BG66613B1

BG66613B1 - Powdered fharmaceutical composition containing metamizole

Info

Publication number: BG66613B1
Application number: BG111495A
Authority: BG
Inventors: Димитър Сулев; Крумов Кафеджийски Стефан; Стефан КАФЕДЖИЙСКИ; Тодоров Сулев София Димитър
Original assignee: „Химакс Фарма“ Еоод
Priority date: 2013-06-11
Filing date: 2013-06-11
Publication date: 2017-10-31
Also published as: BG111495A; BG1843U1

Abstract

The invention relates to a powdered pharmaceutical composition for per oral solution, which contains metamizole sodium monohydrate, stabilizer, anhydrous colloidal silica and powder with strawberry flavor, wherein the amount of the components in the mixture is as follows: 0.500 to 1 g metamizole sodium monohydrate, 2.2 to 3.7 g stabilizer, 0.005 g anhydrous colloidal silica, 0.12 to 0.15 g sodium cyclamate and 0.005 g powder with strawberry flavor. In one embodiment, the powdered pharmaceutical composition comprises and other active substances such as 0.05 g caffeine, 0.04 g vitamin B1 or mixtures thereof. The composition according to the invention has good rheological properties, is stable in storage, rapidly soluble in water and the resulting solution has an acceptable content of hydrolysis product of metamizole sodium, with good organoleptic properties and is low glycemic and therefore is suitable for diabetics.

Description

(54) ПРАХООБРАЗЕН ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ МЕТАМИЗОЛ (57) Изобретението се отнася до прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор, който съдържа метамизол натрий монохидрат, стабилизатор, безводен колоидален силициев диоксид, натриев цикламат и прах с аромат на ягода, като количеството на компонентите в сместа е както следва: от 0,500 до 1 g метамизол натрий монохидрат, от 2,2 до 3,7 g стабилизатор, 0,005 g безводен колоидален силициев диоксид, от 0,12 до 0,15 g натриев цикламат и 0,07 g прах с аромат на ягода. В един вариант на изпълнение прахообразният фармацевтичен състав включва и други активни вещества като 0,05 g кофеин, 0,04 g витамин В1 или смеси от тях. Съставът, съгласно изобретението, е с добри реологични характеристики, стабилен е при съхранение, бързо разтворим във вода, а полученият разтвор е с приемливо съдържание на хидролизен продукт на метамизол натрий, с добри органолептични свойства и е ниско гликемичен, поради което е подходящ и за диабетици.(54) The invention relates to a powdered pharmaceutical composition for an oral solution which contains metamizole sodium monohydrate, a stabilizer, anhydrous component cycloacidate aloid acid silicate the mixture is as follows: from 0.500 to 1 g metamizole sodium monohydrate, from 2.2 to 3.7 g stabilizer, 0.005 g anhydrous colloidal silicon dioxide, from 0.12 to 0.15 g sodium cyclamate and 0.07 g powder with strawberry aroma. In one embodiment, the powdered pharmaceutical composition also includes other active substances such as 0.05 g of caffeine, 0.04 g of vitamin B1 or mixtures thereof. The composition according to the invention has good rheological characteristics, is stable during storage, quickly soluble in water, and the resulting solution has an acceptable content of hydrolysis product of metamizole sodium, with good organoleptic properties and is low glycemic, therefore it is suitable for diabetics.

претенцииclaims

66613 Bl (54) ПРАХООБРАЗЕН ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ МЕТАМИЗОЛ66613 Bl (54) POWDER PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING METAMIZOLE

Област на техникатаField of technology

Изобретението се отнася до прахообразен фармацевтичен състав, съдържащ метамизол, който намира приложение в медицината.The invention relates to a powdered pharmaceutical composition comprising metamizole which is used in medicine.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Метамизолът е лекарствен продукт от групата на пиразолоните със силно изразено болкоуспокояващо, температуропонижаващо и умерено изразено противовъзпалително действие. Метамизолът се влага във фармацевтични състави под формата на фармацевтично приемливите натриева и магнезиева сол. Тези соли влизат в състава на твърди и течни лекарствени форми за орално, инжекционно и ректално приложение и се използват в медицинската практика в няколко европейски страни.Metamizole is a drug from the group of pyrazolones with a strong analgesic, antipyretic and moderate anti-inflammatory effect. Metamizole is used in pharmaceutical compositions in the form of pharmaceutically acceptable sodium and magnesium salts. These salts are part of solid and liquid dosage forms for oral, injectable and rectal administration and are used in medical practice in several European countries.

Европейски патент ЕР 1150660 описва стабилен фармацевтичен състав на метамизол под формата на ефервесцентен прах или гранули, които могат да бъдат дозирани в саше. Съставът съдържа от 200 до 1000 mg метамизол или негови фармацевтично приемливи соли в ефервесцентна смес, комбинация от лимонена киселина или натриев цитрат и натриев карбонат или бикарбонат, поне 50 тегл. % подсладител и аромати, а pH на водния разтвор на този състав, подготвен за употреба е от 3 до 6.5. Твърдението е, че при тези условия метамизолът е стабилен и не хидролизира в продължение на 1 h от разтваряне. Като индикация за това се сочи, че разтворът остава безцветен и не пожълтява, но не е представен количествен анализ чрез течна хроматография на хидролизния продукт 4-метиламиноантипирин.European patent EP 1150660 describes a stable pharmaceutical composition of metamizole in the form of effervescent powder or granules which can be dosed in a sachet. The composition contains from 200 to 1000 mg of metamizole or its pharmaceutically acceptable salts in an effervescent mixture, a combination of citric acid or sodium citrate and sodium carbonate or bicarbonate, at least 50 wt. % sweetener and flavors, and the pH of the aqueous solution of this composition prepared for use is from 3 to 6.5. It is claimed that under these conditions metamizole is stable and does not hydrolyze for 1 hour of dissolution. As an indication of this, it is indicated that the solution remains colorless and does not turn yellow, but no quantitative analysis by liquid chromatography of the hydrolysis product 4-methylaminoantipyrine is presented.

Недостатъците на ефервесцентния състав е високото съдържание на натрий, карбонати, необходимостта от специални технологични условия за подготовка на сместа, а стабилността на твърдата дозирана форма е ниска.The disadvantages of the effervescent composition is the high content of sodium, carbonates, the need for special technological conditions for preparation of the mixture, and the stability of the solid dosage form is low.

Известен е продукт на метамизол под формата на прах за перорален разтвор в саше, предлаган на пазара под търговска марка Диалгин. Продуктът Диалгин включва 0,15 g натриев цикламат, 0,07 g прах с аромат на ягода и като стабилизатор 3,28 g манитол.There is a known product of metamizole powder in the form of an oral solution in a sachet, marketed under the trademark Dialgin. The Dialgin product includes 0.15 g of sodium cyclamate, 0.07 g of strawberry-flavored powder and 3.28 g of mannitol as a stabilizer.

Цел на настоящото изобретение е създаване на прахообразна смес за перорален разтвор, притежаваща добри реологични характеристики, стабилна при съхранение, с добра разтворимост във вода, приемливо качество на разтвора от гледна точка съдържание на хидролизен продукт на метамизол натрий и добри органолептични свойства на разтвора, при използване на опростена технологична схема на производство.It is an object of the present invention to provide a powder mixture for oral solution having good rheological characteristics, stable storage, good solubility in water, acceptable quality of the solution in terms of metamizole sodium hydrolysis product content and good organoleptic properties of the solution. use of a simplified technological scheme of production.

Техническа същност на изобретениетоTechnical essence of the invention

За постигане на тази цел е създадена прахообразна смес за перорален разтвор, съдържаща метамизол натрий монохидрат, стабилизатор D-манитол или сорбитол, получени чрез разпрашително сушене, безводен колоидален силициев диоксид, натриев цикламат и прах с аромат на ягода, като количеството на компонентите в сместа е както следва: от 0,500 до 1 g метамизол натрий монохидрат, от 2,2 до 3,2 g получени чрез разпрашително сушене D-манитол или сорбитол, 0,005 g безводен колоидален силициев диоксид, от 0,12 до 0,14 g натриев цикламат и 0,07 g прах с аромат на ягода.To achieve this, a powder mixture for oral solution containing metamizole sodium monohydrate, stabilizer D-mannitol or sorbitol obtained by spray drying, anhydrous colloidal silicon dioxide, sodium cyclamate and strawberry-flavored powder in the amount of strawberry, in the amount of is as follows: from 0.500 to 1 g of metamizole sodium monohydrate, from 2.2 to 3.2 g of spray-dried D-mannitol or sorbitol, 0.005 g of anhydrous colloidal silicon dioxide, from 0.12 to 0.14 g of sodium cyclamate and 0.07 g of strawberry-flavored powder.

Стабилизаторът, съгласно изобретението може да бъде полиол или смес от полиол и натриев цитрат. За предпочитане е полиолът да бъде D-манитол или сорбитол. Прахообразната смес за перорален разтвор може да включва допълнително и други активни вещества, като 0,05 g кофеин, витамин В1 или смеси от тях. Прахообразната смес за перорален разтвор е подходяща за дозиране в сашети за еднократен прием.The stabilizer according to the invention may be a polyol or a mixture of a polyol and sodium citrate. Preferably the polyol is D-mannitol or sorbitol. The powder mixture for oral solution may additionally include other active substances, such as 0.05 g of caffeine, vitamin B1 or mixtures thereof. The powder mixture for oral solution is suitable for dosing in single-dose sachets.

Прахообразна смес за перорален разтвор, съгласно изобретението се приготвя чрез последователно смесване на предварително претеглените количества активно вещество метамизол натрий монохидрат, полиол и хлъзгащо вещество. Сместа се хомогенизира в продължение на 15 min. Към хомогенизираната смес се добавят подсладителя, ароматизатора и останалите включени в състава ексципиенти и активни вещества. Сместа се хомогенизира отново, след което се пресява през сито и се дозира в саше от трипластово фолио.A powder mixture for oral solution according to the invention is prepared by sequentially mixing the pre-weighed amounts of active substance metamizole sodium monohydrate, polyol and glidant. The mixture was stirred for 15 minutes. The sweetener, flavoring and other excipients and active substances included in the composition are added to the homogenized mixture. The mixture is homogenized again, then sieved through a sieve and dosed in a sachet of three-layer foil.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор, съгласно изобретението, притежава добри реологични характеристики и стабилност при съхранение, разтваря се бързо във вода, като водния разтвор е със стабилност 15 min преди прием, а получения разтвор е с приемливо съдържание на хидролизен продуктThe powdered pharmaceutical composition for oral solution according to the invention has good rheological characteristics and storage stability, dissolves rapidly in water, the aqueous solution is stable for 15 minutes before administration, and the resulting solution has an acceptable content of hydrolysis product.

66613 Bl на метамизол натрий не повече от 2.8 %, добри органолептични свойства и е ниско гликемичен, поради което е подходящ и за диабетици.66613 Bl of metamizole sodium not more than 2.8%, good organoleptic properties and is low glycemic, therefore it is also suitable for diabetics.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of the invention

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения:The invention is illustrated by the following embodiments:

Пример 1Example 1

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор в саше, съдържащ 500 mg метамизол натрий монохидрат, включва следните компоненти:Powdered pharmaceutical composition for oral solution in a sachet containing 500 mg metamizole sodium monohydrate includes the following components:

‘ ^{4 >z}4 - , .......—. <· i'^{4> z} 4 -, .......—. <· I * -b-'+'x 4,W>, . . * -b - '+' x 4, W>,. . Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 11.11 11.11 0.500 0.500 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 3.775 3,775 th most common 83.89 83.89 3.775 3,775 th most common Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.150 0.150 3.33 3.33 0.150 0.150 Прах с аромат на ягода Powder with strawberry aroma 0.070 0.070 1.56 1.56 0.070 . 0.070. Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.11 0.11 0.005 . 0.005. Общо Total 4.500 4,500 th most common 100.0 100.0 4.500 4,500 th most common

Pearlitol* SD 200 е търговска марка на D-манитол, получен чрез разпрашително сушене , производство на ROQUETTE FRERES.Pearlitol * SD 200 is a trademark of D-mannitol, obtained by spray drying, manufactured by ROQUETTE FRERES.

Aerosil* 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.Aerosil * 200 is a trademark of colloidal anhydrous silica manufactured by Degussa GmbH.

В подходящ дифузионен смесител се зареждат последователно 0.500 kg Метамизол натрий монохидрат, 3.775 kg Pearlitol® SD 200 и 0.005 kg Aerosil® 200. Сместа се хомогенизира в продължение на 15 min. Добавят се другите съставки съгласно рецептата и сместа се хомогенизира в продължение на 30 min, след което се пресява през сито с размер на светлия отвор 1,25 mm. Готовата смес се дозира в саше от трипластово фолио чрез опаковъчна машина при средна маса 4.5 g.0.500 kg of Metamizole sodium monohydrate, 3.775 kg of Pearlitol® SD 200 and 0.005 kg of Aerosil® 200 are loaded successively into a suitable diffusion mixer. The mixture is homogenized for 15 minutes. Add the other ingredients according to the recipe and homogenize the mixture for 30 minutes, then sieve through a sieve with a clear aperture of 1.25 mm. The finished mixture is dosed in a sachet of three-layer foil by means of a packaging machine at an average weight of 4.5 g.

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор, със състав и изготвен по метода описан в пример 2 беше изследван за стабилност при условия на наблюдение: 25 ± 2°С и относителна влажност на въздуха 60 ± 5 % RH в продължение на 24 месеца. Резултатите от изследването са отразени в Таблица 1.Powdered pharmaceutical composition for oral solution, with composition and prepared according to the method described in Example 2, was tested for stability under observation conditions: 25 ± 2 ° C and relative humidity 60 ± 5% RH for 24 months. The results of the study are shown in Table 1.

Таблица 1.Table 1.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Идентичност Identity Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Маса на съдържимото в едно саше, g Mass of contents in one sachet, g 4.525 4,525 th most common 4.528 4,528 th most common 4.532 4,532 th most common 4.533 4,533 th most common 4.535 4,535 th most common 4.536 4,536 th most common 4.537 4,537 th most common Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C <0.5 <0.5 0.017 0.017 0.050 0.050 0.050 0.050 0.100 0.100 0.150 0.150 0.200 0.200 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.008 0.008 0.008 0.008 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.033 0.033 0.057 0.057 0.057 0.057 0.107 0.107 0.158 0.158 0.208 0.208 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.508 0.508 0.512 0.512 0.507 0.507 0.507 0.507 0.507 0.507 0.505 0.505 0.505 0.505 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: -total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g -total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 2Example 2

Прахообразен фармацевтичен състав за Метамизол натрий монохидрат съдържа следперорален разтвор в саше, съдържащ 500 mg ните компоненти:Powdered pharmaceutical composition for Metamizole sodium monohydrate contains a post-oral solution in a sachet containing the following 500 mg components:

66613 Bl66613 Bl

Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 16.67 16.67 . 0.500 . 0.500 Sorbitab® SD 250* Sorbitab® SD 250 * 2.295 2,295 th most common 76.50 76.50 2.295 ·' 2.295 · ' Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.130 0.130 4.33 4.33 0.130 0.130 Прах с аромат на ягода Powder with strawberry aroma 0.070 0.070 2.33 2.33 0.070· _ 0.070 · _ Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.17 0.17 0.005 0.005 Общо Total 3.000 3,000 100.0 100.0 3.000 3,000

Sorbitab* SD 250 е търговска марка на сорбитол, производство на SPI Pharma.Sorbitab * SD 250 is a trademark of sorbitol, manufactured by SPI Pharma.

Aerosil® 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.Aerosil® 200 is a trademark of colloidal anhydrous silica manufactured by Degussa GmbH.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.The powdered pharmaceutical composition for oral solution was prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 3, са представени в таблица 2. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the stability studies of the dosage form obtained according to Example 3 are presented in Table 2. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH over 24 months.

Таблица 2.________________________________________________________________________________Table 2 .____________________________________________________________________________

анализ analysis след 3 м. after 3 m. след 6 м. after 6 m. след 9 м. after 9 m. след 12 м. after 12 m. след 18 м. after 18 m. след 24 м. after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Идентичност Identity Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Маса на съдържимото в едно саше, g Mass of contents in one sachet, g 3.024 3,024 th most common 3.026 3,026 th most common 3.034 3,034 th most common 3.034 3,034 th most common 3.035 3,035 th most common 3.036 3,036 th most common 3.036 3,036 th most common Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C <0.5 <0.5 0.014 0.014 0.030 0.030 0.040 0.040 0.070 0.070 0.090 0.090 0.200 0.200 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.008 0.008 0.008 0.008 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.021 0.021 0.037 0.037 0.047 0.047 0.077 0.077 0.098 0.098 0.208 0.208 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.502 0.502 0.504 0.504 0.506 0.506 0.505 0.505 0.506 0.506 0.507 0.507 0.506 0.506 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: -total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g -total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10’ Under 10 ' Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 3Example 3

Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 14.29 14.29 0.500 0.500 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 2.555 2,555 th most common 73.00 73.00 2.555 2,555 th most common Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.120 0.120 3.43 3.43 0.120 ' 0.120 ' Прах с аромат на ягода Powder with strawberry aroma 0.070 0.070 2.00 2.00 0.070 ' 0.070 ' Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.14 0.14 0.005 . 0.005. Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 7.14 7.14 0.250 0.250 Общо Total 3.500 3,500 100.0 100.0 3.500 3,500

Aerosil” 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.Aerosil ”200 is a trademark of colloidal anhydrous silica manufactured by Degussa GmbH.

66613 Bl66613 Bl

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 4, са представени в таблица 3. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the stability studies of the dosage form obtained according to Example 4 are presented in Table 3. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH over 24 months.

Таблица 3.Table 3.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Идентичност Identity Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Маса на съдържимото в едно саше, g Mass of contents in one sachet, g 4.521 4,521 th most common 4.526 4,526 th most common 4.528 4,528 th most common 4.527 4,527 th most common 4.530 4,530 th most common 4.533 4,533 th most common 4.534 4,534 th most common Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C <0.5 <0.5 0.015 0.015 0.020 0.020 0.025 0.025 0.030 0.030 0.040 0.040 0.100 0.100 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.005 0.005 0.006 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.020 0.020 0.026 0.026 0.031 0.031 0.037 0.037 0.047 0.047 0.107 0.107 Съдържание на Content of Метамизол натрий, g Metamizole sodium, g 0.498 0.498 0.502 0.502 0.503 0.503 0.497 0.497 0.496 0.496 0.495 0.495 0.494 0.494 Микробиологично Microbiological качество: quality: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g -общ брой плесени и -total number of aerobic bacteria, CFU / g -total number of molds and Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 дрожди, CFU / g yeast, CFU / g Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 4 25Example 4 25

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор в саше, съдържащ 500 mgPowdered pharmaceutical composition for oral solution in a sachet containing 500 mg

Метамизол натрий монохидрат и 50 mg Кофеин включва следните компоненти:Metamizole sodium monohydrate and 50 mg Caffeine includes the following components:

ΊΊ

Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 14.29 14.29 0.500 0.500 Кофеин Caffeine 0.050 0.050 1.43 1.43 0.050 0.050 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 2.505 2,505 th most common 71.57 71.57 2.505 2,505 th most common Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.120 0.120 3.43 3.43 0.120 0.120 Прах с аромат на ягода Powder with strawberry aroma 0.070 0.070 2.00 2.00 0.070 . . 0.070. . Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.14 0.14 0.005 0.005 Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 7.14 7.14 0.250 0.250 Общо Total 3.500 3,500 100.0 100.0 3.500 3,500

Pearlitol* SD 200 е търговска марка на D-манитол, получен чрез разпрашително сушене , производство на ROQUI FRERES.Pearlitol * SD 200 is a trademark of D-mannitol, obtained by spray drying, manufactured by ROQUI FRERES.

Фармацевтичният състав за перорален разтвор се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.The pharmaceutical composition for oral solution was prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 5, са представени в таблица 4. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5 % R.H в продължение на 24 месеца.The results of the stability studies of the dosage form obtained according to Example 5 are presented in Table 4. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% R.H for 24 months.

66613 Bl66613 Bl

Таблица 4.Table 4.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Идентичност Identity Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Маса на съдържимото в едно саше, g Mass of contents in one sachet, g 4.518 4,518 th most common 4.519 4,519 th most common 4.519 4,519 th most common 4.521 4,521 th most common 4.522 4,522 th most common 4.523 4,523 th most common 4.524 4,524 th most common Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C <0.5 <0.5 0.012 0.012 0.016 0.016 0.022 0.022 0.026 0.026 0.048 0.048 0.110 0.110 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.006 0.006 0.007 0.007 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.028 0.028 0.023 0.023 0.028 0.028 0.033 0.033 0.055 0.055 0.117 0.117 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.504 0.504 0.503 0.503 0.503 0.503 0.501 0.501 0.501 0.501 0.498 0.498 0.496 0.496 Съдържание на Кофеин, g Caffeine content, g 0.051 0.051 0.051 0.051 0.051 0.051 0.050 0.050 0.050 0.050 0.049 0.049 0.049 0.049 Микробиологично Microbiological качество: quality: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g -общ брой плесени и -total number of aerobic bacteria, CFU / g -total number of molds and Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 дрожди, CFU / g yeast, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 5Example 5

Прахообразен фармацевтичен състав за Метамизол натрий монохидрат, съдържа следперорален разтвор в саше, съдържащ 1000 mg ните компоненти:Powdered pharmaceutical composition for Metamizole sodium monohydrate, containing a post-oral solution in a sachet containing 1000 mg of the following components:

Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 1.000 1,000 22.22 22.22 1.000 1,000 Pearlitol⁴⁵ SD 200*Pearlitol ⁴⁵ SD 200 * 3.020 3,020 th most common 67.11 67.11 3.020 3,020 th most common Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.150 0.150 3.33 3.33 0.150 0.150 Прах с аромат на ягода Powder with strawberry aroma 0.070 0.070 1.56 1.56 0.070 - 0.070 - Aerosil®’ 200** Aerosil® ’200 ** 0.010 0.010 0.22 0.22 0.010 0.010 Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 5.56 5.56 0.250 0.250 Общо Total 4.500 4,500 th most common 100.0 100.0 4.500 4,500 th most common

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 6, са представени в таблица 5. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the stability studies of the dosage form obtained according to Example 6 are presented in Table 5. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH over 24 months.

66613 Bl66613 Bl

Таблица 5.Table 5.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Идентичност Identity Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Маса на съдържимото в едно саше, g Mass of contents in one sachet, g 4.516 4,516 th most common 4.516 4,516 th most common 4.518 4,518 th most common 4.519 4,519 th most common 4.522 4,522 th most common 4.524 4,524 th most common 4.524 4,524 th most common Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C <0.5 <0.5 0.011 0.011 0.014 0.014 0.022 0.022 0.032 0.032 0.044 0.044 0.116 0.116 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.006 0.006 0.006 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.006 0.006 0.007 0.007 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.027 0.027 0.020 0.020 0.028 0.028 0.039 0.039 0.050 0.050 0.123 0.123 Съдържание на Метамизол натрий, g Content of Metamizole sodium, g 1.009 1,009 th most common 1.008 1,008 th most common 1.009 1,009 th most common 1.007 1,007 th most common 1.006 1,006 th most common 1.004 1,004 th most common 1.002 1,002 th most common Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: -total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10’ Under 10 ' Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g -total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 6Example 6

Анализ и оценка на получения перорален разтвор при разтваряне на 1 доза 500 g Метамизол натрий монохидрат и помощни вещества в 100 ml питейна вода, с температура 20°С, през началните интервали от време - 10, 15 min след разтваряне.Analysis and evaluation of the oral solution obtained by dissolving 1 dose of 500 g Metamizole sodium monohydrate and excipients in 100 ml of drinking water, at a temperature of 20 ° C, at initial intervals of 10, 15 minutes after reconstitution.

Въпреки, че приготвеният перорален раз25 твор е предназначен да се приема незабавно, бе предприет анализ на разтвора през начални интервали от време -10,15 min с цел да се оцени неговото качество - съдържание на примес С. През първите минути е невъзможна точка оценка поради lag time в техниката на анализа. Всяка проба е изпитана трикратно.Although the reconstituted oral solution was intended to be taken immediately, an analysis of the solution was performed at initial intervals of -10.15 min in order to assess its quality - impurity C content. In the first minutes, an assessment point was impossible due to lag time in the analysis technique. Each sample was tested three times.

Средните данни са представени в следната таблица:The average data are presented in the following table:

Време (mm) Time (mm) Контрола Metamizole sodium monohydrate 0.5 д Control Metamizole sodium monohydrate 0.5 d Проба Metamizole 0.5 д плюс Mannitol,. 39 7 Test Metamizole 0.5 d plus Mannitol ,. 39 7 . Проба Metamizole 0.5 д плюс Sorbitol 3 д . Test Metamizole 0.5 d plus Sorbitol 3 d Проба Metamizole 0.5 д плюс Sodium citrate 0.250 д Sample Metamizole 0.5 d plus Sodium citrate 0.250 d % Примес С, HPLC % Impurity C, HPLC РН РН % Примес С, HPLC % Impurity C, HPLC pH pH . % Примес С, HPLC . % Impurity C, HPLC pH pH % Примес С, HPLC % Impurity C, HPLC 0 0 - - 0.09 0.09 - - 0.04 0.04 - - 0.04 0.04 - - 0.04 0.04 10 10 6.62 6.62 2.28 2.28 6.64 6.64 1.78 1.78 6.63 6.63 1.82 1.82 7.56 7.56 1.56 1.56 15 15 6.63 6.63 4.20 4.20 6.65 6.65 2.67 2.67 6.64 6.64 2.53 2.53 7.56 7.56 2.24 2.24

Данните показват, че качеството на приготвения разтвор на съставите с помощни вещества се запазва до 15 min от гледна точка обявеното съдържание на метамизол натрий монохидрат в продукта. Съдържанието на 4- метиламиноантипирин в разтвора до 10 min е около 2 %, което съответства на стойността, установена в течни дозирани форми на метамизол натрий монохидрат. В сравнение с разтвора на чистия метамизол натрий монохидрат, съставите с манитол и сорбитол проявява известен стабилизиращ ефект по отношение процеса хидролиза. Най-силно изразен ефект на стабилизация се наблюдава при състава с натриев цитрат.The data show that the quality of the reconstituted solution of the excipients is maintained for up to 15 minutes in terms of the declared content of metamizole sodium monohydrate in the product. The content of 4-methylaminoantipyrine in the solution up to 10 minutes is about 2%, which corresponds to the value found in liquid dosage forms of metamizole sodium monohydrate. Compared with the solution of pure metamizole sodium monohydrate, the compositions with mannitol and sorbitol show a certain stabilizing effect on the hydrolysis process. The most pronounced stabilizing effect is observed in the composition with sodium citrate.

Claims

Powdered pharmaceutical composition comprising metamizole sodium, sodium cyclamate, strawberry flavored powder and mannitol stabilizer, characterized in that the composition also comprises anhydrous colloidal silica, the stabilizer being D-mannitol or sorbitol, obtained by spraying and the quantity

1C of the components in the mixture is as follows: from 0.500 to 1 g of metamizole sodium monohydrate, from 0.12 to 0.14 g of sodium cyclamate, 0.07 g of strawberry-flavored powder, 0.005 g of anhydrous colloidal silicon dioxide and from 2, 2 to 3.2 g obtained by spray drying D-mannitol or sorbitol.

Powdered pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the stabilizer also comprises 0.25 g of sodium citrate.

Powdered pharmaceutical composition according to claims 1 and 2, characterized in that it also includes other active substances such as 0.05 g of caffeine, 0.04 g of vitamin B1 or mixtures thereof.