BG98300A - (s)(+)-2-ethoxy-4-/n-/1-(2-piperdidino-phenyl)-3-methyl-1-1-butyl/ aminocarbonylmethyl/-benzoic acid - Google Patents
(s)(+)-2-ethoxy-4-/n-/1-(2-piperdidino-phenyl)-3-methyl-1-1-butyl/ aminocarbonylmethyl/-benzoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- BG98300A BG98300A BG98300A BG9830093A BG98300A BG 98300 A BG98300 A BG 98300A BG 98300 A BG98300 A BG 98300A BG 9830093 A BG9830093 A BG 9830093A BG 98300 A BG98300 A BG 98300A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- methyl
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 aminocarbonylmethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 37
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- CARYLRSDNWJCJV-HNNXBMFYSA-N (1s)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 CARYLRSDNWJCJV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTGSESBEJUHCES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OCC OTGSESBEJUHCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- FTCMVLQJMIXDSI-VWLOTQADSA-N ethyl 2-ethoxy-4-[2-[[(1s)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoate Chemical compound C1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC=C1CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 FTCMVLQJMIXDSI-VWLOTQADSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)NC(CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(ethenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CCN(C=C)C1=O ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMABIQIPGVQEEX-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 SMABIQIPGVQEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOQSHCJYVRZKJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 UJOQSHCJYVRZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZKXHKZAPHICH-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=C(C(N)=O)C=CC=C1C(O)=O ARZKXHKZAPHICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARYLRSDNWJCJV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC(C)CC(N)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 CARYLRSDNWJCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIKBZKBTRRRBMK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 OIKBZKBTRRRBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024516 F-box only protein 5 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001052797 Homo sapiens F-box only protein 5 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ASDRZZPTJLDISZ-UHFFFAOYSA-N chlorine;pyridine Chemical compound [Cl].C1=CC=NC=C1 ASDRZZPTJLDISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010918 diastereoselective addition Methods 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084319 hydrocil Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- CGCRZBDCOLHGQV-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)but-1-enyl]acetamide Chemical compound CC(C)C=C(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 CGCRZBDCOLHGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- HLNRBHDRGMNBEG-UHFFFAOYSA-N nitrous acid Chemical compound ON=O.ON=O HLNRBHDRGMNBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003469 sulfuric acid diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GNKSCSOCUXTUOS-SANMLTNESA-N tert-butyl 2-ethoxy-4-[2-[[(1s)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 GNKSCSOCUXTUOS-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MJOXZELXZLIYPI-UHFFFAOYSA-N titanium(2+) Chemical compound [Ti+2] MJOXZELXZLIYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Новата (S)(+)-2-етокси-4-/N-/I-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-I-бутил/аминокарбонилметил/бензоена киселина и нейните соли имат ценни фармакологични свойства. Те въздействат върху междинната обмяна на веществата, по-специално понижават нивото на кръвната захар. Изобретението се отнася също до нови междинни съединения с формули (I), (III), (IV) и (VII), посочени в описанието, както и до присъединителните им соли. Съединенията могат да се получат по известни методи.The new (S) (+) - 2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-t-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid and its salts have valuable pharmacological properties. They affect the metabolism of the substances, in particular lowering the level of blood sugar. The invention also relates to novel intermediates of the formulas (I), (III), (IV) and (VII) mentioned in the description as well as to their addition salts. The compounds can be prepared by known methods.
Description
(6) (+) -2-Etokch-4-/N-/I-( 2-пиперидино-фенил) З-метил-1-бутил/аминокарбонилметил/-бензоена киселина(6) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [N- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] -benzoic acid
В EP-B-0I47850 между другото е описан рацената на 2-етокси-г 4-/Н-/1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил/аминокарбонилметил/-бензоената киселина (кодов номер А6-ЕЕ ZW) с формулаEP-B-OI47850 discloses, inter alia, the solution of 2-ethoxy-4- (N-) 1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl (aminocarbonylmethyl) -benzoic acid (code number A6 -EE ZW) with the formula
II
и в ЕР-В-0 207 331 са описани две други иолмморфни форми на това съединение» Това съединение и физиологично поносимите му солиand EP-B-0 207 331 describes two other ilmmorphic forms of this compound »This compound and its physiologically acceptable salts
-г показват ценни фармакологични качества, а именно върхумеждинния метаболизъм, и по-специално понижаващ кръвната захар ефект·-d exhibit valuable pharmacological properties, namely intermediate metabolism, and in particular blood glucose-lowering effect ·
Двата енантиомера на това съединение, а именно-(6) (+)-2етоксиЧ-/Н-Д-(2-п'иперидино-фенил)-3-метил-1-бутил/аминокарбонил«етил/-бензоена киселина (кодов номер: Ав-ЕЕ 623 ZV7) и (Е) (-)-2-етокси-4-/М-/1-(2-липеридин0-фенил)-3-метил-1-бутил/аминоКарбонилметил/-бензоена киселина (кодов номер: AG-EE 624 ZW), бяха изпитани върху женски плъхове за активността им да понижават кръвната захар·The two enantiomers of this compound, namely- (6) (+) - 2ethoxy- N-N- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl / aminocarbonyl-ethyl-benzoic acid (Cod No .: Av-EE 623 ZV7) and (E) (-) - 2-ethoxy-4- (N- / 1- (2-lipididin-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminoCarbonylmethyl) -benzoic acid ( Code number: AG-EE 624 ZW), were tested on female rats for their activity in lowering blood sugar ·
Изненадващо беие открито, че (5)-енантиомера (АС-ЕЕ 623 ZW) е активния енантиомер и че неговата активност се задържа в плъха в продължение на повече от 6 часа·Surprisingly, the (5) enantiomer (AC-EE 623 ZW) was found to be the active enantiomer and its activity was retained in the rat for more than 6 hours.
Въз основа на тези резултати при плъх изглежда целесъобразно при хора да се използва изключително само АС-ЕЕ ΖΠ, при което ще се намали дозата с 50 % в сравнение с тази на АС-ЕЕ 388 ZVV. Това, и относително продължителен период на действие, можа да се потвърди при хората. Освен това, при изследванията при хора, беше намерено, че Α0--ΕΕ 623 2VV притежава изненадващи фармакокинетични свойства, които въз основа на АС-ЕЕ 388 ZWBased on these results, in the rat, it seems appropriate to use exclusively AC-EE хора in humans, reducing the dose by 50% compared to AC-EE 388 ZVV. This, and a relatively long period of action, could be confirmed in humans. In addition, in human studies, Α0 - ΕΕ 623 2VV was found to have surprising pharmacokinetic properties based on AC-EE 388 ZW
Z W не може да бъдат предвидени. С това АС-ЕЕ 623 показва инненадващи лечебни предимства в сравнение с рацемата АС-ЕЕ 388 ZW.Z W cannot be predicted. With this, AC-EE 623 shows surprising therapeutic advantages over the racemate AC-EE 388 ZW.
Изненадващите открития при хора са:The surprising findings in humans are:
(а) А6-ЕЕ 623 ZW-нивата спадат по-бързо към нула от АС-ЕЕ 388-нивото, дори когато дозата е абсолютно еднаква, което не може да се очаква с оглед на относително дългия период на активност.(a) A6-EE 623 ZW levels fall faster to zero than the AE-EE 388 levels, even when the dose is exactly the same, which cannot be expected given the relatively long period of activity.
(б) Във връзка с постигнатото понижаване на кръвната захар, се появява значително по-ниско ниво в плазмата на АС-ЕЕ 623 ZW отколкото се очаква при намаляване на половина дозата на AG-EE(b) In connection with the achieved reduction in blood sugar, a significantly lower plasma level of AC-EE 623 ZW appears than was expected with a half dose reduction of AG-EE.
- 3 - . :- 3 -. :
388 ZVV.388 ZVV.
(е) Понижаващата кръвната захар активност се проявява побързо след прилагане на АО-ЕЕ 623 ΖΠ, отколкото след приемане на AG-EE 388 ΖΠ.(f) Blood glucose-lowering activity is manifested more rapidly after administration of AO-EE 623 ΖΠ than after administration of AG-EE 388 ΖΠ.
Изненадващото различие между двата енантиомера се състои в това, че активния енантиомер , ΑΘ-ΕΕ ’623 ZW, въпреки че притежава сравнително дълъг период на действие, изненадващо се елиминира по-бързо от неактивния енантиомер, АО-ЕЕ 624 ZW, както е показано на фигури I й 2. На фигура I е показана концентрацията в плазмата на АО-ЕЕ 623 ZW и AG-EE ZW след интравенозно приложение на 1.0 мг АО-ЕЕ 388 2W и фигура 2 показва концентрацията в плазмата на АО-ЕЕ 623 XW и АО-ЕЕ 624 ZW след даване през устата (под формата на разтвор) на АО-ЕЕ 388 ZW във всеки от случайте на 12 доброволци мъже. След приемане на рацемата, неактивния енантиомер АО-ЕЕ 624ZW е не само като ненужен баласт в еднакво висока концентрация в плазмата както и активния енантиомер , АО-ЕЕ 623 2W, но и неочаквано се задържа по-продължително с това високо ниво в плазмата. Този ефект може да се проследи при приемането на една таблетка съдържаща 2 мг АО-ЕЕ 388 ZW или една таблетка съдържаща I мг АО-ЕЕ 623 ZW от 12, респективно 6 опитни лица. Максималната концентрация е~84 i 25, съответно 28 - 25, съответно 28 - 18 нг/мл, концентрацията след 4 часа 19 i' 8, съответно 0.7 ± 1.0 нг/мл, след 5 часа 13 - 6, съответно 0.3 * 0.7 нг/мл и след 6 часа 10 - 6. съответно 0.3 - 0.7 нг/мл.The surprising difference between the two enantiomers is that the active enantiomer, ΑΘ-ΕΕ '623 ZW, although having a relatively long period of action, surprisingly eliminates faster than the inactive enantiomer, AO-EE 624 ZW, as shown in Figures I j 2. Figure I shows the plasma concentration of AO-EE 623 ZW and AG-EE ZW after intravenous administration of 1.0 mg AO-EE 388 2W and Figure 2 shows the plasma concentration of AO-EE 623 XW and AO -EE 624 ZW after oral administration (in the form of a solution) of AO-EE 388 ZW in each case of 12 male volunteers . After receiving the racemate, the inactive enantiomer AO-EE 624ZW is not only as unnecessary ballast in the same high plasma concentration as the active enantiomer, AO-EE 623 2W, but also unexpectedly lingers longer with this high plasma level. This effect can be seen by taking one tablet containing 2 mg AO-EE 388 ZW or one tablet containing I mg AO-EE 623 ZW from 12, respectively, 6 test subjects. The maximum concentration is ~ 84 i 25, respectively 28 - 25, respectively 28 - 18 ng / ml, the concentration after 4 hours 19 i '8, respectively 0.7 ± 1.0 ng / ml, after 5 hours 13 - 6, respectively 0.3 * 0.7 ng / ml and after 6 hours 10 - 6. respectively 0.3 - 0.7 ng / ml.
Изненадващо бързото започване на'спадането на кръвната захар при AG-EE 623 ZVV в сравнение с AG-EE 388 ZW е от изключително предимство за диабетиците, тъй като така може оптимално да се контролира болестта.The surprisingly rapid onset of blood glucose decline in the AG-EE 623 ZVV compared to the AG-EE 388 ZW is of great benefit to diabetics, as this can optimally control the disease.
Така, в сравнение с прилагането на AG-EEZW, AG-EE 623 ZWThus, compared to the application of AG-EEZW, AG-EE 623 ZW
- 4 притежава изненадващото предимство а именно че може да се избегнат ненужно високи и продължителни натоварвания с веществото на организма което е от голямо значение при продължително лечение, каквото е при диабетес мелитус»- 4 has the surprising advantage that unnecessarily high and prolonged loads of the substance of the body can be avoided, which is of great importance for prolonged treatment, such as for diabetes mellitus »
От изследванията при хора се установи, че новия (З)-енантиомер, а именно (5) (+)-2-етокси-4-/Н-/1-(2-пиперидино-фенил)-3/ ... . ' . ' метил-1-бутил/аминокарбонилметил/-бензоена киселина', като носител на понижаваща кръвната захар активност, има голямо предимство по отношение на Α0--ΕΕ 388 2W, поради изненадващо бързото му елиминиране от кръвта, нещо което не може да се предвиди поради сравнително продължителната му активност» Тези по-добри свойства и качества са далеч над нормалните предимства на един енантиомер в сравнение с свой рацемат, а именно/предимството на намаляване на дозата на половина»From human studies it has been found that the new (3) -enantiomer, namely (5) (+) - 2-ethoxy-4- (N-) 1- (2-piperidino-phenyl) -3 / .... '. 'methyl-1-butyl / aminocarbonylmethyl / -benzoic acid', as a carrier of blood glucose lowering activity, has a great advantage over Α0 - ΕΕ 388 2W, due to its surprisingly rapid elimination from the blood, something that cannot be predicted due to its relatively long activity »These better properties and properties are far beyond the normal advantages of an enantiomer compared to its racemate, namely the advantage of reducing the dose by half»
Предмет на настоящето изобретение е новата (S) (+) -2-етокси-4-/М-Д-(2-п иперидино-фенил) -З-метил-1-бутил /аминокарбонилметил/-бензоена киселина, респективно една (б) (+)-2-етил-4-/П/1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил/аминокарбонилметил/-бензоена киселина, която е практически оптично чиста, примерно има оптична чистота от поне 95 %, за предпочитане от 98 до 100 нейните физиологично поносими соли с неоргонични или органични киселини или бази, фармацевтични състави съдържащи това съединение или физиологично поносимите му соли и методи за получаването им.The present invention is the new (S) (+) -2-ethoxy-4- (N-N- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl / aminocarbonylmethyl) -benzoic acid, respectively one ( b) (+) - 2-ethyl-4- (N) 1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl (aminocarbonylmethyl) -benzoic acid, which is practically optically pure, for example having an optical purity of at least 95%, preferably from 98 to 100, of its physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, pharmaceutical compositions containing this compound or physiologically acceptable salts thereof and methods for preparing them.
Съгласно изобретението, новото съединение се получава по следните методи;According to the invention, the novel compound is prepared by the following methods;
а) взаимодействие на (8)-амин с формулаa) reacting the (S) -amine with the formula
- 5 (I)- 5 (I)
с карбонова киселина с обща формула ноосwith carboxylic acid of general formula no
(II)(II)
W означава карбоксилна група или карбоксилна група защитена е защитна група, или с образувано в реакционната смес реактивоспособно производно и, при необходимост, отцепване на защитната група.W represents a carboxyl group or a carboxyl group protected is a protecting group, or with a reactive derivative formed in the reaction mixture and, if necessary, cleavage of the protecting group.
Като реактивоспособни производни на съединение с формула II се имат предвид неговите естери като метилов, етилов или бензйлов естери, неговите тиоестери, като метилтио или етилтиоеотера, неговите халогениди като киселинния му хлорид, неговия анхидрид или имидазолид.Reactive derivatives of a compound of formula II include its esters such as methyl, ethyl or benzyl esters, its thioesters, such as methylthio or ethylthioether, its halides such as its acid chloride, its anhydride or imidazolid.
Реакцията се провежда най-добре в среда на разтворител като метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, етер, тетрахидро . - 6 фуран, диоксан, бензол, толуол, ацетонктрил или диметилформамнд, ♦The reaction is best carried out in a solvent medium such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, ether, tetrahydro. - 6 furan, dioxane, benzene, toluene, acetonectrile or dimethylformam, ♦
евентуално в присъствие на киселинно-активиращо средство или на дехидратиращо средство, например в присъствието на етилхлорформиат, изобутилхлорформиан, тионилхлорид, фодфорен трихлорид, фосфо рен петохлорид, Η,Ν’-дициклохексилкарбоoptionally in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of ethylchloroformate, isobutylchloroformian, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, Η, Ν′-dicyclohexylcarbo
д, N ,Н ’-дициклохексилкарбодиимид/Н-хидроксисукцинимид, К ,Н’-карбонилдиимидазол или Н,Ν’-тионилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, или средство, което активира аминогрупата, като например фосфорен трихлорид и евентуално в присъствието на неорганична база като натриев карбонат или терциерна органична база като триетиламин или пиридин, които могат същевременно да служат и като разтворител, при температури между -25' и 250° Ct за предпочитане обаче при температури между -10° G и температурата на кипене на използвания разтворител. Реакцията може също така да се проведе и без разтворител и нещо повече, водата, образувана през време на реакцията,може да се отстрани чрез ацеотропно отдестилиране, примерно при нагряване с толуол при използване на сеператор за водата, или чрез прибавяне на изсушаващо средство като магнезиев сулфат или молекулно сито.e, N, H '-dicyclohexylcarbodiimide / H-hydroxysuccinimide, N, H'-carbonyldiimidazole or H, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachloromethane, or an agent that activates an amino group, such as phosphoric trichloride, such as phosphoric trichloride sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, which may simultaneously serve as solvent, at temperatures between -25 'and 250 ° C t preferably however at temperatures between -10 ° G and the boiling point of the solvent used. The reaction may also be carried out without solvent and moreover, the water formed during the reaction can be removed by azeotropic distillation, for example by heating with toluene using a water separator, or by adding a drying agent such as magnesium. sulfate or molecular sieve.
При необходимост, последващото отцепване на защитната група може да се проведе чрез хидролиза, целесъобразно или в присъствието на киселина като хлороводородна, сярна, фосфорна, трифлуороцетна или трихлороцетна киселина или в присъствието на ба за като натриев хидроокис или калиев хидроокис в подходящ разт* ворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанрл/вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и 120°С, например при температури между тази на околната среда и _ I температурата на кипене на реакционната смес.If necessary, the subsequent cleavage of the protecting group may be carried out by hydrolysis, optionally or in the presence of an acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic or trichloroacetic acid or in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as a suitable solvent. water, methanol, methanol / water, ethanol, ethanol / water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between ambient and reflux temperatures of the reaction mixture.
При използване на терц.-бутилна група като защитна група, ' - 7 тя може да се отцепи и термично, евентуално в среда на инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрахидрофуран, диоксан или ледена оцетна киселина и за предпочитане в присъствието на силна киселина като трифлуороцетна кисе.... _ ·.. I . . k ... . ... . . .. .Using a tert-butyl group as a protecting group, ' -7 it can also be cleaved thermally, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane or glacial acetic acid and preferably in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid .... _ · .. I. . k .... .... . ...
лина, бромоводородна кисерина, р-толуолсулфонова киселина, сярна, фосфорна или полифосфорна киселина. 1 hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric, phosphoric or polyphosphoric acid. 1
Нещо повече·, използван като защитна група бензилов остатък може да се отцепи хидрогенолитично в присъствието на хидриращ катализатор като паладий върху въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид.Moreover, used as the protecting group, the benzyl moiety can be cleaved hydrogenolytically in the presence of a hydrogenating catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide.
б) Разцепване на CS)-съединение с обща, формулаb) Cleavage of a CS) compound of the general formula
СН, СН, ·CH, CH, ·
Λ / 3 снΛ / 3 sn
в която:wherein:
А означава група, която чрез хидролиза, термолиза или хидрогенолиза може да се превърне в карбоксилна група,A means a group which, by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis, can be converted into a carboxyl group,
Примери на хидролизиращи се групи могат да бъдат примерно функционални производни на карбоксилната група, като нейни незаместени или заместени амиди, естери, тиоестери или ортоестери, иминоетери, амиди или анхидриди, нитрилната група, тетразолил- 8 на група, евентуално заместен 1,3-оксазол-2-ил или I,3-оксазолин2-илна група, и \ . . ...... ~ примери на термолитично отцепващи се групи са примерно естерите с терциерни алкохоли, например терциерен бутилов естер и примери на хидрогенолитично отцепващи, се групи включват аралкилови групи, примерно бензилова група.Examples of hydrolysable groups may be, for example, functional derivatives of the carboxyl group, such as its unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters or orthoesters, iminoeters, amides or anhydrides, nitrile group, tetrazolyl-8 per group, optionally substituted 1,3-oxazole A 2-yl or 1, 3-oxazolin2-yl group, and 1. . ...... ~ examples of thermolytically leaving groups are, for example, tertiary alcohol esters, for example tertiary butyl ester, and examples of hydrogenolytic leaving groups, include aralkyl groups, for example benzyl group.
Целесъобразна е, хидролизата да се провежда или в присъствието на киселина като хлороводородна, сярна, фосфорна, трифлуороцетна или трихлороцеФна киселина или в присъствието на база като натриева основа или калиева основа в подходящ разтворител ка- то вода, вода/метанол, етанол, вода/етанол, вода/изопропанол или вода/ диоксан при температури между -10 и 120° С, примерно при температури между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес.It is advisable to carry out the hydrolysis either in the presence of an acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, ethanol, water / ethanol, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between ambient and reflux temperatures.
Ако А в съединение с обща формула III означава нитрилна или аминокарбонилна група, то тези ,групи могат да се превърнат в карбоксилна група чрез 100 %-на фосфорна киселина при температури междуJ00 и 180° С, за предпочитане при температури между 120 и 160°С. или при използването на нитрит, примерно- нетриев нитрит, в присъствието на киселина като сярна киселина, като е целесъобразно същата да се използва същевременно и като разтворител, при температури между 0 и 50°G.If A in a compound of general formula III means a nitrile or aminocarbonyl group, then those groups can be converted to a carboxylic group by 100% phosphoric acid at temperatures between J00 and 180 ° C, preferably at temperatures between 120 and 160 ° C. . or when using nitrite, for example, nitrite nitrite, in the presence of an acid such as sulfuric acid, and it is appropriate to use it at the same time as a solvent at temperatures between 0 and 50 ° G.
Ако А в съединението с обща формула III означава терц.бутилоксикарбонилна група, то терц.бутилннспрупа може също така да се отцепи и термично, евентуално в инертер разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрахидрофуран или л’едена оцетна киселина и за предпочитане в присъствие на силна киселина като трифлуороцетна, бромоводородна, р-толуолсулфонова киселина, сярна, фосфорна или полифосфорна киселина при темпера- 9 тури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 20° и тази на кипене на използвания разтворител.If A in the compound of general formula III is a tert-butyloxycarbonyl group, then the tert-butyl group may also be thermally cleaved, optionally in an inert solvent, such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or glacial acetic acid. in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic, hydrobromic, p-toluenesulfonic acid, sulfuric, phosphoric or polyphosphoric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 ° and the boiling point of the solvent used.
Ако А в съединение с формула III означава примерно бензилоксикарбонилна група, то бензиновата група може да се отцепи хидрогенолитично в присъствието на хидриращ катализатор като паладий върху въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, метанол/вода, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид, за предпочитане при температури между 0 и 50° С, например при температура на околната среда и налягане на водорода от I до 5 бара.If A in a compound of formula III means, for example, a benzyloxycarbonyl group, then the gasoline group can be cleaved hydrogenolitically in the presence of a hydrogenating catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, methanol / water, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate , dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at ambient temperature and hydrogen pressure from I to 5 bar.
с) Взаимодействие на (5)-съединение с обща формулаc) Interaction of (5) compound of general formula
в която W* означава карбоксилна група или алкоксилна група съдържаща общо 2 до 5 въглеродни атома, при която алкиловата част на • алкокси групата може да бъде заместена с фенилова група, със съединение с обща формула ♦in which W * means a carboxyl group or an alkoxyl group containing a total of 2 to 5 carbon atoms, in which the alkyl moiety of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group, with a compound of the general formula ♦
Z. - СН2 - СН3 (V) в коятоZ. - CH 2 - CH 3 (V) in which
-10означава нуклеофилно разменяща се група като халогенен атом, сулфонилокси група или заедно със съседния водороден атом, представлява диазо група, евентуално последвано от хидролиза или хидрогенолиза. .-10 denotes a nucleophilic exchange group such as a halogen atom, a sulfonyloxy group, or together with the adjacent hydrogen atom, represents a diazo group, possibly followed by hydrolysis or hydrogenolysis. .
Целесъобразно е, реакцията да се проведе със съответен халогенид, естер на сулфоновата киселина или диестер на сярната киселина, примерно с етилбромид, етилйодид, диетилсулфат, етил р-толуилсулфонат или етил-метансулфонат, или ’с диазоетан, евентуално в присъствие на база като натриев хидрид, калиев карбонат, натриев хидроокис, калиев-терц.-бутилат или триетиламин, за предпочитане в подходящ разтворител като ацетон, диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан, пиридин или диметилформамид при температури между 20 и 50° С.It is advantageous to carry out the reaction with a corresponding halide, sulfonic acid ester or sulfuric acid diester, for example ethyl bromide, ethyl iodide, diethyl sulfate, ethyl p-toluylsulfonate or ethyl methanesulfonate, or with diazoethane ethane hydride, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium tert-butylate or triethylamine, preferably in a suitable solvent such as acetone, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine or dimethylformamide at temperatures between 20 and 50 ° C.
Ако VV’ в съединението с обща формула IV представлява карбоксилна група, тя може да се превърне в съответното естерно съединение.If VV 'in the compound of general formula IV is a carboxyl group, it can be converted to the corresponding ester compound.
При необходимост, последващата хидролиза може да се проведе или в присъствие на киселина като хлороводородна, сярна фосфорна, трифлуороцетна или трихлороцатна киселина или в присъствие на база като натриев хидроокис или калиев хидроокис в подходящ разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанол/ вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и 120° С, примерно при температури между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес, или последващата хидрогенолиза се провежда в присъствието на хидриращ катаризатор като паладий върху въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид при налягане на водорода от I до 10 бара.If necessary, the subsequent hydrolysis can be carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric, sulfuric phosphoric, trifluoroacetic or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, methanol / ethanol, ethanol, water, ethanol, ethanol, water, ethanol / water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between ambient and boiling temperature of the reaction mixture, or subsequent hydrogenolysis is carried out in the presence of and a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide at a hydrogen pressure of from I to 10 bar.
- II д) Енантиоселективна редукция на съединение е обща формула- II (e) Enantioselective reduction of a compound is a general formula
W’ означава карбоксилна група или алкоксикарбонилна група съдържаща общо 2 до 5 въглеродни атома, при което алкиловата част на алкокси групата може да е заместена с фенилова група иW 'means a carboxyl group or alkoxycarbonyl group containing a total of 2 to 5 carbon atoms, wherein the alkyl moiety of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group and
и при необходимост последващб хидролизиране. 'and subsequent hydrolysis if necessary. '
Предпочита се редукцията да се провежда с водород в присъствието на подходящ хирален хидриращ катализатор в подходящ разтворител като метанол, етанол, изопропанол,, етилацетат, диоксан, тетрахидрофуран, метанол/тетрахидрофуран, метанол/метиленхлорид, етанол/метиленхлорид или изопропанол/метиленхлорид при температури между 0 и 100 0 , за предпочитане при температури между 20 иPreferably, the reduction is carried out with hydrogen in the presence of a suitable chiral hydrogenation catalyst in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, methanol / tetrahydrofuran, methanol / methylene chloride, ethanolotri 0 and 100 0 , preferably at temperatures between 20 and
-12< ..-12 <..
50° С, при налягане на водород между I и 1000 бара, за предпочитане между 5 и 100 бара и е целесъобразно прибавянето на ОЛ до 5 за предпочитане 0»3 до I % титанов (IV) тетраизопропоксид, и за предпочитане при изолиране на кислорода от въздуха» Предпочита се, редукцията да се проведе с (2)-формата на съединение с обща формула VI» .50 ° C, at a hydrogen pressure of between I and 1000 bar, preferably between 5 and 100 bar, and the addition of OL to 5, preferably 0 »3 to I% of titanium (IV) tetraisopropoxide, and preferably with oxygen isolation, is appropriate from the air "The reduction is preferably carried out with the (2) -form of a compound of general formula VI".
Като примери на хирални хидриращи катализатори се имат предвид съответните метални лигандни комплекси като Eu(0C0-CH^)g/(6)В1КАР/, 2«2CI4/(5)-BINAP/2 х N(C2H5)3, Β^/(-)-Μ0ΙΡΗ0δ-CO®/ВР4 или Bk/(5)-BINAP-HB<D/CI04.Examples of chiral hydrogenation catalysts include the corresponding metal ligand complexes such as Eu (0C0-CH2) g / (6) B1KAP /, 2 « 2 CI 4 / (5) -BINAP / 2 x N (C 2 H 5 ) 3 , Β ^ / (-) - Μ0ΙΡΗ0δ-CO® / BP 4 or Bk / (5) -BINAP-HB <D / CI0 4 .
При каталитичното хидриране·, бензилоксикарбонилна група може едновременно’ да се редуцира и да се превърне в карбоксилна група.In catalytic hydrogenation, the benzyloxycarbonyl group can be simultaneously 'reduced' and converted into a carboxyl group.
При необходимост, последващата хидролиза се провежда или в присъствието на киселина като хлороводородна, сярна, фосфорна, трифлуороцетна или трихлороцетна киселина или в присъствието на база като натриев хидроокис или калиев хидроокис в подходящ разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанол/вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и I 120° С, например при температури между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес.If necessary, subsequent hydrolysis is carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, methanol / water, ethanol / water, ethanol / water, ethanol / water, ethanol water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 and I 120 ° C, for example at temperatures between ambient and reflux temperatures of the reaction mixture.
е) Окисляване на (S)-съединение с обща формулаf) Oxidation of the (S) compound of general formula
II
CHX CHt \3z 5 CH X CHt \ 3 z 5
CHCH
oc2H5 (VII)oc 2 H 5 (VII)
W означава група, която може чрез окисление да се превърне в карбокси група.W means a group which, by oxidation, can be converted into a carboxy group.
Пример на окисляваща се група е например формилната група и нейните ацетали, хидроксиметиловата група и нейните етери, не заместена или заместена ацилна група като ацетилна, хлорацетилна, пропионилна, малоново киселинна-/1)-илна група или молонова естер(1)-илна група.An example of an oxidizing group is, for example, the formyl group and its acetals, the hydroxymethyl group and its ethers, an unsubstituted or substituted acyl group such as acetyl, chloroacetyl, propionyl, malonic acid (1) -yl group or a molar ester (1) -yl group .
Реакцията се провежда с окисляващо средство в подходящ разтворител като вода, ледена оцетна киселина, метиленхлорид, диоксан или гликолдиметилетер при температури между 0 и 100° С, целесъобразно е обаче при температури между 20° С и 50° С. Предпочита се реакцията да се провежда със сребърен окис/разтвор на натриев хидроокис, манганов двуокис/ацетон или метиленхлорид, водороден прекис/натриев хидроокисен разтвор, бром или хлор/разтвор на натриева или калиева основа, хромов триокис/пиридин или пири динов хлорхромат*The reaction is carried out with an oxidizing agent in a suitable solvent such as water, glacial acetic acid, methylene chloride, dioxane or glycol dimethyl ether at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 ° C and 50 ° C. with silver oxide / sodium hydroxide solution, manganese dioxide / acetone or methylene chloride, hydrogen peroxide / sodium hydroxide solution, bromine or chlorine / sodium or potassium hydroxide solution, chromium trioxide / pyridine or pyridine chlorine *
f) Разделяне на смес състояща се от произволно количество (б)-енантиомер с обща формулаf) Separation of a mixture consisting of an arbitrary amount of (b) -enantiomer of the general formula
- 14 - fS- 14 - fS
(VIII) и произволно количество от (Е)-енантцомера с обща формула <-s-(VIII) and an arbitrary amount of the (E) -enantomer of the general formula <- s -
в коитоin which
W’ означава карбоксилна група или алкоксилна група с общо до 5 въглеродни атома, където алкиловия остатък на алкокси групата може да е заместен с фенил, за предпочитане на 50/50 смес, чрез тяхните Диастереомерни прие съединителни съединения или тяхните соли, и последвано при необходимост от хидролиза или хидрогенолиза.W 'means a carboxyl group or alkoxyl group of up to 5 carbon atoms, wherein the alkyl moiety of the alkoxy group may be substituted by phenyl, preferably 50/50 mixture, by their diastereomeric coupling compounds or their salts, and subsequently optionally from hydrolysis or hydrogenolysis.
Разделянето се провежда с предпочитание при използване наSeparation is preferably carried out using
I колонна или високоефективна течна хроматография при образуване ι'ί^>I column or high performance liquid chromatography to form ι ' ί ^>
' - 16 на диастереомерни присъединителни съединения или комплекси в хирална фаза.'- 16 of diastereomeric coupling compounds or complexes in the chiral phase.
При необходимост, следващата хидролиза се провежда или в присъствието на киселина като хлороводородна, сярна, фосфорна, трифлуороцетна или трихлороцетна киселина или в присъствието на база като натриев хидроокис или калиев хидроокис в подходящ разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанол/вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и 120° С, например при темперанури между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес, или последващата хидрогенолйза се провежда в присъствието на хидриращ катализатор като паладий върху въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид при налягане на во· дорода от I до 10 бара.If necessary, subsequent hydrolysis is carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, methanol / water, ethanol / water, ethanol / water, ethanol / water, ethanol water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between ambient and boiling point of the reaction mixture, or subsequent hydrogenolysis is carried out in the presence of hydrochloride. a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide at a pressure of st · fluorocarbon from I to 10 bars.
Така получения съгласно настоящето изобретение (б)-енантиомер с оптична чистота поне 90 %, може чрез фракционна кристализация да се превърне в (5)-енантиомер, притежаващ оптична чистота от поне 95 %, за предпочитане 98 до 100 %.The (b) -enantiomer thus obtained according to the present invention, with an optical purity of at least 90%, can be converted by fractional crystallization to the (5) -enantiomer having an optical purity of at least 95%, preferably 98 to 100%.
Същото важи и за (£>)-съединенията съгласно изобретението е формули III, IV и VII, особено за тяхните естери.The same applies to the (S) - compounds of the invention are Formulas III, IV and VII, especially their esters.
Така полученият съгласно изобретението (5)-енантиомери може да се превърне в свойте соли, по-специално за фармацевтично приложение в свойте фармакологично поносими соли с неорганични или органични киселини или бази. Примери на такива киселини са хлороводородната киселина, бромоводородната киселина, сярната киселина, фосфорната киселина, млечната киселина, лимонената киселина, винената киселина, янтарната киселина,малеиновата или фумаровата киселина, а като бази натриев хидроокис, калиевThe (5) -enantiomers thus obtained according to the invention can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, in their pharmacologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases. Examples of such acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic or fumaric acid, and as bases sodium hydroxide, potassium
- 17 хидроокис, калциев хидроокис, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин, триетаноламин, етилендиамин или лизин.- 17 hydroxide, calcium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine or lysine.
Използваните като изходни съединения с формули от I до IX са известни от литературата или се получават по известни методи» (5)-Аминът с формула I може да се получи от съответния рацемичен амин чрез рацемично разцепване, например посредством фракционна кристализация на диастереомерните соли с подходящи оптично активни соли, за предпочитане с Т1-ацетил-1-глутаминова киселина и при необходимост прекристализиране и последващо разлагане на солите, чрез колонна или високоефективна течна хроматография върху хирални фази, евентуално под формата нй ацилно производно, или чрез образуване на диастереомерни съединения, чието разV деляне и след това разцепване дава горното съединение»The compounds of formulas I to IX used as starting materials are known in the literature or are prepared by known methods. (5) The amine of formula I can be obtained from the corresponding racemic amine by racemic cleavage, for example by fractional crystallization of diastereomeric salts with suitable optically active salts, preferably with T1-acetyl-1-glutamic acid and, if necessary, recrystallization and subsequent degradation of the salts by column or high performance liquid chromatography on chiral phases, optionally in the form acyl derivative, or by forming diastereomeric compounds, the separation of which and subsequently cleavage yields the above compound »
Освен това (5)-амина. с формула I може да се получи чрез енантиоактивна редукция при използване на водород в присъствиею на подходящ хирален . хидриращ катализатор, като се излезе от съответен П-ацилен-кетамин или енамид, като е целесъобразно да се прибави от 0»1 до 5 % титанов тетраизопропилат, евентуално с последващо отцепване на ацилната група като формилна или ацетилна група, чрез диастереоселективна редукция на съответния кетамин или хидразин,които са заместени хирално при азотния атом, при използване на водород в присъствието на подходящ хидриращ катализатор. Целесъобразно е прибавянето на 0.1 до 5 % титанов тетраизопропоксид и след това отцепване на хиралната спомагателна група, например на ($)-1-фенетилна група, чрез каталитична хидрогенолиза или чрез диастереоселективно прибавяне на съответно металоорга' 18 “ . · .- : /In addition, the (5) -amine. of formula I can be obtained by enantioactive reduction using hydrogen in the presence of a suitable chiral. hydrogenation catalyst, starting from the corresponding N-acylene-ketamine or enamide, and it is appropriate to add from 0 »1 to 5% of titanium tetraisopropylate, optionally subsequently cleaving the acyl group as a formyl or acetyl group, by diastereoselective reduction ketamine or hydrazine, which are chiral substituted on the nitrogen atom, using hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst. The addition of 0.1 to 5% titanium tetraisopropoxide and then cleavage of the chiral auxiliary group, for example of the ($) - 1-phenethyl group, by catalytic hydrogenolysis or by diastereoselective addition of the corresponding organometallic 18 is desirable. · .-: /
I '< r .// > . /’ ( , нично съединение, за предпочитане на гринярдово или литиево съединение към съответен хирално заместен при азотния атом алдимин, евентуално при прибавяне на 0.1 до 10 % титанов тетраизопропоксид, след това хидролизиране и евентуално разделяне на получените диастереомери и последващо отцепване на хиралната спомагателна група, например на (Е)-1-фенетиловия остатък чрез каталитична хидрогенолиза, и ако е необходимо (8)-амина да се получи € по-висока енантиомерна чистота, то се образува сол с подходящи оптично активни киселини, за предпочитане с К-ацетил-1.-глутаминова киселина, и при необходимост еднократно или многократно прекристализиране и последващо разлагане на солта.I '< r .//>. / ' ( , a null compound, preferably a grignard or lithium compound, to the corresponding chiral substituted at the aldimine nitrogen atom, optionally by adding 0.1 to 10% titanium tetraisopropoxide, then hydrolyzing and possibly separating the resulting diastereomers and subsequently cleaving the chimeric group , for example the (E) -1-phenethyl residue by catalytic hydrogenolysis, and if necessary to obtain the (8) -amine higher enantiomeric purity, a salt with suitable optically active acids is formed, preferably with N-acetyl-1-glutamic acid, and if necessary one or more times by recrystallisation and subsequent decomposition of the salt.
Използваните като изходни продукти съединения с формули III, IV и VII, се получават чрез взаимодействие на (5)-амино I със съответна.карбонова киселина или нейни реактивоспособни производни и евентуално последващо отцепване на използваните защитни групи.The compounds of formulas III, IV and VII used as starting materials are prepared by reacting (5) -amino I with the corresponding carboxylic acid or its reactive derivatives and optionally subsequently cleaving the protecting groups used.
Използваното като изходен продукт съединение' с обща формула VI се получава чрез ацелиране на съответни иминопроизводни илиThe compound of general formula VI used as the starting material is obtained by acetylation of the corresponding imino derivatives or
.............. ' .....\..... ........................... '..... \ ..... ..............
тяхни металоорганични комплекси със съответните карбонови киселини или тяхни производни които са реактивоспособни и евентуално последващо отцепване на една естерна група.their organometallic complexes with the corresponding carboxylic acids or derivatives thereof which are reactive and possibly subsequent cleavage of an ester group.
Новият (S)-енантиомер е практически нетоксичен. Така например, след еднократно приложение на 1000 мг/кг през устата (сус*· пензия в I %-на метилцелулоза) на 5 мъжки и 5 женски плъха никое от животните не умира в продължение на 14-те дни наблюдателен период.The new (S) enantiomer is practically non-toxic. For example, after single administration of 1000 mg / kg by mouth (suspension * suspension in 1% methylcellulose) of 5 male and 5 female rats, none of the animals died within the 14-day observation period.
Въз основа на фармакологичните и фарамакокинетичните си свойства, (б)-енантиомера получен съгласно изобретението (AG—Based on its pharmacological and pharmacokinetic properties, the (b) -enantiomer prepared according to the invention (AG-
- 19 EE 623 ZW) и неговите физиологично поносими соли са подходящи за лечението на диабетес мелитус. За целта, ΑΘ-ΕΕ 623 ZW или неговите физиологично приемливи соли, евентуално в комбинация с други активни вещества» се формулира в обичайните цаленични форми като таблетки, дражета, капсули, прах, супозитории или суспензии и инжекционни разтвори· Единичната доза за възрастен възлиза на 0.1 до 20 мг, за предпочитане 0.25 до 5 мг, по-специално 0,25, 0.5, 1*0, 1,5, 2.0, 2.5, 3.0 или 5.0 еднократно, двукратно или три пъти на ден.- 19 EE 623 ZW) and its physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of diabetes mellitus. For this purpose, ΑΘ-ΕΕ 623 ZW or its physiologically acceptable salts, possibly in combination with other active substances »is formulated in the usual cellular forms such as tablets, coated tablets, capsules, powder, suppositories or suspensions and injectable solutions. · The single adult dose is 0.1 to 20 mg, preferably 0.25 to 5 mg, in particular 0.25, 0.5, 1 * 0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 or 5.0 once, twice or three times a day.
Друг предмет на настоящето изобретение е новия (З)-амин с формула I, който е ценен полупродукт при получаването на новия (б)-енантиомер, както и неговите адиционни соли с неоргонични или органични киселини.Another object of the present invention is the new (3) -amine of formula I, which is a valuable intermediate in the preparation of the new (b) -enantiomer as well as its addition salts with inorganic or organic acids.
Друг предмет на настоящето изобретение са новите съединения с общи формули III, IV и VII, които представляват ценни междинни продукти при получаването на новия (5)-енантиомер, както и тяхните присъединителни (адиционни) соли с неорганични или органични киселини.Another object of the present invention is the novel compounds of general formulas III, IV and VII, which are valuable intermediates in the preparation of the new (5) enantiomer as well as their inorganic or organic acid addition salts.
Следващите примери имат за задача по-пълно да илюстрират изобретението:The following examples are intended to more fully illustrate the invention:
ПРИМЕР А х (8>)-1-(2-Пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламин Разтвор от 122 г (0.495, мола) рацемичен 1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутиламин в 1000 мл ацетон при бъркане взаимодейства с 93.7 г (0.495 мола) Н-ацетил-Ь-глутаминова киселина. При нагряване на парна баня под обратен хладник се прибавя на порции метанол (общо около 80 мл) докато се получи бистър разтвор. Охлажда се и се оставя една нощ да престои при стайна темперьяураEXAMPLE A x (S) - 1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine A solution of 122 g (0.495 mol) of racemic 1- (2-piperidinophenyl) -3-methyl-1-butylamine in 1000 ml of acetone was stirred with stirring with 93.7 g (0.495 mol) of H-acetyl-L-glutamic acid. By refluxing, methanol (about 80 ml total) was added portionwise until a clear solution was obtained. Cool and allow to stand overnight at room temperature
-20пература. Полудените крибтали се филтруват на вакуум, промиват се два пъти с по 200 мл охладен до -15° С студен ацетон ηόθ сушат. Полученият продукт (98.9 г; т.т. 163 - 166° С; /<х/д20 = + 0.286 (С = I в метанол)/ се прекристализира от ацетон 1000 мл в който се прибавят 200 мл метанол, при което се получава (5)-1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламин като присъединителна сол на К-ацетил-1-глутаминовата киселина.-20perature. The crushed crystals were filtered off under vacuum, washed twice with 200 ml each, cooled to -15 ° C with cold acetone ηόθ dried. The product obtained (98.9 g; mp 163-166 ° C; / x 20 d = + 0.286 (C = I in methanol) / was recrystallized from acetone 1000 ml in which 200 ml of methanol were added, followed by yields (S) -1 (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine as the N-acetyl-1-glutamic acid addition salt.
Добив;. 65.1 г (60.4 % от теоретичния),Yield ;. 65.1 g (60.4% of theory),
Т.т. 168 - 171° СM.P. 168-171 ° C
Изчислено: С 63.42 Н 8.56 П 9;65 намерено: С 63.64 Н 8.86 ΓΙ 9.60 /^/д2^ = + 0.357° (с = I в метанол)Calculated: C 63.42 H 8.56 N 9; 65 Found: C 63.64 H 8.86 ΓΙ 9.60 / d / d 2 = = 0.357 ° (c = I in methanol)
Свободният амин може да се получи под формата на масло като примерно се въздейства с натриев хидроокис или амонячен разтвор, екстрахиране с толуол, етер, етилацетат или метиленхлорид и сушене, филтруване и изпаряване на екстракта под вакуум.The free amine can be obtained in the form of an oil by, for example, acting with sodium hydroxide or ammonia solution, extracting with toluene, ether, ethyl acetate or methylene chloride and drying, filtration and evaporation of the extract in vacuo.
(ύ)-конфигурацията на амина. се доказва по следния начин:(ύ) -configuration of the amine. is proved as follows:
Аминът взаимодейства с (0*)-1-фенетилизоцианат в етер при което се получава съответното карбамидно производно /т.т. 183184° С; Х/д20 = - 2.25° (с = I в метанол)/, кристалите нарастват в етанол/вода (8/1) и последващ рентгенов анализ на структурата им показва ( S , 5’)-конфигурация на карбамидното производно и с това ($)-конфигурация на използвания амин.The amine is reacted with (O *) - 1-phenethylisocyanate in ether to give the corresponding urea derivative / mp. 183184 ° C; X / d 20 = - 2.25 ° (c = I in methanol) /, the crystals were grown in ethanol / water (8/1) and subsequent X-ray analysis of their structure showed (S, 5 ') - configuration of the urea derivative and thus ($) - configuration of the amine used.
Енантиомерна чистота се определя както следва:Enantiomeric purity is defined as follows:
1. Ацетилиране на проба от амино с 1.3 еквивалента оцетен анхидрид в ледена оцетна киселина при 20° С в продължение на една нощ.1. Acetylation of a sample of amino with 1.3 equivalents of acetic anhydride in glacial acetic acid at 20 ° C overnight.
2. Изследване на N-ацеталното производно (т.т. 126 - 132° С) чрез високоефективна течна хроматография върху хирална-фазо- 21 - ва високоефективна течна хроматографока колона на фирмата Бейкер, в която (5)-Н-(3,5-динитробензоил)-2-фенил-глицин е ковалентно свързан към аминопропил-силикагел (размер на частичките 5 мкм, сферични, раймер на порите 60 А: дължина на колоната: 250 , мм при вътрешен диаметър 4.6 мм; елуент: н-хексан/изопропанол (100/5); скорост на изтичане 2 мл/минута; температура: 20° С; УВ-детектиране при 254 нм.)2. Investigation of the N-acetal derivative (mp 126-132 ° C) by high performance liquid chromatography on a chiral phase 21 Baker high performance liquid chromatography column in which (5) -H- (3, 5-dinitrobenzoyl) -2-phenyl-glycine is covalently bonded to aminopropyl silica gel (particle size 5 μm, spherical, pore size 60 A: column length: 250 mm, internal diameter 4.6 mm; eluent: n-hexane / isopropanol (100/5); flow rate 2 mL / minute; temperature: 20 ° C; UV detection at 254 nm.)
Намерено: пик I (Е): пик 2(0) = 0.75 99.25 % ее (енантиомеричен излишък) = 98.5 % (6).Found: peak I (E): peak 2 (0) = 0.75 99.25% ee (enantiomeric excess) = 98.5% (6).
С помощта на етерен разтвор на хлороводород може (5)-амина да се превърне в своя дихидрохлорид-хидрат.With the help of an ethereal solution of hydrogen chloride, the (5) -amine can be converted to its dihydrochloride hydrate.
т.т.: 135 - 145° С (с разлагане),mp: 135-145 ° C (decomposition),
Изчислено (хН20): С 56.99 Н 3.97 Н 8.3IS CI 21.02Calcd. (XH 2 O): C 56.99 H 3.97 H 8.3I S CI 21.02
Намерено: 56.85 8.93 8.3821.25 /о</д20 = +26.1° (с = I в метанол)Found: 56.85 8.93 8.3821.25 / o </ d 20 = + 26.1 ° (c = I in methanol)
ПРИМЕР 8Н-Ацетил-Н-/1-( 2-пиперидино-фенил) -3-метил-1-бутен-1-ил/амин ·_____________________________________________________________EXAMPLE 8H-Acetyl-N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-buten-1-yl] amine _____________________________________________________________
Към разтвор на прясно приготвен изобутил-(2-пиперидинофенил)-кетимин (20 г, 81.8 ммола) в 200 мл ацетонитрил, при стайна температура се прибавят 4.7 мл (81.8 ммола) ледена оцетна ки' .....To a solution of freshly prepared isobutyl- (2-piperidinophenyl) -ketimine (20 g, 81.8 mmol) in 200 ml of acetonitrile, 4.7 ml (81.8 mmol) of glacial acetic acid was added at room temperature.
селина, 25.7 г (98.2 ммола) трифенилфосфин, 34.2 мл (245 ммола) триетиламин и 7.9 мл (81.8 ммола) тетрахлорметан и се бърка в н продължение на 18 часа при стайна температура. След това се изпарява под вакуум и се поема в етилацетат и вода. Органичният екстракт се суши и филтрува и се изпарява под вакуум. Остатъкът след изпаряването се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/етилацетат = 10/1) при което първо елуира (Е) формата и след това (2)-формата0 . - 22 (Е)-Формаselenium, 25.7 g (98.2 mmol) of triphenylphosphine, 34.2 ml (245 mmol) of triethylamine and 7.9 ml (81.8 mmol) of tetrachloromethane and stirred for 18 hours at room temperature. It was then evaporated in vacuo and taken up in ethyl acetate and water. The organic extract was dried and filtered and evaporated in vacuo. The evaporation residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / ethyl acetate = 10/1), eluting first the (E) form and then the (2) form 0 . - 22 (E) Form
Добив: 6.1 г (26 % от теоретичния) т.т. 155 - 137° С (етилацетат/петролеев етер) *’ λ’Yield: 6.1 g (26% of theory); 155 - 137 ° C (ethyl acetate / petroleum ether) * 'λ'
Изчислено: С 75.48 Н 9.15N9.78Calculated: C 75.48 H 9.15N9.78
Намерено: 75.47 9.359.70 (х)-ФормаFound: 75.47 9.359.70 (x) -Shape
Добив: 3.1 г (13 % от теоретичния) т.т. 140 - 143° С (етилацетат)Yield: 3.1 g (13% of theory); 140 - 143 ° C (ethyl acetate)
Изчислено: G 75.48 Н 9.15 N 9.78 ‘ ч ‘ XCalculated: G 75.48 H 9.15 N 9.78 ' h ' X
Намерено: 75.56; 9.30 9.79Found: 75.56; 9.30 9.79
ПРИМЕР СEXAMPLE C
Н-Ацетил-Н-/1-(2-пиперидино-фенил) -3-метил-1-бутен-1-ил/амин,.N-Acetyl-N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-buten-1-yl] -amine.
Към разтвор на 44 г (0.18 мола) пресно получен изобутил(2-ниперидино-фенил)-кетимин в 440 мл толуол ое накапват при температура в реакционната среда 0° С 17 мл (0.18 мола) оцетен анхидрид. След това се бърка още 3 часа при 0° С и 15 часа при стайна температура. Концентрира се във вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и .. разтвора се промива няколкократно с воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши, фил трува се и се концентрира под вакуум. Остатъка се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/етилацетат = 5/1), като първо се елуира (Е)-формата и след това (X)-формата.To a solution of 44 g (0.18 mol) of freshly prepared isobutyl (2-niperidino-phenyl) -ketimine in 440 ml of toluene was added dropwise at 0 ° C to a reaction medium 17 ml (0.18 mol) of acetic anhydride. It was then stirred for another 3 hours at 0 ° C and 15 hours at room temperature. It was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed several times with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried, the filtrate was triturated and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / ethyl acetate = 5/1), eluting first with the (E) -form and then with the (X) -form.
(Е)-Форма;(E) Form;
Добив: 3.0 г (5.8 % от теоретичния), (Ζ)-Форма: Добив: 17.8 г (34.5 % от теоретичния), ' · : \Yield: 3.0 g (5.8% of theory), (Ζ) -Form: Yield: 17.8 g (34.5% of theory), '·: \
т.т. 139 - 141° С (етилацетат)mp 139-114 ° C (ethyl acetate)
Изчислено: С 75.48 Н 9.15 N 9.78Calculated: C 75.48 H 9.15 N 9.78
- & Намерено: С 75.68 Н 8.99 . 9.86- & Found: C 75.68 H 8.99. 9.86
ПРИМЕР Д 'EXAMPLE D '
Н-Ацетил-К-/(5) -1-( 2-пиперидино-фенил) -З-метил-1-бутил /амин ________________.· ______________' з . ,. ·N-Acetyl-N - ((S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl / amine ________________. ,. ·
0.57 г (1.99 ммола) (3)-Л[-ацетил-К[-/1-(2-пиперидин-фенил)· 3-метил-1-бутен-1-ил/-амин с т.т. 139 - 141° С се разтварят в 10 мл обезгазена смус от разтворители (метанол/метиленхлорид = 5/1) в атмосфера на аргон и се прибавят към разтвор на 16.8 мг (Ί мол %) от НОУОЙ1-катализатор Й1<0-ацетм)2/(3)-ВтАР/(получен от /8и,(С0$)С12/п с (Ь)-ВШАР /= (б)?-2,2*-бис(дифенилфосфино)-1,1*-бинафтил/, триетиламин и натриев ацетат), и 3.4 мг (0.5 мола %) титанов тетраизопропоксид в 10 мл обезгазева смес от разтворители (метанол/метиленхлорид = 5/1). Реакционната смес _2 се прехвърля в автоклав евакуиран с 10 мбара. Преплаква се няколкократно с водарад с налягане 4 бара и след това сместа се хидрйра пр91 30° С и 100 бара докато престане поглъщането на водород (170 часа). След това кафяво-червения разтвор се концентрира под вакуум, остатъкът се кипи с 30 мл н-хексан на обратен хладник и на горещо се филтрува за да се отстрани неразтворената част. При охлаждане на филтрата се получават кристали.0.57 g (1.99 mmol) (S) -L [-acetyl-N - [1- (2-piperidin-phenyl)] 3-methyl-1-buten-1-yl] -amine, m.p. 139 - 141 ° C were dissolved in 10 ml of degassed solvent mixture (methanol / methylene chloride = 5/1) in argon atmosphere and added to a solution of 16.8 mg (Ί mol%) of HOOOl-1 catalyst J1 <0-acetm) 2 / (3) -VTAR / (obtained from / 8i, (C0 $) C1 2 / n with (b) -WLAR / = (b)? - 2,2 * -bis (diphenylphosphino) -1,1 * - binaphthyl /, triethylamine and sodium acetate), and 3.4 mg (0.5 mol%) of titanium tetraisopropoxide in 10 ml of a gaseous solvent mixture (methanol / methylene chloride = 5/1). The reaction mixture was transferred to an autoclave evacuated with 10 mbar. Rinse several times with hydrogen at a pressure of 4 bar and then the mixture was hydrated at 91 ° C and 100 bar until hydrogen absorption (170 hours) had ceased. The brown-red solution was then concentrated in vacuo, the residue refluxed with 30 ml of n-hexane and hot filtered to remove the undissolved portion. Crystals are obtained by cooling the filtrate.
Добив: 0.31 г (54 % от теоретичния), т.т. 127 - 131° С енантиомерна чистота: ее = 82 % (5) /По метода на високоефективната течна хроматография: виж пример А/.Yield: 0.31 g (54% of theory); 127-131 ° C enantiomeric purity: ee = 82% (5) (By HPLC method: see Example A).
**
От неразтворената при кипене с 30 мл н-хексан част, чрез ново кипене с н-хексан, филтруване и кристализиране от хексановия разтвор се получават 14 % рацемичен N-ацетил-амин с т.т. 154 - 156° С.14% racemic N-acetyl amine was obtained by dissolving n-hexane by boiling with 30 ml of n-hexane by fresh boiling with n-hexane, filtration and crystallization from hexane solution. 154-156 ° C.
ПРИМЕР Е ' - 2 4 - ’ ·' (5)-1-(2-Пиперидино-фенил)-3-меткл-1-бутила1мн .1 г (3.47 ммола) К-ацетм-П-/(5)-1-(2-пиперидино-фенил)3-метил-1-бутил/-амин (т.т. 128 - 133° С; ее = 99,4 %/ в 10 мл концентрирана хлороводородна киселина се нагряват при кипене в продължение на 5,5 часа. Охлажда се и се излива в смес от концентриран амоняк и лед. Сместа се екстрахира два пъти с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира под вакуум.EXAMPLE E '- 2 4 -' · '(5) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine 1 g (3.47 mmol) of N-acetam-N - / (5) -1 - (2-Piperidino-phenyl) 3-methyl-1-butyl] -amine (mp 128-133 ° C; ee = 99.4%) in 10 ml of concentrated hydrochloric acid was heated at reflux for 5 5 hours Cooled and poured into a mixture of concentrated ammonia and ice, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, the organic phase was washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo.
Добив: 0.84 г (98.8 % от теоретичния) маслообразен амин.Yield: 0.84 g (98.8% of theory) of an oily amine.
Чрез ре-ацетилиране с 0.42 мл (1.3 еквивалента) оцетен анхидрид в 8.4 мл ледена оцетна киселина за една нощ при стайна температура, концентриране под вакуум и поемана на остатъка в с етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това сушене, филтруване и концентриране на органичния екстракт под вакуум се получават 0.83 г (84,7 % от теоретичния) Т^-ацетил-М-/(0)-1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил/амин (т.т. 130 -132° С; ее = 99.4 %).By re-acetylation with 0.42 ml (1.3 equivalents) of acetic anhydride in 8.4 ml of glacial acetic acid overnight at room temperature, concentrating in vacuo and taking up the residue in ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then drying, filtration and concentration of the organic extract in vacuo afforded 0.83 g (84.7% of theory) of N, N-acetyl-N - ((O) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl / amine ( mp 130-132 ° C; ee = 99.4%).
ПРИМЕР Р ,EXAMPLE P,
Е®Й1( 2*»втокси-4- /М-( 1-( 2-пиперидино-фенил) -3-ме тил-1бутен-1-ил)-аминокарбонилметил/-бензоат____________EMI1 (2 * »ethoxy-4- / N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-buten-1-yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoate ____________
Получава се от изобутил-(2-пиперидино«^енил)-кетимин и 3етокси-4-етоксикарбонил-фенилоцетна киселина аналогично на пример В. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/ацетон = 10/I), като първо се елуира (Е)-формата и след това (Z)-формата.Obtained from isobutyl- (2-piperidino-N-enyl) -ketimine and 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic acid in analogy to Example B. Purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone = 10 / I), eluting first (E) -form and then (Z) -form.
(Е)-Форма:(E) Form:
Добив: 4 % от теоретичния,Yield: 4% of theory,
Т.т.: 101 - 103° С \M.p .: 101 - 103 ° C \
Изчислено: С 72.77 Н 8.00 N. 5.85- 25 Намерено: С 72.74 Н 7.78 N 5.86 - 0 (7)-Формата:Calculated: C 72.77 H 8.00 N. 5.85- 25 Found: C 72.74 H 7.78 N 5.86 - 0 (7) -Format:
Добив: 28.1 % от теоретичния, Т.т. 124 - 127° С (петролеев етер/толуол = 5/1) Изчислено: С 72.77 Н 8.00 Н 5.85Yield: 28.1% of theory, m.p. 124 - 127 ° C (petroleum ether / toluene = 5/1) Calculated: C 72.77 H 8.00 H 5.85
Намерено: 72.90 7.86 5.83Found: 72.90 7.86 5.83
ПРИМЕР & .EXAMPLE &.
N-/( 5') -1-Фенетил/-К-/( 5) -1-( 2-пиперидино-фенил) -3-метил1-бутил/-амин____________'______________________________ г (49 ммола) Н-/(5 ’)-1-фенетил/-изобутил-(2-пиперидинофенил )-кетимин с т.т. 150 - 155°С/0.3 Тора /получен от изобутил(2-пиперидино-фенил)-кетон и (5‘)-1-фенетил-амин (произведен от Флука, ее = 99.6 %) в толуол + триетиламин чрез накапване на разтвор от титанов тетрахлорид в толуол/ се разтварят в безводен е етанол (170 мл). Прибавят се 1.9 г титанов тетраизопрописащ и 8 г Реней-Никел и сместа се хидрира при същите,условия в продължение на нови 52 часа. Катализаторът се отфилтрува през слой от Целит върху 0- 3-фрита и филтрата се концентрира под вакуум. Добив: 13.X г (76,6 % от теоретичния)N - ((5 ') -1-Phenethyl) -N - ((5) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-butyl] -amine ____________'______________________________ g (49 mmol) N - / (5 ') -1-phenethyl} -isobutyl- (2-piperidinophenyl) -ketimine, m.p. 150-155 ° C (0.3 torus) obtained from isobutyl (2-piperidino-phenyl) -ketone and (5 ') - 1-phenethyl-amine (fluka produced, ee = 99.6%) in toluene + triethylamine by dropwise addition of a solution of titanium tetrachloride in toluene / dissolved in anhydrous ethanol (170 ml). 1.9 g of titanium tetraisopropyl and 8 g of Raney-Nickel were added and the mixture was hydrogenated under the same conditions for a further 52 hours. The catalyst was filtered through a pad of Celite on 0-3-frit and the filtrate was concentrated in vacuo. Yield: 13.X g (76.6% of theory)
Т.к. 152° С/0.2 Тора 'Since 152 ° C / 0.2 Torah '
Изчислено: С 82.23 Н 9.78 М 7.99Calculated: C 82.23 H 9.78 M 7.99
Намерено: 82.00 10.03 7.74 /^/д20 = 55.3° (С = I.I в метанол)Found: 82.00 10.03 7.74 / d / d 20 = 55.3 ° (C = II in methanol)
Диастереомерна чистота Определя се чрез високоефективна течна хроматография върху Лихрозорб ВР 18-ВЕТХ-колона на фирмата Мерк (Германия)·; дължина на колоната: 250 мм и вътрешен диаметър 4 мм; Едрина на частичките: 7 мкм. Елуент: метанол/диоксан/ 0.1 % воден разтвор на натриев ацетат, нагласено на pH 4.05 с оцетна киселина (135/60/5); Температура: 23° С; УВ-детекция приDiastereomeric purity Determined by high performance liquid chromatography on a Lihzorbor BP 18-HPLC column from Merck (Germany) ·; column length: 250 mm and inside diameter 4 mm; Particle size: 7 μm. Eluent: methanol / dioxane / 0.1% aqueous sodium acetate, adjusted to pH 4.05 with acetic acid (135/60/5); Temperature: 23 ° C; UV detection at
- 26 254 нм.- 26 254 nm.
Намерено: пик I (S, S'): пик 2(E,5‘) = 98.4 %: 1.4 $, de (диаотереомеричен излишък) = 97.0 % (S,S').Found: peak I (S, S '): peak 2 (E, 5') = 98.4%: 1.4 $, de (diastereomeric excess) = 97.0% (S, S ').
ПРИМЕР Η (5)-1-(2-Птеридино-йнил)-3-метил-1-бутиламин 12.5 г (56 ммола) N-/(5 ,)-1-Фенетил/-М-/(5)-1-(2-пиперидиEXAMPLE Η (5) -1- (2-Pteridino-ynyl) -3-methyl-1-butylamine 12.5 g (56 mmol) N - / (5 , ) -1-Phenethyl / -N - / (5) -1 - (2-piperides
*.· ♦’ ' * « S* * <»'. '· * нофенил)-3-метил-1-бутил/-амин с de = 97.0 % (S,f?) се разтварят в 125 мл вода и 5.6 мл концентрирана хлороводородна киселина. J Прибавят се‘1.3 г паладий върху въглен (10 %) и се хидрира при 50° G и 5 бара водород. След като спре поглъщането на водород (10 часа) катализаторът се отфилтрува през слой от Целит. Филтратът се алкализира с конц. амоняк при прибавяне на лед и се 1 екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши, филтрува се и се изпарява под вакуум.*. · ♦ '' * «S * * <» '. Nophenyl) -3-methyl-1-butyl] -amine with de = 97.0% (S, f) is dissolved in 125 ml of water and 5.6 ml of concentrated hydrochloric acid. J 1.3 g of palladium on carbon (10%) were added and hydrogenated at 50 ° G and 5 bars of hydrogen. After stopping the absorption of hydrogen (10 hours), the catalyst was filtered through a pad of Celite. The filtrate was basified with conc. ammonia by the addition of ice and 1 extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried, filtered and evaporated in vacuo.
Добив: 6.4 г (72.1 % от теоретичния)Yield: 6.4 g (72.1% of theory)
Т.к. 115 - 117° С /0.4 ТораSince 115 - 117 ° C /0.4 Torr
Енантиомерна чистота: ее = 93.5 % (5) /Високоефективни течна хро матография (ВЕТХ)- метода описан в пример А (след предварително ацетилиране)/.Enantiomeric purity: ee = 93.5% (5) / High Performance Liquid Chromatography (HPLC) - The method described in Example A (after pre-acetylation) /.
ПРИМЕР IEXAMPLE I
N-/( Е ’) -1-Фенетил/-Н-/(5) -1-( 2-пиперидино-фенил) -З-мстил1-бутил/-амин Към разтвор на 27.4 ммола (4 еквивалента) изобутил-магнезиев бромид в 22 мл безводен тетрахидрофуран на водна баня при 60 °C се накапва\разтвор на 2 г (6.84 ммола) Н-/(Е*)-1-Фенетил/-( 2-пиперидино-бензалдимин) /получен от еквимоларни количества 2пиперидино-бензалдехид и (Е’)-1-фететиламин при престояване една нащ при стайна температура, сушене с натриев сулфат в етерен разтвор/ в 20 мл безводен тетрахидрофуран. След 18 часа темпера- 27 - ' : ‘ ' н турата на банята се покачва на 80° С й се добавят новй 2 еквивалента изобутил-магнезиев бромид в II мл тетрахидрофуран. След като се бърка 12 часа при 80° С се добавят нави 2 еквивалента изобутил-магнезиев бромид в разтвор. След около 90 часа при 80° С сместа се охлажда, прибавя се излишък от концентрирана хлороводородна киселина и се изпарява до сухо на вакуум получен от водна струя. Остатъкът след изпаряването се разтваря във вода и се алкализира с концентриран амоняк. Екстрахира се с етер, ор- , ганичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/ацетон =95/5).N - ((E ') -1-Phenethyl) -H - / (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -amine To a solution of 27.4 mmol (4 equivalents) isobutyl magnesium bromide in 22 ml of anhydrous tetrahydrofuran in a water bath at 60 ° C was added dropwise a solution of 2 g (6.84 mmol) of N - ((E *) - 1-phenethyl) - (2-piperidino-benzaldimine) / obtained from equimolar amounts of 2 piperidino -benzaldehyde and (E ') - 1-fetethylamine overnight at room temperature, drying with sodium sulfate in ether solution / in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 18 hours, the temperature of the bath was raised to 80 ° C and a new 2 equivalents of isobutyl-magnesium bromide in II ml of THF were added. After stirring for 12 hours at 80 ° C, 2 equivalents of isobutyl-magnesium bromide were added to the solution. After about 90 hours at 80 ° C, the mixture was cooled, excess hydrochloric acid was added and evaporated to dryness in vacuo obtained from a water jet. The evaporation residue was dissolved in water and made basic with concentrated ammonia. It is extracted with ether, the organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone = 95/5).
Добив: 0.20 г (8.3 % от теоретичния),Yield: 0.20 g (8.3% of theory),
Т.т. под 20° С Диастереомерната чистота се определя както е описано в пример Gчрез ВЕТХ.M.P. below 20 ° C Diastereomeric purity was determined as described in Example G by HPLC.
Намерено: Пик Ι(Ε,Ε’): Пик 2 (5,2») = 4.4 %*. 95.6 cje (диастереомерен излишък) = 91.2 % (5,Е’).Found: Peak Ι (Ε, Ε '): Peak 2 (5.2 ») = 4.4% *. 95.6 cye (diastereomeric excess) = 91.2% (5, E ').
В аналогична смес с 2.0 г Шифова база и общо 6 еквивалента изобутил-магнезиев бромид в толуол/тетрахидрофуран (4/1) и при прибавяне на 5 % титан(П)-тетраизобпропилат й-60 часа нагряване при 100° С в стъклен контейнер, се получава 5 %-ен добив с cfe = 97.6% (5,Е’).In a similar mixture with 2.0 g of Schiff base and a total of 6 equivalents of isobutyl-magnesium bromide in toluene / tetrahydrofuran (4/1) and with the addition of 5% titanium (II) -tetraisopropylate-60 hours, heated at 100 ° C in a glass container, a 5% yield was obtained with cfe = 97.6% (5, E ').
ПРИМЕР К (5)-1-(2-Пиперидино-фенил)-З-метил-ί-бутиламин Разтвор на 0.15 г (0.428 ммола) М-/(Е *)-1~фенетил/-N-/(5)1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил/-амин (ое = 91.2 %), 0.47 мл (0.47 ммола) I К хлороводородна киселина и 1.5 мл вода се хидрира в присъствие на 20 мг 10 %-ен паладий върху въглен в продължение на 5 часа при 50° С и 3.4 бара водород. Сместа се филEXAMPLE K (5) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-β-butylamine A solution of 0.15 g (0.428 mmol) of N - ((E *) -1-phenethyl) -N - / (5) 1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -amine (oe = 91.2%), 0.47 ml (0.47 mmol) of 1 K hydrochloric acid and 1.5 ml of water were hydrogenated in the presence of 20 mg of 10% - palladium on charcoal for 5 hours at 50 ° C and 3.4 bars of hydrogen. The mixture was filtered
- 28 трува през кизелгур, алкализира се с концентриран амоняк-и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши, филтрува се и се изпарява под вакуум.- 28 was piped through diatomaceous earth, basified with concentrated ammonia, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried, filtered and evaporated in vacuo.
Добив: 0.066 г (62.8 % от теоретичния) Т.т. под 20° С енантиомерна чистота; ее = 87.6 % (5) /ВЕТХ-метод (след предварително ацетилиране): виж пример А/.Yield: 0.066 g (62.8% of theory). below 20 ° C enantiomeric purity; ee = 87.6% (5) / HPLC method (after pre-acetylation): see Example A /.
ПРИМЕР I , . Етил (5)-2^етокси-4-/П-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутшл)-аминокарбонилметил/-бензоат f . - ~EXAMPLE I,. Ethyl (S) -2-ethoxy-4- (N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate f. - ~
Към разтвор на ОЛ? г (I.9I ммола) ($)-3-метил-1-(2-пиперидино-фенил)-1-бутиламин (ее =98.5 %) в 5 мл безводен ацетонитрил се поставя последователно 0.48 г (I.9I ммола) З-етокси-4етоксикарбонил-фенилоцетна киселина, 0.60 г (2.29 ммола) трифенилфосфин, 0.80 мл (5.73 ммола) триетиламин и 0.18 мл (ί.9Ι ммола) тетрахлорметан и се бърка 20 часа при стайна температура. С След това се концентрира под вакуум и се поема в етилацетат и вода. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият след изпаряването остатък се пречиства чрез колонна хржматография върху силикагел (толуол-етилацетат = 10/I). Добив: 0.71 г (77.3 % от теоретичния), Т.т. ПО - 112° С, , .To the OL solution? g (I.9I mmol) ($) - 3-methyl-1- (2-piperidino-phenyl) -1-butylamine (ee = 98.5%) was added sequentially 0.48 g (I.9I mmol) in 5 ml of anhydrous acetonitrile. 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic acid, 0.60 g (2.29 mmol) of triphenylphosphine, 0.80 ml (5.73 mmol) of triethylamine and 0.18 ml (ί9Ι mmol) of tetrachloromethane and stirred for 20 hours at room temperature. C It was then concentrated in vacuo and taken up in ethyl acetate and water. The organic layer was dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue obtained after evaporation was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 10 / I). Yield: 0.71 g (77.3% of theory), m.p. PO - 112 ° C,,.
Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83Calculated: C 72.47 H 8.39 N 5.83
Намерено: 72.29 8.42 5.80Found: 72.29 8.42 5.80
Енантиомерната чистота се определя чрез високоефективна течна х хроматография (ВЕТХ) върху ВЕТХ-колона с хирална фаза на фирмата Бейкер, в която' ($)-Н-3,5-динитробензоил-леуцин е ковалентно свързан към аминопропил-силикагел (едрина на частичките: 5 мкм, сферични, 60 А ширина на порите; дължина'на колоната: 250Enantiomeric purity is determined by high performance liquid x chromatography (HPLC) on a Baker chiral phase HPLC column in which '($) - N-3,5-dinitrobenzoyl-leucine is covalently linked to aminopropyl silica gel (particle size) : 5 microns, spherical, 60 A pore width; column length: 250
- · - - 29 - ·· .- · - - 29 - ··.
мм при вътрешен диаметър 4.6 мм; елуеь:т: н-хексе-н/тетрахидрофуран/метиленхлорид/етанол (90/10/1/1); скорост на изтичане; 2 мл/ минута; температура: 20° С; УВ детекция при 242 нм). Намерено: пик I (К): пик 2 (5) = 0.75 %: 99.,25 ее =98.5 % (5).mm with an inside diameter of 4.6 mm; eluate: m: n-hexane-n / tetrahydrofuran / methylene chloride / ethanol (90/10/1/1); expiration rate; 2 ml / minute; temperature: 20 ° C; UV detection at 242 nm). Found: peak I (K): peak 2 (5) = 0.75%: 99., 25 ee = 98.5% (5).
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Етил (5)-2-етокси-4-/М-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил)-аминокарбонилметил/-бензоатEthyl (S) -2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoate
Към разтвор на 2.71 г (II ммола) безводен (6)-3-метил-1-(2пиперидино-фенил)-1-бутиламин (ее = 98.5 %) в 30 мл абсолютен толуол при стайна температура и бъркане се прибавят 2.77 г (II ммола) З-етокси-4-етокеикарбонил-фенилоцетна киселина. Бъркането продължава до получаването на разтвор. След това се прибавят 2.38 г (2.14 ммола) З-етокси-4-етоксикарбонил-фенилоцетна киселина и 0.48 г (2.33 ммола) К,Н’-дициклохексил-карбодиимид и се бърка една нощ. След това се охлажда до вътрешна температура + 5°С и получената утайка се нучва и промива един път с 5 мл толуол. Събраните толуолни филтрати се концентрират под вакуум до около 10‘мл и така получения разтвор се нагрява на парна баня. На порции се прибавя петролеев етер (общо около 55 мл) до постоянно помътняване. Охлажда се в лед при което се получават кристали. Кристалите се филтруват и се сушат при 75° С/4 тора. Полученият продукт (4.57 г; т.т. III - 112° С; ее = 98.9 %) се суспендира в петролеев етер. Нагрява се на водна баня и на порции се прибавя толкова толуол (общо 8 мл) докато се получи разтвор. Охлажда се в лед и кристалите се филтруват на вакуум и се сушат при 75° С/4 тора.To a solution of 2.71 g (II mmol) of anhydrous (6) -3-methyl-1- (2piperidino-phenyl) -1-butylamine (ee = 98.5%) in 30 ml of absolute toluene at room temperature and stirring was added 2.77 g ( II mmol) 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic acid. Stirring is continued until a solution is obtained. 2.38 g (2.14 mmol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic acid and 0.48 g (2.33 mmol) of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide were then added and stirred overnight. It was then cooled to internal temperature + 5 ° C and the resulting precipitate was filtered off and washed once with 5 ml of toluene. The collected toluene filtrates were concentrated in vacuo to about 10 µm and the solution thus obtained was heated in a steam bath. Petroleum ether (about 55 ml total) was added in portions until constant turbidity. It is cooled in ice to give crystals. The crystals were filtered off and dried at 75 ° C / 4 fertilizer. The product obtained (4.57 g; mp III - 112 ° C; ee = 98.9%) was suspended in petroleum ether. It was heated in a water bath and toluene (8 ml total) was added portionwise until a solution was obtained. It was cooled in ice and the crystals were filtered off under vacuum and dried at 75 ° C / 4 torus.
Добив: 3.93 г (74.3 % от теоретичния) Т.т. 117 - 118° С . - 30 - .Yield: 3.93 g (74.3% of theory). 117-118 ° C. - 30 -.
Изчислено: С 72;47 Η 8.39 К 5.83Calculated: C 72; 47 Η 8.39 K 5.83
Намерено: 72.44 8.43 5.93 /°^/д2^ = + 9.4° (с = 1.01 в метанол) енантиомерна чистота: ее = 99.9 % /ВЕТХ-метод: виж пример I/ ПРИМЕР 3 ($)-2-Етокси-4-/П-(1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил)аиинокарбонилметил/-бензоена киселина__________Found: 72.44 8.43 5.93 / ° N / d 2 ^ = + 9.4 ° (c = 1.01 in methanol) Enantiomeric purity: ee = 99.9% / HPLC method: see Example I / EXAMPLE 3 ($) - 2-Ethoxy-4 - N- (1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -inocarbonylmethyl] -benzoic acid __________
Разтвор на 3.79 г (7.88 ммола) етил (£>)-етокси-4-/К-(1(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/-бензоат (ее = 99.9 %) в 37 мл етанол се бърка на баня е 60° С и се прибавят 10 мл (10 ммола) I ΤΊ-разтвор на натриев хидроокис. След 4 часа бъркане при 60G С към топлата смес се прибавят 10 мл (10 ммола) I N хлороводородна киселина и се оставя да се охлади до стайна температура. След инокулиране и престояване една нощ, сместа се охлажда в лед още един час при бъркане. Кристалите се отделят на нуч филтър, промиват се два пъти с по 5 мл вода, сушат се отначало при 75° С и после при крайна температура 100° С/4 тора в сушилна камера над фосфорен петоокис.A solution of 3.79 g (7.88 mmol) of ethyl (S) - ethoxy-4- (N- (1 (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate (ee = 99.9%) in 37 ml of ethanol was stirred in a bath at 60 ° C and 10 ml (10 mmol) of 1 N sodium hydroxide solution was added. After stirring at 60 G C for 4 hours, 10 ml (10 mmol) of 1N hydrochloric acid were added to the warm mixture and allowed to cool to room temperature. After inoculating and standing overnight, the mixture was cooled in ice for another hour with stirring. The crystals were filtered off, washed twice with 5 ml of water each, first dried at 75 ° C and then at a final temperature of 100 ° C / 4 fertilizer in a drying chamber over phosphorus pentoxide.
Добив: 3.13 г (87.7 % от теоретичния) .Yield: 3.13 g (87.7% of theory).
Т.т. 130 - 131° С (високотопящата се форма). Изчислено: С 71.64 Н 8.02 N 6.19M.P. 130-131 ° C (high melting form). Calculated: C 71.64 H 8.02 N 6.19
Намерено: 71.48 8.87 6.39 /с< /д 20 = + 7.45° (с = 1.06 в метанол)Found: 71.48 8.87 6.39 / s </ d 20 = + 7.45 ° (c = 1.06 in methanol)
Енантиомерната чистота се определя чрез ВЕТХ на ВЕТХ-колона с хирална фаза на фирмата Хромтех (Швеция) с AGP (<< 1-киселинна гликопротеинова)-фаза; вътрешен диаметър: 4.0 мм; дължина 100 мм; едрина на частичките - диаметъра им: 5 мкм; температура: 20° С, елуент: 0.1 %-ен воден разтвор на К^РО^ (=А) + 20 % ацетонитрил (=В), увеличаване на градиента за 4 минути на 40 % (В); скоростThe enantiomeric purity was determined by HPLC on a chiral phase HPLC column of Hromteh (Sweden) with AGP (<< 1-acid glycoprotein) phase; Inner Diameter: 4.0 mm; length 100 mm; particle size - diameter: 5 μm; temperature: 20 ° C, eluent: 0.1% aqueous K 2 PO 4 (= A) + 20% acetonitrile (= B), gradient increase over 4 minutes to 40% (B); speed
- 31 на протичане: I мл/минута; УВ-детекция при 240 нм. Време на задържане (5)-енантиомера: 2.7 минути; време на.задържане (В)-анантиомера: 4.1 минута.- 31 flow: I ml / minute; UV detection at 240 nm. Retention time of the (5) -enantiomer: 2.7 minutes; retention time (B) -anantiomer: 4.1 minutes.
Намерено: (6) : (В) = 99.85 % : 0.15 %. , ее = 99.7 % '($).Found: (6): (B) = 99.85%: 0.15%. , its = 99.7% '($).
При прекристализиране на пройа в етанол/вода (2:1) не се променя т.т..When recrystallized from ethanol / water (2: 1), the product was not changed.
При нагряване на проба в петролеев етер/толуол (5:3), неразтварената част се филтрува (т.т. 130 - 131° С) и бързо охлаждане на филтрата се получава нискотопимата формата съединението от заглавието с т.т. 99 - 101° С.Upon heating the sample in petroleum ether / toluene (5: 3), the undissolved portion was filtered (mp 130-131 ° C) and rapid cooling of the filtrate gave the low-melting form of the title compound, m.p. 99 - 101 ° C.
Изчислено: С 71.64 Н 8.02 N 6.19Calculated: C 71.64 H 8.02 N 6.19
Намерено: 71.66 7.97 6.44Found: 71.66 7.97 6.44
Нискотопящата се форма и високотопящата се форма,се различават по Инфрачервените-си спектри -КВг-, но не и по тяхните инфрачервени спектри на разтворите им (метиленхлорид).The low-melting form and the high-melting form differ in their IR spectra -KBr- but not in their infrared spectra of their solutions (methylene chloride).
Нагрее ли се проба от нискотопящата се форма над температурата й на топене, то се наблидава втора температура на топене при 127 - 130° С.If a sample of the low-melting form is heated above its melting temperature, a second melting temperature at 127 - 130 ° C is approaching.
При прекристализиране на проба от нискотопящата се форма в етанол/вода (2:1), то тогава се получава високотопящата се форма?Recrystallization of a sample from the low-melting form into ethanol / water (2: 1) then produces the high-melting form?
Високотопящата се форма и нискотопящата се форма се изследват чрез ’’Диференциялен сканиращ калориметър (38 0)” /Апарат Метлер, ТА-300-система; измервателна клетка:&SC 20; производство на Метлер, СН-8306 Грайфензее, Швейцария) като се получават следните резултати:The high melting form and the low melting form are examined using a '' Differential scanning calorimeter (38 0) '/ Metler apparatus, TA-300 system; measuring cell: & SC 20; production of Metler, CH-8306 Greifensee, Switzerland) with the following results:
- 33 ПРИМЕР 4 ' >- 33 EXAMPLE 4 '>
Етил (6>)-2-етокси-4-/М-(1-(2“Пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил)-аминокарбонилметил/-бензоат ч Ethyl (6>) - 2-ethoxy-4- / N- (1- (2 'piperidino-phenyl) -3-methyl-1butil) -aminokarbonilmetil / h benzoate
0.79 г (1.65 ммола) (5)-2-Етокси-4-/М-(1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1^бутен-1-ил)-аминокарбонилметил/-бензоат с т.т. 124 - 127° С се разтварят в 10 мл обезгазена смес на разтворители (метанол/метиленхлорид =5/1) в атмосфера на аргон и се прибавят към разтвор на 17 мг NOyOEI-катализатор ЕоХО-ацетил^/(S)-BITIAP/ (получен от /Ви(С0Д)С12/п с (5)-ВШАР /= (3)2,2’-бис-(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил/, трйетиламин и натриев ацетат) и 3 мг титантетраизопропилат в 10 мл обезгазена смес от разтворители (метанол/метиленхлорид 2 5/1). Реакционната смес се прехвърля в 10 мбара евакуиран автоклав. Преплаква се пет пъти с водород с 5 бара и след това се хидрира. при 30° С и 100 бара до преставане поглъщането на водород (154 часа). Червенокафявият разтвор се концентрира под вакуум, остатъка се разтваря в 80 мл етер, неразтворените кафяви парцали се филтреват през активен въглен и получения бистър светложълт филтрат се концентрира под вакуум. Остатъка след изпаряването (0.60 г) се кипи на обратен хладник с 60 мл н-хексан и на горещо се отфилтруват неразтворените частички. Филтратът се оставя да престои една нощ при температура на околната среда. Получените кристали се отфилтруват.'0.79 g (1.65 mmol) (S) -2-Ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidinophenyl) -3-methyl-1H-buten-1-yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoate; 124 DEG-127 DEG C. were dissolved in 10 ml of a degassed solvent mixture (methanol / methylene chloride = 5/1) in an argon atmosphere and added to a solution of 17 mg NOyOEI catalyst EOXO-acetyl ^ ((S) -BITIAP / ( obtained from (VI (C0D) C1 2 / n with (5) -VSAR / = (3) 2,2'-bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl), triethylamine and sodium acetate) and 3 mg of titanetetraisopropylate in 10 ml of a degassed solvent mixture (methanol / methylene chloride 2 5/1). The reaction mixture was transferred to a 10 mbar evacuated autoclave. It is washed five times with 5 bar hydrogen and then hydrated. at 30 ° C and 100 bar until hydrogen absorption (154 hours) was stopped. The red-brown solution was concentrated in vacuo, the residue dissolved in 80 ml of ether, the undissolved brown rags were filtered through charcoal and the resulting clear light yellow filtrate was concentrated in vacuo. After evaporation (0.60 g), the residue was refluxed with 60 ml of n-hexane and the undissolved particles were hot filtered. The filtrate was allowed to stand overnight at ambient temperature. The crystals obtained are filtered off. '
Добив: 0.45 г (56.7 % от теоретичния), Т.т. 131 - 133° С (започва синтеруване от 120° С) енантиомерна-чистота: ее = 39 % (6) /ВЕТХ-метод: виж пример I/. ПРИМЕР 5Yield: 0.45 g (56.7% of theory), m.p. 131-133 ° C (120 ° C sintering begins) enantiomeric purity: ee = 39% (6) (HPLC method: see example I). EXAMPLE 5
Етил (5)-2-етокси-4-/Т1-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил)-аминокарбонилметил)-бензоатEthyl (S) -2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate
- 34 - ' етил- 34 - 'ethyl
Към разтвор на 0.68 г (I.I5 ммола)V(5)-2-хидрокси-4-/Н(1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил)аминокарбонидметил /бензоат /т.т. 125 - 126° С; /оС/д^ = + 12.87° (е = 1.01 в метанол)/ в 5 мл безводен диметилформамид се бърка при стайна температура 0.5 часа, след като към разтвора са прибавени 0.05 г (I.I5 ммола) натриев хидрид (като 55 %-на маслена дисперсия. След това се. накапва разтвор на 0.12 мл (I.I5 ммола) етилйодид в 2.5 мл безводен диметилформамид и се бърка 5 часа при стайна температура. Концентрира се под вакуум, остатъкът се разпределя ^между разредена натриева основа и хлороформ, органичният екстракт се суши, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/ етилацетат = 10/I).To a solution of 0.68 g (1 H mmol) of V (S) -2-hydroxy-4- / N (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonidmethyl (benzoate) m.p. . 125-126 ° C; (oC / d) = + 12.87 ° (e = 1.01 in methanol) / in 5 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at room temperature for 0.5 hours after 0.05 g (I.I. 5 mmol) of sodium hydride (as 55%) were added to the solution. Then, a solution of 0.12 ml (I.I. 5 mmol) of ethyl iodide in 2.5 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise and stirred at room temperature for 5 hours. , the organic extract is dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (toluene / ethyl acetate = 10 / I).
Добив: ПО - 112° СYield: 112 DEG C.
Изчислено: С 72.47 Н 8.39 ϊί 5.83Calculated: C 72.47 H 8.39 ϊί 5.83
Намерено: 72.61 8.54 5.97 енантиомерна чистотц: ее = 98.5 % (5) /BETXr-метод: виж пример I/. ПРИМЕР 6Found: 72.61 8.54 5.97 Enantiomeric purity: ee = 98.5% (5) / BETXr method: see Example I /. EXAMPLE 6
Етил (5)-2~етоксиЧ-/Н-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутил)-аменикарбонилметил/-бензоатEthyl (S) -2 ~ ethoxy- N- (N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-butyl) -aminicarbonylmethyl) -benzoate
Получава бе аналогично на пример 5 от (5)-2-хидрокви-4-/М(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/~ бензоена киселина с 2 еквивалента натриев хидрид и 2 еквивалента етилйодид.It was prepared analogously to Example 5 of (S) -2-hydroxy-4- [N (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoic acid with 2 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of ethyl iodide.
Добив: 42 % от теоретичния,Yield: 42% of theory,
-35 I/o- 35 I / o
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Етил (S) (+)-2-етокси-4-/Н-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил/-бензоат и етил (Е) (-)-2-етокси-4-/П-(1-^2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/-бензоатEthyl (S) (+) - 2-ethoxy-4- / N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl) -benzoate and ethyl (E) (-) - 2 -Ethoxy-4- (N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate
---е5ИЯ * -------------------------- ----------------------:-------------920jSV (-)-2-етокси-4-/1^-( 1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутил)-аминокарбонилметил/-бензоат се разделят на единични дози от по 10 мг на препаративна хирално фазова ВЕТХ колона на фирмата Бейкер., в която (S)-N-3,5-динитробензоил-леуцин е ковалентно свързан с аминопропил-силикагел (едрина на частичките: 40 мкм; дължина на колоната: 250 мм при вътрешен диаметър 20 мм; <елуент: н-хексан/тетрахидрофуран/етанол/метиленхлорид (180/20/ 3/2); скорост на протичане на подвижната фаза: 21,25 мл/минута; температура: 27° С; УВ-детекция при 285 нм), при което първо се елуира (Е) (-) енантиомера (пик I) и след това (S) (+)-енантиомера (пик 2).--- e5IJ * -------------------------- ------------------- ---: ------------- 920jSV (-) - 2-ethoxy-4- [N - (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-butyl) - aminocarbonylmethyl-benzoate is divided into single doses of 10 mg on a Baker preparative chiral phase HPLC column in which (S) -N-3,5-dinitrobenzoyl-leucine is covalently bound to aminopropyl silica gel (particle size) : 40 μm; column length: 250 mm at 20 mm internal diameter; <eluent: n-hexane / tetrahydrofuran / ethanol / methylene chloride (180/20 / 3/2); mobile phase flow rate: 21.25 ml / minute; temperature: 27 ° C; UV detection at 285 nm ), eluting first the (E) (-) enantiomer (peak I) and then the (S) (+) enantiomer (peak 2).
От съответните отделени и събрани фракции, след концентриране под вакуум, се получават:From the respective separated and collected fractions, after concentration in vacuo, the following are obtained:
Фракция пик 1” (Е): 423 мг (суров) фракция пик 2” (3): 325 мг (суров).Peak fraction 1 "(E): 423 mg (crude) Peak fraction 2" (3): 325 mg (crude).
За отделяне на онечистванията (между драгите съдържащия се в тетрахидрофуран стабилизатор 2,6-ди-терц.-бутил-4-метилфенол), ♦For the removal of impurities (between dredges of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol contained in tetrahydrofuran stabilizer), ♦
двете фракции самостоятелно се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел (толуол/ацетон = 10/I).the two fractions were self-purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone = 10 / I).
(Е) (-)-енантиомер:(E) (-) - Enantiomer:
Добив: 234.5 мг (51 % от теоретичния),Yield: 234.5 mg (51% of theory),
т.т. 122 - 124° С (петролеев етер + ацетон)mp 122 - 124 ° C (petroleum ether + acetone)
Изчислено: С 72.47 Н 8.39 ΙΊ 5.83 \Calculated: C 72.47 H 8.39 ΙΊ 5.83 \
- 36 Намерено: С 72.40 Н 8.18 М 5.71 =- - 8.3° (с = I в метанол') ($)-енантиомер:36 Found: C 72.40 H 8.18 M 5.71 = - - 8.3 ° (c = I in methanol ') ($) - Enantiomer:
Добив: I3I.2 мг (28.5 % от теоретичния) 'Yield: I3I.2 mg (28.5% of theory) '
Т.т. 122 - 124° С (петролеев етер/ацетон = 8/1)M.P. 122 - 124 ° C (petroleum ether / acetone = 8/1)
Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83Calculated: C 72.47 H 8.39 N 5.83
Намерено: 72.28 8.44 5.70 /©ί/д20 = + 8.3° (с = I в метанол)Found: 72.28 8.44 5.70 / © ί / d 20 = + 8.3 ° (c = I in methanol)
За разделяне на енантиомерите подходяща е и хирал цел 0Дколона на фирмата Дайцел. На колона с дължина 250 мм и вътрешен • ' - · , ..... / диаметър 4.6 мм (елуент: абсолютен етанол/(н-хексан + 0.2 % диетиламин) = 5/95;. температура: 40° С; УВ-детекция при 245 ,нм) (Е)-енантиомера се елуира след 6.8 минути и (б)-енантиомера след 8.5 минути. 'The chiral objective 0Daycel Company Column is also suitable for enantiomer separation. On a 250 mm long column with an internal diameter of 4.6 mm (eluent: absolute ethanol / (n-hexane + 0.2% diethylamine) = 5/95; temperature: 40 ° C; UV detection at 245 nm) The (E) -enantiomer was eluted after 6.8 minutes and the (b) -enantiomer after 8.5 minutes. '
ПРИМЕР 8 (Е) (-)-2-Eτoκcи-4-/TI-(I-(2-πиπepидинo-φeнил)-3-мeτил-I_έX^^22Σθ^^^θ^θ£ί25^2^θ^^ϊ/z^^^θθ^^LJ5^£θ™£JLθ±LЛ25__^EXAMPLE 8 (E) (-) - 2-Ethoxy-4- / TI- (I- (2-pypididino-phenyl) -3-methyl-I_έX ^^ 22Σθ ^^^ θ ^ θ £ ί25 ^ 2 ^ θ ^ ^ ϊ / z ^^^ θθ ^^ LJ5 ^ £ θ ™ £ JLθ ± LL25 __ ^
Получава се от 150 мг (0.3<2 MMoaSJJfl) (-)-2-етокси-4-/НI* (1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/бензоат /т.т. 122 - 124° С; /о^/д20 = - 8.3° (с = чрез осалунване с I N разтвор на натриева основаObtained from 150 mg (0.3 < 2 < RTI ID = 0.0 > MM < / RTI > EMI3.0) (-) - 2-ethoxy-4- (N) t. 122-124 ° C; 20 = - 8.3 ° (c = by salting with 1N sodium hydroxide solution
I в метанол)/ в етанол аналогично на пример 3.I in methanol) / in ethanol analogous to example 3.
Т.т. 103 - 105° С (толуол/петролеев етер)M.P. 103 - 105 ° C (toluene / petroleum ether)
Добив: 95.8 мг (66.7 % от теоретичния)Yield: 95.8 mg (66.7% of theory)
Идчислено (х 0.4 Н20) : С 70.51 Н 8.01 К 6.09Calcd. (X 0.4 H 2 O): C 70.51 H 8.01 K 6.09
Намерено: 70.88 7.79 5.81Found: 70.88 7.79 5.81
М молекулен пик М*: изчислено: 452 намерено: 452 /х = -6.5° (с = I в метанол)M molecular peak M *: calculated: 452 found: 452 / x = -6.5 ° (c = I in methanol)
- 37 енантиомерна чистота: ее =99.7 % (Е) /ΒΕΤΣ-нетод: виж пример З/о- 37 enantiomeric purity: ee = 99.7% (E) / ΒΕΤΣ-netode: see example C / o
ПРИМЕР 9 ' ' _ (З) (+)-2-Етокси-4-/К-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метйл-1бутил)-аминокарбонилметил/-бензоена киселина х 0.4 НР0 Получава се от 89 мг (0.198 ммола) етил (S) (+)-2-етокси4- /П-( 1-(2-пиперидино-фенил) -З-метил-1-бутил) -амйнокарбонилметил/-бенз0ат /т.т. 122 - 124° С; /ο</|θ= + 8.3° (с = I в метанол)/ чрез осапунване с I N етанолов разтвор на натриева основа аналогично на пример 3»EXAMPLE 9 '' (3) (+) - 2-Ethoxy-4- (N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoic acid x 0.4 N P 0 Prepared from 89 mg (0.198 mmol) of ethyl (S) (+) - 2-ethoxy-N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate / m. t. 122-124 ° C; / ο </ | θ = + 8.3 ° (c = I in methanol) / by saponification with 1 N sodium hydroxide solution similar to Example 3 »
Добив: 44.5 мг (48.8 % от теоретичния), Т.т. 102 - 103° С (толуол/петролеев етер) Изчислено: (х 0.4 ^0) С 70.51 Н 8.01 Намерено: 70.80 8.06 /(Х/д20 = + 6.7° (с = I в метанол) енантиомерна чистота: ее = 99.6 % (5) /ΒΕΤΣ-метод: виж пример 3/.Yield: 44.5 mg (48.8% of theory), m.p. 102 - 103 ° C (toluene / petroleum ether) Calculated: (x 0.4 ^ 0) C 70.51 H 8.01 Found: 70.80 8.06 / (X / d 20 = + 6.7 ° (c = I in methanol) Enantiomeric purity: ee = 99.6 % (5) / ΒΕΤΣ method: see example 3 /.
ПРИМЕР 10EXAMPLE 10
I .....And .....
(6)-2-Етокси-4-/М-(1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил)аминокарбонилметил/-бензоена киселина(6) -2-Ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] -benzoic acid
0.26 г (0.47 ммола) бензил (6)-2-етокси-4-/Н-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонил-метил/-бензоат (т.т. 91 - 92° С; /о<Уд20 = + 9.5°; с = 1.05 в метанол)· се хидрират в 10 мл етанол при използването на 0.12 г (10 %) паладий върху въглен при 50° С и 5 бара водород. След 5 часа катализаторът се отфилтрува върху кизелгур и се изпарява под вакуум. Остатъкът след изпаряването изкристализира от етанол/вода (2/1).0.26 g (0.47 mmol) benzyl (6) -2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonyl-methyl] -benzoate (m.p. 91 - 92 ° C; / o <Ud 20 = + 9.5 °; c = 1.05 in methanol) · are hydrogenated in 10 ml of ethanol using 0.12 g (10%) palladium on carbon at 50 ° C and 5 bar of hydrogen. . After 5 hours, the catalyst was filtered off with kieselguhr and evaporated in vacuo. After evaporation, the residue was crystallized from ethanol / water (2/1).
Добив: 0.15 г (70 % от теоретичния)Yield: 0.15 g (70% of theory)
т.т. 130 - 131° Сmp 130-131 ° C
ПРИМЕР II (δ)-2-Етокси-4-/М-(1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1бутил)-аминокарбонилметил/-бензоена киселина _____________.EXAMPLE II (δ) -2-Ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoic acid _____________.
102 мг (0.20 ммола) терц.бутил (5)-2-етокси-4-/П-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/-бензоат (т.т. 122 - 123° С; /с^/д^0 = + 8.7°; с = I в метанол) се кипят ** на обратен хладник в продължение на половин ден заедно с няколко кристали р-толуолсулфонова киселина-хидрат. Желаният продукт е получен съгласно тънкослойна хроматография, съгласно Ef стойността и стойността на масспектъра.102 mg (0.20 mmol) tert-butyl (S) -2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoate (m.p. 122 - 123 ° C; (c = (d = O = + 8.7 °; c = I in methanol) was refluxed for half a day together with several crystals of p-toluenesulfonic acid hydrate. The desired product was obtained by thin layer chromatography according to the Ef value and the mass spectrum value.
Т.т. 129 - 131° СM.P. 129-131 ° C
Молекулен пик М+: изчислено: 452 намерено: 452M + Molecular Peak: calculated: 452 found: 452
ПРИМЕР 12 (6)-2-Етокси-4-/Ъ1-(1-(2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил) аминокарбонилметил/-бензоена киселина________________EXAMPLE 12 (6) -2-Ethoxy-4- [1- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] -benzoic acid ________________
200 мг (0.395 ммола) терц.бутил (Ь)-2-етокси-4— /М-(1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил/-бензоат ' (т.т. 122 - 123° С; /о//д^ = + 8.7°; с = I в метанол) се бъркат в 2 мл метиленхлорид заедно с 0.45 г (3.95 ммола) трифлуороцетна киселина една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се разделя между воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичният екстракт се суши, филтрува се и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира в етанол/вода (2/1).200 mg (0.395 mmol) of tert-butyl (b) -2-ethoxy-4- (N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoate (m.p. 122 DEG-123 DEG C. (dt = + 8.7 DEG; c = I in methanol) was stirred in 2 ml methylene chloride together with 0.45 g (3.95 mmol) of trifluoroacetic acid overnight at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo and the residue partitioned between aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic extract was dried, filtered and evaporated in vacuo. The residue was crystallized in ethanol / water (2/1).
Добив: 115 мг' (64.7 % от теоретичния), . ... - 39 - ;Yield: 115 mg '(64.7% of theory),. ... - 39 -;
Т.т. 126 - 128° СM.P. 126-128 ° C
Изчислено: С 71.64 Й 8.02 ΙΪ 6.19Calculated: C 71.64 J 8.02 ΙΪ 6.19
Намерено: 71.39 7.91 6.06 /оС/д^° = 6.97° (с = 0.975 в метанол) енантиомерна чистота: ее - 99.8 % (ВЕТХ т метод: виж пример 3/. ПРИМЕР 13Found: 71.39 7.91 6.06 / oC / d ^ = 6.97 ° (c = 0.975 in methanol) Enantiomeric purity: 99.8% (HPLC method: see Example 3).
Таблетки съдържащи 0.25 мг AG-EE 623ХУУTablets containing 0.25 mg AG-EE 623XU
Една таблетка съдържа:One tablet contains:
0.250 мг активно вещество0.250 mg of active substance
0.125 мг N-метилглюкамин0.125 mg of N-methylglucamine
0.038 мг подивинилпиролидон0.038 mg of divinylpyrrolidone
0.075 мг полиоксиетиленполиоксипропиленполимер0.075 mg polyoxyethylenepolyoxypropylenepolymer
0. 150 мг микрокристална целулоза0. 150 mg microcrystalline cellulose
Получаване:Receive:
Активното вещество и спомагателните материали се разтварят във вода при 90° или микрокристалната целулоза се суспендира и дисперзията се изпарява под вакуум. Сухата маса се пресява през сито с размери на отворите I мм.The active substance and the auxiliaries are dissolved in water at 90 ° or the microcrystalline cellulose is suspended and the dispersion is evaporated in vacuo. The dry mass is sieved through a sieve of mesh size I mm.
Към гранулираното активно вещество се прибавят следните съставки за всяка таблетка:The following ingredients for each tablet are added to the granular active substance:
24.862 мг натриево-карбоксиметилнишесте24.862 mg sodium carboxymethyl starch
24.000 мг микрокристална целулоза24.000 mg microcrystalline cellulose
0.500 мг магнезиев стеарат0.500 mg of magnesium stearate
50.000 мг50.000 mg
От тази смес се пресоват кръгли, бипланарни таблетки от 50 мг и 5 мм диаметър.From this mixture are compressed round, biplanar tablets of 50 mg and 5 mm in diameter.
ПРИМЕР 14EXAMPLE 14
Таблетки съдържащи 0.5 мг AG-EE 623 ZWTablets containing 0.5 mg AG-EE 623 ZW
Една таблетка съдържа:One tablet contains:
- 40 0.500 мг активно вещество- 40 0.500 mg of active substance
0.250 мг N-метилг люка мин0.250 mg N-methylg hatch min
0.075 мг поливинилпиролидон0.075 mg of polyvinylpyrrolidone
0.150 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер0.150 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
0.300 мг микрокристална целулоза0.300 mg microcrystalline cellulose
Получаване:Receive:
Активното вещество заедно със спомагателните съставки се разтварят във вода с 90° С, съответно микрокристалната целулоза се суспендира в нея и дисперзията се изпарява под вакуум. Сухата маса се пресява през сито с I мм размери на отворите.The active substance together with the adjuvants are dissolved in water at 90 ° C, respectively, the microcrystalline cellulose is suspended therein and the dispersion is evaporated in vacuo. The dry mass is sieved through a sieve with 1 mm mesh sizes.
За таблетка се прибавят към гранулираното активно вещество следните съставки:For a tablet, the following ingredients are added to the granular active substance:
24.225 мг натриево-карбоксиметилнишесте24.225 mg sodium carboxymethyl starch
24.000 мг микрокристална целулоза24.000 mg microcrystalline cellulose
0.500 мг магнезиев стеарат0.500 mg of magnesium stearate
50.000 мг50.000 mg
От тази смес се пресоват кръгли, бипланарни таблетки от 50 мг с диаметър 5 мм.From this mixture are compressed round, biplanar tablets of 50 mg with a diameter of 5 mm.
ПРИМЕР 15EXAMPLE 15
Таблетки съдържащи 1.0 мг AG-EE 623 ZWTablets containing 1.0 mg AG-EE 623 ZW
Една таблетка съдържа:One tablet contains:
1.00 мг активно вещество1.00 mg of active substance
0.50 мг Н-метилглюкамин0.50 mg of H-methylglucamine
0.15 мг поливинилпиролидон0.15 mg of polyvinylpyrrolidone
I.I.
Г 0.03 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимерD 0.03 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
0.60 мг микрокристална целулоза0.60 mg microcrystalline cellulose
Получаване:Receive:
Активното вещество заедно със спомагателните съставки се у разтваря във вода при 90° С, съответно микрокристалната целулозаThe active substance, together with the adjuvants, is dissolved in water at 90 ° C, respectively, in microcrystalline cellulose.
- 41 се суспендира и дисперзията се изпарява под вакуум. Сухата маса се пресява през сито с отвори I мм.41 is suspended and the dispersion is evaporated in vacuo. The dry mass is sieved through a sieve with openings I mm.
Към гранулираното активно вещество се прибавят за таблеяма следните съставки:The following ingredients are added to the granular active substance for tablets:
23.22 мг натриев© карбоксиметилнйшесте23.22 mg sodium © carboxymethylamine
24.00 мг микрокристална целулоза ’24.00 mg microcrystalline cellulose '
0.50 мг магнезиев стеарат0.50 mg of magnesium stearate
50.00 мг50.00 mg
От тази смес се пресоват кръгли, бипланарни таблетки от 50 мг и диаметър 5 мм.From this mixture are compressed round, biplanar tablets of 50 mg and a diameter of 5 mm.
ПРИМЕР 16EXAMPLE 16
Таблетки съдържащи 1.5 мг AG-EE 623 ZW *Tablets containing 1.5 mg AG-EE 623 ZW *
Всяка таблетка съдържа:Each tablet contains:
1.500 мг активно вещество1,500 mg of active substance
0.750 мг Ъ1-метилглюкамин0.750 mg b1-methylglucamine
0.225 мг поливинилпиролидон0.225 mg of polyvinylpyrrolidone
0.045 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер0.045 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
0.900 мг микрокристална целулоза0.900 mg microcrystalline cellulose
Получаване:Receive:
Активното вещество и спомагателните съставки се разтварят във вода при 90°, респективно микрокристалната целулоза се суспендира и дисперзията се изпарява под вакуум. Сухата маса се пресява през сито е отвори I мм.The active substance and the adjuvants are dissolved in water at 90 °, respectively the microcrystalline cellulose is suspended and the dispersion is evaporated in vacuo. The dry mass is sieved through a sieve and openings I mm.
Към гранулираното активно вещество за всяка таблетка се прибавят следните съставки:The following ingredients are added to the granular active substance for each tablet:
23.080 мг натриево карбоксиметилнишесте23.080 mg sodium carboxymethyl starch
23.000 мг микрокристална целулоза23.000 mg microcrystalline cellulose
0. 500 мг магнезиев стеарат0. 500 mg of magnesium stearate
50.000 мг50.000 mg
- 42 От тази смес^ се пресоват кръгли, бипланарни таблетки от 50 мг и 5 мм диаметър.- 42 Compressed round, biplanar tablets of 50 mg and 5 mm diameter are pressed from this mixture.
ПРИМЕР 17 гEXAMPLE 17
/Таблетки с 2.0 мг съдържание на Α0-ΕΕ 623 ZW/ Tablets with 2.0 mg content of Α0-ΕΕ 623 ZW
Всяка таблетка съдържа:Each tablet contains:
2.00 мг активно вещество2.00 mg of the active substance
Ί.00 мг L-лизинΊ.00 mg L-lysine
1.00 мг поливинилпиролидон1.00 mg of polyvinylpyrrolidone
1.00 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер1.00 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
4.00-мг микрокристална целулоза4.00-mg microcrystalline cellulose
Получаване:Receive:
Съставките се разтварят във вода при 90° С, респективно мик рокристалната целулоза се суспендира и дисперзията се суши във въздухоструйна сушилня. След това за всяка таблетка се прибавят следните компоненти:The ingredients were dissolved in water at 90 ° C, respectively the microcrystalline cellulose was suspended and the dispersion was dried in an air dryer. The following components are then added to each tablet:
-,-,
20.35 мг микрокристална целулоза20.35 mg microcrystalline cellulose
20.00 натриево карбоксиметилнишесте '20.00 sodium carboxymethyl starch
0.65 мг магнезиев стеарат0.65 mg of magnesium stearate
50.00 мг50.00 mg
От тази смес се пресоват кръгли, биконвексни'таблетки от мг и диаметър 5 мм и се покриват с подобряващо вкуса покритие от хидроксипропилметилцелулоза.From this mixture, round, biconvex tablets of mg and 5 mm in diameter were compressed and coated with a taste-enhancing hydroxypropyl methylcellulose coating.
ПРИМЕР 18 'EXAMPLE 18 '
Таблетки Съдържащи 2.5 мг А&-ЕЕ 623 ZWTablets Containing 2.5 mg A & -EE 623 ZW
Всяка таблетка съдържа:Each tablet contains:
2.5 мг активно вещество2.5 mg of active substance
1.25 мг Ισ-лизин1.25 mg Ισ-lysine
1.25 мг поливинилпиролидон1.25 mg of polyvinylpyrrolidone
1.25 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер1.25 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
- 43 ' 4.10 мг микрокристална целулоза- 43 '4.10 mg microcrystalline cellulose
Получаване: *Receipt: *
Съставките се разтварят във вода с 90° С, респективно микрокристалната целулоза се суспендира и дисперзията се суши на въздухоструйна сушилня. След това за всяка таблетка се прибавят следните вещества:.The ingredients were dissolved in water at 90 ° C, respectively, the microcrystalline cellulose was suspended and the dispersion was air-dried. The following substances are then added to each tablet :.
19.50 мг микрокристална целулоза ···.,. V19.50 mg microcrystalline cellulose ···.,. V
19.50 мг натриево-карбоксиметилнишесте19.50 mg sodium carboxymethyl starch
0.65 мг магнезиев стеарат0.65 mg of magnesium stearate
50.00 мг50.00 mg
От тази смес се пресоват кръгли, биконвексни таблетки от 50 мг и 5 мм диаметър и за подобряване на вкуса се покриват с хидроксипропилметилцелулоза.From this mixture, round, biconvex tablets of 50 mg and 5 mm in diameter are compressed and coated with hydroxypropyl methylcellulose to improve taste.
ПРИМЕР 19EXAMPLE 19
Таблетки съдържащи 3.0 мг АО-ЕЕ 623 ZWTablets containing 3.0 mg AO-EE 623 ZW
Всяка таблетка съдържа:Each tablet contains:
3.0 активно вещество3.0 active substance
1.5 мг L-лизин1.5 mg L-lysine
1.5 мг поливинилпиролидон1.5 mg of polyvinylpyrrolidone
1.5 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер1.5 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
Получаване:Receive:
Съставките се разтварят във вода с 90° С и разтворът се изпарява във въздухоструйна бушилна. След това за таблетка се прибавят следните вещества:The ingredients were dissolved in water at 90 ° C and the solution was evaporated in an air jet. The following substances are then added to the tablet:
21.5 мг микрокристална целулоза21.5 mg microcrystalline cellulose
21.0 мг натриево карбоксиметилнишесте21.0 mg sodium carboxymethyl starch
50.0 мг50.0 mg
От тази смес се пресоват кръгли, биконвексни таблетки от.50 мг и диаметър 5 мм и за подобряване на вкуса се покриват с хидрок- 44 синропилметилцелулоза.Round, biconvex tablets of 50 mg and a diameter of 5 mm are pressed from this mixture and coated with hydrocil 44 sinropylmethylcellulose to improve taste.
ПРИМЕР 20 · ,EXAMPLE 20 ·,
Таблетки съдържащи 5 мг AG-EE 623 ZWTablets containing 5 mg of AG-EE 623 ZW
Всяка таблетка съдържа:Each tablet contains:
5.0 активно вещество -5.0 active substance -
2.5 мг 1-лизин2.5 mg of 1-lysine
2.5 мг поливинилпиролидон2.5 mg of polyvinylpyrrolidone
2.5 мг полиоксиетиленполиоксипропилен полимер2.5 mg polyoxyethylenepolyoxypropylene polymer
Получаване:Receive:
Съставките се разтварят във вода с 90° С и разтворът се суши във въздухоструйна сушилня. След това за всека таблетка се прибавят следните съставки:The ingredients were dissolved in water at 90 ° C and the solution was air-dried. The following ingredients are then added to each tablet:
19. 0 мг миклокристална целулоза19. 0 mg microcrystalline cellulose
18.5 мг натриево.карбоксиметилнишесте18.5 mg sodium carboxymethyl starch
50.0 мг50.0 mg
От сместа се пресоват кръгли, биконвексни таблетки от 50 мг и 5 мм диаметър и за додобряване на вкуса се покриват с хидроксипропилметилцелулоза.The mixture is pressed round, biconvex tablets of 50 mg and 5 mm in diameter and coated with hydroxypropyl methylcellulose to enhance the taste.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1991/001147 WO1993000337A1 (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid |
| SG1996002715A SG43036A1 (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid |
| CA002111851A CA2111851C (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid |
| CN91104984A CN1048722C (en) | 1991-06-21 | 1991-07-22 | (S)(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoic acid, pharmaceutical compositions containing compound and processes for preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98300A true BG98300A (en) | 1994-09-30 |
| BG61690B1 BG61690B1 (en) | 1998-03-31 |
Family
ID=36781542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98300A BG61690B1 (en) | 1991-06-21 | 1993-12-14 | (s) (+)-2-ethoxy-4-[n-/i-piperidino-phenil)-3-methyl-i-butyl /aminocarbonylmethyl/-benzoic acid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0589874B1 (en) |
| JP (1) | JP2921982B2 (en) |
| KR (1) | KR100496720B1 (en) |
| CN (1) | CN1048722C (en) |
| AU (1) | AU660930B2 (en) |
| BG (1) | BG61690B1 (en) |
| CA (1) | CA2111851C (en) |
| DE (2) | DE10075006I2 (en) |
| DK (2) | DK0965591T3 (en) |
| FI (1) | FI106027B (en) |
| GR (1) | GR3031654T3 (en) |
| HK (1) | HK1011968A1 (en) |
| NO (2) | NO303687B1 (en) |
| PL (1) | PL170210B1 (en) |
| RO (1) | RO113462B1 (en) |
| SG (1) | SG43036A1 (en) |
| SK (1) | SK281246B6 (en) |
| UY (1) | UY25923A1 (en) |
| WO (1) | WO1993000337A1 (en) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1011673E (en) | 1997-06-13 | 2001-11-30 | Novo Nordisk As | NEW DOSAGE FOR THE NDMD |
| IN192862B (en) | 1999-11-16 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AR033390A1 (en) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | A PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES AN ATTA RECEIVER ANTAGONIST AND A POTENTIATOR OF THE INSULIN SECRETION, THE USE OF SUCH COMPOSITION FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT AND A PARTS KIT |
| CN1649614A (en) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2004018442A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof |
| US7915421B2 (en) * | 2003-05-14 | 2011-03-29 | Cilag Ltd. | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives |
| AU2003237595A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives |
| WO2005021524A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of repaglinide |
| CN1305863C (en) * | 2004-12-27 | 2007-03-21 | 浙江大学 | Method for synthesizing (S)-isopropyl-(2-piperidine) phenyl-methylhistamine |
| GT200600381A (en) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | ORGANIC COMPOUNDS | |
| FR2898894B1 (en) * | 2006-03-24 | 2008-06-06 | Genfit Sa | SUBSTITUTED N- (PHENETHYL) BENZAMIDE DERIVATIVE COMPOUNDS, PREPARATION AND USES |
| US7763607B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
| CA2666846C (en) * | 2006-10-20 | 2018-04-10 | Cpd, Llc | Method of restoring the incretin effect |
| US8101769B2 (en) | 2007-02-15 | 2012-01-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for preparing ethyl (S)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of Repaglinide |
| CN101772491A (en) * | 2007-06-06 | 2010-07-07 | 阿克塔维什集团Ptc公司 | Repaglinide substantially free of dimer impurity |
| EP2019097A1 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-28 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine |
| DK2200588T3 (en) | 2007-09-25 | 2019-07-01 | Solubest Ltd | COMPOSITIONS CONCERNING LIPOFILE ACTIVE RELATIONS AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF |
| DE102008046995B4 (en) * | 2008-09-12 | 2010-08-26 | Stada Arzneimittel Ag | 2-ethoxy-benzoic acid |
| EP2177221A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-21 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |
| BRPI1010600A2 (en) | 2009-05-15 | 2016-03-15 | Novartis Ag | aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
| CN102459247B (en) | 2009-05-15 | 2014-09-17 | 诺华股份有限公司 | Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors |
| SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| KR101442897B1 (en) | 2009-05-28 | 2014-09-23 | 노파르티스 아게 | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| WO2011064376A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| EP2364977A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-09-14 | Reuter Chemische Apparatebau KG | Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| CN102267959B (en) * | 2011-07-06 | 2013-05-01 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | Repaglinide crystal, preparation method thereof, and solid oral preparation containing same |
| CN103012319B (en) * | 2011-09-20 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | Repaglinide intermediate synthesis process improvement |
| CN102584743A (en) * | 2011-12-28 | 2012-07-18 | 中国药科大学 | Dimethylaminopyridine repaglinide eutectic |
| UY35144A (en) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | APELINE SYNTHETIC LINEAR MIMETICS FOR THE CARDIAC INSUFFICIENCY TREATMENT |
| NZ710574A (en) | 2013-02-14 | 2017-11-24 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors |
| US9340582B2 (en) | 2013-07-25 | 2016-05-17 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
| WO2015013168A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| WO2016073615A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Salts and compositions useful for treating disease |
| CA2972871A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| WO2018034627A1 (en) | 2016-08-18 | 2018-02-22 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Pharmaceutical composition of antidiabetic tablet |
| UY38072A (en) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | COMPOSITIONS DERIVED FROM BUTANOIC ESTER SUBSTITUTED WITH BISPHENYL AS INHIBITORS OF NEP, COMPOSITIONS AND COMBINATIONS OF THE SAME |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347565A1 (en) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | NEW PHENYL ACETIC DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1991
- 1991-06-21 EP EP91911959A patent/EP0589874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 AU AU80781/91A patent/AU660930B2/en not_active Expired
- 1991-06-21 WO PCT/EP1991/001147 patent/WO1993000337A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-21 SG SG1996002715A patent/SG43036A1/en unknown
- 1991-06-21 JP JP3511056A patent/JP2921982B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 DE DE2000175006 patent/DE10075006I2/en active Active
- 1991-06-21 PL PL91301997A patent/PL170210B1/en unknown
- 1991-06-21 SK SK1280-93A patent/SK281246B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 DE DE59109151T patent/DE59109151D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 RO RO93-01692A patent/RO113462B1/en unknown
- 1991-06-21 CA CA002111851A patent/CA2111851C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 DK DK99101810T patent/DK0965591T3/en active
- 1991-06-21 DK DK91911959T patent/DK0589874T3/en active
- 1991-06-21 KR KR1019930703974A patent/KR100496720B1/en active
- 1991-07-22 CN CN91104984A patent/CN1048722C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-14 BG BG98300A patent/BG61690B1/en unknown
- 1993-12-20 FI FI935724A patent/FI106027B/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 NO NO934726A patent/NO303687B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-08 HK HK98112967A patent/HK1011968A1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-20 NO NO1999017C patent/NO1999017I1/en unknown
- 1999-10-27 GR GR990402743T patent/GR3031654T3/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25923A patent/UY25923A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2111851A1 (en) | 1993-01-07 |
| SK128093A3 (en) | 1994-11-09 |
| SK281246B6 (en) | 2001-01-18 |
| NO934726L (en) | 1993-12-20 |
| AU660930B2 (en) | 1995-07-13 |
| GR3031654T3 (en) | 2000-02-29 |
| FI935724A0 (en) | 1993-12-20 |
| NO1999017I1 (en) | 1999-07-20 |
| DK0589874T3 (en) | 2000-04-03 |
| JPH06508816A (en) | 1994-10-06 |
| EP0589874B1 (en) | 1999-09-08 |
| AU8078191A (en) | 1993-01-25 |
| WO1993000337A1 (en) | 1993-01-07 |
| DE10075006I2 (en) | 2004-01-08 |
| JP2921982B2 (en) | 1999-07-19 |
| DE10075006I1 (en) | 2000-04-20 |
| CA2111851C (en) | 2002-02-26 |
| DE59109151D1 (en) | 1999-10-14 |
| NO303687B1 (en) | 1998-08-17 |
| CN1068820A (en) | 1993-02-10 |
| PL170210B1 (en) | 1996-11-29 |
| KR100496720B1 (en) | 2006-01-27 |
| FI106027B (en) | 2000-11-15 |
| HK1011968A1 (en) | 1999-07-23 |
| FI935724A (en) | 1993-12-20 |
| NO934726D0 (en) | 1993-12-20 |
| SG43036A1 (en) | 1997-10-17 |
| BG61690B1 (en) | 1998-03-31 |
| DK0965591T3 (en) | 2002-11-18 |
| EP0589874A1 (en) | 1994-04-06 |
| RO113462B1 (en) | 1998-07-30 |
| UY25923A1 (en) | 2001-08-27 |
| CN1048722C (en) | 2000-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG98300A (en) | (s)(+)-2-ethoxy-4-/n-/1-(2-piperdidino-phenyl)-3-methyl-1-1-butyl/ aminocarbonylmethyl/-benzoic acid | |
| JP4842963B2 (en) | Substituted benzoquinolidines as DPP-IV inhibitors to treat diabetes | |
| JPH0673038A (en) | Biphenyl derivatives, medicinal compositions containing these compounds and their preparation | |
| HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2744448A1 (en) | NOVEL PIPERIDINES DERIVED FROM ARYL PIPERAZINE, AND PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| CN1043574C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| JPH08283262A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivative | |
| WO1998052919A1 (en) | Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives | |
| WO1992006960A1 (en) | Piperazine derivatives | |
| JP3629208B2 (en) | Substituted phenylamidines, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for their preparation | |
| AU644488B2 (en) | Piperazine derivatives | |
| CN108329282B (en) | Phenylpiperazine derivative and preparation method and application thereof | |
| KR101437890B1 (en) | biphenyl amide derivatives acting on 5-HT7 receptor | |
| CA2436837A1 (en) | Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| HRP940769A2 (en) | (s)(+)-2-ethoxy-4-(n-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)benzoic acid, medicines containing them, that compound and processes for the preparation thereof | |
| IE912519A1 (en) | Benzoic acid derivative | |
| SI9111136A (en) | (S)-(+)-2-ethoxy-4-/N-/1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl/ aminocarbonylmethyl/-benzoic acid, pharmaceuticals containing this compaund and processes for their preparation | |
| FI68830B (en) | DL-ELLER D-TRANS-8-FLUORO-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL SOM ANVAENDS SOM MELLANPROTUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA 2-SUBSTITUERADE DL- OCH D-TRANS-8-FLUOR-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLER | |
| EP0965591A1 (en) | (s)-3-methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamine, its salts, synthesis and use in the long term therapy of diabetes mellitus | |
| IE85730B1 (en) | Benzoic acid derivative | |
| JP2005525342A (en) | Novel tricycloimidazoline derivative, its production method and its use as a medicament | |
| HU215921B (en) | Process for producing (s)-(+)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]-aminocarbonyl-methyl]-benzoic acid and pharmaceutical compositions containing it | |
| CN112575042A (en) | Novel method for preparing ethambutol hydrochloride | |
| JP2006504675A (en) | Compounds derived from aryl carbamates, processes and uses |