BG99998A

BG99998A - Ултразвуково контрастно средство

Info

Publication number: BG99998A
Application number: BG99998A
Authority: BG
Inventors: Arne Berg; Harald Dugstad; Per Foss; Jo Klaveness; Jonny Ostensen; Pal Rongved; Per Strande
Original assignee: Nycomed Imaging A/S
Priority date: 1993-07-07
Filing date: 1996-01-04
Publication date: 1996-05-31
Also published as: FR2707204A1; SK696A3; EG20403A; WO1995001830A1; MY130058A; HU9503676D0; FR2707204B1; MX9405138A; RU2123379C1; PL312459A1; AU7230494A; US5810470A; CA2165428A1; SA95160489B1; CZ3296A3; HUT74538A; EP0707512A1

Abstract

Средствата представляват маслено-водни емулсии, вкоито маслената фаза включва кондензирана или разтворена маслено разтворима газово/течна или газовапредшестваща фаза. Те се използват при ултразвукова диагностика и съдържат незначителни количества свободни газови мехурчета или микромехурчета в лекарствена форма. Стабилни са при продължително складово съхранение, но могат да бъдат модифицирани така, че да подпомогнат бързото получаване на микромехурчета непосредствено преди или по време на въвеждането.

Description

• · • · · · Π □ Д 0 Е Р Е Н И Я Н ··· · · ·· · • · · · · · • · ·· ····• · · · · ······· ·· ·· о т н а с я ш. и СЕ Да К Ο Η Т Р А С Т Н И С Р Е Д С Т В А ,**»х ОБЛАСТ НА ТЕХНИКА НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Това изобретение? се отнася за неизвестни досега контрастни средства и особено за нови контрастни средства с п р и λ о ж е н и е в м е д и и, и н с к а т а д и а г н о с т и к а т а з а π ο л з ч а в а н е н а изображение - ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРЕДШЕСТВАЩОТО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Получаването на ултразвуково изображение е : новано на проникването на ултразвуковите вълни, например в 1. честотния диапазон от 1 до 10 мегаХерца (ΜΗζ), Θ тялото на човека или на животните с: помощта на преобразовател и взаимодействието на алтразбуковите вълни с вътрешните повърхности на телесните тъкани и течности. Контрастът при ултразвуковото изображение произлиза от различните свойства по отношение на отразяването и поглъщането на ултразвуковите вълни от тези повърхности; резултатите могат да бъдат усилвани чрез използването на технологиите, използващи Дοплер ов ия еФект, в клгоч ително и цветно изοб р а ж ение за оценяване на кръвния поток « Необходим е бил голям период от време за да се разбере, че може да се извлекат големи практически ползи от засилването на различията в акустичните свойства на различни тък а ни/ течнос ти, и зползв а йк и к онтр а с тни средства, и отк а к то започва прилагането на индоцианиновото зелено багрило през 1968 година като първото ултразвуково контрастно средство, са изпитани много други потенциални контрастни средства- Πо с лед нит е в клгоч в а т ему лсии, тв ърди ч а ст ици, водно-разтворими съединения, свободни газови мехурчета и р а з л и ч ни в и д о в е инк а п с у лир ани га зосъдържа щи системи. Общоприето е, че контрастните средства с малка плътност са лесни за компресиране и особено резултатни от гледище на акустичното обратно отразено разсейване, които те генерират: г а з о с ъ д ъ р ж а щи т е и л и г а з о г е н е р и р а щи т е с и с т е м и π о к а з в а т склонн ост да демонстр ир а т πодчер та нο πо—голяма ефектив нос т, в сравнение с другите видове контрастни средства. Три ултразвукови контрастни средства понастоящем са достъпни чрез аптечната мрежа или са в стадий на πо на та тъшно клинично ус ъв ър шенст в у 6 а н е, това са ЕСΗ0V15Т , на ос новата н а га зос ъд ър жа щи гала к тозни мик р ок р и стали; • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · • · · · · · СЕОООЮТ ,, включващ г а зось държащи галактозни микрок рис та ли , покрити с мастни киселини и АЕВОИЕХ , който включва газови м е х у ре т а , и н к а п с у л и р а н и с ч а с. т и ч н о д е н а т а р и р а н ч о в е ш к и серумен албумин. Клиничното приложение на тези средства обаче е ограничено, поради техния кратък контрастен полуразпад (например тяхната относителна липса на стабилност ίη νίνο) и техния кратък период на годност,, В съответствие с т ов а, отдавна с ъщес тв ува необ ходимост от ултразвмков и контрастни средства,, особено за сърдечните и несърдечните перфузионни изследвания, които да комбинират качества като добра стабилност при съхраняване и стабилност ίη νίνο, за предпочитане поне за няколко циркулационни пасажи в случаите на интракардиално инжектиране„ Д ο п ъ л н и т е л е н н е д о с т а т ъ к н а у л т р а &. в у к а в и т е контрастни средства с микрочастици, като ΕϋΗΟνίδΤ и 1....Е00013Т е, че те трябва да бъдат обработвани допълнително преди и н ж е к т и р а нето, т. е. да се п р и б а в я η о д х: о д я щ т е ч е н носител и да се разбърква непрекъснато чрез разклащане. Това неизбежно причинява забавяне и следователно възниква н е об ход имост от усъв ър шенств ув а не на ултразвуков ите контрастни средства за да могат да бъдат съхранявани впродължение на значителен период от време (например поне 12месеца, за предпочитане 2 - 3 години) във Форма "готова за приложение" ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Предетавяното изобретение се основава на нашето заключение, че тази задача може да η о с р е д с т в ом к онтр а с тн и с: р ед с. т в а , бъде о съществена на основата на м а ¢::: ле н о -- в о д н а ( М / В ) емулсия, с ъ д ър жа щи р а зтв ор и мм в ма с ло и з ο орете н и е т о , на л и и,е тяхната Форма за δ ъ ρ з о г е н е р и р а н е н а -4···· газове/флуиди или газови предшественици, в кондензирана или разтворена форма в дисперсна маслена Фаза Така според една от отличителните черти на е условие, че ултразвуковото контрастно средство се състои от биологично поносима маслено-водна (М/В) емулсия,, при която маслената фаза съдържа разтворим в масло газ/Флуид или газов предшественик. X а р а к т е р н а о т л и ч и т е л н а ч е р т а н а к о н т р а с т н и т е средства от изобретението е, че те са напълно свободно от г а з о ви мех урч ета/мик ромехурчета с х р а н я в а н е п р е д и и н >к е к т и ρ а н е ; микромехурчета може да последва непосредствено след и и жектира нето, наπρ имеρ при и нтрабенозно или интраартериално инжектиране, или може да бъде индуцирано непосредствено πреди π од οб ка фοрма на в ъвежда не, на ηри меρ ка к тο πри описанието с по.....големи подробности по-долу. В това о т н о ш е ни е ,, продуктите на и з о бре т ениет о м о г ат да б ъ д а т успешно сравнявани със съществуващите вече ултразвукови контрастни средства, които най--общо съдържат свободен газ в техните готови Форми» например като включване в лишените от техните кристални структури и/или прилепени към техните повърхности в случая на използване на материал от м и к ρ о ч а с т и и,и , к а т ο π ρ и Е С Η Ο У ϊ 8 Т и I... Е V Ο У13 Т и л и в и н капсулира на Фοрма к а тο ηр и АЕ ВиNЕX. Г а з о в е, к о и т о с е π р и л а г а т π р и к о н т ρ а с т н и т е о т и зоб р е т ени ето, πритежа ват за πр ед πочита не ниска ра зтв οримост във вода, за да се осигури тяхната преференциална разтворимост в липофилната маслена Фаза на емулсията и да π ο в 11 ш и с т а б и л н о с т т а н а м и к ρ о ч а с т и и,и т е , г е н е р и ρ а н и в ъ в водната с р е д а н а к р ъ в н и я поток с лед интравенозно или • · · ·· · · ······ ··· · · · · · · ·· • · · · · · · ···· • · ·· ····· ··· · • · · · · · · ··.·<:>.··· ·· ·· ·· ··· интраартериално инжектиране на контрастните средства. Ще бъде оценено,, че разтворимостта на газа в маслената фаза няма да бъде предпочитано висока, така че да инхивира генериране на микрочастици след инжектиране, въпреки че Формация от микрочастици може ако е необходимо да бъде усилена в такива ситуации» посредством» например, подгряване на емулсията преди въвеждането и, като е описано в по.....големи подробности по.....нататък » Такива подходящи газове са например, инертни газове, като хелий, неон, аргон, криптон или ксенон; въглеводороди като метан, ацетилен или 3 - м <ΰ т и л б у т 1 - е н; х а л о г е н и р а н и в ъ г л е в о д ο р о д и , в к л ю ч в а щи халоалкани като метилов бромид, С хидроФлнороалкани, .1.-4 хексзфлуоропропан, и още по за предпочитане ηе ρ Флуορ оа лка ни ка тο перФлуοрометан и ли перфл аоробута н и л и с е р н и х а л о ге н и д и , к а т о с е р е н х е к с а Ф л у ο р и д и т , н . ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Т е ρ м и н ъ т '' г аз" ка кто тмк е πр ила га н, озна ч а в а всякакво вещество в газообразна форма при нормална за човешкото тяло температура от 37 Целзиеви градуса, и така обхваща различни разтворими в масло вещества, които са течни π ρ и с т а и н а т е м п е ρ а т у р а , т „ е » 2 0 ···· 26 г р а д у с а η о Цел з и и „ Примери за подходящи вещества, които могат да бъдат смесени с маслената фаза на емулсията в контекста на обстановката на разтваряне , включваща оптимално халогенирани и/или другояче з а м е с т е н и в ъ г л е в о д ο ρ о д и , а л и ф а т н и и,и к л и ч н и етер и , с и л а н и , а р с ини и ли с ер ни халогениди, на πример, като следните: • · · · • · · · · ··· • · · · · · ···· • · · · · ··· · ·· · · • · · · · · · ··>·,··· · · · * ·· ·· ··· ТАБЛИЦА

ВЕЩЕСТВО ί сз 1 ТОЧКА НА КИПЕНЕ ( С) { Ϊ 4-МЕТИЛ-1,З-ДИОКСАЛ АН--2--0В 24 „ 2 ДИБРОМДИФЛУОРОМЕТАН 24.5 1-НИТРОХ ΕΠΪАФЛУОРОПЕНТАН ' 2 5 „ 0 ТЕТРАМЕТИЛСИЛАН 26.5 БУТ.....2.....ИИ 27.0 2—МЕТИЛБУТАН 27.8 ДВУСЕРЕН ДЕКАШЛУОРНД 28.0 ПЕРФЛ УОРОНЕНТ-1-ЕН 29-30 ПЕНТ-1 -ЕН 30»0 1 , 2-ДИФЛУ0Р0ЕТАР! 30.7 2-МЕТНЛБУТ--1--ЕН Г“····........... ............................................................... “ — · 31.2 ШУРАН 31.4 η-БУТИЛ ШЛУОРИД, 32 „ 5 • · · ·· · · · · · · » · · ·· · · · · · · • · ·· ····· ··· · • · · · · · · ··.·,···· ·· ·· ·· ··· ТАБЛИЦА ( π ρ ο дължеше) ·· ·· ···· ВЕЩЕСТВО о ТОЧКА НА КИПЕНЕ ( С) МЕТИЛОВ И30ПРИЛ0В ЕТЕР 32„5 Т Р И С.....ТР И Ф Л У 0 Р 0 И Е Т И Л А Р С И Н 33 „ 3 2-МЕТИЛБУТА.....1, 3-ДИЕН 34.1. ПРОПИЛЕНОВ ОКСИД 34 „ 2 3 ДИЕТИЛОВ ЕТЕР 34 „ 5 1 И30ПР0ПИЛ0В ХЛОРИД! 1 1 33··· 30 I ПЕНТАН 36 „ 1 ПЕНТ -·2.....ЕН ( ТРАНС ЦНС ) 36.3-36,9 Терминът "течност" кзкто е прилаган тик, означава летливо органично вещество, за предпочитане имащо точка на кипене не повече от 60 градуса по Целзий„ Висока оценка ще се получи заради това, че гореописаните изисквания за ниска разтворимост във вода и преференциална (но за предпочитане не прекомерна) разтворимост в масла, както са приложени към такива течности, ще въдат тълкувани като едни податливи на смесване и че изискването за разтворимост в маслената Фаза на емулсията ще бъде интерпретирано като едно от смесените след това. • · · · Πρиμеρи за τечиос ти б кл»чΘат 1,1-дихлор етилен, 2--метилб ут-2-ен, 3,3 диметилб ат 1. ин, диметиламиноацетон, перфлуоропентан, циклапентан, цик лопентен и 2,3~пентадиен. Високо се оценява, че тези течности имащи точки на кипене надхвърляща 37 градуса но Целзий, не ще генерират газови микромехарчета след въвеждането. Те обаче ще произведат те ч н и ми кр омехурч ета, които в л а года рение на относително ниската плътност на течността ще осигурят ефект на ултразбу к ο в ο к о н т р а с т н о с р е д с т в о Примери за разтворими 6 масло газови п р е д шес т в е н и и,и в к л ю ч в а т ο ρ г а н и ч н и к а р б он а т и , н а п р и м е р съединения с Формула •;'О „ е.·!..) „ 011 където В; е липофилна органична група и М е Физиологично приемлив катион. Такива вещества ще произвеждат въглероден двуокис: при рН от около 7 или по-ниско, например под условията на преобладаващото ρΗ в кръвния поток след интравенозно или интраартериално въвеждане. Където такива предшественици, разчитащи за активиране от рН, са приложими, това може да бъде предимство за инкорпориране? на йоноФор,, например ниге?рицин, 6 емулсията за улесняване на трансфера на протон през маслената фаза, Друг газов предшественик включва а з ο т ο π ρ о и з в е ж д а щи в е ще с т в а к а т ο п и р а з о л и н и , п и р а з о ли, т ρ и а з о л и н и., д и а з ок ет о н и , д и а з онο в и с о л и , тетра зо л и , азиди и а зид/ка ρδона тни е мес и, к оито мо га т, на πример, да б ъд а т а ктив иρ ани чрез об лъчв а не, на πримеρ чрез у л т р а в и о л е т ο в а р а д и а и.и. я ( Π V П ) н а π р и м е р , н е π о с р е д с т в е н о π р е д и в ъ в е ж д а н е т о. Вещества к оито генерират въглероден • · • · α θ η ο κ и с π ρ и φ ο τ ο л и з а „ н а п р и м е р ци к л и '·· ι н и к е т о н и, л а к т о н и и карбонати, могат по подобен начин да бъдат прилагани. Произвеждащи кислород газови предшественици вк лючват перкиселини, на пр имер пербензоена кис елина« Тер ма л ι -ιο р а з г ‘ р а д и ми га зо 8 и пр ед шес тв ени ци , к оито се активират от телесната температура след въвеждането,могат също да бъдат'изπолзва ни, на пример такива 8ещест8 а„к а т о те р м и ч н о р а з г р а д и ъ-и.л к а р б о к с и л н а кисел и на , к а то 2.....мети л млеч н а к и с ели на , Д р у г к л а с о т г а з о 8 и п р ед шес т 8 е н и ци 8 к л ю ч 8 а вещества, които са ензимно разградими χη νινο с придружаващо отделяне на газ. Примерите 8 к люч8 а т метиленови диестери (например получени с помощта на технологии, които са описани 8 МО-А.....9317718 и МО-А.....9318070, съдържанието на които е инкорпорирано тук посредством референцията), които са разградени посредством обикновени естерази, водещи до отделяне на въглероден двуокис,, Друго приложимо вещество е въглероден пероксид, които е разтворим 8 липоФилна среда, като етери и който е ензимно разградим ίη νχνα с отделяне на к и с л ο р о д . А к о 8 ъ г- л е р о д н и я π е р о к с и д е и з η о л з 8 а н, т о 8 а м о ж е да даде предимства също за инкорпориране на антиоксидантен стабилизатор.. Маслената фаза на емулсията може да се състои есенциално от газ/флуид, заедно с (ако е необходимо) двукомпонентни емулсификационни средства, при условия,, при които газът или Флуидът са способни да Формират стабилна емулсия; 8 такива случаи критично изискване е че газът или течността присъстват 8 по-скоро кондензирана отколкото газообразна Форма, например чрез прилагане на налягане, к ъ д е т о е н е о б >- о д и м о . • « · ··· • · > ·· ·· ....1 0.... По-често, маслената фаза ще съдържа есени,иално или газ/флуид или газов предшественик, разтворен в поне един липоФилен разтваряш, компонент, заедно с някои необходими б и ο π о н о с и м и е м и л ¢::: и Ф и к а ци о н н и с р е д с т в а , в к л ю ч и т е л н о повърхностно активни вещества и други стабилизатори. Ще б 1::· д е о и,е н е н о к а т ο п р и н ¢::) е , ч е т а к и в а ем у л с и ф и к а цио н ни средства могат да бъдат преференциално разтворени или диспергирани или в маслената Фаза или във водната ваза, както е необходимо за специфични емнлсионни системи. Един прилаган клас от липофилни разтварящи компоненти за маслената Фаза на емисията, според изискванията на изобретението, включва силно Флуоринирани органични съединения, както предложените като компоненти на "изкуствена кръв”..... виж например ЕР.....А-0231091 и Щ0-А-8910118, <::: ъд ъ р ж а н и е то н а к о и т о е и нк ο р 1ι ορ и ρ а н о т у к ч ρ е ;з р ефе р е н и,и я т а . Ще бъд е отбеля зана, че ι < ога то са и зπолзв а ни в 1' изк ус тв ена к р ъ в'' т е з и Ф л у ο р и н и ρ а н и с ъ е д и н е н и я с е е ч и т а ч е в ъ з д е й с т 8 а т на кислородния транспорт чрез образуване на комплекси с к и с лορод ните молекули, в контра с т с ηр ед с тав я нοто и зοδретение, в к оето те ефектив нο ос игур я в а т раз тв οрима ¢::: реда з а л и η и д н ¢::) - ρ а з т 6 ο ρ и м ι- а з /флуид. Силно флуорирани органични съединения, които могат да бъдат прилагани в съответствие с изискванията на изобретението вк лючват алифатни или цик лоалифатни перфлуоровъглероди, например съдържащи до до 20 въглеродни а т о м (д , т а к и. в а к а т ία п е ρ Ф л у ¢::) ρ о -2.2,4,4 - т е т р а м е т и л п е н т а н , ί ί е ρ Ф л у ο ρ ο о к т а н, п е ρ Ф л у ο ρ о д е к а н , перФлуоротриметилцик лохек сан, перфлуороизопропилциклохексан, ι ί е ρ ¢1 л у ο ρ о д е к а л и н , п е ρ Ф л у ο ρ о и н д а н , п е р ¢, л у ο ρ ο т р и м е т и л б и и,и к л о [. 3.31 ] а д а м а н т а н , и • · · · • · ·· · · · · * · ж • · · · ··· · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··· ·· 1.:!. ·· перфлаороб!..!цик ло I. 5 .. 3 ,, 0 3 дек ан , перФлаорометиладамантак и. п е р Ф луор одимети лад а ма нтан; 3 р омзамес тес тени а н а л о зи на п р ед шес т 6 у в а н и т е , та к и <3 а к. а т ο п ер Фл уο р ο р о к т и л о 6 δ р о м и д ; алиФатни и и,¢..(к лоа/··.иФатни перфлуороамини , например съдържащи до 20 въглеродни атома, такива като перфлуоротрипропиламин, перФл иοр о три δ у т и л а м и н , перФл арο-N-метилдек а хидрохинолин, перФларо ..... 4 ..... метилоктахидрохинолизидин и перФларо 1-азатрициклени амини; перфлуоро етери и смеси всеки от предшествуваните. Предпочитаните съединения от този тип включват перФлурооктилов бромид и перфлуородекали, които по-късно може например, да бъдат използвани в камбинаи,ия с перфлуоротрипропиламин, например като при готовия продукт Г1иозо1 ПА . Повърхностно активни вещества могат да бъдат използвани ката емулсификационни средства за да стабилизират емулсията или да осигурят липофилен разтварящ компонент, в които газът/Флуид или газът прекурсор е разтворен. Подходящи виосъвместими повърхностно активни вещества, които могат дз бъдат използвани по този начин, включват анионни повърхностно активни вещества, например алкални метални соли на мастни киселини, като натриев додек аноат, алк ални метални алкилови сулфати, като натриев лаарилов сулфат и алкални мета лни с а л фона тн и естери, ка то на триев диоктилов е а л Ф о с: а к и,и н ат ( д о к уза т) и з а п ред π о ч и т а ι -ι е не и о н и и и л и и, в и т е р α о н н и π о в ъ р х н о с т н о а к т и в н и в е ще с т в а . П р и м е р и т е за последните категории включват мастни алкохоли, като п д е к а н о л , π о л и о к с и е т и л е н - π о л и о к с и π р ο п и л е н о в и с ъ π о л и м е р (н а п р и м е р π о л о к с а м е р и к а т ο РI... Π Р 0 NIС Р 6 8) „ естер и н а с ο р δ и т н и мастни киселини,, ката Зрап.....буре материали и техни πолиокс иетилир а ни а на лози, та к и в а к атο Т мееη-ί. у ре катери а ли, • · · · · · · · • · · · · · ···· , . · · ··· · ··· > · · · * ·· ·· ·· ··· ······· --12-- Ф о с Ф о л и. η и д и ( н а п р и м е р Ф о с Ф а т и д и л о б х о л и н, т.е. ле и,и т и н ) и л. и диолеоил Ф о сФа т и дилоб диетаноламин), и полиетиленг лик оло8и естери на мастни киселини (например продактите СКЕМАРНОК). Π а л и м е р и з а и, и о н н и а м ф и Ф и л и , н а п р и м е р т а к и б а к а т о тези, описани във МО-А-9217212 (съдържанието на който е инкοрπориран б ъб рефере,чи,ията ) могат да 9ъдат изπолзбани като повърхностно активни вещества: полимеризация на такива амФиФили, например посредством облъчване с ултравиолетова радиация или други подходящи форми на възбуждане, може ако е необходимо да бъздейстбуба след емулсификация. Подходящи повърхностно активни вещества могат да бъдат използвани под Формата на многосекционни Залончета, например като при описания от Κΐ<η еЬ аГ. ίη ΒΙ0ΡΗΥ3. АСТА 728 (1.983) р. 339 и в ЕР-А-0280503. Те могат да се разглеждат като състоящи се от липидни двуслойни мембрани заграждащи множество от неконцентрични сърцевини, т.е. имащи квази структура на пчелна пита. Многото амфипатни липиди могат да бъдат използвани по конвенционален способ,, поне едно от тези предимства има отрицателен заряд; един или повече неутрални липиди могат също да присъстват,Представители на тези компоненти включват фосфатидилови серини, фосфатидилглицероли като димиристоилоб фосфатидилглицерол, ФосФатидни киселини като димиристоилова фосфатидна киселина,, Фосфатидилни холини като д и о л е и л >ϊ< о с ф а т и д и л о в χ о л и н и л и д и п а л м и т о и л Ф о с Ф а т и д и л о в а л и н , фосфатидилови етаноламини, диолеилов лецитин, холестерол, триолеин, триоктаноин и други масти/триглицериди и техни деривати. Д руги лиηοФи лни в ещес тб а, които мога т д а бъдат използвани в емулсиите например к ато с т а б и л и з и р а щи • · · · ·· · · · · ·· ► · ···· ··· • · ·· · · »··· • ·· · · · · · * · · 4 -13- к о м π ο η е η τ υ., 6 κ л ю ч б а т а н т и о к с и д а н т и , к а τ ο τ ο к о ф е р о л и т и ο к т о 6 а кисел и н а п е р ф л а о р и н и р а н и π о <3 ъ р х н о с т н о а к т и б н и б е ще с т в а . които могат и да разтварят и да стабилизират мастноразтворимия газ или газов предшественик ,, течни кристали, съединения за направа на 1_ΑΝ(3ΜυI К-В1_СШ6ЕТ филми и л иποФи лни в и ора з г р а дими πолимер и, на ηр имер в лοкови πолимери, ( н а п р и м е р к а к т о е ο η и с а н о в ъ б И 0 ~ А -9204392 и л и МО-Й-9317718). Водноразтборими молекули носители на г а з та / те ч н о с т т а м о г ат с Έ· що да бъдат и. з η олзб а ни; пор Ф и р и н и могат да се окажат подходящи носители за тази цел. Д об абк и к а το ηодπом а г а щи πов ъ р х нос тно а к тибни вещества, също могат да бъдат използвани, например π о в и ш аба щи в и е к о з и т е т а , к а т о з а х а р и , н а п р и м е р з а х а р о з а . Един особено приложим клас емулсии включва емулсии на мастна основа, като комерсиално достъпните емулсии за интравенозно прилагане ΕΙΡ05ΥΝ (АВВОТ ЕАВОВАТΌΚI ЕЙ ) , ί ΙΜΤΕΑΕIР10 ( ЕАВI ν IТРНМ ) и ЙОУнСнЕ ( ЙЕРНЙ Т Н Е: Е А Р Е: и ТIС ) . Т а к и в а е м ·.-.) л с и и т и п и ч н о е а б а з и р а н и н а с о е н о масло, фосфолипид от яйчен жълтък, глицерин и бода за инжекционно приложение, и типично имат емулсионни частици по-малки от 0.5 рт в диаметър, подобни по размер естествено с р е ща н и т е х и л о м и к р о н и . П р е д и м с т в а т а ¢::) т т я х н ο τ ο п р и ложе н и е могат да включват в себе си дълъг период на складово с: ъхранен! ίе, подобрен съдов контраст и поддържане на отделянето на газ, Ак о е необ ход и мо, ма с лена та Фа за на к онтр а с тни те средства според предлаганото изобретение може допълнително да съдържа суспендирани твърди микрочзстици от един или повече биоразградими минерали, например частици с размер по-малък от един микрон (рм), за предпочитане 0.2 микрона • · · · ....I /А.... Такива микрочастици, които могат например да съдържат с и л и и,и е в д и о к с и д или железа н о к с и д , м о г ат де и с т биват к а т о я д р е н и и ч а с т ъ и, и , η о в и ш а в а ш,и г е н е р и р а н е т о н а г а з о т твърдата/течната повърхност след въвеждането на контрастните средства. П р е и, и з н ο т о и с т р ο й с т в о н а к о н т р а с т н и т е средства, според изискванията на изобретението, може да варира широко, в з а в и с и м о с т о т т а к и в а Ф а к т о р и к а т ο т о ч н и т е к о м π о н е н т и , к о и т о е а и з π о л з в а н и , с п е и, и ф и ч н ο т ο п р и ложе н и е п р е д в и ж д а и предопределяне на размера на микромехурчетата след въвеждането на контрастното средст6о. Така н а п р и м е р , р а з м е р ъ т н а м и к р о м е :: и р ч е т а т а Формиран след въвеждането най-общо ще се увеличи, заедно с увеличаване на концентрацията на газ/Флуид, също се влияе от произхода на материалите, Формиращи мастната Фаза. Където контрастните средства съдържат разтворен газ, това може в общи линии да бъде на определено желано ниво на насищане или д о р и с 8 ъ р х н а с и ща н е , н а п р и м е р к а т ο к о к т р а с т н ο т о с р е д с т в о с е с ъ х ρ а н я в а π о д ο п р е д е л е н о н а л я г а н е . В слачая на упражняващи натиск контрастни средства. Формирането на микромехурчета може да започне преди въвеждането на контрастното средство, например щом като ампулата или драга форма за съхраняване бъде отворена и този процес ще продължи ίη νίνο, след инжектирането. Контрастните средства, които не упражняват натиск ще генерират микромехурчета ίη νίνο в резултат, например, на затоплянето им от телесната температура, дифузията на к омг Iоненти те на кръв та в ст а билиза тора и/или пос тепеннοто разгра жд ане на ему лси ята, А лтер на тив нο, πрои зв одств οто ка микромехурчета може да бъде индуциране преди въвеждането. • · • · • · · · · · · • · · · · · · • ·· · ···· ··· » · · · · »·· ·· ·· · · например. посредством подгряване на емолейята, например чрез м (. 1 к р о в ъ л н о в н а г р е в а тел. К а к т а в © о т в е л я з а и ο η о.....г ο р е , п р е д π о ч и т а н и разтворими в масло газове са тези,, които имат ниска разтворимост във вода. Тези газове съдеиствува газът да се свърже с липоФилмите компоненти на емалсията, посредством това следва по-нататъшното повишаване на стабилността на микромехурчетата и може също така да доведе до получаване на г ъ в к а в и м и к р о м е х у р ч е т а / л и π ο Ф и л н и м а т р и и,и , и а п р и м е р π о д Ф о р м а т а н а о в в и т и м и к р о м е :< у р ч е т а . В н а у к а т а е и з в е е т н о , ч е гъвкавите структури са с осовени предимства, благодарение на техния повишен ултразвуков контрастен ефект, особено когато биват сравнявани с по.....ригидни инкапсулирани системи от м и к р о м е х у р ч е т а , К о н т ρ а с т н и с р е д с т в а , с π о ред и з и с к в а н и я т а н а изобретението могат да бъдат получени чрез използването на конвенционални способи. Така например съдържащата газ/Флуид или съдържащата газов предшественик маслена фаза, например състояща се от кондензиран разтворим в масло газ/Флуид или разтвор на разтворим в масло газ/Флуид или газов предшественик в поне една липофилна разтваряща среда, може да бъде емулгиране. във бодна фаза, така че да Формира маслено.....бодна емулсия (М/ВЕ), например чрез прилагането на т а к ί. ’ в а к о н в е н и, и ο :а а л н и т е х н о л о г и и к а т< о м о г е н и з а и,и. я и л и разбъркване с използване на ударния ещект на звуковите вълни,, или искания газ/Флуид или газов прекурсор могат да бъдат инкорпорирани в маелената Фаза на предварително Ф ο ρ м ί. (р а ί -I а маслен о.....водна е м у л с и я . Където мастноразтворим газ е използван по този начин, може например, да бъде разтворен в избрана липофилна • · ·· · · · · · · • · ί Λ···· с ο е с а :а а р а а т в а р я н е „ н а п р и и е р , π о б и ш е н о н а л я г а н е , η о л у ч е н ο т о масло. съобразно с това, е емулгирано под налягане при и злиш ък на :аз. и ако е необходимо или се желае,, б присъствието на един или повече биосъвместими емалсификатори. Аналожни технологии могат да бъдат прилагани,, кога то се прилагат масленоразтворима течност или ι-а зоб предшественик „ Алтернативно,, газ може да бъде и нкορπорира н в пр ед ва ри телнο Фор мира на ма слено 8 одна емулсия, например чрез прекарване на газ през емулсията и/или чрез съхранение на емулсията под повишено налягане на газ,, Ултразвуковите и з о б ρ е т е н и е т о м о г а т , и л и !"! а р а е н т е р а л н о „ при директно Фалопиебите въвеждане, наи--под ходя шия повишаване на при кардиална средства за м и к ρ о м е х ч р ч е т а „ з а д а диха телна та с. ис: тема ,, в ъ д а т з а π ρ е д η о ч и т а н е , имащи диаметри диапазона от например въпреки че им въвеждане в тρ ъ5 и . В за · люч ени е н а й ·· ч е с т ο π о с ρ е д с т в а м способ за контраста на и л и е к с т ρ а к а р д и а л н а Ще пъсе оценено като и н т ρ а в е н о з н о в ъ в е ж д а н е преминават π р ез Η- о н т ρ а с т н и т е с р е д с т в а заради отделянето на по.....малки от 10 рш за 0.2 -· 8 рм, например 0,3 ··- 7 рм контра с тни средства о т , да бъдат въвеждани емтерално те предлагат редица предимства т е л е с н и т е к у х и н и , н а π ρ и м е р в ъ в о б а ч е , в ъ т р е с ъ д о 6 о т о ин т р а в е н о з н о инжекти ρ а не, е прилагане,, за да се получи с ъ д ο в о т о и з о в р а ж е н и е, включите/, н о перфузия„ π ρ и н о с , ч е к о н т ρ а с т н и т е ще дават достатъчно малки к а п и л я р н а т а м ρ е ж а н а следователно ще м и к ρ о м е х у р ч е т а предпочитане в 0 !··· к! М Е Р И 3 А И 3 П Ь / ίН Е Н И Е След ва щите неогρ а нич а в а щи примери предлагат • · · · · ·• · · • · · · · • · · · • · илмстриране на предлаганото изобретение. ПРИМЕР 1 5ΡΑΙΜ 20 (0.1021 д) беше разтворен в п-пентан (10 т! > » Беше прибавен ΪΜΕΕΝ 60 (0.5466 о), разтворен във вода (40 гп! ) , и сместа беше емнлгирана при температура от нула градуса по Целзийс помощта на хомогенизатор (Υεΐτβΐ), до π о л у ч а в а н е н а Ф и н а , с т а б и л н а е м у л с и я . У л т р а з 6 у к ο в ο т о отслабване беше измерено чрез инжектиране на 2 т1 от емулсията в 5 т.1 дестилирана вода при 37 градуса по Целзий, което е повече от точката на кипене на гг-пентана. Полученото ултразвуково отслабване беше стабилно в продължение на 20 минати. ПРИМЕР 2 3ΡΑΝ 20 (0.1193 д) беше разтворен в тетраметилсилан (ТМС) (10 т15« Беше прибавен ΤΜΕΕΝ 60 (0.9535 д), разтворен във вода (40 т1), и сместа беше емулгиране при температура от нула градуса па Целзий, с помощта на хомогенизатор (УзХга! ) , до получаване на Фина,, стабилна емулсия„ Ултразвуковото отслабване беше измерена чрез инжектиране на 2 т1 от емулсията в 5 («1 дестилирана вода при 37 градуса по Целзий, което е повече от точката на кипене на тетраметилсилана. Беше получено силно у /. т р а з в у к ο в ο о т с л. а 5 в а н е, к а т о с и г н а л ъ т бе ш е с та б и л е н в продължение на 20 минати. ПРИМЕР 3 Е м у лс и ята οт по-г ор ни я ПРИМЕР 2 ( 0 „ 3 5 т 1 ) беше инжектирана в дестилирана вода (6.65 т1) при 37 градуса по • · · · · · .... ΐ8.... Целзий, което е повече· от точката на кипене на тетра ме тилсила н а. Ефект ът на алтра зв ук οв ο отра зяв а не достигна своя максимум след 4 минати, като сигналът беше стабилен в продължение на 20 минути» ПРИМЕР' 4 Емулсията от по-горния ПРИМЕР 2 (2,00 т!) беше инжектирана б дестилирана вода (5.00 т1) при нала градуса по Целзий и разред сана та емулсия беше бавно подгрята до 37 г р а д у е а π о Целзи й , Π о в р еме м а π р о и,е с а н а π о д г р я б а н е,ултразвуковото отслабване беше измерено и беше установено» че контрастният ефект се усилва бавно в период от 20 минути, показвайки отделянето на газ в течение на времето» ПРИМЕР 5 3ΡΑΝ 20 (0.0987 д) беше прибавен към фуран (10 ;И 3 Към това беше прибавен УМЕЕМ 60 (1,0078 д.) , разтворен във вода (40 пн. ) „ и сместа беше емалгирзнз при температура от нула градуса πо Целзий , (УзУгз! ) ,, до получаване на π о м о ш,т а н а х о м о г е н и з а т о р Фина ,, стабилна емулсия „ У л т р а з в у к ο в ο т ο о т л а б в а н е б е ш е и з м е р е н о ч р е з и н ж е к т и р а н е н а 2 ш! от емулсията в 5 т1 дестилирана вода при 37 градуса по Целзий, което е повече от точката ма кипене на фурана. Получено беше ултразвуково отслабване, като сигналът бе стабилен в продължение на 20 минути, ПРИМЕР 6 Пентан (5 т!) беше прибавен к ъм дидодецилдиметиламомиев бромид (0.68 д), разтворен във вода (40 т1), и сместа беше емалгирана при температура от нула • · · · · ·• · · · · ··· • · · · · · · · · · • · · · ···· ··· · В · · · · · в·· · · ·· ·· · · · градуса по Целзий, с помощта на хомогвнизатор ( УзбгаЗ. )„ до : т а δ илизир ан а посредстбом У л т р а з б у к о б ο т ο ο т с л а б б а н е получаване на Фина емулсия, слоеста течна кристална Фаза. беше измерено чрез инжектиране на 2 т1 от емулсията б 5 т1 дестилирана бода при 37 градуса по Целзий,, Получено беше у л т р а ;збуково от с л а б в а н е „ к а то с и гна лът б е с т а б и лен б продължение на 2 0 минути. ПРИМЕР 7 Пентан (5 тЗ. ) Ρι дадецилоб салФат (0,56 дΙ и 1.....дек бода (40 т1 ') , и сместа беше ем нула градуса по Целзий, с помощта до получаване на фина емулсия слоеста течна к ристална Ф в ί··< 3 беше измерено чрез инжек тиране Ултразвукобοтο отсла δ б а не 1а 2 т! от емулсията б 5 т1 дестилирана бода при 37 градуса по Целзий,, Получено беше ултразвуково отслабване,, като сигналът беше стабилен б продължение на 20 минути. ПРИМрп 8 5РАП 20 (0.1000 д) беше диспергиран в перФл уοрод екалин (4 т1ί » които след това δяха на с итени със серен хексафлуорид при температура от 4 градуса по Целзий. ΤΠΕΕΝ 60 (0.4500 д) беше разтворен във бода (36 т!ί„ охладена до температура от 4 градуса по Целзий и след това двата разтвора бяха емулгирани при температура от 4 градуса по Целзий с помощта на хомогвнизатор (УзтгаЗ. ) при 20000 ο δ . / м 1.1 н ., з а 3 0 с е к у н д и . У л т р а :з б у к о б ο т ο о т с л а б в а н е б е ш е и з м е р е н о ч р е з и н ж е к т и р а н е ι· ·ι а πίΙ от емулсията б 6 тЗ. декодирана бода при 4 градуса по Целзий и бавно загряване? до температура от 37 градуса по Целзий. Беше наблюдавано отслабване от 2 деииБела за сантиметър (с:1В/сгп) или повече за приблизителен период от 1.20 секунди, ПРИМЕР 9 п-Деканол (0,5000 гп1 ) и натриев додеканоат ¢0.,50 д) вяха диспергирани във бода (36 гп 1 ) . ПерФлуородекалин (4 П5.1 ) беше охладен до температура от 4 градуса по Целзий и това вяха наситен със серен хексаФлуорид. След това двата разтвора вяха емулгирани при температура от 4 градуса по Целзий, ¢::: помощта на хомогенизатор (Узсга!) при 20000 о в./мин. в а 30 секунди, У лтра зв ук οвοтο отс ла вв а не веше измерено чрез смесване на 2 т! от емулсията в 6 т! дестилирана вода при 37 градуса по Целзий. Беше наблюдавано силно отслабване (> 2 вВ/сю) за приблизителен период от 30 сек унди. ПРИМЕР 10 Емулсията смесена с дестилирана и разредената емулсия град у¢::: а по Целзий, и максимумът беше 2,7 от горния ПРИМЕР 9 (2,00 т!) беше вода (6,00 <п1) при 4 градуса по Целзий беше бавно подгрята до температура 37 Беше и з г-ι е ¢3 е н о у л т р а з в у к ο в ο т ο о т ¢:: л а б в а н е оВ/ст за приблизителен период от 30 сек унди„ ПРИМЕР 1.1. п-Деканол (0,5000 т1) и натриев додеканоат (0,50 д) бяха диспергирани във вода (36 т1), ПерФлуородекалин (4 т1) беше охладен до температура от 4 градуса по Целзий и ·· ·· • · · · ·· ···· • » ··· · ··· • · · · ·· ·· ·· ·< »· ···· •21 - това ояха наситен <::: ксенон. След това двата разтвора вяха емзлгирани при температура от 4 градуса по Целзий. с помощта на хомогенизатор (УзОга!} при 20000 об./мин. за 30 секунди. Ултразвуковото отслабване беше измерено чрез смесване на 2 т]. от емулсията 6 6 гп1 дестилирана вода при 37 градуса по и, е л з и и Беше н а б л ю д а в а н а н а р а с т в а н е н а у л т р а з 6 у к ο в ο т о отслабването от 1 до 3 иВ/ст; за период от повече от в минати. ПРИМЕР 12

η -- Д е к а н о л (0.5000 т 1 ) и н а т р и е в д о дека н о а т ( 0 . 5 0 д) бяха диспертирани във бода (36 <п1 ) . Перфлуорооктилов бромид (4 гп1 ) беше охладен до температура от 4 градуса по Цел31.1 и и това бяха наситен с ксенон. След това двата разтвора бяха емулгирани при температура от 4 градуса по Целзий. с помощта на хомогенизатор (УзРга!) при 20000 об./мин. за 30 секунди. Ултразвуковото отслабване беше измерено чрез смесване нз 2 т! от емулсията 9 6 т1 дестилирана вода при 37 градуса по Целзий. ПРИМЕР 13 ΙΜιΡΟχιΡίυ (КАВ1 VI ! РИМ. ЕПСДЖНОРп,, ЗМЕВВН),, Р [...ПО ЗОР (Й1...РНА ТНЕИКАРЕиТЮ ИК) или перфлуороок тилов бромид (10 гп 1 ) беше охладен до температура от 4 градуса по Целзий в автоклав. Емулсиите бяха разбърквани док ато бяха подложени на повишено налягане с ксенон (20 за 16 часа,, След това разбъркването беше преустановено и налягането б а в н о н о р м а л и з и р а н о „ У л т р а з в у к о 8 ο т ο о т с л а б в а н е бе ш е и з м е р е н о ч р е з с м е с в а н е н а 2 т 1 о т в с я к а е м у λ с и я в 6 т 1 дестилирана вода при 37 градуса по Целзий. ПРИМЕР 14 ПерФлуорο.....η.....δ утан (1,5 д) при налягане от 2,5 а т м о с: ф е р и. б е ш е п р и б а в е н к ъ м п е р ф л у ο р о д е к а л и н ( 0,4 д ) ., охладен до температура от......5 ιрадуа ηо Целзий, което е πод т о ч к а т а н а к и пене н а пер ф л у ο ρ о.....η ··· бутана ί пр и б л и з и т е л н о .....2 градуса по Целзий),, Полученото масло беше емулгиране с 40 т 1 от боден разтвор, съдържащ Р1....ИР0М1С г'68 ( 1/, м/м) и захароза (30% м/м) чрез въздействие с ултразвук за 20 минути в охладен затворен пластмасов съд. Диаметърът на капчиците на така пол у че на та мас: ле но.....бодна емулсия беше наблюдаван с помощта на микроскоп и бе от порядъка на около .1 микрон: значими промени след едноседмично съхраняване в продължение на една седмица при складови условия не бяха установени, част от емулсията (5 т1) в 15 милилитров съд беше подгрята до температура от 80 градуса по Целзий в 800 И микровълнова Фурна (бреме на за гря (За не 8-10 секунди), охладена и Филтрирана ( ΜI Ц|_ IРОВЕ, 10 т). Мик роск опирането потвърди Формирането на микромехурчета от перфлуоро-п-бутан, имащи стабилно покриване с перфлуородекалин „ Ιη ν.ι. вго акустичното о т с л а 5 в а н е ι-ι а т а к а в а д и с п е ρ с и я о т м и к ρ о ц е ;·,< у р у е т а , ρ а з ρ е д е н а за да има общо съдържание на масло от 0„2/, и/м, беше по.....високо от 10 вВ/ст над честотния диапазон от 1 до 6 МНз и беше стабилно в продължение на повече от 10 минути. Подобна проба приготвена без подгряване на емулсията и изпитана при температура от 37 градуса по Целзий, разкри аη νιίτο акустично отслабване с увеличаване от 2 вВ/сш до 6 вВ/сю в продължение на повече от 7 минути, като микромехурчетата бяха генерирани с π онта нно,

Claims

Π А τ Е Η Τ Η И Π Ρ Ε ϊ Е Η Ц И И;

1 . У л τ' ρ а з б а κ ο 6 ο κ ο н τ ρ а ¢::: τ н ο е ρ е д ¢::: τ β ο , с ъ с τ ο я що се στ биологично съвместима маслено.....бодна емулсия, характеризираща се с това,, че маслената Фаза съдържа ρаотборим в масло газ/флаид или газов предшественик„

2» Ултразвук о6 о контрастио с ред ств о, с ъгла с но претенция 1, характеризиращо се ¢::: това, че газът/флуидът е инертен газ, факултативно налогениран или по с:руг начин заместен въглеводород, алиФатен или цикличен етер, силзн. ар син или серен ха легенид,

3 „ У л τ р а з в у κ ο в ο к о н τ р а с τ ι· ι о с р е д с т 6 о , с ъ г л а с н о претенция 2, характеризиращо се с това, че газът/флуидът е п е р · ь л у ο ρ о а л к а н „

4. Ултразвуково контрастно средство,, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това,, че газът/Флуидът е подбран от ксенон, п-реп1ап, Фуран, тетраметилсилан, с е р е н х е к ¢::: а Ф л у ο ρ и д и п е р ф л у ο ρ о - η ~ б у т а н.

5. Ултразвукοв ο конτρ а с тно сред е тв о, с ъгл а с но претенция 1, характеризиращо се с това, че газовият η ρ е д ш е с т в е н и к е ο р г а н и ч е н к а р б о н а τ ? η и ρ а з о л и н, п и ρ а з о л , τ р и а з о л ¢. ι н , д ¢..1 а з о к е τ о н , д и а з о н и е в а сол, т е τ р а з о л ,, а з и д и л ¢..( а з и д н о / к а р б о н а т н а смес:: поддаващи се на Ф ο τ о л и з а ц и к л и ч е н к е τ о н , л а к τ о н и л и к а ρ б о н а τ ; п е ρ а и,¢..( д ; те р м и ч н ο ρ а з г р а д ¢..: м а карбоксилна киселина; ензимно разградим метиленоб диестер ί..ι. л и в о д ο ρ о д е н п е р оксид,

6„ Ултразвуково контрастно средство, съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращо се с: това, че маслената Фаза на емулсията се състои основно от кондензиран газ/флуид заедно г; ι···ι я к о ¢..: необ х о д и ми б иоло г ич н ο π онос и м¢..( »· · · · · ....24···· е 11 у л с ι.ί Ф у к а и,и о н н и с р е д с <3 а .

7. У лтр а зв у к ο β ο к онтр а с тно с р е д с т в о ,, с ъ рл а с но претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че маслената Фаза на емулсията се състои основно от газ/Флуид или газов предшественик, разтворен в поне един липофилен р а з т в а ρ я щ к ο м м о н е н т з а е д н о с ч я к о и н е о 5 к о д и м и б и. о /\ о г и ч н о ηо н ο с и ι-1 и е м у л с и ψ и к а и,и о н н и с р е д с т в а .

8 . Улт р а з в у к ο в ο к о н т р а с т н о средство. с ъ г л а с н о претенция 7, характеризираш·:::) се с това, че липофилният разтваряш, компонент е подбран от алиФатни и цик:лоалиФатни ι черФлуоровъглероди и заместени <::: бром техни аналози. алифатни и циклоалифатни перФлуороамини. перфлуоро етери и смеси на някои от гореспоменатите,,

9. У л т ρ а з в у к о 6 ο к о н т р а с т н о с ρ е д с 7“ в ·::.:· , с ΐ:· г л а ·:::: н о претенция 8, характеризираща се с това, че липофилният ρ а в т в а ρ я ш, к о м π о н е н т е п е ρ Ф л у ο ρ ο о к т и л о в б ρ о м и д ,, или с м е с ο т п е ρ Ф л у ο ρ о д е к а л и н и н е ρ ф л у ο ρ о д е к а л и н η е ρ Ф л у ο ρ ο т р и π ρ ο п и л а м и н

10 „ Ултразвуково контрастно средствац съгласно претенции от 6 до 9, характеризиращо се с това. че съдържа като емулси.Фик ационно средство едно или повече по в ърхко стно активни вещества подбрано от алкални метални соли на мастни к и с е л и н и „ & л к а л н и м е т а л н и а л к и л н и с у λ ф а т и и с у л Ф о н и ρ а н и π о л и о к с и. η ρ ο п и л е н о в и с ъ π о л и м е ρ и , е с т е р и ,, п ¢::) л и о к с: и е т и л е н е с т е ρ и. н а с ¢::) ρ 5 и т а н о в и м а с т н и полиоксиетилирани аналози, ФосФолипиди„ гликолови естери на мастни киселини, полимеризиращи се амфифили и системи на повърхностно активни вещества с м м о г о с: е к и, и о н н и м е х у ρ · ч е · .ν а „ киселини и техни полиетилен

11„ У лтразв уков ο контρ а стно ср ед с тво, съгласно ·· ·· ·· ····• · · · · · · • ·· · · · · · · • · · ···· · · · ·• · · · · ·· ·· ·· · · · претенции от 7 до 10,, характеризиращо се с това, че емалсификационното средство също действува и както л и π о ф и л н ия т р а з т в а р я ш, к ом π о нент.

12„ Ултразвуково контрастно средство,, съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че маслената Фаза на емулсията съдържа соено масло и ФосФолипид от яйчен жълтък, и водната Фаза съдържа глицерин и вода за инжекции.

13. Ултразвуково контрастно средство, съгласно предходните претенции, характеризиращо се с това, че микрочастици от един повече биологично поносими минерали са сус пендира ни в маслената фаза.

14. Процес за получаване на ултразвуково контрастна средство, съгласно претенция 1, които включва и (1) емалгирана маслена Фаза, съдържаща или кондензиран разтворим в масло газ/флуид или разтвор на разтворим в масло газ/Флуид или газов предшественик в поне един липофилен разтваряш, компонент във водната Фаза, така че да формира маслено-·· в орна емулсия или (ϋ) инк орпориран искан разтворим в масло газ/флуид или газов предшественик в маслената Фаза от предварително Формирана маслено-8орна емулсия,

15. Метод за получаване на усилени изображения на органи и системи от тялото на хора или на животни, който включва въвеждането в организма на хора или на животни на контрастно средство, съгласно всяка от претенции от 1 до 13 и получаване на ултразвуково изображение поне на част от тялото на човек или животно.