BR102012013533A2 - separaÇço de plasma - Google Patents

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BR102012013533A2
BR102012013533A2 BRBR102012013533-7A BR102012013533A BR102012013533A2 BR 102012013533 A2 BR102012013533 A2 BR 102012013533A2 BR 102012013533 A BR102012013533 A BR 102012013533A BR 102012013533 A2 BR102012013533 A2 BR 102012013533A2
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Thomas J Bormann
Mikhail Fomovsky
Galina Fomovska
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Pall Corp
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Abstract

SEPARAÇçO DE PLASMA. São revelados dispositivos e métodos para separar plasma a partir de fluidos biólogicos como sangue e produtos de sangue.

Description

“SEPARAÇÃO DE PLASMA”
Antecedentes da Invenção
Uma variedade de testes para diagnosticar doença, monitorar o curso de doença e/ou determinar a eficácia de tratamento de uma doença, envolvem a obtenção de plasma a 5 partir de um paciente e executar testes no plasma. Tipicamente, sangue é obtido de paciente e processado para remover os componentes celulares para fornecer o plasma, em que o processamento inclui (a) centrifugar o sangue em forças G elevadas por aproximadamente 5-15 minutos de modo que os componentes celulares mais densos possam ser concentrados no fundo do tubo centrífugo, e o plasma sobrenadante possa ser removido, ou (b) apli10 car algumas gotas de sangue em um dispositivo de fluxo lateral em que a gravidade e forças capilares forneçam separação do plasma a partir dos outros componentes, e o plasma separado é torcido no absorvente onde reagentes de teste reagem com o plasma.
Entretanto, o processamento de sangue por centrifugação envolve genericamente o transporte da amostra de sangue para laboratórios centralizados contendo centrífugas, que 15 são operadas por pessoal de laboratório especializado. Isso é caro, visto que é demorado e intenso em mão de obra. Alternativamente, dispositivos de fluxo lateral, que podem ser utilizados fora do laboratório, e sem exigir pessoal especializado, não podem produzir facilmente a amostra de plasma de líquido que é desejada pela maior parte da técnica anterior e testes de diagnóstico precisos.
Sumário da invenção
A presente invenção provê isolamento de um volume apropriado de líquido substancialmente isento de células de um fluido biológico sem utilizar uma centrífuga.
Uma modalidade da invenção provê um dispositivo de separação de plasma compreendendo: (a) um filtro tendo uma superfície a montante e uma superfície a jusante, o filtro 25 compreendendo uma membrana microporosa; e (b) um alojamento, tendo uma entrada, uma câmara à jusante, e uma saída, e pelo menos um canal de ar, definindo um percurso de fluxo de fluido entre a entrada, a câmara à jusante e a saída, com o filtro disposto no alojamento através do percurso de fluxo de fluido, em que a saída e o canal de ar são separados e são dispostos de tal modo que, quando uma pressão negativa é criada na câmara a jusante 30 através da saída, ar passa para dentro da câmara à jusante através do canal de ar e limpa plasma a partir da superfície à jusante do filtro e através da saída. Em algumas modalidades, o dispositivo inclui dois ou mais canais de ar e/ou dois ou mais canais de coleta de plasma.
Em outra modalidade, um método para processar fluido biológico é fornecido, compreendendo aplicar fluido biológico à superfície à montante do filtro da modalidade do dispositivo de separação de plasma; passar plasma a partir da superfície à montante do filtro para a superfície à jusante do filtro; criar uma pressão negativa na câmara à jusante através da saída; passar ar através do canal de ar para dentro da câmara à jusante e limpar plasma a partir da superfície à jusante do filtro; e passar plasma limpo através da saída.
Breve descrição das várias vistas do(s) desenho(s)
A figura 1 é uma vista de uma modalidade de um dispositivo de separação de plasma de acordo com a presente invenção, onde as figuras 1A e 1B mostram vistas superior e inferior, respectivamente, a figura 1C mostra uma vista superior da base, e a figura 1D mostra uma vista em seção transversal, em que o dispositivo ilustrado tem um canal de ar único, e o filtro inclui uma membrana e um meio fibroso à montante opcional.
A figura 2 é uma vista de outra modalidade de um dispositivo de separação de plasma de acordo com a presente invenção, onde a figura 2A mostra uma vista superior, a figura 2B mostra uma vista superior da base, e a figura 2C mostra uma vista em seção transversal, em que o dispositivo ilustrado tem uma pluralidade de canais de ar e uma saída central.
A figura 3 é uma vista de outra modalidade de um dispositivo de separação de plasma de acordo com a presente invenção, onde as figuras 3A e 3B mostram vistas superior e inferior, respectivamente, a figura 3C mostra uma vista superior da base, e as figuras 3D e 3E mostram vistas em seção transversal, em que o dispositivo ilustrado tem uma pluralidade de canais de ar e uma saída não central.
Descrição detalhada da invenção Vantajosamente, a presente invenção provê o isolamento de um volume apropriado
de líquido substancialmente isento de célula, por exemplo, plasma isento de célula, preferivelmente de sangue integral, por exemplo, não modificado e diretamente de um paciente, sem utilizar uma centrífuga, com mínima ou nenhuma hemólise de hemácias, em um curto período de tempo. A invenção é particularmente apropriada para aplicações de ponto de 25 cuidado (POC). A invenção pode ser realizada manualmente, automaticamente ou semiautomaticamente, por exemplo, em que pelo menos um aspecto do método (por exemplo, aplicar o fluido biológico à superfície do filtro) é realizado manualmente, e pelo menos outro aspecto (por exemplo, criar uma pressão negativa) é automatizado.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, um dispositivo de separa30 ção de plasma é fornecido compreendendo (a) um filtro tendo uma superfície a montante e uma superfície a jusante, o filtro compreendendo uma membrana microporosa; e (b) um alojamento, tendo uma entrada, uma câmara à jusante, uma saída, e pelo menos um canal de ar; definindo um percurso de fluxo de fluido entre a entrada, a câmara à jusante, e a saída, com o filtro disposto no alojamento através do percurso de fluxo de fluido, em que a saída e 35 o canal de ar são separados e são dispostos de tal modo que quando uma pressão negativa é criada na câmara à jusante através da saída, ar passa para dentro da câmara à jusante através do canal de ar e limpa plasma a partir da superfície à jusante do filtro e através da saída.
Preferivelmente, o dispositivo inclui um ou mais orifícios de entrada de canal de ar à jusante da superfície à jusante do filtro, em que o orifício ou orifícios de entrada de canal de ar se comunicam com um ou mais canais de ar.
Em algumas modalidades do dispositivo, a saída é disposta próximo a uma extre
midade do alojamento, e pelo menos um canal de ar pelo menos um orifício de entrada de canal de ar são ambos dispositivos próximo à extremidade oposta do alojamento a partir da saída (por exemplo, como mostrado na figura 1).
As modalidades do dispositivo podem incluir mais de um filtro, e o filtro pode incluir 10 uma pluralidade de camadas porosas e/ou meios porosos. Por exemplo, o filtro pode compreender duas ou mais membranas. Alternativamente ou adicionalmente, o filtro pode compreender pelo menos um meio fibroso. Tipicamente, naquelas modalidades incluindo pelo menos um meio fibroso, o meio fibroso é à montante da(s) membrana(s), por exemplo, o meio fibroso pode atuar como um pré-filtro.
Em uma modalidade preferida, pelo menos uma membrana é uma membrana mi
croporosa assimétrica tendo uma superfície à montante e uma superfície à jusante e aberturas maiores na superfície à montante do que na superfície à jusante.
Um método para processar fluido biológico de acordo com uma modalidade da invenção compreende aplicar fluido biológico à superfície à montante do filtro de uma modali20 dade do dispositivo de separação de plasma, passar plasma a partir da superfície à montante do filtro para a superfície à jusante do filtro via gravidade; criar uma pressão negativa na câmara à jusante através da saída; passar ar através do canal de ar para dentro da câmara à jusante e limpar plasma a partir da superfície à jusante do filtro; e passar plasma limpo através da saída.
As modalidades da invenção são apropriadas para uso com uma variedade de vo
lumes de fluido biológico. Por exemplo, o volume de fluido biológico pode estar na faixa de aproximadamente 100 μΐ_ a aproximadamente 1 ml_. Entretanto, o volume pode ser menor do que aproximadamente 100 μΙ_ ou maior do que aproximadamente 1 mL.
Cada dos componentes da invenção será descrito agora em mais detalhe abaixo, em que componentes similares têm números de referência similares.
Nas modalidades ilustradas (por exemplo, figuras 1D, 2C e 3D), o dispositivo de separação de plasma 500 compreende um alojamento 400 que compreende uma primeira seção de alojamento ou cobertura 100 compreendendo uma entrada 101 (para aplicar fluido biológico ao dispositivo) e uma segunda seção de alojamento ou base 200 compreendendo 35 uma câmara à jusante 202 compreendendo canais de plasma 220, e uma saída 201 incluindo um orifício de saída 201a, e definindo um percurso de fluxo de fluido entre a entrada, a câmara à jusante, e a saída, o dispositivo também compreendendo um filtro 600 que compreende uma membrana porosa 650 (e meio fibroso opcional 650a), o filtro tendo uma superfície à montante 651 e uma superfície à jusante 652, em que o filtro é disposto no alojamento através do percurso de fluxo de fluido, e a câmara à jusante 202 está à jusante da superfície à jusante 652 do filtro. As modalidades da invenção podem incluir dois ou mais filtros e/ou um filtro pode incluir dois ou mais elementos porosos.
O dispositivo inclui um ou mais canais de ar comunicando com a câmara à jusante, bem como (via um ou mais orifícios de entrada de canal de ar) o ambiente externo do dispositivo. O dispositivo pode ter dois ou mais, três ou mais, ou qualquer outro número de canais de ar e orifícios de canal de ar. Preferivelmente o alojamento de dispositivo inclui um ou 10 mais orifícios de entrada de canal de ar à jusante da superfície à jusante do filtro, em que a saída é separada do(s) orifício(s) de entrada de canal de ar. Nas modalidades da invenção ilustradas nas figuras 1-3 (por exemplo, figuras 1C, 2B, 2C, 3B e 3C), o alojamento de dispositivo inclui um ou mais canais 250 incluindo orifícios de entrada de canal de ar 250a à jusante da superfície a jusante do filtro (em que a base 200 compreende os canais de ar 15 ilustrados e orifícios de canal de ar). Opcionalmente, o dispositivo compreende ainda membranas microporosas hidrofóbicas (não mostradas), por exemplo, cobrindo os canais de ar, permitindo que ar entre nos canais enquanto evita a entrada de material indesejável como partículas e/ou bactérias.
As modalidades ilustradas do dispositivo também incluem um ou mais canais de plasma. Por exemplo, nas modalidades ilustradas (por exemplo, figuras 1C e 2B), a câmara à jusante 202 na base compreende uma pluralidade de canais de plasma 220, os canais compreendendo cristas 220a e entalhes 220b. O dispositivo pode ter qualquer número de canais de plasma. Os canais de plasma não necessitam ser uniformes, por exemplo, com relação ao formato, largura, altura e/ou comprimento entre um canal e outro e/ou ao longo de qualquer canal individual. Por exemplo, na modalidade ilustrada na figura 3C, a base 200 inclui canais de plasma de mais de três comprimentos diferentes (por exemplo, permitindo “afunilamento” de plasma a partir da área em seção transversal maior próxima a uma extremidades do dispositivo até a área em seção transversal menor próxima à outra extremidade do dispositivo). Na modalidade ilustrada na figura 1 (por exemplo, figura 1C), os canais de plasma têm uma altura e largura mais uniformes (por exemplo, permitindo que fluxo de ar mais igualado limpe a superfície à jusante do filtro), e na modalidade ilustrada na figura 2 (por exemplo, figura 2B) os canais de plasma têm alturas mais uniformes, porém larguras diferentes.
Preferivelmente, o dispositivo inclui uma pluralidade de cristas que sustentam a superfície à jusante do filtro quando uma pressão negativa é criada, enquanto permite que ar limpe plasma para dentro dos canais de plasma. Por exemplo, nas modalidades ilustradas mostradas nas figuras 1C, 1D e 2B, a base 200 inclui cristas 210, que fornecem canais de plasma auxiliares 211, em que as cristas sustentam a superfície à jusante 652 do filtro (na modalidade ilustrada mostrada na figura 1D, membrana porosa 650 tem uma superfície à montante e uma superfície à jusante, em que a superfície à jusante da membrana provê a superfície à jusante 652 do filtro, e meio fibroso opcional 650a tem uma superfície à montan5 te e uma superfície a jusante, em que a superfície à montante do meio fibroso provê a superfície à montante 651 do filtro). Opcionalmente, como mostrado na figura 1C, a base também inclui canais de plasma auxiliares 212, por exemplo, para melhorar adicionalmente a eficiência de limpar plasma para dentro dos canais de plasma. De acordo com essas modalidades ilustradas, os canais de plasma auxiliares 211 e 212 alimentam plasma para dentro 10 dos canais de plasma principais 220.
As seguintes definições são utilizadas de acordo com a invenção.
Um filtro compreendendo pelo menos um elemento de filtro poroso, por exemplo, pelo menos uma membrana e/ou pelo menos um elemento fibroso, pode ter qualquer estrutura de poro apropriada, por exemplo, um tamanho de poro (por exemplo, como evidenciado 15 pelo ponto de bolha, ou por Kl como descrito, por exemplo, na patente US 4.340.479, ou evidenciado por porometria de fluxo de condensação capilar), uma classificação de poro, um diâmetro de poro (por exemplo, quando caracterizado utilizando o teste OSU F2 modificado como descrito, por exemplo, na patente US 4.925.572) ou classificação de remoção que reduz ou permite a passagem através do mesmo de um ou mais materiais de interesse à 20 medida que o fluido contendo plasma passa através do elemento. A estrutura de poro utilizada depende da composição do fluido a ser tratado, e do nível de efluente desejado do fluido tratado.
Membranas porosas apropriadas, preferivelmente membranas microporosas, podem ser membranas isotrópicas, membranas assimétricas, membranas incluindo regiões tanto assimétricas como isométricas e/ou membranas compósitas. Naquelas modalidades onde o filtro compreende uma membrana isotrópica, o filtro compreende ainda tipicamente um meio fibroso à montante da membrana isotrópica.
Uma membrana assimétrica tem uma estrutura de poro (por exemplo, um tamanho médio de poro) variando em todo o volume da membrana. Por exemplo, o tamanho médio 30 de poro diminui em tamanho de uma porção ou superfície para outra porção ou superfície (por exemplo, o tamanho médio de poro diminui da porção ou superfície à montante até a porção ou superfície à jusante). Entretanto, outros tipos de assimetria são abrangidos por modalidades da invenção, por exemplo, o tamanho de poro vai através de um tamanho mínimo de poro em uma posição na espessura da membrana assimétrica. A membrana assi35 métrica pode ter qualquer gradiente ou razão de tamanho de poro apropriado. Essa assimetria pode ser medida, por exemplo, por comparar o tamanho médio de poro em uma superfície principal de uma membrana com o tamanho médio de poro da outra superfície principal da membrana.
A estrutura de poro dos elementos de filtro é selecionada como sabido na técnica. Tipicamente, a membrana microporosa (ou, por exemplo, a superfície à jusante de uma membrana microporosa assimétrica) tem um tamanho médio de poro na faixa de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 0,1 micrômetros.
Uma variedade de membranas e elementos fibrosos são apropriados para uso na invenção, incluindo membranas poliméricas e elementos fibrosos poliméricos. Polímeros apropriados incluem, porém não são limitados a, poliolefinas, poliésteres, poliamidas, polissulfonas, acrílicos, poliacrilonitrilas, polaramidas, sulfetos e óxidos de poliarileno, e políme10 ros e copolímeros feitos de olefinas halogenadas e nitrilas insaturadas. Os exemplos incluem, porém não são limitados a, difluoreto de polivinilideno (PVDF), polietileno, polipropileno, tereftalato de polibutileno (PBT), tereftalato de polietileno (PET), e qualquer náilon, por exemplo, Náilon 6, 11, 46, 66 e 610. Polímeros preferidos são polissulfonas, poliolefinas, poliésteres e poliamidas.
Outros materiais apropriados incluem derivados celulósicos, como acetato de celu
lose, propionato de celulose, propionato-acetato de celulose, butirato-acetato de celulose, e butirato de celulose. Materiais não resinosos, como fibras de vidro, incluindo, por exemplo, fibras de vidro de borossilicato também podem ser utilizados.
São particularmente preferidos meios comerciais disponíveis como aquelas membranas disponíveis da Pall Corporation sob as marcas registradas VIVID™, SUPOR®, VERSAPOR®, e POSIDYNE®, bem como aquelas disponíveis da Pall Corporation sob as marcas registradas ULTIPOR N66®, ULTIPOR®, FLUORODYNE®, LOPRODYNE®, CARBOXYDYNE®, IMMUNODYNE®, BIODYNE A®, BIODYNE B®, e BIODYNE C®.
Membranas exemplares são reveladas, por exemplo, nas patentes US 6.110.369; 6.045.899; 5.906.742; 5.979.670; e 5.846.422. Outras membranas, incluindo aquelas reveladas nas patentes US 4.702.840; 4.900.449; 4.906.374; 4.886.836; 4.964.989; 5.019.260; 4.340.479; 4.855.163; 4.744.132; 4.707.266; 4.203.848; 4.618.533, 6.039.872; 6.780.327; 6.783.937; e 7.189.322, também podem ser adequadas.
Elementos fibrosos exemplares, incluindo elementos preparados de fibras sopradas 30 por fusão, são reveladas, por exemplo, nas patentes US 4.880.548, 4.925.572, 5.152.905, 5.443.743, 5.472.621, e 6.074.869. Meios comercialmente disponíveis apropriados incluem aquele disponível da Pall Corporation, por exemplo, LEUKOSORB™, METRIGARD™, TISSUGLAS™, bem como fibra de vidro e quartzo e meio de microfibra (isento de aglutinante ou incluindo aglutinante) como vidro de borossilicato isento de aglutinante dos tipos A/B, 35 A/C, A/D, A/E, e A/F.
O elemento de filtro, por exemplo, uma membrana e/ou um elemento fibroso, pode ter qualquer tensão superficial de umedecimento crítica desejada (CWST, como definido, por exemplo, na patente US 4.925.572). A CWST pode ser selecionada como sabido na técnica, por exemplo, como adicionalmente revelado, por exemplo, nas patentes US 5.152.905, 5.443.743, 5.472.621, e 6.074.869. Tipicamente, o elemento tem uma CWST maior do que aproximadamente 53 dinas/cm (aproximadamente 53 x 10'5 N/cm), mais tipi5 camente maior do que aproximadamente 58 dinas/cm (aproximadamente 58 x 10'5 N/cm), e pode ter uma CWST de aproximadamente 66 dinas/cm (aproximadamente 66 x 10'5 N/cm) ou mais. Preferivelmente, o elemento é hidrofílico, tendo uma CWST de 72 dinas/cm (72 x 10'5 N/cm) ou mais, em algumas modalidades, tendo uma CWST de aproximadamente 75 dinas/cm (aproximadamente 75 x 10'5 N/cm) ou mais.
As características superficiais do filtro e/ou elemento(s) de filtro podem ser modifi
cadas (por exemplo, para afetar a CWST, incluir uma carga de superfície, por exemplo, uma carga positiva ou negativa, e/ou alterar a polaridade ou hidrofilicidade da superfície) por oxidação úmida ou seca, por revestir ou depositar um polímero na superfície ou por um reação de enxerto. Modificações incluem, por exemplo, irradiação, um monômero carregado ou po15 lar, revestimento e/ou cura da superfície com um polímero carregado, e realizar modificação química para fixar grupos funcionais na superfície. Reações de enxerto podem ser ativadas por exposição a uma fonte de energia como plasma de g's, plasma de vapor, descarga coroa, calor, um gerador Van der Graft, Iuz ultravioleta, feixe de elétrons, ou a várias outras formas de irradiação, ou por cauterização de superfície ou depósito utilizando um tratamento 20 de plasma.
O filtro, em algumas modalidades, compreendendo uma pluralidade de elementos de filtro porosos, é disposto no alojamento que compreende uma carga de fluido biológico ou entrada de aplicação e uma saída e uma câmara a jusante e definindo pelo menos um percurso de fluxo de fluido entre a entrada e a câmara a jusante e saída, em que o filtro é 25 através do percurso de fluxo de fluido e o alojamento inclui pelo menos um canal de ar e pelo menos um orifício de entrada de canal de ar, para fornecer um dispositivo de separação de plasma. Preferivelmente, o dispositivo de separação é esterilizável.
Qualquer alojamento de formato adequado e fornecendo uma entrada, uma câmara a jusante, uma saída e pelo menos um canal de ar e orifício de entrada de canal de ar, pode ser empregado. Formatos apropriados incluem, por exemplo, genericamente no formato de lágrima (por exemplo, como mostrado na figura 3), retangular (por exemplo, como mostrado na figura 1), quadrado, circular (por exemplo, como mostrado na figura 3), oval ou triangular.
Se desejado, o alojamento pode incluir um ou mais conectores. Por exemplo, a saída pode compreender um conector macho ou fêmea (incluindo uma conexão Iuer macho ou fêmea), um conector com rebarba ou um flange. Uma variedade de conectores é apropriada e conhecida na técnica.
O alojamento pode ser fabricado de qualquer material impermeável rígido apropriado, incluindo qualquer material termoplástico impermeável, que é compatível com o fluido biológico sendo processado. Tipicamente, o alojamento é fabricado de um polímero. Em uma modalidade preferida, o alojamento é um polímero, em algumas modalidades, um polímero transparente ou translúcido, como uma resina acrílica, de polipropileno, poliestireno ou 5 policarbonatada. Tal alojamento é fácil e economicamente fabricado e permite observação da passagem do fluido biológico através do alojamento.
O alojamento pode ser vedado como sabido na técnica, utilizando, por exemplo, um ou mais anéis-o, um adesivo, um solvente, soldagem a laser, vedação por radiofreqüência, vedação ultra-sônica e/ou vedação a calor. Adicionalmente ou alternativamente, o alojamen10 to pode ser vedado através de moldagem por injeção. O filtro pode ser vedado no alojamento como sabido na técnica, por exemplo, através de anéis-o, compressão, encaixe por interferência ou ligado e/ou soldado ao alojamento.
Fluido biológico. Um fluido biológico inclui qualquer fluido tratado ou não tratado associado a organismos vivos, particularmente sangue, incluindo sangue integral, sangue quente ou frio, e sangue armazenado ou fresco; sangue tratado, como sangue diluído com pelo menos uma solução fisiológica, incluindo, porém não limitado a solução salina, nutriente e/ou soluções anticoagulantes; componentes de sangue, como concentrado de plaqueta (PC), plasma rica em plaqueta (PRP), plasma pobre em plaqueta (PPP), plasma isenta de plaqueta, plasma, plasma congelada fresca (FFP), componentes obtidos de plasma, hemácias acondicionadas (PRC), material de zona de transição ou camada leucocitária (BC); produtos de sangue derivados de sangue ou um componente de sangue ou derivado de medula óssea; células tronco; hemácias separadas de plasma e suspensas novamente em uma solução fisiológica ou um fluido de crioproteção. O fluido biológico pode ter sido tratado para remover alguns dos leucócitos antes de ser processado de acordo com a invenção. Como utilizado aqui, o produto de sangue ou fluido biológico se refere aos componentes descritos acima, e a produtos de sangue similares ou fluidos biológicos obtidos por outro meio e com propriedades similares.
Uma variedade de dispositivos e/ou sistemas é apropriada para criar uma pressão negativa na câmara à jusante através da saída e é conhecida por uma pessoa com conhe30 cimentos comuns na técnica. Por exemplo, uma seringa, por exemplo, compreendendo um cilindro e êmbolo, pode ser utilizada. Alternativamente, por exemplo, uma ou mais de uma placa de tubulação, adaptador, e/ou sistema a vácuo (incluindo, por exemplo, um sistema de coleta de sangue de tubo a vácuo) pode ser utilizado.
De acordo com uma modalidade típica de um método de acordo com a invenção, um fluido biológico é aplicado à superfície à montante do filtro de uma modalidade do dispositivo, e líquido (por exemplo, plasma) passa da superfície à montante do filtro para a superfície à jusante do filtro. Tipicamente, o líquido passa da superfície à montante do filtro para a superfície à jusante do filtro principalmente através de gravidade, porém o efeito de gravidade também pode ser auxiliado pela criação de uma pressão negativa criada na câmara à jusante. Logo após a aplicação do fluido biológico ao filtro (por exemplo, após pelo menos aproximadamente 30 segundos), uma pressão negativa é criada na câmara à jusante atra5 vés da saída (por exemplo, por retirada de um êmbolo em um cilindro de seringa comunicando com uma saída do alojamento do dispositivo); e ar passa através do canal de ar para dentro da câmara à jusante, limpando substancialmente líquido isento de célula (por exemplo, plasma substancialmente isento de célula) a partir da superfície à jusante do filtro; e líquido limpo passa através da saída. Em uma modalidade ilustrativa, o plasma limpo é pas10 sado para dentro do cilindro de seringa comunicando com a saída, e em outra modalidade ilustrativa o plasma limpo é passado para dentro do tubo de coleta de sangue a vácuo comunicando com a saída.
O líquido coletado limpo pode ser adicionalmente processado como desejado e como sabido por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, um ou mais ensaios podem ser realizados utilizando o plasma, por exemplo, em que o plasma é misturado com um ou mais reagentes e/ou colocado em ou sobre um dispositivo analítico.
Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a invenção, porém, evidentemente, não devem ser interpretados de modo algum como limitando seu escopo.
Os exemplos 1-14 são realizados utilizando a modalidade do dispositivo como ge20 nericamente ilustrado na figura 1 (com ou sem um meio fibroso a montante como observado abaixo). Os meios utilizados para fornecer o filtro são de 35 mm x 65 mm. Nesses exemplos incluindo uma membrana assimétrica, a membrana é uma membrana de separação de plasma (PSM) de polissulfona assimétrica Vivid™ (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 100 μηι em um lado e aproximadamente 2 μηι 25 no outro lado (razão de assimetria de aproximadamente 100:2), utilizado com o tamanho de poro maior voltado para o lado à montante do dispositivo.
O fluido biológico utilizado é sangue tirado de um doador saudável em tubos de coleta de sangue Vacutainer® (Becton-Dickinson) de 7 mL contendo anticoagulante EDTA. O sangue, que tem um hematócrito de aproximadamente 35% é utilizado em aproximadamente 2 horas de coleta.
O sangue é carregado na superfície do filtro utilizando uma pipeta, e após aproximadamente 60 a aproximadamente 90 segundos, uma seringa é operada para fornecer uma pressão negativa. Plasma é separado e coletado em aproximadamente 2 minutos de carga. O volume de plasma recuperado é medido.
Nos exemplos 1-10, o plasma coletado é analisado para determinar o colesterol de
plasma (% de recuperação em comparação com o controle), total de proteína (% de recuperação em comparação como controle), e hemoglobina livre (% de recuperação em comparação com o controle), e os valores são comparados com plasma separada e coletada utilizando centrifugação (o controle). SD = desvio padrão.
Nos exemplos 1-14, o plasma coletado é analisado em relação a componentes celulares residuais utilizando um analisador Cell-DYN® (Abbott Diagnostics, Abbot Park, IL), e as concentrações das hemácias, leucócitos, e plaquetas são mais baixas do que o limite de detecção do instrumento.
Esses exemplos demonstram que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue de acordo com modalidades da invenção.
Exemplo 1
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de célula pode ser rapidamente sepa
rada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteína e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana única.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimetria GF do tipo PSM Vivid™.
Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre ML ML 850 55 101 1 102 2 102 EXEMPLO 2
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GF do tipo PSM Vivid™. O elemento fibroso é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isentas de aglutinante tipo A/D (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 μιτι e uma espessura entre aproximadamente 584 e aproximadamente 737 pm (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils). Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre ML ML 2800 700 101 3 101 1 103 EXEMPLO 3
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GF do tipo PSM Vivid™. O elemento fibroso é uma camada de meios Leukosorb™ (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 8 pm e uma espessura entre aproximadamente 356 e aproximadamente 559 pm. Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre PL ML 1600 280 103 2 100 1 106 EXEMPLO 4
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente sepa
rada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana única.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GX do tipo PSM Vivid™.
Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre ML ML 850 724 101 3 101 1 108 EXEMPLO 5
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente sepa
rada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GX do tipo PSM Vivid™.
O elemento fibroso é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isentas de aglutinante tipo AID (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 pm e uma espessura entre aproximadamente 584 e aproximadamente 737 pm (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils). Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre ML ML 2800 704 98 1 101 5 101 EXEMPLO 6
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GX do tipo PSM Vivid™. O elemento fibroso é uma camada de meios Leukosorb™ (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 8 pm e uma espessura entre aproximadamente 356 e aproximadamente 559 pm. Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre ML ML 1600 325 95 1 92 4 98 EXEMPLO 7
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente sepa
rada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana única.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GR do tipo PSM Vivid™.
Os resultados são como a seguir.
V V CO S to S he ol. de ol. de Iesterol D coleste¬ tal de pro¬ D total de moglobina sangue plasma rol teínas proteínas livre M M L L 8 CM 9 1 9 2 100 50 CM 5 0 CD EXEMPLO 8
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GR do tipo PSM Vivid™. O elemento fibroso é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isentas de aglutinante tipo A/D (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 pm e uma espessura entre aproximadamente 584 e aproximadamente 737 pm (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils). Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre pL pL 2800 730 78 3 90 2 98 EXEMPLO 9
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica GR do tipo PSM Vivid™.
O elemento fibroso é uma camada de meios Leukosorb™ (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 8 pm e uma espessura entre aproximadamente 356 e aproximadamente 559 pm. Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre pL pL 1600 322 90 1 95 2 102 15
EXEMPLO 10
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue sem afetar significativamente adversamente o colesterol de plasma, total de proteínas, e hemoglobina livre utilizando uma modalidade de um dispositivo incluindo uma membrana e um elemento fibroso à jusante da membrana.
A membrana é uma membrana de polieterssulfona isotrópica Supor® (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 0,45 um e uma espessura entre aproximadamente 114 e aproximadamente 165 um. O elemento fibroso é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isentas de aglutinante tipo A/D (Pall Corpo25 ration, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 pm e uma espessura entre aproximadamente 584 e 737 pm. Os resultados são como a seguir.
vol. de vol. de colesterol SD coles¬ total de SD total de hemoglobina sangue plasma terol proteínas proteínas livre PL pL 2800 260 101 3 101 1 110 EXEMPLO 11 Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue utilizando modalidades de dispositivos incluindo uma membrana e um elemento fibroso à montante da membrana.
Os dois dispositivos incluem um elemento fibroso à montante da membrana que é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isento de aglutinante tipo A/D (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 μηι e uma espessura entre aproximadamente 584 e 737 μηι (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils).
Para um dispositivo, a membrana é uma membrana de polieterssulfona isotrópica Supor® 200 (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproxi10 madamente 0,20 μηη e uma espessura entre aproximadamente 114 e aproximadamente 165 μΐη. para o outro dispositivo, a membrana é uma membrana isotrópica Supor® 1200 (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 1,2 μηι e uma espessura entre aproximadamente 114 e aproximadamente 165 μηη.
Os resultados são como a seguir.
Dispositivo incluindo membrana de polieterssulfona Supor® 200
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 250 Dispositivo incluindo membrana de polieterssulfona Supor® 1200
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 355 EXEMPL012
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente separada de sangue utilizando modalidades de dispositivos incluindo uma membrana e um elemento fibroso à montante da membrana.
Os dois dispositivos incluem um elemento fibroso à montante da membrana que é uma camada de fibras de vidro de borossilicato isento de aglutinante tipo A/D (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 μηη e uma espessura entre aproximadamente 584 e 737 μιτι (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils).
Para um dispositivo, a membrana é uma membrana de polieterssulfona isotrópica Supor® 450 (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 0,45 μιτι e uma espessura entre aproximadamente 114 e aproximadamente 165 μηη. Para o outro dispositivo, a membrana é uma membrana isotrópica Fluorodyne® Il PVDF (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente
0,45 μηι.
Os resultados são como a seguir.
Dispositivo incluindo membrana de polieterssulfona Supor® 450
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 280 Dispositivo incluindo membrana Fluorodyne® Il PVDF
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 336 EXEMPLO 13
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode ser rapidamente sepa
rada de sangue utilizando modalidades de dispositivos incluindo uma membrana e meios fibrosos diferentes à montante da membrana. A membrana em cada dispositivo é uma membrana de polissulfona assimetria Vivid™ PSM tipo GR.
Um dispositivo inclui uma camada de fibras de vidro de borossilicato isento de aglutinante tipo A/D (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de 3,1 μιτι e uma espessura entre aproximadamente 584 e 737 μιτι (aproximadamente 23 a aproximadamente 29 mils).
O outro dispositivo incluiu uma camada de fibras de vidro de borossilicato isento de aglutinante tipo A/B (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 1 μιτι e uma espessura entre aproximadamente 610 e aproximadamente 711 μιτι (aproximadamente 24 e aproximadamente 28 mils).
Os resultados são como a seguir.
Dispositivo incluindo fibras de vidro de borossilicato do tipo A/D
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 720 Dispositivo incluindo fibras de vidro de borossilicato tipo A/B
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 780 10
EXEMPLO 14
Esse exemplo demonstra que plasma isenta de células pode se rapidamente separado de sangue na modalidade de dispositivos incluindo uma membrana e elementos fibrosos incluindo espessuras diferentes à montante da membrana.
A membrana é uma membrana de polissulfona assimétrica Vivid™ PSM tipo GR. Os elementos fibrosos são uma ou quatro camadas de meios Leukosorb™ (Pall Corporation, East Hills, NY) tendo um tamanho médio de poro de aproximadamente 8 μ e uma espessura entre aproximadamente 356 e aproximadamente 559 μηι para cada camada. Os resultados são como a seguir:
Dispositivo incluindo uma camada de meios Leukosorb™
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 1600 505 Dispositivo incluindo quatro camadas de meios Leukosorb1
vol. de vol. de sangue plasma ML ML 2700 306 Todas as referências incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes citados aqui são pelo presente incorporados a título de referência até o mesmo ponto como se cada referência fosse individual e especificamente indicado para ser incorporado a título de referência e foram expostos na íntegra aqui.
O uso dos termos “um” e “uma” e “o, a” e referentes similares no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) deve ser interpretado como cobrindo tanto o singular como o plural, a menos que de outro modo que indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” e “contendo” devem ser interpretados como termos ilimitados (isto é, significando “incluindo, porém não limitado a”) a menos que de outro modo indicado. A recitação de faixas de valores é meramente destinada a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que esteja compreendido na faixa, a menos que indicado de outro modo aqui, e cada valor em separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente mencionado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem apropriada a menos que indicado de outro modo aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “como”) fornecida aqui, pretende meramente iluminar melhor a invenção e não apresenta uma limitação no escopo da invenção a menos que de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção.
Modalidades preferidas da presente invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Variações daquelas modalidades preferidas podem se tornar evidentes para aqueles com conhecimentos comuns na técnica 5 após leitura da descrição acima. Os inventores esperam que técnicos especializados empreguem tais variações como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja posta em prática de outro modo do que como especificamente descrito aqui. Por conseguinte, essa invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria mencionada nas reivindicações apensas a presente como permitido por Iei aplicável. Além disso, qualquer 10 combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis é abrangida pela invenção a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

Claims (10)

1.Dispositivo de separação de plasma, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) um filtro tendo uma superfície a montante e uma superfície a jusante, o filtro compreendendo uma membrana microporosa; e (b) um alojamento, tendo uma entrada, uma câmara à jusante, e uma saída, e pelo menos um canal de ar, definindo um percurso de fluxo de fluido entre a entrada, a câmara à jusante e a saída, com o filtro disposto no alojamento através do percurso de fluxo de fluido, em que a saída e o canal de ar são separados e são dispostos de tal modo que, quando uma pressão negativa é criada na câmara a jusante através da saída, ar passa para dentro da câmara à jusante através do canal de ar e limpa plasma a partir da superfície à jusante do filtro e através da saída.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o alojamento compreende uma base que compreende a câmara à jusante, pelo menos um canal de ar, e a saída, em que a base compreende ainda pelo menos um canal de plasma em comunicação de fluido com a saída.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a saída e pelo menos um canal de ar são respectivamente dispostos próximos a extremidades opostas da base.
4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o alojamento inclui dois ou mais canais de ar.
5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que a membrana é uma membrana assimétrica tendo aberturas maiores na superfície à montante do que na superfície à jusante.
6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que o filtro inclui uma pluralidade de meios porosos.
7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o filtro inclui a membrana e um meio poroso.
8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o meio fibroso inclui fibras de vidro.
9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o meio fibroso inclui fibras sopradas por fusão.
10. Método de separar plasma de fluido biológico, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: Aplicar fluido biológico à superfície à montante do filtro do dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9; Passar plasma da superfície à montante do filtro para a superfície à jusante do filtro; Criar uma pressão negativa na câmara à jusante através da saída; Passar ar através do canal de ar para dentro da câmara à jusante e limpar plasma da superfície à jusante do filtro; e Passar plasma limpo através da saída.
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