceras de decúbito, os AGE-TG demonstraram-se mais eficazes que o polivinilpirrolidona-iodo (PVPI) tópico (GOLDEMEIER, 1997).

Durante a cicatrização de lesões, os ácidos graxos podem interferir em diversas etapas do processo inflamatório como contração vascular, quimiotaxia, adesão, diapedese, ativação e morte celular, sendo que estes eventos ocorrem via derivados do ácido araquidônico como prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos e lipoxinas (MAY e CALDER, 1993; ZIBOH et al., 2000; HATANAKA e CURI, 2007). Os ácidos graxos atuam na modulação da sinalização ao cálcio (SOLDATI et al., 2002), proteína quinase C (MAY e CALDER, 1993), produção de ceramida (ZIBOH et al., 2000), ativação de fosfolipase C, produção de inositol-1,4,5- trifosfato e diacilglicerol (HATANAKA e CURI, 2007). Dessa forma, esses compostos auxiliam na manutenção da integridade da membrana celular e da barreira transepidérmica da pele, contudo não podem ser sintetizados pelo organismo, devendo, portanto provir da dieta ou através da aplicação direta sobre a pele (PROTTEY, 1977; DECLAIR et al., 1998).

Os ácidos graxos apresentam ainda como função: quimiotaxia (atração de leucócitos) e angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos), manutenção da umidade do meio, aceleração do processo de granulação tecidual, facilitação da entrada de fatores de crescimento, promoção de mitose e proliferação celular, aumento da permeabilidade da membrana celular, auxilio no debridamento autolítico e ação bactericidas para S. aureus (UNICAMP, 2000, MANDELBAUM et al., 2003). Devido a isso o uso dos AGE no tratamento das úlceras de pressão se torna bastante relevante.

Aloe vera

A Aloe vera (popularmente conhecida como babosa) é a espécie mais comum pertencente à família Liliaceae, proveniente da África do Sul e da Ásia, introduzida no Brasil no inicio da colonização (NEWALL et al., 2002; TROLLES, 1999). Além dela também pertencem a essa família Aloe barbadensisMiller e Aloe arborescens, conhecidas popularmente como: babosa-verdadeira, aloe- de-barbados, aloe-de-Curaçau, entre outros (GRINDLAY e REYNOLDS, 1986). A babosa é utilizada há muito tempo como medicamento (SCHIMID, 1991), destacando principalmente o seu uso para cicatrização.

Do parênquima das folhas da babosa pode se extrair um gel incolor (MCKEOWN, 1987) rico em glicoproteínas e polissacarídeos, além da presença de antraquinonas, aloenina, barbaloína e isobarbaloína (REYNOLDS e DWECK, 1999). Devido a sua composição apresenta ações: cicatrizante, antibacteriana, antifúngica e antiviral (KUZUYA et al., 2001; STEINERT et al., 1996) e tem sido utilizado para tratamento de queimaduras, feridas, alivio de dores, e hidratação cutânea (GRINDLAY, 1986; MADIS LABORATORIES, 1983).

A Aloe vera possui atividade cicatrizante por estimular a produção de anticorpos e promover a eliminação dos radicais livres produzidos pelos neutrófilos. Além disso, possui propriedades antiinflamatórias e ação positiva sobre o crescimento dos fibroblastos, consequentemente acelerando a cicatrização. (DAVIS, 1997). Alantoina

A alantoina foi isolada pela primeira vez a partir do líquido amniótico de ruminantes, em 1799 (BRUNEL, CAPELLE, 1947). Também chamado de 5- ureidohidantoína, glioxildiureído ou cordianina, pertence à classe dos ureídos e que comumente é encontrada em boragináceas. Trata-se de um pó branco, cristalino, de ponto de fusão em 238°C. A alantoina é o produto final do metabolismo de purinas em vários animais, como répteis, aves e em alguns mamíferos. Porém não é excretada pelo homem, devido à falta da enzima uricase no organismo (CHEN, 1996), muito embora, encontrem-se traços desta substância no sangue humano, devido a oxidação do ácido úrico, já que este é um importante antioxidante e neutralizador de radicais livres para os humanos (MEADOWS, SMITH, 1986). Seu uso foi noticiado na época da Primeira Guerra Mundial, quando se notou que as feridas infestadas por larvas pareciam curar- se melhor do que as não infestadas, devido à alantoina produzida por estas larvas (BERINGER, 1995). A partir de então, a alantoina passou a ser largamente empregada pelos cirurgiões para acelerar a proliferação celular em ferimentos com recuperação lenta, especialmente a osteomielite (SAITO, 1984).

A alantoína é reconhecida e aceita pelas áreas médicas e correlatas, por seu efeito anti-irritante, queratolítico e cicatrizante desde a década de 50. (LUBOWE et al., 1959). Seus derivados possuem efeito suavizante, quando aplicados sobre a pele. Ela atua ligando-se à matriz da camada córnea da pele, aumentando a capacidade de ligação da queratina com a água, facilitando a hidratação e amaciamento da pele MECCA (1971). Por isso, este composto é útil no tratamento de calos e hiperqueratinização da pele. A porção hidantoína (relacionada ao ácido barbitúrico) é responsável pelo efeito anestésico e anti- irritante, já a porção uréia da alantoína é a responsável pelo efeito queratolítico e suavizante da pele. Além disso, atua também destoxificando e neutralizando os agentes irritantes, favorece os processos de cura que envolvem os tecidos feridos (LUBOWE et al., 1959), e estimula o crescimento de tecido saudável auxiliando na retirada dos restos de tecido necrosado (SHEKER et al., 1972).

Devido a todas essas propriedades, a alantoína é empregada no tratamento de inúmeras afecções da pele, como psoríase, dermatites diversas, seborréia, acne, hemorroidas e problemas de hiperqueratinização da pele. Tem sido usada com sucesso em tratamento de osteomielite e em úlceras de diabéticos (LUBOWE et al.,1959; BERINGER, 1995).

Quanto à forma farmacêutica a ser usada, baseados na análise da influência do veículo na penetração de alantoína na pele, SZNITOWSKA e JANICKI (1988) concluíram que o melhor resultado obtém-se quando um creme do tipo água em óleo é usado.

Ácido pantotênico e pantenol

O pantenol (ou Panthenol, dexapantenol, provitamina B5) é o precursor do ácido pantotênico, a forma ativa da vitamina B5. Seu uso tem sido relatado na literatura para tratamento de feridas, úlceras, queimaduras, incisões pós- operatórias e dermatoses. O ácido pantotênico é um precursor da coenzima A, que atua na biossíntese de ácidos graxos e na gliconeogênese. Ele auxilia na redução da perda de água transepidérmica devido ao incremento da síntese lipídica. Além disso, pantenol promove a proliferação dos fibroblastos e re- epitelização, efeitos os quais promovem a cicatrização de feridas (CAMARGO, 2006; DRAELOS, 2010; KOBAYASHI etal., 2011).

Tecido

No contexto do presente pedido de patente, tecido pode compreender derme, epiderme e/ou mucosas. Pelo termo “mucosas”, pode-se entender que se trata de regiões que incluem, mas não se limitam à, boca, nariz e genitais.

Úlceras de Tecido

No contexto da presente invenção pode-se entender como úlceras de tecido as úlceras dérmicas, epidérmicas e/ou de mucosas. Tais úlceras podem incluir, sem se limitar a essas, as úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas e gástricas.

Concretização Preferencial

Uma concretização preferencial da presente invenção é uma composição nanoparticulada na forma de creme-gel para a prevenção e o tratamento de ulcerações cutâneas. Produtos para tratamento curativo ou profilático de lesões em pele, incluindo distúrbios de pele em geral, pele ressecada, pele com queimaduras etc., devem ser compreendidos no escopo da presente invenção.

Essa composição foi idealizada de forma a ter um sensorial agradável, uma aplicação facilitada, uma boa retenção sobre a pele, além de um custo reduzido para as instituições de saúde e para o paciente. O fato de compreender vitamina A e/ou vitamina E nanoparticulada proporciona também a redução do uso ativos. Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo, sem limitar o escopo da mesma.

Exemplo 1 - Composição nanoparticulada na forma de creme-gel

O produto desta concretização preferencial é um creme-gel que compreende um polímero acrilato, formador de hidrogel, emulsificado com triglicerídeos de ácidos caprílico e cáprico (ácidos graxos), sendo seus compostos ativos o próprio Caprylic/ Capric Triglyceride (TCM - triglicerídeo de cadeia média), Aloe vera,alantoina, D- panthenol, e Nanovit A e Nanovit E e conservantes.

As nanopartículas de vitamina A e vitamina E utilizadas são preparadas a partir de materiais biocompatíveis e biodegradáveis e contém derivados dessas vitaminas na forma de palmitato de retinila (nas nanopartículas de vitamina A) e acetato de tocoferol (nas nanopartículas de vitamina E). A composição relativa encontra-se exemplificada na Tabela 1. Tabela 1 - Composição Relativa

Os seguintes testes foram realizados com o produto obtido no presente exemplo, conforme segue:

Teste 1 - Corneometria

Em estudo clínico, avaliou-se o potencial hidratante da pele do produto da presente invenção por Corneometria. O equipamento utilizado permitiu análise técnica sobre o nível de hidratação da pele em 24 voluntários com idades entre 20 e 63 anos.

O teste foi realizado a partir da aplicação da amostra do produto pelo técnico responsável de forma padronizada, em área pré-definida e demarcada de 10 cm2 na região do antebraço dos voluntários. Foi colocado 2mg de produto/cm2 de pele e, com o auxílio de uma dedeira de látex, o produto foi espalhado através de movimentos leves e circulares para que toda a área de aplicação ficasse inteiramente coberta e homogênea. Considerou-se durante o estudo uma área tratada (onde foi feita a aplicação do produto) e uma área controle (onde nada foi aplicado).

Realizou-se a medida de hidratação em três períodos: 30 minutos (medida basal), 2 e 4 horas, após a aplicação. Durante o procedimento, coleta e intervalos, os voluntários permaneceram em sala climatizada (22 ± 2 °C e 50 ± 5% UR) e sob supervisão do técnico responsável pelo estudo.

As medidas foram feitas em quintuplicata, e a partir desses resultados (em unidades arbitrárias) foi obtido o valor médio aceitável segundo os critérios de validação do método. Calculou-se o Coeficiente de Variação (CV) das leituras obtidas. E posteriormente, foram realizadas no mínimo 5 e no máximo 10 medidas por sítio em cada tempo. Se em 5 medidas, o CV apresentasse um valor menor que 6%, encerravam-se as medidas no sítio, caso contrário continuava-se realizando as leituras até obtenção de CV menor que 6%, considerando um máximo de 10 medidas. Ao finalizar 10 medidas, não atingindo CV < 6%, considerou-se o valor de 10% como novo limite, encerrando as leituras do sítio ou reiniciando todo o processo se acima de 10%.

De acordo com os resultados apresentados na Tabela 2, pode-se concluir que o produto é um hidratante eficaz após 2 horas e 4 horas de sua 5 aplicação, apresentando diferença estatisticamente significativa em relação ao sítio controle. O produto promoveu melhora na hidratação em 43% após 2 horas e em 38% após 4 horas da aplicação. Tabela 1 - Resultados Corneometria

Teste 2 - fototoxicidade e fotossensibilização cutânea

Um estudo clínico para avaliação do potencial de fototoxicidade e fotossensibilização cutânea do produto da invenção contou com a colaboração 5 de 28 voluntários e acompanhamento médico dermatologista.

O procedimento foi realizado aplicando-se uma amostra do produto sobre o dorso direito ou esquerdo com auxílio de um disco de papel de filtro e de uma fita semi-oclusiva hipoalergênica. Como controle, foi utilizado soro fisiológico estéril (NaCI 0.9%) . Após 24 horas da aplicação, os apósitos foram 10 retirados e a região foi irradiada com radiação UVA na dose de 4 J/cm2. Posteriormente, foi possível a avaliação do médico dermatologista responsável sobre a fototoxicidade e fotossensibilidade da formulação descrita. Os resultados observados pelo responsável seguiram a escala de avaliação representada pela tabela abaixo (Tabela 3). Tabela 3 - Escala de avaliação

Como fonte de luz empregou-se um Simulador Solar constituído por duas lâmpadas de radiação ultravioleta de 300 Watts com controle digital do tempo de irradiação, com abertura e fechamento automáticos para aplicação da luz e separação da radiação ultravioleta através de vidro transparente. A radiação foi controlada por um medidor de potência óptica. A dosagem de irradiação ultravioleta foi aplicada de acordo com os fototipos dos voluntários. Esta radiação corresponde a aproximadamente uma hora de exposição solar, ao meio dia de um dia típico, ensolarado, de janeiro, na região de Campinas, latitude de 22053’20” sul e longitude de 47°04'39" oeste é de 3,6 MED.

As condições de trabalho estabelecidas foram: _ Distância da lâmpada: 32 cm _Área de teste irradiada: 0,09 m2 _ Output da lâmpada: 0,47 MED/cm2 x min _ Tempo de radiação UV: 4 minutos _ Tempo de radiação UVA: 27 minutos (Irradiação total: 13,28 joules).

De acordo com os resultados apresentados nas Tabelas 4, 5 e 6, pode- se concluir que o produto não provocou fotossensibilização e não se mostrou fototóxico, durante o período de estudo. Tabela 4 - Resultados Fototoxicidade - 1a Semana

A - Aplicação do produto; L - Leitura; X - Não aplicado/ Não realizada leitura; R - Retirado da pesquisa; E - Escurecimento; R - Ressecamento; F - Faltou. Escala de avaliação: 0 - ausente; 1 - eritema leve; 2 - eritema nítido; 3 - eritema + edema + pápulas; 4 - eritema + edema + pápulas + vesículas Tabela 5 - Resultados Fotossensibilização - 1a Semana

A - Aplicação do produto; L - Leitura; X - Não aplicado/ Não realizada leitura; R - Retirado da pesquisa; E - Escurecimento; R - Ressecamento; F - Faltou. Escala de avaliação: 0 - ausente; 1 - eritema leve; 2 - eritema nítido; 3 - eritema + edema + pápulas; 4 - eritema + edema + pápulas + vesículas Tabela 2 - Resultados Fotossensibilização - 28° dia

A - Aplicação do produto; L - Leitura; X - Não aplicado/ Não realizada leitura; R - Retirado da pesquisa; E - Escurecimento; R - Ressecamento; F - Faltou. Escala de avaliação: 0 - ausente; 1 - eritema leve; 2 - eritema nítido; 3 - eritema + edema + pápulas; 4 - eritema + edema + pápulas + vesículas

Teste 3 - aceitabilidade clínica dermatológica

Realizou-se um ensaio clínico para comprovar a aceitabilidade clínica dermatológica da formulação descrita na presente invenção, em condições normais de uso. Os estudos iniciaram com uma avaliação médica geral de 35 voluntários entre 20 e 65 anos de idade. Após preenchimento da ficha de investigação, a amostra foi entregue aos voluntários e estes foram devidamente instruídos a aplicá-la no rosto, diariamente, de acordo com o modo de uso estabelecido no produto. Ficaram caracterizadas, assim, as condições normais de uso. Sequencialmente, uma nova avaliação foi realizada com 21 +/-2 dias de estudo e registrada no caderno de investigação médico.

Os resultados foram avaliados seguindo os critérios abaixo: - Sensações de desconforto: os voluntários foram questionados sobre as sensações de desconforto sentidas, paralelamente ao exame clínico. As sensações de desconforto foram relatadas (exemplos: aquecimento, formigamento, prurido, repuxamento, queimação, lacrimejamento) e classificadas como leve, moderada ou intensa/severa. - Sinais clínicos: foram relatados (exemplo: eritema, edema, vesícula, bolha, pápula, crosta, ressecamento, discromia, mácula). - As intensidades dos eritemas e dos edemas foram avaliadas de acordo com uma escala ordinal: leve, moderada, severa. - O aspecto do eritema foi definido como: difuso, pontuado. - A importância do número de vesículas foi avaliada de acordo com uma escala ordinal: 1 a 2 vesículas, mais que 2 vesículas. Bolhas e máculas foram contadas. - Crostas, ressecamento e alterações de coloração (discromia) foram descritos. - A importância do ressecamento e discromia são avaliados de acordo com uma escala ordinal: leve, moderada, severa. - O nexo causal das reações ao produto foi investigado.

Os resultados obtidos a partir da avaliação médica com 21 +/-2 dias de estudo comprovaram que não ocorreram reações adversas (eritema, edema, pápulas ou vesículas) e sensação de desconforto nas áreas de aplicação do produto durante o período de teste. Portanto, o produto avaliado se mostrou seguro e com características sensórias agradáveis para uso em humanos e na área recomendada pelo inventor.

Teste 4 - irritabilidade dérmica primária

Voluntários entre 19 e 63 anos com fototipos I a IV (FITZPATRICK) foram submetidos à pesquisa clínica para avaliação de irritabilidade dérmica primária, acumulada e sensibilização em relação ao produto da presente invenção.

Após exame dermatológico, a amostra da formulação, devidamente distribuída sobre papel de filtro, foi fixada no dorso direito ou esquerdo (sempre na mesma região) dos voluntários em estudo. Posteriormente, cobriu-se a mesma com fita semi-oclusiva hipoalergênica. Como controle foi utilizado soro fisiológico estéril (NaCI 0,9%).

As aplicações foram executadas três vezes na semana, sendo que a primeira aplicação permaneceu em contato com a pele 48 horas. No final de semana, o teste de contato permaneceu aplicado por 72 horas. A pesquisa teve a duração de três semanas, num total de oito aplicações.

Após oito aplicações consecutivas seguiu-se um período de repouso de no mínimo quatorze dias, quando nenhum patchfoi aplicado. Após esse intervalo de repouso, um patchsimples da amostra foi aplicado no dorso direito ou esquerdo dos voluntários, em uma área virgem, ou seja, local onde não foi aplicado nenhum patch.O teste foi removido pelos pesquisadores após 48 horas de contato com a pele e as reações anotadas imediatamente após a retirada. Não foram detectadas reações adversas (eritema, edema, pápulas ou vesículas) nas áreas de aplicações do produto e do controle, durante o período de estudo. Assim, pode-se concluir que o produto não induz a processo de irritação e sensibilização cutânea.

Teste 5 - análise de tamanho de partícula

A análise de tamanho de partícula avaliou a presença de partículas de tamanho nanométrico na formulação. O resultado da análise de partícula indicou partículas entre 100 e 1000 nm, sendo que a média ficou em 165,7 nm, conforme mostra o gráfico contido na figura 2, que revela a análise granulométrica do produto obtido no exemplo 1.

Desta forma pode-se garantir que os ativos não sofreram alterações no processamento da formulação, bem como garantir a segurança do tamanho das partículas, para sua absorção na epiderme, sem atingir camadas profundas da derme, evitando que os ativos sejam incorporados na corrente sanguínea.

Exemplo 2 - Produto Embalado

Especificamente no caso do tratamento de úlceras de pressão, há grande demanda por produtos embalados que facilitem a aplicação pelos profissionais de saúde e/ou pelos pacientes. Nesta concretização preferencial da invenção, o uso da composição da invenção, devido às suas propriedades físico-químicas decorrentes dos ativos nanoparticulados, viabiliza uma alternativa aos produtos disponíveis atualmente para esta indicação. A melhor consistência da composição da invenção (em relação ao óleos tradicionais) proporciona: (i) melhoria na aplicação localizada na lesão; e (ii) viabilização de um produto embalado em bisnaga com bico aplicador, que além da vantagem de uma aplicação facilitada reduz também as perdas de produto nas paredes da embalagem e o desperdício de produto. Além disso, o uso do produto embalado da invenção não causa manchas e danos aos produtos de apoio hospitalar como lençóis, cobertores, fronhas etc.

A figura 3 ilustra uma concretização preferencial de produto embalado da invenção, um produto embalado para facilitada aplicação. O produto embalado da invenção compreende: uma bisnaga com bico aplicador; uma composição nanoparticulada para tratamento de lesões e/ou úlceras de derme, epiderme e/ou mucosas.

O produto embalado da invenção proporciona melhorada aplicação nos pacientes e facilitado uso pelos profissionais de saúde, com adicionais vantagens de redução de perda de produto e redução de danos aos produtos de apoio hospitalar. Em uma concretização preferencial, a composição contida na bisnaga é formulada na forma de creme-gel e compreende vitamina A e vitamina E, sendo ao menos uma delas nanoparticulada. O produto embalado da invenção também foi submetido a teses, conforma descrito abaixo.

Teste 6 - compatibilidade entre a formulação e o material de acondicionamento final (produto embalado)

Foram realizados testes de compatibilidade entre a formulação e o material de acondicionamento final (bisnaga de polietileno de baixa densidade) através dos estudos de estabilidade preliminar e acelerada.

Estabilidade preliminar: acondicionaram-se as amostras em sua embalagem final e submeteram-se os produtos a condições de estresse (ciclos alternados de aquecimento e resfriamento), visando acelerar o surgimento de possíveis sinais de instabilidade. O produto foi exposto aos seguintes ciclos: 24 horas a 45 ± 2°C e 24 horas a -5 ± 2°C, durante 12 dias (6 ciclos).

Foram avaliados os seguintes parâmetros organolépticos e físico- químicos a cada ciclo: aspecto, cor, odor, pH, viscosidade, densidade, aspecto e funcionalidade da embalagem, interação e migração de componentes entre embalagem e produto, porosidade ao vapor d’água, transmissão da luz e deformações na embalagem. O produto embalado (composição e embalagem) manteve-se estável ao final do estudo, sendo passado para o teste de estabilidade acelerada.

Estabilidade acelerada: tem como objetivo fornecer dados para prever a estabilidade do produto, tempo de vida útil e compatibilidade da formulação com o material de acondicionamento. É um estudo preditivo que pode ser empregado para estimar o prazo de validade do produto (ANVISA, 2004). As amostras de produto embalado foram submetidas em sua embalagem final por um período de 90 dias nas seguintes temperaturas e condições: - aquecimento em estufa, a uma temperatura de 40 ± 2°C; - resfriamento em refrigeradores, a uma temperatura 5 ± 2°C; - exposição à radiação luminosa e ao ambiente.

Foram avaliados no tempo zero, 24 horas, 7o dia, 15° dia, 30° dia, 60° dia, 90° dia os seguintes parâmetros organolépticos e físico-químicos: aspecto, cor, odor, pH, viscosidade, densidade, aspecto e funcionalidade da embalagem, interação e migração de componentes entre embalagem e produto, porosidade ao vapor d’agua, transmissão da luz e deformações na embalagem.

Ao final do estudo de estabilidade acelerada, o produto embalado não demonstrou nenhum sinal de instabilidade, sendo que o prazo de validade final do produto foi estimado em 3 anos.

Teste 7 - teste de prateleira

O teste de prateleira, também conhecido como Shelf Life, tem como objetivo validar os limites de estabilidade do produto e comprovar o prazo de validade estimado no teste de estabilidade acelerada. É utilizado para avaliar o comportamento do produto em condições normais de armazenamento.

Para este estudo, o produto foi armazenado em sua embalagem original em temperatura ambiente e mensalmente foram realizados os seguintes testes organolépticos e físico-químicos: aspecto, cor, odor, pH, viscosidade, densidade, aspecto e funcionalidade da embalagem, interação e migração de componentes entre embalagem e produto, porosidade ao vapor d’agua, transmissão da luz e deformações na embalagem. Os resultados obtidos até o momento demonstram que o produto embalado é estável.

Teste 8 - estabilidade do produto embalado

Em estudo de estabilidade do produto (exemplo 1), utilizou-se o material de acondicionamento final (Frasco de polietileno de baixa densidade) em condições de estudo (estudo de estabilidade normal) listadas abaixo.

Condições do estudo (Estudo de estabilidade normal):

Condições de armazenamento das amostras - estufa 45°C+/- 2°C; geladeira 5°C +/- 2°C; temperatura ambiente monitorada.

Período de tempo de exposição às condições do teste - estufa 45°C: 3 meses; geladeira 5°C: 3 meses; temperatura ambiente monitorada: 2 anos.

Periodicidade das avaliações - Tempo 0, 30° dia, 60° dia, 90° dia. Somente para amostras submetidas à temperatura ambiente monitorada: conforme periodicidade acima, complementada pela avaliação em: 6o mês, 12° mês, 18° mês, 24° mês (teste de prateleira= período de tempo equivalente ao prazo de validade estimado).

Foram avaliadas características organolépticas, físico-química e microbiológica do produto embalado em análise, conforme especificado na Tabela 7. Tabela 7 - Critérios de Avaliação

De acordo com os resultados de estudo de estabilidade normal em 90 dias, apresentado na listagem abaixo, o produto embalado foi aprovado, garantindo, assim, a estabilidade do produto da presente invenção, estimando- 5 se um prazo de validade de 3 anos.

Estudo de estabilidade normal:

Características organolépticas - resultados dos testes Aspecto

Cor

Odor

pH

Produtos para tratamento curativo ou profilático de lesões em pela, incluindo distúrbios de pele em geral, pele ressecada, pele com queimaduras etc., devem ser compreendidos no escopo da presente invenção.

Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outros variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.

Claims (11)

1. Composição para o tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos caracterizada por ser na forma de creme-gel, creme, gel, pomada, óleo, loção, spray, aerossol, solução, suspensão, pastas hidrofóbicas ou hidrofílicas, em que a composição compreende: - um veículo dermatologicamente aceitável; - vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nanoparticulado; e - pelo menos um entre triglicerídeos, ácido pantotênico, pantenol, alantoína; Aloe vera, seus extratos; Calêndula, Arnica e/ou seus extratos; bem como combinações dos mesmos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender entre 0,02% e 7% em peso de vitamina A nanoparticulada e 0,001% e 3% de vitamina E nanoparticulada.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender entre 0,01% e 0,04% em peso de vitamina A nanoparticulada e 0,05% e 0,15% de vitamina E nanoparticulada.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender: um polímero acrilato, formador de hidrogel, emulsificado com triglicerídeos de ácidos caprílico e cáprico (ácidos graxos), sendo seus compostos ativos o próprio Caprylic/ Capric Triglyceride (TCM - triglicerídeo de cadeia média), Aloe vera extrato em pó concentrado, alantoína, D- panthenol, e Nanovit A e Nanovit E e conservantes.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender:

6. Uso de vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nano particulado, caracterizado por ser para a preparação de uma composição para o tratamento preventivo e/ou curativo de lesões e/ou úlceras de tecidos, incluindo derme, epiderme e/ou mucosas; úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas; traumáticas, varicosas, vasculites, mistas e/ou para tratamento de distúrbios de pele selecionado entre lesões cutâneas, pele seca, queimadura, ferida, inflamação, eczema, psoríase, dermatites diversas, seborreia, acne, hemorroidas e/ou hiperqueratinização da pele.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para a preparação de uma composição para o tratamento de úlceras de pressão, isquêmicas, diabéticas, traumáticas, varicosas, vasculites, mistas e lesões cutâneas.

8. Produto embalado caracterizado por compreender: - uma bisnaga com bico aplicador; e - uma composição para tratamento de lesões e/ou úlceras de derme, epiderme e/ou mucosas compreendendo vitamina A e vitamina E, sendo ao menos um de tais ingredientes nanoparticulado.

9. Produto embalado, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida composição é na forma de cremegel.

10. Produto embalado, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que referida composição compreende entre 0,02% e 7% em peso de vitamina A nanoparticulada e 0,001% e 3% de vitamina E nanoparticulada.

11. Produto embalado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a referida composição adicionalmente compreende pelo menos um entre triglicerídeos, ácido pantotênico, pantenol, alantoína, Aloe vera, ou combinações dos mesmos.

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